Gonal-F (Emd Serono, A Division of Emd Inc., Canada, 33 mcg, 77 mcg) : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

GONAL-f est indiqué pour stimuler la croissance de follicules multiples chez la patiente ovulatoire désireuse de se prêter à une technique de reproduction assistée, telle que la fécondation in vitro. Pour compléter la maturation folliculaire en l'absence de montée endogène de LH, il faut administrer de la hCG.

GONAL-f est également indiqué pour stimuler la croissance folliculaire dans les cas de dysfonction hypothalamo-pituitaire en présence d'oligoménorrhée ou d'aménorrhée (patientes du groupe II de la classification établie par l'OMS). Pour compléter la maturation folliculaire et déclencher l'ovulation, il faut administrer de la hCG.

Critères de sélection :

1. 1. Avant d'entreprendre le traitement avec GONAL-f, il faut procéder à un examen gynécologique et endocrinologique détaillé qui doit comprendre une évaluation de l'anatomie pelvienne.
2. 2. On doit éliminer la possibilité d'une insuffisance ovarienne primaire par le dosage des gonadotrophines.
3. 3. Il faut éliminer la possibilité d'une grossesse par un examen minutieux.
4. 4.

   Vers la fin de leur vie reproductive, les femmes sont davantage sujettes au cancer de

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   l'endomètre ainsi qu'aux troubles anovulatoires. Avant d'entreprendre le traitement avec GONAL-f, il faut procéder à une évaluation diagnostique détaillée chez les patientes qui présentent des saignements utérins anormaux ou d'autres signes d'anomalie de l'endomètre.

5. 5. Il faut également inclure une évaluation de la fécondité du partenaire dans le cadre de l'évaluation préliminaire de la patiente.

CONTRE-INDICATIONS

GONAL-f est contre-indiqué chez les femmes en présence de ce qui suit :

1. 1. Taux élevés de FSH, signe d'une insuffisance ovarienne primaire.
2. 2. Troubles thyroïdiens ou surrénaux non maîtrisés.
3. 3. Lésion intracrânienne organique, comme une tumeur de l'hypophyse ou de l'hypothalamus.
4. 4. Toute cause d'infécondité autre que l'anovulation, conformément à la rubrique « INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE », sauf chez les femmes aptes à se prêter à une technologie de reproduction assistée.
5. 5. Saignement utérin anormal dont l'étiologie est inconnue (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE, Critères de sélection).
6. 6. Kyste ovarien ou hypertrophie ovarienne d'origine indéterminée (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE, Critères de sélection).
7. 7. Toute tumeur des organes reproducteurs et des seins qui dépend de l'hormone sexuelle.
8. 8. Grossesse/allaitement.
9. 9. Hypersensibilité ou antécédents de réaction allergique à la follitropine alfa, à la FSH ou à l'un des composants de GONAL-f.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Une attention particulière doit être accordée au diagnostic des candidates au traitement avec GONAL-f (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE, Critères de sélection).

GONAL-f est un médicament qui ne doit être utilisé que par des médecins qui ont une grande expérience des troubles de l'infécondité et de leur traitement. Il s'agit d'une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions défavorables pouvant aller de bénignes à graves. Le traitement par gonadotrophines demande que les médecins et les professionnels de l'équipe de santé consacrent un certain temps aux sujets et disposent du matériel de surveillance approprié (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire). L'emploi sûr et efficace de GONAL-f commande le suivi de la réponse ovarienne par échographie seule ou réalisée conjointement avec le dosage de l'œstradiol sérique, et effectuée régulièrement.

Chez les patientes atteintes de porphyrie ou présentant des antécédents familiaux de porphyrie, GONAL-f peut augmenter le risque d’une crise aiguë. Une détérioration ou une première manifestation de cet état peut nécessiter la cessation du traitement.

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Avant le traitement au GONAL-f, les patientes doivent être informées de la durée du traitement et de la surveillance de leur état à laquelle elles devront se soumettre. Il faudra aussi discuter des effets indésirables possibles (voir EFFETS INDÉSIRABLES) ainsi que du risque de naissances multiples.

Avant le début du traitement, l'infertilité du couple devra être évaluée s'il y a lieu et les contre-indications présumées à la grossesse, identifiées. On devra particulièrement vérifier chez les patientes la présence d'hypothyroïdie, d'insuffisance corticosurrénale, d'hyperprolactinémie et de tumeurs de l'hypophyse ou de l'hypothalamus, et un traitement approprié devra être prescrit.

Pendant la formation des patientes pour l'auto-administration, il faut accorder une attention particulière aux instructions portant spécifiquement sur les préparations multidoses et unidoses.

Surstimulation ovarienne au cours du traitement par FSH

Hypertrophie ovarienne : Le recours au traitement par la FSH visant à stimuler la croissance folliculaire peut donner lieu au recrutement d'un certain nombre de follicules. Une hypertrophie ovarienne légère ou modérée, sans autre complication éventuelle qu'une distension ou une douleur abdominale se produit dans 20 % des cas où l'on utilise l'urofollitropine et la hCG. Cette situation disparaît normalement en deux ou trois semaines, sans intervention particulière. Elle est observée plus fréquemment chez les femmes présentant un syndrome ovarien polycystique.

Afin d'éviter autant que possible le risque d'un grossissement anormal des ovaires pendant le traitement avec GONAL-f, il faudra prescrire la dose utile la plus faible. Un suivi attentif de la réponse ovarienne réduira les risques d'hypertrophie.

Au moindre signe clinique d'une réponse ovarienne excessive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire), cesser le traitement et ne pas administrer de hCG afin de réduire le risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne.

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) : Le SHO est un état médical qui diffère de l'hypertrophie ovarienne sans complication. Le SHO peut progresser rapidement (en 24 heures ou en quelques jours) et devenir un trouble grave. Elle se caractérise par une hypertrophie ovarienne marquée, des concentrations sériques élevées de stéroïdes sexuels et un accroissement apparent important de la perméabilité vasculaire qui peut provoquer une accumulation de liquide dans les cavités péritonéale, pleurale et dans de rares cas, péricardique. Les signes avant-coureurs du SHO sont de fortes douleurs pelviennes, des nausées, des vomissements et un gain pondéral. Les symptômes suivants ont été observés avec des cas de manifestation peu grave de SHO : douleur abdominale, distension abdominale et ovaires hypertrophiés. Le SHO modéré peut également se manifester par une nausée, des vomissements, une diarrhée, des données échographiques d’ascite et d’hypertrophie ovarienne marquée. Le SHO grave comprend également des symptômes tels que l’hypertrophie ovarienne grave, le gain pondéral, la dyspnée ou l’oligurie. L’évaluation clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, des déséquilibres électrolytiques, une ascite, des effusions pleurales ou une détresse pulmonaire aiguë. (voir « Respiratoires et cardio-vasculaires »). Le SHO grave s’accompagne rarement de complications telles que la torsion ovarienne ou les événements thromboemboliques, dont

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l’embolie pulmonaire, l’attaque ischémique ou l’infarctus du myocarde. Des anomalies transitoires, signes d'un dysfonctionnement hépatique, observées avec l'épreuve fonctionnelle hépatique, parfois accompagnées de modifications morphologiques hépatiques confirmées par biopsie, ont été signalées en rapport avec le SHO.

On a fait état de graves cas de SHO chez 6 % des patientes ayant reçu un traitement par urofollitropine pendant des essais cliniques préliminaires (patientes traitées pour un problème d'anovulation résultant de la maladie de Stein-Leventhal). Dans ces études, on n'a pas systématiquement effectué le suivi prospectif de la réponse ovarienne par dosage de l'œstradiol sérique ou par visualisations échographiques.

Dans les essais cliniques portant sur des femmes oligo-anovulatoires infécondes recevant un traitement avec GONAL-f, chez lesquelles dosages de l'œstradiol et mesures échographiques avaient été effectués dans le cadre du suivi de la croissance folliculaire, l'incidence de SHO grave était de 1 sur 513 cycles de traitement (0,2 %).

Au cours d'essais cliniques portant sur des femmes ovulatoires infécondes recevant un traitement avec GONAL-f dans le but de déclencher la croissance de follicules multiples pour les besoins de la FIV/TE, chez lesquelles dosages de l'œstradiol et mesures échographiques avaient été effectués dans le cadre du suivi de la croissance folliculaire, aucun cas de SHO n'a été signalé.

Afin de réduire les risques de SHO ou de grossesse multiple, il est recommandé de procéder à des mesures échographiques et à des dosages de l'œstradiol.

Lorsque l'on constate des risques de SHO ou de grossesse multiple, il faut envisager de mettre fin au traitement.

Les facteurs de risque indépendants pour le développement du SHO comprennent le jeune âge, le poids maigre, le syndrome ovarien polycystique, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, des concentrations sériques absolues élevées ou en croissance rapide d’estradiol et des épisodes antérieurs de SHO, un grand nombre de follicules ovariens en développement et un grand nombre d’ovocytes récupérés dans les cycles de technologie reproductive assistée.

