Simponi : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Aucune au moment de l’autorisation la plus récente.

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie....................................2

Table des matières....................................................................................................................2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé....................................4

1 Indications .....................................................................................................................4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................5 1.2 Gériatrie.................................................................................................................6

2 Contre-indications.........................................................................................................6

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.....................................7

4 Posologie et administration..........................................................................................7

4.1 Considérations posologiques.................................................................................7 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................8 4.4 Administration......................................................................................................10 4.5 Dose oubliée........................................................................................................11

5 Surdose........................................................................................................................11

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement....................11

7 Mises en garde et précautions ...................................................................................13

Généralités....................................................................................................................13 Cancérogenèse et génotoxicité .....................................................................................16 Appareil cardiovasculaire...............................................................................................18 Conduite et utilisation de machines ...............................................................................18 Système sanguin et lymphatique...................................................................................18 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique.................................................................19 Système Immunitaire.....................................................................................................19 Surveillance et examens de laboratoire.........................................................................20 Système nerveux...........................................................................................................20 Considérations périopératoires......................................................................................21 Fonction rénale..............................................................................................................21 Santé reproductive ........................................................................................................21 Sensibilité et résistance.................................................................................................21 7.1 Populations particulières......................................................................................22 7.1.1 Grossesse..........................................................................................................22 7.1.2 Allaitement.........................................................................................................22 7.1.3 Enfants et adolescents.......................................................................................22 7.1.4 Personnes âgées...............................................................................................23

8 Effets indésirables.......................................................................................................23

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................23 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques.................................24 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ...................................................................................................................37 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ..........38 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .....................................38

9 Interactions médicamenteuses ..................................................................................39

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses..........................................................39 9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................39 9.5 Interactions médicament-aliment .........................................................................40 9.6 Interactions médicament-plante médicinale .........................................................40 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire................................................40

10 Pharmacologie clinique ..............................................................................................40

10.1 Mode d'action...................................................................................................40 10.2 Pharmacodynamie ...........................................................................................41 10.3 Pharmacocinétique...........................................................................................41

11 Conservation, stabilité et mise au rebut....................................................................46

12 Instructions particulières de manipulation du produit .............................................46

Partie 2 : Renseignements scientifiques...............................................................................47

13 Renseignements pharmaceutiques............................................................................47

14 Études cliniques..........................................................................................................48

14.1 Études cliniques par indication .........................................................................48 Simponi .........................................................................................................................48 Polyarthrite rhumatoïde .................................................................................................48 Rhumatisme psoriasique ...............................................................................................57 Spondylarthrite ankylosante ..........................................................................................65 Spondylarthrite axiale non radiographique.....................................................................69 Colite ulcéreuse (CU) ....................................................................................................73 Simponi I.V....................................................................................................................77 Polyarthrite rhumatoïde (PR).........................................................................................77 Rhumatisme psoriasique (RP).......................................................................................81 Spondylarthrite ankylosante (SA) ..................................................................................86 Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire...................................................................90

16 Toxicologie non clinique.............................................................................................91

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................93

^PrSIMPONI^® (golimumab)...............................................................................................93 Auto-injecteur à usage unique.......................................................................................93 INSTRUCTIONS POUR INJECTER SIMPONI AU MOYEN D’UN AUTO-INJECTEUR SmartJect^® À USAGE UNIQUE .....................................................................................97

Renseignements destinés aux patient·e·s ..........................................................................110

^PrSIMPONI^® (golimumab).............................................................................................110 Seringue préremplie à usage unique...........................................................................110 INSTRUCTIONS POUR INJECTER SIMPONI À L’AIDE D’UNE SERINGUE PRÉREMPLIE .............................................................................................................114

Renseignements destinés aux patient·e·s ..........................................................................125

^PrSIMPONI^® I.V. (golimumab) ......................................................................................125 Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

Dans la présente monographie, le golimumab administré par perfusion intraveineuse sera désigné par Simponi I.V., tandis que le golimumab administré par voie sous-cutanée sera désigné par Simponi.

1 Indications

SIMPONI^® (injection de golimumab)

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Simponi, en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué :

• pour la réduction des signes et des symptômes et l’amélioration du fonctionnement physique chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active;
• pour ralentir la progression des dommages structuraux chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active et qui n’ont pas reçu de traitement antérieur par le MTX.

Rhumatisme psoriasique (RP)

Simponi est indiqué :

• pour la réduction des signes et des symptômes de la maladie, pour le ralentissement de la progression des dommages structuraux et pour l’amélioration du fonctionnement physique chez les patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif. Simponi peut être utilisé en association avec du MTX chez les patients qui ne répondent pas bien au MTX seul.

Spondylarthrite ankylosante (SA)

Simponi est indiqué :

• pour la réduction des signes et des symptômes chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active dont la réponse au traitement standard n’est pas satisfaisante.

Spondylarthrite axiale non radiographique (nr-Ax SpA)

Simponi est indiqué pour :

• Le traitement des adultes atteints de spondylarthrite axiale non radiographique active grave qui présentent des signes objectifs d’inflammation, tels qu’un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et dont la réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est inadéquate ou qui ne tolèrent pas ces médicaments.

Colite ulcéreuse (CU)

Simponi est indiqué chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante aux traitements standard, comprenant les corticostéroïdes, les aminosalicylates, l’azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP), ou qui présentent des contre-indications médicales à ces traitements, pour :

• l’induction et le maintien de la réponse clinique (réduction des signes et des symptômes); • l’induction d’une rémission clinique;
• l’obtention d’une rémission clinique soutenue chez les patients ayant répondu au traitement d’induction;
• l’amélioration de l’apparence endoscopique de la muqueuse intestinale pendant le traitement d’induction (voir 14 Études cliniques).

SIMPONI^® I.V. (golimumab pour injection)

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Simponi I.V., en association avec du méthotrexate, est indiqué pour :

• le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active.

Rhumatisme psoriasique (RP)

Simponi I.V., seul ou en association avec le méthotrexate, est indiqué pour : • le traitement des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif.

Spondylarthrite ankylosante (SA)

Simponi I.V. est indiqué pour :

• le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante qui présentent une intolérance ou qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante aux traitements standard.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)

Simponi I.V., seul ou en association avec du méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez les enfants de 2 ans et plus.

1.1 Pédiatrie

Simponi

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Simponi n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de 17 ans et moins.

Simponi I.V.

Enfants et adolescents (< 2 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Simponi I.V. chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies dans le traitement de l’AJIp. L’innocuité et l’efficacité de Simponi I.V. chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies pour des indications autres que l’AJIp.

Voir 7.1.3 Enfants et adolescents et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Enfants et adolescents.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées.

2 Contre-indications

• Les patients qui présentent une infection grave comme le sepsis, la tuberculose et les infections opportunistes (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Infections). • Les patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive modérée ou grave (de classe III ou IV selon la NYHA) (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).
• Les patients qui présentent une hypersensibilité au golimumab, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement de cette monographie.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Infections

• Des infections graves ayant entraîné une hospitalisation ou un décès, y compris le sepsis, la tuberculose, les infections fongiques invasives et d’autres infections opportunistes, ont été observées à la suite de l’emploi d’antagonistes du TNF, y compris le golimumab. Si un patient présente une infection grave ou un sepsis, le traitement par Simponi/Simponi I.V. doit être cessé. Le traitement par Simponi/Simponi I.V. ne doit pas être instauré chez des patients présentant des infections actives, y compris des infections chroniques ou localisées (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Infections ci-dessous).

• Les médecins doivent user de prudence lorsqu’ils envisagent de prescrire

  Simponi/Simponi I.V. aux patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou latentes (y compris la tuberculose) ou des troubles sous-jacents qui pourraient les prédisposer à des infections, ou aux patients ayant résidé dans des régions où la tuberculose et les infections fongiques invasives, comme l’histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose, sévissent à l’état endémique. • La tuberculose (principalement sous la forme clinique disséminée ou extrapulmonaire)

  a été observée chez des patients ayant reçu des inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab. La tuberculose pourrait être due à la réactivation d’une tuberculose latente ou à une nouvelle infection.

• Avant d’entreprendre un traitement par Simponi/Simponi I.V., il importe d’évaluer tous les patients afin de s’assurer qu’ils ne sont pas atteints de la forme active ou latente de la tuberculose.
• Chez les patients faisant l’objet d’un diagnostic de tuberculose latente, un traitement antituberculeux doit être instauré pour traiter cette tuberculose latente avant de commencer un traitement par Simponi/Simponi I.V.
• Les médecins doivent surveiller les patients recevant Simponi/Simponi I.V., y compris les patients ayant un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose latente, afin de déceler tout signe ou symptôme de tuberculose active.

Affections malignes

• Des lymphomes et autres affections malignes, parfois fatals, ont été signalés chez des enfants et des adolescents ayant reçu un traitement par des inhibiteurs du TNF, classe de médicaments dont fait partie le golimumab.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Simponi

Le traitement par Simponi doit être encadré et supervisé par un médecin. Les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de spondylarthrite axiale non radiographique ou de colite ulcéreuse peuvent s’auto-injecter Simponi si leur médecin juge qu’il est approprié de le faire et à condition de pouvoir bénéficier, au besoin, d’un suivi médical. Ils devront avoir appris la technique d’injection sous-cutanée avant de s’auto-injecter.

Si plusieurs injections sont nécessaires au moment de l’administration, elles doivent être administrées dans différentes parties du corps.

Simponi I.V.

La perfusion intraveineuse de Simponi I.V. doit être administrée par un professionnel de la santé qualifié spécialement formé pour déceler tout problème associé à la perfusion.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Simponi

Simponi est administré par injection sous-cutanée.

• Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante et de spondylarthrite axiale non radiographique

50 mg de Simponi injecté par voie sous-cutanée, une fois par mois, à la même date chaque mois.

