Hulio : monographie de produit

1 INDICATIONS

Les indications ont été accordées en raison de la similitude entre Hulio et le médicament biologique de référence HUMIRA^®.

Hulio est indiqué aux fins suivantes :

Polyarthrite rhumatoïde

• Atténuer les signes et les symptômes, induire une réponse clinique et une rémission clinique importantes, freiner l’évolution des lésions structurelles et améliorer les capacités physiques fonctionnelles chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive. Hulio peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate (MTX) ou d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).

Il faut administrer Hulio avec du MTX lorsqu’on l’utilise comme traitement de première intention chez les patients dont la maladie a été diagnostiquée récemment et qui n’ont jamais reçu de MTX. Hulio peut être administré seul chez les patients qui présentent une intolérance au MTX ou lorsque ce dernier est contre-indiqué.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

• En association avec le méthotrexate, pour atténuer les signes et les symptômes de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire modérément à fortement évolutive chez les patients âgés de 2 ans et plus qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement avec au moins un ARMM. Hulio peut être utilisé seul chez les patients qui présentent une intolérance au méthotrexate ou lorsque le traitement prolongé par le MTX n’est pas approprié (voir 14 ESSAIS CLINIQUES, 14.5 ÉTUDES CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE, Enfants, Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, Résultats des études). L’adalimumab injectable n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de deux ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.

Rhumatisme psoriasique

• Atténuer les signes et les symptômes de l’arthrite évolutive, freiner l’évolution des lésions structurelles et améliorer les capacités physiques fonctionnelles chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique. Hulio peut être utilisé en association avec le MTX chez les patients qui ne répondent pas de façon satisfaisante au traitement par le méthotrexate employé seul.

Spondylarthrite ankylosante

• Atténuer les signes et les symptômes de la maladie chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement classique.

Maladie de Crohn chez l’adulte

• Atténuer les signes et les symptômes et induire et maintenir une rémission clinique chez les adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à fortement évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement classique, y compris un traitement par des corticostéroïdes et (ou) des immunosuppresseurs. Hulio est également indiqué pour atténuer les signes et les symptômes et induire une rémission clinique chez ces patients s’ils ne répondent plus ou sont intolérants au traitement par l’infliximab.

Maladie de Crohn chez l’enfant

• Atténuer les signes et les symptômes et induire et maintenir une rémission clinique chez les enfants âgés de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus atteints de la maladie de Crohn fortement évolutive et (ou) qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique (traitement par des corticostéroïdes et [ou] des aminosalicylates et [ou] des immunosuppresseurs) et (ou) à un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha.

Colite ulcéreuse chez l’adulte

• Traiter la colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique, y compris un traitement par des corticostéroïdes et (ou) l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine (6-MP). L’efficacité de l’adalimumab chez les patients qui ne répondaient plus ou étaient intolérants au traitement par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) n’a pas été établie.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

• Induire et maintenir une rémission clinique chez les enfants âgés de 5 ans et plus atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique, y compris un traitement par des corticostéroïdes et (ou) l’azathioprine ou la 6-MP.

Hidradénite suppurée

• Traiter l’hidradénite suppurée modérément à fortement évolutive chez les adultes et chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans pesant 30 kg ou plus) qui n’ont pas répondu à un traitement classique, y compris un traitement par des antibiotiques à action générale.

Psoriasis en plaques

• Traiter le psoriasis en plaques chronique modéré à grave chez les adultes qui sont candidats à un traitement à action générale. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré, Hulio ne devrait être administré que lorsque la photothérapie s’est révélée inefficace ou inappropriée.

Uvéite chez l’adulte

• Traiter l’uvéite non infectieuse (uvéite intermédiaire, uvéite postérieure et panuvéite)

  chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à une corticothérapie ou comme traitement d’épargne des corticostéroïdes chez les patients corticodépendants.

Uvéite chez l’enfant

• Traiter l’uvéite antérieure non infectieuse chronique chez les enfants âgés de 2 ans et plus qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique ainsi que chez ceux pour lesquels un traitement classique est inapproprié.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) :

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.

Maladie de Crohn chez l’enfant

Compte tenu de son innocuité et de son efficacité, l’adalimumab a été autorisé pour utilisation chez les enfants âgés de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus atteints de la maladie de Crohn fortement évolutive et (ou) qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique (voir 14 ESSAIS CLINIQUES, 14.5 ÉTUDES CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE, Enfants, Maladie de Crohn chez l’enfant).

Hidradénite suppurée chez l’adolescent

Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emploi de l’adalimumab chez des adolescents atteints d’hidradénite suppurée. La posologie de l’adalimumab chez ces patients a été déterminée par modélisation et simulation pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir 14 ESSAIS CLINIQUES, 14.5 ÉTUDES CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE, Enfants, Hidradénite suppurée chez l’adolescent).

Uvéite chez l’enfant

L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’uvéite. En outre, il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 ans à moins de 3 ans atteints d’uvéite. Colite ulcéreuse chez l’enfant

Adalimumab injectable n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 5 ans atteint de UC.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les données tirées d’études cliniques et l’expérience d’utilisation incitent à penser que l’efficacité de l’adalimumab chez la personne âgée n’est pas différente de celle chez la personne plus jeune. On trouvera un bref exposé à ce sujet à la rubrique (7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Gériatrie (personnes > 65 ans).

2 CONTRE-INDICATIONS

• les patients qui présentent une hypersensibilité connue à Hulio ou à n’importe lequel des ingrédients qui le composent. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, consulter la rubrique (6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• les patients qui souffrent d’infections graves, comme un état septique, la tuberculose et les infections opportunistes (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Infections).

• les patients qui présentent de l’insuffisance cardiaque modérée ou grave (classe III ou

  IV de la NYHA) [voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Insuffisance cardiaque congestive].

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Lymphome T hépatosplénique

On a fait état dans des rapports postcommercialisation de très rares cas de lymphome T hépatosplénique, un type de lymphome rare et agressif qui est souvent mortel, chez des patients qui recevaient de l’adalimumab injectable. La plupart de ces patients avaient déjà reçu de l’infliximab et pris de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine en concomitance pour traiter la maladie de Crohn. Le risque potentiel de lymphome T hépatosplénique avec l’association azathioprine ou 6-mercaptopurine et adalimumab injectable doit être évalué avec soin. Le lien de causalité entre le lymphome T hépatosplénique et l’adalimumab injectable n’est pas clair.

Infections

On a fait état de cas d’infections graves attribuables à une infection bactérienne, mycobactérienne, fongique envahissante (histoplasmose, aspergillose et coccidioïdomycose extrapulmonaire ou disséminée), virale, parasitaire ou à un autre type d’infection opportuniste chez des patients recevant des inhibiteurs du TNF. On a aussi signalé des cas d’états septiques ainsi que de rares cas de tuberculose, de candidose, de listériose, de légionellose et de pneumocystose liés à l’emploi d’inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab injectable. On a observé d’autres cas d’infections graves durant les études cliniques, notamment pneumonie, pyélonéphrite, arthrite septique et septicémie. On a signalé des hospitalisations ou des décès associés à des infections. Bon nombre des infections graves ont touché des patients qui recevaient simultanément un traitement immunosuppresseur, facteur qui, ajouté à leur maladie sous-jacente, pourrait prédisposer aux infections.

Il ne faut pas amorcer un traitement par Hulio en présence d’une infection évolutive, y compris une infection chronique ou localisée, jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée. Avant d’entreprendre le traitement par Hulio, il faut peser soigneusement les bienfaits et les risques possibles du traitement chez les patients qui ont été exposés à la tuberculose ou chez ceux qui ont séjourné dans des régions où il y a un risque élevé de tuberculose ou de mycose endémique, comme l’histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections, Autres infections opportunistes).

Comme c’est le cas avec d’autres inhibiteurs du TNF, les patients doivent être surveillés étroitement, à la recherche d’infections, y compris la tuberculose, avant, pendant et après le traitement par Hulio.

Il faut effectuer une évaluation diagnostique complète et surveiller étroitement l’état de tout patient chez qui apparaît une nouvelle infection pendant le traitement par Hulio. En présence d’une infection grave ou d’un état septique, il faut interrompre l’administration d’Hulio et amorcer un traitement par un antibiotique ou un antifongique approprié.

Le médecin qui envisage de prescrire Hulio à un patient ayant des antécédents d’infection récurrente ou atteint d’une affection sous-jacente pouvant le rendre vulnérable aux infections, ou encore à celui qui a résidé dans une région où la tuberculose et l’histoplasmose sont endémiques, doit agir avec prudence (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections, Tuberculose); et (8 EFFETS INDÉSIRABLES, Aperçu des effets indésirables, Infections). Avant d’entreprendre le traitement avec Hulio, il faut peser soigneusement les bienfaits et les risques possibles du traitement.

Cancers chez l’enfant

Des cas de lymphomes et d’autres cancers, certains mortels, ont été signalés chez des enfants et des adolescents qui recevaient des inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab injectable (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancers, Cancers chez les enfants et les jeunes adultes).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Enfants

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustment posologique, Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.

L’innocuité et l’efficacité de l’adalimumab n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de deux ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.

Maladie de Crohn chez l’enfant

Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants, Maladie de Crohn chez l’enfant.

La majorité des enfants (102/192) atteints de la maladie de Crohn étudiés étaient âgés de 13 à 17 ans et pesaient 40 kg ou plus.

Hidradénite suppurée chez l’adolescent

Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants, Hidradénite suppurée chez l’adolescent.

Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emploi de l’adalimumab injectable chez des adolescents atteints d’hidradénite suppurée. La posologie d’Hulio chez ces patients a été déterminée par modélisation et simulation pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Uvéite chez l’enfant

Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants, Uvéite chez l’enfant.

L’innocuité et l’efficacité de l’adalimumab n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’uvéite. En outre, il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 ans à moins de 3 ans atteints d’uvéite.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINSTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants, Colite ulcéreuse chez l’enfant.

L’innocuité et l’efficacité de l’adalimumab n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 5 ans atteint de UC.

Personnes âgées

Les données tirées d’études cliniques et l’expérience d’utilisation incitent à penser que l’efficacité de l’adalimumab injectable chez la personne âgée n’est pas différente de celle chez la personne plus jeune. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez cette population de patients. On trouvera un bref exposé à ce sujet à la rubrique (7MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées).

Sexe

Après correction des données en fonction du poids corporel, on n’a observé aucune différence liée au sexe du patient en ce qui a trait au comportement pharmacocinétique de l’adalimumab. Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab injectable s’est révélé comparable chez le volontaire sain et le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde.

Origine ethnique

On ne s’attend pas à ce que la clairance des immunoglobulines diffère suivant l’appartenance origine ethnique du sujet. D’après les données limitées portant sur des sujets qui ne sont pas de race blanche, il n’existe aucune différence importante sur le plan pharmacocinétique de l’adalimumab injectable entre les Blancs et les non-Blancs. L’appartenance raciale du patient n’exige aucune adaptation de la posologie.

Insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab en présence d’atteinte hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée.

Insuffisance rénale

On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique en présence d’atteinte rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée.

États morbides

Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab injectable s’est révélé comparable chez le volontaire sain et le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, États morbides).

Médicaments concomitants

Les patients peuvent continuer de prendre du méthotrexate, des glucocorticoïdes, des salicylés, des AINS, des analgésiques ou d’autres ARMM pendant le traitement par Hulio. Certains patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui reçoivent Hulio en monothérapie et dont la réponse au traitement par une dose de 40 mg toutes les 2 semaines diminue pourraient bénéficier d’une augmentation de la fréquence d’administration d’Hulio à raison de 40 mg toutes les semaines.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Remarque : Voir le tableau 4 à la fin de la section pour connaître les présentations d'Hulio disponibles pour chaque indication chez l'enfant et l'adulte.

Enfants

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

La dose recommandée d’Hulio chez les patients âgés de 2 ans et plus atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est déterminée en fonction du poids corporel (Tableau 1). Hulio est administré toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée. Hulio peut être utilisé en association avec le MTX ou en monothérapie chez les patients qui ne tolèrent pas le MTX ou si la poursuite du traitement par le MTX n’est pas appropriée.

Tableau 1. Posologie d’Hulio chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement obtenue dans les 12 semaines du traitement. L’efficacité et la sécurité chez les patients qui ne répondent pas à la 16^e semaine n’ont pas été établies.

Il n'y a pas d'utilisation pertinente d’Hulio chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans cette indication.

Maladie de Crohn chez l’enfant

Chez l’enfant atteint de la maladie de Crohn fortement évolutive et chez celui atteint de la maladie de Crohn modérément évolutive qui n’ont pas répondu à un traitement classique, la posologie recommandée pour le traitement d’induction est de 160 mg d’Hulio à la semaine 0 et de 80 mg à la semaine 2, les 2 doses étant administrées par injection sous-cutanée. La 1^re dose de 160 mg peut être administrée le même jour (4 injections de 40 mg) ou divisée en 2 et administrée pendant 2 jours consécutifs (2 injections de 40 mg par jour). La 2^e dose de 80 mg est administrée à la semaine 2, à raison de 2 injections de 40 mg le même jour.

La posologie recommandée pour le traitement d’entretien est de 20 mg d’Hulio toutes les 2 semaines à compter de la semaine 4.

Chez les enfants qui présentent une poussée de la maladie ou qui ne répondent pas au traitement, l’augmentation de la dose à 40 mg toutes les 2 semaines peut être envisagée (voir 14 ESSAIS CLINIQUES, 14.5 ÉTUDES CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE, Maladie de Crohn chez l’enfant).

L’emploi d’Hulio dans le traitement de la maladie de Crohn chez l’enfant âgé de 13 à 17 ans a été évalué dans le cadre d’études cliniques pendant une période pouvant aller jusqu’à une année.

Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement chez le patient qui ne répond pas au traitement au cours des 12 premières semaines.

Hidradénite suppurée chez l’adolescent

Chez l’adolescent atteint d’hidradénite suppurée (âgé de 12 à 17 ans pesant 30 kg ou plus), la posologie recommandée est de 80 mg d’Hulio à la semaine 0, suivis de 40 mg toutes les 2 semaines à compter de la semaine 1, les 2 doses étant administrées par injection sous-cutanée.

Chez l’adolescent qui n’a pas répondu de façon satisfaisante au traitement par Hulio administré à raison de 40 mg toutes les 2 semaines, une augmentation de la fréquence d’administration à raison de 40 mg toutes les semaines peut être envisagée (voir 14 ESSAIS CLINIQUES, 14.5 ÉTUDES CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE, Enfants, Hidradénite suppurée chez l’adolescent).

S’il y a lieu, l’antibiothérapie peut être poursuivie pendant le traitement par Hulio.

Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement au-delà de 12 semaines chez le patient qui ne présente aucune amélioration durant cette période.

Uvéite chez l’enfant

La posologie recommandée d’Hulio en association avec le méthotrexate chez l’enfant âgé de 2 ans et plus atteint d’uvéite antérieure non infectieuse chronique est établie en fonction du poids corporel (Tableau 2). Aucun cas d’administration d’Hulio sans administration concomitante de MTX n’est connu chez l’enfant atteint d’uvéite.

Tableau 2. Posologie d’Hulio chez l’enfant atteint d’uvéite

Au moment d’instaurer le traitement par Hulio chez des patients âgés de 6 ans et plus, une dose de départ facultative peut être administrée une semaine avant de commencer le traitement d’entretien; cette dose est de 40 mg chez les patients de moins de 30 kg et de 80 mg chez ceux de 30 kg et plus. Il n’y a pas de données cliniques sur l’emploi d’une dose de départ chez les enfants âgés de moins de 6 ans traités par Hulio.

Il n’y a pas de données sur l’emploi de l’injection d’adalimumab pour le traitement de l’uvéite chez l’enfant âgé de moins de 2 ans.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

La posologie recommandée d’Hulio chez l’enfant âgé de 5 à 17 ans atteint de UC est établie en fonction du poids corporel (Tableau 3). Hulio est administré par injection sous-cutanée. Hulio peut être offert en différentes concentrations et (ou) présentations.

Tableau 3. Posologie d’Hulio chez l’enfant atteint de colite ulcéreuse

^aLes enfants qui atteignent l’âge de 18 ans durant leur traitement par Hulio doivent continuer de recevoir la dose d’entretien qui leur a été prescrite.

La dose de 160 mg peut être administrée à raison de 4 injections de 40 mg. La dose de 80 mg peut être administrée à raison de 2 injections de 40 mg. La dose de 40 mg peut être administrée à raison de 2 injections de 20 mg ou de 1 injection de 40 mg. Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement au-delà de 8 semaines chez le patient qui ne répond pas au traitement durant cette période.

L’emploi de l’injection d’adalimumab n’est pas pertinent chez l’enfant âgé de moins de 5 ans pour le traitement de la colite ulcéreuse.

Adultes

Polyarthrite rhumatoïde

Chez l’adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée est de 40 mg d’Hulio administrés toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée.

Rhumatisme psoriasique

Chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, la posologie recommandée est de 40 mg d’Hulio administrés toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique, les données disponibles laissent entendre qu’on obtient habituellement une réponse clinique à l’intérieur de 12 semaines de traitement. Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement chez le patient qui ne répond pas au traitement au cours de cette période de temps.

Spondylarthrite ankylosante

Chez le patient atteint de spondylarthrite ankylosante, la posologie recommandée est de 40 mg d’Hulio administrés toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée. On peut continuer le traitement par des glucocorticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) pendant le traitement par Hulio.

Maladie de Crohn

Chez l’adulte atteint de la maladie de Crohn, la posologie recommandée pour le traitement d’induction est de 160 mg d’Hulio à la semaine 0 et de 80 mg à la semaine 2, les 2 doses étant administrées par injection sous-cutanée. La 1^re dose de 160 mg peut être administrée le même jour (4 injections de 40 mg) ou divisée en 2 et administrée pendant 2 jours consécutifs (2 injections de 40 mg par jour). La 2^e dose de 80 mg est administrée à la semaine 2, à raison de 2 injections de 40 mg le même jour.

Chez l’adulte atteint de la maladie de Crohn, la posologie recommandée pour le traitement d’entretien est de 40 mg d’Hulio toutes les 2 semaines à compter de la semaine 4.

Pendant le traitement par Hulio, il faut optimiser les traitements concomitants (par exemple, l’administration de corticostéroïdes et [ou] d’immunomodulateurs).

Chez les patients qui présentent une poussée de la maladie, l’augmentation de la fréquence d’administration peut être envisagée (voir 14 ESSAIS CLINIQUES, 14.5 ÉTUDES CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE).

Certains patients qui n’ont pas répondu au traitement par Hulio à la semaine 4 (phase d’induction) pourraient bénéficier d’un traitement d’entretien jusqu’à la semaine 12. Les données disponibles laissent entendre qu’on obtient habituellement une réponse clinique à l’intérieur de 4 semaines de traitement. Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement chez le patient qui ne répond pas au traitement au cours de cette période de temps.

L’emploi d’adalimumab injectable dans le traitement de la maladie de Crohn a été évalué dans le cadre d’études cliniques comparatives pendant une période pouvant aller jusqu’à une année. Dans le cadre des études ouvertes, l’emploi d’adalimumab a été évalué chez 510 patients sur 1 594 pendant une période de 3 ans, et chez 118 patients sur 1 594 pendant une période d’au moins 5 ans.

Colite ulcéreuse

Chez l’adulte atteint de UC, la posologie recommandée pour le traitement d’induction est de 160 mg d’Hulio à la semaine 0 et de 80 mg à la semaine 2, les 2 doses étant administrées par injection sous-cutanée. La 1^re dose de 160 mg peut être administrée le même jour (4 injections de 40 mg) ou divisée en 2 et administrée pendant 2 jours consécutifs (2 injections de 40 mg par jour). La 2^e dose de 80 mg est administrée à la semaine 2, à raison de 2 injections de 40 mg le même jour. La posologie recommandée pour le traitement d’entretien est de 40 mg d’Hulio toutes les 2 semaines à compter de la semaine 4. Le traitement par Hulio ne doit se poursuivre que chez les patients ayant obtenu une réponse au cours des 8 premières semaines de traitement.

Les patients peuvent continuer de prendre des aminosalicylates et (ou) des corticostéroïdes pendant le traitement avec Hulio. Les patients peuvent continuer de prendre de l’azathioprine et de la 6-MP pendant le traitement avec Hulio, si cela est nécessaire (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Mises en garde et précautions importantes).

La dose de corticostéroïdes peut être réduite graduellement conformément aux lignes directrices de pratique clinique pendant le traitement d’entretien.

Hidradénite suppurée

Chez l’adulte atteint d’HS, la posologie recommandée pour le traitement d’induction est de 160 mg d’Hulio, suivie d’une dose de 80 mg 2 semaines plus tard, par injection sous-cutanée. La première dose de 160 mg (semaine 0) peut être administrée en une seule journée (quatre injections de 40 mg) ou répartie sur deux jours consécutifs (deux injections de 40 mg par jour). La deuxième dose, qui est de 80 mg, est administrée à raison de deux injections de 40 mg le même jour.

Chez l’adulte atteint d’HS, la posologie recommandée pour le traitement d’entretien est de 40 mg d’Hulio toutes les semaines à compter de la semaine 4.

S’il y a lieu, l’antibiothérapie peut être poursuivie pendant le traitement avec Hulio.

Il faut reconsidérer la poursuite du traitement au-delà de 12 semaines chez le patient qui ne répond pas au traitement au cours de cette période de temps.

Psoriasis en plaques

Chez l’adulte atteint de psoriasis, la posologie recommandée d’Hulio est une dose initiale de 80 mg administrée par voie sous-cutanée (deux injections de 40 mg), suivie d’une dose d’entretien de 40 mg toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée, une semaine après l’administration de la dose initiale.

Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement au-delà de 16 semaines chez le patient qui ne répond pas au traitement après cette période de temps.

Uvéite

Chez l’adulte atteint d’uvéite non infectieuse, la posologie recommandée d’Hulio est une dose initiale de 80 mg administrée par voie sous-cutanée (deux injections de 40 mg), suivie d’une dose d’entretien de 40 mg toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée, une semaine après l’administration de la dose initiale.

Le traitement avec Hulio peut être amorcé en association avec des corticostéroïdes et (ou) d’autres agents immunomodulateurs non biologiques. La dose de corticostéroïde peut être réduite graduellement conformément à la pratique clinique courante, à compter de deux semaines après le début du traitement avec Hulio. On dispose de peu de données sur l’amorce d’un traitement avec l’adalimumab injectable en monothérapie.

Il est recommandé d’évaluer annuellement les bienfaits et les risques de la poursuite du traitement pendant une longue période.

Tableau 4. Présentations disponibles pour chaque indication pour les adultes et pour les enfants

Définition(s) : N/A = non applicable

4.4 Administration

Hulio doit être employé sous la supervision d’un médecin. Le patient peut s’injecter lui-même le produit si son médecin juge cette démarche appropriée et qu’il assure un suivi, au besoin, après qu’on ait montré la bonne technique d’injection sous-cutanée au patient.