Le SHO semble plus grave et dure plus longtemps chez la femme enceinte. Puisque le SHO évolue rapidement, les patientes doivent donc faire l'objet d'un suivi pendant au moins deux semaines après l'administration de hCG. Le SHO survient le plus souvent une fois que le traitement est terminé, atteignant son intensité maximale dans les sept à dix jours qui suivent l'arrêt du traitement. Habituellement, le SHO se résorbe spontanément avec l'arrivée des menstruations. Au moindre signe qu'un problème de SHO pourrait apparaître avant l'administration de hCG (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire), il ne faut pas administrer de hCG.

En cas de SHO grave, il faut cesser le traitement et hospitaliser la patiente. Il est recommandé de consulter un médecin qui a une grande expérience de la prise en charge de ce syndrome ou du traitement des déséquilibres hydro-électrolytiques.

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Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée afin d'évaluer le pouvoir cancérigène de GONAL-f. Toutefois, la FSHh-r n'a présenté aucune activité mutagène au cours d'une série de tests effectués visant à en évaluer la toxicité génétique possible, dont des tests cytogénétiques de bactéries et de mammifères, un test d'aberration chromosomique et un test du micronoyau.

On a signalé des cas de néoplasmes ovariens et autres néoplasmes de l'appareil reproducteur, à la fois bénins et malins, chez des femmes ayant suivi un traitement polymédicamenteux contre l'infertilité. Aucune relation de cause à effet n'a cependant été établie. Bien que jusqu'à maintenant, les résultats d'études épidémiologiques récentes ne suggèrent pas de relation de cause à effet entre l'utilisation des gonadotrophines dans les TRA et l'occurrence de néoplasmes, des études de suivi à long terme sont en cours.

Complications pulmono-vasculaires

Le paragraphe suivant décrit les graves événements médicaux signalés avec le traitement par gonadotrophines.

On a rendu compte de graves affections pulmonaires (p. ex., atélectasie, syndrome aigu de détresse respiratoire et exacerbation de l'asthme). De plus, on a fait état de manifestations thromboemboliques, associées ou non au syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Une thrombose ou une embolie intravasculaire peuvent résulter d'une diminution du flux sanguin aux organes essentiels et aux extrémités. Les séquelles de ces événements ont inclus la thrombophlébite veineuse, l’embolie pulmonaire, l’infarctus pulmonaire, l’infarctus du myocarde, l’occlusion vasculaire cérébrale (l’attaque ischémique) et l’occlusion artérielle entraînant une perte du membre. Dans de rares cas, les complications pulmonaires et/ou les événements thromboemboliques ont provoqué la mort.

Chez les femmes souffrant d’une maladie thromboembolique récente ou continue ou chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus pour des événements thromboemboliques, tels que des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut augmenter davantage le risque d’une aggravation ou d’une manifestation de ces événements. Chez ces femmes, il faut soupeser les avantages de l’administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il convient, toutefois, de remarquer que la grossesse elle-même ainsi que le SHO s’accompagnent également d’un risque accru d’événements thromboemboliques.

Dépendance / tolérance

On n'a signalé aucun cas d'abus du médicament ni de pharmacodépendance avec GONAL-f.

Fonction sexuelle / reproduction

Chez les patientes suivant un traitement de stimulation ovarienne, l'incidence des grossesses multiples est supérieure comparativement à la conception naturelle. Dans l’hypothèse de leur survenue, la majorité des conceptions multiples sont des jumeaux. Des naissances multiples ont été associées au traitement avec GONAL-f. Le risque de naissances multiples chez les patientes

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se prêtant à une technique de reproduction assistée varie en fonction du nombre d'embryons mis en place. Chez d'autres patientes, le traitement avec GONAL-f pourrait avoir pour effet d'accroître l'incidence de naissances multiples, comme c'est le cas avec les autres préparations de gonadotrophines. Avant d'amorcer le traitement, il faut informer la patiente et son partenaire des risques éventuels de naissances multiples. Afin de réduire au minimum le risque de grossesses multiples de nombre plus élevé, il est recommandé de surveiller soigneusement la réponse ovarienne.

Étant donné que les femmes qui souffrent d'infertilité se prêtant à une technique de reproduction assistée, notamment à la fécondation in vitro, présentent souvent des anomalies des trompes de Fallope, l'incidence des grossesses ectopiques pourrait être augmentée. La prévalence de grossesses ectopiques après la FIV serait de l'ordre de 2 à 5 %, comparativement à 1 à 1,5 % chez la population en général. Il est donc important de confirmer tôt, par échographie, le caractère intra-utérin de la grossesse.

L’incidence d’une perte de grossesse par fausses-couches ou avortement peut être plus élevée chez les patientes présentant une stimulation de la croissance folliculaire pour l’induction de l’ovulation ou la technologie reproductive assistée qu’à la suite d’une conception naturelle chez la population normale.

La prévalence de malformations congénitales après une TRA pourrait être légèrement plus élevée qu'après une conception spontanée. On croit ce phénomène attribuable aux différences entre les caractéristiques parentales (p. ex., âge de la mère, caractéristiques des spermatozoïdes) et aux grossesses multiples.

Des cas d'altération de la fertilité ont été rapportés chez des rats qui avaient été exposés à des doses pharmacologiques de FSHh-r (40 UI/kg/jour) pendant des périodes prolongées, notamment, une fécondité réduite.

Populations spéciales

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a encore été menée auprès de femmes enceintes. Donné à une dose suffisamment élevée (>5 UI/kg/jour), GONAL-f a entraîné une augmentation des décès, d'autres formes d'effets sur le fœtus et de la dystocie chez des rates et des lapines gravides, mais sans exercer d'effets tératogènes. Cependant, la pertinence clinique de ces données est limitée étant donné que GONAL-f n'est pas indiqué pendant la grossesse. Jusqu'à maintenant, aucune malformation particulière n'a été signalée. Aucun effet tératogène n'a été observé au cours d'études sur les animaux.

Femmes qui allaitent : Bien que les études animales aient démontré que la FSHh-r est excrétée dans le lait maternel, on ignore si le médicament passe dans le lait maternel humain. Par conséquent, GONAL-f est contre-indiqué chez les mères qui allaitent. Au cours de l'allaitement, la sécrétion de prolactine peut provoquer une réaction réduite à la stimulation ovarienne.

Population pédiatrique : GONAL-f n'est pas indiqué dans le traitement de la population pédiatrique.

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Population gériatrique : GONAL-f n'est pas indiqué dans le traitement de la population gériatrique.

Patientes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique :

L’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique n’ont pas été établies chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Dans la plupart des cas, le traitement avec GONAL-f favorise exclusivement le recrutement de follicules et leur croissance. En l'absence de montée endogène de LH, il faut donner de la hCG lorsque le suivi clinique démontre que la croissance folliculaire est suffisante. Pour le déterminer, on procède à une échographie des ovaires seule ou réalisée conjointement avec un dosage de l'œstradiol sérique. La combinaison de l'échographie et du dosage de l'œstradiol sérique est utile pour surveiller la croissance des follicules, déterminer le moment propice pour déclencher l'ovulation ainsi que pour déceler le grossissement des ovaires et réduire au minimum le risque de SHO et de grossesses multiples. Il est recommandé de confirmer par échographie le nombre de follicules en croissance, puisque les taux plasmatiques d'œstrogènes n'indiquent pas la taille ni le nombre de follicules.

Autre que la grossesse, ce sont des indices directs et indirects de sécrétion de progestérone qui viennent confirmer l'ovulation. Les critères sur lesquels on se fonde généralement sont les suivants :

1. 1. élévation de la température basale;
2. 2. augmentation du taux sérique de progestérone; et
3. 3. déclenchement d'une menstruation consécutif à la modification de la température basale.

Le recours à l'échographie des ovaires, en conjonction avec les indices de sécrétion de progestérone, aide à déterminer si l'ovulation est survenue. Cette technique confirme l'ovulation, notamment par ce qui suit :

1. 1. présence de liquide dans le cul-de-sac;
2. 2. présence de stigmates ovariens;
3. 3. affaiblissement du follicule; et,
4. 4. sécrétion de l'endomètre.

Étant donné l'aspect complexe de l'interprétation avec précision des indices de croissance et de maturation folliculaires, on ne saurait trop insister sur le fait que le médecin devrait être familier avec ces tests.

Chez les patientes se prêtant à des cycles prolongés de traitement, il faut surveiller le temps de céphaline et les enzymes hépatiques.

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Risques professionnels

Aucune étude sur les effets du médicament sur la capacité de conduire ou d'opérer de la machinerie n'a été faite.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Les données d’innocuité concernant GONAL-f découlent d’études cliniques ainsi que de 15 années de pharmacovigilance.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec GONAL-f dans les études cliniques sont les kystes ovariens, une réaction quelconque au site d'injection, des céphalées, un SHO léger à modéré se manifestant par des symptômes comme une distension ou des douleurs abdominales, une hypertrophie ovarienne de même que des symptômes gastro-intestinaux comme des nausées, des vomissements et de la diarrhée.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés à la suite d'une intervention clinique (p. ex., arrêt de GONAL-f, ajustement de la dose ou nécessité de médicaments concomitants pour traiter les symptômes d'une réaction indésirable) ont été un SHO grave et ses complications associées, notamment la torsion annexielle, les manifestations thromboemboliques, l'hémopéritoine et l'insuffisance respiratoire aiguë (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le SHO grave a de plus été la réaction indésirable la plus grave signalée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des complications associées à un SHO grave ont été signalées dans des études cliniques et par des sources spontanées.