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles provenant des études cliniques suggèrent que la réponse clinique est généralement atteinte dans les 14 à 16 semaines de traitement (après 4 doses). Il importe de bien réfléchir à la poursuite du traitement chez les patients n’ayant pas répondu au traitement au cours de cette période.

Les données tirées des études cliniques sur la PR et le RP semblent indiquer que l’efficacité de Simponi ne s’accroît pas à des doses supérieures à 50 mg. Les doses supérieures à 50 mg n’ont pas été étudiées dans l’indication de nr-Ax SpA.

• Patients adultes atteints de colite ulcéreuse

Une dose initiale de 200 mg administrée par injection sous-cutanée à la semaine 0, suivie d’une dose de 100 mg à la semaine 2, et de 50 mg toutes les 4 semaines par la suite.

Une dose d’entretien de 100 mg toutes les 4 semaines peut être envisagée, à la discrétion du médecin traitant. En plus de l’évaluation clinique, le médecin pourra aussi tenir compte de la mesure des concentrations de golimumab avant d’envisager une optimisation de la dose, car certains patients pourraient ne tirer aucun avantage thérapeutique d’une augmentation de dose.

Pendant le traitement d’entretien, la dose de corticostéroïdes peut être diminuée graduellement conformément aux lignes directrices de pratique clinique.

Simponi I.V.

Simponi I.V. est administré par perfusion intraveineuse.

• Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite ankylosante

Une dose de 2 mg/kg de Simponi I.V. administrée en une perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 4, et toutes les 8 semaines par la suite.

L’efficacité et l’innocuité associées au passage de la préparation sous-cutanée de Simponi à la préparation intraveineuse et inversement n’ont pas été établies. Il en va de même pour les deux voies d’administration.

• Patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire La dose recommandée de Simponi I.V. en fonction de la surface corporelle (SC) chez les patients âgés de 2 ans et plus atteints d’AJIp est de 80 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines par la suite. Le volume requis par dose doit être déterminé en fonction de la taille et du poids du patient, comme le montre le Tableau 1.

Tableau 1 : Volume de dose de Simponi I.V. chez les enfants atteints d’AJIp en utilisant des fioles de 50 mg/4 mL (12,5 mg/mL)*

* Les volumes de dose totaux indiqués dans ce tableau sont basés sur la surface corporelle (calculée à l’aide de la formule de Mosteller) multipliée par la dose en fonction de la surface corporelle de 80 mg/m², et ensuite divisée par la concentration de la fiole Simponi I.V. de 50 mg/4 mL (12,5 mg/mL) pour obtenir le volume total de dose par perfusion intraveineuse. Le nombre de fioles nécessaires devra être calculé.

4.4 Administration

Simponi

Simponi se présente sous la forme d’une solution stérile à usage unique en seringue préremplie et en auto-injecteur à usage unique et doit être administré par voie sous-cutanée (voir 4.1 Considérations posologiques).

Les instructions complètes sur l’administration de Simponi, soit la préparation et l’administration d’une injection de Simponi, figurent dans Renseignements destinés aux patient·e·s, UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT. On doit donner aux patients la consigne de s’injecter toute la solution de Simponi selon les directives fournies dans Renseignements destinés aux patient·e·s.

Simponi I.V.

Simponi I.V. se présente sous la forme d’une solution stérile pour perfusion intraveineuse (voir 4.1 Considérations posologiques).

Utiliser une technique aseptique.

1. 1.

   Chaque fiole de 4 mL de Simponi I.V. contient 50 mg de golimumab. Calculer la dose et le nombre de fioles de Simponi I.V. nécessaires en fonction :

   • de la dose adulte recommandée de 2 mg/kg et du poids du patient pour traiter la

     PR, le RP et la SA.

   • de la dose pédiatrique recommandée de 80 mg/m² et de la surface corporelle

     (SC) du patient pour les patients atteints d’AJIp.

   1. 2. Vérifier que la solution est incolore à jaune pâle; le golimumab étant une protéine, quelques particules translucides fines peuvent se former dans la solution. Ne pas utiliser la solution si des particules opaques, une coloration anormale ou d’autres corps étrangers sont visibles.
   2. 3. Diluer le volume total de la solution Simponi I.V. dans du chlorure de sodium à 0,9 % p/v injectable pour obtenir un volume total de perfusion de 100 mL. Pour ce faire, retirer du flacon en verre ou du sac de perfusion contenant 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % p/v un volume équivalant à celui de la solution Simponi I.V. Jeter la solution de chlorure de sodium prélevée. Sinon, Simponi I.V. peut être dilué en utilisant la même méthode décrite ci-dessus, mais avec du chlorure de sodium à 0,45 % p/v injectable.
   3. 4. Ajouter lentement le volume total de la solution Simponi I.V. au flacon ou au sac pour perfusion de 100 mL. Remuer doucement.
   4. 5. Avant la perfusion, examiner visuellement les produits médicinaux à usage parentéral à la recherche de toute particule ou d’une coloration anormale. Ne pas utiliser la solution si des particules opaques, une coloration anormale ou des corps étrangers sont visibles.
   5. 6. Utiliser uniquement un nécessaire à perfusion doté d’un filtre en ligne stérile apyrogène et à faible fixation protéinique (dimension des pores : 0,22 μm ou moins). Si une partie de la solution pour perfusion n’est pas utilisée, ne pas la conserver pour réutilisation.
   6. 7. Ne pas administrer Simponi I.V. en concomitance avec d’autres agents dans la même tubulure d’administration intraveineuse puisqu’aucune étude sur la compatibilité biochimique et physique de Simponi I.V. avec d’autres agents n’a été réalisée.
   7. 8.

      Administrer la solution diluée en perfusion sur une période de 30 minutes

      (+/- 10 minutes). La perfusion de la solution diluée doit être complétée dans les 6 heures suivant la préparation.

   8. 9. Jeter tout produit inutilisé ou déchet conformément aux exigences locales.

4.5 Dose oubliée

Les patients qui oublient une dose de Simponi doivent être avisés de s’injecter la dose en question aussitôt qu’ils s’en rendent compte, puis de s’injecter la prochaine dose en suivant le schéma posologique établi (voir Renseignements destinés aux patient·e·s, UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT, auto-injecteur et seringue préremplie).

5 Surdose

La dose maximale tolérée de golimumab n’a pas été établie chez l’humain. Dans le cadre d’une étude clinique, des doses uniques pouvant atteindre 10 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse sans qu’on observe d’effet toxique nécessitant de limiter la dose. En cas de surdosage, on recommande de surveiller chez le patient d’éventuels signes ou symptômes d’effets indésirables et d’instaurer sur-le-champ le traitement symptomatique qui s’impose.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour faciliter la traçabilité des médicaments biologiques, y compris des biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de noter le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif), ainsi que d’autres identifiants propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit. Tableau 2 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Simponi et Simponi I.V ne contiennent pas d’agent de conservation.

Simponi

Simponi est offert en solution stérile à usage unique dans une seringue en verre de type 1 munie d’une aiguille fixe en acier inoxydable. La seringue est renfermée dans un auto-injecteur à usage unique ou elle est munie d’un dispositif de protection passif. Pour empêcher que la solution ne s’écoule par l’aiguille et pour protéger l’aiguille durant sa manipulation avant l’administration du médicament, la seringue est munie d’un bouchon enrobé et l’aiguille est recouverte d’un embout protecteur d’aiguille. L’aiguille fixe est une aiguille 27G à 5 biseaux, d’un demi-pouce, en acier inoxydable. Les embouts protecteurs d’aiguille sont fabriqués à partir d’un caoutchouc naturel sec contenant du latex (voir 7 Mises en garde et précautions, Réactions allergiques, sensibilité au latex).

Auto-injecteur

• Chaque auto-injecteur à usage unique de 50 mg contient 50 mg de golimumab dans un volume de 0,5 mL.
• Chaque auto-injecteur à usage unique de 100 mg contient 100 mg de golimumab dans un volume de 1 mL.

Simponi est offert en solution stérile dans une seringue en verre de type 1 munie d’une aiguille fixe en acier inoxydable. Cette seringue est renfermée dans un auto-injecteur à usage unique. Les embouts protecteurs d’aiguille sont fabriqués à partir d’un caoutchouc naturel sec qui contient du latex (voir 7 Mises en garde et précautions, Réactions allergiques, Sensibilité au latex).

Simponi est offert en boîtes de 1 auto-injecteur à usage unique.

Simponi se présente dans un emballage en carton.

Seringue préremplie

• Chaque seringue préremplie à usage unique de 50 mg contient 50 mg de golimumab dans un volume de 0,5 mL.
• Chaque seringue préremplie à usage unique de 100 mg contient 100 mg de golimumab dans un volume de 1 mL.

Simponi est offert en solution stérile dans une seringue en verre de type 1 munie d’une aiguille fixe en acier inoxydable. Les embouts protecteurs d’aiguille sont fabriqués à partir d’un caoutchouc naturel sec qui contient du latex (voir 7 Mises en garde et précautions, Réactions allergiques, Sensibilité au latex).

Simponi est offert en boîtes de 1 seringue préremplie à usage unique.

Simponi se présente dans un emballage en carton.

Simponi I.V.

Simponi I.V. est offert en solution stérile pour perfusion intraveineuse dans une fiole à usage unique de 4 mL (50 mg - 12,5 mg/mL).

Simponi I.V. se présente dans un emballage en carton.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Infections

Des infections bactériennes (y compris sepsis et pneumonie), mycobactériennes (tuberculose), fongiques invasives et opportunistes, dont certaines à issue fatale, ont été signalées chez des patients recevant un inhibiteur du TNF, y compris le golimumab. Les patients ont fréquemment présenté une maladie disséminée plutôt que localisée. Certaines de ces infections graves sont survenues chez des personnes recevant un traitement immunosuppresseur concomitant, ce qui, en plus de leur maladie sous-jacente, pouvait les prédisposer aux infections.