Stylo ou seringue préremplie

Avant l’injection sous-cutanée du produit, il faut examiner soigneusement la solution dans le stylo ou la seringue préremplie afin de détecter toute particule en suspension ou tout changement de couleur. Si le produit contient des particules ou a changé de couleur, il ne doit pas être administré. Comme Hulio ne contient aucun agent de conservation, il faut jeter tout médicament restant dans la seringue ou le stylo après l’administration de la dose.

Le stylo et la seringue préremplie Hulio sont offerts avec une aiguille de calibre 29 de ½ pouce de longueur recouverte d’un capuchon noir qui n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel.

Il faut montrer au patient qui utilise les seringues préremplies à s’injecter tout le contenu de la seringue, afin de s’administrer toute la dose de 20 mg ou de 40 mg d’Hulio, selon les instructions fournies dans le feuillet RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS.

Il faut changer de point d’injection à chaque injection et ne jamais injecter le produit dans une partie du corps où la peau est sensible, meurtrie, rouge ou indurée (voir RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS).

4.5 Dose oubliée

Il faut dire au patient qui oublie une dose d’Hulio de s’injecter la dose dès qu’il s’aperçoit de son oubli, puis de s’injecter la prochaine dose suivant le calendrier d’injection habituel.

5 SURDOSAGE

La dose maximale tolérée d’adalimumab injectable chez l’humain n’a pas été établie. Des doses multiples atteignant 10 mg/kg ont été administrées à des participants aux études cliniques sans qu’elles ne causent de manifestations de toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l’état du patient afin de déceler tout signe ou symptôme de réaction indésirable ou d’effet secondaire, et d’entreprendre immédiatement le traitement approprié des symptômes.

Pour les mesures à prendre en cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

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FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Pour aider à veiller à la traçabilité de produits biologiques, incluant de biosimilaires, les praticiens de la santé devraient reconnaître l’importance d’enregistrer la marque nominative et la dénomination commune (l’ingrédient actif), ainsi que d’autres identifiants propres aux produits, comme le numéro d’identification de médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau

5. Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

Hulio (adalimumab injectable) est une solution stérile pour administration sous-cutanée, préparée dans les conditionnements suivants :

Stylo

Le stylo Hulio est offert dans une boîte de carton contenant deux tampons d'alcool et deux plateaux doseurs. Chaque plateau de dose contient un stylo à usage unique contenant une seringue en plastique préremplie de 1 mL avec une aiguille fixe de calibre 29 de ½ pouce munie d’un couvre-aiguille interne gris dans un couvre-aiguille externe transparent, fournissant 40 mg d'adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution stérile (50 mg / mL). Aucun contenu de la boîte du stylo (y compris le stylo, les accessoires et l'emballage) n’est fait de latex de caoutchouc naturel.

Seringue préremplie

Hulio est également disponible sous forme de seringue préremplie dans une boîte contenant deux solutions alcoolisées et deux seringues préremplies à usage unique. Chaque seringue préremplie à usage unique contient une 1 mL à usage unique avec une aiguille fixe de calibre 29 de ½ pouce munie d’un couvre-aiguille, fournissant 20 mg d'adalimumab dissous dans 0,4 mL de solution stérile (50 mg / mL). Aucun contenu de la boite de la seringue préremplie (y compris la seringue, les accessoires et l'emballage) n’est fait de latex de caoutchouc naturel.

Hulio est également disponible sous forme de seringue préremplie dans une boîte contenant deux solutions alcoolisées et deux seringues préremplies à usage unique. Chaque seringue préremplie à usage unique contient une 1 mL à usage unique avec une aiguille fixe de calibre 29 de ½ pouce munie d’un couvre-aiguille, fournissant 40 mg d'adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution stérile (50 mg / mL). Aucun contenu de la boite de la seringue préremplie (y compris la seringue, les accessoires et l'emballage) n’est fait de latex de caoutchouc naturel.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir l’encadré Mises en garde et précautions importantes au début de la Partie I : Renseignements pour le professionnel de la santé.

Généralités

Administration concomitante d’ARMM biologiques ou d’inhibiteurs du TNF

On a fait état de cas d’infections graves pendant les études cliniques, liés à l’emploi de l’anakinra (un antagoniste de l’interleukine 1) en association avec un autre inhibiteur du TNF, l’étanercept, sans aucun bienfait supplémentaire, comparativement à l’étanercept employé seul. Étant donné la nature des effets secondaires observés avec ce traitement associant l’étanercept et l’anakinra, des toxicités semblables peuvent survenir avec l’emploi concomitant de l’anakinra et d’autres inhibiteurs du TNF. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’employer Hulio (adalimumab injectable) en association avec l’anakinra (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

L’emploi concomitant d’ Hulio avec d’autres ARMM biologiques (comme l’anakinra et l’abatacept) ou d’autres inhibiteurs du TNF n’est pas recommandé à cause du risque accru d’infections et d’autres interactions pharmacologiques potentielles (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Remplacement d’un ARMM biologique par un autre

Si on fait passer un patient d’un médicament biologique à un autre, il faut continuer à surveiller son état, à la recherche de signes d’infection.

Intervention chirurgicale

On dispose de peu de données d’innocuité chez les patients traités par l’adalimumab injectable et qui subissent une intervention chirurgicale. La demi-vie prolongée de l’adalimumab injectable doit être prise en considération dans la planification d’une intervention chirurgicale. Les patients qui prennent Hulio et qui doivent subir une chirurgie doivent être surveillés de près, à la recherche de toute infection, et les mesures appropriées doivent être prises, le cas échéant. On dispose de peu de données d’innocuité chez les patients qui prennent de l’adalimumab injectable et qui subissent une arthroplastie.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude de longue durée menée chez l’animal n’a porté sur le pouvoir cancérogène ou les effets de l’adalimumab injectable sur la fertilité. Pendant le test in vivo du micronoyau de souris et le test d’Ames réalisé sur Salmonella et Escherichia coli, on n’a observé aucun effet clastogène ni mutagène, respectivement, de l’adalimumab injectable (voir 16 PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE NON-CLINIQUES COMPARATIVES, Généralités, Toxicologie, Mutagénicité et carcinogénicité, Génotoxicité in vitro).

Appareil cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive

De nouveaux cas d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) et des cas d’aggravation de l’ICC ont été signalés par suite de l’administration d’inhibiteurs du TNF. On a également observé des cas d’aggravation de l’ICC par suite de l’administration d’adalimumab injectable. L’adalimumab injectable n’a fait l’objet d’aucune étude systématique chez les patients souffrant d’ICC; en revanche, on a observé, dans le cadre d’études cliniques portant sur un autre inhibiteur du TNF, un taux supérieur d’effets secondaires graves liés à l’ICC. Les médecins doivent donc user de prudence lorsqu’ils prescrivent Hulio à des patients souffrant d’insuffisance cardiaque et effectuer une surveillance rigoureuse de ces patients. Hulio est contre-indiqué en présence d’insuffisance cardiaque modérée ou grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Appareil digestif

Obstruction de l’intestin grêle

L’échec du traitement de la maladie de Crohn peut indiquer la présence d’une sténose fibreuse fixe pouvant nécessiter une intervention chirurgicale. Les données disponibles laissent entendre que l’adalimumab injectable n’entraîne pas la survenue ou l’aggravation d’une sténose.

Système hématopoïétique

On a fait état de rares cas de pancytopénie, notamment d’anémie aplasique, liés à l’emploi d’inhibiteurs du TNF. On a signalé de rares cas d’effets secondaires hématologiques, notamment de cytopénie cliniquement significative (c.-à-d. thrombocytopénie, leucopénie), liés à l’emploi de l’adalimumab injectable. Le lien de causalité entre ces effets et l’emploi d’adalimumab injectable n’a pas été établi. On doit informer tous les patients qui prennent Hulio de consulter immédiatement un médecin dès l’apparition de tout signe ou symptôme évocateur de dyscrasie sanguine (par exemple, fièvre persistante, ecchymoses, hémorragies, pâleur). Il faut envisager d’interrompre le traitement par Hulio chez les patients qui présentent des anomalies hématologiques importantes confirmées.

Réactions d’hypersensibilité

Environ 1 % des participants aux études cliniques qui recevaient de l’adalimumab injectable ont eu des réactions allergiques (notamment : éruptions cutanées allergiques, réaction anaphylactoïde, réaction fixe d’origine médicamenteuse, réaction médicamenteuse d’origine non spécifiée, urticaire) (voir 8 EFFETS SECONDAIRES). On a signalé des cas de réactions allergiques graves, dont l’anaphylaxie, à la suite de l’administration d’adalimumab injectable. Si une réaction anaphylactique ou une autre réaction allergique grave survient, il faut interrompre l’administration d’Hulio immédiatement et entreprendre le traitement qui s’impose.

Le stylo et la seringue préremplie Hulio sont offerts avec une aiguille de calibre 29 de 1/2 pouce avec couvre-aiguille qui n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

Système immunitaire

Auto-immunité

L’emploi d’Hulio peut entraîner la formation d’autoanticorps et, rarement, l’apparition d’un syndrome pseudolupique. Si des symptômes évocateurs d’un tel syndrome apparaissent au cours du traitement par Hulio, il faut interrompre celui-ci (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Formation d’autoanticorps).

Immunosuppression

Il se peut que les inhibiteurs du TNF, y compris Hulio, affectent les moyens de défense de l’hôte contre les infections et les cancers, car le TNF est un médiateur de l’inflammation et un modulateur de l’immunité cellulaire. Durant une étude portant sur l’utilisation de l’adalimumab injectable chez 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on n’a relevé aucun signe de dépression de l’hypersensibilité retardée, de baisse des taux d’immunoglobulines ou d’altération de la numération des lymphocytes effecteurs T et B, des cellules NK, des monocytes ou des macrophages et des granulocytes neutrophiles. On ne comprend pas pleinement les effets du traitement par Hulio sur le développement et l’évolution des tumeurs cancéreuses, de même que sur les infections évolutives et (ou) chroniques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections et Cancers; et 8 EFFETS SECONDAIRES, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Infections et Cancers).

Immunisation

Dans le cadre d’une étude comparative avec placebo, à répartition aléatoire et à double insu, menée chez 226 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par l’adalimumab injectable, la production d’anticorps à la suite de l’administration des vaccins antipneumococcique et antigrippal a été évaluée. Des titres d’anticorps protecteurs contre les antigènes pneumococciques ont été atteints chez 86 % des patients du groupe adalimumab injectable, comparativement à 82 % des patients du groupe placebo. Chez un total de 37 % des patients recevant l’adalimumab injectable et de 40 % de ceux recevant le placebo, les titres d’anticorps dirigés contre au moins 3 des 5 antigènes pneumococciques ont au moins doublé. Dans cette même étude, 98 % des patients qui recevaient l’adalimumab injectable et 95 % de ceux qui recevaient le placebo ont obtenu des titres d’anticorps protecteurs contre les antigènes du virus grippal. Chez un total de 52 % des patients recevant l’adalimumab injectable et de 63 % de ceux recevant le placebo, les titres d’anticorps dirigés contre au moins 2 des 3 antigènes du virus grippal ont au moins quadruplé.

Avant d’amorcer le traitement par Hulio, il est recommandé de mettre à jour, dans la mesure du possible, la vaccination des enfants, conformément aux lignes directrices d’immunisation en cours.

Les patients qui prennent Hulio peuvent recevoir des vaccins pendant le traitement par Hulio, mais pas de vaccins vivants. Il n’existe aucune donnée sur la transmission secondaire de l’infection par des vaccins vivants chez les patients qui reçoivent de l’adalimumab injectable.

L’administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à l’adalimumab injectable in utero n’est pas recommandée dans les 5 mois qui suivent la dernière injection d’Hulio qu’a reçue la mère pendant la grossesse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes).

Infections

Tuberculose

On a signalé des cas de réactivation d’une tuberculose et des nouveaux cas de tuberculose chez des patients qui recevaient de l’adalimumab injectable. Il s’agissait notamment de cas de tuberculose pulmonaire et de tuberculose extrapulmonaire (disséminée). Il est nécessaire de dépister la tuberculose évolutive et la tuberculose non évolutive (« latente ») au moyen d’un test cutané à la tuberculine avant, pendant et après le traitement par Hulio. Le traitement de la tuberculose latente doit être amorcé avant d’entreprendre le traitement par Hulio. Lorsque le test cutané de dépistage de la tuberculose latente à la tuberculine révèle une induration dont le diamètre est égal ou supérieur à 5 mm, le résultat doit être considéré comme positif, même si le patient a reçu un vaccin BCG (bacille de Calmette-Guérin).

Si une tuberculose évolutive est diagnostiquée, il ne faut pas amorcer le traitement par Hulio.

Il faut envisager la présence d’une tuberculose latente, particulièrement chez les patients qui immigrent ou arrivent de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée ou qui ont été en contact étroit avec une personne atteinte de tuberculose évolutive. En présence d’infection latente confirmée, il faut entreprendre un traitement antituberculeux prophylactique approprié, conformément aux Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse et aux recommandations des Centers for Disease Control and Prevention avant d’amorcer un traitement par Hulio. Il faut également envisager un traitement antituberculeux prophylactique avant de commencer le traitement par Hulio chez les patients qui présentent de nombreux ou d’importants facteurs de risque de tuberculose malgré un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose et chez les patients qui ont des antécédents de tuberculose latente ou évolutive et pour lesquels on ne peut confirmer s’ils ont reçu un traitement approprié. La décision d’amorcer ou non un traitement antituberculeux chez ces patients ne doit être prise qu’après avoir évalué à la fois le risque de tuberculose latente et les risques du traitement antituberculeux. Au besoin, consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose.

Malgré le traitement antituberculeux prophylactique, on a signalé des cas de réactivation de la tuberculose chez des patients recevant de l’adalimumab injectable. De plus, des cas de tuberculose évolutive sont apparus chez des patients qui recevaient de l’adalimumab injectable et dont le résultat du test de dépistage de la tuberculose latente était négatif et certains patients chez qui la tuberculose évolutive avait été traitée avec succès est réapparue en cours de traitement par un anti-TNF.

Il faut surveiller l’apparition de signes et symptômes évocateurs de tuberculose évolutive chez les patients qui prennent Hulio, spécialement parce que les tests de dépistage de la tuberculose latente peuvent produire des résultats faussement négatifs. Le risque de faux négatifs au test cutané à la tuberculine doit être envisagé particulièrement chez les patients gravement malades ou immunodéprimés. Il faut dire au patient de consulter un médecin s’il remarque l’apparition de signes ou de symptômes évocateurs de la tuberculose (p. ex., toux persistante, fonte musculaire ou perte de poids, fièvre légère, apathie) pendant ou après le traitement par Hulio; les médecins doivent surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme évocateur de tuberculose évolutive, même chez les patients dont le résultat du test cutané de dépistage de la tuberculose est négatif.

Autres infections opportunistes

On a signalé des cas d’infections opportunistes, dont des infections fongiques envahissantes, chez des patients qui recevaient de l’adalimumab injectable. Ces infections ne sont pas reconnues systématiquement chez les patients prenant des inhibiteurs du TNF, ce qui a entraîné des retards dans l’administration d’un traitement approprié, et dans certains cas, la mort.

Les patients qui prennent des inhibiteurs du TNF sont plus vulnérables aux infections fongiques graves, comme l’histoplasmose, la coccidioïdomycose, la blastomycose, l’aspergillose, la candidose et d’autres infections opportunistes. Les patients qui présentent de la fièvre, un malaise, une perte de poids, des sueurs, de la toux, une dyspnée et (ou) des infiltrats pulmonaires ou toute autre affection générale grave avec ou sans choc concomitant doivent consulter rapidement un médecin pour subir une évaluation diagnostique.

Chez les patients qui résident ou séjournent dans des régions où les mycoses sont endémiques, il faut soupçonner une infection fongique envahissante s’ils présentent des signes et des symptômes d’une possible infection fongique généralisée. Les patients sont à risque d’histoplasmose et d’autres infections fongiques envahissantes et par conséquent les cliniciens doivent envisager de recourir à un traitement antifongique empirique jusqu’à ce que le ou les agents pathogènes aient été isolés. Les résultats des tests de détection d’antigène ou d’anticorps antihistoplasmose peuvent être négatifs chez certains patients dont l’infection est évolutive. Dans la mesure du possible, la décision d’administrer un traitement antifongique empirique chez ces patients doit être prise après avoir consulté un médecin ayant de l’expérience dans le diagnostic et le traitement des infections fongiques envahissantes, et doit tenir compte à la fois du risque d’infection fongique grave et des risques du traitement antifongique. Il est également conseillé que les patients qui présentent une infection fongique grave interrompent leur traitement par un inhibiteur du TNF jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée.

Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)

De très rares cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été associés au traitement par des inhibiteurs du TNF. L’infection par le VHB cliniquement évolutive est survenue après une période de latence allant de 3 à 20 mois après le début du traitement. Dans la plupart des cas, les patients prenaient également d’autres médicaments immunosuppresseurs, dont le méthotrexate, l’azathioprine et (ou) des corticostéroïdes. Par conséquent, il est difficile d’établir un lien de causalité direct avec les inhibiteurs du TNF, étant donné que ces autres médicaments constituent des facteurs de confusion. Chez les patients dont l’issue était connue, l’état de la plupart d’entre eux s’est amélioré après un traitement antiviral et (ou) l’arrêt du traitement par l’inhibiteur du TNF. Cependant, des décès sont également survenus parmi les cas signalés. Les patients ayant des facteurs de risque pour l’infection par le VHB doivent subir des épreuves de détection du VHB avant le début d’un traitement par un inhibiteur du TNF. Les personnes reconnues comme des porteurs chroniques du VHB (antigène de surface positif) devraient faire l’objet d’une surveillance des signes et symptômes de l’infection évolutive tout au long du traitement et plusieurs mois après qu’il soit terminé. La réactivation du VHB n’est pas causée uniquement par les inhibiteurs du TNF alpha; elle a également été signalée avec l’emploi d’autres médicaments immunosuppresseurs.

Cancers

Dans les phases comparatives des études cliniques sur certains inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab injectable, un plus grand nombre de cas de cancers a été observé chez les patients qui recevaient ces inhibiteurs du TNF, comparativement aux patients du groupe témoin.

Dans les phases comparatives et les phases non comparatives ouvertes des études cliniques sur l’adalimumab injectable, les cancers observés le plus fréquemment, autres que les lymphomes et les cancers de la peau non mélaniques, étaient les cancers du sein, du côlon, de la prostate et des poumons ainsi que le mélanome.

Des rapports postcommercialisation ont fait état de cas de leucémie aiguë et chronique liés à l’utilisation d’inhibiteurs du TNF dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et pour d’autres indications. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pourraient présenter un risque de leucémie jusqu’à 2 fois supérieur à celui observé dans la population générale, même en l’absence de traitement par un inhibiteur du TNF.

Cancers chez les enfants et les jeunes adultes

Des cas de cancers, certains mortels, ont été signalés chez des enfants, des adolescents et de jeunes adultes qui recevaient des inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab injectable. Environ la moitié de ces cancers étaient des lymphomes, notamment des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. Dans les autres cas, il s’agissait de différents cancers, notamment de cancers rares habituellement liés à l’immunosuppression ainsi que des cancers inhabituels chez les enfants et les adolescents. Les cancers sont survenus après une période médiane de 30 mois (plage de 1 à 84 mois) suivant le début du traitement. La plupart des patients recevaient des immunosuppresseurs en concomitance. Ces cas ont été signalés après la commercialisation et proviennent de différentes sources, notamment de registres et de rapports spontanés postcommercialisation.

On a fait état dans des rapports postcommercialisation de cas de lymphome T hépatosplénique, un type rare de lymphome à lymphocytes T, chez des patients qui recevaient des inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab injectable. Ces cas étaient très agressifs et ont causé la mort. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de la UC et la plupart étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin. Presque tous ces patients avaient déjà pris des immunosuppresseurs, soit de l’azathioprine ou de la 6-MP en concomitance avec un inhibiteur du TNF au moment du diagnostic ou avant. On ignore si la survenue du lymphome T hépatosplénique est liée à l’emploi d’un inhibiteur du TNF seul ou d’un inhibiteur du TNF en association avec l’un ou l’autre des immunosuppresseurs. Le risque potentiel de lymphome T hépatosplénique avec l’association azathioprine ou 6-mercaptopurine et Hulio doit être évalué avec soin.

Aucun cancer n’a été observé chez les enfants atteints de la maladie de Crohn traités par l’adalimumab injectable (n = 102) pendant 52 semaines dans le cadre d’une étude clinique.

Aucun cancer n’a été observé chez les enfants âgés de 3 à 17 ans atteints d’uvéite antérieure non infectieuse chronique associée à l’arthrite juvénile idiopathique évolutive qui ont été traités par l’adalimumab injectable (n = 90 patients répartis de façon aléatoire selon un rapport de 2:1 pour recevoir l’adalimumab injectable ou un placebo) pendant une période allant jusqu’à 18 mois dans le cadre d’une étude clinique.

Aucun cancer n’a été observé chez les 93 enfants exposés à adalimumab injectable pendant une période maximale de 52 semaines durant une étude menée chez des enfants atteints de UC.

Des cas de cancers survenus pendant le traitement ont été observés chez 2 des 480 patients atteints de colite ulcéreuse traités par l’adalimumab injectable durant la phase à double insu comparative de 2 études cliniques (durée du traitement variant de 0 à 52 semaines). Il s’agissait d’un cas de carcinome malpighien et d’un cas de cancer de l’estomac. Ce dernier a été considéré comme sérieux et a amené le retrait du patient de l’étude.

Les données actuelles ne permettent pas de savoir si le traitement par l’adalimumab injectable influe sur le risque d’apparition de dysplasie ou de cancer du côlon. Tous les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont un risque de développer une dysplasie ou un cancer du côlon (par exemple, ceux chez qui la colite ulcéreuse est établie de longue date ou qui présentent une cholangite sclérosante primitive) ou qui ont des antécédents de dysplasie ou de cancer du côlon doivent subir des épreuves de dépistage de la dysplasie périodiquement avant d’amorcer le traitement et tout au long de la maladie. Ces épreuves doivent comprendre une coloscopie et des biopsies, selon les recommandations locales.

Lymphomes

Dans les phases comparatives des études cliniques sur tous les inhibiteurs du TNF, on a observé un plus grand nombre de cas de lymphomes chez les patients qui ont reçu des inhibiteurs du TNF, comparativement à ceux du groupe témoin.

Cependant, avec l’emploi d’adalimumab injectable, les cas de lymphomes étaient rares et la période de suivi des patients qui recevaient un placebo était plus courte que celle des patients qui recevaient un inhibiteur du TNF. La taille du groupe témoin et la durée limitée des phases comparatives des études ne permettent pas de tirer des conclusions définitives. De plus, le risque naturel de lymphome qui est accru chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et dont la maladie inflammatoire est installée de longue date et est fortement évolutive, rend plus difficile l’estimation du risque.