Réactions indésirables pendant les essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très précises, les taux de réactions indésirables observés dans ces essais peuvent ne pas correspondre aux taux observés dans la pratique et ne doivent pas être comparés aux taux obtenus dans les essais cliniques d'autres médicaments. L'information sur les effets indésirables tirée des essais cliniques sert à identifier les effets indésirables possibles du médicament et à établir des taux approximatifs.

Sommaire des réactions indésirables signalées pendant les essais cliniques et la pharmacovigilance

Plus de 1 000 patientes ont été exposées à la FSHh-r au cours du programme de développement clinique de GONAL-f. En plus de la population de patientes soumise à l'essai clinique, on estime que de 580 000 à 1 700 000 patientes ont été exposées à la FSHh-r au cours de la phase de pharmacovigilance. Le sommaire suivant présente les réactions indésirables signalées avec l'usage de la FSHh-r pendant les essais cliniques et la pharmacovigilance. Ces données offrent une description exhaustive du profil d'innocuité de GONAL-f.

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≥ 1 % (réactions courantes et très courantes) :

Troubles touchant l'appareil reproducteur chez la femme

• Kystes ovariens
• Hypertrophie légère à modérée des ovaires
• Sensibilité des seins
• Syndrome d'hyperstimulation ovarienne léger à modéré

Problèmes au site d'injection

• Réaction légère à grave au site d'injection [p. ex., douleur, rougeur, ecchymoses, enflure et(ou) irritation au site d'injection]

Corps dans son ensemble, troubles systémiques

• Céphalées

Symptômes gastro-intestinaux

• Abdominales; douleur, distension, inconfort
• Nausées
• Vomissements
• Diarrhée

< 1 % (réactions peu courantes, rares et très rares) :

Troubles touchant l'appareil reproducteur chez la femme

• SHO grave
• Complications du SHO grave (voir la section concernant les avertissements et les précautions)

Troubles pulmono-vasculaires (extracardiaques)

• Thromboembolie

Problèmes respiratoires

• Insuffisance respiratoire aiguë
• Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Troubles du système immunitaire;

• Réactions d’hypersensibilité faibles à graves, y compris les réactions anaphylactiques et le choc

Les réactions indésirables courantes et très courantes ont été signalées dans des essais cliniques de même qu'au cours de la pharmacovigilance. Des cas de SHO grave ont été signalés à la fois dans les essais cliniques et pendant la pharmacovigilance. Cependant, les réactions indésirables rares et très rares, comme les complications du SHO grave et les réactions allergiques, ont en général été signalées pendant la pharmacovigilance.

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Les réactions adverses suivantes signalées pendant le traitement par gonadotrophines sont énumérées par ordre décroissant de gravité potentielle :

1. 1. Complications pulmono-vasculaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
2. 2. Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
3. 3. Torsion annexielle (complication de l'hypertrophie ovarienne)
4. 4. Hypertrophie légère à modérée des ovaires
5. 5. Douleur abdominale
6. 6. Kystes ovariens
7. 7. Symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, crampes abdominales, ballonnement)
8. 8. Douleur, éruptions cutanées, tuméfaction et(ou) irritation au point d'injection
9. 9. Sensibilité des seins
10. 10. Céphalées
11. 11. Symptômes dermatologiques (sécheresse de la peau, rash corporel, chute des cheveux, urticaire)

Les évaluations subjectives indiquaient une douleur temporaire minimale ou faible chez deux et cinq sujets respectivement reçu GONAL-f à dose unique et GONAL-f à dose multiple.

Les événements suivants ont été signalés pendant des essais cliniques contrôlés chez des femmes devenues enceintes par suite du traitement avec GONAL-f :

1. 1. Avortement spontané
2. 2. Grossesse ectopique
3. 3. Accouchement prématuré
4. 4. Fièvre post-partum
5. 5. Anomalies congénitales

On a signalé deux incidents de malformation cardiaque congénitale chez des enfants dont la mère était devenue enceinte par suite du traitement avec GONAL-f et la hCG pendant des essais cliniques. Dans le cadre d'une étude, une grossesse survenue après un traitement par GONAL-f et hCG, caractérisée par une absence apparente de croissance intra-utérine, a été interrompue en raison d'un risque suspecté d'anomalies congénitales; toutefois, aucun diagnostic défini n'a été posé.

Au cours d'essais cliniques visant à induire une stimulation préalable à la fécondation in vitro, on a rendu compte de trois incidents d'anomalies chromosomiques et de quatre malformations congénitales suivant le traitement par urofollitropine-hCG ou urofollitropine, Pergonal^MD (ménotropines pour injection, USP)-hCG. Parmi les grossesses interrompues, on a noté un cas de trisomie 13, un cas de trisomie 18 et un fœtus présentant plusieurs anomalies congénitales (hydrocéphalie, omphalocèle, méningocèle). On a signalé un cas de méningocèle, un cas d'anomalie de l'oreille externe, un cas de hanche et cheville disloquées et un cas de myocardiopathie avec dilatation en présence de lupus érythémateux disséminé chez la mère. Aucun de ces événements ne semblait être d'origine médicamenteuse, et leur incidence ne dépasse pas celle qui prévaut chez la population en général.

Bien que rarement, on a fait état de néoplasmes ovariens, bénins et malins, chez des femmes qui

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avaient suivi un traitement polymédicamenteux visant à déclencher l'ovulation; cependant, aucune relation de cause à effet n'a été établie.

Le GONAL-f Multi-Dose a été étudié chez vingt-cinq volontaires saines ayant reçu 300 UI (22 μg) de GONAL-f provenant d'ampoules unidoses ou de flacons multidoses. Globalement, les deux régimes ont été bien tolérés et la tolérabilité locale était comparable dans les deux groupes. L'examen des points d'injection a révélé de très rares réactions locales (légère rougeur chez une patiente après l'injection d'une dose unique et légère tuméfaction chez deux patientes après une injection multidose). Les évaluations subjectives ont permis de relever une douleur transitoire minime ou légère chez deux et chez cinq sujets ayant reçu GONAL-f unidose et GONAL-f Multi-Dose, respectivement.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le citrate et clomiphène, la LH et la hCG utilisés de concert avec GONAL-f pourraient augmenter la réaction folliculaire et il faut faire preuve de prudence dans la combinaison de ces médicaments.

L'utilisation d'un agoniste ou d'un antagoniste de la GnRH afin de provoquer une désensibilisation hypophysaire pourrait modifier la dose de GONAL-f nécessaire.

Aucune autre interaction médicament/médicament ou médicament/aliment significative sur le plan clinique n'a été signalée pendant le traitement au GONAL-f.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie

Le traitement avec GONAL-f ne doit être entrepris que sous la supervision d'un médecin aguerri dans le traitement des problèmes de fertilité.

Dose recommandée et ajustement de la dose

La dose de GONAL-f destinée à stimuler la croissance folliculaire doit être adaptée au besoins individuels de chaque patiente et en fonction de l'indication particulière. Pour éviter autant que possible le risque occasionnel d'hypertrophie ovarienne pendant le traitement avec GONAL-f, ne prescrire que la dose utile la plus faible. GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Poursuivre le traitement jusqu'à ce que le suivi clinique démontre que la croissance folliculaire est suffisante, comme l'attestera l'échographie seule ou réalisée conjointement avec un dosage de l'œstradiol sérique.

Les recommandations posologiques pour le traitement avec GONAL-f sont les mêmes que pour le traitement avec la FSH urinaire. L'évaluation clinique de GONAL-f indique que les doses quotidiennes, le schéma d'administration et les modalités de surveillance du traitement ne doivent pas différer de ceux qui sont actuellement utilisés pour les préparations à base de FSH urinaire. Cependant, lorsque ces doses ont été employées dans une étude clinique comparant GONAL-f à la FSH urinaire, GONAL-f s'est révélé plus efficace que la FSH urinaire en ce sens que les conditions pré-ovulatoires ont pu être réalisées avec une dose totale plus faible et en une période de traitement plus courte.

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Pendant le cycle de traitement, les doses pourront varier de 75 à 450 UI (5,5 à 33 μg) en fonction de l'indication particulière et de la réponse individuelle au traitement. Pour compléter la maturation folliculaire et déclencher l'ovulation en l'absence de montée endogène de LH, il faut donner de la hCG quand le suivi clinique démontre que la croissance folliculaire est suffisante. En présence d'un grossissement anormal des ovaires ou de douleurs abdominales importantes, on doit interrompre le traitement avec GONAL-f et il ne faut pas administrer de hCG. On doit informer la patiente de s'abstenir d'avoir des relations sexuelles jusqu'à la résolution du cycle. Ainsi, les risques d'apparition du syndrome d'hyperstimulation ovarienne seront réduits de même que les risques de grossesse multiple, s'il se produit une ovulation spontanée. Bien que le schéma posologique varie d'un sujet à l'autre, les schémas thérapeutiques typiques qui suivent sont présentés à titre explicatif.

