Fucidin Cream 2% : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Aucune au moment de la dernière approbation

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 4

1 Indications ...................................................................................................................... 4

1.1 Enfants et adolescents ...................................................................................................... 4

2 Contre-indications .......................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ............................................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques ............................................................................................ 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ...................................................... 5

4.4 Administration .................................................................................................................. 5

4.5 Dose oubliée ..................................................................................................................... 5

5 Surdose .......................................................................................................................... 5

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .............................. 6

7 Mises en garde et précautions ........................................................................................ 6

Généralités .............................................................................................................................. 6

Santé reproductive .................................................................................................................. 6

Sensibilité et résistance .......................................................................................................... 6

Appareil cutané ....................................................................................................................... 7

7.1 Populations particulières .................................................................................................. 7

7.1.1 Grossesse ................................................................................................................... 7

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................. 7

7.1.3 Enfants et adolescents ............................................................................................... 7

8 Effets indésirables .......................................................................................................... 8

8.1 Aperçu des effets indésirables .......................................................................................... 8

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................................. 8

9 Interactions médicamenteuses ....................................................................................... 8

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...................................................................... 8

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................................ 8

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................ 8

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................................... 8

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................................... 8

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .......................................................... 8

10 Pharmacologie clinique ................................................................................................... 8

10.1 Mode d’action ................................................................................................................. 8

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .......................................................................... 9

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 10

13 Renseignements pharmaceutiques ............................................................................... 10

14 Études cliniques ............................................................................................................ 10

15 Microbiologie ............................................................................................................... 10

16 Toxicologie non clinique ............................................................................................... 14

Renseignements destinés aux patient·e·s….…………………………………………………………………………18

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

La crème (acide fusidique) et l’onguent (fusidate de sodium) FUCIDIN^® sont indiqués pour :

• un usage clinique dans le traitement des infections cutanées primaires et secondaires causées par des souches sensibles de Staphylococcus aureus, de Streptococcus et de Corynebacterium minutissimum. Les infections cutanées primaires comprennent l’impétigo vulgaire et l’érythrasma. Les infections cutanées secondaires comprennent les plaies et les brûlures infectées.

Pour réduire l’apparition de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de la crème et de l’onguent FUCIDIN et des autres agents antibactériens, la crème et l’onguent FUCIDIN ne doivent être utilisés que pour traiter des infections dont la cause confirmée ou fortement soupçonnée est une bactérie.

Lorsque les résultats de la culture et de l’antibiogramme sont disponibles, il convient d’en tenir compte pour choisir ou modifier le traitement antibactérien. En l’absence de telles données, l’épidémiologie locale et les profils de sensibilité peuvent contribuer au choix empirique du traitement.

En outre, les concentrations locales de l’onguent et de la crème FUCIDIN possèdent un pouvoir antibactérien contre d’autres espèces du genre Corynebacterium. Aucune résistance croisée n’a été observée jusqu’à maintenant entre FUCIDIN et d’autres antibiotiques actuellement utilisés en clinique.

La résistance au FUCIDIN a déjà été provoquée in vitro. L’apparition d’une résistance a également été observée en milieu clinique.

Il est conseillé de suivre les recommandations officielles quant au bon usage des agents antibactériens.

1.1 Enfants et adolescents

Santé Canada ne dispose d'aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (consulter la section 7.1.3 Enfants et adolescents).

2 Contre-indications

• L’onguent et la crème FUCIDIN sont contre-indiqués chez les patients hypersensibles à ces médicaments ou à l’un des ingrédients de la préparation, y compris à un ingrédient non médicamenteux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir une liste complète, consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• FUCIDIN est destiné à un usage topique seulement.
• Le fait de limiter le traitement topique par l’acide fusidique à tout au plus 14 jours à la fois réduira au minimum le risque d’apparition d’une résistance (consulter la section 7 Mises en garde et précautions, Sensibilité et résistance).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• Une petite quantité d’onguent ou de crème FUCIDIN doit être appliquée sur la lésion, deux ou trois fois par jour, pendant 7 à 14 jours.
• Si la lésion est couverte d’un pansement de gaze, la fréquence des applications peut être réduite à 1 ou 2 fois par jour.

• Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique

  (consulter la section 1.1 Pédiatrie, 7.1.3 Enfants et adolescents).

4.4 Administration

Dans le cas de l’impétigo contagieux, il ne s’est pas avéré nécessaire d’enlever les croûtes avant l’application de l’onguent ou de la crème FUCIDIN.

Lorsque nécessaire, débrider et drainer les lésions cutanées infectées avant le traitement par l’onguent ou la crème FUCIDIN.

En raison des excipients, évitez que FUCIDIN n’entre en contact avec les yeux (consulter la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cutané).

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, il convient d’indiquer au patient d’appliquer FUCIDIN dès qu’il s’en rend compte, puis de reprendre son horaire habituel pour la prochaine application.

5 Surdose

Aucune information concernant les symptômes et les signes potentiels en cas de surdosage n’est disponible pour l’acide fusidique en application topique.

Les conséquences systémiques d’un surdosage de la substance active à la suite d’une ingestion orale accidentelle sont peu probables. La quantité d’acide fusidique contenue dans un tube de l’onguent ou de la crème FUCIDIN ne dépasse pas la dose orale quotidienne du traitement systémique.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

La crème FUCIDIN est de couleur blanche à blanchâtre et est offerte en tubes d’aluminium de 15 g et 30 g à revêtement interne de laque époxy-phénolique. Le tube refermable est doté d’un bouchon vissant en polyéthylène haute densité.

L’onguent FUCIDIN^® est translucide et de couleur jaunâtre à blanche et est offert en tubes d’aluminium de 15 g et 30 g à revêtement interne de laque époxy-phénolique. Le tube refermable est doté d’un bouchon vissant en polyéthylène haute densité.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Le traitement de lésions cutanées graves ou réfractaires doit être accompagné par l’administration d’un agent antibactérien à action générale.

Santé reproductive

• Fertilité

  Il n’y a pas d’étude clinique sur le FUCIDIN topique en ce qui a trait à la fertilité. Aucun effet sur la femme en âge de procréer n’est anticipé, puisque l’exposition systémique suivant une application topique d’acide fusidique/fusidate de sodium est négligeable.

Sensibilité et résistance

Apparition de bactéries résistantes aux médicaments

La prescription de la crème ou de l’onguent FUCIDIN en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne procurera probablement aucun bienfait au patient et risque d’entraîner l’apparition de bactéries résistantes au produit.

Potentiel de prolifération bactérienne

Une résistance bactérienne du Staphylococcus aureus est apparue suite à l’utilisation de FUCIDIN

topique. Comme pour tous les antibiotiques, l’utilisation prolongée ou récurrente de FUCIDIN peut augmenter le risque de résistance aux antibiotiques. Le fait de limiter le traitement topique par FUCIDIN à tout au plus 14 jours à la fois réduira au minimum le risque d’apparition d’une résistance.

Prolifération excessive d’organismes non sensibles

L’emploi d’antibiotiques topiques permet parfois aux organismes non sensibles de proliférer. Dans ce cas ou dans le cas de l’apparition d’une irritation ou d’une sensibilité, le traitement par l’onguent ou la crème FUCIDIN doit être interrompu et un traitement adéquat doit être instauré.

Appareil cutané

La crème FUCIDIN contient du butylhydroxyanisole, de l’alcool cétylique et du sorbate de potassium. Ces excipients peuvent entraîner des réactions cutanées locales (p ex. dermatite de contact). Le butylhydroxyanisole peut aussi provoquer une irritation des yeux et des muqueuses. La crème FUCIDIN doit par conséquent être utilisée avec précaution lorsqu’elle est appliquée près des yeux.

