Gemcitabine for Injection USP : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

* Pour la liste complète, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP (chlorhydrate de gemcitabine) est indiquée :

• pour le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas au stade local avancé (stade II ou III non résécable) ou métastatique (stade IV) en vue d’obtenir une réponse clinique (un critère composite de l’amélioration clinique);
• seul ou en association avec le cisplatine pour le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade local avancé ou métastatique;
• en association avec le cisplatine pour le traitement des patients atteints d’un carcinome transitionnel (TCC) de la vessie de stade IV (stade local avancé ou métastatique).
• en association avec le paclitaxel pour le traitement des patients atteints d’un cancer du sein non résécable, métastatique ou localement récurrent, qui présentent une bonne capacité fonctionnelle et qui ont rechuté après une chimiothérapie adjuvante contenant une anthracycline.

La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP doit être administré uniquement sous la surveillance d’un professionnel de la santé qualifié, expérimenté dans les chimiothérapies et la prise en charge des patients cancéreux. Une prise en charge appropriée du traitement et des complications n’est possible que si des installations adéquates pour le diagnostic et le traitement sont faciles d’accès.

Gériatrie (> 65 ans) :

Les patients de plus de 65 ans ont bien toléré le chlorhydrate de gemcitabine. Même si l’âge influe sur la clairance (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE), il n’existe aucune preuve que d’autres ajustements posologiques (c.-à-d. autres que ceux déjà recommandés dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) soient nécessaires chez les patients de plus de 65 ans.

Pédiatrie (< 17 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du médicament chez l’enfant n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

La GEMCITABINE POUR INJECTION (chlorhydrate de gemcitabine) est contre-indiquée en présence d’une hypersensibilité au médicament, à l’un des ingrédients du produit ou à un composant du contenant. Pour la liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions

importantes

• La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, (chlorhydrate de gemcitabine) est un médicament cytotoxique et ne doit être administré que par des médecins expérimentés dans les chimiothérapies. Les patients doivent être informés des risques du traitement par la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP.
• On a démontré que la prolongation de la perfusion au-delà de 60 minutes et l’administration du médicament plus d’une fois par semaine augmentaient la toxicité (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PARTIE II – ESSAIS CLINIQUES).

• Il faut faire preuve d’une extrême prudence lorsqu’on administre la GEMCITABINE POUR

  INJECTION, USP, aux patients dont le potentiel de leucopoïèse médullaire peut avoir été altéré par une radiothérapie ou une chimiothérapie antérieure, ou dont la fonction médullaire est en voie de rétablissement à la suite d’une chimiothérapie.

• La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, peut causer une myélosuppression osseuse prenant la forme d’une leucopénie, d’une thrombocytopénie ou d’une anémie. Il y a lieu d’effectuer une numération des granulocytes et des plaquettes avant chaque dose. Il faut diminuer la posologie, omettre la dose ou interrompre le traitement dès les premiers signes d’une myélosuppression anormale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Il faut faire régulièrement un examen physique et des bilans rénal et hépatique pour pouvoir détecter une toxicité non hématologique. On peut réduire ou retarder des doses en fonction du degré de toxicité.
• L’administration de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, à des patients ayant un dysfonctionnement hépatique à cause de métastases hépatiques ou ayant des antécédents d’hépatite, d’alcoolisme ou de cirrhose risque d’entraîner une exacerbation de l’insuffisance hépatique sous-jacente (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Un essoufflement aigu peut survenir en association avec l’administration de

  GEMCITABINE POUR INJECTION, USP (voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Cette préparation est réservée à l’administration intraveineuse.

Généralités

Le médecin qui envisage une chimiothérapie au moyen de la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, doit toujours évaluer la nécessité et l’utilité du médicament par rapport aux risques d’effets indésirables. En cas d’effets indésirables graves, il y a lieu de diminuer la posologie du médicament, d’omettre la dose ou d’interrompre le traitement et d’appliquer les mesures correctrices appropriées selon le jugement clinique du médecin (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La plupart des effets indésirables liés au traitement par la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, sont réversibles (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Cardiovasculaire

Une insuffisance cardiaque a été rapportée dans des cas très rares (< 0,01 %). Des arythmies, principalement de nature supraventriculaire, ont été signalées, ce qui révèle la possibilité d’effets cardiovasculaires (voir EFFETS INDÉSIRABLES : Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques et Effets indésirables du médicament enregistrés dans le cadre du programme de pharmacovigilance).

Carcinogenèse et mutagenèse

L’information disponible repose sur les études précliniques (voir TOXICOLOGIE).

Fièvre et symptômes pseudogrippaux

La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, peut causer de la fièvre, accompagnée ou non de symptômes pseudogrippaux, en l’absence d’infection clinique (voir EFFETS INDÉSIRABLES). L’administration d’acétaminophène peut apporter un soulagement symptomatique.

Hématologique

La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, peut causer une myélosuppression osseuse prenant la forme d’une leucopénie, d’une thrombocytopénie ou d’une anémie. Il y a lieu d’effectuer une numération globulaire avant chaque dose (voir les directives de modification posologique sous POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hépatique

De très rares cas d’hépatotoxicité grave, y compris d’insuffisance hépatique et de décès, ont été signalés très rarement chez des patients recevant du chlorhydrate de gemcitabine, seul ou en association avec d’autres médicaments susceptibles d’être hépatotoxiques. Une relation causale entre le chlorhydrate de gemcitabine et une hépatotoxicité grave, comme l’insuffisance hépatique et le décès, n’a pas été établie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations particulières et EFFETS INDÉSIRABLES : Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques et Effets indésirables du médicament enregistrés dans le cadre du programme de pharmacovigilance).

Système nerveux

Dans de très rares cas (< 0,01 %), un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), dont les conséquences peuvent être graves, a été signalé chez les patients recevant du chlorhydrate de gemcitabine en monothérapie ou en traitement d’association avec d’autres agents chimiothérapeutiques, y compris ceux à base de platine. Une hypertension aiguë et des convulsions ont été signalées chez la plupart des patients. Il a été signalé que les signes et les symptômes du SEPR peuvent apparaître de quelques jours à 6 mois après le début du traitement par le chlorhydrate de gemcitabine. D’ordinaire, le SEPR était réversible chez ces patients. Le SEPR peut se manifester par des maux de tête, de l’hypertension, des convulsions, une léthargie, de la confusion, une cécité et d’autres perturbations visuelles et neurologiques. Dans de tels cas, l’imagerie par résonance magnétique est la méthode diagnostique optimale. Le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine doit être arrêté de façon définitive et des mesures de soutien, y compris l’instauration d’un traitement visant à maîtriser la tension artérielle et d’un traitement anticonvulsivant, doivent être entreprises si un SEPR survient en cours de traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Vasculaire et EFFETS INDÉSIRABLES : Effets indésirables du médicament enregistrés dans le cadre du programme de pharmacovigilance).

Effet radiosensibilisant

Au cours d’un unique essai dans lequel on a administré du chlorhydrate de gemcitabine, à raison de 1 000 mg/m² une fois par semaine pendant des périodes allant jusqu’à 6 semaines consécutives, à des patients atteints de CPNPC qui subissaient simultanément une radiothérapie thoracique, on a observé une toxicité importante sous forme de mucosites graves et susceptibles de menacer le pronostic vital, soit surtout des œsophagites et des pneumonites, en particulier chez les patients recevant une radiothérapie à forte dose (volume d’irradiation médian de 4 795 cm³) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour obtenir plus de renseignements). Le schéma optimal permettant l’administration sûre du chlorhydrate de gemcitabine, conjointement avec une radiothérapie administrée aux doses thérapeutiques n’a pas encore été déterminé.

Rénal

Des cas de syndrome hémolytique et urémique (SHU) confirmés sur le plan histologique ont rarement été signalés chez des patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine. De rares cas d’insuffisance rénale menant au décès ou nécessitant une dialyse malgré l’arrêt du traitement ont été rapportés. La majorité des cas d’insuffisance rénale menant au décès étaient dus au SHU (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations particulières, Vasculaire, et EFFETS INDÉSIRABLES : Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques et Effets indésirables du médicament enregistrés dans le cadre du programme de pharmacovigilance).

Le traitement par la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, doit être interrompu dès les premiers signes d’anémie hémolytique microangiopathique, comme une chute rapide du taux d’hémoglobine accompagnée d’une thrombocytopénie, d’une élévation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l’azote uréique du sang ou de la LDH. L’insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible même après l’arrêt du traitement, et la dialyse pourrait s’imposer.

Respiratoire

Un essoufflement aigu peut survenir en association avec l’administration de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP. Les bronchodilatateurs, les corticostéroïdes ou l’oxygène procurent un soulagement symptomatique.

Des effets pulmonaires parfois graves (tels qu’un œdème pulmonaire, une pneumonie interstitielle ou le syndrome de détresse respiratoire de l’adulte [SDRA]) ont été rapportés dans de rares cas (< 0,1 %) en association avec le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine, dont certains pourraient être attribuables au syndrome de fuite capillaire (voir Vasculaire ci-dessous). Si de tels effets apparaissent, le patient doit cesser son traitement par la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, et ne plus y être exposé. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Vasculaire, EFFETS INDÉSIRABLES : Pulmonaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Peau

L’administration de chlorhydrate de gemcitabine a été associée à un rash (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Des corticostéroïdes topiques peuvent procurer un soulagement symptomatique.

Des effets cutanés graves, y compris la desquamation et des éruptions cutanées bulleuses associées, par exemple, à l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ou au syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalés dans de très rares cas (< 0,01 %).

Vasculaire

De très rares cas (< 0,01 %) de signes cliniques d’angéite périphérique, de gangrène et de syndrome de fuite capillaire (SFC) ont été rapportés en association avec le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine.

Des cas de syndrome de fuite capillaire (SFC) ayant des conséquences potentiellement graves ont été rapportés chez des patients recevant du chlorhydrate de gemcitabine, en monothérapie ou en traitement d’association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine, doit être interrompu de façon permanente, et des mesures de soutien doivent être entreprises si un SFC survient en cours de traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES : Effets indésirables du médicament enregistrés dans le cadre du programme de pharmacovigilance : Vasculaire).

Des cas de SHU, de SFC et de SEPR, dont les conséquences peuvent être graves, ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine en monothérapie ou en traitement d’association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Ces effets peuvent être attribuables aux lésions vasculaires endothéliales possiblement causées par le gemcitabine. Le traitement par la gemcitabine doit être interrompu et des mesures de soutien doivent être entreprises si l’un ou l’autre de ces syndromes survient en cours de traitement (voir le sections Système nerveux, Rénal et respiratoire ci-haut et EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particulières

Sexe : La clairance du chlorhydrate de gemcitabine varie en fonction du sexe (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Il n’existe aucune preuve, cependant, que d’autres ajustements posologiques (c.-à-d. autres que ceux déjà recommandés dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) soient nécessaires chez la femme.

Insuffisance rénale ou hépatique : La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, doit être administrée avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, puisque les données des études cliniques ne permettent pas de faire des recommandations posologiques précises pour ces patients. Toutes les études sur le traitement d’association avec le chlorhydrate de gemcitabine et le cisplatine ont été effectuées chez des patients ayant une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/minute.