Simponi/Simponi I.V. ne doit pas être administré aux patients atteints d’une infection active importante sur le plan clinique. Il faut user de prudence avant de prescrire Simponi/Simponi I.V. à des patients atteints d’une infection chronique ou ayant des antécédents d’infections récurrentes. Les patients doivent être informés des facteurs de risque d’infection et éviter, si possible, toute exposition à de tels facteurs.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite avant, durant et après un traitement par le golimumab dans le but de détecter toute infection, y compris la tuberculose. Étant donné que l’élimination du golimumab pourrait prendre jusqu’à 5 mois, la surveillance doit se poursuivre durant toute cette période. Il faut mettre fin au traitement par Simponi/Simponi I.V. si le patient contracte une infection grave ou un sepsis.

Tuberculose

Avant d’entreprendre un traitement par Simponi/Simponi I.V., il faut évaluer les facteurs de risque de tuberculose chez le patient (y compris un contact étroit avec une personne atteinte de tuberculose active). Il faut également s’assurer que le patient n’est pas atteint de la forme latente de l’infection. En cas de tuberculose latente, le traitement par Simponi/Simponi I.V. ne doit être instauré qu’après avoir commencé le traitement de cette infection.

Il faut envisager un traitement antituberculeux avant d’instaurer un traitement par Simponi/Simponi I.V. chez les patients qui ont déjà été atteints de tuberculose active ou latente et dont un traitement adéquat ne peut être confirmé.

Les tests de dépistage de la tuberculose latente peuvent entraîner des résultats faussement négatifs, notamment chez des patients immunodéprimés ou gravement malades. Chez les patients qui présentent des facteurs de risque importants de tuberculose, il faut envisager un traitement contre la forme latente de la tuberculose avant d’entreprendre un traitement par Simponi/Simponi I.V., même en cas de résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose latente. La décision d’instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients doit être prise uniquement après avoir consulté un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose et après avoir soupesé le risque associé à la tuberculose latente et le risque associé au traitement antituberculeux.

Chez les patients recevant Simponi/Simponi I.V., la tuberculose s’est fréquemment présentée sous forme de maladie disséminée ou extrapulmonaire. Des cas de tuberculose active ont été observés chez des patients traités par Simponi/Simponi I.V. pendant et après le traitement de la tuberculose latente. Les patients traités par Simponi/Simponi I.V. doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler tout signe ou symptôme de tuberculose active, y compris les patients ayant eu un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose latente, les patients en cours de traitement contre la tuberculose latente ou les patients qui ont déjà reçu un traitement contre la tuberculose.

Infections opportunistes

Des infections opportunistes causées par des organismes bactériens, mycobactériens, fongiques invasifs, viraux ou parasites, notamment aspergillose, blastomycose, candidose, coccidioïdomycose, histoplasmose, légionellose, listériose, pneumocystose et tuberculose ont été signalées lors de traitements par des inhibiteurs du TNF. Les patients ont plus souvent présenté la forme disséminée plutôt que localisée de la maladie.

Avant d’instaurer ou de continuer un traitement par Simponi/Simponi I.V., il importe de bien peser les risques et avantages d’un tel traitement chez les patients ayant résidé ou voyagé dans des régions où des infections fongiques invasives, comme l’histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sévissent à l’état endémique.

Une infection fongique invasive doit être suspectée si un patient à risque traité par Simponi/Simponi I.V. présente une affection systémique grave. Les infections fongiques invasives peuvent parfois se présenter sous la forme disséminée plutôt que localisée. De plus, les tests de dépistage de l’antigène et des anticorps donnent quelquefois des résultats négatifs chez certains patients atteints d’une infection active. Un traitement antifongique empirique approprié doit être envisagé en attendant le bilan diagnostique. La décision d’administrer un traitement antifongique empirique doit être prise, si possible, après avoir consulté un médecin spécialisé dans le diagnostic et le traitement des infections fongiques invasives et après avoir soupesé le risque associé à une infection fongique grave par rapport aux risques associés au traitement antifongique.

Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)

Comme cela a été rapporté avec d’autres immunosuppresseurs, les inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab, ont été associés à la réactivation du VHB chez des patients qui étaient des porteurs chroniques du virus (c.-à-d. séropositifs pour l’antigène de surface). Dans certains cas, la réactivation du VHB survenue parallèlement au traitement par un inhibiteur du TNF s’est avérée fatale. La majorité des cas rapportés ont été observés chez des patients qui recevaient un traitement immunosuppresseur en concomitance. Le dépistage d’une infection par le VHB est nécessaire avant d’instaurer un traitement par des immunosuppresseurs, y compris Simponi/Simponi I.V. Chez les patients séropositifs pour l’antigène de surface du VHB, il est recommandé de consulter un médecin spécialiste du traitement de l’hépatite B. Avant l’instauration du traitement par Simponi/Simponi I.V., les patients porteurs chroniques du VHB doivent être évalués de manière appropriée et surveillés tout au long du traitement ainsi que plusieurs mois après la fin du traitement.

Administration concomitante avec de l’anakinra

Dans le cadre d’études cliniques portant sur l’emploi concomitant de l’anakinra (un antagoniste de l’interleukine-1) et de l’étanercept (un autre inhibiteur du TNF), des infections graves ont été signalées, avec un risque accru de neutropénie et sans bienfaits cliniques supplémentaires. En raison de la nature des événements indésirables observés avec ce traitement d’association, l’emploi concomitant de l’anakinra et d’autres inhibiteurs du TNF pourrait également occasionner des toxicités similaires. Par conséquent, l’association de Simponi/Simponi I.V. et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Administration concomitante avec de l’abatacept

Dans le cadre d’études cliniques, l’administration concomitante d’inhibiteurs du TNF et d’abatacept, comparativement à l’administration d’inhibiteurs du TNF seuls, a été associée à un plus grand risque d’infection, y compris des infections graves, sans avantage clinique supplémentaire. En raison de la nature des événements indésirables observés avec ce traitement d’association, il n’est pas recommandé d’administrer Simponi/Simponi I.V. en concomitance avec l’abatacept (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Administration concomitante avec d’autres agents biologiques

Il n’existe pas suffisamment de données sur l’utilisation concomitante de golimumab et d’autres agents biologiques servant à traiter les mêmes affections que Simponi/Simponi I.V. Il n’est pas recommandé d’utiliser Simponi/Simponi I.V. en concomitance avec ces agents biologiques parce qu’il pourrait y avoir un risque accru d’infection.

Changement d’agent biologique

Lorsque les patients changent d’agent biologique, ils doivent rester sous surveillance, car le chevauchement des activités biologiques pourrait augmenter davantage le risque d’infection.

Cancérogenèse et génotoxicité

On ignore à ce jour si le traitement par un inhibiteur du TNF joue un rôle dans la survenue d’affections malignes. Il faut user de prudence avant de prescrire un traitement par un inhibiteur du TNF à des patients ayant des antécédents d’affections malignes ou avant de poursuivre un tel traitement en cas de survenue d’une affection maligne.

Affections malignes chez les patients pédiatriques

Des affections malignes, parfois fatales, ont été signalées chez des enfants, des adolescents et de jeunes adultes qui recevaient un traitement par des inhibiteurs du TNF (patients ≤ 18 ans lors de l’instauration du traitement), classe de médicaments dont fait partie le golimumab. Environ la moitié des cas étaient des lymphomes, y compris des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. Les autres cas étaient des affections malignes diverses, dont certaines affections malignes rares généralement associées à une immunosuppression, et des affections malignes généralement absentes chez les enfants et les adolescents. Les affections malignes sont survenues après un délai médian de 30 mois (fourchette de 1 à 84 mois) après la première dose d’un inhibiteur du TNF. La plupart des patients recevaient des immunosuppresseurs, comme le méthotrexate, l’azathioprine, ou la 6-mercaptopurine, en concomitance. Ces cas ont été signalés après la commercialisation du produit et proviennent de diverses sources, y compris des registres et des rapports spontanés après commercialisation.

Lymphome

Dans les volets contrôlés des essais cliniques portant sur tous les inhibiteurs du TNF, y compris Simponi, un plus grand nombre de cas de lymphomes a été observé chez les patients sous un traitement anti-TNF par comparaison aux témoins. Durant les essais cliniques de phases II et III sur Simponi dans la PR, le rhumatisme psoriasique (RP) et la spondylarthrite ankylosante (SA), l’incidence de lymphomes chez les patients traités par Simponi était plus élevée que le taux escompté dans la population générale. Les personnes atteintes de PR ou d’autres maladies inflammatoires chroniques, notamment celles dont la maladie est très active et/ou qui sont exposées depuis longtemps à des immunosuppresseurs, pourraient être davantage à risque de développer un lymphome que la population en général (le risque pouvant être multiplié plusieurs fois), même en l’absence de traitement par un inhibiteur du TNF.

De rares cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T (LHSLT) ont été signalés chez des patients traités par d’autres inhibiteurs du TNF après commercialisation. Il s’agit d’un type rare de lymphome à lymphocytes T qui évolue très rapidement et qui est généralement fatal. Presque tous ces cas ont été observés chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse (CU). La majorité de ces patients étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin. Presque tous ces patients recevaient un traitement par de l’azathioprine (AZA) ou de la 6-mercaptopurine (6–MP) en concomitance avec un inhibiteur du TNF au moment du diagnostic ou auparavant. Le risque de l’association d’AZA ou de 6-MP avec Simponi doit être évalué soigneusement. Un risque d’apparition de LHSLT ne peut être exclu chez les patients traités avec des inhibiteurs du TNF.

Leucémie

Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés lors de l’utilisation d’inhibiteurs du TNF, y compris Simponi/Simponi I.V., dans le traitement de la PR et d’autres indications. Même en l’absence de traitement par un inhibiteur du TNF, les patients atteints de PR peuvent présenter un risque plus élevé de leucémie (environ deux fois plus important) que la population générale.