En groupant les résultats des phases comparatives et des phases non comparatives ouvertes des 23 études cliniques menées chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, d’hidradénite suppurée, de psoriasis ou d’uvéite (durée médiane d’environ 2,4 ans), totalisant 8 764 patients et 27 196 années-patients de traitement, le taux de lymphomes observé (intervalle de confiance [IC] à 95 %) est de 1,2 (0,9 à 1,7) par 1 000 années-patients. Ce taux est environ 3 fois plus élevé que le taux attendu dans la population générale.

Dans les phases comparatives et ouvertes de 14 études sur l’adalimumab injectable, le rapport d’incidence standardisé (SIR) global de cancers était de 0,99 (IC à 95 %; 0,81 à 1,20). Avec les connaissances actuelles en la matière, on ne saurait exclure un risque possible d’apparition de lymphomes ou d’autres cancers chez les patients traités par un inhibiteur du TNF.

Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant des antécédents de cancer ou qui continuaient à prendre de l’adalimumab injectable alors qu’un cancer est apparu pendant le traitement. Des précautions additionnelles s’imposent lorsqu’un traitement par Hulio est envisagé chez ces patients.

Cancers autres que lymphomes

Dans les phases comparatives de 21 études sur l’adalimumab injectable chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, d’hidradénite suppurée, de psoriasis ou d’uvéite, on a observé un taux (IC à 95 %) de cancers, autres que les lymphomes et les cancers de la peau non mélaniques, de 6,9 (4,4 à 10,6) par 1 000 années-patients chez 5 196 patients qui avaient reçu de l’adalimumab injectable, comparativement à un taux de 6,4 (3,5 à 11,9) par 1 000 années-patients chez 3 347 témoins (durée médiane du traitement de 4,0 mois pour les patients qui recevaient de l’adalimumab injectable et de 3,9 mois pour ceux du groupe témoin).

Dans les phases comparatives de 21 études sur l’adalimumab injectable chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, d’hidradénite suppurée, de psoriasis ou d’uvéite, on a observé un taux (IC à 95 %) de cancers de la peau non mélaniques de 8,9 (6,1 à 13,1) par 1 000 années-patients chez les patients qui recevaient de l’adalimumab injectable, comparativement à un taux de 3,2 (1,3 à 7,7) par 1 000 années-patients chez les témoins. Parmi ces cas de cancers de la peau, le taux (IC à 95 %) de carcinomes malpighiens était de 2,7 (1,4 à 5,5) par 1 000 années-patients chez les patients qui recevaient de l’adalimumab injectable et de 0,6 (0,1 à 4,6) par 1 000 années-patients chez ceux du groupe témoin. Le taux (IC à 95 %) de lymphomes était de 0,7 (0,2 à 2,7) par 1 000 années-patients chez les patients qui recevaient de l’adalimumab injectable, comparativement à 0,6 (0,1 à 4,6) par 1 000 années-patients chez ceux du groupe témoin.

On a observé un taux de cancers, autres que les lymphomes et les cancers de la peau non mélaniques, d’environ (IC à 95 %) 8,5 (7,4 à 9,7) par 1 000 années-patients dans la phase comparative des études cliniques et au cours des études de prolongation ouvertes menées à terme ou toujours en cours. Le taux observé de cancers de la peau non mélaniques était d’environ (IC à 95 %) 9,6 (8,5 à 10,9) par 1 000 années-patients, et le taux observé de lymphomes était d’environ (IC à 95 %) 1,3 (0,9 à 1,8) par 1 000 années-patients. Ces études, d’une durée médiane d’environ 3,3 ans, ont porté sur 6 276 patients adultes qui ont reçu de l’adalimumab injectable pendant au moins un an ou qui ont présenté un cancer dans l’année suivant le début de leur traitement, ce qui représente plus de 26 044 années-patients de traitement.

Tous les patients, et plus particulièrement ceux atteints de psoriasis ayant déjà reçu un traitement immunosuppresseur intensif ou un traitement associant le psoralène et une photothérapie par rayons UVA, doivent être examinés pour déceler la présence d’un cancer de la peau non mélanique avant et pendant le traitement par Hulio.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il n’existe aucune interaction connue entre adalimumab injectable et les analyses de laboratoire.

Système nerveux

L’emploi d’inhibiteurs du TNF, y compris l’adalimumab injectable, a été dans de rares cas lié à l’apparition ou à l’exacerbation de symptômes cliniques et (ou) à la mise en évidence par radiographie d’affections démyélinisantes, dont la sclérose en plaques, et la névrite optique, ainsi que des maladies démyélinisantes périphériques, dont le syndrome de Guillain-Barré. Le médecin qui considère l’emploi d’Hulio chez un patient atteint d’une affection démyélinisante du système nerveux central (SNC) pré-existante ou de survenue récente doit agir avec prudence; il faut envisager d’interrompre le traitement par Hulio si une telle affection apparaissait.

Il y a un lien connu entre l’uvéite intermédiaire et les affections démyélinisantes du SNC. Il faut procéder à une évaluation neurologique chez les patients atteints d’une uvéite intermédiaire non infectieuse avant d’entreprendre le traitement par Hulio afin de déceler d’éventuelles affections démyélinisantes du SNC préexistantes.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’expérience d’utilisation pendant la grossesse dans le cadre d’études cliniques est très restreinte et se limite à quelques cas individuels.

Durant une étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal pendant la période périnatale, des macaques de Buffon ont reçu de l’adalimumab injectable jusqu’à concurrence de 100 mg/kg (soit 266 fois l’aire sous la courbe [ASC] chez l’humain ayant reçu 40 mg d’adalimumab injectable par voie sous-cutanée toutes les semaines, avec méthotrexate, ou 373 fois l’ASC chez l’humain ayant reçu 40 mg d’adalimumab injectable par voie sous-cutanée, sans MTX); aucun effet nocif attribuable à l’adalimumab injectable n’a été observé chez les fœtus. Toutefois, aucune étude comparative bien conçue n’a été menée chez la femme enceinte. Comme les résultats des études de reproduction et de développement embryo-fœtal menées chez l’animal ne permettent pas toujours de se prononcer sur l’effet du traitement chez l’humain à cet égard, il ne faut administrer Hulio à la femme enceinte qu’en cas de nécessité manifeste.

Dans une étude de registre prospective d’une cohorte de patientes exposées durant la grossesse menée par l’OTIS (Organization of Teratology Information

Specialists/MotherToBaby) aux États-Unis et au Canada entre 2004 et 2016, le risque d’accoucher d’un enfant né vivant qui présente une anomalie congénitale majeure dans le groupe de femmes traitées par l’adalimumab durant au moins le premier trimestre (69 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et 152 femmes atteintes de la maladie de Crohn) a été comparé à celui dans le groupe de femmes non traitées par l’adalimumab durant la grossesse (74 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et 32 femmes atteintes de la maladie de Crohn). Le pourcentage d’enfants nés vivants qui présentaient une anomalie congénitale majeure était de 10 % dans le groupe de femmes traitées par l’adalimumab (8,7 % pour les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et 10,5 % pour celles atteintes de la maladie de Crohn) et de 7,5 % dans le groupe de femmes non traitées par l’adalimumab (6,8 % pour les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et 9,4 % pour celles atteintes de la maladie de Crohn).

Aucune tendance à l’égard des anomalies congénitales majeures n’a été observée. Cette étude prospective ne peut permettre d’établir avec certitude s’il y a un lien entre l’adalimumab et le risque d’anomalies congénitales majeures en raison de limites méthodologiques, entre autres la taille modeste de l’échantillon, la nature volontaire de la participation et le plan de l’étude sans répartition aléatoire.

L’adalimumab injectable pourrait traverser la barrière placentaire et se retrouver dans la circulation de nouveau-nés de femmes ayant été traitées par l’adalimumab injectable durant la grossesse. Par conséquent, le risque d’infection pourrait être accru chez ces nourrissons. L’administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à l’adalimumab injectable in utero n’est pas recommandée dans les 5 mois qui suivent la dernière injection d’adalimumab injectable qu’a reçue la mère pendant la grossesse.

Travail et accouchement

L’adalimumab injectable n’a aucun effet connu sur le travail et l’accouchement.

7.1.2 Allaitement

Le peu de renseignements que l’on trouve dans la littérature scientifique publiée et tirés de rapports de cas indiquent que l’adalimumab est excrété dans le lait maternel à des concentrations représentant de 0,1 à 1 % de la concentration sérique chez la mère. Les données publiées laissent entendre que l’exposition générale à l’adalimumab devrait être faible chez un enfant allaité, l’adalimumab étant une grosse molécule qui est dégradée dans le tractus gastro-intestinal. Toutefois, on ne connaît pas les effets de son exposition locale dans le tractus gastro-intestinal. Il faut prendre en considération les bienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé du nourrisson ainsi que le besoin clinique du traitement de la mère par l’adalimumab et tout effet indésirable possible du médicament ou de l’affection sous-jacente de la mère sur l’enfant allaité.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans)

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

L’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab injectable ont été étudiées chez des enfants âgés de 4 à 17 ans (n = 171) et de 2 à 4 ans (n = 32). Dans l’ensemble, on n’a observé aucune différence entre ces 2 groupes d’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité. L’adalimumab injectable n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.

Maladie de Crohn chez l’enfant

La majorité des enfants (102/192) atteints de la maladie de Crohn étudiés étaient âgés de 13 à 17 ans et pesaient 40 kg ou plus.

Uvéite chez l’enfant

L’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab injectable ont été étudiées chez des enfants atteints d’uvéite, âgés de 2 à 17 ans (n = 90 patients répartis de façon aléatoire selon un rapport de 2:1 pour recevoir l’adalimumab injectable ou un placebo). Il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 ans à moins de 3 ans atteints d’uvéite. Les effets secondaires graves ont été plus fréquents chez les enfants âgés de 4 ans et moins.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

L’efficacité et l’innocuité d’adalimumab injectable ont été étudiées chez des enfants atteints de colite ulcéreuse âgés de 5 à 17 ans (N = 93).

7.1.4 Personnes âgées

En tout, 519 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et âgés d’au moins 65 ans, dont 107 avaient au moins 75 ans, ont reçu de l’adalimumab injectable dans le cadre des études cliniques DE009, DE011, DE019 et DE031. Dans l’ensemble, on n’a observé aucune différence entre ces patients et ceux plus jeunes quant à l’efficacité du traitement. La fréquence d’infections graves et de cancers s’est révélée plus élevée chez les patients de plus de 65 ans qui recevaient de l’adalimumab injectable que chez les moins de 65 ans. Comme les infections et le cancer sont en général plus fréquents chez les personnes âgées, il faut faire preuve de prudence chez ce type de patient.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

Les profils d’effets indésirables qui ont été rapportés dans le cadre des études cliniques visant à comparer Hulio et le médicament biologique de référence étaient comparables. La description des effets indésirables qui est présentée ici repose sur l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence.

8.1 Aperçu des effets indésirables

Voici les effets secondaires les plus graves (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) :

• infections graves;
• effets sur le système nerveux;
• cancers.

Les réactions au point d’injection ont constitué les effets secondaires les plus fréquents liés à l’administration de l’adalimumab injectable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans le cadre d’études comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn chez l’adulte et chez l’enfant, la colite ulcéreuse chez l’adulte et chez l’enfant, l’hidradénite suppurée chez l’adulte, le psoriasis et l’uvéite chez l’adulte, 13 % des patients qui recevaient de l’adalimumab injectable et 7 % des patients témoins ont eu une réaction au point d’injection (érythème et [ou] démangeaisons, saignement, douleur ou enflure). Dans la plupart des cas, ces réactions étaient bénignes et n’ont en général pas exigé l’abandon du traitement.

Durant la phase comparative avec placebo à double insu des études DE009, DE011, DE019 et DE031, les effets secondaires ont entraîné l’abandon du traitement chez 7,0 et 4,0 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient de l’adalimumab injectable ou le placebo, respectivement. Les effets secondaires qui ont le plus souvent entraîné l’arrêt du traitement par l’adalimumab injectable ont été les poussées cliniques (0,7 %), les éruptions cutanées (0,3 %) et la pneumonie (0,3 %).

Dans le cadre des études comparatives avec placebo menées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé 8 décès chez les 1 380 patients (0,58 %) traités par l’adalimumab injectable, comparativement à un décès chez les 690 patients (0,14 %) qui ont reçu le placebo. Le taux de mortalité dans les 2 groupes est inférieur au taux prévu dans la population normale, avec un ratio standardisé de mortalité (RSM) de 0,87 (IC à 95 % : 0,38 à 1,72) dans le groupe adalimumab injectable et de 0,25 (IC à 95 % : 0,00 à 1,37) dans le groupe placebo.

Dans le cadre de l’étude DE019, 553 patients ont reçu au moins une dose d’adalimumab injectable et 202 patients ont participé à l’étude pendant 10 ans. Au total, 24 patients sont décédés pendant les 10 années de traitement par l’adalimumab injectable (4 patients pendant la phase à double insu, 14 patients pendant la phase de prolongation ouverte et 6 patients après la fin du traitement par le médicament à l’étude). Les causes les plus fréquentes de décès survenus en cours de traitement sont les suivantes : 4 états septiques, 3 cancers et 3 événements intéressant l’appareil respiratoire. Le nombre total de décès n’a toutefois pas été supérieur à celui calculé d’après les taux de mortalité standardisés ajustés selon l’âge.

De ces 553 patients, 23,0 % ont abandonné le traitement à cause d’un effet secondaire. Les effets secondaires le plus souvent associés à l’abandon du traitement par le médicament à l’étude ont été la pneumonie et le cancer du sein (n = 5 dans les 2 cas). La fatigue, la pneumonie, la cellulite et l’histoplasmose (n = 3 dans tous les cas) ont été les effets secondaires liés au traitement ayant le plus souvent entraîné l’abandon du traitement par le médicament à l’étude.

Au total, 49 % des patients traités par l’adalimumab injectable ont présenté un effet secondaire grave ayant, dans 15,7 % des cas, à tout le moins un lien possible avec le médicament à l’étude. Les effets secondaires graves les plus fréquents ont été la poussée de polyarthrite rhumatoïde (n = 35, 6,3 %), la pneumonie (n = 26, 4,7 %) et l’infarctus du myocarde (n = 10, 1,8 %). Parmi ces effets, seule la pneumonie a été jugée comme ayant à tout le moins un lien possible avec le médicament à l’étude.

Les effets secondaires apparus en cours de traitement le plus souvent signalés ont été les infections (n total = 448, 81 %; n, infections graves = 85, 15,4 %) et les réactions au point d’injection (n = 115, 20,8 %).

Les effets secondaires d’intérêt particulier survenus chez les 553 patients comprennent 35 cas de cancers autres que le cancer de la peau non mélanique, dont 5 cas de lymphome, et 3 cas de tuberculose. Les effets secondaires graves d’intérêt particulier comprennent 5 cas d’embolie pulmonaire et 5 autres de diverticulite, 2 cas de sclérose en plaques et un cas de réaction d’hypersensibilité.

L’adalimumab injectable a également été étudié chez 542 patients atteints (depuis moins de 3 ans) de polyarthrite rhumatoïde précoce qui n’avaient jamais reçu de méthotrexate (étude DE013). Aucun autre nouveau problème d’innocuité n’a été observé chez cette population de patients, autres que ceux établis dans le profil d’innocuité lors des études DE009, DE011, DE019 et DE031 portant sur l’adalimumab injectable. Dans le cadre de cette étude, on a observé 5 décès chez les 542 patients (0,92 %) traités par l’adalimumab injectable, comparativement à un décès chez les 257 patients (0,39 %) traités par le méthotrexate. Le taux de mortalité dans les 2 groupes est inférieur au taux prévu dans la population normale, avec un RSM de 0,57 (IC à 95 % : 0,18 à 1,32) dans le groupe adalimumab injectable et de 0,22 (IC à 95 % : 0,00 à 1,23) dans le groupe méthotrexate.

L’adalimumab injectable a aussi été étudié chez 395 patients atteints de rhumatisme psoriasique dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo et d’une étude de prolongation ouverte, chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo et chez plus de 1 500 patients atteints de la maladie de Crohn dans le cadre de 5 études comparatives avec placebo et de 2 études de prolongation ouvertes. Le profil d’innocuité chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines était semblable à celui des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui a été observé lors des études DE009, DE011, DE019, DE031 et DE013 portant sur l’adalimumab injectable. Durant la phase comparative des études sur le rhumatisme psoriasique, aucun décès n’est survenu chez les patients traités par l’adalimumab injectable ou par le placebo. Durant la phase ouverte d’une étude sur le rhumatisme psoriasique, 2 décès sont survenus parmi les 382 patients de l’étude totalisant 795,7 années-patients d’exposition. Le taux de mortalité est inférieur au taux prévu dans la population normale, avec un RSM de 0,39 (IC à 95 % : 0,04 à 1,43). Dans l’étude ouverte sur le psoriasis, 5 décès sont survenus parmi les 1 468 patients de l’étude totalisant 4 068,6 années-patients d’exposition.

L’adalimumab injectable a également été étudié chez 1 010 patients adultes atteints de colite ulcéreuse dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire (M06-826, 8 semaines et M06-827, 52 semaines) et d’une étude de prolongation ouverte. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été observé chez cette population de patients adultes atteints de colite ulcéreuse. Durant la phase comparative des études sur la colite ulcéreuse chez l’adulte, aucun décès n’est survenu chez les patients traités par l'adalimumab injectable ou par le placebo. Dans l’ensemble du programme de développement de l’adalimumab injectable pour le traitement de la colite ulcéreuse mené chez 1 010 patients adultes totalisant 2 007,4 années-patients d’exposition au médicament (622 patients traités pendant plus de 1 an), 2 décès sont survenus pendant le traitement durant l’étude de prolongation ouverte à long terme (mort par arrêt cardiorespiratoire et par insuffisance ventriculaire droite). Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été observé durant la phase comparative à double insu des études sur la colite ulcéreuse chez l’adulte autres que ceux établis dans le profil d’innocuité connu de l’adalimumab injectable.

L’adalimumab injectable a également été étudié chez 727 patients adultes atteints d’hidradénite suppurée dans le cadre de 3 études comparatives avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire, et d’une étude de prolongation ouverte. Aucun décès n’a été signalé pendant les phases comparatives avec placebo. Dans l’ensemble du programme de développement de l’adalimumab injectable pour le traitement de l’HS mené chez 727 patients totalisant 635,7 années patients d’exposition au médicament (281 patients traités pendant plus d’un an), 2 décès sont survenus pendant le traitement (mort par arrêt cardiorespiratoire et consécutive à une pancréatite d’origine auto-immune). Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été observé chez cette population de patients adultes atteints d’HS.

L’adalimumab injectable a également été étudié chez 464 patients adultes atteints d’uvéite, dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire (M10-877 et M10-880) et d’une étude de prolongation ouverte (M11-327). Aucun nouveau problème d’innocuité lié à l’adalimumab injectable n’a été observé chez cette population de patients adultes atteints d’uvéite. Dans le programme global de développement de l’adalimumab injectable pour le traitement de l’uvéite chez l’adulte, chez 464 patients adultes traités par l’adalimumab injectable et totalisant 1 308,2 années-patients d’exposition, 6 décès sont survenus pendant le traitement (insuffisance rénale chronique, dissection de l’aorte/tamponnade, lymphome à lymphocytes B, abcès du cerveau, carcinome du pancréas et accident). De ces décès, 2 sont survenus durant la phase comparative des études sur l’uvéite chez l’adulte et 4, durant l’étude de prolongation ouverte.

Formation d’autoanticorps

Dans les études DE009, DE011, DE019, DE031 et DE013, on a procédé à divers moments dans le temps à des épreuves de détection d’autoanticorps sur les échantillons de sang des patients. À la 24^e semaine des études comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde, on a détecté des anticorps antinucléaires (AAN) chez 11,9 % des patients qui recevaient de l’adalimumab injectable et chez 8,1 % de ceux qui recevaient le placebo ou le traitement de référence, et dont les titres d’AAN étaient nuls au départ. Des signes cliniques évocateurs d’un syndrome pseudolupique de novo sont apparus chez 2 des 3 441 patients qui ont reçu de l’adalimumab injectable. L’état de ces patients s’est amélioré après l’arrêt du traitement. Aucun patient n’a eu de néphrite lupique ou de symptôme visant le SNC. L’effet du traitement de longue durée par l’adalimumab injectable sur l’installation de maladies auto-immunes est inconnu.

Immunogénicité

La formation d’anticorps anti-adalimumab injectable est associée à une augmentation de la clairance et à une réduction de l’efficacité de l’adalimumab injectable. Il n’y a aucune corrélation apparente entre la présence d’anticorps anti-adalimumab injectable et la survenue d’effets secondaires.

Enfants

Dans le cadre de l’étude clinique sur l’emploi d’adalimumab injectable dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR spécifique à cette population de jeunes patients (ACR-Pedi) a été plus faible chez les enfants qui présentaient des anticorps anti-adalimumab injectable (AAA) que chez les autres.

Chez les patients âgés de 4 à 17 ans qui étaient atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude DE038), on a décelé des anticorps anti-adalimumab injectable chez 15,8 % (27/171) des patients recevant de l’adalimumab injectable. Chez ceux qui ne recevaient pas de MTX en concomitance, le taux d’incidence était de 25,6 % (22/86), comparativement à 5,9 % (5/85) chez ceux qui recevaient de l’adalimumab injectable en concomitance avec le MTX. Chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire qui étaient âgés de 2 ans à moins de 4 ans ou de 4 ans et plus et pesant moins de 15 kg (étude M10-444), on a décelé des anticorps anti-adalimumab injectable chez 7 % (1/15) des patients; le patient en question recevait du MTX en concomitance.

Chez les patients de 13 à 17 ans atteints de la maladie de Crohn fortement évolutive, on a décelé des anticorps anti-adalimumab injectable chez 3,5 % (4/114) des patients recevant de l’adalimumab injectable.

Chez les patients âgés de 5 à 17 ans atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive, on a décelé des anticorps anti-adalimumab chez 3 % (3/100) des patients recevant adalimumab injectable.

Adultes

À plusieurs reprises au cours du traitement de 6 à 12 mois administré dans le cadre des études DE009, DE011 et DE019, on a effectué la recherche d’anticorps anti-adalimumab injectable. Au moins une fois pendant le traitement, on a décelé de faibles titres d’anticorps anti-adalimumab injectable, neutralisants in vitro, chez environ 5 % (58/1062) des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient de l’adalimumab injectable. Chez les sujets qui recevaient simultanément du MTX, les anticorps se sont formés moins souvent que chez ceux qui ne recevaient que l’adalimumab injectable (1 et 12 % respectivement). Les anticorps peuvent se former plus souvent chez le patient qui reçoit l’adalimumab injectable en monothérapie toutes les 2 semaines que chez celui qui le reçoit 1 fois par semaine. Parmi les patients qui recevaient l’adalimumab injectable en monothérapie suivant la posologie recommandée de 40 mg toutes les 2 semaines, on a observé une moins grande fréquence de réponse ACR 20 (critères de réponse ACR 20 de l’American College of Rheumatology) chez les patients qui présentaient des anticorps que chez les autres. Le pouvoir immunogène à long terme de l’adalimumab injectable est inconnu.

Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, on a décelé des anticorps anti-adalimumab injectable chez 10 % (38/376) des patients recevant de l’adalimumab injectable. Chez les patients qui ne recevaient pas de méthotrexate en concomitance, le taux d’incidence était de 13,5 % (24/178), comparativement à 7 % (14/198) chez ceux qui recevaient l’adalimumab en concomitance avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, on a décelé des anticorps anti-adalimumab injectable chez 8,3 % (17/204) des patients recevant de l’adalimumab injectable. Chez les patients qui ne recevaient pas de méthotrexate en concomitance, le taux d’incidence était de 8,6 % (16/185), comparativement à 5,3 % (1/19) chez ceux qui recevaient l’adalimumab injectable en concomitance avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, on a décelé des anticorps anti-adalimumab injectable chez 2,6 % (7/269) des patients recevant de l’adalimumab injectable.

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, on a décelé des anticorps anti-adalimumab injectable chez 5,0 % (19/379) des patients recevant de l’adalimumab injectable. La portée clinique de ces données n’a pas été établie.

Chez les patients atteints d’hidradénite suppurée modérément à fortement évolutive, on a décelé des anticorps anti-adalimumab injectable chez 10,1 % (10/99) des patients recevant de l’adalimumab injectable.

Chez les patients atteints de psoriasis, on a décelé des anticorps anti-adalimumab chez 8,4 % (77/920) des patients recevant l’adalimumab en monothérapie.

Chez les patients atteints de psoriasis en plaques, le taux de formation d’anticorps anti-adalimumab injectable avec le traitement par l’adalimumab injectable en monothérapie était de 8 %. Cependant, étant donné les limites de la méthode de dosage, les anticorps anti-adalimumab injectable n’ont pu être détectés que lorsque les concentrations sériques d’adalimumab injectable étaient inférieures à 2 mcg/mL. Parmi les patients dont les concentrations sériques d’adalimumab injectable étaient inférieures à 2 mcg/mL (environ 40 % du nombre total de patients étudiés), le taux d’immunogénicité était de 20,7 %. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques recevant de l’adalimumab injectable en monothérapie à long terme qui ont participé à une évaluation de l’interruption et de la reprise du traitement et dont les concentrations sériques d’adalimumab injectable étaient inférieures à 2 mcg/mL (environ 12 % du nombre total de patients étudiés), le taux d’immunogénicité était de 16 %; le taux global de formation d’anticorps anti-adalimumab injectable était de 1,9 % avant l’interruption du traitement, et de 2,3 % après la reprise du traitement.

Chez les patients atteints d’uvéite non infectieuse, on a décelé des anticorps anti-adalimumab injectable chez 4,8 % (12/249) des patients recevant de l’adalimumab injectable. Cependant, étant donné les limites de la méthode de dosage, les anticorps anti-adalimumab injectable n’ont pu être détectés que lorsque les concentrations sériques d’adalimumab injectable étaient inférieures à 2 mcg/mL. Parmi les patients dont les concentrations sériques d’adalimumab injectable étaient inférieures à 2 mcg/mL (environ 23 % du nombre total de patients étudiés), le taux d’immunogénicité était de 21,1 %.

Ces données font état du pourcentage de patients chez qui la recherche d’anticorps anti adalimumab injectable par dosage immunoenzymatique (ELISA) a donné des résultats positifs, et elles dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, plusieurs facteurs peuvent influer sur la fréquence observée de résultat positif, notamment la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement, les traitements médicamenteux simultanés et la présence de maladies sous-jacentes. C’est pourquoi il peut être trompeur de comparer la fréquence de formation d’anticorps anti-adalimumab injectable avec la fréquence de formation d’anticorps dirigés contre d’autres produits.

Infections

Enfants

Dans l’étude clinique comparative menée chez des enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude DE038), la fréquence des infections s’élevait à 238,5 par 100 années-patients chez les patients traités par l’adalimumab injectable, comparativement à 269,5 par 100 années-patients chez les patients témoins (recevant le placebo); la fréquence des infections graves était de 6,1 par 100 années-patients chez les patients traités par l’adalimumab injectable, comparativement à 0 chez les patients témoins (recevant le placebo).

Dans l’étude ouverte menée sur l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude M10-444), la fréquence des infections s’élevait à 206,2 par 100 années-patients chez les patients traités par l’adalimumab injectable et la fréquence des infections graves était de 6,7 par 100 années-patients chez les patients traités par l’adalimumab injectable.

Dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire et à double insu (étude M06-806) menée chez des enfants atteints de la maladie de Crohn, la fréquence des infections s’est élevée à 161,4 par 100 années-patients dans le groupe ayant reçu la dose élevée et à 225,9 par 100 années patients dans celui ayant reçu la dose faible. La fréquence des infections graves a été de 9,5 par 100 années-patients dans le groupe ayant reçu la dose élevée et de 3,7 par 100 années patients dans celui ayant reçu la dose faible. La fréquence des infections s’est élevée à 55,8 % (29/52) et à 52,0 % (26/50) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement. La fréquence des infections graves a été de 5,8 % (3/52) et de 2,0 % (1/50) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement. Ces infections comprenaient l’abcès anal, la gastroentérite et l’histoplasmose disséminée pour le groupe ayant reçu la dose élevée et l’abcès de Bartholin pour celui ayant reçu la dose faible.

Dans le cadre d’une étude comparative à répartition aléatoire menée chez des enfants atteints d’uvéite antérieure non infectieuse chronique associée à l’arthrite juvénile idiopathique évolutive (étude SYCAMORE), la fréquence des infections était de 236,4 par 100 années-patients (77 %) dans le groupe traité par l’adalimumab injectable et de 164,5 par 100 années-patients (40 %) dans le groupe témoin recevant le placebo. La fréquence des infections graves était de 17,1 par 100 années-patients (13 %) chez les patients atteints d’uvéite traités par l’adalimumab injectable, alors qu’aucun cas d’infection grave n’a été signalé chez les patients du groupe témoin recevant le placebo.

Dans le cadre d’une étude comparative à répartition aléatoire menée chez des enfants atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive, 47,3 % des patients ont présenté des infections en cours de traitement, soit une fréquence de 117,9 par 100 années-patients d’exposition globale à adalimumab injectable durant l’étude. Des infections graves sont survenues chez 5,4 % des patients en cours de traitement, soit une fréquence de 7,7 par 100 années-patients d’exposition globale à adalimumab injectable.

Adultes

Dans le cadre de 23 études comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, l’hidradénite suppurée, le psoriasis et l’uvéite, la fréquence des infections s’élevait respectivement à 147,4 par 100 années-patients chez 5 630 patients recevant de l’adalimumab injectable et à 142,7 par 100 années-patients chez 3 587 patients recevant le placebo ou le traitement de référence. Il s’agissait principalement de rhinopharyngites, d’infections des voies respiratoires supérieures et de sinusites. La plupart des patients ont continué de recevoir de l’adalimumab injectable après la résolution de l’infection.

La fréquence des infections graves s’établissait à 3,4 par 100 années-patients chez les patients traités par l’adalimumab injectable et à 3,2 par 100 années-patients chez les patients recevant le placebo ou le traitement de référence.

Dans le cadre des études comparatives et ouvertes sur l’adalimumab injectable, des infections graves, comme la légionellose, ont été signalées (0,02 par 100 années-patients). Aucun cas de listériose n’a été signalé et, par conséquent, on a estimé le taux de cette infection à 0,01 par 100 années patients. Ces 2 infections ont été signalées de façon spontanée durant la période de postcommercialisation.

Dans le cadre des études comparatives et ouvertes sur l’adalimumab injectable, des infections graves (dans de rares cas, mortelles) ont été signalées, notamment des cas de tuberculose (y compris tuberculose miliaire et extrapulmonaire) et d’infections opportunistes envahissantes (par exemple, histoplasmose disséminée, pneumonie à Pneumocystis carinii et aspergillose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus au cours des 8 premiers mois du traitement et peuvent correspondre à la recrudescence d’une infection latente.

Dans le cadre de la phase comparative à double insu de 2 études cliniques portant sur l’adalimumab injectable dans le traitement de patients atteints de colite ulcéreuse, des infections graves sont survenues chez 4 des 480 patients traités par l’adalimumab injectable. Il s’agissait d’appendicite (n = 1), d’abcès anal (n = 1), d’état septique associé à un cathéter (n = 1) et de salmonellose (n = 1). Des infections graves sont survenues chez 8 patients recevant le placebo. Des infections opportunistes sont survenues chez 7 des 480 patients traités par l’adalimumab injectable. Il s’agissait de candidose (n = 3), de candidose œsophagienne (n = 1) et de candidose buccale (n = 3). Des infections opportunistes sont survenues chez 3 patients recevant le placebo.

Dans le cadre de la phase comparative à double insu des 3 études cliniques portant sur l’adalimumab injectable dans le traitement de patients atteints d’hidradénite suppurée, des infections graves sont survenues chez 4 des 419 patients traités par l’adalimumab injectable. Il s’agissait d’infection à Escherichia (n = 1), d’infection génitale bactérienne (n = 1), d’infection (n = 1), de kyste pilonidal (n = 1) et de pyélonéphrite (n = 1). Des infections graves sont survenues chez 2 des 366 patients recevant le placebo.

Dans le cadre de la phase comparative à double insu de 2 études cliniques portant sur l’adalimumab injectable dans le traitement de patients atteints d’uvéite, des infections graves sont survenues chez 7 des 250 patients (2,8 %) traités par l’adalimumab injectable. Il s’agissait de pneumonie (n = 2), de bronchite (n = 1), de kyste pilonidal (n = 1), de pneumonie à Legionella (n = 1), de tuberculose (n = 1), d’infection des voies respiratoires supérieures (n = 1) et d’infection urinaire (n = 1). Des infections graves sont survenues chez 4 des 250 patients (1,6 %) recevant le placebo. Des infections opportunistes sont survenues chez 7 des 250 patients traités par l’adalimumab injectable. Il s’agissait de tuberculose évolutive (n = 1), de tuberculose latente (n = 4) et de candidose buccale (n = 2). Une tuberculose latente a été observée chez un patient recevant le placebo. Dans l’étude de prolongation ouverte (M11-327), le taux d’incidence des infections graves ajusté en fonction de l’exposition a été plus élevé chez les patients qui recevaient en concomitance des corticostéroïdes à action générale et des immunosuppresseurs en plus du traitement par l’adalimumab injectable. Réactions au point d’injection

Dans le cadre d’études comparatives menées chez des adultes et des enfants, 13 % des patients traités par l’adalimumab injectable ont présenté une réaction au point d’injection (érythème et [ou] démangeaisons, saignement, douleur ou enflure), comparativement à 7 % des patients qui ont reçu le placebo ou le traitement de référence. En général, ces réactions au point d’injection n’ont pas nécessité l’abandon du traitement.

Dans le cadre de 2 études cliniques de phase II (n = 60 et n = 62), la douleur au point d’injection ressentie immédiatement après l’administration de l’adalimumab injectable à 40 mg/0,4 mL a été réduite dans une proportion médiane de 84 % par comparaison avec l’adalimumab injectable à 40 mg/0,8 mL, selon le score moyen sur une échelle visuelle analogique (ÉVA), chez des patients atteints d’une forme modérément ou fortement évolutive de polyarthrite rhumatoïde qui n’avaient jamais reçu de médicaments biologiques ou qui utilisaient de l’adalimumab injectable à 40 mg/0,8 mL et qui ont évalué leur douleur moyenne au point d’injection à au moins 3 cm (sur une ÉVA de 0 à 10 cm).

Cancers

Au cours des études cliniques, on a observé un plus grand nombre de cas de cancers chez les patients recevant de l’adalimumab injectable que chez les patients témoins (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancers).

Effets sur le système nerveux

Dans le cadre de 21 études comparatives menées chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, d’hidradénite suppurée ou de psoriasis, le taux d’apparition ou d’aggravation de maladies démyélinisantes du système nerveux central (y compris la sclérose en plaques et la névrite optique) et de maladies démyélinisantes périphériques (y compris le syndrome de Guillain-Barré) était inférieur à 0,4 par 1 000 années patients chez 5 380 patients recevant de l’adalimumab injectable et de 0,7 par 1 000 années-patients chez 3 337 patients témoins. Dans le cadre des études comparatives et ouvertes menées chez des patients adultes traités par l’adalimumab injectable, le taux (IC à 95 %) de maladies démyélinisantes était de 0,7 (0,4 à 1,1) par 1 000 années-patients. Des cas de maladie démyélinisante ont été rapportés de façon spontanée durant la période postcommercialisation.

Dans la partie comparative de 2 études cliniques à double insu menées sur l’adalimumab injectable chez des patients adultes atteints d’uvéite, un cas (0,4 %) de sclérose en plaques a été rapporté chez 250 patients traités par l’adalimumab injectable. Dans le cadre du programme de développement du traitement de l’uvéite chez l’adulte comportant l’étude ouverte, le taux (IC à 95 %) de maladies démyélinisantes (c.-à-d. sclérose en plaques et névrite optique) était de 5,4 (2,2 à 11,0) par 1 000 années-patients.

(Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur le système nerveux).

Psoriasis : nouveaux cas et aggravation

De nouveaux cas de psoriasis, notamment de psoriasis pustuleux et de psoriasis palmoplantaire, et des cas d’aggravation d’un psoriasis déjà existant ont été signalés avec l’utilisation d’inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab injectable. Dans bon nombre de ces cas, les patients prenaient des immunosuppresseurs en concomitance (par exemple, du méthotrexate ou des corticostéroïdes). Certains de ces patients ont dû être hospitalisés. La plupart des patients ont présenté une atténuation de leur psoriasis après avoir cessé de prendre l’inhibiteur du TNF. Le psoriasis est réapparu chez certains patients lorsqu’ils ont reçu un autre inhibiteur du TNF. Il faut envisager d’interrompre le traitement par l’adalimumab injectable dans les cas graves de psoriasis et si le psoriasis ne s’atténue pas ou s’aggrave malgré l’utilisation d’un traitement topique.

Élévations des taux d’enzymes hépatiques

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab injectable (40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines) administré à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de rhumatisme psoriasique pendant une période allant de 4 à 104 semaines, on a observé des élévations du taux d’alanine aminotransférase (ALT) ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 3,7 % des patients recevant de l’adalimumab injectable, comparativement à 1,6 % chez les patients témoins. Puisque beaucoup des patients de ces études cliniques prenaient également des médicaments qui causent des élévations des taux d’enzymes hépatiques (comme les AINS et le MTX), le lien entre l’adalimumab injectable et les élévations des taux d’enzymes hépatiques n’est pas clair.

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab injectable (doses initiales de 160 mg et de 80 mg, ou de 80 mg et de 40 mg les jours 1 et 15, respectivement, suivies de 40 mg toutes les 2 semaines) administré à des patients adultes atteints de la maladie de Crohn pendant une période allant de 4 à 52 semaines, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 0,9 % des patients recevant de l’adalimumab injectable, comparativement à 0,9 % chez les patients témoins.

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab injectable (doses initiales de 160 mg et de 80 mg les jours 1 et 15, respectivement, suivies de 40 mg toutes les 2 semaines) administré à des patients atteints de colite ulcéreuse pendant une période allant de une à 52 semaines, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 1,5 % des patients recevant l’adalimumab injectable, comparativement à 1,0 % chez les patients témoins. Le taux d’incidence des élévations du taux d’ALT ≥ 5 fois la limite supérieure de la normale était de 0,5 % chez les patients recevant de l’adalimumab injectable et de 0,2 % chez les patients témoins.

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab injectable (dose initiale de 80 mg suivie de 40 mg toutes les 2 semaines) administré à des patients adultes atteints de psoriasis en plaques pendant une période allant de 12 à 24 semaines, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 1,8 % des patients recevant l’adalimumab injectable, comparativement à 1,8 % chez les patients témoins.

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab injectable (40 mg toutes les 2 semaines) administré à des patients atteints de spondylarthrite ankylosante pendant une période allant de 12 à 24 semaines, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 2,4 % des patients recevant de l’adalimumab injectable, comparativement à 0,7 % chez les patients témoins.

Dans des études cliniques comparatives portant sur l’adalimumab injectable (doses initiales de 160 mg à la semaine 0 et de 80 mg à la semaine 2, suivies de 40 mg toutes les semaines à compter de la semaine 4) administré à des patients adultes atteints d’hidradénite suppurée pendant une période allant de 12 à 16 semaines, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 0,3 % des patients recevant de l’adalimumab injectable, comparativement à 0,6 % chez les patients témoins.

Dans des études cliniques comparatives de phase III portant sur l’adalimumab injectable (dose initiale de 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg toutes les 2 semaines à compter de la semaine 1) administré à des patients adultes atteints d’uvéite et dans lesquelles l’exposition totalisait 165,4 années-patients et 119,8 années-patients respectivement chez les patients recevant l’adalimumab injectable et les patients témoins, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 2,4 % des patients recevant de l’adalimumab injectable, comparativement à 2,4 % chez les patients témoins.

Dans le cadre de l’étude comparative de phase III sur adalimumab injectable administré à des enfants atteints de colite ulcéreuse (N = 93) qui a évalué l’efficacité et l’innocuité d’une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (maximum de 40 mg) toutes les 2 semaines (n = 31) et d’une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (maximum de 40 mg) toutes les semaines (n = 32), précédées de l’administration d’une dose d’induction calculée en fonction du poids corporel de 2,4 mg/kg (maximum de 160 mg) aux semaines 0 et 1, et de 1,2 mg/kg (maximum de 80 mg) à la semaine 2 (N = 63), ou d’une dose d’induction de 2,4 mg/kg (maximum de 160 mg) à la semaine 0, d’un placebo à la semaine 1 et de 1,2 mg/kg (maximum de 80 mg) à la semaine 2 (n = 30), on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 1,1 % (1/93) des patients.

Pour toutes les indications de l’adalimumab injectable chez l’adulte dans ces études cliniques, les patients qui présentaient des élévations du taux d’ALT étaient asymptomatiques et, dans la plupart des cas, ces élévations étaient passagères et ont disparu avec la poursuite du traitement. On a fait état cependant dans des rapports postcommercialisation de très rares cas de réactions hépatiques graves, notamment de l’insuffisance hépatique, ainsi que de troubles hépatiques moins graves pouvant précéder l’insuffisance hépatique, tels que l’hépatite, y compris l’hépatite auto-immune, chez des patients recevant des inhibiteurs du TNF, dont l’adalimumab injectable. Le lien de causalité avec l’adalimumab injectable n’a pas été établi.

Traitement concomitant par l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine

Dans des études cliniques menées sur la maladie de Crohn chez l’adulte, des taux plus élevés d’événements indésirables liés aux cancers et aux infections graves ont été observés avec le traitement associant l’adalimumab injectable et l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine, comparativement à l’adalimumab injectable administré en monothérapie.

8.2 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament.Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

Adultes

Polyarthrite rhumatoïde

Description des sources de données

Les données citées ci-dessous proviennent de l’administration de l’adalimumab injectable chez 3 046 patients, dont plus de 2 000 ont reçu ce produit pendant six mois et plus de 1 500 pendant plus d’un an (études DE009, DE011, DE019, DE031 et DE013). On a étudié l’adalimumab injectable dans le cadre d’études comportant une comparaison avec un placebo et d’études de suivi de longue durée pouvant atteindre 60 mois dans une population de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive, dont le traitement antérieur avec un ARMM avait échoué. L’âge moyen des participants était de 54 ans, 77 % des patients étaient des femmes, 91 % des patients étaient de race blanche (études DE009, DE011, DE019, DE031). Une autre étude (l’étude DE013) a été menée chez les patients dont la polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée récemment et qui n’avaient jamais reçu de méthotrexate. La plupart des patients ont reçu l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines.

Fréquence relative des effets indésirables du médicament

Le Tableau 6 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients qui ont reçu l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines, et pour toutes les doses d’adalimumab injectable étudiées, en comparaison avec le placebo ou le méthotrexate (étude DE013). La fréquence des effets indésirables était comparable, que l’adalimumab injectable ait été administré toutes les semaines ou toutes les 2 semaines. Pendant l’étude DE019, les types et la fréquence des effets indésirables observés au cours de la phase de prolongation ouverte d’une durée de 10 ans étaient similaires à ceux observés au cours de la phase à double insu d’une durée d’un an.

Tableau 6. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets indésirables signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant la phase comparative des études sur la polyarthrite rhumatoïde (études DE009, DE011, DE019, DE031, DE013)

s.c. = sous-cutanée

Rhumatisme psoriasique

Le Tableau 7 résume les effets secondaires signalés chez au moins 1 % des patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines dans le cadre des études comparatives avec placebo et ouvertes.

Tableau 7. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant les phases comparatives avec placebo et ouverte des études sur le rhumatisme psoriasique (études M02-518, M02-570 et M02-537)

Définitions : s.c. = sous-cutanée; q 2 sem. = toutes les 2 semaines

Spondylarthrite ankylosante

L’emploi de l’adalimumab injectable a été évalué dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo menées chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Le profil d’innocuité du médicament chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante qui ont reçu de l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines s’est révélé semblable à celui des patients qui ont reçu le médicament dans le cadre des études cliniques sur l’adalimumab injectable dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (études DE009, DE011, DE019 et DE031). Le Tableau 8 résume les effets secondaires signalés chez au moins 1 % des patients atteints de spondylarthrite ankylosante et traités par l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines, comparativement au placebo.

Tableau 8. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant la phase comparative des études sur la spondylarthrite ankylosante (études M03-607 et M03-606)

Définitions : s.c. = sous-cutanée; q 2 sem. = toutes les 2 semaines

Maladie de Crohn

L’emploi de l’adalimumab injectable a été évalué chez plus de 1 500 patients atteints de la maladie de Crohn, dans le cadre de 5 études comparatives avec placebo et de 2 études de prolongation ouvertes. Le profil d’innocuité du médicament chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu l’adalimumab injectable s’est révélé semblable à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris le profil d’innocuité des patients de l’étude M05-769 comparative avec placebo. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été observé dans le cadre des études ouvertes à long terme où l’adalimumab injectable a été administré pendant une période pouvant aller jusqu’à 5 ans. Le profil d’innocuité de l’adalimumab injectable dans le traitement de la maladie de Crohn n’a pas changé.

