Flumazenil Injection, USP : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Le flumazénil injectable, USP est indiqué pour annuler ou atténuer les effets exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central. Il peut donc être utilisé en anesthésie et aux soins intensifs dans les situations suivantes :

• pour arrêter l’anesthésie générale induite ou maintenue par les benzodiazépines;
• pour annuler la sédation induite par les benzodiazépines lors de brèves interventions diagnostiques ou thérapeutiques;
• pour diagnostiquer les intoxications délibérées ou accidentelles par les benzodiazépines et/ou pour appuyer les mesures d’appoint utilisées dans le traitement de ces surdosages.

Personnes âgées (> 65 ans)

Les personnes âgées pourraient être plus sensibles aux effets du flumazénil. Pour une brève description, voir PRÉCAUTIONS – Personnes âgées.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du flumazénil chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Le flumazénil injectable est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue au flumazénil ou aux benzodiazépines;

• chez les patients épileptiques traités depuis longtemps par des benzodiazépines.

  L’annulation brusque de l’effet protecteur des benzodiazépines peut induire des convulsions chez les épileptiques;

• chez les patients qui montrent des signes de surdosage grave par un antidépresseur cyclique (voir PRÉCAUTIONS);
• chez les patients qui ont reçu une benzodiazépine pour le traitement d’une affection susceptible de menacer le pronostic vital (p. ex., pression intracrânienne).

MISES EN GARDE

VU LA COURTE DURÉE D’ACTION DU FLUMAZÉNIL INJECTABLE ET LA POSSIBILITÉ DE DEVOIR RÉPÉTER LES DOSES, UNE SURVEILLANCE ÉTROITE DU PATIENT S’IMPOSE JUSQU’À CE QUE TOUS LES EFFETS POSSIBLES DES BENZODIAZÉPINES SUR LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL AIENT DISPARU.

AVANT D’ADMINISTRER TOUTE BENZODIAZÉPINE OU DU FLUMAZÉNIL, IL FAUT AVOIR À SA DISPOSITION L’OXYGÈNE, LES APPAREILS DE RÉANIMATION ET LE PERSONNEL COMPÉTENT POUR ASSURER LE DÉGAGEMENT DES VOIES AÉRIENNES AINSI QUE LE MAINTIEN DE LA VENTILATION ET DE LA FONCTION CARDIAQUE.

Resédation : Le flumazénil est un inhibiteur compétitif des benzodiazépines au niveau de leurs récepteurs; il ne modifie pas la pharmacocinétique des benzodiazépines. Ainsi, lorsque l’effet du flumazénil disparaît, le patient présente le même degré de sédation qu’il aurait présenté s’il n’avait pas reçu le flumazénil; ce degré de sédation devrait être profond chez les patients ayant reçu ou pris de fortes doses de benzodiazépines à longue durée d’action ou chez les patients se trouvant dans un état critique. Dans une étude clinique menée aux États-Unis sur des cas d’intoxication par des benzodiazépines, il y a eu resédation chez 90 des 133 patients (67,7 %). Le flumazénil injectable doit donc être administré seulement lorsque les patients peuvent être observés de façon continue au cas où il y aurait réapparition de sédation, de dépression respiratoire ou d’effets résiduels des benzodiazépines.

Respiration : Lorsqu’on utilise le flumazénil injectable, USP, en anesthésie à la fin d’une intervention chirurgicale, on ne doit l’administrer qu’après avoir complètement annulé les effets du blocage neuromusculaire et assuré la surveillance étroite de l’effet dépresseur des analgésiques opiacés sur la respiration. Après avoir bloqué l’effet de la benzodiazépine avec le flumazénil injectable, USP, il se peut que l’on doive prendre des mesures – comme dégager les voies aériennes et assurer une ventilation assistée – afin de contrer tout effet dépresseur résiduel sur la respiration produit par les benzodiazépines et d’autres agents, comme les opiacés.

La capacité du flumazénil d’annuler la dépression respiratoire induite par les benzodiazépines est équivoque; dans certaines études, les effets résiduels des benzodiazépines sur la respiration étaient encore présents après l’annulation de la sédation.

Convulsions : Il faut éviter les injections intraveineuses rapides chez les patients traités depuis longtemps par les benzodiazépines ou recevant de fortes doses de benzodiazépines, car le

flumazénil injectable, USP, peut déclencher des symptômes de sevrage (p. ex., convulsions, agitation, anxiété, labilité émotionnelle ainsi que légère confusion et distorsions sensorielles). Des convulsions ont été signalées dans des cas connus d’épilepsie ou d’atteinte hépatique grave, en particulier après un traitement prolongé par des benzodiazépines ou en présence d’un surdosage mixte. Dans la plupart des cas, les convulsions associées à l’administration du flumazénil ont nécessité un traitement et ont été maîtrisées avec succès à l’aide de benzodiazépines, de la phénytoïne ou de barbituriques.

PRÉCAUTIONS

Général : Chez les patients à haut risque (p. ex., ceux traités par les benzodiazépines depuis longtemps, ou en présence de signes d’un surdosage par des antidépresseurs cycliques), on doit souspeser les avantages d’annuler la sédation induite par les benzodiazépines et les inconvénients d’un réveil rapide.