Techniques de reproduction assistée

En l'absence de suppression des concentrations de gonadotrophines endogènes chez des patientes se prêtant à une technique de reproduction assistée, il faut entreprendre le traitement avec GONAL-f au début de la phase folliculaire (jour 2 ou 3 du cycle), à raison d'une dose de 150 UI (11 μg) par jour, administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Poursuivre le traitement jusqu'à ce que le suivi clinique démontre que la croissance folliculaire est suffisante, comme l'attestera l'échographie seule ou réalisée conjointement avec un dosage de l'œstradiol sérique. Selon la réponse de la patiente au traitement, n'envisager le premier ajustement de la dose qu'après les cinq premiers jours de traitement. Toute modification posologique subséquente ne doit pas être effectuée plus fréquemment qu'à intervalles de 3 à 5 jours, et toute augmentation de la dose ne doit alors pas dépasser un palier de 37,5 à 150 UI (2,8 à 11 μg). Poursuivre le traitement jusqu'à ce que le suivi clinique démontre que la croissance folliculaire est suffisante, après quoi il faut administrer 5 000 à 10 000 unités USP de hCG afin d'induire la maturation folliculaire complète en préparation de la récupération d'ovocytes.

En présence d'une suppression des concentrations de gonadotrophines endogènes rappelant un état hypogonadotrope chez des patientes se prêtant à une technique de reproduction assistée, il faut entreprendre le traitement avec GONAL-f à raison d'une dose de 225 UI (16,5 μg) par jour, administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Poursuivre le traitement jusqu'à ce que le suivi clinique démontre que la croissance folliculaire est suffisante, comme l'attestera l'échographie seule ou réalisée conjointement avec un dosage de l'œstradiol sérique. Après cinq jours de traitement, on pourra envisager un premier ajustement de la dose selon la réponse de la patiente au traitement. Toute modification posologique subséquente ne doit pas être apportée plus fréquemment qu'à intervalles de 3 à 5 jours, et toute augmentation de la dose ne doit alors pas dépasser un palier de 37,5 à 150 UI (2,8 à 11 μg). Les doses supérieures à 450 UI (33 μg) par jour sont généralement déconseillées. Une fois que le suivi clinique démontre que la croissance folliculaire est suffisante, administrer (5 000 à 10 000 unités USP) de hCG afin d'induire la maturation folliculaire complète en préparation de la récupération d'ovocytes.

Induction de l'ovulation :

La majorité des patientes qui nécessitent une induction de l'ovulation sont celles qui souffrent de la maladie de Stein-Leventhal (syndrome des ovaires polykystiques). Ces patientes tendent à présenter une réponse exacerbée et plus rapide au traitement. Chez ces patientes, il faut assurer un suivi adéquat et prescrire la dose utile la plus faible.

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Chez toutes les patientes, on recommande d'entreprendre le traitement à la dose quotidienne de 75 UI (5,5 μg) de GONAL-f, administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Une augmentation de la dose par paliers de 37,5 UI (2,8 μg) peut être envisagée après 14 jours. D'autres augmentations de la dose de la même magnitude peuvent être faites, si nécessaire, tous les sept jours. Le traitement ne doit pas durer plus de 35 jours, à moins qu'une augmentation de l'œstradiol n'indique un développement folliculaire imminent. Lorsqu'il y a croissance folliculaire suffisante, il faut administrer de la hCG (à raison de 5 000 à 10 000 unités USP) afin d'induire une maturation folliculaire complète et de déclencher l'ovulation. Il convient alors d'encourager la patiente à avoir des relations sexuelles régulièrement à raison d'au moins trois fois par semaine, à partir du jour qui précède l'administration de hCG et jusqu'à ce qu'il soit évident que l'ovulation s'est produite.

S'il y a signe d'ovulation, mais non de grossesse, répéter ce schéma posologique pendant au moins deux autres cycles avant d'augmenter la dose quotidienne de GONAL-f à 150 UI (11 μg) pendant 7 à 12 jours. Comme précédemment, il faut administrer de 5 000 à 10 000 unités USP de hCG lorsque le suivi clinique démontre que la croissance folliculaire est suffisante. S'il y a signe d'ovulation, mais toujours pas de grossesse, répéter la même posologie pendant deux autres cycles. Il n'est habituellement pas recommandé d'administrer des doses plus élevées.

Dose oubliée

Il n'est pas recommandé à une patiente qui a oublié de prendre une dose de doubler la suivante. Elle doit plutôt contacter le médecin qui surveille son traitement.

Administration

GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

GONAL-f^MD unidose

GONAL-f 75 UI (5,5 μg) doit être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire immédiatement après sa reconstitution dans de l'eau stérile pour injection, Ph.Eur./USP. Un ou plusieurs flacons de GONAL-f peuvent être dissous dans 0,5 à 1 ml d'eau stérile pour injection, Ph.Eur./ USP (la concentration ne doit pas dépasser 225 UI (16,5 μg)/0,5 ml). Jeter toute portion inutilisée de la solution reconstituée.

Avant d'administrer toute préparation pour usage parentéral, chaque fois que la solution et le contenant le permettent, il faut l'inspecter visuellement afin de déceler toute matière particulaire ou altération de la couleur.

GONAL-f^MD Multi-Dose

Pour les préparations de 450 UI (33 μg) ou 1050 UI (77 μg) de GONAL-f, l'injection peut être faite par voie sous-cutanée ou intramusculaire après reconstitution du contenu du flacon avec le diluant fourni dans la seringue pré-remplie. Les patientes doivent utiliser les seringues graduées en unités FSH fournies avec le médicament pour s'injecter GONAL-f 450 UI (33 μg) ou 1050 UI (77 μg) Multi-Dose.

La seringue d'injection munie d'une aiguille de calibre 27 (voir figure ci-dessous) est graduée en

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doses unitaires allant de 37,5 UI à 600 UI (2,8 à 44 μg) de FSH pour l'injection de GONAL-f 450 UI (33 μg) ou 1050 UI (77 μg) Multi-Dose.

Les patientes doivent prendre une dose spécifique de GONAL-f 450 UI (33 μg) ou 1050 UI (77 μg) Multi-Dose. Le médecin, l'infirmière ou le pharmacien doit montrer à la patiente comment reconnaître la marque sur la seringue qui correspond à la dose prescrite.

Les solutions reconstituées Multi-Dose [450 UI (33 μg) ou 1050 UI (77 μg)] peuvent être gardées pendant 28 jours à la température ambiante (à 25 °C ou moins).

SURDOSAGE

À part le syndrome d'hyperstimulation ovarienne et le risque de grossesses multiples (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), on ne dispose que de très peu de données sur les conséquences du surdosage aigu avec GONAL-f. Outre les effets escomptés sur les ovaires et l'endomètre, aucun effet toxique aigu n'a été observé chez les animaux qui avaient reçu des doses de FSHh-r jusqu'à 1 000 fois plus élevées que la dose recommandée chez l'humain.

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée au médicament, communiquez avec votre centre antipoison régional.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

L’hormone folliculostimulante (FSH, follitropine) est l’une des principales hormones contrôlant les fonctions reproductives aussi bien chez les femmes que chez les hommes. Chez les femmes, elle stimule le développement des follicules ovariens qui transportent les ovocytes, tandis que chez les hommes, elle favorise la spermatogenèse.

La FSH est synthétisée par les cellules gonadotropes de la glande hypophysaire antérieure et sécrétée dans la circulation générale par laquelle elle atteint des cellules cibles spécifiques des ovaires et des testicules. La synthèse et la sécrétion de la FSH sont stimulées par un peptide hypothalamique nommé gonadolibérine (GnRH). Dans l’organe cible, la FSH se lie à son récepteur, un composant protéinique de la granulosa ovarienne et des membranes plasmatiques testiculaires des cellules de Sertoli. La fixation de la FSH à son récepteur déclenche des mécanismes intracellulaires qui contrôlent la stéroïdogénèse, la réplication cellulaire et l’expression de protéines spécifiques et de facteurs de croissance qui modulent la gamétogenèse.

GONAL-f stimule la croissance folliculaire chez les femmes qui ne présentent pas d'insuffisance ovarienne primaire. La FSH est l'hormone principalement responsable du recrutement des follicules et de leur croissance. Afin de compléter la maturation folliculaire et de déclencher l'ovulation en l'absence d'une montée endogène de l'hormone lutéinisante (LH), il faut donner de

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la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) quand le suivi clinique démontre que la maturation folliculaire est suffisante. Après l'administration de FSH, il peut survenir un certain degré de variabilité inter-patiente, voire une absence totale de réponse à la FSH chez certaines patientes.

Pharmacodynamique

On a réalisé une étude sur la pharmacodynamique chez des femmes volontaires en santé dont l'hypophyse avait subi une régulation négative avec un agoniste de la GnRH (Étude 5117). Le but de l'étude était d'évaluer les propriétés pharmacodynamiques de la FSHh-r administrée par voie sous-cutanée quotidiennement pendant une semaine. Après l'administration sous-cutanée pendant une semaine, le premier marqueur pharmacodynamique de la réaction ovarienne à la FSH a été l'inhibine sérique, suivie de l'œstradiol plasmatique et de la croissance folliculaire. Lorsqu'on a mis fin à l'administration de FSH, les niveaux d'inhibine ont diminué, tandis que l'œstradiol a continué d'augmenter pendant une autre journée et que la croissance folliculaire s'est poursuivie pendant quatre jours.