Le Tableau 9 et le Tableau 10 résument respectivement les effets secondaires signalés chez au moins 1 % des patients atteints de la maladie de Crohn et traités par l’adalimumab injectable dans le cadre d’études sur le traitement d’induction et le traitement d’entretien. Tableau 9. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant le traitement d’induction dans le cadre des études sur la maladie de Crohn (études M02-403 et M04-691)

Tableau 10. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant le traitement d’entretien à l’insu dans le cadre des études sur la maladie de Crohn (études M02-404 et M02-433)

Définitions : s.c. = sous-cutanée; q 1 sem. = toutes les semaines; q 2 sem. = toutes les 2 semaines

Colite ulcéreuse

L’emploi de l’adalimumab injectable a été évalué chez 1 010 patients adultes atteints de colite ulcéreuse dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo et de 1 étude de prolongation ouverte. Le profil d’innocuité de l’adalimumab injectable chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse s’est révélé semblable à celui observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn.

Le Tableau 11 et le Tableau 12 résument les effets secondaires du médicament signalés chez au moins 1 % des patients adultes atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu de l’adalimumab injectable durant les périodes de traitement d’induction et de traitement d’entretien, respectivement.

Tableau 11. Nombre et pourcentage de patients (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant le traitement d’induction dans le cadre des études sur la colite ulcéreuse chez l’adulte (études M06-826 et M06-827)

Tableau 12. Nombre et pourcentage de patients (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant le traitement d’induction et le traitement d’entretien de la phase à double insu des études sur la colite ulcéreuse chez l’adulte (études M06-826 et M06-827)

Des effets secondaires graves ayant entraîné l’hospitalisation ont été signalés chez 18 % (67/379) des patients traités par l’adalimumab injectable, comparativement à 26 % (56/214) chez les patients recevant le placebo, après ajustement pour les années-patients à risque.

Durant les études cliniques comparatives à double insu, les effets secondaires du médicament les plus fréquents (≥ 5 %) chez les patients adultes recevant de l’adalimumab injectable à raison de 160/80 mg pendant le traitement d’induction étaient la colite ulcéreuse (n = 35, 7,3 %) et la rhinopharyngite (n = 26, 5,4 %), et ceux chez les patients recevant de l’adalimumab injectable pendant le traitement d’entretien étaient la colite ulcéreuse (n = 38, 16,2 %), la rhinopharyngite (n = 26, 11,1 %), les douleurs abdominales (n = 17, 7,3 %) et l’arthralgie (n = 17, 7,3 %). On a observé 2 cas de leucopénie grave chez les 480 patients traités par l’adalimumab injectable, dont un était sérieux. Le patient présentant une leucopénie sérieuse, qui a été considérée comme étant secondaire à la prise de 6-MP, présentait également une infection virale.

Durant les études cliniques comparatives à double insu, l’effet secondaire grave le plus fréquent signalé chez plus de 1 patient et survenant plus souvent chez les patients traités par l’adalimumab injectable, comparativement à ceux recevant le placebo, après ajustement pour l’exposition, était la thrombose veineuse profonde, qui a été observée chez 2 patients (4 %, 1,12 événement/100 années-patients).

Durant les études cliniques comparatives à double insu, les effets secondaires graves signalés chez plus de 1 patient et survenant plus souvent chez les patients traités par l’adalimumab injectable, comparativement à ceux recevant le placebo, après ajustement pour l’exposition, étaient la thrombose veineuse profonde, qui a été observée chez 3 patients (0,6 %, 1,68 événements/100 années-patients), ainsi que la constipation, la leucopénie et la fatigue, qui ont été observées chez 2 patients (0,4 %, 1,12 événements/100 années-patients).

L’effet secondaire le plus souvent associé à l’interruption du traitement signalé chez plus de 1 patient durant le traitement d’induction et le traitement d’entretien était la colite ulcéreuse (n = 18 [3,8 %] et n = 8 [3,4 %], respectivement).

Hidradénite suppurée

L’emploi de l’adalimumab injectable a été évalué chez 727 patients adultes atteints d’hidradénite suppurée dans le cadre de 3 études comparatives avec placebo et d’une étude de prolongation ouverte.

Le Tableau 13 résume les effets secondaires du médicament signalés chez au moins 1 % des patients atteints d’hidradénite suppurée et traités par l’adalimumab injectable durant la phase comparative avec placebo de ces études.

Tableau 13. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant le traitement dans le cadre des études comparatives sur l’hidradénite suppurée (études M10-467, M11-313 et M11-810)

Définitions : q 1 sem. = toutes les semaines; q 2 sem. = toutes les 2 semaines

Psoriasis

L’emploi de l’adalimumab injectable a été évalué chez 1 696 patients atteints de psoriasis dans le cadre d’études comparatives avec placebo et d’études de prolongation ouvertes. Le profil d’innocuité du médicament chez les patients atteints de psoriasis qui ont reçu de l’adalimumab injectable s’est révélé semblable à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les résultats de l’évaluation de l’innocuité de l’adalimumab injectable dans le cadre de l’étude ouverte à long terme concordent avec le profil d’innocuité de l’adalimumab injectable observé dans d’autres études sur le psoriasis. Le Tableau 14 résume les effets secondaires signalés chez au moins 1 % des patients atteints de psoriasis qui ont reçu une dose initiale d’adalimumab injectable de 80 mg, suivie d’une dose de 40 mg toutes les 2 semaines, comparativement au placebo et au méthotrexate.

Tableau 14. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant un lien possible ou probable avec le médicament à l’étude dans le cadre des études comparatives sur le psoriasis (études M03-656, M04-716 et M02-528)

Définitions : s.c. = sous-cutané; q 2 sem. = toutes les 2 semaines MTX = méthotrexate Uvéite

L’emploi de l’adalimumab injectable a été évalué chez 500 patients adultes atteints d’uvéite, dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo et d’une étude de prolongation ouverte. Le profil d’innocuité de l’adalimumab injectable chez ces patients adultes atteints d’uvéite concordait avec le profil d’innocuité connu de l’adalimumab injectable. Les résultats de l’évaluation de l’innocuité dans le cadre de l’étude ouverte à long terme concordent généralement avec le profil d’innocuité de l’adalimumab injectable observé dans les études comparatives sur l’uvéite; le taux d’incidence des effets secondaires graves et sérieux (y compris des infections sérieuses) ajusté en fonction de l’exposition a été plus élevé chez les patients qui ont reçu en concomitance des corticostéroïdes à action générale et des immunosuppresseurs. Le Tableau 15 résume les effets secondaires signalés chez au moins 1 % des patients adultes atteints d’uvéite qui ont reçu une dose initiale d’adalimumab injectable de 80 mg, suivie d’une dose de 40 mg toutes les 2 semaines, comparativement au placebo.

Tableau 15. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant un lien possible ou probable avec le médicament à l’étude dans le cadre des études comparatives sur l’uvéite chez l’adulte (études M10-877 et M10-880)

Définition(s) : s.c. = sous-cutané; q 2 sem. = toutes les 2 semaines

Durant les études cliniques comparatives à double insu, les effets secondaires du médicament les plus fréquents (≥ 5 %) chez les patients adultes recevant l’adalimumab injectable étaient les suivants : rhinopharyngite (n = 44, 17,6 %), arthralgie (n = 38, 15,2 %), céphalées (n = 30, 12,0 %), fatigue (n = 26, 10,4 %), infection des voies urinaires (n = 21, 8,4 %), uvéite (n = 20, 8,0 %), dorsalgies (n = 19, 7,6 %), insomnie (n = 18, 7,2 %), toux (n = 18, 7,2 %), douleurs oculaires (n = 18, 7,2 %) et infection des voies respiratoires supérieures (n = 15, 6,0 %).

Durant les études cliniques comparatives à double insu, l’effet secondaire sérieux le plus fréquent signalé chez plus de 1 patient et survenant plus souvent chez les patients traités par l’adalimumab injectable, comparativement à ceux recevant le placebo, était la pneumonie (n = 2 patients). Dans le cadre du programme de développement du traitement de l’uvéite comportant des études comparatives à double insu et des études de prolongation ouvertes, l’effet secondaire sérieux le plus fréquemment signalé était la cataracte (n = 7 patients).

Durant les études cliniques comparatives à double insu, les effets secondaires graves signalés chez plus de 1 patient et survenant plus souvent chez les patients traités par l’adalimumab injectable, comparativement à ceux recevant le placebo, étaient la diarrhée (n = 2 patients) et la pneumonie (n = 2 patients). Dans le cadre du programme de développement du traitement de l’uvéite comportant des études comparatives à double insu et des études de prolongation ouvertes, les effets secondaires graves le plus fréquemment signalés étaient l’hypertension (n = 5 patients), la pneumonie, l’infection des voies urinaires, la réduction de l’acuité visuelle et la perte de vision grave (n = 4 patients dans chaque cas).

Autres effets secondaires fréquents du médicament durant les études cliniques

Les autres effets secondaires fréquents (incidence ≥ 1 %) du médicament, observés durant les études cliniques pour les différentes indications étaient notamment :

Troubles oculaires : conjonctivite, déficience visuelle;

Troubles rénaux et urinaires : hématurie, insuffisance rénale.

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants

Enfants

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Tableau 16. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant la phase comparative avec placebo et à double insu de l’étude sur l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude DE038)

* Le total comprend uniquement les valeurs pour les effets secondaires qui étaient considérés par l’investigateur comme ayant un lien possible ou probable avec le médicament à l’étude.

^† Ces effets secondaires n’ont pas été considérés comme ayant un lien possible ou probable avec le médicament à l’étude d’après l’évaluation de l’investigateur, mais ils étaient considérés comme étant plus fréquents chez les patients recevant de l’adalimumab injectable que chez ceux recevant le placebo dans le cadre de l’étude.

Dans le cadre de l’étude DE038 sur l’adalimumab injectable menée chez 171 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans, on a observé des effets secondaires graves chez 28 % des patients recevant de l’adalimumab injectable, notamment : neutropénie, pharyngite à streptocoque, taux élevé d’aminotransférases, zona, myosite, métrorragie et appendicite. On a observé des cas d’infections graves chez 6,4 % des patients recevant de l’adalimumab injectable, dont les suivants : zona, appendicite, pneumonie, infection des voies urinaires, pharyngite à streptocoque, infection virale et cervicite. En tout, 45 % des patients recevant de l’adalimumab injectable avec ou sans MTX en concomitance ont eu une infection pendant la période initiale de traitement de 16 semaines (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections). Un cas de granulome annulaire a été signalé chez 2 patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancers).

Durant la phase à double insu de l’étude DE038, les effets secondaires les plus fréquents (≥ 5 %) observés chez les patients recevant de l’adalimumab injectable étaient les suivants : infection virale (18 %), douleur au point d’injection (18 %), infection des voies respiratoires supérieures (16 %), réaction au point d’injection (15 %), contusion (13 %), excoriation (10 %), rhinite (7 %), vomissements (6 %) et hypersensibilité au médicament (6 %).

Durant l’étude DE038, 6 % des patients ont présenté des réactions allergiques légères à modérées, principalement des réactions d’hypersensibilité allergiques localisées et de l’urticaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité).

Dans cette étude, 10 % des patients recevant de l’adalimumab injectable et qui ne présentaient pas d’anticorps anti-ADN double brin au départ présentaient de tels anticorps après 48 semaines de traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Immunogénicité, Enfants).

Dans l’étude M10-444, l’adalimumab injectable a été étudié chez 32 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire qui étaient âgés de 2 ans à moins de 4 ans ou de 4 ans et plus et pesant moins de 15 kg. Le profil d’innocuité dans cette population de patients était semblable à celui observé dans l’étude DE038.

Dans cette étude (M10-444), 78 % des patients ont contracté une infection pendant le traitement par l’adalimumab injectable. Les infections comprenaient la rhinopharyngite, la bronchite, les infections des voies respiratoires supérieures et l’otite moyenne, et elles étaient principalement de gravité légère à modérée. Des infections graves, notamment des cas de carie dentaire, de gastroentérite à rotavirus et de varicelle, ont été observées chez 9 % des patients traités par l’adalimumab injectable dans le cadre de l’étude.

Des réactions allergiques non graves comprenant de l’urticaire et des éruptions cutanées intermittentes ont été observées chez 6 % des patients de l’étude M10-444; ces réactions étaient légères.

Maladie de Crohn chez l’enfant

Le Tableau 17 résume les effets secondaires signalés chez au moins 1 % des enfants recevant de l’adalimumab injectable dans le traitement de la maladie de Crohn (étude M06-806).

Tableau 17. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets secondaires signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude et ayant reçu une dose de médicament à double insu, q 2 sem., dans le cadre de l’étude sur la maladie de Crohn chez l’enfant (étude M06-806)

Définitions : q 2 sem. = toutes les 2 semaines

Les effets secondaires graves apparus en cours de traitement ont été observés chez 21 % (11/52) des patients ayant reçu la dose élevée de médicament et chez 20 % (10/50) de ceux ayant reçu la dose faible. Les infections graves ont été observées chez 6 % (3/52) des patients ayant reçu la dose élevée et chez 2 % (1/50) de ceux ayant reçu la dose faible. Les effets secondaires graves signalés dans le groupe ayant reçu la dose élevée comprenaient l’anémie, la maladie de Crohn, l’abcès anal, la gastroentérite et l’histoplasmose disséminée. Dans le groupe ayant reçu la dose faible, ces effets comprenaient la maladie de Crohn, la pancréatite aiguë, l’abcès de Bartholin et la fracture des os du visage.

Au total, 56 % (29/52) des patients ayant reçu la dose élevée et 52 % (26/50) de ceux ayant reçu la dose faible ont présenté une infection (voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections). Dans l’ensemble, des effets secondaires ont été observés chez 96 % (50/52) des patients ayant reçu la dose élevée et chez 86 % (43/50) de ceux ayant reçu la dose faible.

Hidradénite suppurée

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer l’innocuité de l’adalimumab injectable chez des adolescents atteints d’hidradénite suppurée.

Uvéite chez l’enfant

Le Tableau 18 résume les effets secondaires signalés chez au moins 1 % des enfants atteints d’uvéite antérieure non infectieuse chronique associée à l’arthrite juvénile idiopathique évolutive recevant de l’adalimumab injectable en association avec le méthotrexate dans le cadre de l’étude SYCAMORE.

Tableau 18. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant le traitement dans le cadre de l’étude SYCAMORE sur l’uvéite chez l’enfant

Dans le cadre de l’étude SYCAMORE, l’adalimumab injectable a été étudié chez 90 enfants (répartis de façon aléatoire selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l’adalimumab injectable ou un placebo) atteints d’uvéite antérieure non infectieuse chronique associée à l’arthrite juvénile idiopathique évolutive. Dans l’ensemble, des effets secondaires graves ont été observés chez 22 % des patients traités par l’adalimumab injectable en association avec le MTX, dont les suivants : varicelle, infection à streptocoque, infection virale, diarrhée, syncope, scarlatine, cellulite, morsures ou piqûres infectées, infection des voies respiratoires inférieures, cataracte, examen des testicules, prophylaxie antivirale, intoxication alimentaire et hypertrophie amygdalienne. Des infections graves ont été observées chez 13 % des patients recevant l’adalimumab injectable. Les effets secondaires graves ont été plus fréquents chez les enfants âgés de 4 ans et moins.

Colite ulcéreuse chez l’enfant

Le Tableau 19 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des enfants atteints de colite ulcéreuse (étude M11-290).

Tableau 19. Nombre et pourcentage de sujets (≥ 1 %) ayant présenté des effets indésirables signalés comme ayant au moins un lien possible avec le médicament à l’étude pendant le traitement dans le cadre de l’étude sur la colite ulcéreuse chez l’enfant (étude M11-290)

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Voici les effets secondaires graves peu fréquents, observés chez moins de 1 % des participants aux études cliniques DE009, DE011, DE019, DE031 et DE013 sur la polyarthrite rhumatoïde, à l’étude clinique DE038 sur l’arthrite juvénile idiopathique, aux études cliniques M02-518 et M02 570 sur le rhumatisme psoriasique, aux études cliniques M03-607 et M03-606 sur la spondylarthrite ankylosante, aux études M02-404 et M02-433 sur le traitement d’entretien de la maladie de Crohn, aux études cliniques M06-826 et M06-827 sur la colite ulcéreuse chez l’adulte, aux études cliniques M10-467, M11-313 et M11-810 sur l’hidradénite suppurée, aux études cliniques M03 656, M04-716 et M02-528 sur le psoriasis, et aux études cliniques M10-877 et M10-880 sur l’uvéite chez l’adulte, qui ont reçu de l’adalimumab injectable :

Troubles des systèmes

sanguin et lymphatique :

agranulocytose, anémie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocytose, neutropénie, pancytopénie; Troubles cardiaques : arythmie supraventriculaire, arrêt cardiaque, douleurs thoraciques, palpitations;

Troubles oculaires : blépharite, diplopie, enflure des yeux; Troubles gastro-

intestinaux :

douleurs abdominales, fistule anale, maladie de Crohn, selles fréquentes, hématochézie, hémorragie hémorroïdale, pancréatite, hémorragie rectale, obstruction de l’intestin grêle; Troubles généraux et

atteintes au point

d’injection :

mort, douleurs thoraciques non cardiaques, pyrexie;

Troubles hépatobiliaires : nécrose hépatique;

Troubles du système

immunitaire :

hypersensibilité;

Infections et infestations : abcès, abcès sur un membre, arthrite bactérienne, bronchite, bronchopneumonie, cellulite, cystite, infection liée au dispositif d’administration, diverticulite, érysipèle, état septique à Escherichia, gastroentérite, herpès génital, infection herpétique, zona, histoplasmose, ulcère cutané infecté, infection, pneumonie lobaire, infection des voies respiratoires inférieures, méningite virale, infection à une bactérie du complexe Mycobacterium avium, fasciite nécrosante, abcès périanal, pharyngite, pneumonie, pneumonie à pneumocoque, pyélonéphrite, infection des voies respiratoires, état septique, choc septique, sinusite, tuberculose, infection des voies urinaires, urosepsie, infection virale, infection de plaies; Lésion, empoisonnement et

complications

chirurgicales :

complication de plaie postopératoire;

Épreuves de laboratoire : anticorps anti-ADN double brin, augmentation du taux des enzymes hépatiques;

Troubles du métabolisme et

de la nutrition :

hyperglycémie*;

Troubles

musculosquelettiques et

atteintes du tissu

conjonctif :

arthrite, arthropathie, douleurs au dos, faiblesse musculaire, douleurs thoraciques musculosquelettiques, ostéite, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé;

Néoplasmes bénins, malins

et non spécifiés (y compris

les kystes et les polypes) :

carcinome basocellulaire, Lymphome B, cancer du sein, mélanome malin in situ, métastases au foie, cancer de l’ovaire, carcinome malpighien, séminome testiculaire (pur); Troubles du système

nerveux :

clonus, hyperréflectivité, hydrocéphalie, encéphalopathie hypertensive, tremblement intentionnel, sclérose en plaques, paresthésie, tremblements, neuropathie;

Troubles prénatals,

périnatals et puerpéraux :

avortement spontané

Troubles psychiatriques : état confusionnel;

Troubles rénaux et nycturie;

urinaires :

Troubles du système

reproducteur et troubles

mammaires :

dysplasie du col de l’utérus, hyperplasie de l’endomètre;

Troubles respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux :

bronchospasme, infiltration pulmonaire, épanchement pleural, pleurésie, pneumonite, insuffisance respiratoire;

Troubles de la peau et du

tissu sous-cutané :

psoriasis, psoriasis pustuleux, éruptions cutanées;

Troubles chirurgicaux et

médicaux :

arthrodèses

Troubles vasculaires : collapsus circulatoire, vascularite rhumatoïde. * Les cas d’hyperglycémie observés dans le cadre des études cliniques étaient sans gravité.

8.4 Résultats anormaux dans les analyses de laboratoire : résultats hématologiques et biologiques et autres données quantitatives

On ne connaît aucun test de laboratoire qui puisse aider à suivre la réponse du patient ou à reconnaître un éventuel effet secondaire.

Enfants

Dans l’étude sur l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude DE038), on a observé des élévations marquées des taux d’ALT et d’aspartate aminotransférase (AST) (dépassant de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), chez 10 des 171 patients (5,8 %) et 5 des 171 patients (2,9 %) recevant de l’adalimumab injectable, respectivement. Des 171 patients, 42 (25 %) ont eu des élévations des taux de créatine phosphokinase (CPK), dont 10 (5,8 %) ont eu des élévations marquées des taux de CPK.

Les élévations des taux d’enzymes hépatiques étaient plus fréquentes chez les patients recevant l’association adalimumab injectable + MTX que chez ceux recevant de l’adalimumab injectable en monothérapie (ALT : 9,5 % vs 2,3 %; AST : 5,9 % vs 0 %).

Aucune élévation des taux d’ALT ou d’AST égale ou supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale n’est survenue au cours de l’étude ouverte sur l’adalimumab injectable chez des patients de 2 ans à moins de 4 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (étude M10-444).

Au cours de l’étude de phase III sur l’adalimumab injectable d’une durée maximale de 52 semaines menée chez des enfants atteints de la maladie de Crohn ayant évalué l’efficacité et l’innocuité de 2 doses d’entretien ajustées en fonction du poids corporel administrées après un traitement d’induction ajusté en fonction du poids corporel, on a observé des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale chez 2,9 % des patients qui recevaient tous un traitement immunosuppresseur en concomitance au début de l’étude.

Parmi les enfants âgés de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus atteints de la maladie de Crohn, le taux d’effets secondaires hépatiques s’est élevé à 7,7 % (4/52) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et à 8,0 % (4/50) dans celui ayant reçu la dose faible.

Adultes

Au cours des études cliniques comparatives sur la polyarthrite rhumatoïde (études DE009, DE011, DE019 et DE031), l’élévation des taux d’alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) était semblable chez les patients qui recevaient de l’adalimumab injectable et ceux qui recevaient le placebo. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce (depuis moins de 3 ans) (étude DE013), l’élévation des taux d’ALT (SGPT) était plus fréquente chez les patients qui recevaient l’adalimumab injectable en concomitance avec le méthotrexate que chez ceux qui recevaient le méthotrexate seul ou l’adalimumab seul.

Au cours des études cliniques sur le rhumatisme psoriasique, l’élévation des taux d’ALT (SGPT) était plus fréquente chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique que chez ceux atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Au cours des études cliniques comparatives sur la maladie de Crohn chez l’adulte et sur la colite ulcéreuse, l’élévation des taux d’ALT (SGPT) était semblable chez les patients qui recevaient l’adalimumab injectable et ceux qui recevaient le placebo.

Pour toutes les maladies pour lesquelles l’adalimumab injectable est indiqué, les patients qui présentaient une élévation des taux d’ALT (SGPT) étaient asymptomatiques et, dans la plupart des cas, les élévations étaient transitoires et ont disparu avec la poursuite du traitement.