La douleur postopératoire doit être prise en considération. Après une chirurgie lourde, il peut être préférable de maintenir un certain degré de sédation.

Le flumazénil injectable, USP, n’est pas recommandé pour le traitement de la dépendance aux benzodiazépines ni pour celui des syndromes de privation prolongée de benzodiazépines.

Anxiété et trouble panique : La posologie de flumazénil injectable, USP, doit être adaptée soigneusement chez les patients souffrant d’anxiété préopératoire ou ayant des antécédents d’anxiété chronique ou épisodique. Chez les patients anxieux, particulièrement chez les patients présentant une coronaropathie, il est préférable de maintenir un certain degré de sédation durant tout le début de la période postopératoire plutôt que de provoquer le réveil complet.

On a signalé que le flumazénil provoquait des crises de panique chez des patients ayant des antécédents de trouble panique.

Instructions aux patients sortant de l’hôpital : Les patients qui ont reçu du flumazénil injectable, USP dans le but de neutraliser les effets sédatifs des benzodiazépines doivent être avisés, par écrit dans la mesure du possible, de ne pas conduire de véhicules, de ne pas opérer de machines et de ne pas s’engager dans des activités exigeantes du point de vue physique ou mental pendant 24 heures ou jusqu’à ce que les effets des benzodiazépines se soient complètement dissipés, puisque les effets des benzodiazépines peuvent revenir. Les patients doivent aussi être avertis de ne pas consommer d’alcool ni de médicaments non prescrits par leur médecin jusqu’à ce que les effets des benzodiazépines aient disparu.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du flumazénil chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Personnes âgées: En l’absence de données sur l’emploi de flumazénil chez les personnes âgées, on doit garder à l’esprit que cette population est généralement plus sensible aux effets des médicaments et doit être traitée avec précaution.

Grossesse et allaitement : Bien que les études chez l’animal n’aient mis en évidence aucun effet embryotoxique ou tératogène (voir REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE), le flumazénil injectable, USP, ne doit être utilisé durant la grossesse que si le médecin traitant juge que les avantages possibles pour la patiente l’emportent sur les risques pour le fœtus.

On ne sait pas si le flumazénil passe dans le lait humain. Pour cette raison, l’allaitement doit être interrompu pendant 24 heures lors de l’administration de flumazénil injectable, USP.

Insuffisance hépatique : Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, l’élimination de flumazénil peut être retardée. La prudence est de mise lors de l’administration initiale et/ou répétée du flumazénil en présence d’une hépatopathie (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Insuffisance hépatique, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Des convulsions ont été signalées dans des cas connus d’atteinte hépatique grave, en particulier après un traitement prolongé par des benzodiazépines ou en présence d’un surdosage mixte.

Insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Maladie respiratoire : Dans le cas des patients atteints d’une maladie pulmonaire grave et chez lesquels les benzodiazépines provoquent une grave dépression respiratoire, il vaudrait mieux opter pour une ventilation assistée comme traitement primaire plutôt qu’administrer le flumazénil.

Infarctus myocardique aigu ou arythmies cardiaques : Le flumazénil fait disparaître brusquement les effets des benzodiazépines. Il peut en résulter une augmentation du tonus sympathique, ce qui peut accroître l’instabilité électrique cardiaque. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre du flumazénil injectable, USP, dans des cas d’infarctus du myocarde ou d’arythmies cardiaques.

Patients sous benzodiazépines ayant une hypertension intracrânienne (p. ex. traumatisme crânien, tumeur cérébrale, hémorragie intracrânienne) : Chez les patients ayant une pression intracrânienne élevée, le flumazénil peut accroître davantage la pression intracrânienne et réduire la pression de perfusion cérébrale ou provoquer des convulsions. Le flumazénil doit être utilisé avec beaucoup de prudence chez ces patients et uniquement par des praticiens préparés à faire face aux complications qui pourraient survenir.

Surdosage mixte : Il faut être particulièrement prudent lorsqu’on utilise le flumazénil injectable, USP, dans les cas de surdosage par plusieurs substances, car les effets toxiques (arythmie et convulsions) d’autres psychotropes, notamment des antidépresseurs cycliques, peuvent augmenter à mesure que les effets des benzodiazépines se dissipent.

On doit évaluer les patients à la recherche des signes et des symptômes (végétatifs, neurologiques ou cardiovasculaires) d’une intoxication par les antidépresseurs cycliques. On

peut utiliser un ECG diagnostique pour confirmer la présence de ces agents; une durée de QRS de 0,1 seconde ou plus indique une intoxication grave par les antidépresseurs cycliques, qui doit être traitée de la façon appropriée. Selon la mesure dans laquelle l’intoxication est imputable aux benzodiazépines, le flumazénil injectable, USP, pourra être utilisé ou non.

Patients à l’unité soins intensifs: Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du flumazénil injectable, USP, à des patients de l’unité de soins intensifs à cause du risque accru de dépendance non reconnue aux benzodiazépines chez ces patients. Le flumazénil peut provoquer des convulsions chez les patients ayant une physicodépendance aux benzodiazépines (voir MISES EN GARDE - Convulsions).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les interactions avec des agents exerçant un effet dépresseur sur le système nerveux central autres que des benzodiazépines n’ont pas fait l’objet d’études particulières.