Affections malignes autres qu’un lymphome

Dans les volets contrôlés des essais cliniques de phases II et III sur Simponi dans la PR, le RP, la SA et la CU et des essais cliniques de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, l’incidence des affections malignes autres que le lymphome (à l’exclusion des cas de cancer de la peau non mélanique) a été comparable chez les patients recevant Simponi et chez les sujets témoins.

Lors d’un essai clinique exploratoire évaluant l’emploi de Simponi chez des patients atteints d’asthme grave persistant, un plus grand nombre d’affections malignes a été observé chez les patients traités par Simponi en comparaison aux témoins. La portée de ce résultat demeure inconnue.

Dysplasie/carcinome du côlon

On ignore si le traitement par Simponi influe sur le risque d’apparition d’une dysplasie ou d’un cancer du côlon. Tous les patients atteints de colite ulcéreuse qui présentent un risque accru de dysplasie ou de carcinome du côlon (par exemple, les patients atteints depuis longtemps de colite ulcéreuse ou de cholangite sclérosante primaire), ou qui ont des antécédents de dysplasie ou de carcinome du côlon doivent se soumettre à des tests réguliers de dépistage d’une dysplasie avant l’instauration du traitement et tout au long de leur maladie. Cette évaluation doit comprendre une coloscopie et la réalisation de biopsies selon les recommandations locales. Chez les patients traités par Simponi/Simponi I.V. dont le diagnostic de dysplasie est récent, il importe de soupeser soigneusement les risques et avantages du traitement pour chacun d’entre eux, afin de déterminer si le traitement doit être poursuivi.

Cancer de la peau

Des cas de mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Un examen périodique de la peau est recommandé pour tous les patients, notamment ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer de la peau. Appareil cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

L’aggravation de cas d’ICC ainsi que la survenue de nouveaux cas ont été signalées lors de l’emploi d’inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab. Certains cas ont été mortels. Des cas d’ICC ont été signalés chez des patients traités par Simponi/Simponi I.V. qui présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires connus. Dans plusieurs essais exploratoires portant sur d’autres inhibiteurs du TNF dans le traitement de l’ICC, la proportion de patients ayant présenté des exacerbations d’une ICC nécessitant une hospitalisation ou ayant un taux de mortalité plus élevé était plus importante chez les patients traités par un inhibiteur du TNF. Simponi/ Simponi I.V. n’a pas été évalué chez des patients atteints d’ICC. Simponi/Simponi I.V. doit être employé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Si la décision d’administrer Simponi/Simponi I.V. à des patients atteints d’insuffisance cardiaque est prise, ceux-ci devront faire l’objet d’une surveillance étroite tout au long du traitement et il faudra interrompre l’administration de Simponi/Simponi I.V. en cas d’apparition de nouveaux symptômes d’insuffisance cardiaque ou d’aggravation de symptômes préexistants.

Conduite et utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n’a été effectuée. Simponi/Simponi I.V. pourrait exercer une légère influence sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Des étourdissements pourraient survenir à la suite de l’administration de Simponi/Simponi I.V.

Système sanguin et lymphatique

Réactions hématologiques

Des cas de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie, d’agranulocytose, d’anémie aplasique et de thrombopénie ont été signalés chez des patients recevant des inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab. Lors d’études cliniques, des cas de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie et de thrombopénie ont été signalés chez des patients sous Simponi I.V. Il faut user de prudence dans le cas de patients traités par Simponi/Simponi I.V. qui ont des antécédents de cytopénies significatives ou qui présentent actuellement de tels déficits. Il faut conseiller à tous les patients qui présentent des signes ou des symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (p. ex. fièvre persistante, ecchymoses, saignement, pâleur) d’obtenir des soins médicaux immédiatement. L’arrêt du traitement par Simponi/Simponi I.V. doit être envisagé chez les patients présentant d’importantes anomalies hématologiques confirmées. Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Altération de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique sur Simponi/Simponi I.V. n’a été menée chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique. Simponi/Simponi I.V. doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Système Immunitaire

Immunosuppression

Il est possible que les inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab, agissent sur les défenses de l’hôte contre les infections et les affections malignes, puisque le TNF agit comme un médiateur de l’inflammation et un modulateur des réponses immunitaires cellulaires. Dans le cadre d’études de phase I sur la PR, l’évaluation de 81 patients n’a montré aucune différence importante des réponses aux antigènes d’hypersensibilité retardée entre les sujets sous Simponi et ceux sous placebo. L’incidence du traitement par le golimumab sur la survenue et l’évolution des affections malignes ainsi que sur les infections actives et/ou chroniques demeure encore mal comprise (voir 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables).

Immunisations

Vaccins vivants/agents infectieux thérapeutiques

Les patients traités par Simponi/Simponi I.V. peuvent recevoir des vaccins, à l’exception des vaccins vivants.

Chez les patients sous traitement par un anti-TNF, nous ne disposons que de données limitées sur la réponse à la vaccination par vaccins vivants et sur les infections consécutives à l’administration de tels vaccins. Le recours aux vaccins vivants pourrait entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est déconseillé d’administrer des vaccins vivants en concomitance avec Simponi/Simponi I.V.

D’autres agents infectieux thérapeutiques, tels que des bactéries vivantes atténuées (p. ex. l’instillation intravésicale de BCG pour le traitement d’un cancer) pourraient entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est donc déconseillé d’administrer des agents infectieux thérapeutiques en concomitance avec Simponi/Simponi I.V.

Vaccins non vivants

Dans le cadre d’une étude de phase III portant sur des patients atteints de rhumatisme psoriasique (RP) traités par Simponi auxquels on a administré un vaccin antipneumococcique de type polysaccharidique, les patients ont obtenu une réaction immunitaire efficace déclenchée par les lymphocytes B. Une proportion semblable de patients atteints de RP traités par Simponi ou non ont au moins doublé leurs titres d’anticorps. Parmi les patients traités par Simponi et les patients du groupe témoin, la proportion de patients ayant répondu au vaccin antipneumococcique a été plus faible chez ceux qui avaient reçu en plus un traitement par le méthotrexate (MTX) par comparaison aux patients qui n’avaient pas reçu ce dernier. Dans l’ensemble, les données indiquent que Simponi ne supprime pas la réponse immunitaire humorale au vaccin antipneumococcique.

Processus auto-immuns

Le traitement par les inhibiteurs du TNF, y compris le golimumab, peut entraîner la formation d’auto-anticorps et, dans de rares cas, l’apparition d’un syndrome pseudolupique. Si un patient présente des symptômes évoquant un tel syndrome à la suite d’un traitement par Simponi/Simponi I.V., il faut mettre fin au traitement (voir 8 Effets indésirables, Système immunitaire, Auto-anticorps).

Des cas d’hépatite auto-immune ont été rapportés avec d’autres agents de la classe des anti-TNFα.

Patients pédiatriques

Dans la mesure du possible, il est recommandé de mettre à jour tous les vaccins des patients pédiatriques conformément aux lignes directrices en vigueur relatives à la vaccination avant d’instaurer un traitement par Simponi I.V.

Surveillance et examens de laboratoire

Il n’existe aucune interférence connue entre le traitement par Simponi/Simponi I.V. et les examens de laboratoire.

Système nerveux

Troubles de démyélinisation

L’administration d’inhibiteurs du TNF, classe de médicaments dont le golimumab fait partie, a été associée à l’apparition ou l’exacerbation de troubles de démyélinisation du système nerveux central (SNC), dont la sclérose en plaques et la névrite optique, ainsi que des troubles de démyélinisation du système nerveux périphérique, dont le syndrome de Guillain-Barré. Dans les essais cliniques, des cas de démyélinisation du système nerveux central, de sclérose en plaques et de polyneuropathie démyélinisante du système nerveux périphérique ont été rapportés chez des patients traités par Simponi et Simponi I.V. Les prescripteurs doivent user de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser un inhibiteur du TNF, y compris Simponi/Simponi I.V., chez les patients atteints de troubles de démyélinisation du système nerveux central ou périphérique. Ils doivent interrompre le traitement par Simponi/Simponi I.V. si de tels troubles se manifestent.

Considérations périopératoires

Interventions chirurgicales

Les données sur l’innocuité du traitement par Simponi/Simponi I.V. chez les patients qui ont subi des interventions chirurgicales, y compris l’arthroplastie, sont limitées. La longue demi-vie de ce médicament doit être prise en compte si une intervention chirurgicale est envisagée. Le patient qui doit subir une chirurgie alors qu’il reçoit Simponi/Simponi I.V. doit être surveillé de près pour déceler tout signe d’infection, et des mesures appropriées doivent être prises le cas échéant.

Fonction rénale

Altération de la fonction rénale

Aucune étude spécifique sur Simponi/Simponi I.V. n’a été menée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale.

Santé reproductive

Les femmes en mesure de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour ne pas devenir enceintes et doivent continuer la contraception pendant au moins six mois après le dernier traitement par le golimumab.

• Fertilité

On ignore si le golimumab peut avoir un effet néfaste sur la fertilité chez l’humain.

Sensibilité et résistance

Réactions allergiques

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions allergiques (p. ex. éruptions cutanées, urticaire et, rarement, anaphylaxie et réactions évoquant la maladie sérique) ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF. Après la commercialisation du produit, des réactions générales graves d’hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques) ont été rapportées à la suite de l’administration de Simponi. Certaines de ces réactions sont survenues après l’administration de la première dose de Simponi. Si une réaction allergique ou anaphylactique grave survient, le traitement par Simponi/Simponi I.V. doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Sensibilité au latex

Le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie et de la seringue préremplie dans l’auto-injecteur contiennent du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) qui peut causer des réactions allergiques chez les personnes qui présentent une sensibilité au latex.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Aucune étude n’a été menée chez des femmes enceintes. On ignore si Simponi/Simponi I.V. peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut agir sur la capacité de reproduction. Simponi/Simponi I.V. ne doit être administré à une femme enceinte qu’en cas d’absolue nécessité.