L’onguent FUCIDIN contient de l’alcool cétylique et de la lanoline aqueuse. Ces excipients peuvent entraîner des réactions cutanées locales (p ex. dermatite de contact). L’onguent FUCIDIN contient du butylhydroxytoluène (E321), lequel pourrait provoquer des réactions cutanées locales (p. ex. dermatite de contact) ou une irritation des yeux et des muqueuses. Si l’onguent FUCIDIN est utilisé sur le visage, il faut veiller à éviter les yeux, car les excipients de l’onguent peuvent provoquer une irritation conjonctivale.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’innocuité de FUCIDIN pour le traitement d’infections pendant la grossesse n’a pas été établie. Certaines indications laissent supposer que suivant une administration systémique, le médicament peut traverser la barrière placentaire. Si l’administration de FUCIDIN à des patientes enceintes est considérée nécessaire, les avantages potentiels doivent être comparés aux risques possibles que court le fœtus.

Les études menées chez les animaux n’ont montré aucune tératogénicité de l’acide fusidique (consulter la section 16 Toxicologie non clinique).

7.1.2 Allaitement

L’innocuité de FUCIDIN pour le traitement des infections chez les femmes qui allaitent n’a pas été établie.

On a décelé la présence d’acide fusidique dans le lait maternel suite à l’administration systémique.

L’utilisation de FUCIDIN durant l’allaitement exige que les bienfaits potentiels soient comparés aux risques pour le nouveau-né.

Il est recommandé d’éviter d’appliquer FUCIDIN sur les seins afin de le protéger de toute ingestion orale involontaire de médicament.

7.1.3 Enfants et adolescents

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Chez des patients souffrant de dermatoses et traités par l’onguent FUCIDIN, une légère irritation qui n’a pas nécessité l’interruption du traitement a occasionnellement été observée. L’application de l’onguent FUCIDIN sur des ulcères profonds de la jambe a été associée à des douleurs. Des réactions d’hypersensibilité ont rarement été signalées.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Après la commercialisation de la crème FUCIDIN et de l’onguent FUCIDIN dans le monde, les effets indésirables suivants ont été signalés :

Conjonctivite, dermatite (y compris dermatite de contact, eczéma), éruption cutanée*, prurit, urticaire, cloques, érythème, œdème de Quincke, hypersensibilité, douleur au point d’application et irritation au point d’application.

*Différents types d’éruptions cutanées telles qu’érythémateuse, pustulaire, vésiculaire, maculo-papulaire et papulaire ont été rapportés. Une éruption cutanée généralisée est aussi survenue.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude sur les interactions n’a été effectuée.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de FUCIDIN avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune étude sur les interactions n’a été effectuée. Les interactions avec les produits médicinaux administrés par voie générale sont jugées minimales en raison de l’absorption systémique négligeable du FUCIDIN topique.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

L’activité antibactérienne de l’acide fusidique est le résultat de l’inhibition de la synthèse de la protéine bactérienne. Le médicament entrave le transfert de l’acide aminé à partir de l’aminoacyl-ARNt sur une protéine située sur les ribosomes. L’acide fusidique peut être bactériostatique ou bactéricide, selon la

taille de l’inoculum. Bien que la division des cellules bactériennes cesse deux minutes après le contact in vitro avec l’antibiotique, la synthèse de l’ADN continue pendant 45 minutes, et celle de l’ARN, pendant 1 à 2 heures.

FUCIDIN (acide fusidique) ne possède virtuellement aucun pouvoir contre la plupart des bactéries gram-négatives. Une hypothèse veut que la différence entre le pouvoir contre les germes gram-négatifs et celui contre les germes gram-positifs soit causée par une dissemblance de perméabilité de la paroi bactérienne.

FUCIDIN est beaucoup moins susceptible d’inhiber la synthèse protéique des cellules mammaliennes que des cellules bactériennes sensibles. Cette différence serait causée principalement par une dissemblance de perméabilité de la paroi bactérienne.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Crème FUCIDIN : Entreposez à une température inférieure à 30 °C.

Onguent FUCIDIN : Entreposez à une température inférieure à 30 °C. Utilisez dans les 3 mois suivant la première ouverture du tube.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

14 Études cliniques

Les données de l’essai clinique à partir desquelles l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.

15 Microbiologie

Études in vitro

FUCIDIN est actif in vitro contre les bactéries gram-positives et celles du genre Neisseria, mais ne présente presque pas d’activité antibactérienne contre les organismes gram-négatifs. La sensibilité in vitro face à une gamme d’isolats cliniques est illustrée au Tableau 2.