L’administration de la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, à des patients ayant un dysfonctionnement hépatique à cause de métastases hépatiques ou ayant des antécédents d’hépatite, d’alcoolisme ou de cirrhose risque d’entraîner une exacerbation de l’insuffisance hépatique sous-jacente (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Femmes enceintes : L’administration de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, aux femmes enceintes doit être évitée à cause des risques possibles pour le fœtus. Des études animales expérimentales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction, comme des anomalies congénitales ou d’autres effets sur le développement de l’embryon ou du fœtus, l’évolution de la gestation ou le développement péri- ou postnatal.

Femmes qui allaitent : L’administration de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, aux femmes qui allaitent doit être évitée à cause des risques pour le nourrisson.

Pédiatrie (< 17 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament chez l’enfant n’ont pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans ont bien toléré le chlorhydrate de gemcitabine. Même si l’âge influe sur la clairance (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE), il n’existe aucune preuve que d’autres ajustements posologiques (c.-à-d. autres que ceux recommandés dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) soient nécessaires chez les patients de plus de 65 ans.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés des essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et calculer les taux approximatifs.

Le chlorhydrate de gemcitabine a été employé seul ou en association avec d’autres médicaments cytotoxiques.

Monothérapie :

Les données dans le tableau 1 sont basées sur 22 essais cliniques (N = 979) où le chlorhydrate de gemcitabine a été administré en monothérapie une fois par semaine en perfusion de 30 minutes pour le traitement d’une grande variété de tumeurs malignes; les doses initiales variaient de 800 à 1 250 mg/m². Seuls 10,4 % (102) des 979 patients ont dû interrompre le traitement en raison d’un effet indésirable, peu en importe la cause. La fréquence des effets toxiques de grade 3 ou 4 selon l’OMS sur les paramètres autres que les valeurs biologiques a été inférieure à 1 % pour tous les paramètres, sauf les nausées et les vomissements, la toxicité pulmonaire, l’infection et la douleur.

Tous les effets toxiques sur les valeurs biologiques observés chez un total de 979 patients et classés selon les critères de l’OMS sont énumérés au tableau 1, quelle qu’en soit la cause. Quant aux effets toxiques sur les paramètres autres que les valeurs biologiques dont le degré de gravité répondait aux critères de l’OMS, les données à notre disposition concernent 565 patients et figurent au tableau 1 (lorsque les effets toxiques s’observaient dans ≥ 5 % des cas) ou sont discutées ci-dessous. L’œdème, l’extravasation et les symptômes pseudogrippaux ont été considérés, peu importe la cause, comme étant des signes et symptômes liés au traitement (TESS¹; N = 979).

On présente également les données (tableau 1) relatives au sous-groupe de patients (N = 360) atteints de cancer du poumon non à petites cellules qui ont été traités au cours de 4 études cliniques (2 études concernant la toxicité sur les valeurs biologiques selon les critères de l’OMS; 2 études concernant la toxicité sur les paramètres autres que les valeurs biologiques selon l’OMS) et au sous-groupe de patients (N = 159) atteints de cancer du pancréas qui ont été traités au cours de 5 études cliniques (toxicité sur les valeurs biologiques et autres que biologiques selon l’OMS). La fréquence de tous les grades de toxicité était en général semblable dans la base de données sur l’innocuité globale et les sous-groupes de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et de cancer du pancréas.

¹ TESS : Une réaction était jugée liée au traitement si elle se manifestait pour la première fois pendant le traitement ou si elle s’aggravait par rapport aux valeurs initiales. Il importe de souligner que même si une réaction indésirable était signalée pendant le traitement, elle n’était as nécessairement causée par le traitement. Tableau 1 : Grades de toxicité survenant à une fréquence ≥ 5 % chez des patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine selon l’OMS

Les grades selon l’OMS (fréquence en %) sont arrondis au nombre entier le plus près Tous les patients Patients ayant un

cancer

pulmonaire non à

petites cellules

Patients ayant un cancer du pancréas

Abandons

(%)

Tous

les

grades

Grade

3

Grade

4

Tous

les

grades

Grade

3

Grade

4

Tous

les

grades

Grade

3

Grade

4

Tous les patients

DONNÉES DE

LABORATOIRE (N = 979) (N = 360) (N = 244) (N = 979)

Hématologiques

Anémie 68 7 1 65 5 < 1 73 8 3 < 1 Neutropénie 63 19 6 61 20 5 61 17 7 Leucopénie 62 9 < 1 55 7 < 1 63 8 1 < 1 Thrombocytopénie 24 4 1 16 1 1 36 7 < 1 < 1 Hépatiques

ALT 68 8 2 70 9 3 72 10 1 < 1 AST 67 7 2 67 5 1 78 12 5 Phosphatase alcaline 55 7 2 48 2 0 77 16 4 Bilirubine 13 2 < 1 8 < 1 < 1 26 6 3 Rénales

Protéinurie 36 < 1 0 52 < 1 0 15 < 1 0 Hématurie 31 < 1 0 43 2 0 14 0 0 Azote uréique du sang 16 0 0 16 0 0 15 0 0 < 1 Créatinine 7 < 1 0 6 < 1 0 6 0 0 AUTRES DONNÉES (N = 565) (N = 243) (N = 159) (N = 979)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées et vomissements 64 17 1 69 19 < 1 62 12 2 < 1 Diarrhée 12 < 1 0 6 < 1 0 24 2 0 0 Constipation 8 < 1 0 7 < 1 0 13 2 0 0 Stomatite 8 < 1 0 7 < 1 0 10 0 0 < 1 Troubles généraux et réactions au point d’administration

Fièvre 37 < 1 0 46 < 1 0 28 < 1 0 < 1 Douleur 16 1 0 16 1 0 12 2 0 < 1 Infections

Infection 9 1 < 1 10 0 0 8 1 0 < 1 Troubles du système nerveux

État de conscience/

somnolence

9 < 1 0 6 0 0 10 3 0 < 1

Troubles respiratoires

Dyspnée 8 1 < 1 8 2 0 6 0 0 < 1 Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash 25 < 1 0 30 0 0 22 0 0 < 1 Alopécie 14 < 1 0 14 < 1 0 14 0 0 0 Grades basés sur les critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)

Alopécie :

La perte de cheveux (alopécie), habituellement minime, a été signalée, quel que soit le grade selon l’OMS, chez 13,7 % des patients seulement. Aucune toxicité de grade 4 (alopécie non réversible) n’a été observée, et seuls 0,4 % des patients se sont plaints d’une toxicité de grade 3 (alopécie complète, mais réversible).

Toxicité cardiaque :

Moins de 2 % des patients ont abandonné le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine en raison de réactions cardiovasculaires comme un infarctus du myocarde, des arythmies, une douleur thoracique, une insuffisance cardiaque, un œdème pulmonaire et de l’hypertension. Un grand nombre de ces patients avaient des antécédents de maladie cardiovasculaire.

Toxicité cutanée :

On a observé un rash chez 24,8 % des patients; il était habituellement léger, ne constituait pas un facteur limitant la dose et répondait à un traitement local (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le rash type était une éruption prurigineuse maculopapuleuse finement granulaire ou maculaire, de gravité légère ou modérée intéressant le tronc et les extrémités.

Œdème :

L’apparition d’œdème, quelle qu’en soit la cause, est considérée comme liée au traitement (TESS). On a fait état d’œdème (13 %), d’œdème périphérique (20 %) et d’œdème facial (< 1 %). Dans l’ensemble, l’œdème était habituellement léger ou modéré et réversible. Moins de 1 % des patients (N = 979) ont abandonné le traitement en raison d’œdème.

Extravasation :

Le chlorhydrate de gemcitabine est bien toléré pendant la perfusion, et seuls quelques cas (4 %) de réaction au point d’injection ont été signalés. La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, ne semble pas être vésicante (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Aucun cas de nécrose au point d’injection n’a été signalé.

Fièvre et infection :

De la fièvre, quelle qu’en soit la gravité, a été signalée chez 37,3 % des patients. La fièvre, habituellement légère et maîtrisable sur le plan clinique, s’accompagnait souvent d’autres symptômes pseudogrippaux. Moins de 1 % des patients ont abandonné le traitement en raison de la fièvre. Le taux d’incidence de la fièvre contraste avec celui de l’infection (8,7 %) et indique que le chlorhydrate de gemcitabine peut causer de la fièvre en l’absence d’infection clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Symptômes pseudogrippaux :

Un « syndrome grippal », toutes causes confondues (TESS), a été signalé chez 18,9 % des patients (N = 979). La céphalée, l’anorexie, la fièvre, les frissons, la myalgie et l’asthénie étaient les symptômes individuels les plus fréquents. La toux, la rhinite, le malaise, la transpiration et l’insomnie étaient aussi des symptômes courants. Moins de 1 % des patients ont interrompu le traitement en raison de symptômes pseudogrippaux.

Gastro-intestinal : Des nausées et vomissements légers ou modérés (toxicité de grades 1 et 2 selon l’OMS) ont été signalés chez 64 % des patients. Une toxicité de grade 3 selon l’OMS, définie comme des vomissements nécessitant un traitement, a été signalée chez 17,1 % des patients. Tous les patients qui recevaient des antiémétiques prophylactiques étaient automatiquement classés parmi ceux qui subissaient une toxicité de grade ≥ 3 selon l’OMS, même s’ils ne présentaient que de légères nausées. La diarrhée et la stomatite, habituellement légères, sont survenues chez moins de 13 % des patients. La constipation, légère dans la majorité des cas (grade 1 selon l’OMS), a été signalée chez 7,8 % des patients.

Hématologique : La myélosuppression est le principal effet toxique du chlorhydrate de gemcitabine limitant la dose; elle est habituellement de brève durée, réversible et non cumulative dans le temps. Moins de 1 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’anémie, de leucopénie ou de thrombocytopénie. Des transfusions d’hématies ont été requises chez 19 % des patients, et des transfusions de plaquettes, chez moins de 1 % des patients. L’incidence d’infection grave (toxicité de grade 3 selon l’OMS) n’était que de 1,1 %, et on a observé un seul cas d’infection répondant aux critères de toxicité de grade 4.

Hépatique : L’administration de chlorhydrate de gemcitabine s’est accompagnée de hausses transitoires des transaminases sériques (surtout de grade 1 ou 2 selon l’OMS) chez approximativement les deux tiers des patients, mais il n’y avait aucune preuve d’une augmentation de la toxicité hépatique lorsque s’accroissaient la durée du traitement ou la dose cumulative totale de chlorhydrate de gemcitabine.

Neurotoxicité : De la neurotoxicité périphérique²² de grade 1 ou 2 selon l’OMS a été signalée chez 3,3 % des patients. Aucun patient ne s’est plaint de toxicité de grade 3 ou 4 selon l’OMS.

Les effets toxiques sur l’état de conscience étaient habituellement légers ou modérés (grade 1 ou 2 selon l’OMS); de la somnolence a été signalée chez 4,6 % des patients.

Pulmonaire et allergique :

La GEMCITABINE POUR INJECTABLE, USP, ne doit pas être administrée aux patients ayant une hypersensibilité connue à ce produit. Un cas de réaction anaphylactoïde a été signalé.