Les deux tiers des volontaires ont connu une croissance folliculaire significative, suivie d'une baisse correspondante des taux d'inhibine et d'une hausse des taux de sécrétion d'œstradiol. Par ailleurs, aucune corrélation n'a été établie entre la concentration sérique maximale de FSH pendant l'administration et les effets maximaux observés quant à l'œstradiol, à l'inhibine et à la croissance folliculaire.

Pharmacocinétique

On a évalué les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique de FSHh-r après l'administration par voie intraveineuse de 150 UI et de 300 UI de GONAL-f à 12 femmes volontaires en santé dont l'hypophyse avait subi une régulation négative (Étude 5007). Les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique de FSHh-r ont également été évaluées après l'administration intraveineuse, sous-cutanée et intramusculaire de 150 UI de GONAL-f à 12 femmes volontaires en santé dont l'hypophyse avait subi une régulation négative. Les propriétés pharmacocinétiques à l'état d'équilibre ont aussi été établies chez ces mêmes 12 femmes volontaires en santé dont l'hypophyse avait subi une régulation négative à qui l'on a administré une dose quotidienne unique de 150 UI pendant sept jours (Étude 5117). Les tableaux suivants illustrent les paramètres pharmacocinétiques de ces études.

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Tableau 1 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la FSH-h-r chez des femmes volontaires en santé (Étude 5007)

Tableau 2 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la FSH-h-r chez des femmes volontaires en santé (Étude 5117)

^# AUC_144-168 à l'état d'équilibre (après la 7^e dose quotidienne s.-c.)

⁽¹⁾ Après la 1^re dose

⁽²⁾ Après la dernière dose

Suivant l'administration de GONAL-f par voie intraveineuse, il y a distribution du médicament dans le liquide de l'espace extracellulaire avec une demi-vie d'environ 2 heures au début du traitement; le médicament est éliminé de l'organisme à raison d'une demi-vie terminale d'à peu près un jour. À l'état d'équilibre, le volume de distribution et la clairance totale du médicament sont de 10 l et de 0,6 l/h respectivement. Le huitième de la dose de Gonal-f est éliminé dans l'urine.

Après l'administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire, la biodisponibilité absolue du médicament est d'environ 70 %. Suivant l'administration répétée, le taux d'accumulation de GONAL-f est 3 fois plus grand à l'état d'équilibre, soit vers le troisième ou le quatrième jour. En présence d'une inhibition de la sécrétion de gonadotrophines endogènes, il a été démontré que GONAL-f stimule efficacement la croissance folliculaire ainsi que la stéroïdogenèse, et ce, malgré la présence de concentrations non mesurables de LH.

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Populations et conditions spéciales

Aucune étude n'a été réalisée avec des populations et dans des conditions spéciales.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les flacons de poudre lyophilisée de GONAL-f pour reconstitution sont stables à ou sous une température ambiante de 25 ºC, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Ne pas utiliser le produit après la date de péremption inscrite sur l'étiquette.

DIRECTIVES SPÉCIALES POUR L'ENTREPOSAGE

La solution de GONAL-f ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou n'est pas claire.

Tout produit inutilisé et les déchets doivent être mis aux rebuts conformément aux exigences locales.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET PRÉSENTATION

GONAL-f est une poudre lyophilisée stérile, destinée à l'administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire, après reconstitution.

GONAL-f unidose

Les doses uniques de GONAL-f se présentent sous forme de poudre lyophilisée stérile en flacon de 75 UI (6 μg) d'activité FSH et délivrent un minimum de 75 UI (5,5 μg).

Chaque dosage est offert en flacons de 3 ml (puissance nominale). Chaque flacon renferme 3 μg, 6 μg ou 12 μg de FSHh-r ainsi que 30 mg de sucrose, 1,11 mg de phosphate disodique dihydraté, 0,1 mg de méthionine, 0,05 mg de polysorbate 20 et 0,45 mg de dihydrogénophosphate de sodium monohydraté. On peut en avoir réglé le pH avant l'étape de la lyophilisation par l'ajout d'acide O-phosphorique et(ou) d'hydroxyde de sodium.

Le diluant fourni pour la reconstitution est de l'eau stérile pour injection, Ph.Eur./USP, soit dans un flacon en verre de 2 ml, soit dans une seringue pré-remplie de 1 ml.

GONAL-f Multi-Dose

GONAL-f 450 UI (33 μg) Multi-Dose se présente sous forme de poudre lyophilisée stérile en flacon de 3 ml équivalant à 43,7 μg d'activité FSH et délivre environ 33 μg de FSHh-r. Chaque

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flacon contient 43,7 μg de FSHh-r ainsi que 30 mg de sucrose, 1,11 mg de phosphate disodique dihydraté et 0,45 mg de dihydrogénophosphate de sodium monohydraté. On peut en avoir réglé le pH avant l'étape de la lyophilisation par l'ajout d'acide O-phosphorique et(ou) d'hydroxyde de sodium. Le diluant fourni pour la reconstitution est de l'eau stérile bactériostatique pour injection (0,9 % alcool benzylique), USP.

GONAL-f 1050 UI (77 μg) Multi-Dose se présente sous forme de poudre lyophilisée stérile en flacon de 3 ml équivalant à 87,4 μg d'activité FSH et délivre environ 77 μg de FSHh-r. Chaque flacon contient 87,4 μg de FSHh-r ainsi que 30 mg de sucrose, 1,11 mg de phosphate disodique dihydraté et 0,45 mg de dihydrogénophosphate de sodium monohydraté. On peut en avoir réglé le pH avant l'étape de la lyophilisation par l'ajout d'acide O-phosphorique et(ou) d'hydroxyde de sodium. Le diluant fourni pour la reconstitution est de l'eau stérile bactériostatique pour injection (0,9 % alcool benzylique), USP.

Solutions reconstituées

L'eau stérile pour injection, Ph.Eur./USP, fournie en flacons ou en seringues pré-remplies avec le produit lyophilisé 75 UI (5,5 μg) est destinée à la reconstitution du médicament. Un volume de 0,5 à 1,0 ml doit servir pour la reconstitution; la concentration ne doit pas dépasser 225 UI (16,5 μg)/0,5 ml (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La solution doit être administrée immédiatement après sa reconstitution. Jeter toute portion de solution inutilisée.

L'eau bactériostatique stérile pour injection, USP, fournie dans la seringue pré-remplie, doit être utilisée pour la reconstitution des préparations Multi-Dose [450 UI (33 μg) et 1050 UI (77 μg)]. La solution reconstituée peut être gardée pendant une période maximale de 28 jours à la température ambiante (à 25 ^oC ou moins). Cette seringue pré-remplie doit être utilisée seulement pour la reconstitution et éliminée après usage.

Produits parentéraux

Le médicament reconstitué peut être administré soit par voie intramusculaire, soit par voie sous-cutanée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut inspecter visuellement chaque flacon reconstitué afin d'y déceler toute matière particulaire avant l'administration.

Présentation

GONAL-f est présenté sous forme lyophilisée et stérile en flacons unidoses dont l'activité en FSH équivaut à 75 UI (5,5 μg). GONAL-f est également offert sous forme de poudre lyophilisée et stérile en flacons Multi-Dose donnant 450 UI (33 μg) ou 1050 UI (77 μg) d'activité FSH.

La présentation des emballages est la suivante :

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• 1 flacon de 75 UI (5,5 μg) de GONAL-f, 1 flacon de 1 ml d'eau stérile pour injection, USP, ou 1 seringue pré-remplie de 1 ml d’eau stérile pour injection, Ph.Eur., 1 aiguille pour injection (calibre 29) et 1 aiguille pour reconstitution.
• 1 flacon Multi-Dose de GONAL-f de 450 UI (33 μg), 1 seringue pré-remplie de 1 ml d'eau stérile bactériostatique pour injection et 6 seringues pour injection avec aiguilles 27G x 0,5 pouce, graduées en unités FSH.

• 1flacon Multi-Dose de GONAL-f de 1050 UI (77 μg), 1 seringue pré-remplie de 2 ml d'eau stérile bactériostatique pour injection et 15 seringues d'injection avec aiguilles 27G x 0,5 pouce, graduées en unités FSH.

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  PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Follitropine alfa (proposition internationale de dénomination commune)

Autre désignation : follitropine alfa pour injection, origine ADN recombinant (FSHh-r)

Poids moléculaire relatif : sous-unité α : 14 Kd sous-unité β : 17 Kd

Formule moléculaire : C₉₇₅H₁₅₁₅N₂₆₇O₃₀₅S₂₆

Formule développée : Séquence d'acides aminés de la follitropine alfa :

Asn : sites de N-glycosylation

Caractéristiques physiques et chimiques : La FSHh-r est composée de deux constituants protéiniques, non identiques et sans liaison covalente, appelés sous-unités alpha (α) et bêta (β). La sous-unité α est composée de 92 acides aminés porteurs de deux groupements glucidiques liés à Asn-52 et à Asn-78. La sous-unité β est composée de 111 acides aminés porteurs de deux groupements glucidiques liés à Asn-7 et à Asn-24. La FSHh-r est dérivée d'une lignée de cellules d'ovaire de hamster chinois qui a été modifiée par ajout des gènes humains codant pour les chaînes α et β de la FSH.