La sensibilité in vitro à FUCIDIN peut s’évaluer par la méthode par diffusion de l’antibiotique sur disques de Kirby-Bauer, qui se fonde sur la diffusion sur disque imprégné de 10 μg de fusidate sodique.

N.B. : Il est important de noter que ce test de sensibilité est invalide en présence de sang dans le milieu gélosé utilisé puisque FUCIDIN se lie à la protéine, même en présence d’une très petite quantité de sang

Les critères suivants ont été recommandés pour l’interprétation des résultats pour le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) :

Micro-organismes sensibles

Zone égale ou supérieure à 20 mm de diamètre (ce qui correspond à une CMI de 2 µg/mL ou moins).

Micro-organismes résistants

Zone égale ou inférieure à 19 mm de diamètre. Les isolats de streptocoques présentant des zones d’inhibition de 12 à 18 mm peuvent être considérés comme étant sensibles à l’onguent ou à la crème FUCIDIN.

Tableau 2 Spectre d’activité in vitro du fusidate de sodium

La possibilité de synergie entre le fusidate de sodium et d’autres antibiotiques a été évaluée dans un bouillon infusé de viande et inoculé avec des souches sensibles de Staphylococcus aureus. La synergie a été démontrée avec la pénicilline V, la pénicilline G, l’érythromycine et la picromycine.

Dans le cadre d’une autre expérience, la CMI des combinaisons de benzylpénicilline ou de méthicilline avec l’acide fusidique a été déterminée grâce à la méthode du titrage des tubes avec dilution en série. Lorsque la pénicilline a été ajoutée 2 heures avant l’acide fusidique, la combinaison fut synergétique. En revanche, lorsque la pénicilline a été ajoutée au même moment ou après l’acide fusidique, les deux agents ont agi de manière antagoniste. Il a été suggéré que ces effets en apparence opposants se produisaient parce que l’acide fusidique inhibe rapidement la synthèse des protéines et que pour agir, la pénicilline a besoin d’une croissance cellulaire active. FUCIDIN et la méthicilline agissent de manière antagoniste contre les souches de staphylocoques qui sont sensibles à la méthicilline, mais pas contre les souches résistantes à la méthicilline.

La synergie entre la pénicilline et l’acide fusidique a seulement été observée avec des souches de Staphylococcus aureus qui produisent de petites quantités de pénicillinase et non pas avec les pénicillines stables en pénicillinase.

Études in vivo

Protection des souris : Le fusidate de sodium, administré par voie orale à raison de 20 à 2500 µg par dose, a été évalué in vivo chez des souris infectées par une souche de Staphylococcus aureus résistant à la pénicilline, soit Streptococcus pyogenes C 203 ou Mycobacterium tuberculosis, variante bovine, souche Ravenel. Le fusidate de sodium était actif contre le Staphylococcus aureus, à tous les niveaux, mais actif contre le Streptococcus pyogenes C 203 seulement à raison de 313 mg/dose et plus. Le médicament n’a pas prolongé la durée de survie des souris infectées avec la bactérie Mycobacterium tuberculosis.

Dans le cadre d’une autre étude, des groupes de souris ont été infectés par voie intrapéritonéale avec la bactérie Streptococcus pyogenes C 203, la bactérie Staphylococcus aureus (résistante à la pénicilline et sensible à la pénicilline) ou la bactérie Diplococcus pneumoniae SV.1. Lorsqu’une dose de 250 mg/kg de fusidate de sodium était administrée par voie orale 24 ou 6 heures avant l’infection par staphylocoque, le fusidate de sodium protégeait respectivement 60 % et 80 % des souris traitées. Lorsqu’une seule dose de fusidate de sodium était administrée 4, 2 et 1 heures avant l’infection ou en même temps que l’infection, 100 % des souris étaient protégées. Le fusidate de sodium administré par voie sous-cutanée n’a pas protégé les souris contre les infections à Streptococcus pyogenes C 203 et à Diplococcus pneumonia, peu importe le moment de l’administration. Les doses uniques sous-cutanées et orales de fusidate de sodium, de vernamycine B et d’érythromycine (4,0, 20,0 et 100 mg/kg) ont été évaluées chez des souris traitées par corticostérone qui avaient été infectées par voie intradermique avec 2 souches de Staphylococcus aureus. Il a été constaté qu’avec la dose de 20 mg/kg par voie sous-cutanée, les trois médicaments protégeaient les animaux des lésions lorsque la dose était administrée une heure après l’infection. Lorsqu’elle était administrée par voie sous-cutanée une heure avant l’infection, l’érythromycine était 5 fois plus active.