Le flumazénil bloque les effets exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central en entrant en compétition avec elles au niveau de leurs récepteurs; le flumazénil neutralise également les effets des agents non benzodiazépiniques, comme la zopiclone, les triazolopyridazines et d’autres, qui agissent par l’intermédiaire des récepteurs des benzodiazépines. Toutefois, le flumazénil ne peut annuler les effets des médicaments qui ne présentent pas d’affinité pour les récepteurs des benzodiazépines, notamment les effets des opioïdes.

La pharmacocinétique du flumazénil n’est pas modifiée par la présence de benzodiazépines; de même, le flumazénil ne modifie pas la pharmacocinétique des benzodiazépines.

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique entre l’éthanol et le flumazénil.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le flumazénil est généralement bien toléré. Des nausées et des vomissements ont été observés lors de l’emploi postopératoire de flumazénil, surtout lorsque des opiacés avaient été administrés. Des bouffées de chaleur ont également été signalées. Si le patient se réveille trop rapidement, il peut devenir agité, anxieux et craintif. La tension artérielle et la fréquence cardiaque peuvent aussi augmenter temporairement.

Des injections excessives ou rapides de flumazénil peuvent induire des symptômes de sevrage benzodiazépinique, comme des crises d’angoisse, de la tachycardie, des étourdissements et de la transpiration, chez les patients traités depuis longtemps par des benzodiazépines.

Bien que l’expérience clinique avec le flumazénil soit limitée, des convulsions et de l’arythmie ont été notées dans des cas de physicodépendance aux benzodiazépines ou de surdosage par plusieurs substances, surtout en présence d’antidépresseurs tricycliques.

On a signalé que le flumazénil provoquait des crises de panique chez des patients ayant des

antécédents de trouble panique.

Le tableau suivant résume les effets indésirables dont l’incidence a été supérieure à 1 %.

Événements cliniques indésirables ayant une incidence > 1 %

Les autres événements cliniques indésirables signalés ayant une incidence < 1 % sont les suivants :

Cardiovasculaires

Extrasystoles ventriculaires, arythmie, palpitations, bradycardie, bouffées de chaleur, hypotension, douleurs thoraciques.

Respiratoires

Dyspnée, hypopnée, congestion nasale, toux, sensation de suffocation subjective.

SNC/Neuromusculaires

Tressautement, crainte, nervosité, instabilité psychomotrice, excitation, agressivité, colère, euphorie, hallucinations, vertige, confusion, fatigue/somnolence, dépression, mouvements involontaires/spontanés, tremblements, mouvements de la bouche, tétanie, trouble de la parole.

Digestifs

Salivation, sécheresse de la bouche, hoquet.

Dermatologiques

Urticaire, prurit.

Divers

Douleurs, réaction allergique, strabisme, transpiration.

Tolérance locale

Lors des essais cliniques, on a signalé une douleur légère ou modérée au point d’injection chez 2,5 % des patients ainsi que de la rougeur chez 1,3 % des patients une heure après l’administration de flumazénil.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Une dose de 100 mg de flumazénil administrée par voie intraveineuse à des volontaires sains n’a pas entraîné de symptômes d’intoxication. L’annulation de la sédation ou de l’anesthésie générale induite par des doses excessives de flumazénil injectable, USP, peut entraîner des symptômes de sevrage benzodiazépinique, tels que l’anxiété, l’agitation, une tonicité accrue, l’hyperesthésie et parfois des convulsions.

Le nombre de cas de surdosage aigu par le flumazénil chez les humains est très limité. Il n’existe pas d’antidote spécifique pour les cas d’intoxication par le flumazénil. Le traitement d’un surdosage par le flumazénil injectable, USP, devrait consister en mesures d’appoint générales, notamment la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. On a pu maîtriser avec succès les convulsions associées à l’administration de flumazénil à l’aide de benzodiazépines, de phénytoïne ou de barbituriques (voir MISES EN GARDE - Convulsions).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

LE FLUMAZÉNIL INJECTABLE, USP, DOIT ÊTRE ADMINISTRÉ PAR VOIE INTRAVEINEUSE PAR UN MÉDECIN AYANT DE L’EXPÉRIENCE EN ANESTHÉSIOLOGIE

Le flumazénil injectable, USP est contre-indiqué chez les patients épileptiques traités depuis longtemps par des benzodiazépines. L’annulation brusque de l’effet protecteur des benzodiazépines peut induire des convulsions chez les épileptiques.

La prudence est de mise lors de l’administration initiale et/ou répétée en présence d’une hépatopathie, car l’élimination de flumazénil risque d’être retardée chez ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Insuffisance hépatique).

On doit toujours adapter la posologie du flumazénil injectable, USP à chaque cas selon la réponse désirée pour éviter un réveil brusque. Il faut particulièrement faire preuve de prudence chez les patients présentant une physicodépendance aux benzodiazépines, les patients intoxiqués ayant pris plusieurs substances ou médicaments différents et les patients sujets à l’anxiété. Dans les unités de soins intensifs, chez les patients traités par de fortes doses de benzodiazépines ou traités depuis longtemps, les injections de flumazénil injectable selon une posologie individualisée, administrées lentement, ne devraient pas causer de syndromes de

sevrage (voir PRÉCAUTIONS). Si des symptômes imprévus surviennent, on peut administrer du diazépam ou du midazolam en ayant soin d’ajuster la posologie en fonction de la réponse du patient.