8.5 Effets indésirables observes après la mise en marché

Les effets secondaires suivants ont été signalés après la commercialisation :

Troubles cardiaques : infarctus du myocarde;

Troubles gastro-intestinaux : diverticulite, perforation de l’intestin, pancréatite;

Troubles généraux et atteintes au point

d’injection :

pyrexie;

Troubles hématologiques : thrombocytopénie^†

Troubles hépatobiliaires : insuffisance hépatique, hépatite, hépatite auto-immune;

Réactions d’hypersensibilité : anaphylaxie^†, œdème de Quincke (angio-

œdème) et œdème angioneurotique;

Troubles du système immunitaire : sarcoïdose;

Infections : infections chez les enfants exposés in utero, légionellose, listériose, réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)^†;

Troubles musculosquelettiques et atteintes du

tissu conjonctif :

syndrome pseudolupique^†*

Néoplasie : lymphome T hépatosplénique^†, eucémie^†, tumeur de Merkel (carcinome neuroendocrine cutané);

Troubles du système nerveux : accident cérébrovasculaire, troubles démyélinisants (par exemple, syndrome de Guillain-Barré, névrite optique);

Réactions cutanées : alopécie, vasculite cutanée, érythème polymorphe, réaction cutanée lichénoïde**, apparition ou aggravation d’un psoriasis (y compris d’un psoriasis pustuleux palmoplantaire)*, syndrome de Stevens-Johnson;

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux :

pneumopathie interstitielle, dont la fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire;

Troubles vasculaires : thrombose veineuse profonde, vasculite généralisée.

^† Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

* Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables ** Survenant chez des patients recevant un inhibiteur du TNF, dont l’adalimumab injectable

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu dese interactions médicamenteuses

D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab injectable à partir de données provenant de plus de 1 200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’administration simultanée de méthotrexate et d’adalimumab injectable a eu un effet intrinsèque sur la clairance apparente (Cl/F) de l’adalimumab injectable (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament). Comme prévu, la clairance apparente de l’adalimumab injectable tend à augmenter avec le poids corporel et en présence d’anticorps anti-adalimumab injectable.

On a également cerné d’autres facteurs de moindre importance : on s’attend à ce que la clairance apparente du produit augmente chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Interactions médicamenteuses graves

• On a fait état de cas d’infections graves et d’états septiques, y compris de décès, liés

  à l’emploi d’inhibiteurs du TNF, dont adalimumab injectable. Bon nombre des infections graves ont touché des patients qui recevaient simultanément un traitement immunosuppresseur, facteur qui, ajouté à la polyarthrite rhumatoïde, pourrait prédisposer aux infections. Des cas de tuberculose et d’infections envahissantes imputables à un champignon opportuniste ont été observés chez des patients qui recevaient des inhibiteurs du TNF, dont adalimumab injectable. après l’administration de doses inférieures à la dose recommandée et en présence de taux élevés de facteur rhumatoïde ou de protéine C réactive (CRP). Il est peu probable que ces facteurs aient une portée clinique notable.

On a étudié l’emploi de l’adalimumab injectable chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient simultanément du méthotrexate (voir 14 ESSAIS CLINIQUES, 14.5 ÉTUDES CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE). Les données obtenues n’incitent pas à penser qu’il faille adapter la posologie relative à l’adalimumab injectable ou au MTX.

9.3 Interactions médicament-comportement

Il se peut que l’adalimumab injectable réduise un peu la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser de la machinerie. L’administration d’adalimumab injectable peut entraîner des étourdissements (notamment, vertiges, troubles de la vue et fatigue).

9.4 Interactions medicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 20. Interactions médicamenteuses confirmées ou potentielles

Définitions : ARMM = antirhumatismal modificateur de la maladie; MTX = méthotrexate; TNF = facteur de nécrose tumorale

9.5 Interactions médicament-aliment

L’adalimumab injectable s’administre par injection sous-cutanée. L’étude des interactions avec les aliments est donc sans objet.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-test de laboratoire

On ne connaît aucun test de laboratoire qui puisse aider à suivre la réponse du patient ou à reconnaître un éventuel effet secondaire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’adalimumab se lie spécifiquement au TNF alpha et l’empêche d’interagir avec les récepteurs p55 et p75 du TNF ancrés à la surface des cellules. Mis en présence du complément in vitro, l’adalimumab provoque également la lyse des cellules qui expriment le TNF à leur surface. L’adalimumab ne se lie pas à la lymphotoxine (TNF bêta) et ne la désactive pas non plus. Le TNF est une cytokine naturelle qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires normales. On trouve des taux anormalement élevés de TNF dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite ankylosante; cette élévation joue un rôle important dans le dérèglement du processus inflammatoire et la destruction des articulations caractéristiques de ces maladies. On trouve également chez les patients atteints de psoriasis en plaques des taux élevés de TNF qui contribuent à la réponse inflammatoire, à la prolifération et à la maturation réduite des kératinocytes ainsi qu’à la survenue des lésions vasculaires caractéristiques de la maladie. Le taux de TNF est également anormalement élevé dans les lésions causées par l’hidradénite suppurée.

L’adalimumab module en outre les réponses biologiques déclenchées ou régulées par le TNF, dont les variations des taux des molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1; la concentration nécessaire pour obtenir l’inhibition à 50 % (CI₅₀) est de 1 à 2 x 10^-10 M).

10.2 Pharmacodynamie

Après l’administration de l’adalimumab injectable chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé une baisse rapide des taux de départ des réactifs de la phase aiguë de l’inflammation (protéine C réactive et vitesse de sédimentation globulaire) et des cytokines plasmatiques (IL-6). Une diminution rapide des taux de protéine C réactive a aussi été observée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse ou d’hidradénite suppurée. Le taux plasmatique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) en cause dans le remodelage tissulaire responsable de la destruction du cartilage avait également baissé après l’administration de l’adalimumab injectable.

La relation entre la concentration plasmatique de l’adalimumab injectable et l’efficacité mesurée au moyen des critères de réponse (ACR 20) de l’American College of Rheumatology semble obéir à l’équation de l’effet maximum (E_max) de Hill, comme on peut le voir à la Figure 1. Figure 1. Relation entre la concentration plasmatique de l’adalimumab injectable et l’efficacité, mesurée suivant les critères de réponse ACR 20 de l’American College of Rheumatology.

L’évaluation de la concentration nécessaire pour obtenir 50 % de l’effet maximal (CE₅₀), qui se situe entre 0,8 et 1,4 mcg/mL, a été réalisée par modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique du nombre d’articulations enflées, du nombre d’articulations sensibles et de la réponse ACR 20 chez les participants aux études de phase II et III.

10.3 Pharmacocinétique

Enfants

À la suite de l’administration de 24 mg/m² (jusqu’à un maximum de 40 mg) d’adalimumab injectable par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines à des enfants âgés de 4 à 17 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, les concentrations sériques minimales moyennes d’adalimumab injectable à l’état d’équilibre (valeurs mesurées entre les semaines 20 et 48) étaient de 5,5 ± 5,6 mcg/mL (102 % du coefficient de variation) chez les patients recevant l’adalimumab injectable en monothérapie et de 10,9 ± 5,2 mcg/mL (47,7 % du coefficient de variation) chez ceux recevant l’adalimumab injectable en association avec le MTX. Chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 ans à moins de 4 ans ou de 4 ans et plus et pesant moins de 15 kg qui recevaient 24 mg/m² d’adalimumab injectable, les concentrations sériques minimales moyennes d’adalimumab injectable à l’état d’équilibre étaient de 6,0 ± 6,1 mcg/mL (101 % du coefficient de variation) chez les patients recevant l’adalimumab injectable en monothérapie et de 7,9 ± 5,6 mcg/mL (71,2 % du coefficient de variation) chez ceux recevant l’adalimumab injectable en association avec le MTX.

Chez des enfants âgés de 13 à 17 ans pesant 40 kg ou plus atteints de la maladie de Crohn fortement évolutive et (ou) qui n’avaient pas répondu de façon satisfaisante ou qui avaient présenté une intolérance à un traitement classique, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab injectable ± É.-T. mesurée à la semaine 4 a été de 15,7 ± 6,64 mcg/mL après l’administration de 160 mg d’adalimumab injectable à la semaine 0 et de 80 mg d’adalimumab injectable à la semaine 2. Les concentrations minimales moyennes d’adalimumab injectable ± É.-T. mesurées à la semaine 4 ont été de 17,2 ± 6,67 mcg/mL (n = 45) chez les patients qui n’avaient jamais reçu d’infliximab et de 14,4 ± 6,40 mcg/mL (n = 51) chez ceux qui avaient déjà reçu de l’infliximab.

Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement en double insu après répartition aléatoire, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab injectable ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 9,43 ± 4,98 mcg/mL après l’administration de 40 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines et de 3,59 ± 2,91 mcg/mL après l’administration de 20 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines. Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement en double insu après répartition aléatoire et qui n’avaient jamais reçu d’infliximab, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab injectable ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 12,0 ± 3,89 mcg/mL (n = 11) et de 3,06 ± 2,02 mcg/mL (n = 10) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement. Chez les patients qui ont continué de recevoir le traitement en double insu après répartition aléatoire et qui avaient déjà reçu de l’infliximab, les concentrations minimales moyennes d’adalimumab injectable ± É.-T. à la semaine 52 ont été de 6,85 ± 4,72 mcg/mL (n = 11) et de 4,27 ± 2,82 mcg/mL (n = 8) dans le groupe ayant reçu la dose élevée et dans celui ayant reçu la dose faible, respectivement.

L’exposition à l’adalimumab injectable chez les adolescents atteints d’hidradénite suppurée a été prédite par modélisation et simulation pharmacocinétiques de population basées sur les données pharmacocinétiques observées dans d’autres indications chez les enfants (psoriasis, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn et arthrite avec enthésite). Les concentrations sériques d’adalimumab injectable chez les adolescents atteints d’hidradénite suppurée qui suivent le schéma posologique recommandé devraient être similaires à celles observées chez les adultes atteints d’hidradénite suppurée (concentration minimale à l’état d'équilibre d’environ 8 à 10 mcg/mL).

L’exposition au adalimumab injectable chez l’enfant atteint d’uvéite a été estimée à partir des données pharmacocinétiques obtenues chez des enfants traités pour d’autres indications (N = 524) (psoriasis chez l’enfant [patients âgés de 5 à 18 ans, n = 109], arthrite juvénile idiopathique [patients âgés de 2 à 17 ans, n = 181], maladie de Crohn chez l’enfant [patients âgés de 6 à 17 ans, n = 189] et arthrite liée à l’enthésite [patients âgés de 6 à 18 ans, n = 45]) en utilisant des méthodes de modélisation et de simulation pharmacocinétiques. On ne dispose d’aucunes données d’exposition clinique quant à l’utilisation d’une dose de départ chez l’enfant de moins de 6 ans. Selon les données d’exposition estimées, une dose de départ administrée sans méthotrexate pourrait entraîner une augmentation initiale de l’exposition générale.

Après l’administration sous-cutanée d’une dose, calculée en fonction du poids, de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les 2 semaines à des enfants atteints de colite ulcéreuse, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre a été de 5,01 ± 3,28 mcg/mL à la semaine 52. Chez les patients ayant reçu 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les semaines, la concentration sérique minimale moyenne d’adalimumab à l’état d’équilibre (± É.-T.) a été de 15,7 ± 5,60 mcg/mL à la semaine 52.

Adultes

Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab injectable administré en dose unique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été établi grâce à plusieurs études comportant l’injection intraveineuse de doses allant de 0,25 à 10,0 mg/kg. Le volume de distribution (Vd) variait entre 4,7 et 6,0 L. La clairance générale de l’adalimumab injectable est d’environ 12 mL/h. La demi-vie terminale moyenne est d’environ 2 semaines et varie entre 10 et 20 jours suivant les études. Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab injectable administré par injection intraveineuse unique est linéaire pour la plage de doses allant de 0,5 à 10,0 mg/kg.

À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab injectable administré respectivement sans méthotrexate et avec du méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde s’établit à environ 5 mcg/mL et entre 8 et 9 mcg/mL. Les concentrations plasmatiques minimales d’adalimumab injectable à l’état d’équilibre augmentent de manière à peu près proportionnelle à la dose après l’injection sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg du produit toutes les 2 semaines ou toutes les semaines. Pendant les études de longue durée où le produit a été administré pendant plus de 2 ans, on n’a observé aucun signe d’altération de la clairance avec le temps.

D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab injectable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance apparente de l’adalimumab injectable tend à augmenter en présence d’anticorps anti-adalimumab injectable.

Chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, la concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab injectable à l’état d’équilibre était de 8,5 à 12 mcg/mL chez ceux qui prenaient également du MTX et de 6 à 10 mcg/mL chez ceux qui n’en prenaient pas.

Chez des patients atteints de la maladie de Crohn, l’administration d’une dose de départ de 160 mg d’adalimumab injectable à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab injectable à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale moyenne d’adalimumab injectable d’environ 12 mcg/mL aux semaines 2 et 4. Une concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre d’environ 7 mcg/mL a été observée aux semaines 24 et 56 chez des patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu un traitement d’entretien par l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines.

Une analyse démographique de pharmacocinétique de l’adalimumab injectable chez des patients atteints de la maladie de Crohn a révélé que la clairance apparente de l’adalimumab était moins élevée chez cette population de patients que chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Chez des patients atteints de colite ulcéreuse, l’administration d’une dose de départ de 160 mg d’adalimumab injectable à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab injectable à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale d’adalimumab injectable de 11,8 ± 4,0 mcg/mL à la semaine 2 (n = 167) et de 12,3 ± 5,4 mcg/mL à la semaine 4 (n = 160). À la semaine 52, une concentration plasmatique minimale de 8,0 ± 6,1 mcg/mL a été observée chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu une dose de 40 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines comme traitement d’entretien (n = 101). La concentration plasmatique minimale à la semaine 52 était de 10,8 ± 7,5 mcg/mL chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont obtenu une rémission (n = 39) et de 6,2 ± 4,2 mcg/mL chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui n’ont pas obtenu de rémission (n = 62).

Chez des patients atteints d’hidradénite suppurée, l’administration d’une dose de 160 mg d’adalimumab injectable à la semaine 0 suivis de 80 mg d’adalimumab injectable à la semaine 2 a permis d’atteindre une concentration plasmatique minimale d’adalimumab injectable d’approximativement 7 à 8 mcg/mL aux semaines 2 et 4. La concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre s’est établie entre environ 8 et 10 mcg/mL de la semaine 12 à la semaine 36 pendant le traitement par l’adalimumab injectable administré à raison de 40 mg toutes les semaines.

Chez les patients atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre était de 5 mcg/mL pendant la monothérapie par l’adalimumab injectable à 40 mg toutes les 2 semaines.

Chez les patients atteints d’uvéite, l’administration d’une dose de départ de 80 mg d’adalimumab injectable à la semaine 0 suivis de 40 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines à compter de la semaine 1 a produit une concentration moyenne à l’état d’équilibre de 8 à 10 mcg/mL environ.

Absorption : Après l’injection sous-cutanée d’une dose unique de 40 mg d’adalimumab injectable chez le sujet adulte sain, la concentration plasmatique maximale (C_max) et le délai d’obtention de la C_max (T_max) s’établissent respectivement à 4,7 ± 1,6 mcg/mL et 131 ± 56 h. La biodisponibilité absolue de l’adalimumab injectable évaluée à partir des résultats de 3 études comportant l’injection sous cutanée d’une dose unique de 40 mg s’élève en moyenne à 64 %. Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab injectable administré par injection intraveineuse unique est linéaire pour la plage de doses allant de 0,5 à 10,0 mg/kg.

Distribution : Chez 5 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les valeurs des concentrations d’adalimumab injectable dans le liquide synovial correspondaient à des valeurs allant de 31 à 96 % des concentrations dans le plasma.

Métabolisme : Aucune étude systématique n’a été menée pour évaluer le métabolisme de l’adalimumab injectable. Cependant, comme l’adalimumab injectable est un anticorps de type IgG1 issu de séquences entièrement humaines, on s’attend à ce qu’il soit métabolisé de la même manière que d’autres molécules d’IgG.

Élimination : Aucune étude systématique n’a été menée pour évaluer l’excrétion de l’adalimumab injectable. Cependant, comme l’adalimumab injectable est un anticorps de type IgG1 issu de séquences entièrement humaines, on s’attend à ce qu’il soit excrété de la même manière que d’autres molécules d’IgG.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : L’adalimumab injectable n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.

La majorité des enfants (102/192) atteints de la maladie de Crohn étudiés étaient âgés de 13 à 17 ans et pesaient 40 kg ou plus.

Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emploi de l’adalimumab injectable chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans) atteints d’hidradénite suppurée. L’emploi de l’adalimumab injectable chez les adolescents est appuyé par des données probantes provenant d’études comparatives bien conçues menées chez des adultes atteints d’hidradénite suppurée et complétées par modélisation et simulation pharmacocinétiques. L’emploi de l’adalimumab injectable n’a pas été étudié chez les patients atteints d’hidradénite suppurée âgés de moins de 12 ans.

L’adalimumab injectable n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’uvéite. En outre, il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 à moins de 3 ans atteints d’uvéite.

L’adalimumab injectable n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 5 ans atteint de colite ulcéreuse.

Personnes âgées : D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab injectable chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance de l’adalimumab injectable tend à diminuer avec l’âge du patient chez les sujets ayant entre 40 et plus de 75 ans.

Sexe : D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique de l’adalimumab injectable chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et après correction des données en fonction du poids corporel, on n’a observé aucune différence liée au sexe du sujet en ce qui a trait au comportement pharmacocinétique de l’adalimumab injectable.

Origine ethnique : On ne s’attend pas à ce que la clairance des immunoglobulines diffère suivant l’appartenance origine ethnique du sujet. D’après les données limitées portant sur des sujets qui ne sont pas de race blanche, il n’existe aucune différence importante sur le plan pharmacocinétique entre les Blancs et les non-Blancs.

Insuffisance hépatique : On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab injectable en présence d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : On ne dispose d’aucune donnée sur le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab injectable en présence d’insuffisance rénale.

États morbides : Le comportement pharmacocinétique de l’adalimumab injectable s’est révélé comparable chez le volontaire sain et le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde. D’après les analyses démographiques de pharmacocinétique, on s’attend à ce que la clairance apparente augmente légèrement après l’administration de doses inférieures à la dose recommandée et en présence de taux élevés de facteur rhumatoïde ou de protéine C réactive. Il est peu probable que ces augmentations aient une portée clinique notable (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques, États morbides).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

N’utilisez pas le produit après la date de péremption. Hulio doit être réfrigéré entre 2 °C et 8 °C. NE CONGELEZ PAS. N’utilisez pas le produit s’il a été congelé, même une fois dégelé.

Conservez dans la boîte d’origine jusqu’au moment de l’administration pour protéger le produit de la lumière.

Au besoin, par exemple, lors de déplacements, vous avez la possibilité de conserver Hulio à la température ambiante [température maximale de 25 °C (77 °F)] pendant une seule période ne dépassant pas 56 jours pour 20 mg dans 0,4 mL de solution sterile et jusqu'à 56 jours pour 40 mg dans 0,8 mL de solution sterile, à l’abri de la lumière. Vous devez jeter Hulio s’il n’est pas utilisé à l’intérieur de cette période. Il est recommandé de prendre note de la date à laquelle vous avez sorti Hulio du réfrigérateur dans les espaces pourvus à cet effet sur la boîte. Ne conservez pas Hulio dans des conditions de froid ou de chaleur extrême.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il faut jeter tout produit inutilisé ou tout déchet conformément aux règlements locaux.

Les aiguilles et les seringues souillées (y compris le stylo) doivent être jetées dans un contenant non perforable. Les patients et leurs aidants doivent être renseignés sur la technique de manipulation du produit ainsi que sur la marche à suivre pour se débarrasser des seringues et des aiguilles usagées, et être mis en garde contre les risques associés à une réutilisation de ces éléments.

Le patient doit toujours vérifier auprès d’un professionnel de la santé (comme un médecin, une infirmière ou un pharmacien) pour obtenir les instructions relatives à la mise au rebut des aiguilles et des seringues souillées (y compris le stylo). Il doit observer toute loi provinciale ou régionale relative à la mise au rebut des aiguilles et des seringues. NE JAMAIS mettre l’aiguille ou la seringue souillée (y compris le stylo) dans les ordures ménagères ou le bac à recyclage.

• Il faut jeter les aiguilles et seringues souillées (y compris le stylo) dans un contenant conçu spécialement à cet effet (appelé contenant pour objets pointus et tranchants), ou encore dans un contenant de plastique rigide pourvu d’un couvercle vissable ou un contenant métallique pourvu d’un couvercle de plastique sur lequel figure la mention « seringues souillées ». Il ne faut pas utiliser de contenant en verre ou en plastique transparent.
• Il faut toujours ranger le contenant hors de la portée des enfants.
• Quand le contenant est plein aux deux tiers, il faut en sceller le couvercle avec du ruban gommé pour éviter qu’il ne se détache, et jeter le contenant suivant les instructions du professionnel de la santé. IL NE FAUT JAMAIS METTRE LE CONTENANT DANS LES ORDURES MÉNAGÈRES OU LE BAC À RECYCLAGE.
• À moins d’indications contraires d’un professionnel de la santé, les tampons d’alcool utilisés peuvent être jetés à la poubelle.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : adalimumab injectable

Dénomination chimique : Sans objet. L’adalimumab n’est pas une substance chimique, mais une immunoglobuline (anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG1).

Formule moléculaire et masse moléculaire : L’adalimumab injectable est constitué de 1330 acides aminés et a une masse moléculaire apparente de 148 kilodaltons (kDa), établie par analyse ESI-TOF/MS.

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’adalimumab est un anticorps d’immunoglobuline humaine G de la sous-classe 1 (IgG1) composé de deux molécules à chaînes lourdes et deux molécules à chaînes légères. Le poids moléculaire total apparent est de 148 kilodaltons (kDa), tel que déterminé par l’analyse ESI-TOF/MS.

Hulio est offert sous forme de solution stérile sans agent de conservation pour administration sous-cutanée. La solution d’adalimumab est de limpide à légèrement opalescente et d’incolore à jaune-brunâtre pâle avec un pH de 5,2.

Chaque Hulio stylo et seringue préremplie consiste

en une solution à 50 mg/mL d’adalimumab injectable, avec de l’acide chlorhydrique dilué, de la méthionine, du glutamate monosodique, du polysorbate 80, du sorbitol et de l’eau pour injection (distillée).

Caractéristiques du produit

Hulio (adalimumab injectable) est un anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG1 ayant une affinité spécifique pour le facteur de nécrose tumorale (TNF) humain. L’adalimumab injectable est un anticorps dont les chaînes légères et lourdes sont constituées de régions variables humanisées et de régions constantes IgG1:kappa humaines. L’adalimumab injectable est produit par technologie de recombinaison de l’ADN dans un système d’expression de cellules de mammifères et purifié grâce à un processus comportant des étapes d’inactivation et d’extraction virales précises. Il est constitué de 1330 acides aminés et a une masse moléculaire d’environ 148 kDa.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Caractéristiques démographiques et méthodologie des études comparatives

Les études cliniques menées pour étayer la similitude entre Hulio et le médicament biologique de référence comprennent :

• Une étude clinique pharmacocinétique comparative de phase 1 (FKB327-001) auprès de sujets sains
• Tableau Deux études de Phase 3 (FKB327-002 et FKB327-003) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant un traitement concomitant par le méthotrexate (MTX).