L’administration de chlorhydrate de gemcitabine a été associée en de rares occasions à de l’essoufflement (dyspnée; voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La dyspnée répondant aux critères de toxicité de l’OMS (tableau 1) a été signalée chez 8 % des patients, et la dyspnée grave (grades 3 et 4 selon l’OMS), chez 1,4 % des patients.

La dyspnée, toutes causes confondues (TESS), a été signalée chez 23 % des patients, et la dyspnée grave, chez 3 % des patients. Il y a lieu de souligner que dans ces deux analyses, la dyspnée peut avoir été causée par une maladie sous-jacente comme un cancer du poumon (40 % de la population à l’étude) ou des manifestations pulmonaires d’autres affections malignes. La dyspnée était accompagnée, à l’occasion, de bronchospasme (< 1 % des patients).

Rénal : Les cas légers de protéinurie et d’hématurie étaient courants. Des observations cliniques compatibles avec le syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été signalées chez 6 des 2 429 patients (0,25 %) traités par le chlorhydrate de gemcitabine pendant les essais cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’insuffisance rénale associée au SHU pourrait ne pas

² La neurotoxicité périphérique de grade 1 selon l’OMS est définie comme une paresthésie ou une diminution des réflexes tendineux, voire les deux à la fois, tandis que la toxicité de grade 2 selon l’OMS est définie comme une paresthésie grave ou une légère faiblesse, voire les deux à la fois.

être réversible, même après l’arrêt du traitement, et la dialyse pourrait s’imposer.

Usage en association avec le cisplatine pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules : Cette section porte sur les effets indésirables dont la fréquence ou la gravité ont été augmentées lors de l’adjonction du cisplatine au chlorhydrate de gemcitabine. L’administration de chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine a été comparée à l’usage du cisplatine seul au cours d’un essai randomisé, et les données sur l’innocuité ont été recueillies selon les critères de toxicité courants formulés par le National Cancer Institute (NCI Common Toxicity Criteria [CTC]). Dans un second essai randomisé, l’administration de chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine a été comparée à celle du cisplatine en association avec l’étoposide, et les effets indésirables y ont été évalués en fonction des critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Tous les effets indésirables évalués d’après les critères CTC du NCI et ceux de l’OMS et observés chez ≥ 10 % des patients sont énumérés dans le tableau 2. Les grades de toxicité pour les paramètres de laboratoire sont signalés peu importe la cause.

Tableau 2 : Grades de toxicité survenant à une fréquence ≥ 10 % chez des patients ayant un

CPNPC traités par le chlorhydrate de gemcitabine plus le cisplatine, selon le CTC et l’OMS

a Patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine plus le cisplatine avec des données de laboratoire ou autres, N = 217-253. Le chlorhydrate de gemcitabine à raison de 1 000 mg/m² aux jours 1, 8 et 15, et le cisplatine à raison de 100 mg/m² au jour 1 tous les 28 jours.

b Patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine plus le cisplatine avec des données de laboratoire ou autres, N = 67-69. Le chlorhydrate de gemcitabine à raison de 1 250 mg/m² aux jours 1 et 8, et le cisplatine à raison de 100 mg/m² au jour 1 tous les 21 jours.

c Peu importe la cause.

d Les manifestations qui ne sont pas liées aux données de laboratoire ne sont classées que si un lien possible avec le médicament a été établi.

Alopécie :

Comparativement à la monothérapie par le chlorhydrate de gemcitabine, le traitement d’association par le chlorhydrate de gemcitabine et le cisplatine a entraîné une augmentation de l’incidence d’alopécie, qui a été de 14 % avec le chlorhydrate de gemcitabine seul comparativement à 53 % et à 77 % avec l’association de chlorhydrate de gemcitabine et de cisplatine. La perte de cheveux était habituellement minime (grade 1 ou 2 selon les critères CTC ou d’après ceux de l’OMS). Néanmoins, 0,8 % des patients qui ont reçu du chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine selon le cycle de 4 semaines ont éprouvé une alopécie de grade 3 d’après les critères CTC, et 13 % des patients qui étaient soumis au cycle de 3 semaines ont éprouvé une alopécie de grade 3 selon l’OMS. Aucun cas d’alopécie irréversible (c.-à-d. de grade 4) n’a été signalé.

Fièvre et infection :

La majorité des patients qui ont reçu du chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine n’ont pas présenté de fièvre, et seul un patient (cycle de 4 semaines) a éprouvé une fièvre de grade 3 d’après les critères CTC. Lors de l’administration de chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine selon le cycle de 4 semaines, on a observé des infections de grades 3 et 4 d’après les critères CTC chez 2,8 % et 1,6 % des patients, respectivement. Lors du traitement selon le cycle de 3 semaines, on a observé des infections de grades 3 et 4 selon l’OMS chez 2,9 % et 1,4 % des patients, respectivement.

Gastro-intestinal :

L’incidence de nausées et de vomissements était plus élevée lors du traitement d’association par le chlorhydrate de gemcitabine et le cisplatine (~ 90 %) plutôt qu’en monothérapie par le chlorhydrate de gemcitabine (50 à 70 %). Au cours du cycle de 4 semaines, 23 % des patients recevant du chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine ont éprouvé des nausées et des vomissements de grade 3 ou 4 selon les critères CTC, et au cours du cycle de 3 semaines, l’incidence de nausées et de vomissements de grade 3 ou 4 selon les critères de l’OMS était de 39,1 % dans le groupe recevant du chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine, malgré l’emploi d’antiémétiques. Même si les nausées et les vomissements étaient fréquents, ils limitaient rarement la dose et justifiaient peu souvent l’abandon de l’étude. La diarrhée, la stomatite et la constipation étaient habituellement légères et ont été observées chez 14 à 28 % des patients qui recevaient du chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine.

Hématologique :

Comme on pouvait s’y attendre, la myélosuppression a été plus fréquente lors du traitement par le chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine (~ 90 %) qu’en monothérapie (~ 60 %), et il a fallu ajuster plus souvent la posologie du chlorhydrate de gemcitabine en raison de toxicité hématologique lors du traitement d’association. Bien que la myélosuppression ait été courante, l’abandon précoce de l’étude à cause d’une aplasie médullaire n’a été observé que chez 3,1 % et 4,3 % des patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine dans les deux essais randomisés. Des transfusions de plaquettes ont été requises chez 3 % et 21 % des patients qui recevaient du chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine selon un cycle de 3 ou de 4 semaines, respectivement, et des transfusions d’hématies se sont imposées chez environ 30 à 40 % des patients. Moins de 8 % des patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine ont été hospitalisés en raison de neutropénie fébrile. La sepsie et les accidents hémorragiques graves étaient rares.

Neurotoxicité :

Une neurotoxicité auditive de grade 3 d’après les critères CTC (perte auditive entravant la fonction auditive, mais rectifiable par l’utilisation d’une prothèse) a touché 5,6 % et 2,9 % des patients recevant du chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine selon un cycle de 4 et de 3 semaines, respectivement. Une neurotoxicité motrice de grade 3 d’après les critères CTC a été observée chez 11,5 % des patients recevant du chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine selon le cycle de 4 semaines, tandis que 38 % des patients traités selon le cycle de 3 semaines ont éprouvé une neurotoxicité périphérique (grade 1 ou 2 seulement selon l’OMS).

Rénal : Lors de l’administration de chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine selon le cycle de 4 semaines, on a observé une toxicité sur les taux de créatinine de grade 3 d’après les critères CTC chez 4,4 % des patients et de grade 4 chez un patient. Lors du traitement selon le cycle de 3 semaines, aucune toxicité de grade 2, 3 ou 4 d’après l’OMS n’a été observée sur les taux d’azote uréique sanguin ou de créatinine.

Association avec le cisplatine dans le cancer de la vessie (carcinome urothélial transitionnel [TCC]) : Les renseignements suivants présentent les effets indésirables observés avec le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine dans le traitement du cancer de la vessie. Dans un essai clinique de base randomisé, l’association chlorhydrate de gemcitabine -cisplatine (GC) a été comparée au protocole MVAC.

Des données sur l’innocuité ont été recueillies selon les critères de toxicité de l’OMS sauf pour la neurotoxicité auditive, qui a été classée selon les critères courants formulés par le National Cancer Institute (NCI Common Toxicity Criteria [CTC]). Tous les effets indésirables classés selon les critères de l’OMS ou CTC qui sont survenus chez ≥ 10 % des patients sont présentés dans le tableau 3.

Alopécie :

L’alopécie de grade 3 ou 4 est survenue nettement moins souvent chez les patients sous chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine (10,5 %) que chez ceux sous MVAC (55,2 %).

Cardiaque :

Des manifestations cardiovasculaires de grade 3 et 4 comme des anomalies de la fonction du myocarde, des arythmies, des douleurs thoraciques, de l’insuffisance cardiaque, de l’œdème pulmonaire et de l’hypertension étaient rares; des manifestations de grade 3 sont survenues chez 4,1 % des patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine. Aucune manifestation de grade 4 n’a été observée. Dans le groupe MVAC, 2,2 % et 0,5 % des patients, respectivement, ont présenté des manifestations de grade 3 et de grade 4.

Gastro-intestinal :

L’incidence de diarrhée était plus élevée dans le groupe MVAC que dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine. Dans le groupe MVAC, 8 % des patients ont eu une diarrhée de grade 3 ou 4 par rapport à 3 % des patients dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine. Les nausées et les vomissements sont survenus à des fréquences similaires dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine (22 %) et le groupe MVAC (21 %).

Hématologique :

Dans cet essai clinique de base, la toxicité hématologique était l’effet toxique le plus fréquent sur les valeurs biologiques dans les deux groupes de traitement. Les neutropénies de grade 3 et 4 sont survenues moins souvent dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine que dans le groupe MVAC (71 % dans le groupe GC par rapport à 82 % dans le groupe MVAC). Une anémie de grade 3 ou 4 était plus courante dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine que dans le groupe MVAC (27 % par rapport à 18 %). Il en était de même pour les thrombocytopénies de grade 3 ou 4 (57 % dans le groupe GC par rapport à 21 % dans le groupe MVAC). Chez les patients présentant des thrombocytopénies de grade 3 ou 4, on n’a pas observé de saignements de grade 4 et seulement rarement des saignements de grade 3 (< 2 %) dans l’un ou l’autre groupe. Dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine comme dans le groupe MVAC, 13 patients ont reçu une transfusion de sang entier ou de globules rouges pour 100 cycles de chimiothérapie. Dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine, 4 patients ont reçu une transfusion de plaquettes pour 100 cycles de chimiothérapie; il en était de même chez 2 patients dans le groupe MVAC.

Neurotoxicité :

Une neurotoxicité auditive de grade 3 selon les critères CTC a été observée chez 3 (2 %) des 191 patients évalués du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine. Aucun cas de neurotoxicité auditive de grade 4 n’a été observé. Parmi les 173 patients évalués du groupe MVAC, 3 cas de neurotoxicité auditive de grade 3 d’après les critères CTC et 1 cas de grade 4 ont été signalés.