D’autres mesures de réanimation peuvent être entreprises parallèlement à l’administration de flumazénil (voir Surdosage connu ou soupçonné par des benzodiazépines).

Le flumazénil injectable, USP, est compatible avec une solution aqueuse de dextrose à 5 % et une solution normale salée. Si le flumazénil injectable, USP, est prélevé dans une seringue ou mélangé avec l’une de ces solutions, on doit le jeter après 24 heures (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).

Annulation de l’anesthésie générale et de la sédation

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie intraveineuse en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu au bout de 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. Ce geste peut être répété au besoin à intervalles de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose habituelle est de 0,3 à 0,6 mg.

Surdosage connu ou soupçonné par des benzodiazépines

Il faut prendre les mesures nécessaires pour surveiller les signes vitaux du patient et instaurer un traitement d’appoint approprié en fonction de l’état clinique du patient. Il se peut qu’un traitement symptomatique soit nécessaire, notamment en présence d’effets cardiorespiratoires ou d’effets sur le système nerveux central. Le flumazénil injectable, USP, est prévu comme traitement d'appoint, non de remplacement, des mesures instituées pour traiter un surdosage (p. ex., dégagement des voies aériennes, respiration assistée, accès et assistance circulatoires, décontamination interne à l’aide de charbon activé et éventuellement d’un lavage gastrique, et évaluation clinique adéquate).

Pour annuler les effets sédatifs excessifs des benzodiazépines dans les cas de surdosage, on doit ajuster la posologie de flumazénil de la façon décrite ci-dessous jusqu’à ce que le patient réponde clairement ou jusqu’à ce qu’on ait atteint la dose maximale recommandée.

La dose initiale recommandée est de 0,3 mg administrée par voie intraveineuse en 30 secondes. Cette dose initiale est suivie d’une série d’injections de 0,3 mg, chaque injection étant administrée en 30 secondes à intervalles de 60 secondes. La dose maximale recommandée est de 2,0 mg.

Si l’état de conscience et la fonction respiratoire du patient ne présentent pas une nette amélioration après l’administration répétée d’injections de flumazénil, il y a lieu de supposer que l’intoxication n’est pas causée par des benzodiazépines.

En cas de somnolence, une perfusion intraveineuse à la vitesse de 0,1 à 0,4 mg/h peut se révéler utile. La vitesse de perfusion doit être adaptée à chaque cas selon le niveau de vigilance souhaité.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Flumazénil

Code : Ro 15-1788

Nom chimique : (1) 4H-Imidazo[1,5-α][1,4]benzodiazépine-3-acide carboxylique, 8- fluoro-5,6-dihydro-5-méthyle-6-oxo, ester éthylique

(2) 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyle-6-oxo-4H-imidazo[1,5-

α][1,4]-benzodiazépine-3-carboxylate d’éthyle

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₅H₁₄FN₃O₃

Masse moléculaire : 303,29 g/mol

Description : Poudre cristalline blanche ou blanc cassé

Solubilité : Il est très soluble dans le déchlorure de méthane, légèrement soluble dans l’alcool méthylique, peu soluble dans l’acide chlorhydrique 0,1 N et pratiquement insoluble dans l’eau.

Point de fusion : 198-202ºC

pH : Le flumazénil est pratiquement insoluble dans l’eau, le pH ne peut donc être mesuré.

pKa : 1,7 (dans une base faible)

Composition : Chaque mL de flumazénil injectable contient : flumazénil

0,1 mg, méthylparabène 1,8 mg et propylparabène 0,2 mg comme agents de conservation, chlorure de sodium pour isotonicité, édétate disodique 0,1 mg, acide acétique 0,1 mg, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique pour ajustement du pH, et eau pour injection.

Stabilité et recommandations concernant l’entreposage

Flumazénil injection doit être conservé entre 15 et 30^oC. Protéger de la lumière. Jeter 28 jours après la première utilisation.

Stabilité et conservation des solutions diluées

Le flumazénil injectable peut être dilué avec une solution 0,9 % chlorure de sodium ou 5 % dextrose. Si le flumazénil injectable est prélevé dans une seringue ou mélangé avec l’une de ces solutions, on doit le jeter après 24 heures.

PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

La fiole de 5 mL de flumazénil injectable USP à 0,1 mg/mL contient une solution limpide et incolore libre de toute particule visible dans une fiole tubulaire au plomb de Type I de 5 mL USP munie d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle omniflex gris de 20 mm [Prêt pour la stérilisation] et d'une capsule amovible en aluminium rouge de 20 mm.

La fiole de 10 mL de flumazénil injectable USP à 0,1 mg/mL contient une solution limpide et incolore libre de toute particule visible dans une fiole tubulaire au plomb de Type I de 10 mL USP munie d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle omniflex gris de 20 mm [Prêt pour la stérilisation] et d'une capsule amovible en aluminium rouge de 20 mm.

Flumazénil injection 0,1 mg/mL est disponible en fioles multidoses de 5 mL et 10 mL, boîtes de 5.

Bouchon sans latex - Le bouchon ne contient aucun caoutchouc naturel sec.