Par voie orale, les trois médicaments ont offert une protection complète avec une dose de 100 mg/kg administrée en même temps que l’infection, mais une dose de 500 mg/kg ou plus était nécessaire lorsque les médicaments étaient administrés de 3 à 6 heures après l’infection. Lorsque ces trois mêmes médicaments ont été évalués face à une infection aux staphylocoques inoculée par voie intrapéritonéale, l’érythromycine était le médicament le plus actif.

Protection des lapins : Des lapins ont été inoculés, par voie intradermique, pendant 3 jours, avec deux souches de Staphylococcus différentes. Lorsque l’infection était induite 24 heures avant l’administration du fusidate de sodium (32,5, 125 ou 500 mg/kg), aucun effet bénéfique n’était observé sur les lésions induites; en revanche, lorsque les lésions staphylococciques étaient produites au même moment ou 24 heures à la suite de l’administration du médicament, l’érythème était limité et la taille des lésions demeurait constante tout au long de la période d’essai (1 semaine), peu importe la dose.

Résistance in vivo

Même si la résistance à FUCIDIN a rapidement été induite par voie in vitro, des souches résistantes n’ont été observées qu’à l’occasion dans les environnements cliniques. Lors d’une étude, seules 3 des 1 025 souches naturelles de Staphylococcus aureus ont été identifiées comme étant résistantes à FUCIDIN. Lors d’une autre étude, seuls 10 des 2 700 isolats cliniques de la bactérie Staphylococcus ont montré une résistance à FUCIDIN et ces 10 souches étaient des staphylocoques à coagulase positive. Le degré de résistance présenté par ces souches était comparable à celui affiché par différentes mutations in vitro.

Les souches de Staph. aureus sont devenues résistantes à la suite du traitement systémique par FUCIDIN. Lors d’une étude, des souches de Staph. aureus sont devenues résistantes chez 6 des 13 patients brûlés traités avec 500 mg de FUCIDIN, deux à trois fois par jour, pendant 7 jours.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Toxicité des doses uniques

Souris et rats : Les signes et symptômes de toxicité de l’acide fusidique et de ses sels chez les souris se traduisirent par une diminution de l’activité, l’ataxie et des convulsions; chez les rats, les seuls symptômes précédant le décès furent une diminution de l’activité et une salivation légère.

Chiens : On administra le fusidate sodique en solution à 10 % à l’aide d’une sonde gastrique à 2 chiens à jeun en dose unique de 250 et 500 mg/kg respectivement. Deux autres chiens à jeun reçurent le médicament sous forme de capsule de gélatine de 500 et 1500 mg/kg respectivement.

On n’observa aucun effet chez les chiens qui avaient reçu des capsules de 500 mg/kg. Les trois chiens qui restaient vomirent en deçà de 8 à 60 minutes. Le chien qui avait reçu 1500 mg/kg demeura léthargique durant 12 heures, mais on n’observa aucun autre effet durant la période d’observation de 7 jours. On observa une augmentation de la période de rétention du BSP, reliée à la dose.

Toxicité des doses répétées

Rats : On administra le fusidate sodique dans l’alimentation de 2 groupes formés de 5 rats mâles et de 5 rats femelles à des doses de 0 ou 270 mg/kg durant 4 semaines. Un groupe semblable recevait 500 mg/kg/jour durant 1 semaine et, de façon subséquente, 1200 mg/kg/jour durant 3 semaines. Aucun animal ne mourut durant ces épreuves et on n’observa aucune lésion significative imputable au médicament. À part un retard pondéral léger à modéré chez les mâles du groupe à dosage élevé, le taux moyen de croissance des animaux traités fut comparable à celui des animaux de contrôle.