Le golimumab traverse la barrière placentaire. À la suite d’un traitement par un autre anticorps monoclonal anti-TNF pendant la grossesse, la présence de l’anticorps a été détectée pendant une période allant jusqu’à six mois dans le sérum du nourrisson dont la mère avait été traitée par cet anticorps. Par conséquent, ces nourrissons pourraient présenter un risque accru d’infection. L’administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés au golimumab in utero n’est pas recommandée dans les six mois suivant la dernière injection de golimumab administrée à la mère pendant sa grossesse (voir 7 Mises en garde et précautions). En outre, lors d’études de toxicité sur le développement animal menées chez des macaques de Buffon, le golimumab a été détecté dans le sérum des petits des macaques après une exposition in utero, ce qui indique le transfert transplacentaire du golimumab (voir 16 Toxicologie non clinique).

7.1.2 Allaitement

On ignore si le golimumab est excrété dans le lait maternel humain ou absorbé dans l’organisme de l’enfant après ingestion. Puisque de nombreux médicaments et des immunoglobulines sont excrétés dans le lait humain, et puisqu’il y a un potentiel d’effets indésirables liés à Simponi/Simponi I.V. chez les nourrissons allaités, les femmes ne doivent pas allaiter durant un traitement par le golimumab ni pendant au moins 6 mois après. Une décision doit être prise quant à la cessation de l’allaitement ou à l’arrêt du médicament, selon l’importance du médicament pour la santé de la mère.

Dans une étude de toxicologie sur le développement animal menée chez des macaques de Buffon, le golimumab a été détecté dans le lait maternel (voir 16 Toxicologie non clinique).

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) :

Simponi

L’innocuité et l’efficacité de Simponi n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de 17 ans et moins.

Simponi I.V.

L’innocuité et l’efficacité de Simponi I.V. ont été évaluées au cours d’une étude ouverte multicentrique menée auprès de 127 enfants et adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans atteints d’AJIp active.

L’innocuité et l’efficacité de Simponi I.V. chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies dans le traitement de l’AJIp. L’innocuité et l’efficacité de Simponi I.V. chez les enfants et les adolescents dans les indications autres que l’AJIp n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Dans le cadre des essais de phase III sur Simponi dans la PR, le RP et la SA, et de l’essai de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, aucune différence globale n’a été signalée quant aux événements indésirables (ÉI), aux événements indésirables graves et aux infections graves chez des patients âgés de 65 ans et plus qui ont reçu Simponi/Simponi I.V. comparativement aux patients plus jeunes. Dans les essais de phase III sur Simponi I.V. dans le RP et la SA, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus était insuffisant pour déterminer si la réponse au traitement de ces derniers différait de celle des sujets âgés de 18 à 65 ans. La population des études cliniques portant sur l’emploi de Simponi contre la CU ne comptait pas assez de sujets de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au médicament différait de celle des patients âgés de 18 à 65 ans. Comme les infections sont plus fréquentes dans la population âgée en général, la prudence s’impose lors du traitement des patients âgés. L’essai portant sur la nr-Ax SpA ne comptait aucun patient âgé de 65 ans et plus.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Il existe des données d’innocuité tirées d’essais sur le golimumab, incluant des essais cliniques de phase III sur Simponi I.V. et de phase II et III sur Simponi, menés auprès de 6 161 patients traités par Simponi I.V. ou Simponi, dont 3 090 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), 634 atteints de rhumatisme psoriasique (RP), 768 atteints de spondylarthrite ankylosante (SA), 193 atteints de spondylarthrite axiale non radiographique (nr-Ax SpA) active, 1 240 atteints de colite ulcéreuse (CU) et 231 atteints d’asthme grave persistant.

Les trois essais sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA comptaient 539 patients dans le groupe témoin et 740 dans le groupe Simponi I.V.

Lors des essais sur la CU, 16 % des patients sous Simponi ont présenté un ou plusieurs événements indésirables graves (EIG) au cours des 54 semaines de traitement. Les EIG les plus fréquents étaient la colite ulcéreuse (7,6 %), l’anémie (0,6 %) et l’appendicite (0,3 %). La proportion de sujets présentant des EIG était plus élevée dans le groupe sous traitement d’entretien par Simponi à 100 mg (16 %) que dans le groupe sous traitement d’entretien par le golimumab à 50 mg (8 %) et dans le groupe placebo (8 %).

Pendant la période contrôlée des essais sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA (jusqu’à la semaine 16 dans la SA et jusqu’à la semaine 24 dans la PR et le RP), la proportion des patients ayant présenté au moins un effet indésirable grave a été de 3,8 % chez les sujets recevant Simponi I.V. (données combinées) et de 2,4 % chez ceux recevant le placebo. L’effet indésirable grave le plus fréquent chez les patients traités par Simponi I.V. a été la pneumonie (0,3 %).

L’infection des voies respiratoires supérieures était l’effet indésirable le plus fréquemment signalé lors de la période contrôlée des essais de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, celle-ci étant survenue chez 5 % des patients sous Simponi I.V. comparativement à 4 % des patients du groupe témoin. L’infection des voies respiratoires supérieures et la rhinopharyngite étaient les effets indésirables le plus fréquemment signalés lors des essais de phase III sur Simponi dans la PR, le RP et la SA (données combinées) au cours des 16 premières semaines de traitement, celles-ci étant survenues chez 7 et 6 % des patients traités par Simponi comparativement à 6 et 5 % des patients du groupe témoin, respectivement. Lors des essais contrôlés de phase II et III sur la CU, la rhinopharyngite était l’effet indésirable le plus fréquemment signalé au cours des 6 premières semaines de traitement, celle-ci étant survenue chez 2,5 % des patients traités par Simponi comparativement à 2,9 % des patients du groupe témoin.

Dans l’essai de phase III portant sur la nr-Ax SpA, aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié et la fréquence/l’incidence des effets indésirables était comparable à celle observée chez les patients atteints de PR, RP, SA et CU.

En général, le profil d’innocuité global était semblable chez les patients sous Simponi I.V. et ceux sous Simponi.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

PR, SA et RP

Le Tableau 3 résume les effets indésirables du médicament survenus à un taux égal ou supérieur à 1 % dans les groupes sous Simponi, et à une fréquence supérieure à celle du groupe placebo, au cours de la période contrôlée par placebo des études de phase III sur Simponi dans la PR, la SA et le RP, respectivement.

Tableau 3 : Effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients dans le cadre des essais de phase III sur la PR, le RP et la SA au cours des 16 premières semaines de traitement^a

Placebo ± ARMM Simponi ± ARMM

Patients traités 639 1659 Effet indésirable

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Anémie 6 (0,9 %) 20 (1,2 %) Troubles des systèmes nerveux central

et périphérique

Étourdissements 7 (1,1 %) 32 (1,9 %) Paresthésie 3 (0,5 %) 27 (1,6 %) Affections gastro-intestinales

Constipation 2 (0,3 %) 18 (1,1 %)

Placebo ± ARMM Simponi ± ARMM Troubles généraux et anomalies

au site d’administration

Réaction au site d’injection (érythème,

urticaire, induration, douleur,

ecchymose, prurit, irritation, paresthésie

au site d’injection) 14 (2,2 %) 97 (5,8 %) Réaction allergique sans gravité 7 (1,1 %) 24 (1,4 %) Pyrexie 4 (0,6 %) 20 (1,2 %) Infections et infestations

Infection bactérienne (p. ex. cellulite) 6 (0,9 %) 24 (1,4 %) Bronchite 9 (1,4 %) 31 (1,9 %) Sinusite 8 (1,3 %) 27 (1,6 %) Infection fongique superficielle 8 (1,3 %) 31 (1,9 %) Infection des voies respiratoires

supérieures (rhinopharyngite,

pharyngite, laryngite et rhinite) 84 (13,1 %) 258 (15,6 %) Infection virale (p. ex. grippe et herpès) 20 (3,1 %) 75 (4,5 %) Investigations

Augmentation de l’alanine

aminotransférase 18 (2,8 %) 58 (3,5 %) Augmentation de l’aspartate

aminotransférase 10 (1,6 %) 44 (2,7 %) Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie 4 (0,6 %) 18 (1,1 %) Éruption cutanée 16 (2,5 %) 49 (3,0 %) Affections vasculaires

Hypertension 10 (1,6 %) 51 (3,1 %) ^a Les patients peuvent avoir pris en concomitance du MTX, de la sulfasalazine, de l’hydroxychloroquine, une faible dose de corticostéroïde (≤ 10 mg de prednisone/jour ou l’équivalent) et/ou des AINS pendant les études.

Le Tableau 4 résume les effets indésirables du médicament survenus à un taux égal ou supérieur à 1 % dans les groupes Simponi I.V. ± MTX, et à une fréquence supérieure à celle du groupe placebo ± MTX au cours de la période contrôlée par placebo des essais de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA à une dose de 2 mg/kg.