PHARMACOLOGIE

Études sur les récepteurs

Dans des études de liaison in vitro utilisant du flumazénil tritié, antagoniste des benzodiazépines, ou du clonazépam tritié, agoniste benzodiazépinique, comme ligands radioactifs, divers agonistes des récepteurs des benzodiazépines ont présenté une puissance très similaire pour ce qui est d’inhiber la liaison de l’un ou de l’autre de ces ligands.

Le flumazénil a aussi évincé le flunitrazépam tritié dans des conditions in vivo. La DE₅₀ a été de 4,0 mg/kg lorsque des souris ont été sacrifiées 15 minutes après l’administration orale de flumazénil. Les études autoradiographiques ont révélé que le flunitrazépam tritié se lie aux récepteurs des benzodiazépines, tant centraux que périphériques, alors que le flumazénil tritié se lie uniquement aux récepteurs centraux des benzodiazépines. Cette observation indique que le flumazénil inhiberait uniquement les effets des benzodiazépines médiés par le système nerveux central.

Même si le flumazénil interagit avec le même nombre de sites récepteurs des benzodiazépines que les benzodiazépines, le mode d’interaction de l’antagoniste et celui des agonistes diffèrent. Dans des conditions modifiant l’affinité du récepteur pour les agonistes, aucune modification de la liaison du flumazénil tritié n’a été observée. Pour être plus précis, (a) en présence de GABA, l’affinité du récepteur des benzodiazépines pour les agonistes augmente, mais elle demeure la même pour le flumazénil; (b) en présence de photomarquage d’affinité, l’affinité du récepteur des benzodiazépines pour les agonistes diminue, mais elle reste la même pour le flumazénil.

En conclusion, à l’instar des agonistes benzodiazépiniques, le flumazénil interagit avec les récepteurs centraux des benzodiazépines en concentrations nanomolaires; l’inhibition de la liaison de l’agoniste par le flumazénil est compétitive. Contrairement aux agonistes, le flumazénil est insensible au GABA ou au photomarquage induisant des modifications dans l’affinité du récepteur.

Activité Antagoniste Benzodiazépinique

Le flumazénil antagonise fortement les effets pharmacologiques de diverses benzodiazépines, médiés par le système nerveux central. Dans le tableau suivant, seules les doses efficaces minimales sont indiquées, mais les effets exercés par le flumazénil sont fonction de la dose.

Antagonisme des benzodiazépines dans des études neurologiques et comportementales

La capacité du flumazénil de neutraliser les agonistes benzodiazépiniques est spécifique à cette classe de médicaments. Les effets myorelaxants, anticonvulsivants et anticonflits du phénobarbital, du méprobamate et de l’éthanol n’ont pas été inhibés par le flumazénil. Le flumazénil n’a également pas modifié l’amnésie antérograde induite par la scopolamine ou l’hypercapnie ni la dépression respiratoire induite par la morphine.

Sevrage induit par le flumazénil

Administré par voie IV, IM ou orale, le flumazénil a induit des manifestations typiques de sevrage benzodiazépinique chez la souris, le rat, le chat et le singe écureuil, après l’administration prolongée de benzodiazépines (12 à 35 jours). Les symptômes ont été les suivants : vomissement, vocalisation, tremblements, rigidité et convulsions. Le type et l’intensité des symptômes de sevrage ont été fonction de la dose, de la durée du traitement par la benzodiazépine ainsi que du temps écoulé entre l’administration de la dernière dose de la benzodiazépine et l’administration du flumazénil.

Activité intrinsèque

Le flumazénil n’a pas modifié le comportement normal chez le rat, le chien ou le singe écureuil à des doses pouvant atteindre 100 mg/kg. De la même façon, l’activité motrice, le comportement d’évitement conditionné, le comportement conflictuel chez le rat et le comportement d’évitement continu chez le singe écureuil sont demeurés les mêmes lorsque le flumazénil a été administré à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg par voie orale. Ces observations indiquent que le flumazénil est dépourvu de l’activité agoniste des benzodiazépines à des doses qui sont considérablement supérieures aux doses présentant une activité antagoniste.

Activité Agoniste Inverse

Un groupe de ligands des récepteurs des benzodiazépines, appartenant à la classe des « agonistes à effet inverse » exercent des effets opposés aux effets des agonistes des récepteurs des benzodiazépines; ces ligands entraînent notamment des convulsions et de l’anxiété dans des modèles animaux.

Le flumazénil n’a pas induit de convulsions, sauf à des doses sublétales; il a toutefois présenté une faible activité anxiogène dans plusieurs modèles animaux de comportement, notamment dans les tests d’« interactions sociales » et d’« aversion spatiale conditionnée », ainsi que dans diverses situations de conflit. Les doses actives se sont échelonnées entre 4 et 30 mg/kg et ont été administrées par voie intrapéritonéale ou orale.

Effets cardiovasculaires

Chez le rat spontanément hypertendu (dose maximale de 100 mg/kg par voie orale) et le chien présentant une hypertension d’origine rénale (dose maximale de 30 mg/kg par voie orale), le flumazénil n’a pas eu d’effet sur la tension artérielle ni sur la fréquence cardiaque.