Chiens : On administra le fusidate sodique dans l’alimentation de 3 groupes de 2 chiens chacun. Un groupe servit de contrôle, l’autre groupe fut dosé à 110 mg/kg/jour durant 4 semaines et un troisième groupe fut dosé à 250 mg/kg/jour durant 1 semaine, puis à 470 mg/kg/jour durant les 3 semaines suivantes. Aucun chien ne présenta d’altérations macro ou micro-pathologiques significatives qui furent considérées comme étant reliées au médicament.

Durant la deuxième et la troisième semaine, l’un des 2 chiens recevant de faibles doses présenta une réduction de l’appétit qui était apparemment causée par le mauvais goût du médicament. Un des 2 chiens montra une légère perte pondérale. Dans le groupe recevant de fortes doses, les diminutions de l’appétit limitèrent l’ingestion du médicament à une moyenne de 470 mg/kg/jour. Ces deux animaux subirent une légère perte pondérale associée probablement à une réduction de l’apport alimentaire.

Rats : On administra le fusidate sodique dans l’alimentation de 4 groupes de 40 rats à des doses de 0, 200, 420 ou 840 mg/kg/jour durant 34 semaines. Les femelles recevant de fortes doses et, à un degré moindre, les mâles recevant de fortes doses présentèrent un léger retard de gain pondéral. On observa également une neutrophilie légère chez les femelles et les mâles recevant de fortes doses. Dix des 14 mâles à forte dose démontrèrent une métamorphose graisseuse légère du foie sans changement cytopathologique significatif.

Dans une autre étude, des rats reçurent le fusidate de sodium voie orale à raison de 200 mg/kg/jour durant 24 semaines. On n’observa aucun effet influant sur la croissance ou l’hématologie ni aucun effet toxique.

Dans une troisième étude, on administra l’acide fusidique par voie orale à un groupe de 25 rats et de 25 rates à raison de 400 mg/kg/jour, et ce, 6 jours par semaine durant 5 mois. On n’observa aucun changement hématologique ni autre effet toxique.

Cobayes : On n’observa aucun effet toxique lorsque le fusidate sodique fut administré oralement à des cobayes à des posologies de 80 mg/kg/jour durant 50 jours.

Chiens : Le fusidate sodique fut ajouté au régime alimentaire de 4 groupes de 5 chiens à des quantités équivalant à des posologies de 0, 90, 190 ou 300 mg/kg durant 26 semaines. Voici les changements significatifs observés : une perte pondérale associée à une diminution significative de l’appétit chez un animal traité avec une dose élevée; cependant, tous les autres animaux de l’essai ont conservé leur poids ou ont présenté un gain pondéral comparable à celui du groupe contrôle, et ce, en dépit d’un apport alimentaire légèrement réduit attribuable, selon l’investigateur, au goût désagréable; un chien recevant une dose élevée a présenté une nette augmentation des taux plasmatiques de bilirubine et de bromosulfophtaléine (BSP); un chien recevant une dose intermédiaire a présenté une augmentation légère à modérée des taux de BSP, de SGPT et de phosphatase alcaline; un chien recevant une faible dose a présenté une augmentation modérée du taux de phosphatase alcaline et une légère augmentation du taux plasmatique de bilirubine.

Dans une autre étude, l’examen post-mortem révéla une lésion légère à modérée des cellules hépatiques chez un chien traité à forte dose (400 mg/kg/jour) à la 26^e semaine, mais les autres animaux ne présentèrent aucun changement morphologique attribuable au médicament.

Génotoxicité

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel génotoxique de l’acide fusidique et du fusidate de sodium.

Cancérogénicité

Aucune étude à long terme chez des animaux n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de l’acide fusidique et du fusidate de sodium.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Deux groupes formés de 20 rats mâles et 20 rats femelles reçurent soit 0 ou 400 mg/kg de fusidate sodique par jour pendant 2 semaines avant l’accouplement jusqu’au moment du sevrage. On pratiqua une opération césarienne sur la moitié du nombre de mères au 20^e jour; on laissa les autres accoucher naturellement.