Pulmonaire :

Des dyspnées de grade 3 et 4 sont survenues chez 2,5 % et 0,5 % des patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine, respectivement, par rapport à 2,6 % (grade 3) et 3,1 % (grade 4) des patients du groupe MVAC.

Rénal : Aucun cas de toxicité rénale de grade 3 ou 4 n’a été observé dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine, alors qu’une toxicité rénale de grade 3 est survenue chez 0,5 % des patients du groupe MVAC. La toxicité rénale a été mesurée en déterminant les taux sériques de créatinine.

Tableau 3 : Effets indésirables donnés, tirés d’un essai comparatif portant sur l’association chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine par rapport à MVAC dans le TCC de la vessie, classés selon l’OMS

Grades basés sur les critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)

a n = 191-200 : tous les patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine avec des données de laboratoire ou autres; chlorhydrate de gemcitabine à raison de 1 000 mg/m² aux jours 1, 8 et 15, et cisplatine à raison de 70 mg/m² au jour 2 tous les 28 jours.

b n = 186-194 : tous les patients traités par le MVAC avec des données de laboratoire ou autres : méthotrexate à raison de

30 mg/m² aux jours 1, 15 et 22, vinblastine à raison de 3 mg/m2 aux jours 2, 15 et 22, doxorubicine à raison de 30 mg/m² au jour 2 et cisplatine à raison de 70 mg/m² au jour 2 tous les 28 jours.

c Peu importe la cause.

d Pourcentage de patients nécessitant une transfusion.

e Les manifestations qui ne sont pas liées aux données de laboratoire ne sont classées que si un lien possible avec le médicament a été établi.

f Grades basés sur les critères courants du NCI (Common Toxicity Criteria)

Association avec le paclitaxel dans le cancer du sein :

Nous présentons ci-dessous les effets indésirables qui ont été observés avec le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le paclitaxel chez des sujets atteints d’un cancer du sein non résécable, métastatique ou localement récurrent, qui avaient rechuté après une chimiothérapie contenant une anthracycline. L’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel a été comparée au paclitaxel seul dans l’étude JHQG, une étude multicentrique, randomisée, de phase 3, sans insu.

Dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel, 7 % des sujets ont cessé le traitement à cause d’un effet indésirable comparativement à 5 % des sujets sous paclitaxel. Dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel, 7 % des doses de chlorhydrate de gemcitabine ont été sautées et 8 % ont été réduites, et 0,9 % des doses de paclitaxel ont été sautées et 5 % ont été réduites. Dans le groupe du paclitaxel seul, 0,1 % des doses de paclitaxel ont été sautées et 2 % ont été réduites. Au cours de l’étude ou moins de 30 jours après l’arrêt du traitement à l’étude, il y a eu 12 décès dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et 8 dans le groupe du paclitaxel seul. Dans chaque groupe, un décès était peut-être dû au médicament; tous les autres décès ont été attribués à l’évolution de la maladie, sauf un décès qui a été imputé à un accident de la route.

Les taux d’hospitalisation étaient similaires dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et dans celui sous paclitaxel seul (8,8 % et 7,3 % respectivement), et n’étaient pas statistiquement significatifs. Le nombre médian de cycles administrés était de 6 pour le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et de 5 dans l’autre groupe.

Le tableau 4 résume les effets toxiques de grade 3 ou 4 qui ont été rapportés dans l’étude clinique de base JHQG.

Tableau 4 : Pourcentage de sujets présentant un effet toxique de grade 3 ou 4 au cours de l’étude clinique sur le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le paclitaxel dans le cancer du sein métastatique

^a Les grades de toxicité ont été déterminés en fonction de la version 2.0 de l’échelle des CTC (étude JHQG). ^b Peu importe la cause.

^c Les manifestations qui ne sont pas liées aux données de laboratoire ne sont classées que si un lien possible avec le médicament a été établi.

Abréviations : N = nombre de sujets; ALT = alanine aminotransférase; AST = aspartate aminotransférase.

Hématologique :

Dans l’étude JHQG, plus d’effets toxiques hématologiques de grade 3 ou 4 ont été signalés avec l’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel qu’avec le paclitaxel seul. On a rapporté une fréquence plus élevée de transfusions de globules rouges ou de sang entier (10 % par rapport à 4 %), d’administration d’érythropoïétine (8 % par rapport à 3,5 %) et d’administration de facteur stimulant le développement des granulocytes (7,6 % par rapport à 1,2 %) dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel que dans celui sous paclitaxel seul. On a noté une incidence plus élevée de neutropénie fébrile dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel que dans le groupe du paclitaxel seul (5 % par rapport à 1 %; p < 0,05), mais l’incidence des infections de grade 3 ou 4 (< 1 %) et celle des hémorragies (0 %) n’étaient pas plus élevées. Parmi les sujets qui ont présenté une neutropénie fébrile (5 %) dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel, la majorité a nécessité l’hospitalisation et des ajustements de la dose.

Hépatique :

Une élévation de grade 3 ou 4 des enzymes hépatiques (ALT/AST) s’est produite chez 8 % des sujets traités par le chlorhydrate de gemcitabine plus le paclitaxel et 2 % des sujets traités par le paclitaxel seul.

Neurotoxicité :

Onze sujets recevant l’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et 4 sujets recevant le paclitaxel seul ont abandonné l’étude en raison d’une neuropathie. Dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel, la majorité des sujets qui ont présenté une neuropathie ont signalé son début après le cycle 2; dans le groupe sous paclitaxel seul, la plupart l’ont signalé après le cycle

1. 4. Près de la moitié des sujets de chaque groupe de traitement a rapporté une neuropathie de grade 3 ou 4 d’une durée de plus d’un cycle.

Pulmonaire :

Une toxicité pulmonaire de grade 3 ou 4 se traduisant par une dyspnée ou une hypoxie a été plus fréquente avec l’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel qu’avec le paclitaxel seul (2 % par rapport à < 1 %). Chez les sujets dyspnéiques au début de l’étude, la dyspnée allait en s’aggravant au moment de l’évolution de la maladie. Tous les sujets qui ont signalé une dyspnée de grade 3 ou 4, et la plupart de ceux qui estimaient que leur dyspnée était un effet indésirable grave présentaient une métastase dans les poumons ou un épanchement pleural. Aucun sujet ne s’est retiré de l’étude à cause d’une dyspnée de grade 3 ou 4.

Autres effets toxiques de grade 3 ou 4 :

Les effets toxiques de grade 3 ou 4 sans rapport avec les données de laboratoire étaient plus fréquents dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel.

L’incidence de la fatigue de grade 3 ou 4 était de 6 % avec l’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et de 2 % avec le paclitaxel seul (p < 0,05), mais cet effet n’a justifié aucun abandon du traitement. Une fatigue de grade 3 ou 4 a été signalée pendant seulement un cycle par la plupart des sujets des deux groupes de traitement et ne s’accompagnait pas d’une anémie.

L’alopécie était fréquente dans les deux groupes de traitement; une alopécie de grade 3 ou 4 a été constatée chez 18 % des sujets sous chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et 22 % des sujets sous paclitaxel seul.

Effets indésirables du médicament enregistrés dans le cadre du programme de pharmacovigilance

Cardiovasculaire :

Une insuffisance cardiaque a été rapportée. Des arythmies, principalement de nature supraventriculaire, ont été signalées, ce qui révèle la possibilité d’effets cardiovasculaires.

Appareil génito-urinaire :

Des cas de syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été signalés chez des patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine. Chez ces patients, l’insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible même après l’arrêt du traitement, et la dialyse pourrait s’imposer (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Rénal).

Hépatobiliaire :

Des résultats élevés des épreuves fonctionnelles hépatiques, y compris des taux élevés d’aspartate aminotransférase (AST), d’alanine aminotransférase (ALT), de gamma-glutamyl transférase (GGT), de phosphatase alcaline et de bilirubine, ont été rapportés. Ces élévations n’étaient pas toutes temporaires, légères ou non progressives (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Hépatique).

Blessures, empoisonnement et complications des interventions :

Des effets radiotoxiques et des réactions de radiosensibilité ont été signalés (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système nerveux:

Des cas d'encéphalopathie postérieure réversible ont été signalés (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS : Système nerveux).

Respiratoire :

Des effets pulmonaires, parfois graves (tels qu’un œdème pulmonaire, une pneumonie interstitielle ou le syndrome de détresse respiratoire de l’adulte [SDRA]) ont été rapportés en association avec le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine, dont certains pourraient être attribuables au syndrome de fuite capillaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Vasculaire et Effets indésirables du médicament enregistrés dans le cadre du programme de pharmacovigilance : Vasculaire).

Peau et annexes :

Des effets cutanés graves, y compris la desquamation et des éruptions cutanées bulleuses, ont été signalés.

Vasculaire :

Des cas d’angéite périphérique, de gangrène et de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Vasculaire).

Plusieurs cas de syndrome de fuite capillaire (certains d’issue fatale) ont été signalés à la suite d’essais cliniques et du programme de pharmacovigilance. Cet effet s’est parfois manifesté de nouveau lors d’une injection subséquente de gemcitabine.

Des données appuient le lien de causalité entre la gemcitabine et le SFC étant donné la relation temporelle, la récurrence lors d’injections subséquentes et la plausibilité sur le plan biologique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les effets radiosensibilisants du chlorhydrate de gemcitabine sont décrits ci-dessous.

Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

Interactions médicament-aliments

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-plantes médicinales

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.

Interactions avec les examens de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

Interactions médicament-radiothérapie

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou à ≤ 7 jours d’intervalle) : Les effets toxiques associés à un traitement multimodal de ce type dépendent de nombreux facteurs différents, notamment la dose de chlorhydrate de gemcitabine administrée, la fréquence de l’administration de la gemcitabine, la dose de rayonnement administrée, la technique de planification du traitement radiothérapeutique utilisée, le tissu ciblé et le volume ciblé. Les études précliniques et cliniques ont montré que la gemcitabine avait des effets radiosensibilisants. Au cours d’un unique essai dans lequel on a administré du chlorhydrate de gemcitabine, à raison de 1 000 mg/m² une fois par semaine pendant des périodes allant jusqu’à 6 semaines consécutives, à des patients atteints de CPNPC qui subissaient simultanément une radiothérapie thoracique, on a observé une toxicité importante sous forme de mucosites graves et susceptibles de menacer le pronostic vital, soit surtout des œsophagites et des pneumonites, en particulier chez les patients recevant une radiothérapie à forte dose (volume d’irradiation médian de 4 795 cm³). Le schéma optimal permettant l’administration sûre de chlorhydrate de gemcitabine conjointement avec une radiothérapie administrée aux doses thérapeutiques n’a pas encore été déterminé.

Des radiolésions sur les tissus ciblés (p. ex., œsophagite, colite, pneumonite) ont été signalées chez des patients à qui ont avaient administré du chlorhydrate de gemcitabine de façon concomitante ou non. En outre, des réactions de radiosensibilité ont été observées après l’emploi non concomitant de chlorhydrate de gemcitabine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques :

• Cette préparation est réservée à l’administration intraveineuse.
• La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, doit être administrée par des professionnels de la santé ayant de l’expérience dans l’administration d’une chimiothérapie.
• Il y a lieu d’effectuer une numération des granulocytes et des plaquettes avant chaque dose.
• Il faut faire régulièrement un examen physique et des bilans rénaux et hépatiques pour pouvoir déceler une toxicité non hématologique.
• On augmentera ou diminuera la dose en fonction du degré de toxicité éprouvé par le patient.