TOXICOLOGIE

Toxicité Aigue

Toxicité de doses intraveineuses croissantes chez le chien

Trois groupes de quatre chiens (2/sexe) ont reçu (a) du flumazénil à des doses de 0,01, 0,03, 0,1 et 0,3 mg/kg; (b) des doses croissantes du véhicule (0,1, 0,3, 1,0 et 3,0 mL/kg) et (c) des volumes équivalents de solution physiologique salée. Les chiens ont reçu le flumazénil deux fois par semaine pendant une période de deux semaines. Tous les chiens ont survécu à l’administration de doses croissantes de flumazénil et ont été pratiquement asymptomatiques tout au long de l’étude. Le flumazénil n’a pas modifié le poids corporel, l’apport alimentaire ni les paramètres hématologiques ou biochimiques.

Toxicité à long terme

1. 1.

   Deux semaines (voie IV) - rats

   Du flumazénil a été injecté par voie intraveineuse dans la veine de la queue de rats (8/sexe/groupe) à des doses de 0, 1, 3 et 10 mg/kg/jour.

   On a noté une irritation tissulaire, importante et reliée à la dose, au point d’injection. À la faible posologie, la tolérance locale a été acceptable. À la posologie moyenne, la queue de tous les rats était enflée et rouge, et ce, de la troisième dose jusqu’à la fin de l’étude. À la posologie élevée, l’intolérance au point d’injection était grave. On a noté des hématomes chez cinq des huit mâles et chez une femelle. Deux des huit mâles ayant reçu la forte dose présentaient une ulcération à la queue; le médicament a dû être administré par voie intrapéritonéale le cinquième jour chez trois mâles. En général, les femelles ont mieux toléré le traitement. Des saignements prononcés au point d’injection ont aussi été notés

   chez la plupart des animaux ayant reçu la dose moyenne ou la dose élevée, et ce, à partir du cinquième jour de l’étude.

   À la dose de 10 mg/kg, les mâles traités ont pris du poids plus lentement que les mâles du groupe témoin; on considère que cet effet a été fonction de la dose. L’effet similaire noté chez les femelles était équivoque.

2. 2.

   Deux semaines (voie orale) - rats

   Du flumazénil a été administré par gavage à des rats (8/sexe/groupe) à des doses de 0, 5, 25 et 150 mg/kg/jour. Le médicament a été administré pendant 15 jours consécutifs chez les femelles et pendant 16 jours consécutifs chez les mâles.

   Le flumazénil n’a présenté aucun effet toxique aux doses étudiées.

3. 3.

   Deux semaines (voie IV) - chiens

   On a injecté du flumazénil par voie IV à des beagles (2/sexe/groupe) à des doses de 0, 1, 3 et 10 mg/kg/jour.

   La posologie moyenne a entraîné de la somnolence; la posologie élevée a causé de la somnolence et de l’ataxie. Ces deux effets ont été observés après l’administration. Au cours de l’étude, on a noté le développement d’une légère tolérance à ces effets.

   Les injections ont été mal tolérées chez les chiens recevant 10 mg/kg de flumazénil, ce qui s’explique par le durcissement et la thrombose des veines et la forte réaction de défense des animaux.

   À la posologie élevée, le nombre de réticulocytes était significativement plus élevé durant la deuxième semaine de l’étude comparativement au groupe témoin. Le nombre de plaquettes a diminué chez tous les groupes traités par rapport aux valeurs de départ, mais les modifications n’ont pas été fonction de la dose. Une hausse statistiquement significative du poids relatif du foie a été notée chez le groupe recevant la dose élevée; on considère que cet effet était relié au traitement.

4. 4.

   Deux semaines (voie orale) - chiens

   On a administré du flumazénil sous forme de capsules à des beagles (2/sexe/groupe) à des doses de 0, 5, 20 et 80 mg/kg/jour pendant 15 jours consécutifs.

   On a noté une légère diarrhée à la dose de 20 mg/kg et une diarrhée importante (parfois sanguinolente) à la dose de 80 mg/kg. Le poids moyen de la rate était plus faible et le poids moyen du foie était plus élevé chez tous les chiens traités par le flumazénil. Au moment de l’autopsie, la muqueuse du côlon des animaux ayant reçu la forte dose présentait plus de circonvolutions que celle des sujets témoins.

5. 5.

   Quatre semaines (voie IV) – rats

   Du flumazénil a été injecté par voie IV dans la veine de la queue de rats (12/sexe/groupe) à des doses de 0, 1, 3 et 10 mg/kg/jour.

   La tolérance locale au point d’injection a été médiocre et le degré d’œdème et de douleur

   a été fonction de la dose. Pour les animaux recevant la forte dose, on a dû passer de la voie intraveineuse à la voie intrapéritonéale environ quinze jours après le début de l’étude.

   Chez les mâles, l’atténuation du gain pondéral était fonction de la dose. Même si les valeurs moyennes sont demeurées dans les limites normales, on a noté une baisse, reliée à la dose, du nombre de leucocytes chez les mâles à la semaine 4. La baisse observée chez le groupe recevant la forte dose était statistiquement significative. Les poids relatif et absolu du foie ont augmenté chez les femelles ayant reçu la forte dose. On a noté une périlymphadénite chez les mâles et les femelles ayant reçu la forte dose; cet effet peut être imputable aux injections intrapéritonéales. Une femelle recevant la forte dose a présenté des modifications dégénératives modérées de la rétine.

6. 6.