Le pH de la préparation se situe entre 6 et 8.

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ESSAIS CLINIQUES

Hyperstimulation ovarienne contrôlée dans le cadre de techniques de procréation médicalement assistée

Fécondation in vitro

Deux études de phase III ont été réalisées afin de comparer l'efficacité clinique de GONAL-f^MD (follitropine alfa pour injection) 75 UI avec celle de Metrodin HP 75 UI (FSHh-u HP). Les deux études ont été faites selon un mode randomisé prospectif similaire.

Données démographiques et méthodologie

Tableau 3 : Sommaire des données démographiques des patientes pour les essais cliniques dans le cadre de TRA

Les patientes recrutées dans les deux études avaient entre 18 et 38 ans, et un âge moyen de 32 ans, avec des cycles menstruels réguliers de 25 à 35 jours; aucun signe échographique de syndrome des ovaires polykystiques; infertilité attribuable à un problème de trompes, à une endométriose peu sévère, à un problème relevant du partenaire ou encore à un facteur inexpliqué; pas plus de trois essais préalables de techniques de reproduction assistée; présence de deux ovaires et d'une cavité utérine normale; IMC jusqu'à 28 kg/m², aucun antécédent de SHO ni de piètre réaction au traitement avec gonadotrophines, aucune azoospermie du partenaire ni signes cliniques d'infection détectés dans une analyse de sperme au cours des douze mois précédents.

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Résultats de l'étude

Tableau 4 : Résultats de l'étude 8237 (Bergh) d'hyperstimulation ovarienne contrôlée avant une TRA

Deux cent trente-sept patientes ont été recrutées dans l'étude et ont subi une régulation négative; 119 de celles-ci ont été assignées aléatoirement dans le groupe GONAL-f et 118, dans le groupe Metrodin HP. Ces patientes ont été soumises à l'analyse démographique et à l'analyse d'innocuité.

Deux cent trente-cinq patientes ont fait l'objet d'une stimulation, 119 dans le groupe GONAL-f et 116 dans le groupe Metrodin HP.

Deux cent vingt et une patientes ont reçu de la hCG et ont donc été soumises à l'étude d'efficacité, cent dix-neuf (100 %) de celles-ci dans le groupe de traitement au GONAL-f et 102 (87 %) dans le groupe de traitement Metrodin HP.

Le nombre moyen d'ovocytes récupérés (premier critère d'évaluation) a été plus élevé dans le groupe de la FSHh-r comparativement au groupe de la FSHh-u HP (12,2 contre 7,6 respectivement; p < 0,001). Par ailleurs, le nombre de jours de traitement à la FSH (11,0 contre 13,5) et le nombre d'ampoules de 75 UI (21,9 contre 31,9) utilisées ont été significativement inférieurs (p < 0,001) dans le groupe de la FSHh-r comparativement au groupe de la FSHh-u HP. Les nombres moyens d'embryons récupérés ont été de 8,1 contre 4,7 (p < 0,001) en faveur du groupe FSHh-r.

Les taux de grossesse clinique par cycle entrepris et par transplantation d'embryon ont été de 45 et 35 %, et de 48 et 46 % respectivement dans les groupes FSHh-r et FSHh-u HP (données non significatives).

Tableau 5 : Résultats sur la stimulation et les caractéristiques des gamètes (étude 8237)

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*n.s. = non significatif

Tableau 6 : Résultats de l'étude 8407 (Frydman) d'hyperstimulation ovarienne contrôlée avant une TRA

Deux cent soixante-dix-huit (278) patientes ont été recrutées dans l'étude : 139 ont été assignées aléatoirement dans le groupe GONAL-f et 139, dans le groupe Metrodin HP. L'analyse d'efficacité de cette étude a été faite pour toutes les patientes randomisées ayant reçu de la hCG (246) : 130 dans le groupe GONAL-f et 116 dans le groupe Metrodin HP, sans égard aux critères de grossesse qui ont été analysés successivement chez la population de patientes commençant la FSH, chez la population de patientes soumises à la récupération d'ovocytes et chez la population de patientes soumises à une transplantation embryonnaire.

Le nombre moyen d'ovocytes récupérés (premier critère d'évaluation) a été plus élevé dans le groupe de la FSHh-r (11,0 ± 5,9 contre 8,8 ± 4,8; p = 0,044). Il y a également eu des écarts significatifs entre les deux groupes pour plusieurs des paramètres d'efficacité secondaires; notamment, moins de jours de stimulation à la FSH ont été nécessaires dans le groupe FSHh-r pour atteindre les critères de déclenchement de la maturation folliculaire que dans le groupe FSHh-u HP (11,7 ± 1,9 contre 14,5 ± 3,3 respectivement; p < 0,001). De ce fait, la dose totale de FSH nécessaire pour atteindre ces critères a été inférieure pour le groupe FSHh-r comparativement au groupe FSHh-u HP (27,6 ± 10,2 x ampoules 75 UI , comparativement à 40,7 ± 13,6; p < 0,001). Seulement 56,2 % des patientes dans le groupe FSHh-r ont dû augmenter la dose après les 6 premiers jours de traitement, comparativement à 85,3 % des patientes recevant la FSHh-u HP (p = 0,001).

Le taux de grossesse initial (sauf biochimique) par cycle entrepris a été de 23,0 % (32/139) pour le groupe FSHh-r et de 27,3 % (38/139) pour le groupe FSHh-u HP (non significatif).

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Tableau 7 : Résultats pour la stimulation et les caractéristiques des gamètes (étude 8407)

*n.s. = non significatif

Les deux études ont confirmé que la FSHh-r est plus efficace que la FSHh-u HP pour provoquer l'ovulation chez les femmes suivant un traitement de reproduction assistée. Les patientes ayant reçu le produit recombinant ont nécessité moins de jours de traitement et moins de doses de FSH au total pour satisfaire les critères d'administration de hCG que les patientes recevant de la FSHh-u HP.

Induction de l'ovulation

Données démographiques et méthodologie

Tableau 8 : Sommaire des données démographiques des patientes pour les essais cliniques pour l'induction de l'ovulation

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Les deux études ont recruté la même population : femmes entre 18 et 39 ans; dysfonctionnement ovulatoire, soit anovulation ou oligo-ovulation, sans ovulation ni grossesse après un traitement d'au moins 3 mois avec le citrate de clomiphène; IMC inférieur à 35.

Résultats de l'étude

Tableau 9 : Résultats de l'étude 5642 en IO

Le premier paramètre d'efficacité a été le taux d'ovulation. Deux cent vingt-deux patientes ont participé au premier cycle de traitement; 110 ont reçu GONAL-f et 112, Metrodin HP. Dans l'étude GF 5642, le taux cumulatif d'ovulation a été de 84 % et de 91 % dans les groupes de traitement GONAL-f et Metrodin HP respectivement. Cet écart n'est pas significatif sur le plan statistique. L'intervalle de confiance de 95 % de l'écart de taux cumulatif d'ovulation entre les groupes de traitement Metrodin HP et GONAL-f a été de [-1,3%; 16,17 %], soit moins que l'écart de 20 % défini comme la limite de l'écart cliniquement acceptable entre les deux groupes de traitement. Soixante-quinze patientes ont eu au moins un enfant au cours de l'étude, 31 (28 %) dans le groupe de traitement GONAL-f et 44 (39 %) dans le groupe de traitement Metrodin HP. Aucun écart significatif sur le plan statistique n'a été relevé entre les deux groupes de traitement. Le taux de grossesse multiple global a été de 6 % et de 14 % dans les groupes de traitement GONAL-f et Metrodin HP, respectivement.

Tableau 10 : Résultats de l'étude 5727 en IO

La deuxième étude a donné des résultats similaires en ce qui a trait au critère d'évaluation de l'efficacité. Deux cent trente-deux patientes ont participé au premier cycle de traitement; 118 ont

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reçu GONAL-f et 114, Metrodin HP. Le taux d'ovulation chez les patientes avec ovulation confirmée a été de 88 % dans le groupe de traitement GONAL-f et de 95 % dans le groupe de traitement Metrodin HP. Cet écart n'est pas significatif sur le plan statistique. L'intervalle de confiance unilatéral pour l'écart des taux d'ovulation dans les groupes de traitement GONAL-f et Metrodin HP a été de (-12,8 %, ∞), confirmant que le taux d'ovulation des patientes traitées avec GONAL-f est aussi bon et du même ordre que le taux d'ovulation des patientes traitées avec Metrodin HP puisque la valeur absolue de l'écart des taux d'ovulation est inférieure au 20 % spécifié.

Soixante-six patientes ont accouché d'au moins un enfant au cours de cette étude, 34 (29 %) dans le groupe de traitement GONAL-f et 32 (28 %) dans le groupe de traitement Metrodin HP. Aucun écart significatif sur le plan statistique n'a été relevé entre les deux groupes de traitement. Le taux de grossesse multiple global a été de 5 % et de 4 % dans les groupes de traitement GONAL-f et Metrodin HP, respectivement.