Arrêt du traitement

Une dyspnée aiguë peut survenir au cours de l’administration de la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP. Les bronchodilatateurs, les corticostéroïdes et/ou l’oxygène procurent un soulagement symptomatique. Quelques rapports d’effets toxiques sur le parenchyme pulmonaire étaient compatibles avec une pneumonite d’origine médicamenteuse associée au chlorhydrate de gemcitabine (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le mécanisme de cette toxicité n’est pas connu. Si on soupçonne une pneumonite d’origine médicamenteuse, on doit interrompre le traitement et ne pas l’administrer de nouveau à ce patient.

Dose recommandée

Posologie – Cancer du pancréas :

La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, (chlorhydrate de gemcitabine) doit être administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 1 000 mg/m² une fois par semaine pendant une période pouvant aller jusqu’à 7 semaines (ou jusqu’à ce que des effets toxiques exigent une réduction ou une interruption de la dose), suivies d’un repos thérapeutique d’une semaine. Les cycles ultérieurs doivent comprendre l’administration d’une perfusion une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives d’un cycle de 4 semaines.

Pour des directives sur l’ajustement de la dose, voir la section Ajustement posologique : Modification de la dose dans le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules et le TCC de la vessie ci-dessous.

Posologie – Cancer du poumon non à petites cellules :

En monothérapie, la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, doit être administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 1 000 mg/m² une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives, suivies d’un repos thérapeutique d’une semaine. Ce cycle de 4 semaines est ensuite répété.

Le chlorhydrate de gemcitabine a été administrée en association avec du cisplatine selon un cycle de 3 ou de 4 semaines. Lors du cycle de 4 semaines, la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, doit être administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 1 000 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Le cisplatine doit être administré par voie intraveineuse à raison de 100 mg/m² le jour 1 après la perfusion de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP. Lors du cycle de 3 semaines, la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, doit être administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 1 250 mg/m² les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le cisplatine doit être administré par voie intraveineuse à raison de 100 mg/m² après la perfusion de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, le jour 1. Voir les renseignements thérapeutiques du cisplatine pour les directives d’administration et d’hydratation.

Pour des directives sur l’ajustement de la dose, voir la section Ajustement posologique : Modification de la dose dans le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules et le TCC de la vessie ci-dessous.

Posologie – TCC de la vessie :

La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, doit être administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 1 000 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Le cisplatine doit être administré par voie intraveineuse à raison de 70 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines est ensuite répété. Voir les renseignements thérapeutiques du cisplatine pour les directives d’administration et d’hydratation. Un essai clinique a permis de constater plus de myélosuppression quand le cisplatine était administré à des doses de 100 mg/m².

Pour des directives sur l’ajustement de la dose, voir la section Ajustement posologique : Modification de la dose dans le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules et le TCC de la vessie ci-dessous.

Posologie – Cancer du sein : Le chlorhydrate de gemcitabine a été administré en association avec le paclitaxel. Il est recommandé d’administrer le paclitaxel (175 mg/m²) le jour 1 en une perfusion intraveineuse d’une durée approximative de 3 heures, suivi de la GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, (1 250 mg/m²) en une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Il faut que le nombre absolu de granulocytes soit ≥ 1 500 x 10⁶/L et que le nombre de plaquettes soit ≥ 100 000 x 10⁶/L avant chaque cycle. Voir les renseignements thérapeutiques du paclitaxel pour les directives d’administration.

Pour des directives sur l’ajustement de la dose, voir la section Ajustement posologique : Modification de la dose dans le cancer du sein ci-dessous.

Ajustement posologique

Modification de la dose dans le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules et le TCC de la vessie :

On doit effectuer une numération des plaquettes et des granulocytes avant chaque dose de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, et, au besoin, réduire la dose de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, ou interrompre le traitement en présence de toxicité hématologique, conformément aux directives du tableau 5.

Tableau 5 : Ajustement de la dose en fonction des numérations des plaquettes et des granulocytes

Il faut faire régulièrement un examen physique et des bilans rénaux et hépatiques pour pouvoir déceler une toxicité non hématologique. On peut réduire la dose ou interrompre le traitement en fonction du degré de toxicité.

Le cas échéant, la dose doit être réduite ou le traitement doit être interrompu jusqu’à régression de la toxicité d’après le médecin.

Modification de la dose dans le cancer du sein :

Avant chaque dose, il faut demander une formule sanguine complète, y compris une formule leucocytaire.

Les ajustements de la dose de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, pour hématotoxicité sont basés sur le nombre de granulocytes et le nombre de plaquettes obtenus le jour 8 du traitement. En cas de myélosuppression, la dose de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, doit être modifiée conformément aux directives du tableau 6.

Tableau 6 : Lignes directrices sur la dose du jour 8 quand le GEMCITABINE POUR

INJECTION, USP, est associé au paclitaxel

Il faut faire régulièrement un examen physique et des bilans rénaux et hépatiques pour pouvoir déceler une toxicité non hématologique. On peut réduire la dose ou interrompre le traitement en fonction du degré de toxicité.

Le cas échéant, la dose doit être réduite ou le traitement doit être interrompu jusqu’à régression de la toxicité d’après le médecin.

En cas de toxicité grave (grade 3 ou 4) non hématologique, le médecin traitant doit décider d’interrompre le traitement ou de réduire la dose de 50 %.

Administration

Le chlorhydrate de gemcitabine est bien toléré pendant la perfusion, qui a occasionné seulement quelques cas de réaction au point d’injection. Aucun cas de nécrose au point d’injection n’a été signalé. En outre, le chlorhydrate de gemcitabine ne semble pas agir comme agent vésicant en cas d’extravasation. La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, peut être administrée aux malades externes.

Comme avec d’autres composés toxiques, il faut faire preuve de prudence en manipulant et en préparant les solutions de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP. L’emploi de gants est recommandé. Si la solution de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver à fond la peau ou les muqueuses immédiatement avec du savon et de l’eau ou rincer les muqueuses abondamment avec de l’eau.

Reconstitution :

Pour reconstituer, ajouter au moins 5 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % à la fiole de 200 mg ou au moins 25 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % à la fiole de 1 g. Inverser la fiole pour dissoudre. Chacune de ces dilutions donne une solution de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, dont la concentration est de 38 mg/mL. La quantité appropriée de médicament ainsi préparée peut être administrée comme tel ou la solution peut être diluée davantage avec du chlorure de sodium injectable à 0,9 % jusqu’à une concentration aussi faible que 0,1 mg/mL.

La préparation de solutions à plus de 40 mg/mL peut occasionner une dissolution incomplète et doit, par conséquent, être évitée.

Une solution salée isotonique stérile (chlorure de sodium injectable à 0,9 %) sans agent de conservation doit être utilisée comme solvant.

Avant l’administration de tout médicament parentéral, il faut l’examiner attentivement pour déceler la présence de particules ou d’altérations de la couleur, si la solution et le contenant s’y prêtent.

Voir CONSERVATION ET STABILITÉ pour de plus amples renseignements.

SURDOSAGE

Il n’y a aucun antidote connu du surdosage par le chlorhydrate de gemcitabine. La myélosuppression et la paresthésie sont les principaux signes de toxicité qui ont été observés lorsque des doses uniques allant jusqu’à 5 700 mg/m² ont été administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 2 semaines à plusieurs patients au cours d’un essai de phase I. Lorsqu’on soupçonne un surdosage, il faut surveiller l’état du patient à l’aide de numérations globulaires appropriées et administrer un traitement de soutien, au besoin.

Pour le traitement d’une surdose soupçonnée, contactez le centre antipoison régional.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, (chlorhydrate de gemcitabine) est un agent oncolytique dont l’activité dépend du cycle cellulaire; il appartient à la classe des « antimétabolites ». Il s’agit d’un analogue de la désoxycytidine (difluorodésoxycytidine [dFdC]) qui est métabolisé à l’intérieur de la cellule en nucléosides diphosphates (dFdCDP) et triphosphates (dFdCTP) actifs. Les effets cytotoxiques de la gemcitabine résultent de l’incorporation du nucléoside dFdCTP dans l’ADN, processus facilité par le dFdCDP et qui entraîne l’inhibition de la synthèse de l’ADN et le déclenchement de l’apoptose.

Pharmacocinétique

Le sort de la gemcitabine a été étudié chez cinq patients qui ont reçu une perfusion unique du médicament radiomarqué à raison de 1 000 mg/m²/30 min. En une (1) semaine, 92 à 98 % de la dose était récupérée, presque entièrement dans l’urine. La gemcitabine (< 10 %) et le métabolite uracile inactif, la 2’-désoxy-2’,2’-difluorouridine (dFdU), constituaient 99 % de la dose excrétée. Le métabolite dFdU se retrouve aussi dans le plasma. La fixation de la gemcitabine aux protéines plasmatiques est négligeable.

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients présentant diverses tumeurs solides; environ les deux tiers de ces patients étaient des hommes. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à partir de données recueillies chez des patients traités une fois par semaine au moyen de perfusions brèves (< 70 minutes) ou longues (70 à 285 minutes) pendant des périodes variées entrecoupées périodiquement de fenêtres thérapeutiques d’une semaine. La dose totale de gemcitabine variait de 500 à 3 600 mg/m².

La pharmacocinétique de la gemcitabine est linéaire et décrite par un modèle à deux compartiments. Les analyses de la pharmacocinétique de population portant sur une combinaison d’études à dose unique et à doses multiples ont révélé que la durée de la perfusion et le sexe influaient de façon significative sur le volume de distribution de la gemcitabine, tandis que l’âge et le sexe influaient sur la clairance. Les différences dans la clairance ou le volume de distribution basées sur les caractéristiques des patients ou la durée de la perfusion entraînent des changements dans la demi-vie et les concentrations plasmatiques. Le tableau 7 montre la clairance plasmatique et la demi-vie de la gemcitabine selon l’âge et le sexe après des perfusions de brève durée chez des patients types.

Tableau 7 : Clairance et demi-vie de la gemcitabine chez le patient « type »

^a Demi-vie chez les patients recevant une perfusion de brève durée (< 70 min)

La demi-vie de la gemcitabine variait entre 32 et 94 minutes lors des perfusions de brève durée, et entre 245 et 638 minutes lors des perfusions de longue durée, dépendant de l’âge et du sexe, ce qui reflète une grande augmentation du volume de distribution lors des perfusions de plus longue durée. La clairance moindre observée chez les femmes et les sujets âgés entraîne une hausse des concentrations de gemcitabine quelle que soit la dose.

Le volume de distribution de la gemcitabine augmentait avec la durée de la perfusion. Sa valeur était de 50 L/m² après des perfusions de moins de 70 minutes, ce qui indique une distribution tissulaire peu étendue après des perfusions de brève durée. Le volume de distribution a augmenté à 370 L/m² lors des perfusions de longue durée, ce qui reflète une lente équilibration de la gemcitabine dans le compartiment tissulaire.