   Quatre semaines (voie IV) - chiens

   Du flumazénil a été injecté par voie IV à des beagles (2/sexe/groupe) à des doses de 0, 1, 3 et 10 mg/kg/jour.

   À la posologie moyenne, on a noté de la sédation; à la posologie élevée, on a observé de la sédation et de l’ataxie. Il n’y a pas eu développement d’une tolérance à ces effets. Le nombre de leucocytes a légèrement diminué. Les valeurs moyennes étaient dans les limites normales; chez quelques chiens toutefois, ces valeurs ont diminué sous la normale. La tolérance locale (point d’injection) a été médiocre dans les groupes recevant la forte dose comme l’ont montré les scores élevés d’inflammation.

7. 7.

   Treize semaines (voie orale) - rats

   Par incorporation aux aliments, on a administré du flumazénil à des rats (18/sexe/groupe) à des doses de 0, 5, 25 et 125 mg/kg/jour.

   Chez les femelles, le poids du foie a légèrement augmenté chez le groupe ayant reçu la forte dose, et le poids de la thyroïde a légèrement diminué, la diminution étant reliée à la dose.

8. 8.

   Treize semaines (voie orale) - chiens

   Du flumazénil a été administré sous forme de capsules à des beagles (3/sexe/groupe), sept jours par semaine, à des doses de 0, 5, 20 et 80 mg/kg/jour.

   On a noté une légère sédation, qui a duré de 1 à 3 heures après l’administration, chez le groupe recevant la forte dose; il n’y a pas eu apparition d’une tolérance à cet effet. À la posologie élevée, le gain pondéral était quelque peu atténué par rapport aux sujets témoins. À la semaine 12, on a noté une accélération de la fréquence cardiaque chez les chiens recevant la forte dose par rapport aux valeurs de départ de ce groupe et aux sujets témoins. On a noté une diminution, reliée à la dose, des poids absolu et relatif de la rate.

9. 9.

   Douze mois (voie orale) - rats

   Par incorporation aux aliments, on a administré du flumazénil à des rats (20-30/sexe/groupe) à des doses de 0, 6, 20 et 125 mg/kg/jour. Au milieu de l’étude, soit après six mois, on a sacrifié 10 rats témoins (5/sexe) et 10 rats du groupe recevant la forte dose (5/sexe).

   Les valeurs de l’hémoglobine, des érythrocytes et de l’hématocrite étaient légèrement plus faibles chez les mâles traités que chez les sujets témoins, et ce, tout au long de l’étude. Chez les femelles, ces paramètres étaient plus faibles seulement à six mois.

   À six mois, on a noté une hausse significative des poids absolu et relatif de la thyroïde chez les mâles recevant la forte dose et du poids du foie chez les femelles recevant la forte dose. L’évaluation histopathologique a révélé une congestion hépatique, légère à modérée, chez toutes les femelles ayant reçu la forte dose. À douze mois, les poids absolu et relatif de la thyroïde étaient légèrement plus faibles chez les mâles ayant reçu la dose faible ou la dose moyenne, mais plus élevés chez les animaux ayant reçu la dose élevée. Le poids du foie et les observations histopathologiques ont été similaires chez les rats traités et les rats témoins.

Études sur le pouvoir mutagène

Le flumazénil n’a pas présenté d’activité mutagène selon six des sept tests effectués en vue d’évaluer le pouvoir mutagène (test d’Ames, test de culture en présence du produit, mutation génique, pouvoir clastogène in vivo et in vitro et réparation in vivo de l’ADN). Dans un essai sur la synthèse imprévue d’ADN, on a noté une incorporation imprévue, liée à la dose, de la thymidine tritiée dans l’ADN nucléaire des hépatocytes des rats après un traitement par le flumazénil à des concentrations de 252, 504 et 1 010 μg/mL pendant dix-huit heures. Toutefois, la hausse n’a pu être mise en évidence qu’à des concentrations de la substance qui étaient cytotoxiques. Comme aucun effet n’a été noté en l’absence de cytotoxicité, on ne peut exclure la possibilité d’interactions entre l’effet cytotoxique et les effets causant des dommages à l’ADN, entraînant le processus de réparation.

Reproduction et Tératologie

1. 1.

   Fertilité et performance reproductrice générale

   Dans une étude de segment I, du flumazénil a été administré par gavage à des rats à des doses de 0, 15, 45 et 125 mg/kg/jour. Trente-deux mâles par groupe ont été traités pendant 10 semaines avant l’accouplement et durant la période d’accouplement. Le traitement de 32 femelles par groupe a commencé deux semaines avant l’accouplement et s’est poursuivi durant les périodes de gestation et de lactation. Aucune mortalité et aucun effet indésirable n’ont été observés chez les parents.

   Le succès de l’accouplement, la durée de la gestation et l’issue de la gestation n’ont pas été modifiés par le traitement ni chez les parents ni chez la génération F₁.

   Les paramètres gestationnels, comme le nombre de corps jaunes, le taux d’implantation, le taux de résorption et le nombre d’animaux nés vivants, étaient comparables aux données des témoins concurrents et des témoins historiques pour les parents et la génération F₁.

   Le gain pondéral des ratons F₁ était normal chez les groupes recevant la dose faible ou la dose moyenne, mais il était légèrement plus faible chez le groupe recevant la forte dose. Cette baisse est devenue statistiquement significative au moment du sevrage (lactation, jour 23). La viabilité des ratons des générations F₁ et F₂ n’a pas été modifiée par le traitement.