Tableau 4 : Effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients sous

Simponi I.V. et à une fréquence supérieure à celle du groupe placebo au cours des 24 premières semaines de traitement dans les essais de phase III sur la PR (GO-FURTHER) et sur le RP (GO-VIBRANT) et au cours des 16 premières semaines de traitement dans l’essai sur la SA (GO-ALIVE)

Placebo ± MTX Simponi I.V. ± MTX

Patients traités 539 740 Effet indésirable

Affections hématologiques et du système

lymphatique

Diminution du nombre de neutrophiles 5 (0,9 %) 13 (1,8 %) Infections et infestations

Infection des voies respiratoires supérieures

(infection des voies respiratoires supérieures,

rhinopharyngite, pharyngite, laryngite et rhinite)

46 (8,5 %) 96 (13,0 %)

Infection virale (p. ex. grippe et herpès) 20 (3,7 %) 37 (5,0 %) Bronchite 6 (1,1 %) 13 (1,8 %) Sinusite 5 (0,9 %) 13 (1,8 %) Investigations

Augmentation de l’alanine aminotransférase 12 (2,2 %) 33 (4,5 %) Augmentation de l’aspartate aminotransférase 8 (1,5 %) 20 (2,7 %) Troubles vasculaires

Hypertension 11 (2,0 %) 26 (3,5 %) Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée 2 (0,4 %) 14 (1,9 %) Troubles généraux et anomalies au site

d’administration

Pyrexie 3 (0,6 %) 10 (1,4 %)

Dans le cadre d’un autre essai de phase III sur l’administration du golimumab par voie intraveineuse dans la PR, comportant un schéma posologique différent (2 mg/kg et 4 mg/kg toutes les 12 semaines), la cause la plus fréquente de décès parmi les patients traités par Simponi I.V. a été un événement cardiovasculaire (3 décès sur 8; 2 sujets du groupe à 4 mg/kg et 1 sujet du groupe à 2 mg/kg). Par ailleurs, le profil d’innocuité global a été comparable à celui observé avec Simponi I.V. administré à la dose de 2 mg/kg aux semaines 0 et 4, et toutes les 8 semaines par la suite.

Colite ulcéreuse (CU)

Le Tableau 5 résume les effets indésirables du médicament survenus à un taux égal ou supérieur à 1 % dans les groupes sous Simponi, et à une fréquence supérieure à celle du groupe placebo, au cours de la période contrôlée par placebo des études de phase III sur la CU.

Tableau 5 : Effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients dans les essais cliniques sur Simponi dans la colite ulcéreuse

Effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients de l’étude

PURSUIT-Induction jusqu’à la semaine 6 Patients traités Placebo

(n = 330)

Golimumab à 200/100 mg

(n = 331)

Effet indésirable du

médicament

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Anémie 7 (2,1 %) 9 (2,7 %) Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Réaction au site d’injection 3 (0,9 %) 10 (3,0 %) Infections et infestations

Infection des voies

respiratoires supérieures 17 (5,2 %) 19 (5,7 %)

Effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients de l’étude

PURSUIT-Maintenance jusqu’à la semaine 54 Patients traités Placebo

(n = 285)

Golimumab

à 100 mg

(n = 946)

Golimumab à 50 mg (n = 154) Effet indésirable du

médicament

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Anémie 3 (1,1 %) 43 (4,5 %) 4 (2,6 %) Leucopénie 5 (1,8 %) 25 (2,6 %) 3 (1,9 %) Auto-anticorps positifs 6 (2,1 %) 31 (3,3 %) 6 (3,9 %) Affections gastro-

intestinales

Constipation 3 (1,1 %) 15 (1,6 %) 2 (1,3 %) Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Pyrexie 8 (2,8 %) 35 (3,7 %) 6 (3,9 %) Infections et infestations

Abcès 4 (1,4 %) 15 (1,6 %) 2 (1,3 %) Bronchite 5 (1,8 %) 17 (1,8 %) 6 (3,9 %) Sinusite 7 (2,5 %) 28 (3,0 %) 6 (3,9 %) Infection fongique superficielle 4 (1,4 %) 11 (1,2 %) 7 (4,5 %) Infection des voies

respiratoires supérieures 36 (12,6 %) 208 (22,0 %) 36 (23,4 %) Infection virale 18 (6,3 %) 57 (6,0 %) 13 (8,4 %) Investigations

Augmentation de l’alanine

aminotransférase 4 (1,4 %) 15 (1,6 %) 3 (2,0 %) Augmentation de l’aspartate

aminotransférase 3 (1,1 %) 8 (0,8 %) 5 (3,2 %) Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Éruption cutanée 9 (3,2 %) 36 (3,8 %) 10 (6,5 %)

Autres effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables du médicament n’apparaissant pas dans les tableaux ci-dessus et qui se sont produits chez ≥ 1 % des patients traités par le golimumab après la période contrôlée par placebo comprenaient les événements suivants mentionnés ci-dessous :

Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie (y compris neutropénie) Infections et infestations : infection des voies respiratoires inférieures (pneumonie)

Décès

Dans le cadre des études contrôlées par placebo de phase II et III portant sur Simponi dans la PR, le RP, la SA et l’asthme grave persistant, on a signalé 1 décès (0,13 %) parmi les 753 patients du groupe placebo et 5 décès (0,25 %) parmi les 2 024 patients du groupe Simponi (données regroupées). La cause de décès la plus fréquente chez les patients traités par Simponi (2/5, soit 40 %) était le sepsis. Dans le cadre des études contrôlées et non contrôlées de phase II et III portant sur la PR, le RP et la SA, d’une durée approximative de 3 ans, on a signalé 21 décès parmi les 2 363 patients ayant reçu au moins une dose de Simponi sur une période d’exposition de 5 714 années-patients (0,37 par 100 années-patients) et un décès parmi les patients ayant reçu le placebo sur une période d’exposition de 344 années-patients (0,29 par 100 années-patients). La cause de décès connue la plus fréquente chez les patients traités par Simponi pendant approximativement 3 ans (3 patients sur 21, soit 14 %) a été le cancer du poumon.

Parmi 1 233 patients atteints de CU et traités avec au moins une dose de Simponi sur une période d’exposition de 1 080 années-patients, 4 décès sont survenus au cours des 54 semaines de traitement (0,37 par 100 années-patients). Les causes des décès étaient les suivantes : sepsis (2 sujets), tuberculose (1 sujet) et insuffisance cardiaque congestive (1 sujet). Aucun décès n’est survenu parmi les sujets du groupe placebo (n = 407).

Parmi 599 patients atteints de CU et traités avec au moins une dose de Simponi lors de l’étude de prolongation (semaines 54 à 228), 7 décès ont été signalés (0,44 par 100 années-patients). La cause de décès la plus fréquente était le cancer (colorectal [2 sujets] ou de la vésicule biliaire). Parmi 96 patients atteints de CU recevant le placebo, 1 est décédé (0,95 par 100 années-patients).

Au cours de la période contrôlée des études de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, 3 décès sont survenus chez des patients du groupe placebo. Aucun décès n’a été signalé chez les patients du groupe Simponi I.V. Dans les volets contrôlés et non contrôlés de ces études, 3 décès sont survenus parmi les 539 patients du groupe placebo (suivi médian de 0,40 an) et 5 décès parmi les 1 028 patients du groupe Simponi I.V. (données regroupées) (suivi médian de 1,2 an).

Réactions au site d’injection

Au cours de la période contrôlée des essais pivots, 5,1 % (123/2 392) des patients traités par le golimumab ont présenté des réactions au site d’injection, comparativement à 2,0 % (19/969) des patients du groupe témoin. Dans la plupart des cas, les réactions au site d’injection étaient légères et modérées, et la manifestation la plus fréquente était l’érythème.

Lors des essais contrôlés et non contrôlés de phase III portant sur la PR, le RP et la SA, 12,4 % des patients traités par Simponi (8,6 % dans le groupe recevant la dose de 50 mg) ont présenté des réactions au site d’injection au cours d’une période d’environ 3 ans. Dans les essais pivots contrôlés sur la PR, le RP, la SA et l’asthme grave persistant, ainsi que dans les essais de phase II et III sur la CU, aucun patient traité par le golimumab n’a présenté de réaction anaphylactique jugée liée au golimumab.

Réactions à l’administration

Au cours de la période contrôlée des essais pivots sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, 0,2 % des patients du groupe placebo et 2,8 % des patients traités par le golimumab ont présenté une réaction liée à la perfusion. Les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes ont été les éruptions cutanées et les maux de tête. Aucune réaction grave liée à la perfusion n’a été signalée.

Affections malignes (voir 7 Mises en garde et précautions, Cancérogenèse et génotoxicité)

Lymphome

L’incidence de lymphomes chez les patients traités par le golimumab au cours des essais pivots était plus élevée que le taux escompté dans la population générale. Dans les volets contrôlés et non contrôlés de ces essais cliniques, dont le suivi médian allait jusqu’à 3 ans, l’incidence de lymphomes était plus élevée chez les patients recevant la dose de 100 mg de golimumab que chez ceux recevant la dose de 50 mg. Ces résultats pourraient être biaisés par le faible nombre d’événements, la méthodologie des études de phase III et la durée variable du suivi d’un groupe de traitement à l’autre. La plupart des cas de lymphomes sont survenus au cours de l’étude de phase II sur la PR à laquelle participaient des patients ayant déjà été traités par des inhibiteurs du TNF, qui étaient malades depuis plus longtemps et chez qui la maladie était plus réfractaire. Les patients atteints de PR ou d’autres maladies inflammatoires chroniques, et notamment ceux dont la maladie est très active et/ou qui sont exposés depuis longtemps à des traitements immunosuppresseurs, pourraient présenter un risque plus élevé de lymphome que la population générale (risque pouvant être multiplié plusieurs fois), même en l’absence de traitement par un inhibiteur du TNF. Aucun cas de lymphome n’a été signalé au cours des volets contrôlés et non contrôlés des études de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, avec un suivi médian de 1,2 an.

Affections malignes autres qu’un lymphome

Au cours de la période contrôlée des essais pivots, l’incidence des affections malignes autres qu’un lymphome (à l’exception des cas de cancer de la peau non mélanique) était similaire entre le groupe sous golimumab et le groupe sous placebo. Au cours d’environ 4 ans de suivi, l’incidence des affections malignes autres qu’un lymphome (à l’exclusion des cas de cancer de la peau non mélanique) était similaire à celle observée dans la population générale. Le carcinome basocellulaire (19/2 226, soit 0,9 %), le cancer du sein (11/2 226, soit 0,5 %) et le cancer du poumon (7/2 226, soit 0,3 %) ont été les affections malignes le plus fréquemment observées chez les patients traités par Simponi dans le cadre des essais de phase III portant sur la PR, le RP et la SA.