Les concentrations plasmatiques maximales de la dFdU (métabolite inactif) ont été atteintes jusqu’à 30 minutes après l’arrêt des perfusions. Le métabolite a été éliminé dans l’urine sans subir d’autre biotransformation et il ne s’est pas accumulé lors des traitements hebdomadaires. Son élimination est fonction de l’excrétion rénale, et une diminution de la fonction rénale pourrait entraîner une accumulation du métabolite.

Chez les patients atteints d’un CPNPC ou d’un cancer de la vessie recevant l’association gemcitabine-cisplatine, les concentrations plasmatiques de la gemcitabine et de son principal métabolite, la dFdU, ne différaient pas significativement de celles chez les patients recevant uniquement la gemcitabine.

Les effets d’une insuffisance rénale ou hépatique importante sur le sort de la gemcitabine n’ont pas été évalués.

Le métabolite actif, la gemcitabine-triphosphate, peut être extrait des éléments mononucléés du sang périphérique. La demi-vie terminale de la gemcitabine-triphosphate provenant des mononucléaires varie entre 1,7 et 19,4 heures.

CONSERVATION ET STABILITÉ

La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, doit être conservée dans des fioles de verre, entre 15 °C et 30 °C.

Avant l’administration de tout médicament parentéral, il faut l’examiner attentivement pour déceler la présence de particules ou d’altérations de la couleur, si la solution et le contenant s’y prêtent. La solution reconstituée est stable pendant 24 heures entre 15°C et 30°C; toute solution inutilisée doit être jetée. Les solutions reconstituées de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, ne doivent pas être réfrigérées, car une cristallisation pourrait se produire.

Instructions particulières de manipulation

Il faut prendre en considération la marche à suivre pour la manipulation et l’élimination adéquates des médicaments anticancéreux. Plusieurs directives ont été publiées à ce sujet.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

La GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, est réservée à l’administration intraveineuse.

Chaque fiole de 200 mg contient 200 mg de GEMCITABINE POUR INJECTION, USP, (gemcitabine; sous forme de sel de chlorhydrate), 200 mg de mannitol et 12,5 mg d’acétate de sodium. Chaque fiole de 1 g contient 1 g de gemcitabine (sous forme de sel de chlorhydrate), 1 g de mannitol et 62,5 mg d’acétate de sodium. De l’acide chlorhydrique ou de l’hydroxyde de sodium peuvent avoir été ajoutés pour ajuster le pH.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : chlorhydrate de gemcitabine

Nom chimique : monochlorhydrate de 2’-désoxy-2’,2’-difluorocytidine (isomère ß)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₉H₁₁F₂N₃O₄. HCl (299,66 g/mol)

Formule développée

Propriétés physico-chimiques :

• Solide blanc ou blanc cassé
• Soluble dans l’eau
• Légèrement soluble dans le méthanol
• Pratiquement insoluble dans l’éthanol et les solvants organiques polaires
• Le pH d’une solution aqueuse à 1 % est de 2,5, et son pKa est de 3,6.

ESSAIS CLINIQUES

Cancer du pancréas : Les données tirées de deux essais cliniques ont évalué l’emploi du chlorhydrate de gemcitabine dans le cancer pancréatique au stade local avancé ou métastatique. Le premier essai comparait le chlorhydrate de gemcitabine avec le 5-fluoro-uracile (5-FU) chez des patients n’ayant suivi aucune chimiothérapie antérieure. Un deuxième essai a étudié l’utilisation du chlorhydrate de gemcitabine dans le cancer pancréatique avancé chez des patients ayant suivi un traitement antérieur par 5-FU ou un schéma qui en comportait. Dans ces deux essais, le premier cycle de chlorhydrate de gemcitabine était de 1 000 mg/m² administrés par voie i.v. en 30 minutes, une fois par semaine pouvant aller jusqu’à 7 semaines (ou jusqu’à ce que des effets toxiques nécessitent de sauter une dose), suivies d’un repos thérapeutique d’une semaine. Les cycles ultérieurs prévoyaient une injection une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives sur 4, cycle répété toutes les 4 semaines.

La principale mesure d’efficacité, appelée « amélioration clinique », était basée sur les critères suivants définis prospectivement pendant la conception des 2 essais : prise d’analgésiques, intensité de la douleur, capacité fonctionnelle et prise de poids. Une amélioration clinique devait être caractérisée par :

1. i) soit une réduction ≥ 50 % de la douleur (Memorial Pain Assessment Card) ou de la prise d’analgésiques, ou une amélioration ≥ 20 points du score de la capacité fonctionnelle (Indice de Karnofsky) maintenue pendant au moins 4 semaines consécutives, sans qu’il y ait eu aggravation soutenue dans l’un ou plusieurs des autres critères – une aggravation soutenue devait être caractérisée, pendant 4 semaines consécutives, soit par une augmentation de la douleur ou de la prise d’analgésiques, soit par une réduction de 20 points du score de la capacité fonctionnelle survenue au cours des 12 premières semaines de traitement.

OU :

ii) soit une stabilisation des critères susmentionnés et une prise de poids marquée et soutenue (hausse ≥ 7 % maintenue pendant 4 semaines ou plus) qui n’était pas attribuable à une rétention aqueuse.

Les résultats de ce premier essai clinique sont indiqués dans le tableau 8 : essai multicentrique (17 centres aux États-Unis et au Canada), à simple insu, prospectif, randomisé à deux sous-groupes, comparant le chlorhydrate de gemcitabine et le 5-FU dans le cancer pancréatique local avancé ou métastatique en l’absence de chimiothérapie antérieure. La posologie du 5-FU était de 600 mg/m² une fois par semaine en perfusion i.v. de 30 minutes. L’amélioration clinique, la durée de survie et le délai d’évolution de la maladie étaient significativement meilleurs avec le chlorhydrate de gemcitabine. La courbe de survie de Kaplan-Meier est illustrée à la figure 1.

F _ra^c t _ioⁿ d^e _su^rv i _van^ts Tableau 8 : Chlorhydrate de gemcitabinecomparativement au 5-FU dans le cancer du pancréas.

a Capacité fonctionnelle selon l’indice de Karnofsky

b Estimation de la courbe de survie par la méthode de Kaplan-Meier

c N = nombre de patients

+ Aucune évolution de la maladie à la dernière visite; patients vivants.

La valeur p de l’amélioration clinique a été établie à partir d’un test bilatéral sur la différence obtenue dans des proportions binomiales. Les autres valeurs p ont été établies à partir d’un test de Mantel-Haenzel sur la différence obtenue dans le délai d’apparition global de l’événement en cause.

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

5-FU

Chlorhydrate de gemcitabine

0,1

0,0

0

4 8 12 16 20

Durée de survie (mois)

Figure 1 : Courbe de survie de Kaplan-Meier – Chlorhydrate de gemcitabine comparativement au 5-FU dans le cancer du pancréas

Il y a eu une amélioration clinique dans 15 cas sous chlorhydrate de gemcitabine et dans 3 cas sous 5-FU. Dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine, 1 cas a montré une amélioration dans les trois principaux critères d’efficacité (intensité de la douleur, prise d’analgésiques et capacité fonctionnelle). Il y a eu 12 cas sous chlorhydrate de gemcitabine et 2 sous 5-FU qui ont montré une amélioration dans la prise d’analgésiques et/ou l’intensité de la douleur et une capacité fonctionnelle stable. Dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine, il y a eu 2 cas qui ont montré une amélioration dans la prise d’analgésiques ou dans l’intensité de la douleur et une amélioration dans la capacité fonctionnelle. Un cas sous 5-FU a montré une stabilité dans l’intensité de la douleur et dans la prise d’analgésiques ainsi qu’une amélioration dans la capacité fonctionnelle. Aucun cas n’a montré d’amélioration clinique basée sur la prise de poids.

Le deuxième essai clinique sur le chlorhydrate de gemcitabine dans le cancer pancréatique avancé était multicentrique (17 centres aux États-Unis et au Canada), ouvert et portait sur 63 patients ayant suivi un traitement antérieur par 5-FU ou un schéma qui en comportait. Le taux d’amélioration clinique était de 27 % et la durée médiane de survie de 3,9 mois.

Cancer du poumon non à petites cellules : Les données de trois études cliniques randomisées (806 patients) étayent l’utilisation du chlorhydrate de gemcitabine, administré seul ou en association avec le cisplatine, pour le traitement de patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules au stade local avancé ou métastatique.

Le chlorhydrate de gemcitabine comparativement à l’association du cisplatine avec l’étoposide : On a comparé la monothérapie par le chlorhydrate de gemcitabine au traitement d’association par le cisplatine et l’étoposide chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIA, IIIB ou IV n’ayant pas encore été traités. Les patients désignés au hasard pour être traités par le chlorhydrate de gemcitabine (n = 72) ont reçu 1 000 mg/m² les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours. Les patients désignés au hasard pour être traités par l’association de cisplatine et d’étoposide (n = 75) ont reçu 100 mg/m² de cisplatine le jour 1 et 100 mg/m² d’étoposide par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 28 jours. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective de la tumeur. Le chlorhydrate de gemcitabine en monothérapie s’est révélé aussi efficace que le traitement d’association classique cisplatine-étoposide chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules n’ayant jamais subi de chimiothérapie auparavant. Le taux de réponse objective de la tumeur était de 17,9 % pour le chlorhydrate de gemcitabine comparativement à 15,3 % pour le cisplatine en association avec l’étoposide, et aucun des deux traitements n’a entraîné de réponse complète. La durée médiane de survie a été évaluée à 6,6 mois pour les patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine et à 7,6 mois pour ceux qui recevaient le cisplatine en association avec l’étoposide. Le délai médian d’évolution de la maladie était de 4,1 mois pour les deux traitements. Les effets indésirables étaient moins fréquents avec le chlorhydrate de gemcitabine administré seul qu’avec le traitement d’association.

Le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine comparativement au cisplatine administré seul : Cette étude multicentrique a recruté 522 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIA, IIIB ou IV inopérable et n’ayant pas encore reçu de chimiothérapie. Le chlorhydrate de gemcitabine a été administré à raison de 1 000 mg/m² les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours conjointement avec 100 mg/m² de cisplatine le jour 1 de chaque cycle. Le cisplatine en monothérapie a été administré à raison de 100 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 28 jours. Le critère de jugement principal était la durée de survie.

Les données sur l’efficacité sont résumées au tableau 9, et la courbe de survie par la méthode de Kaplan-Meier est illustrée à la figure 2. La durée médiane de survie a été évaluée à 9,1 mois pour les patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine et à 7,6 mois pour ceux qui recevaient le cisplatine seul (p = 0,0040 dans le test bilatéral de Mantel-Haenzel). Le délai médian d’évolution de la maladie était de 5,6 mois pour le groupe traité par le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine comparativement à 3,7 mois chez ceux qui recevaient le cisplatine en monothérapie (p = 0,0013 dans le test bilatéral de Mantel-Haenzel). Le taux de réponse objective était de 30,4 % dans le groupe traité par le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine comparativement à 11,1 % chez ceux qui recevaient le cisplatine en monothérapie (p < 0,0001 dans le test bilatéral exact de Fisher). Aucune différence n’a été observée entre les traitements relativement au délai médian de réponse tumorale et à la durée de réponse.