On n’a observé aucune différence significative entre les mères traitées et les mères témoins pour ce qui est du pourcentage de résorption, de la condition utérine ou du nombre et du poids des rejetons. On n’a observé aucune anomalie des tissus mous chez les rejetons des deux groupes, mais certaines anomalies squelettiques ont été observées (dans le groupe contrôle, il manquait des côtes chez 2 ratons et dans le groupe traité, 1 raton présentait une formation incomplète de l’os occipital et 1 raton, des difformités aux côtes). Ces anomalies ont touché 4 % des rejetons de chaque groupe. Les indices de viabilité et d’allaitement, reflétant le développement néonatal, étaient supérieurs dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle, mais toutes les valeurs se situaient à l’intérieur des limites normales.

Études de tératologie

Souris : Des souris gravides furent divisées en 3 groupes de 16 à 19 animaux. On administra à chaque animal des doses quotidiennes de 20, 100 et 200 mg/kg de fusidate sodique par gavage du 6^e au 15^e jour de gestation. Un autre groupe de 23 souris gravides ayant servi de témoins n’a reçu que de l’eau par gavage. La moitié des mères ont été sacrifiées au 18^e jour de gestation. Les autres ont pu se rendre à terme.

La distribution du sexe des fœtus et des petits, le poids fœtal, le poids à la naissance et le gain pondéral étaient normaux et comparables pour tous les groupes. L’incidence moyenne de résorption a été de 1,2, 1, 0,5 et 0,6 par mère dans les groupes recevant 20, 100 et 200 mg/kg et le groupe contrôle, respectivement. La grosseur des portées du groupe traité ne présentait aucune différence significative par rapport à celles des groupes contrôles, et ce, pour quelque groupe que ce soit.

Rats : Des rates gravides réparties en 3 groupes de 29 à 31 animaux chacun ont reçu des doses quotidiennes de 20, 100 ou 200 mg/kg de fusidate de sodium par gavage du 3^e au 15^e jour de gestation. Un autre groupe de 59 rates gravides ayant servi de témoins n’a reçu que de l’eau par gavage. La moitié des mères ont été sacrifiées au 21^e jour de grossesse. Les autres mères ont pu se rendre à terme.

L’incidence moyenne de résorption utérine a été de 1,2, 1,8, 1,7 et 1,3 par mère dans les groupes recevant 20, 100 et 200 mg/kg et les groupes contrôle, respectivement. La grosseur des portées et la distribution des sexes des fœtus et des petits des animaux recevant le médicament étaient semblables à celles des témoins; aucune différence liée à la dose n’a été observée. Le poids à la naissance et le gain pondéral sur une période de 4 mois étaient comparables pour tous les groupes. Aucune anomalie fœtale n’a été observée dans quelque groupe que ce soit.

Lapins : Dix-huit lapines gravides ont reçu un comprimé de 125 mg de fusidate de sodium par voie orale, une fois par jour, et ce, du 6^e au 18^e jour de gestation. Onze lapines gravides ayant servi de témoins ont reçu un comprimé placebo tous les jours. Au 30^e jour de gestation, 9 animaux traités et 3 animaux témoins ont été sacrifiés. Le reste des animaux ont pu se rendre à terme.

La distribution du sexe des fœtus et des petits, le poids fœtal, le poids à la naissance et le gain pondéral étaient normaux et semblables pour les deux groupes. Trois fœtus morts ont été constatés chez deux animaux traités et un animal témoin. La grosseur moyenne des portées était plus petite dans le groupe traité (4,8 petits par portée) que dans le groupe contrôle (7,6 petits par portée). L’examen macroscopique des petits n’a révélé aucune anomalie tératogène ou autre.

Toxicologie particulière

Études de tolérance cutanée

L’application quotidienne de l’onguent FUCIDIN (fusidate de sodium) sur les oreilles de lapins durant un mois n’a entraîné ni intolérance générale, ni irritation locale aux yeux, ni changement de la perméabilité capillaire de la région traitée, ni une sensibilisation aux effets irritants de l’application locale de chloroforme.