Dans les périodes contrôlées et non contrôlées de l’essai sur la PR mené pendant 1,8 an, l’incidence des affections malignes autres qu’un lymphome chez les patients traités par Simponi I.V. a été semblable à l’incidence escomptée dans la population générale. Le carcinome basocellulaire a été l’affection maligne le plus fréquemment observée chez les patients traités par Simponi I.V. Aucun cas d’affection maligne n’a été rapporté chez les patients traités par Simponi I.V. dans le cadre des essais sur le RP et la SA.

Lors d’un essai clinique exploratoire mené auprès de patients atteints d’asthme grave persistant, un plus grand nombre de patients traités par Simponi ont présenté des affections malignes en comparaison aux patients témoins. La portée de ce résultat chez les personnes asthmatiques est inconnue.

On ignore si le traitement par un inhibiteur du TNF joue un rôle dans la survenue d’affections malignes.

Troubles de démyélinisation (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Troubles de démyélinisation)

Au cours des périodes contrôlées et non contrôlées des essais pivots, dont le suivi médian allait jusqu’à 3 ans, l’incidence des troubles de démyélinisation était plus élevée chez les patients sous golimumab à 100 mg que chez ceux sous golimumab à 50 mg. Ces résultats pourraient être biaisés par le faible nombre d’événements, la méthodologie des essais pivots et la durée variable du suivi d’un groupe de traitement à l’autre.

Durant la période contrôlée des essais de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, un cas de démyélinisation a été rapporté chez un patient traité par Simponi I.V. (dans l’essai sur le RP). Aucun autre cas de démyélinisation n’a été signalé dans les périodes contrôlées et non contrôlées des études de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, dont le suivi médian était de 1,2 an.

Fonction hépatique

Au cours de la période contrôlée des essais pivots sur la PR et le RP, des hausses légères du taux d’ALAT (> 1 et < 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) se sont produites dans des proportions similaires chez les patients traités par golimumab et chez les patients du groupe témoin (de 22,1 % à 27,4 % des patients). Dans l’étude sur la SA, un plus grand nombre de patients traités par golimumab (25,6 %) que de patients du groupe témoin (3,9 %) ont présenté des hausses légères du taux d’ALAT. Sur une période de suivi médian d’environ 5 ans, l’incidence des hausses légères du taux d’ALAT était comparable entre les patients traités par Simponi et les patients du groupe témoin. Dans l’essai pivot sur la SA, l’incidence des hausses légères du taux d’ALAT était plus élevée chez les patients traités par golimumab que chez les patients du groupe témoin. Au cours de la période contrôlée des essais pivots portant sur le golimumab dans la CU, des hausses légères du taux d’ALAT (> 1 et < 3 fois la LSN) se sont produites au cours du traitement d’induction chez 8,0 % des patients traités par le golimumab et 6,9 % des patients du groupe témoin. Au cours des périodes contrôlées et non contrôlées des essais pivots sur la CU, avec un suivi moyen d’environ 2 ans, la proportion de patients présentant des hausses légères du taux d’ALAT était de 24,7 % chez les patients traités par le golimumab et de 13,0 % chez les patients sous placebo.

Au cours de la période contrôlée des essais pivots portant sur la PR et la SA, les hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN ont été peu fréquentes et observées chez un plus grand nombre de patients traités par Simponi (de 0,4 % à 0,9 %) que chez les patients du groupe témoin (0,0 %). Cette tendance n’a pas été observée dans la population atteinte de RP. Au cours des périodes contrôlées et non contrôlées des essais pivots portant sur la PR, le RP et la SA, avec un suivi médian d’environ 5 ans, des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN ont été observées chez 2 % (34/1 740 patients; 0,81 événements/100 années-patients) des patients traités par le golimumab dans l’ensemble des études sur la PR, chez 0,8 % (3/394 patients; 0,91 événements/100 années-patients) de ces patients dans l’étude sur le RP et chez 1,4 % (8/564 patients; 0,61 événements/100 années-patients) de ces patients dans les études sur la SA. La majorité de ces hausses étaient asymptomatiques.

Au cours de la période contrôlée des essais pivots sur le golimumab dans la CU, des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN se sont produites au cours du traitement d’induction chez 0,3 % des patients traités par le golimumab et 1,0 % des patients sous placebo. Dans les périodes contrôlées et non contrôlées des études de phase II et III sur la CU, dont le suivi moyen était d’environ 1 an, l’incidence des hausses du taux d’ALAT ≥ 3 fois la LSN était de 2 % chez les patients traités par Simponi et de 0,7 % chez les patients sous placebo. L’incidence des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN était de 0,8 % chez les patients traités par Simponi et de 1,2 % chez les patients sous placebo.

Dans les essais contrôlés de phase III sur la PR, le RP et la SA, la proportion de patients ayant présenté au cours des 16 premières semaines des événements indésirables de nature hépatobiliaire était de 0,9 % (Simponi à 50 mg), de 0,7 % (Simponi à 100 mg) et de 0,6 % (placebo). À la semaine 24, ces proportions étaient de 0,9 % (Simponi à 50 mg), de 1,3 % (Simponi à 100 mg) et de 0,6 % (placebo). Dans les périodes contrôlées et non contrôlées des études de phase III sur la PR, le RP et la SA, d’une durée d’environ 3 ans, 3,5 % des patients traités par Simponi ont présenté des événements indésirables de nature hépatobiliaire.

Au cours des 24 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, des hausses légères du taux d’ALAT (> 1 et < 3 fois la LSN) sont survenues chez 30,9 % des patients traités par Simponi I.V. et chez 22,8 % des patients sous placebo. Au cours des 24 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur Simponi I.V. dans le RP, des hausses légères du taux d’ALAT (> 1 et < 3 fois la LSN) sont survenues chez 34,2 % des patients traités par Simponi I.V. et chez 25,9 % des patients sous placebo. Au cours des 16 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur Simponi I.V. dans la SA, des hausses légères du taux d’ALAT (> 1 et < 3 fois la LSN) sont survenues chez 27,6 % des patients traités par Simponi I.V. et chez 9,7 % des patients sous placebo. Au cours de la période de suivi de 1,2 an, l’incidence des hausses légères du taux d’ALAT dans l’ensemble des 3 essais a été de 107 événements/100 années-patients chez les patients traités par Simponi I.V., comparativement à une incidence de 172 événements/ 100 années-patients chez les patients traités par Simponi I.V. au cours de la période contrôlée.

Au cours des 24 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, des hausses du taux d’ALAT ≥ 3 et < 5 fois la LSN ont été observées chez 2,0 % des patients traités par Simponi I.V. et chez 2,5 % des patients sous placebo. Au cours des 24 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur Simponi I.V. dans le RP, des hausses du taux d’ALAT ≥ 3 et < 5 fois la LSN ont été observées chez 2,9 % des patients traités par Simponi I.V. et chez 0,4 % des patients sous placebo. Au cours des 16 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur Simponi I.V. dans la SA, des hausses du taux d’ALAT ≥ 3 et < 5 fois la LSN ont été observées chez 0,9 % des patients traités par Simponi I.V. et chez 0 % des patients sous placebo. Au cours de la période de suivi de 1,2 an, l’incidence des hausses du taux d’ALAT ≥ 3 et < 5 fois la LSN dans l’ensemble des 3 essais était de 5,7 événements/100 années-patients chez les patients traités par Simponi I.V., comparativement à une incidence de

13 événements/100 années-patients chez les patients traités par Simponi I.V au cours de la période contrôlée.

Au cours des 24 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN ont été peu fréquentes et observées chez 0,8 % des patients traités par Simponi I.V. et chez 0 % des patients sous placebo. Au cours des 24 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur Simponi I.V. dans le RP, des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN ont été observées chez 1,7 % des patients traités par Simponi I.V. et chez 0,4 % des patients sous placebo. Au cours des 16 premières semaines de la période contrôlée de l’essai de phase III sur Simponi I.V. dans la SA, des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN ont été peu fréquentes et observées chez 0 % des patients traités par Simponi I.V. et 1,0 % des patients sous placebo. Au cours de la période de suivi de 1,2 an, l’incidence des hausses du taux d’ALAT ≥ 5 fois la LSN dans l’ensemble des 3 essais était de 2,3 événements/100 années-patients chez les patients traités par Simponi I.V., soit une incidence similaire à celle observée chez les patients sous Simponi I.V. au cours de la période contrôlée qui était de 2,8/100 années-patients. La majorité de ces hausses étaient asymptomatiques.

Au cours des essais contrôlés de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, la proportion de patients ayant présenté des événements indésirables de nature hépatobiliaire était de 0,4 % chez les patients traités par Simponi I.V. et de 0,2 % chez les patients sous placebo. Dans les volets contrôlés et non contrôlés des études de phase III sur la PR, le RP et la SA, au cours d’une période de 1,2 an, 0,4 % des patients traités par Simponi I.V. ont présenté des événements indésirables de nature hépatobiliaire.

Infections (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Infections) Au cours de la période contrôlée des essais pivots, l’infection des voies respiratoires supérieures a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé chez 12,6 % des patients traités par le golimumab (incidence par année-patient : 0,61; IC à 95 % : 0,55 à 0,67) comparativement à 10,7 % des patients du groupe témoin (incidence par année-patient : 0,53; IC à 95 % : 0,44 à 0,63). Dans les volets contrôlés et non contrôlés des études dont le suivi médian a été d’environ 4 ans, des infections des voies respiratoires supérieures ont été observées chez 46,2 % (1 693/3 666; 0,35 événement par année-patient) chez les patients sous golimumab.