2. 2.

   Tératologie - rats

   Dans une étude de segment II, du flumazénil a été administré par gavage à des rats à des doses de 0, 15, 50 et 150 mg/kg/jour. Le médicament à l’étude a été administré à 40 femelles accouplées par dose du jour 7 au jour 16 de la gestation inclusivement; les sujets témoins ont reçu un volume similaire de véhicule. L’étude comprenait l’élevage de la progéniture jusqu’au moment du sevrage afin de déterminer les effets postnatals du flumazénil administré durant la période prénatale.

   Le gain pondéral des mères n’a pas été modifié, et aucun effet indésirable n’a été noté sur les divers paramètres de la reproduction (c’est-à-dire le taux de résorption, le nombre de fœtus morts, le poids corporel moyen des fœtus, la longueur moyenne de la tête à la croupe et la durée de la période de gestation). Durant la période postnatale, le poids corporel des ratons a augmenté uniformément dans tous les groupes traités, et l’incidence de la mortalité des ratons n’a pas augmenté dans aucun des groupes traités.

   Des examens externes ainsi que des examens du squelette et des tissus mous des fœtus n’ont mis en évidence aucun effet tératogène relié au traitement. Cinq fœtus d’une seule portée dans le groupe recevant la forte dose ont présenté des anomalies squelettiques multiples (c’est-à-dire os longs déformés, faiblement ossifiés et raccourcis au niveau des membres antérieurs et postérieurs, orteils manquants et tête plus grosse que la normale).

3. 3.

   Tératologie - lapins

   Dans une étude de segment II, du flumazénil a été administré par gavage à des lapins à des doses de 0, 15, 50 et 150 mg/kg/jour. Le médicament à l’étude a été administré à 20 femelles accouplées par dose du jour 7 au jour 19 de la gestation inclusivement; les femelles témoins ont reçu un volume similaire de véhicule. Le gain de poids des mères durant la période de gestation, le succès de l’accouplement, le nombre moyen de corps jaunes n’ont pas été modifiés dans aucun groupe.

   Le taux de résorption noté à la posologie élevée (1,6 par femelle gravide) a été significativement plus élevé que le taux de résorption chez les témoins concurrents (0,7 par femelle gravide), mais il se situait dans les limites normales chez les témoins historiques. Les examens des fœtus, à la recherche de malformations, n’ont mis en évidence aucun effet tératogène jusqu’à une dose de 150 mg/kg/jour de flumazénil.

4. 4.

   Périodes périnatale et postnatale - rats

   Dans une étude de segment III, du flumazénil a été administré par gavage à des rats à des doses de 0, 5, 25 et 125 mg/kg. Le médicament à l’étude a été administré à 24 femelles accouplées par groupe du jour 16 de la gestation jusqu’au sevrage, au jour 22 de la lactation. Un groupe témoin a reçu le véhicule.

   On n’a noté aucune différence significative, reliée à la dose ou au médicament, entre les groupes pour ce qui est du taux de mortalité intra-utérine ou périnatale. Le taux de mortalité durant la lactation a été plus élevé dans le groupe recevant la forte dose (14 % par rapport à 7,8 % pour le groupe témoin). On a pesé les organes des animaux qui venaient d’être sevrés et on a noté une hausse, légère mais reliée à la dose, du poids du foie chez les groupes ayant reçu la dose moyenne et la forte dose. Le développement physique et fonctionnel des ratons nouveau-nés était normal, bien qu’on ait noté un retard léger mais statistiquement

   significatif dans l’apparition des incisives, l’ouverture des oreilles et la réponse de sursaut au bruit chez les ratons des mères ayant reçu la forte dose.

Études sur l’irritation

1. 1.

   Irritation veineuse - lapins

   Une injection unique de 1,0 mL de flumazénil (1 mg/mL, formulation de micelles mélangées) dans la veine marginale de l’oreille de 6 lapins de Nouvelle-Zélande n’a pas causé d’irritation significative de la veine.

2. 2.

   Tolérance locale - lapins

   Cinq lapins ont reçu une injection IV. de 0,5 mL de flumazénil (0,5 mg/5 mL, formulation aqueuse) dans la direction du flot sanguin de la veine marginale de l’oreille. La tolérance IV a été jugée bonne; on a noté une rougeur autour du point d’injection chez un seul animal (sans aucun effet sur la veine) aux jours 1 et 2.

3. 3.

   Tolérance locale (muscle gastrocnémien) - rats

   La tolérance intramusculaire a été jugée bonne chez 10 rats recevant 0,1 mL de flumazénil (0,5 mg/5 mL, formulation aqueuse) dans le muscle gastrocnémien de chaque patte de derrière. Vingt-quatre heures après l’injection, le taux de créatinine phosphokinase était élevé par rapport aux valeurs de départ chez les animaux traités et les animaux témoins. La hausse observée chez les rats traités était quelque peu plus forte que la hausse notée chez le groupe témoin.

4. 4.

   Test d’hémolyse - chiens

   L’administration intraveineuse de 1,0 mL de flumazénil (1 mg/ml, formulation de micelles mélangées) à 12 chiens n’a pas entraîné d’hémolyse notable.

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