Probabilité de survie

0,9

0,8

0,7

0,6

Gem+cisplatine (n = 260)

Variable à tester

Test de Mantel-Haenzel Test de Wilcoxon

Valeur p 0,0040 0,0120

0,5

0,4

0,3

0,2

Cisplatine

(n = 262)

0,1

0,0

0 5 10 15 20 25

Durée de survie (mois)

Figure 2 : Courbe de survie de Kaplan-Meier – Le chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine comparativement au cisplatine dans le cancer du poumon non à petites cellules

Tableau 9 : Chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine dans le cancer du poumon non à petites cellules

^a Quand une différence statistiquement significative a été observée entre les traitements, le test statistique et la valeur p sont indiqués. ^b Abréviations : RC, réponse complète; RP, réponse partielle; RPNM, réponse partielle maladie non mesurable; MS, maladie stable; MÉ, maladie évolutive. ^c Temps écoulé entre la randomisation et le moment où le patient a été classé dans le groupe de patients ayant une maladie évolutive. ^d Temps écoulé entre la randomisation et le moment où le patient a été retiré de l’étude.

^e Nombre de mois entre la randomisation et l’observation d’une réponse tumorale.

^f JHEX : Temps écoulé entre la première évaluation objective de la RC ou RP et la première observation de l’évolution de la maladie ou la mort, quelle que soit la cause. JHBR : Pour les RP, le temps écoulé entre la randomisation et la première observation de l’évolution de la maladie ou la mort, quelle que soit la cause. Association du chlorhydrate de gemcitabine avec le cisplatine comparativement à l’association de l’étoposide avec le cisplatine : Une seconde étude multicentrique a été menée auprès de 135 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB ou IV qui ont été répartis au hasard pour recevoir soit du chlorhydrate de gemcitabine à raison de 1 250 mg/m² les jours 1 et 8 conjointement avec 100 mg/m² de cisplatine le jour 1 d’un cycle de 21 jours, ou de l’étoposide à raison de 100 mg/m² par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 conjointement avec 100 mg/m² de cisplatine le jour 1 d’un cycle de 21 jours (tableau 9). Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective de la tumeur.

Le taux de réponse objective de la tumeur dans le groupe traité par le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine était significativement plus élevé que dans le groupe recevant le cisplatine en association avec l’étoposide, soit 40,6 % comparativement à 21,9 % (p = 0,0253 dans le test bilatéral exact de Fisher). Le délai médian d’évolution de la maladie était de 6,9 mois pour le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine comparativement à 4,3 mois pour l’étoposide en association avec le cisplatine (p = 0,0338 dans le test bilatéral de Mantel-Haenzel). Aucune différence significative dans la durée de survie n’a été observée entre les deux traitements (p = 0,18 dans le test bilatéral de Mantel-Haenzel). La durée médiane de survie était de 8,7 mois dans le groupe traité par le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine comparativement à 7,2 mois chez ceux qui recevaient l’étoposide en association avec le cisplatine.

Cancer de la vessie (carcinome urothélial transitionnel [TCC]) : Des données d’un essai clinique multicentrique, randomisé de phase III (405 patients atteints d’un carcinome transitionnel [TCC] de la vessie de stade IV) et de deux essais de phase II appuient l’emploi du chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine comme traitement de première intention des patients ayant un carcinome transitionnel (TCC) de la vessie de stade IV (stade local avancé ou métastatique).

L’objectif principal de l’essai randomisé de phase III était de comparer les taux de survie des patients ayant un carcinome transitionnel (TCC) de la vessie de stade IV (stade local avancé ou métastatique) traités par le chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine aux taux de survie des patients traités par le MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine). Les patients n’avaient pas reçu une chimiothérapie systémique auparavant; ils ont été répartis au hasard dans l’un des groupes de traitement intraveineux suivants :

1. i)

   gemcitabine à raison de 1 000 mg/m² aux jours 1, 8 et 15, et cisplatine à raison de

   70 mg/m² au jour 2 tous les 28 jours

OU :

ii) méthotrexate à raison de 30 mg/m² aux jours 1, 15 et 22, vinblastine à raison de 3 mg/m² aux jours 2, 15 et 22, doxorubicine à raison de 30 mg/m² au jour 2 et cisplatine à raison de 70 mg/m² au jour 2 tous les 28 jours.

Les paramètres secondaires de cette étude étaient les suivants : probabilité de survie à 1 an, délai d’évolution de la maladie, réponse tumorale, durée de la réponse, profil de toxicité et modifications de la qualité de vie. Les données démographiques des patients ayant participé à l’essai figurent au tableau 10.

La courbe de survie de Kaplan-Meier est illustrée à la figure 3, et les données sur l’efficacité sont résumées dans le tableau 11. La durée médiane de survie dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine était de 12,8 mois par rapport à 14,8 mois dans le groupe MVAC (p = 0,55 dans le test de Mantel-Haenzel). Le délai médian d’évolution de la maladie était de 7,4 mois dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine par rapport à 7,6 mois dans le groupe MVAC (p = 0,84 dans le test de Mantel-Haenzel). Le taux de réponse global était de 49,4 % dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine par rapport à 45,7 % dans le groupe MVAC (p = 0,51 dans le test du chi-carré). La durée médiane de la réponse était de 9,6 mois dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine par rapport à 10,7 mois dans le groupe MVAC. Dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine, le délai avant l’échec thérapeutique était de 5,8 mois alors qu’il était de 4,6 mois dans le groupe MVAC (p = 0,139 dans le test de Mantel-Haenzel). Un nombre significativement plus important de patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine que ceux traités par MVAC ont eu une augmentation de poids par rapport au départ (27 % par rapport à 12 %, p = 0,001).

L’association chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine était mieux tolérée que le MVAC selon les indicateurs de tolérabilité discutés ci-dessous et indiqués au tableau 12. Les patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine ont reçu un nombre médian de 6 cycles par rapport à 4 cycles pour les patients du groupe MVAC. Il y a eu significativement moins d’épisodes de sepsie associée à une neutropénie dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine que dans le groupe MVAC (1 % par rapport à 11, 9 %, p < 0,001). Les patients sous chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine ont eu moins d’épisodes de neutropénie fébrile entraînant une hospitalisation que ceux sous MVAC (9 hospitalisations [33 jours] par rapport à 49 hospitalisations [272 jours]). Moins de patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine ont nécessité des facteurs stimulant les colonies que ceux du groupe MVAC (6 % par rapport à 20 %). Les patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine ont présenté moins d’alopécies de grade 3 et 4 que ceux du groupe MVAC (11 % par rapport à 55 %). Des nausées et vomissements de grade 3 et 4 sont survenus chez environ 20 % des patients dans les deux groupes de traitement. Une inflammation des muqueuses de grade 3 et 4 est survenue chez 1 % des patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine et chez 22 % de ceux du groupe MVAC (p = 0,001).

Tableau 10 : Essai randomisé sur l’association de chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine par rapport à MVAC dans le carcinome transitionnel (TCC) de la vessie

^a Capacité fonctionnelle selon l’indice de Karnofsky

Probabilité de survie

Patients à risque

Survival time (months) = Durée de survie (mois)

Figure 3 : Courbe de survie de Kaplan-Meier pour les groupes chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine et MVAC dans le cadre d’une étude sur le cancer de la vessie (N = 405)

Tableau 11 : Données sur l’efficacité tirées de l’essai randomisé de base sur l’association de chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine par rapport à MVAC dans le carcinome transitionnel (TCC) de la vessie

^a La valeur p de la réponse tumorale a été calculée à partir du test bilatéral du chi-carré de Pearson sur la différence obtenue dans des proportions binomiales. Les autres valeurs p ont été établies à partir d’un test de Mantel-Haenzel sur la différence obtenue dans le délai d’apparition global de l’événement en cause.

Tableau 12 : Indicateurs de tolérabilité tirés de l’essai randomisé sur le chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine par rapport à MVAC

a Hospitalisations dues à une neutropénie fébrile

b Durée de l’hospitalisation due à une neutropénie fébrile

Qualité de vie : La qualité de vie a été mesurée à l’aide du questionnaire EORTC QLQ-C30 qui évalue le fonctionnement physique et psychologique et les symptômes liés au cancer et à son traitement. Dans les deux groupes, on a observé une atténuation de la douleur et une amélioration du fonctionnement affectif. Il y a eu une aggravation de la fatigue dans le groupe MVAC, mais aucun changement dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine. Sur toutes les autres échelles, la qualité de vie a été maintenue pour les deux groupes de traitement.

Études complémentaires : Un essai non randomisé de phase II portant sur 46 patients ayant un carcinome transitionnel (TCC) de la vessie de stade IV (métastatique) traité par l’association chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine, qui n’avaient pas reçu de traitement pour une maladie métastatique, appuie l’emploi de chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine dans le traitement de cette maladie. Dans cet essai, le schéma posologique était le suivant : chlorhydrate de gemcitabine à raison de 1 000 mg/m² les jours 1, 8 et 15, et cisplatine à raison de 75 mg/m² le jour 1 tous les 28 jours. Les 11 premiers patients ont reçu le cisplatine à raison de 100 mg/m² le jour 1; toutefois, la survenue de neutropénie de grade 3/4 (100 %) et de thrombocytopénie (73 %) chez ces 11 patients a entraîné une diminution de la dose à 75 mg/m². Le taux de réponse était de 41 % et la survie médiane de 14,3 mois. Un deuxième essai de phase II portant sur 31 patients ayant un carcinome transitionnel (TCC) de la vessie de stade IV (stade local avancé ou métastatique) était basé sur le même schéma posologique que l’essai randomisé. Dans ce second essai, le taux de réponse était de 57 % et la survie médiane de 12,6 mois. Dans ces deux essais, les effets toxiques globaux étaient semblables à ceux observés dans l’essai randomisé de phase III.

Cancer du sein : Les données de l’étude de base JHQG (N = 529) appuient l’administration de chlorhydrate de gemcitabine en association avec le paclitaxel pour le traitement des patients atteints d’un cancer du sein non résécable, métastatique ou localement récurrent, qui ont rechuté après une chimiothérapie adjuvante contenant une anthracycline. Dans le cadre de cette étude multicentrique, ouverte, randomisée, de phase 3, menée auprès de sujets atteints d’un cancer du sein métastatique et ayant déjà reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante, 267 sujets ont été randomisés dans le groupe de l’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et 262 sujets, dans le groupe du paclitaxel seul.

L’étude visait à comparer la survie globale, le délai d’évolution documentée de la maladie (DEDM), la survie sans évolution (SSE), les taux de réponse, la durée de la réponse et la toxicité entre le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et le groupe du paclitaxel seul.

La courbe de survie globale par la méthode de Kaplan-Meier pour les sujets randomisés de l’étude JHQG apparaît dans la figure 4, tandis que les résultats globaux sur l’efficacité sont résumés ci-dessous et dans le tableau 13.