PHARMACOLOGIE

Animaux

Pharmacodynamique

On a mené des études in vivo et in vitro pour confirmer que l'hormone folliculostimulante humaine recombinée (FSHh-r) possédait les activités pharmacodynamiques bien caractérisées de l'hormone folliculostimulante (FSH) humaine. Dans le cadre d'études in vivo portant sur les rats et les singes, on a comparé la FSHh-r avec deux produits d'urofollitropine (FSHh-u) (Metrodin^MD et Fertinorm^MD HP). Les études in vitro ont servi à comparer la FSHh-r avec les normes de référence internationales de la FSH provenant de l'hypophyse humaine, ainsi qu'avec les deux produits de FSHh-u.

In vitro

Dans une étude in vitro employant la membrane de testicules de veau, la FSHh-r avait les mêmes caractéristiques de fixation au récepteur testiculaire de la FSH que les normes de référence de la FSH hypophysaire humaine (préparation h-FSH-1-3 de l'US NIADDK et 1^re norme internationale 83/575 de l'OMS) et les deux préparations de FSHh-u. Les affinités de fixation étaient très semblables pour tous les produits et les courbes de fixation étaient superposables.

La bioactivité de la FSHh-r était impossible à distinguer de celle des deux préparations de FSHh-u et des normes de référence de la FSH hypophysaire et urinaire dans un dosage biologique qui mesure la bioactivité de la FSH en fonction de la production d'œstradiol dans des granulosas ovariennes isolées.

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In vivo

Les études pharmacologiques in vivo comprenaient une comparaison des courbes de dose-réponse quantitatives de la FSHh-r et de deux préparations cliniques de FSHh-u pour la formation d'ovocytes, et du gain pondéral ovarien (également en comparaison avec la gonadotrophine humaine de femmes ménopausées — « hMG ») chez de jeunes rates au moyen du dosage de gain pondéral ovarien de Steelman-Pohley. Les activités des préparations étaient identiques. Chez des singes Cynomolgus matures, la FSHh-r a aussi provoqué de la maturation folliculaire semblable à celle produite avec la FSHh-u.

Pharmacocinétique

Chez le rat, on a mené des études d'ADME portant sur l'administration de doses uniques et de doses répétées de FSHh-r marquée par la substance¹²⁵I et administrée par voies sous-cutanée (s.-c.) et intraveineuse (i.v.). La biodisponibilité de la dose s.-c. était semblable à celle obtenue après l'administration i.v., mais son élimination était plus lente. La radioactivité était répartie en fortes concentrations dans la glande thyroïde, les voies gastro-intestinales, les reins et les ovaires. La radioactivité était répartie dans le fœtus comme dans un tissu non ciblé, avec des concentrations inférieures à celles retrouvées dans le plasma maternel, et on a aussi retrouvé de la radioactivité dans le lait des rates allaitant. De la FSHh-r-¹²⁵I intacte est demeurée présente dans le plasma pendant une période allant jusqu'à 24 heures après son administration, mais dans l'urine, on n'a retrouvé qu'une série de produits radioactifs de plus petite taille, probablement des fragments de peptides. Les reins semblaient être la voie d'excrétion principale. Il n'y avait pas de différences importantes entre les mâles et les femelles, ni entre les femelles gravides et non gravides.

Dans l'étude d'une dose unique chez les singes, on a démontré que la FSHh-r se comportait de manière semblable à la FSH urinaire non dénaturée d'origine humaine (FSHh-u) après son administration i.v. Les deux préparations ont suivi un modèle à deux compartiments avec une distribution et des demi-vies terminales presque identiques (respectivement d'environ 1,5 et 15 heures). Leurs volumes de distribution et de clairance totale ne variaient que peu et étaient non significatifs sur le plan biologique. Les paramètres pharmacocinétiques de la FSHh-r étaient aussi semblables lorsque administrée sous forme de dose unique par voies intramusculaire (i.m.) et sous-cutanée (s.-c.), et la biodisponibilité absolue était d'environ 75 %.

Après l'administration i.m. et s.-c. répétée de FSHh-r chez les singes, la pharmacocinétique s'est révélée semblable à celle observée après une seule dose. En employant ces deux voies d'administration, on a atteint l'état d'équilibre après 2 ou 3 jours de traitement avec un facteur d'accumulation d'environ deux entre la première et la dernière dose.

La surveillance des concentrations sériques de FSH dans les études de toxicité multidose a démontré une exposition importante chez les singes et les chiens, indiquant la validité des études sur les effets de la FSHh-r. La biodisponibilité similaire observée chez les singes et les humains indiquerait également que les résultats obtenus chez les animaux peuvent être extrapolés pour les humains.

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Humains

Pharmacodynamique

On a évalué la dynamique de la FSHh-r chez 12 femmes volontaires en santé dont l'hypophyse avait subi une régulation négative. On a divisé l'étude en deux parties. Dans la partie I, on a administré la FSHh-r selon une séquence croisée et équilibrée par ordre randomisé en doses uniques de 150 UI (11 μg) , à trois reprises : i.v., i.m. et s.-c. Ces administrations ont été séparées par une période de sevrage thérapeutique d'une semaine. Dans la partie II, chaque sujet a reçu une dose s.-c. quotidienne de 150 UI (11 μg) de FSHh-r sur une période de sept jours. On a évalué la pharmacodynamique de la FSHh-r par dosage quotidien de l'œstradiol plasmatique et de l'inhibine immunoréactive sérique, ainsi que par la mesure de la croissance folliculaire par échographie des ovaires et ce, avant, pendant et après les sept jours de traitement de la partie II de l'étude. Dans cette dernière, l'objectif n'était pas de déclencher le plein développement folliculaire et l'ovulation, mais plutôt de documenter les réponses ovariennes individuelles à cette dose et à cette durée fixes prédéterminées du traitement à la FSH.

Les concentrations sériques moyennes de FSH ont atteint leur état d'équilibre au bout de 3 à 5 jours. Le premier marqueur pharmacodynamique de la réponse ovarienne à la FSH était l'inhibine sérique, suivie de l'œstradiol plasmatique, puis de la croissance folliculaire (mesurée par le volume total de follicules d'un diamètre > 10 mm). Lorsque l'on a mis fin à l'administration de FSH, les niveaux d'inhibine ont diminué, tandis que l'œstradiol a continué d'augmenter pendant une autre journée. La taille des follicules a continué d'augmenter au cours des quatre jours suivants. Lorsque l'on a analysé les réponses individuelles, on a remarqué que les deux tiers des volontaires avaient connu une croissance significative de follicules, d'inhibine et de sécrétion d'œstradiol. On n'a pas trouvé de corrélation entre la concentration maximale de FSHh-r et les effets maximaux observés. Ces données indiquent que la variabilité interindividuelle observée quant à la réponse ovarienne au traitement à la FSH n'est pas liée à la pharmacocinétique de la FSH, mais reflète différents niveaux de sensibilité à la FSH.

Pharmacocinétique

En plus de l'évaluation cinétique effectuée dans la partie I de l'étude résumée ci-dessus à la rubrique Pharmacodynamique, on a effectué une autre étude cinétique. Cette dernière portait également sur 12 femmes volontaires en santé dont l'hypophyse avait subi une régulation négative, et il s'agissait d'une étude croisée randomisée pour comparer la pharmacocinétique de 150 UI de Metrodin^MD (urofollitropine pour injection), de 150 UI de Fertinorm^MD HP (hormone folliculostimulante hautement purifiée) et de 150 UI (11 μg) et 300 UI (22 μg) de FSHh-r données par voie intraveineuse.

Les profils de temps de concentration sérique de la FSH après une dose i.v. unique de 150 UI de Metrodin^MD, de Fertinorm^MD HP et de FSHh-r étaient superposables, et le profil moyen après une dose unique de 300 UI (22 μg) de FSHh-r était le double de la dose de 150 UI. La clairance

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totale des préparations était comparable. D'après les résultats de l'essai immunologique, la clairance de la FSHh-u était de 0,1 l/h tandis que celle de la FSHh-r était de 0,07 l/h, indiquant que moins du cinquième de la dose administrée était excrété dans l'urine. Les données de l'essai immunologique ont démontré que les préparations de FSH avaient des demi-vies initiale (2 heures) et terminale (17 heures) semblables. Les volumes de distribution à l'état d'équilibre (11 l) étaient également semblables.

Une comparaison de diverses voies d'administration pour la FSHh-r a démontré que les deux tiers de la dose administrée étaient disponibles dans tout l'organisme après l'injection i.m. ou s.-c., et que la biodisponibilité absolue était d'environ 70 % au moment de son évaluation par dosage immunologique. Le facteur d'accumulation pour l'administration s.-c. répétée était d'environ trois, une fois l'état d'équilibre atteint.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les études à dose unique sur la toxicité menées avec la FSHh-r sont résumées au Tableau 11.

Tableau 11 : Études sur la toxicité aiguë

* 1000 UI= 73,3 μg 2000 UI = 146,7 μg 4000 UI = 293,3 μg

On n'a noté aucun signe de toxicité locale ni générale dans les études portant sur les rats. Dans l'étude portant sur les chiens, on n'a observé aucun signe manifeste de toxicité après une dose intraveineuse unique de 2000 UI/kg de FSHh-r, bien qu'il y ait eu des signes de toxicité hépatique transitoire après l'administration de l'agent de contrôle, la FSHh-u. Dans les études sur les singes, on a observé des modifications ovariennes et endométriales, mais on considère ces constatations comme étant associées à l'action pharmacologique du composé.