Un aperçu de la méthodologie des études et des caractéristiques démographiques des patients admis dans chacune des études cliniques est présenté dans le Tableau 21.

Tableau 21. Résumé de la méthodologie des études et des caractéristiques démographiques des patients

EU=États-Unis; F=femmes; H=hommes; OLE=(Open-Label Extension) étude de prolongation ouverte; SC=sous-cutanée; UE= Union européenne.

L’étude FKB327-001 était une étude à répartition aléatoire et à dose unique, menée à l’insu et en groupes parallèles, comportant trois groupes pour comparer l’innocuité et la pharmacocinétique d’Hulio, d’Humira^®-EU et d’Humira^®-UE auprès de sujets sains.

L’étude a évalué 180 sujets sains (60 dans chaque groupe). On a administré une dose unique par injection sous-cutanée de 40 mg d’Hulio, d’Humira^®-EU ou d’Humira^®-UE aux sujets à jeun, après quoi on les a observés pendant 64 jours au cours desquels on a effectué des mesures relatives à la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’immunogénicité. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le Tableau 22.

L’étude FKB327-002 était une étude clinique multicentrique de phase III, à répartition aléatoire, en groupes parallèles et en double insu chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave malgré un traitement par le MTX.

En tout, 730 patients adultes (18-93 ans) atteints d’une maladie évolutive modérée à grave malgré un traitement par le MTX ont été admis et répartis dans un ratio de 1:1 pour recevoir soit Hulio à 40 mg ou Humira^®-EU à 40 mg aux 2 semaines par injection sous-cutanée jusqu’à la semaine 24.

Le principal objectif était de démontrer la comparabilité du taux de réponse ACR20 à la semaine 24 entre Hulio et Humira^®-EU avec une marge d’équivalence de -12 % à +15 % sur la différence des taux de réponse.

L’étude FKB327-003 comptait des patients ayant complété l’étude FKB327-002 et qui rencontraient les critères d’admissibilité limitée. Cette étude de prolongation multicentrique, en mode ouverte a été menée en 2 parties :

La période I était une comparaison, à répartition aléatoire en deux groupes, d’Hulio et d’Humira^®-EU, tous deux par seringue préremplie de 40 mg aux 2 semaines, de la semaine 0 à la semaine 28 (dernière dose dans la période I). Les patients étaient randomisés dans un rapport de 2:1 pour soit poursuivre le même traitement ou passer à l’autre traitement que celui reçu au cours de l’étude FKB327-002.

La période II consistait en une étude de prolongation d’un seul groupe, dans lequel tous les patients ont reçu 40 mg d’Hulio SC aux 2 semaines, (les patients hors des États-Unis utilisaient un autoinjecteur et ceux aux États-Unis, une seringue préremplie), de la semaine 30 à la semaine 76, et puis une période de suivi de 4 semaines.

Le principal objectif était de comparer l’innocuité du traitement à long terme par Hulio et par Humira^® chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

14.2 Résultats des études comparatives

14.2.1 Études de biodisponibilité comparatives

14.2.1.1 Pharmacocinétique

Étude pharmacocinétique comparative FKB327-001

Les critères de comparabilité ont été rencontrés pour les paramètres pharmacocinétiques de C_max et d’ASC_0-t car l’estimation ponctuelle pour les rapports des moyennes géométriques pour la C_max d’Hulio et d’Humira^®-EU et les IC à 90 % CI pour l’ASC_0-t étaient dans les limites des marges d’acceptation de 80,0 % à 125,0 % (voir Tableau 22).

Tableau 22. Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour l’adalimumab injectable dans le sérum (moyenne géométrique [CV]; ANOVA; Étude FKB327-001)

Adalimumab injectable

(1 x 40 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV en %)

¹ Hulio (N=60)

² Humira^®-EU (N=60)

³ N=58 pour Hulio et N=59 pour Humira^®-EU.

⁴ Exprimé uniquement en tant que médian (plage).

⁵ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %). N=58 pour HULIO et N=59 pour Humira^®-

EU.

14.2.2 Innocuité et efficacité comparatives

14.2.2.1 Efficacité

Polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte

Résultats d’étude (FKB327-002)

Les analyses du principal paramètre, ACR20, a démontré que les IC à 90 % des différences entre Hulio et Humira^®-US étaient à l’intérieur des marges d’équivalence prédéfinies (-12 % à +15 %) (Tableau 23).

Tableau 23. Analyse du taux de réponse ACR20 à la semaine 24 de l’étude FKB327-002

ACR20 = American College of Rheumatology 20% de critères de réponse; IC = intervalle de confiance; N = nombre total de patients avec observation; n = nombre de répondeurs. ^a Les réponses pour l’ACR à la semaine 24 et les réponses des patients qui ont abandonné le traitement avant la semaine 24 ont été imputés dans « imputation des non répondants ». ^b Les pourcentages selon le nombre de patients avec un résultat ACR20 évaluable à la semaine 24, après imputation.

^c Les IC ont été calculés à l’aide d’une approximation normale, sans correction pour la continuité.

14.2.2.2 Innocuité

Les types, la fréquence et la gravité des effets indésirables étaient comparables entre le médicament biosimilaire et médicament biologique de référence.

14.4 Immunogénicité

Immunogénicité (sujets sains)

L’étude FKB327-001 a évalué la réponse relative des anticorps anti-médicament (AAM) émergeant en cours de traitement par Hulio vs Humira^®-EU et Humira^®-UE en utilisant une population immunocompétente (des sujets adultes sains des deux sexes, n=60 pour groupe de traitement).

L'incidence des sujets ayant reçu une injection d'ADA après administration d'adalimumab et d'anticorps post-neutralisants (nAb) contre une injection d'adalimumab chez les sujets avec un résultat d'ADA positif au fil du temps était comparable dans les groupes de traitement jusqu'à 65 jours après l'injection.

Immunogénicité (Polyarthrite rhumatoïde - PR)

Les résultats des épreuves sur les anticorps anti-médicament et les anticorps neutralisants sont résumés par séquence de traitement dans les études FKB327-002 et FKB327-003 dans le Tableau 24 et le Tableau 25.

Tableau 24. Résumé des réponses d’anticorps anti-médicament (AAM)/anticorps neutralisants (nAb) par groupe de traitement dans l’étude FKB327-002

Si les données du dernier échantillonnage (Jour 169) sont manquants, le résultat de l’échantillonnage précédent peut être reporté prospectivement.

^* Le dénominateur est le nombre de patients de l’ensemble des analyses sur l’innocuité dans chaque groupe de traitement. L'incidence de l'ADA / nAb est à chaque instant séparément.

Tableau 25. Activité AAM / nAb de l’étude FKB327-003 par séquence de traitement

F=FKB327; H=Humira^®

F-F-F, F-H-F, H-F-F and H-H-F fait référence à la séquence de traitement dans l'étude FKB327-002 suivie des périodes 1 et 2 de l'étude d'extension en ouvert FKB327-003 *Un dénominateur est le nombre de patients de l'ensemble d'analyse de l'innocuité dans chaque séquence de traitement

14.5 ÉTUDES CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE

Adultes

Polyarthrite rhumatoïde

Aspects démographiques et organisation des études

On a évalué l’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab injectable dans le cadre de 5 études à double insu et avec répartition aléatoire portant sur des patients d’au moins 18 ans et atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive diagnostiquée conformément aux critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Les participants avaient au moins 6 articulations enflées et 9 articulations douloureuses. L’adalimumab injectable a été administré par voie sous-cutanée en association avec le méthotrexate (de 12,5 à 25 mg, études DE009, DE019 et DE013) ou en monothérapie (études DE011 et DE013), ou encore en association avec d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) (étude DE031).

Le Tableau 26 résume les études cliniques comparatives ayant porté sur la polyarthrite rhumatoïde évolutive.

Tableau 26. Résumé des études cliniques comparatives étayant l’innocuité et l’efficacité dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Définitions : q 1 sem. = toutes les semaines; q 2 sem. = toutes les 2 semaines; MTX = méthotrexate

L’âge moyen des participants aux 4 études variait entre 53,0 ans (groupe adalimumab injectable, étude DE011) et 56,2 ans (groupe adalimumab injectable, étude DE019). L’âge moyen des participants à l’étude DE013 variait entre 51,9 ans (groupe adalimumab injectable + méthotrexate) et 52,0 ans (groupe méthotrexate). Le poids moyen allait de 68,5 kg (groupe adalimumab injectable, étude DE011) à 80,3 kg (groupe placebo, étude DE019). Le poids moyen des participants à l’étude DE013 variait entre 74,4 kg (groupe adalimumab injectable) et 76,8 kg (groupe adalimumab injectable + méthotrexate). Comme les caractéristiques démographiques de la maladie permettaient de le prévoir, les participants étaient surtout de sexe féminin, le pourcentage de participantes se situant entre 73,0 % (groupe placebo, étude DE019) et 83,3 % (groupe placebo, étude DE009). De même, le pourcentage de participantes à l’étude DE013 se situait entre 72,0 % (groupe adalimumab injectable + méthotrexate) et 77,4 % (groupe adalimumab injectable). Il s’agissait surtout de patients de race blanche, le pourcentage de Blancs variant entre 75,0 % (groupe placebo, étude DE009) et 99,1 % (groupe placebo, étude DE011). Le pourcentage de Blancs dans l’étude DE013 variait entre 93,3 % (groupe adalimumab injectable + méthotrexate) et 94,2 % (groupe méthotrexate). Le fort pourcentage de participants de race blanche à l’étude DE011 correspond bien à la population des régions où cette étude a été menée (Europe, Canada et Australie). Dans l’ensemble, les caractéristiques démographiques des participants étaient bien représentatives des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde. On n’a décelé aucune différence notable entre les études en ce qui a trait aux caractéristiques démographiques analysées.

Description des études cliniques

Dans l’ensemble, on a évalué l’emploi de l’adalimumab injectable chez plus de 3 000 participants aux études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont reçu le traitement pendant un maximum de 10 ans. L’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab injectable ont été évaluées dans le cadre de 5 études comparatives bien conçues, à double insu et à répartition aléatoire.

L’étude DE009 a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive, chez qui le traitement par au moins 1 mais pas plus de 4 ARMM avait échoué et qui ne répondaient pas de manière satisfaisante au traitement par le méthotrexate.

L’étude DE011 a porté sur 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive, chez qui le traitement par au moins 1 ARMM avait échoué. L’étude comportait l’administration d’un placebo, de 20 ou 40 mg d’adalimumab injectable par voie sous-cutanée en monothérapie, toutes les 2 semaines ou toutes les semaines pendant 26 semaines.

L’étude DE019 a porté sur 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive, qui ne répondaient pas de manière satisfaisante au traitement par le méthotrexate. Les patients ont reçu un placebo 1 fois par semaine, 40 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines en alternance avec un placebo ou encore 20 mg d’adalimumab injectable 1 fois par semaine, pendant une période allant jusqu’à 52 semaines. L’inhibition de l’évolution de la maladie (confirmée par radiographie) après 52 semaines de traitement s’est ajoutée aux principaux paramètres d’évaluation pendant cette étude. Après 52 semaines de traitement, 457 patients ont participé à une phase de prolongation ouverte comportant l’administration de 40 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines pour un maximum de 10 ans. Au total, 202 patients ont participé à cette étude pendant 10 ans. L’efficacité démontrée au bout de 5 ans (atténuation des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde, amélioration des capacités physiques fonctionnelles, inhibition des lésions articulaires structurelles et taux de réponse clinique dont la rémission) s’est maintenue pendant 10 ans avec la poursuite du traitement par l’adalimumab injectable chez ces patients. Pour connaître les résultats relatifs à l’efficacité obtenus chez ces patients, voir (14 ESSAIS CLINIQUES, 14.5 ÉTUDES CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE, Adultes, Polyarthrite rhumatoïde, Résultats des études, Réponse clinique, Études DE009, DE011 et DE019; Évaluation radiographique de la réponse; et Réponses relatives à la qualité de la vie et aux capacités physiques fonctionnelles). Pour en savoir plus sur l’innocuité chez ces patients, voir (8 EFFETS SECONDAIRES, 8.1 Aperçu des effets indésirables ).

L’étude DE031 portait sur l’innocuité du traitement chez 636 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive qui n’avaient jamais reçu d’ARMM ou qu’on a laissé poursuivre le traitement antirhumatismal en cours à condition qu’il ait été stable depuis au moins 28 jours. Suivant une répartition aléatoire, les sujets ont reçu 40 mg d’adalimumab injectable ou un placebo toutes les 2 semaines pendant 24 semaines.

L’étude DE013 a porté sur 799 patients atteints (depuis moins de 3 ans) de polyarthrite rhumatoïde précoce modérément à fortement évolutive et âgés de 18 ans ou plus et qui n’avaient jamais reçu de méthotrexate. Elle a servi à comparer l’efficacité de l’adalimumab injectable en association avec le méthotrexate à celle du méthotrexate seul pour atténuer les signes et les symptômes de la maladie et freiner l’évolution des lésions articulaires caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde. Les patients ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir soit l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines en association avec du méthotrexate, soit l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines en monothérapie ou encore du méthotrexate seul toutes les semaines, pendant 104 semaines.

Résultats des études

Réponse clinique

Études DE009, DE011 et DE019

Le pourcentage de patients traités par l’adalimumab injectable chez qui on a observé une réponse ACR 20, 50 ou 70 était uniforme durant les 3 études. Les résultats de ces 3 études sont résumés au Tableau 27.

Tableau 27. Réponses ACR dans le cadre des études comparatives avec placebo sur la polyarthrite rhumatoïde (pourcentage de patients)

* Étude DE009 à la semaine 24, étude DE011 à la semaine 26 et étude DE019 aux semaines 24 et 52 ** p < 0,01 pour l’adalimumab injectable, comparativement au placebo

Définitions : q 1 sem. = toutes les semaines; q 2 sem. = toutes les 2 semaines; s. o. = sans objet; MTX = méthotrexate; ACR = American College of Rheumatology

Les résultats relatifs à chacun des critères de réponse ACR considérés pendant les études DE011 et DE019 figurent au Tableau 28. Les taux de réponse ACR et l’amélioration au niveau de tous les critères de réponse ACR ont été maintenus jusqu’à la 104^e semaine. Au cours de la période de 2 ans de l’étude DE019, 24 % des patients traités par l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines ont obtenu une réponse clinique importante, définie comme une réponse ACR 70 qui s’est maintenue pendant une période de 6 mois. Les taux de réponses ACR sont demeurés semblables pendant une période allant jusqu’à 5 ans chez les patients qui ont continué à recevoir l’adalimumab injectable dans le cadre du volet de prolongation ouverte de l’étude DE019.

Tableau 28. Résultats relatifs aux critères de réponse ACR considérés durant les études DE011 et DE019

^† Échelle visuelle analogique; 0 = la moins évolutive, 10 = la plus évolutive ^‡ Indice d’invalidité établi grâce au questionnaire HAQ d’évaluation de l’état de santé, où 0 = aucune difficulté et 3 = impossible; évaluation de la capacité du patient quant aux points suivants : s’habiller et faire sa toilette, se lever, se nourrir, marcher, atteindre, saisir, avoir une bonne hygiène et poursuivre des activités quotidiennes.

* p < 0,001 pour l’adalimumab injectable, comparativement au placebo, fondée sur la variation moyenne des valeurs de départ

Définitions : q 2 sem. = toutes les 2 semaines; MTX = méthotrexate; CRP = protéine C réactive

La courbe de réponse ACR 20 en fonction du temps écoulé obtenue pendant l’étude DE019 est illustrée à la Figure 2. Durant l’étude DE019, 85 % des patients qui satisfaisaient aux critères de réponse ACR 20 à la 24^e semaine les remplissaient encore à la 52^e semaine. Dans le cas des études DE009 et DE011, les courbes de réponse ACR 20 en fonction du temps écoulé étaient comparables.

Figure 2. Étude DE019 : Courbe de réponse ACR 20 sur 52 semaines

Dans le cadre de la phase de prolongation ouverte de l’étude DE019, les réponses ACR 20, 50 et 70 observées se sont maintenues à 5 et à 10 ans. En tout, 114 patients sur 207 ont poursuivi le traitement par l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines pendant 5 ans. Parmi ceux-ci, 86 patients (75,4 %) ont obtenu une réponse ACR 20; 72 patients (63,2 %), une réponse ACR 50 et 41 patients (36 %), une réponse ACR 70. En tout, 81 patients sur 207 ont poursuivi le traitement par l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines

40 mg toutes les 2 semaines

pendant 10 ans. Parmi ceux-ci, 64 patients (79,0 %) ont obtenu une réponse ACR 20; 56 patients (69,1 %), une réponse ACR 50 et 43 patients (53,1 %), une réponse ACR 70.

Étude DE031

Durant l’étude DE031, 53 % des patients qui recevaient 40 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines en sus des soins habituels et 35 % des patients qui recevaient le placebo et les soins habituels remplissaient les critères de réponse ACR 20 à la 24^e semaine (p < 0,001). On n’a observé aucun effet secondaire particulièrement associé à l’emploi concomitant de l’adalimumab injectable et d’autres ARMM.

Pendant les 4 études, les patients traités (groupe adalimumab injectable) ont satisfait aux critères de réponse ACR 20, 50 et 70 plus rapidement et plus souvent que les témoins (groupe placebo). Durant l’étude DE009, on a observé une différence statistiquement significative entre les patients traités par l’adalimumab injectable et témoins (26,0 et 5,0 % respectivement) quant à l’obtention de la réponse ACR 20 dès la 1^re semaine (1^re évaluation prévue). De même, pendant les études DE011, DE019 et DE031, une différence statistiquement significative quant à la réponse ACR 20 a été relevée à la 2^e semaine (1^re évaluation prévue) entre patients traités par l’adalimumab injectable (36,4, 29,1 et 33,7 %, respectivement) et témoins (7,3, 13,0 et 8,6 %, respectivement). De même, les délais d’obtention des réponses ACR 50 et 70 se comparaient chez les participants aux 4 études.

Étude DE013

Dans l’étude DE013 menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce qui n’avaient jamais reçu de MTX, le traitement d’association adalimumab injectable et méthotrexate a permis d’obtenir des réponses ACR plus rapidement et significativement plus importantes qu’avec le méthotrexate en monothérapie à la 52^e semaine, et les réponses se sont maintenues jusqu’à la 104^e semaine. Les réponses cliniques dans l’étude DE013 sont présentées au Tableau 29.

À la 52^e semaine, on a observé chez les patients traités par l’association adalimumab injectable et MTX une amélioration pour chacun des critères de réponse ACR, qui s’est maintenue jusqu’à la 104^e semaine.

Au cours de la période de 2 ans qu’a duré l’étude, 48,5 % des patients qui recevaient le traitement d’association adalimumab injectable et MTX ont obtenu une réponse clinique importante (réponse ACR 70 qui s’est maintenue pendant 6 mois consécutifs), comparativement à 27,2 % des patients qui prenaient le méthotrexate en monothérapie (p < 0,001).

Tableau 29. Réponses cliniques obtenues durant l’étude DE013 (répartition aléatoire de tous les sujets)

^a p < 0,05 pour l’association adalimumab injectable + MTX, comparativement au MTX seul pour l’ACR 20 p < 0,001 pour l’association adalimumab injectable + MTX, comparativement au MTX seul pour les ACR 50 et 70 et la réponse clinique importante

^b p < 0,001 pour l’association adalimumab injectable + MTX, comparativement à l’adalimumab injectable seul

^c La réponse clinique importante est définie comme l’obtention d’une réponse ACR 70 maintenue pendant une période de 6 mois consécutifs.

Définitions : MTX = méthotrexate; ACR = American College of Rheumatology

À la 52^e semaine et à la 104^e semaine de traitement dans l’étude DE013, le traitement d’association adalimumab injectable et méthotrexate s’est révélé supérieur au traitement par le méthotrexate seul pour ce qui est d’atténuer les signes et symptômes de la maladie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive diagnostiquée récemment, comme le montre le nombre de patients qui ont obtenu une rémission clinique (score à l’indice d’activité de la maladie [DAS28] < 2,6) à la 52^e semaine et la variation par rapport aux valeurs de départ du DAS28 à la 52^e semaine et à la 104^e semaine.

Les cotes relatives au DAS28 pour l’étude DE013 sont présentées au Tableau 30.

Tableau 30. Variation par rapport aux valeurs de départ du DAS28 à la 52^e semaine et à la 104^e semaine dans le cadre de l’étude DE013 (répartition aléatoire de tous les sujets)

^a p < 0,001 pour l’association adalimumab injectable + MTX, comparativement au MTX seul ^b p < 0,001 pour l’association adalimumab injectable + MTX, comparativement à l’adalimumab injectable seul

Définitions : MTX = méthotrexate; DAS = score à l’indice d’activité de la maladie (Disease Activity Score)

Évaluation radiographique de la réponse

Dans le cadre de l’étude DE019, dont les participants traités par l’adalimumab injectable étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis environ 11 ans en moyenne, on a évalué les lésions articulaires structurelles par radiographie et la variation, après 12 mois de traitement (comparativement aux valeurs de départ), de la cote globale de Sharp et des cotes attribuées sur les sous-échelles d’érosion et de pincement de l’interligne articulaire (PIA). Au début de l’étude, la cote globale médiane de Sharp s’établissait à environ 55 dans le groupe placebo et celui qui recevait 40 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines. Les résultats obtenus après 12 mois figurent au Tableau 31. D’après les clichés radiologiques, la polyarthrite rhumatoïde avait moins évolué au bout de 52 semaines chez les sujets qui recevaient l’adalimumab injectable et le méthotrexate que chez ceux qui prenaient le méthotrexate seul.

Tableau 31. Étude DE019 : Variation moyenne sur 12 mois observée sur les radiographies avec le traitement de base par le méthotrexate

^a 40 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines

* Fondé sur l’analyse de covariance

Intervalles de confiance à 95 % relatifs aux différences entre le MTX et l’adalimumab injectable quant à la variation des cotes.