• La courbe de survie a démontré une amélioration de la survie dans le groupe sous chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel par comparaison avec le groupe du paclitaxel seul, puisque la survie médiane était plus longue (18,6 mois par rapport à 15,8 mois, avec un rapport de risques de 0,817; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,667 à 1,000; p = 0,0489 selon le test de Mantel-Haenzel).

• La médiane du délai d’évolution documentée de la maladie (DEDM) était de 5,4 mois

  (IC à 95 % : 4,6 à 6,1 mois) avec l’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et de 3,5 mois (IC à 95 % : 2,9 à 4,0 mois) avec le paclitaxel seul.

• Le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans évolution (5,3 mois par rapport à 3,5 mois, p = 0,0021) et du taux de réponse (39 % par rapport à 26 %, p = 0,0007) par comparaison avec le groupe sous paclitaxel seul. La durée de la réponse n’était pas significativement différente entre les groupes de traitement.

P ro b ab i^l i^t é d e su rv ie g l o ba^l e

Survie globale médiane

Chlorhydrate de gemcitabine + paclitaxel 18,6 mois Paclitaxel 15,8 mois Test de Mantel-Haenzel p < 0,05

Chlorhydrate de gemcitabine + paclitaxel (N = 267)

Paclitaxel (N = 262)

Durée de survie globale (mois)

Figure 4 : Courbe de survie globale par la méthode de Kaplan-Meier pour les sujets randomisés de l’étude JHQG

Tableau 13 : Résultats sur l’efficacité tirés de l’étude de base JHQG en faveur du traitement par le chlorhydrate de gemcitabine plus le paclitaxel dans le cancer du sein métastatique

a Pour la survie globale médiane, le taux de censure était de 31,6 % pour le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus paclitaxel et de 25,9 % pour le groupe du paclitaxel seul.

b Pour le DEDM, le taux de censure était de 23 % pour le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus paclitaxel et de 17 % pour le groupe du paclitaxel seul.

c Pour la SSE, le taux de censure était de 18 % pour le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus paclitaxel et de 14 % pour le groupe du paclitaxel seul.

d La meilleure réponse globale pendant l’étude a été déterminée par l’examen indépendant des données de 382 sujets (198 sous chlorhydrate de gemcitabine plus paclitaxel, 184 sous paclitaxel seul).

Abréviations : n = nombre de sujets; DEDM = délai de l’évolution documentée de la maladie; IC = intervalle de confiance; RRI = rapport des risques instantanés; SSE = survie sans évolution; RC = réponse complète; RP = réponse partielle; MS = maladie stable.

Autres essais cliniques

Études sur diverses doses : L’administration de chlorhydrate de gemcitabine à une fréquence plus élevée qu’une fois par semaine ou à une durée de perfusion dépassant 60 minutes a augmenté la toxicité. En effet, au cours d’une étude de phase I sur la dose maximale tolérée (DMT) de chlorhydrate de gemcitabine administrée une fois par jour pendant 5 jours, on a observé une hypotension significative et des symptômes pseudogrippaux graves qui étaient intolérables à des doses supérieures à 10 mg/m². L’incidence et l’intensité de ces effets étaient proportionnelles à la dose. D’autres études de phase I sur une administration bihebdomadaire ont

révélé une DMT de seulement 65 mg/m² (perfusion de 30 minutes) et 150 mg/m² (bolus de 5 minutes). Les effets toxiques limitant la dose étaient une thrombocytopénie et des symptômes pseudogrippaux, surtout une asthénie. Dans l’évaluation de la durée maximale tolérée de perfusion au cours d’une étude de phase I, une myélosuppression, définie comme étant un effet toxique cliniquement significatif, est survenue à des doses de 300 mg/m² administrées 1 fois par semaine pendant ≥ 270 minutes. La demi-vie de la gemcitabine varie selon la durée de perfusion (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) et la toxicité semble augmenter si le chlorhydrate de gemcitabine est administré plus d’une fois par semaine ou si la perfusion dépasse 60 minutes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Métabolisme cellulaire et modes d’action :

La gemcitabine fait preuve de spécificité à l’égard d’une phase du cycle cellulaire en tuant principalement les cellules en phase S (synthèse de l’ADN) et, sous certaines conditions, en empêchant le passage des cellules de la phase G₁ à la phase S. In vitro, l’action cytotoxique de la gemcitabine est fonction à la fois de la concentration et du temps.

La gemcitabine (difluorodésoxycytidine [dFdC]) est métabolisée à l’intérieur de la cellule par des nucléosides kinases qui la transforment en nucléosides diphosphates (dFdCDP) et triphosphates (dFdCTP) actifs. L’action cytotoxique de la gemcitabine semble due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN par deux actions des nucléosides dFdCDP et dFdCTP. Premièrement, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide-réductase qui catalyse à elle seule les réactions qui engendrent les désoxynucléosides triphosphates (dCTP) pour la synthèse de l’ADN. L’inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations des désoxynucléosides en général, et en particulier de celle des dCTP. Deuxièmement, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour l’incorporation dans l’ADN. De plus, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l’ARN. Par conséquent, la diminution de la concentration intracellulaire de dCTP potentialise l’incorporation du dFdCTP dans l’ADN. L’ADN-polymérase Ɛ (epsilon) est essentiellement incapable de retirer la gemcitabine et de réparer les chaînes d’ADN en croissance. Une fois la gemcitabine incorporée dans l’ADN, il y a adjonction d’un autre nucléotide aux chaînes d’ADN en croissance, et il s’ensuit une inhibition pratiquement complète de toute synthèse ultérieure de l’ADN (extrémité masquée de la chaîne). Après son incorporation dans l’ADN, la gemcitabine semble déclencher le processus de mort cellulaire programmée connu sous le nom d’apoptose.

Activité antitumorale

In vivo

Dans les modèles de tumeurs chez l’animal, l’activité antitumorale de la gemcitabine dépend du schéma posologique. En administration quotidienne, la gemcitabine exerce très peu d’activité antitumorale et entraîne un taux de mortalité important chez l’animal. Lorsqu’on administre la gemcitabine tous les trois ou quatre jours, cependant, des doses non létales exercent une excellente activité antitumorale contre une vaste gamme de tumeurs murines. À titre d’exemple, la gemcitabine, administrée en doses non toxiques, inhibe dans une proportion de 95 à 100 % la croissance des tumeurs murines sous-cutanées suivantes : myélome plasmocytaire X5563, lymphosarcome 6C3HED, adénocarcinome mammaire CA-755 et carcinome ovarien M5. La gemcitabine inhibe dans une proportion de 60 à 80 % la croissance du mélanome B16 sous-cutané. La gemcitabine accroît de façon marquée, soit de 50 à 200 %, la durée de vie des souris porteuses des modèles de leucémie P388 et L1210. La gemcitabine inhibe en outre à environ 90 % la croissance de la leucémie P 1534J et de la leucémie de Friend.

La gemcitabine exerce une activité antitumorale contre un large éventail d’hétérogreffes tumorales d’origine humaine chez des souris immunodéficientes. Comme pour les tumeurs murines, l’activité antitumorale optimale s’observe lorsque les doses de gemcitabine sont espacées. Plusieurs études ont démontré que la gemcitabine, administrée en doses non toxiques, inhibe dans une proportion de 90 à 100 % la croissance des hétérogreffes de carcinome humain suivantes : carcinomes pulmonaires non à petites cellules, mammaires, coliques, gastriques, pancréatiques, ovariens et cervico-faciaux.

La gemcitabine a manifesté une activité synergique dépendante de la dose avec le cisplatine in vitro, et aucun effet du cisplatine sur l’accumulation du triphosphate de gemcitabine ou les cassures de l’ADN à double brin n’a été observé. In vivo, la gemcitabine s’est révélée active en association avec le cisplatine contre les hétérogreffes de poumon humain LX-1 et CALU-6, mais elle a manifesté une activité minime envers les hétérogreffes NCI-H460 et NCI-H520. Lorsque l’association de gemcitabine et de cisplatine a été testée contre l’hétérogreffe d’adénocarcinome de poumon humain CALU-6, elle a entraîné une régression tumorale de 80 % et une inhibition de la croissance tumorale de 98 % sans aucune toxicité, et elle s’est révélée plus efficace que la gemcitabine seule pour prévenir la réapparition de la tumeur. La gemcitabine a fait preuve de synergie avec le cisplatine envers l’hétérogreffe de poumon de souris Lewis. L’exposition séquentielle à la gemcitabine 4 heures avant l’exposition au cisplatine a causé l’interaction la plus grande.

TOXICOLOGIE

Études de toxicité sur des doses répétées

Au cours d’études allant jusqu’à 6 mois chez la souris et le chien où les doses étaient répétées, la principale observation a été la suppression de l’hématopoïèse. Celle-ci a été liée aux propriétés cytotoxiques du médicament et s’est révélée réversible à l’arrêt du traitement. Son intensité dépendait du schéma d’administration et de la dose.

Études portant sur le pouvoir carcinogène, le pouvoir mutagène et la fertilité Au cours d’études in vitro, la gemcitabine a produit des lésions des chromosomes, y compris des cassures des chromatides. Chez les souris mâles, la gemcitabine a causé une hypospermatogenèse réversible et dépendante à la fois de la dose et du schéma d’administration. Même si les études chez l’animal ont démontré que la gemcitabine perturbait la fertilité des mâles, aucun effet n’a été observé sur la fertilité des femelles. Aucune étude au long cours n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer le pouvoir carcinogène de la gemcitabine. In vitro, la gemcitabine a induit des mutations du lymphome de la souris (L5178Y) et était clastogène dans des tests in vivo sur des micronoyaux chez la souris. Les résultats du test d’Ames, de l’échange de chromatides sœurs in vivo et des tests in vitro sur les anomalies chromosomiques étaient négatifs pour la gemcitabine. In vitro, la gemcitabine n’a pas entraîné de synthèse imprévue d’ADN. Des doses intrapéritonéales de 0,5 mg/kg/jour (environ 1/700 de la dose humaine en mg/m²) administrées à des souris mâles ont eu un effet sur la fertilité avec hypospermatogenèse modérée ou grave, fertilité réduite et implantation réduite. La fertilité des souris femelles n’a pas été entravée, mais des effets toxiques sont survenus chez la mère à 1,5 mg/kg/jour par voie i.v. (environ 1/200 de la dose humaine en mg/m²). Une fœtotoxicité et un effet embryocide ont été observés à 0,25 mg/kg/jour par voie i.v. (environ 1/1 300 de la dose humaine en mg/m²).

Les résultats des études de toxicologie sur la gemcitabine sont présentés dans les tableaux 14 à 17.

Tableau 14 : Résultats des études de toxicité aiguë sur le chlorhydrate de gemcitabine

^a Solvant : m-crésol/phénol ^b DLM = dose létale médiane ^c Solvant : solution salée Tableau 15 : Résultats des études de toxicité subchronique et chronique sur le chlorhydrate de gemcitabine

Tableau 16 : Résultats des études de reproduction sur le chlorhydrate de gemcitabine

Tableau 17 : Résultats des études sur le pouvoir mutagène du chlorhydrate de gemcitabine

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