Toxicité de doses répétées

On a mené en tout sept études sur la toxicité de doses répétées avec la FSHh-r. Le Tableau 12 résume ces études.

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Tableau 12 : Études sur la toxicité de doses répétées avec la FSHh-r

10 UI = 0,7 μg 20 UI = 1,5 μg 100 UI = 7,3 μg 1000 UI = 73,3 μg

Chez les rats, on n'a observé aucune mortalité ni aucun signe clinique d'intolérance liés au traitement. Pendant l'étude de 4 semaines à des doses modérées, la FSHh-r a exercé un effet stimulant sur les gonades des femelles, comme l'ont démontré un certain nombre de changements morphologiques touchant les ovaires, la voie génitale et les glandes mammaires, observés principalement chez les femelles qui ont reçu entre 30 et 100 UI/kg/jour. Ces changements étaient liés à l'activité pharmacologique de l'hormone injectée à des doses élevées sur une période prolongée. Dans l'étude de 4 semaines sur les doses élevées et dans l'étude de 13 semaines, on a observé une atrophie des gonades et des organes sexuels secondaires et ce, principalement chez les femelles. Ces constatations pourraient être liées à la production d'inhibine, ainsi qu'à l'inactivation de la FSH exogène provoquée par les concentrations élevées d'anticorps à la FSH qui ont été observés chez les rats en moins de quatre semaines de traitement en raison de l'injection d'une protéine étrangère. Cela concorde aussi avec le fait que les niveaux de FSH sériques aient diminué alors que l'on poursuivait le traitement.

Chez le chien, les niveaux de FSH sérique mesurés en cours de dosage ont confirmé qu'il y avait eu une exposition importante, donc l'étude constituait un test valable des effets de la FSHh-r. On n'a observé aucune mortalité suivant l'administration de 20 ou 100 UI/kg/jour pendant 4 jours. Le poids corporel n'a pas été affecté par le traitement et on n'a observé aucun signe de toxicité générale ni de réactions locales aux points d'injection. Les modifications prédominantes étaient liées à l'activité pharmacologique du composé sur les systèmes de reproduction des animaux et ce, autant chez les mâles que chez les femelles. À la dose plus élevée de 100 UI/kg/jour, on a également observé une légère inflammation aiguë du foie chez l'une des femelles traitées.

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Chez le singe, comme chez le chien, les niveaux de FSH sérique mesurés en cours de dosage ont confirmé l'exposition importante en dépit de la formation d'anticorps à la protéine étrangère. La similitude générale des constatations toxicologiques qui représentent les actions pharmacologiques de doses élevées de FSH, dans les études de courte durée et de longue durée, démontre le maintien d'une certaine activité de la FSH.

On n'a pas observé de mortalité dans les études portant sur les singes. Le poids corporel n'a pas été affecté par le traitement à la FSHh-r; les effets prédominants étaient ceux que l'on attendait des actions pharmacodynamiques connues de la FSH. En dépit de la formation d'anticorps anti-FSH, la FSHh-r a produit une stimulation ovarienne prononcée et continue mais réversible dont le résultat comprenait des kystes, dont certains hémorragiques, de l'hyperplasie endométriale, même une certaine prolifération de cellules glandulaires mammaires, et des changements vaginaux. On a observé une hypertrophie des cellules hypophysaires acidophiles chez des femelles qui recevaient de la FSHh-r à des doses de 30 à 1000 UI/kg/jour et l'atrophie du thymus à des doses de 300 et de 1000 UI/kg/jour. À une dose de 100 UI/kg/jour, la FSHh-r a provoqué une certaine stimulation des tubules testiculaires et une augmentation possible de la spermatogenèse. On a aussi trouvé une légère inflammation aiguë du foie chez l'une des femelles ayant reçu de la FSHh-r à une dose de 100 UI/kg/jour.

Dans les différentes études de 4 semaines, les actions hormonales étaient en grande partie réversibles, mais les modifications anatomiques avaient évolué à un tel point dans les études de 13 semaines qu'un rétablissement complet n'était pas possible après l'administration des doses élevées (100 à 1000 UI/kg/jour).

Dans les études de 4 semaines, il n'a pas été possible de déterminer une différence définitive d’activité entre les voies s.-c. et i.m. Le niveau décrit ainsi : « Aucune observation de niveau d'effet (pharmacologique) », se situait probablement à 10 UI/kg/jour chez le chien (i.v.) et à moins de/10 UI/kg/jour chez le singe (i.m.) et chez le rat (s.-c.).

On n'a pas décelé de toxicité classique d'organe cible dans aucune des espèces, à part une faible incidence possible d'inflammation centrilobulaire dans le foie chez les chiens à la dose la plus élevée de FSHh-r et des deux préparations cliniques de FSHh-u, et des modifications mineures des granulocytes neutrophiles, des plaquettes et de la mesure du temps de céphaline, également dans les mêmes groupes. Ces derniers effets ne peuvent être distingués des concomitances normales d’œstrus stimulé.

Les constatations dans ces études n'ont pas démontré de différence importante entre la FSH recombinée et la FSH naturelle tirée de l'urine humaine. On pourrait attribuer les différences avec les effets de la hMG à l'activité LH de cette dernière.

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Mutagénicité

La FSHh-r n'a pas démontré d'activité mutagène dans l'éventail des études menées sur la mutagénicité.

Reproduction et tératologie

Les études sur la toxicologie reproductive ont été menées pour évaluer les effets éventuels de la FSHh-r sur la reproduction. On a mené les segments I, II et III chez les rats en employant la voie s.-c., puisqu'il s'agit de la voie d'administration proposée pour les humains. On a également mené le segment II chez les lapins en tant qu'espèce ne faisant pas partie des rongeurs. Les doses de FSHh-r employées pour toutes les études étaient de 5, 40 et 320 UI/kg/jour en comparaison avec la hMG à la dose de 320 UI/kg/jour. La dose de FSHh-r la plus élevée était d'environ 100 fois la dose clinique et on s'attendait à ce qu'elle exerce des effets marqués sur la reproduction.

Donnée à une dose suffisamment élevée, la FSHh-r était capable de provoquer la mort et d'autres formes d'effets sur le fœtus chez le rat et le lapin, mais sans être tératogène. Elle a aussi provoqué la dystocie. La gonadotrophine humaine de femmes ménopausées (normalisée à la même activité de stimulation folliculaire, mais possédant aussi une activité lutéinisante) a eu les mêmes effets. La FSHh-r à raison de 5 UI/kg/jour par voie s.-c. n'a eu aucun effet sur le rat, et les actions suivant l'administration des doses de 40 et de 320 UI/kg/jour étaient progressivement plus graves. En termes généraux, la FSHh-r à 320 UI/kg/jour avait la même activité que la hMG à 320 UI/kg/jour. Le retardement du gain pondéral constaté dans le test de segment II chez les rats ayant reçu des doses élevées de FSHh-r et de hMG peut être attribué aux résorptions produites. Le lapin était plus sensible que le rat, car même 5 UI/kg/jour de FSHh-r a causé la mort de presque tous les embryons in utero.

Dans l'étude sur la fertilité chez le rat, la FSHh-r à 40 et 320 UI/kg/jour et la hMG (320 UI/kg/jour) ont toutes deux entravé la fertilité. Étant donné que les animaux des deux sexes avaient reçu une dose avant l'accouplement, on ne sait pas si à la fois les femelles et les mâles ont été affectés, bien qu'il semble probable que les femelles aient été affectées, d'après les modifications observées dans les ovaires et les effets physiologiques connus de la FSH sur le développement et la fonction folliculaires. On n'a observé aucun changement histologique dans les testicules, même à la dose de FSHh-r la plus élevée, soit 320 UI/kg/jour, en dépit d'une faible diminution du poids.

Autres études

Bien que la tolérance locale de la FSHh-r ait été évaluée dans les études sur la toxicité aiguë et la toxicité multidose, dans lesquelles elle a été bien tolérée suivant l'administration par injection s.-c., i.m. et i.v., on a aussi effectué un test de sensibilisation chez les cobayes et une épreuve de tolérance locale chez les lapins.

Chez les cobayes, la FSHh-r était un sensibilisateur dans l'épreuve de maximisation, mais à un degré moindre que la FSHh-u. Chez les lapins, une concentration de 600 UI/ml, administrée par voie s.-c. et i.m., a été bien tolérée. L'observation d'une sensibilisation chez les cobayes n'est pas

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étonnante, puisque la FSHh-r et la FSHh-u sont toutes deux des protéines étrangères à cette espèce animale. Les études sur la toxicité des doses répétées ont démontré clairement la formation d'anticorps à la FSH humaine avec l'administration de cette dernière aux animaux. Il est probable que la FSHh-r la plus pure soit à l'origine de la réponse plus faible que l'on ait observée. Ces constatations ne sont pas considérées comme étant pertinentes sur le plan clinique.

Avec les preuves plus exhaustives obtenues des études sur la toxicité des doses répétées, on peut conclure que la FSHh-r est bien tolérée au point d'administration.

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