Définitions : MTX = méthotrexate; RDOD = méthode du remplacement par la dernière observation disponible; PIA = pincement de l’interligne articulaire; IC = intervalle de confiance

D’après les données de la phase de prolongation ouverte de l’étude DE019, le ralentissement de l’évolution des lésions structurelles s’est maintenu pendant 8 et 10 ans dans un sous ensemble de patients. Après 8 ans, 81 des 207 patients traités au départ à raison de 40 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines ont fait l’objet d’une évaluation radiographique. Parmi ceux-ci, 59,3 % (48 patients) n’ont présenté aucune évolution des lésions structurelles, telle que définie par une variation de la cote globale de Sharp modifiée de 0,5 ou moins par rapport aux valeurs de départ. Après 10 ans, 79 des 207 patients traités au départ à raison de 40 mg d’adalimumab injectable toutes les 2 semaines ont fait l’objet d’une évaluation radiographique. Parmi ceux-ci, 50,6 % (40 patients) n’ont présenté aucune évolution des lésions structurelles, telle que définie par une variation de la cote globale de Sharp modifiée de 0,5 ou moins par rapport aux valeurs de départ.

Dans le cadre de l’étude DE013, les patients traités par l’adalimumab injectable étaient atteints de la polyarthrite rhumatoïde en moyenne depuis moins de 9 mois et n’avaient pas pris de méthotrexate auparavant. Les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et par la variation de la cote globale de Sharp modifiée. Les résultats à la 52^e semaine sont présentés au Tableau 32. On a observé une différence statistiquement significative dans la variation de la cote globale de Sharp modifiée et les cotes relatives à l’érosion osseuse et au pincement de l’interligne articulaire à la 52^e semaine, qui s’est maintenue à la 104^e semaine.

Tableau 32. Variation moyenne observée sur les radiographies (intervalle de confiance

à 95 %) dans le cadre de l’étude DE013

^a p < 0,001 pour l’association adalimumab injectable + MTX, comparativement au MTX seul à la 52^e semaine et à la 104^e semaine et pour l’association adalimumab injectable + MTX, comparativement à l’adalimumab injectable seul à la 104^e semaine.

^b p < 0,01 pour l’association adalimumab injectable + MTX, comparativement à l’adalimumab injectable seul à la 52^e semaine

Définitions : MTX = méthotrexate; PIA = pincement de l’interligne articulaire

Le pourcentage de patients ne présentant aucune évolution des lésions structurelles (variation par rapport aux valeurs de départ de la cote globale de Sharp modifiée ≤ 0,5) était significativement supérieur avec l’association adalimumab injectable et méthotrexate qu’avec le méthotrexate seul à la 52^e semaine (63,8 et 37,4 %, respectivement, p < 0,001) et à la 104^e semaine (61,2 et 33,5 %, respectivement, p < 0,001).

Réponses relatives à la qualité de la vie et aux capacités physiques fonctionnelles

Dans le cadre des études DE009, DE011, DE019 et DE031, l’indice d’invalidité initial établi au moyen du questionnaire HAQ d’évaluation de l’état de santé s’était amélioré significativement davantage chez les patients qui recevaient de l’adalimumab injectable que chez ceux qui recevaient le placebo, tout comme les résultats relatifs à l’état de santé liés à la polyarthrite rhumatoïde, évalués au moyen du questionnaire Short Form Health Survey (SF-36). Cette amélioration visait tant le sommaire des aspects physiques que le sommaire des aspects mentaux.

À la 52^e semaine de l’étude DE019, les résultats initiaux obtenus avec le questionnaire HAQ s’étaient améliorés en moyenne de -0,60 (de -0,65 à -0,55) chez les patients qui recevaient de l’adalimumab injectable et de -0,25 (de -0,33 à -0,17) chez ceux qui recevaient le placebo et le méthotrexate (p < 0,001). Chez 82 % des patients qui recevaient de l’adalimumab injectable et pour lesquels les résultats obtenus au questionnaire HAQ s’étaient améliorés d’au moins 0,5 à la 52^e semaine (pendant le volet à double insu de l’étude), cette amélioration était soutenue jusqu’à la 104^e semaine (pendant le volet ouvert de l’étude); cette amélioration a été maintenue chez une proportion semblable de patients jusqu’à la 260^e semaine (5 ans) et la 520^e semaine (10 ans). Après 5 ans, le pourcentage de sujets présentant une amélioration de 0,22, de 0,50, de 0,75 et de 1,0 au questionnaire HAQ était de 76,5, 60,0, 47,5 et 30,8 %, respectivement. Au total, 149 patients traités par l’adalimumab injectable pendant 10 ans ont été évalués à l’aide du questionnaire HAQ. Après 10 ans, le pourcentage de sujets présentant une amélioration de 0,22, de 0,50, de 0,75 et de 1,0 au questionnaire HAQ était de 73,8 (n = 110), 57,0 (n = 85), 44,3 (n = 66) et 26,2 % (n = 39), respectivement. L’amélioration des résultats évalués au moyen du questionnaire SF-36 a été mesurée et a persisté jusqu’à la 156^e semaine (3 ans).

Dans le cadre de l’étude DE013, étude comparative avec traitement de référence chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce, on a observé une amélioration supérieure (p < 0,001) de l’indice d’invalidité HAQ et des résultats relatifs à la composante des aspects physiques au questionnaire SF-36 avec le traitement d’association adalimumab injectable et MTX qu’avec le traitement par le MTX seul à la 52^e semaine, amélioration qui s’est maintenue jusqu’à la 104^e semaine.

Après 52 et 104 semaines de traitement, 69,4 % (186/268) et 63,8 % (171/268) des sujets respectivement, qui avaient reçu l’association adalimumab injectable et méthotrexate présentaient une diminution (c. à-d. une amélioration) de l’indice d’invalidité HAQ de ≥ 0,3 unité. Par comparaison, 61,5 % (158/257; p = 0,562) et 53,3 % (137/257; p = 0,0146) des sujets qui avaient reçu le MTX seul, et 55,1 % (151/274; p < 0,001) et 48,2 % (132/274; p < 0,001) des sujets qui avaient reçu l’adalimumab injectable seul présentaient une diminution de l’indice d’invalidité HAQ de ≥ 0,3 unité à la 52^e semaine et à la 104^e semaine, respectivement.

Rhumatisme psoriasique

L’efficacité de l’adalimumab injectable a été évaluée chez 413 patients dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire. L’étude principale a porté sur 313 patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique modérément à fortement évolutif, qui n’avaient pas répondu de façon satisfaisante au traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Des 313 participants à l’étude, 158 (50,5 %) prenaient du méthotrexate au moment de la répartition aléatoire des sujets. L’adalimumab injectable a été administré à raison de 40 mg toutes les 2 semaines, pendant 24 semaines. Le Tableau 33 résume les études cliniques comparatives ayant porté sur les patients atteints de rhumatisme psoriasique évolutif.

Tableau 33. Résumé des études cliniques comparatives étayant l’innocuité et l’efficacité dans le traitement du rhumatisme psoriasique

Définitions : q 1 sem. = toutes les semaines; q 2 sem. = toutes les 2 semaines; MTX = méthotrexate; ARMM = antirhumatismal modificateur de la maladie

L’âge moyen dans les 2 études variait entre 47,7 ans (groupe placebo, étude M02-570) et 50,4 ans (groupe adalimumab injectable, étude M02-570). Le poids moyen variait entre 85,5 kg (groupe placebo, étude M02-518) et 91,5 kg (groupe adalimumab injectable, étude M02-570). Le pourcentage de participantes se situait entre 43,1 % (groupe adalimumab injectable, étude M02-570) et 45,1 % (groupe placebo, étude M02-518). Il s’agissait surtout de patients de race blanche, le pourcentage de Blancs variant entre 93,8 % (groupe placebo, étude M02-518) et 98,0 % (groupe adalimumab injectable, étude M02-570). On n’a décelé aucune différence notable entre les études en ce qui a trait aux caractéristiques démographiques analysées. Après avoir terminé les 2 études, 383 patients ont participé à une étude de prolongation ouverte (Tableau 34) pour recevoir de l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines. Tableau 34. Résumé de l’étude clinique ouverte étayant l’innocuité et l’efficacité à long terme dans le traitement du rhumatisme psoriasique

Définition : q 2 sem. = toutes les 2 semaines

Description des études cliniques

L’étude M02-518 portait sur l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de l’adalimumab injectable administré seul ou en association avec du méthotrexate chez des sujets atteints de rhumatisme psoriasique modérément à fortement évolutif, qui n’avaient pas répondu de façon satisfaisante ou présentaient une intolérance au traitement par un AINS.

L’étude M02-570 portait sur l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de l’adalimumab injectable administré seul ou en association avec un ARMM (à l’exception de la cyclosporine et du tacrolimus) chez des sujets atteints de rhumatisme psoriasique modérément à fortement évolutif, qui n’avaient pas répondu de façon satisfaisante au traitement par un ARMM.

L’étude M02-537 portait sur l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité à long terme de l’adalimumab injectable administré à raison de 40 mg toutes les 2 semaines chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique qui avaient terminé les études comparatives M02-518 et M02-570.

Résultats des études

Réponse clinique

Études M02-518, M02-570 et M02-537

L’adalimumab injectable s’est révélé supérieur au placebo pour toutes les mesures d’évolution de la maladie (p < 0,001), comme le montrent le Tableau 35 et le Tableau 36. Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu de l’adalimumab injectable, les réponses cliniques étaient observables au cours de la 1^re visite (après 2 semaines), significatives à la semaine 12 et se sont maintenues à la semaine 24 durant la phase à double insu de l’étude. Le Tableau 36 présente des données issues de l’étude ouverte présentement en cours sur l’atténuation des atteintes arthritiques du rhumatisme psoriasique.

On a évalué l’indice PASI (étendue et gravité des lésions psoriasiques [Psoriasis Area and Severity Index]) chez les patients dont les lésions psoriasiques touchaient au moins 3 % de la surface corporelle. L’adalimumab injectable a atténué les lésions psoriasiques cutanées chez ces patients, comparativement au placebo, comme en témoignent les réponses PASI. Des résultats semblables ont été observés lorsque l’adalimumab injectable était administré avec ou sans méthotrexate. Vu que l’étude comportait un nombre restreint de patients atteints de rhumatisme psoriasique accompagné de psoriasis modéré à grave, davantage de données sont nécessaires pour mesurer adéquatement la réponse PASI obtenue avec l’adalimumab injectable.

Tableau 35. Réponses ACR et PASI dans le cadre de l’étude comparative avec placebo sur le rhumatisme psoriasique (étude M02-518) (Pourcentage de patients)

^† p < 0,001 pour toutes les comparaisons entre l’adalimumab injectable et le placebo Définitions : ACR = American College or Rheumatology; PASI = indice de l’étendue et de la gravité du psoriasis

Tableau 36. Paramètres de mesure de l’évolutivité du rhumatisme psoriasique (étude

M02-518)

^† À l’analyse des données présentées, le nombre correspondant à n à la 24^e semaine pourrait être inférieur à 162 pour le placebo ou à 151 pour l’adalimumab injectable

^a Échelle visuelle analogique : 0 = la moins évolutive, 100 = la plus évolutive ^‡ p < 0,001, comparaison entre l’adalimumab injectable et le placebo, fondée sur les variations des moyennes.

^b Indice d’invalidité établi grâce au questionnaire HAQ d’évaluation de l’état de santé, où 0 = aucune difficulté et 3 = impossible; évaluation de la capacité du patient quant aux points suivants : s’habiller et faire sa toilette, se lever, se nourrir, marcher, atteindre, saisir, maintenir une bonne hygiène et poursuivre des activités quotidiennes

^c Plage normale des taux de protéine C réactive (CRP) : entre 0 et 0,287 mg/dL

Évaluation radiographique de la réponse

Dans le cadre d’une étude sur le rhumatisme psoriasique, on a évalué l’évolution des lésions articulaires structurelles aux poignets, aux mains et aux pieds au début de l’étude et à la semaine 24 durant la phase à double insu où les patients recevaient soit de l’adalimumab injectable, soit un placebo, et à la semaine 48 durant la phase ouverte de l’étude où tous les patients recevaient de l’adalimumab injectable au su. La cote globale de Sharp modifiée, qui tenait compte des articulations interphalangiennes distales (et qui est différente de la cote globale de Sharp utilisée pour la polyarthrite rhumatoïde), a servi à l’interprétation des radiographies par les observateurs qui ignoraient à quel groupe celles-ci étaient associées.

Semaine 24

La variation moyenne de la cote globale de Sharp modifiée a été évaluée et a montré une évolution radiographique significativement moindre des lésions articulaires structurelles chez les patients traités par l’adalimumab injectable, comparativement à ceux traités par le placebo. Comme le montre le Tableau 37, la variation moyenne par rapport aux valeurs de départ des cotes relatives à l’érosion articulaire et au pincement de l’interligne articulaire (PIA) était significativement supérieure chez les patients traités par l’adalimumab injectable que chez ceux traités par le placebo. Comme pour d’autres anti-TNF, la variation médiane des cotes de Sharp chez les patients des 2 groupes était de 0.

Tableau 37. Variation moyenne observée sur les radiographies à la 24^e semaine dans le cadre de l’étude comparative avec placebo sur le rhumatisme psoriasique (étude M02-518)^†

^† Analyse réalisée chez les patients dont on avait les clichés radiographiques au début de l’étude et à la 24^e semaine.

Définition : PIA = pincement de l’interligne articulaire

Semaine 48

À la semaine 48, les patients traités par l’adalimumab injectable ont obtenu une inhibition de l’évolution des lésions articulaires structurelles plus marquée que celle des patients traités par le placebo à la semaine 24, telle que mise en évidence par les radiographies (Tableau 38).

Tableau 38. Variation de la cote globale de Sharp modifiée^‡ observée dans le cadre d’une étude sur le rhumatisme psoriasique (étude M02-537)

* p < 0,05 pour la différence entre l’adalimumab injectable à la semaine 48 et le placebo à la semaine 24 (analyse primaire)

** p < 0,001 pour la différence entre l’adalimumab injectable à la semaine 48 et le placebo à la semaine 24 (analyse primaire)

‡ imputation des résultats des radiographies lorsque moins de 50 % des clichés radiographiques étaient évaluables

Définitions PIA = pincement de l’interligne articulaire; ÉT = écart-type

Réponse relative aux capacités physiques fonctionnelles

Dans le cadre d’une étude sur le rhumatisme psoriasique, on a évalué l’invalidité et les capacités physiques fonctionnelles des patients à l’aide de l’indice d’invalidité du questionnaire HAQ d’évaluation de l’état de santé (indice d’invalidité HAQ). Les patients traités par l’adalimumab injectable présentaient une amélioration de leur indice d’invalidité HAQ considérablement supérieure à ceux qui avaient reçu le placebo, entre le début de l’étude et la 24^e semaine, qui s’est maintenue pendant une période pouvant aller jusqu’à 84 semaines (Tableau 39 et Tableau 40).

Tableau 39. Indice d’invalidité HAQ (analyse complète des données) (Étude M02-518)

* Statistiquement significative pour une valeur p = 0,001.

^a valeur de p pour les différences entre les groupes de traitement calculée à partir d’un modèle d’analyse de la variance de l’utilisation de méthotrexate et de l’étendue du psoriasis (≥ 3 % de la surface corporelle, < 3 % de la surface corporelle) comme facteurs

Définitions : HAQ = questionnaire sur l’état de santé; q 2 sem. = toutes les 2 semaines; ÉT = écart-type

Tableau 40. Variation moyenne observée par rapport aux valeurs de départ de l’indice d’invalidité HAQ par visite (sujets de l’étude M02-518 ayant reçu l’adalimumab injectable après répartition aléatoire)

Remarque. — L’échelle de valeurs de l’indice d’invalidité HAQ va de 0 à 3; plus le score est élevé, plus les capacités physiques fonctionnelles sont limitées.

^a Dernière évaluation avant la 1^re injection d’adalimumab injectable.

Définition : HAQ = questionnaire sur l’état de santé.

Un sous-groupe de sujets fait toujours l’objet d’un suivi dans le cadre de l’étude en cours.

Les résultats du questionnaire Short Form Health Survey (SF-36) appuient ces observations, comme en témoignent les cotes statistiquement significatives relatives au sommaire des aspects physiques (« physical component summary – PCS »), à la douleur et à la vitalité à la semaine 24, qui ont été maintenues pendant 72 semaines.

Spondylarthrite ankylosante

Aspects démographiques et organisation des études

L’innocuité et l’efficacité de l’adalimumab injectable administré à raison de 40 mg toutes les 2 semaines ont été évaluées dans le cadre de 2 études à double insu, à répartition aléatoire et comparative avec placebo d’une durée de 24 semaines menées chez 393 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou sont intolérants à au moins un AINS, et qui en plus n’auraient pas répondu au traitement par un ARMM. Dans la plus grande des 2 études, 315 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive (définie comme répondant à au moins 2 des 3 critères suivants : 1) un score≥ 4 cm à l’indice BASDAI (indice de Bath d’activité de la spondylarthrite ankylosante [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index]), 2) un score ≥ 40 mm à l’ÉVA (échelle visuelle analogique) pour l’ensemble des dorsalgies, et 3) des raideurs matinales d’une durée ≥ 1 heure). Le paramètre d’efficacité primaire était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ASAS 20 (réponse mesurée au moyen des critères d’évaluation de la spondylarthrite ankylosante [Assessment in Ankylosing Spondylitis]) à la semaine 12. Les paramètres d’évaluation secondaires incluaient notamment : les réponses ASAS 5/6, ASAS 40, ASAS 50, ASAS 70 et ASAS – rémission partielle, ainsi que les indices BASMI (indice de Bath de mobilité rachidienne des patients atteints de spondylarthrite ankylosante [Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index]), MASES (indice de Maastricht d’enthésite des patients atteints de spondylarthrite ankylosante [Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score]) et BASDAI (indice de Bath d’activité de la spondylarthrite ankylosante [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index]). La période à double insu était suivie d’une phase ouverte au cours de laquelle les patients ont reçu de l’adalimumab injectable à raison de 40 mg toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée pendant une période supplémentaire pouvant aller jusqu’à 80 semaines.

Résultats des études

Réponse clinique

Les résultats de l’étude M03-607 ont montré une réduction statistiquement significative des signes et des symptômes des patients atteints de spondylarthrite ankylosante qui ont été traités par l’adalimumab injectable, comparativement au placebo. Des améliorations significatives de la valeur des mesures de l’activité de la maladie ont été observées à la semaine 2 et se sont maintenues pendant 24 semaines, comme en témoignent les résultats présentés à la Figure 3 et au Tableau 40.

Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale ont participé à la plus grande des 2 études (n = 11). Les réponses obtenues chez ces patients étaient semblables à celles obtenues chez les patients qui ne présentaient pas d’ankylose complète. Figure 3. Taux de réponse ASAS 20 à chaque visite de l’étude M03-607.

À la semaine 12, le taux de réponse ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 chez les patients qui ont reçu de l’adalimumab injectable était respectivement de 58, 38 et 23 %, comparativement à 21, 10 et 5 %, respectivement, chez les patients qui ont reçu le placebo (p < 0,001). À la semaine 24, le taux de réponse ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 était de 51, 35 et 24 %, respectivement, chez les patients qui ont reçu de l’adalimumab injectable, comparativement à 19, 11 et 8 %, respectivement, chez ceux qui ont reçu le placebo (p < 0,001). Ces résultats se sont maintenus chez les patients qui ont reçu l’adalimumab injectable dans la phase ouverte de 52 semaines.

Dans une analyse des données de sous-groupes par région, on a observé une différence entre les groupes adalimumab injectable et placebo pour ce qui est du taux de réponse ASAS 20, de 21,7 % pour les patients des États-Unis et de 50,9 % pour ceux de l’Union européenne. Cette différence est attribuable au taux de réponse ASAS 20 observé chez les patients qui ont reçu le placebo (33,3 % pour les patients des États-Unis vs 10,2 % pour ceux de l’Union européenne). Cependant, le taux de réponse ASAS 20 chez les patients qui ont reçu l’adalimumab injectable était de 55 et de 61,1 % pour les patients des États-Unis et ceux de l’Union européenne, respectivement.

Un faible degré d’activité de la maladie (défini comme un score < 20 [sur une échelle de 0 à 100 mm] pour chacun des 4 critères de réponse ASAS) a été observé à la semaine 24 chez 22 % des patients qui ont reçu de l’adalimumab injectable, comparativement à 6 % des patients qui ont reçu le placebo (p < 0,001).

Adalimumab (n=208) D’autres paramètres d’évaluation secondaires et d’évaluation de l’efficacité ont été utilisés, comme la réponse ASAS 5/6, la réponse ASAS 40, l’indice BASMI (mobilité rachidienne), l’indice MASES (enthésites) et l’indice BASDAI (mesure de l’activité de la maladie) et ont révélé des résultats significatifs sur le plan statistique aux semaines 12 et 24.

Tableau 41. Éléments de définition de l’activité de la spondylarthrite ankylosante dans l’étude M03-607

^a Pourcentage de sujets présentant une amélioration d’au moins 20 % et de 10 points sur l’échelle visuelle analogique (ÉVA), où 0 = « meilleurs résultats » et 100 = « pires résultats » ^b moyenne des scores aux questions 5 et 6 de l’indice BASDAI

* valeur de p < 0,001 statistiquement significative pour toutes les comparaisons entre l’adalimumab injectable et le placebo à la semaine 24.

Définitions : BASFI = Indice de Bath de capacité fonctionnelle des patients atteints de spondylarthrite ankylosante (« Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index »); BASDAI = Indice de Bath d’activité de la spondylarthrite ankylosante (« Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index »); CRP = protéine C réactive (mg/dL)

Des résultats similaires (qui ne sont pas tous statistiquement significatifs) ont été observés dans la 2^e étude multicentrique, à double insu, à répartition aléatoire et comparative avec placebo menée chez 82 patients atteints de spondylarthrite ankylosante (étude M03-606).

Les patients traités par l’adalimumab injectable ont obtenu une amélioration significativement supérieure sur le plan statistique par rapport aux valeurs de départ pour ce qui est du score au questionnaire sur la qualité de vie des patients atteints de spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-3,15 vs -0,95, p < 0,001) et du score au sommaire des aspects physiques du questionnaire Short Form Health Survey (SF-36) (6,93 vs 1,55, p < 0,001), comparativement aux patients qui ont reçu le placebo, à la semaine 12; cette amélioration s’est maintenue jusqu’à la semaine 24.

Maladie de Crohn

Aspects démographiques et organisation des études

L’innocuité et l’efficacité de l’administration de doses multiples d’adalimumab injectable ont été évaluées chez plus de 1 500 patients adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à fortement évolutive (score à l’indice d’activité de la maladie de Crohn [Crohn’s Disease Activity Index – CDAI] ≥ 220 et ≤ 450) dans le cadre d’études à répartition aléatoire, à double insu et comparatives avec placebo. Les patients pouvaient prendre en concomitance des aminosalicylates, des corticostéroïdes et (ou) des immunomodulateurs à des doses stables et 80 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.

Le Tableau 42 résume les études cliniques comparatives et le Tableau 43 résume les études cliniques ouvertes ayant été menées chez des patients atteints de la maladie de Crohn modérément à fortement évolutive.

Tableau 42. Résumé des études cliniques comparatives étayant l’innocuité et l’efficacité dans le traitement de la maladie de Crohn