Au cours de la période contrôlée des essais pivots, des infections ont été signalées chez 22,8 % des patients traités par le golimumab (incidence par année-patient : 1,30; IC à 95 % : 1,22 à 1,40) comparativement à 19,9 % des patients du groupe témoin (incidence par année-patient : 1,23; IC à 95 % : 1,09 à 1,38). Dans les volets contrôlés et non contrôlés des études avec un suivi médian d’environ 4 ans, des infections ont été observées chez 65,5 % (2 438/3 666; 0,81 événement par année-patient) des patients sous golimumab. Dans les essais contrôlés de phase II et III sur Simponi dans la CU, des infections ont été observées au cours des 6 semaines du traitement d’induction chez 11,9 % des patients traités par Simponi comparativement à 11,3 % des patients du groupe témoin. Jusqu’à la semaine 54 de ces essais sur la CU, l’incidence des infections par année-patient a été de 39 % (0,86 cas [IC à 95 % : 0,78 à 0,94]) chez les patients sous Simponi en traitement d’induction et 100 mg en traitement d’entretien, de 44 % (1,0 cas [IC à 95 % : 0,85 à 1,18]) chez les patients sous Simponi en traitement d’induction et 50 mg en traitement d’entretien, et de 35 % (0,95 cas [IC à 95 % : 0,78 à 1,15]) chez les patients sous Simponi en traitement d’induction et placebo en traitement d’entretien.

Les infections graves observées chez les patients sous golimumab comprenaient le sepsis, la pneumonie, la cellulite, les abcès, les infections opportunistes et la tuberculose. Au cours de la période contrôlée des essais portant sur la PR, le RP et la SA, des infections graves ont été signalées chez 1,4 % des patients traités par le golimumab et chez 1,3 % des patients du groupe témoin. Au cours de cette même période, l’incidence d’infections graves par année-patient de suivi a été de 0,07 (IC à 95 % : 0,05 à 0,11) dans le groupe sous golimumab à 100 mg, de 0,03 (IC à 95 % : 0,01 à 0,07) dans le groupe sous golimumab à 50 mg et de 0,04 (IC à 95 % : 0,02 à 0,08) dans le groupe placebo. Au cours de la période contrôlée des essais sur le golimumab dans la CU, des infections graves ont été observées au cours du traitement d’induction chez 0,8 % des patients traités par le golimumab comparativement à 1,5 % des patients du groupe témoin. Dans les volets contrôlés et non contrôlés des essais pivots, dont le suivi médian allait jusqu’à 3 ans, l’incidence des infections graves, y compris les infections opportunistes et la tuberculose, était plus élevée chez les patients sous golimumab à 100 mg que chez ceux sous golimumab à 50 mg. L’incidence par année-patient de toutes les infections graves a été de 0,04 (IC à 95 % : 0,04 à 0,05) chez les patients sous golimumab à 100 mg et de 0,03 (IC à 95 % : 0,02 à 0,03) chez les patients sous golimumab à 50 mg. Ces résultats pourraient être biaisés par la méthodologie des études de phase III et la durée variable du suivi d’un groupe de traitement à l’autre.

Dans les essais sur la CU, l’incidence des infections graves par année-patient jusqu’à la semaine 54 a été de 3,3 % (0,04 cas [IC à 95 % : 0,02 à 0,06]) chez les patients sous Simponi en traitement d’induction et 100 mg en traitement d’entretien, de 3,2 % (0,05 cas [IC à 95 % : 0,02 à 0,11]) chez les patients sous Simponi en traitement d’induction et 50 mg en traitement d’entretien, et de 2,5 % (0,06 cas [IC à 95 % : 0,2 à 0,12]) chez les patients sous Simponi en traitement d’induction et placebo en traitement d’entretien. Les agents infectieux sont des agents d’infection bactérienne, mycobactérienne, fongique invasive et d’autres infections opportunistes (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Infections). Parmi 1 233 patients atteints de CU et traités avec au moins une dose de Simponi, 4 cas de tuberculose et 3 cas d’infections opportunistes ont été signalés jusqu’à la semaine 54. Toutes les infections opportunistes et 3 des 4 cas de tuberculose ont été observés chez des patients ayant reçu Simponi à la dose d’entretien de 100 mg. Parmi 599 patients atteints de CU et traités avec au moins une dose de Simponi lors de l’étude de prolongation (semaines 54 à 228), 4 cas de tuberculose et 3 cas d’infections opportunistes ont été signalés chez les patients recevant Simponi à la dose d’entretien de 100 mg.

L’infection des voies respiratoires supérieures a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les essais de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA. Cet effet s’est manifesté chez 5,3 % des patients traités par Simponi I.V. Dans les essais contrôlés de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, des infections ont été signalées chez 23,8 % des patients traités par Simponi I.V. comparativement à 17,3 % des patients du groupe témoin.

Les infections graves observées chez les patients traités par Simponi I.V. ou Simponi étaient notamment le sepsis, la pneumonie, la cellulite, les abcès, les infections opportunistes, la tuberculose, les infections fongiques invasives et l’hépatite B. Les cas de tuberculose se sont manifestés sous les formes pulmonaire et extrapulmonaire. Une majorité écrasante des cas de tuberculose sont survenus dans les pays où le taux d’incidence de la tuberculose est élevé. Aucun cas de tuberculose n’a été signalé chez les 1 153 patients traités par Simponi I.V. ou Simponi aux États-Unis et au Canada au cours des essais de phase II sur la PR et de phase III sur la PR, le RP et la SA, ainsi qu’au cours des essais sur Simponi I.V. dans la PR comptant 2 544 années-patients de suivi.

Dans les essais contrôlés de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, l’incidence des infections graves était de 0,8 % chez les patients traités par Simponi I.V. et de 0,4 % chez les patients du groupe témoin. L’incidence des infections graves par 100 années-patients de suivi a été de 1,9 (IC à 95 % : 0,7 à 4,1) chez les patients traités par Simponi I.V. et de 0,9 (IC à 95 % : 0,1 à 3,3) chez les patients sous placebo.

Dans les volets contrôlés et non contrôlés des études de phase III sur Simponi I.V. dans la PR, le RP et la SA, totalisant 1 265 années-patients de suivi, avec un suivi médian de 1,2 an, l’incidence par 100 années-patients de toutes les infections graves a été de 3,6 (IC à 95 % : 2,6 à 4,8) chez les patients sous Simponi I.V. L’incidence de tuberculose active par tranche de 100 années-patients a été de 0,20 (IC à 95 % : 0,0 à 0,6) chez les patients sous Simponi I.V. L’incidence d’autres infections opportunistes par tranche de 100 années-patients a été de 0,2 (IC à 95 % : 0,0 à 0,7) chez les patients sous Simponi I.V.

Système immunitaire

Auto-anticorps

Le traitement par des inhibiteurs du TNF a été associé à la formation d’auto-anticorps et, dans de rares cas, à l’apparition d’un syndrome pseudolupique.

Au cours des périodes contrôlées et non contrôlées des essais pivots et de la période de suivi de 1 an, 3,5 % des patients traités par le golimumab et 2,3 % des patients du groupe témoin sont devenus porteurs d’anticorps antinucléaires (AAN) (à un titre de 1:160 ou plus) alors qu’ils ne l’étaient pas au départ. L’incidence d’une séropositivité aux anticorps anti-ADN bicaténaire était de 1,1 % après un an de suivi chez les patients qui étaient séronégatifs au départ.

Dans les essais de phase II et III sur Simponi dans la CU, dont la période de suivi était d’environ 1 an, 3,5 % des patients qui avaient reçu Simponi en traitement d’induction et 100 mg durant la phase d’entretien, 4,8 % des patients qui avaient reçu Simponi en traitement d’induction et 50 mg durant la phase d’entretien, et 3,5 % des patients qui avaient reçu Simponi en traitement d’induction et un placebo durant la phase d’entretien sont devenus porteurs d’anticorps antinucléaires (AAN) (à un titre de 1:160 ou plus). L’incidence d’une séropositivité aux anticorps anti-ADN bicaténaire après 1 an de suivi chez les patients qui étaient séronégatifs au départ était de 3 (0,5 %) chez les patients ayant reçu Simponi en traitement d’induction et 100 mg durant la phase d’entretien, de 1 (0,7 %) chez les patients ayant reçu Simponi en traitement d’induction et 50 mg durant la phase d’entretien et de 0 (0 %) chez les patients ayant reçu Simponi en traitement d’induction et un placebo durant la phase d’entretien.

Durant les 20 premières semaines de la période contrôlée de l’essai sur Simponi I.V. dans la PR, 17 % des patients traités par Simponi I.V. et 15 % des patients du groupe témoin sont devenus porteurs d’anticorps antinucléaires (AAN). Parmi ces patients, aucun des patients traités par Simponi I.V. ou du groupe témoin n’est devenu porteur d’anticorps anti-ADN bicaténaires. Durant les 16 premières semaines de la période contrôlée de l’essai sur Simponi I.V. dans le RP, 8 % des patients traités par Simponi I.V. et 17 % des patients du groupe témoin sont devenus porteurs d’AAN. Parmi ces patients, 1 sujet traité par Simponi I.V. est devenu porteur d’anticorps anti-ADN bicaténaires comparativement à aucun des sujets du groupe témoin. Durant les 16 premières semaines de la période contrôlée de l’essai sur Simponi I.V. dans la SA, 8 % des patients traités par Simponi I.V. et 5 % des patients du groupe témoin sont devenus porteurs d’AAN. Parmi ces patients, aucun des sujets traités par Simponi I.V. ou du groupe témoin n’est devenu porteur d’anticorps anti-ADN bicaténaires pendant les 16 premières semaines du suivi.

Immunogénicité

Après l’administration par voie sous-cutanée chez des patients atteints de PR, de RP ou de SA, des anticorps contre le golimumab, presque tous neutralisants in vitro, ont été détectés par dosage immuno-enzymatique au cours des 52 premières semaines de traitement chez 5 % des patients traités par Simponi. Des taux similaires ont été signalés pour toutes les indications rhumatologiques. Les patients sous traitement d’association avec le MTX ont été moins nombreux à présenter des anticorps contre le golimumab que ceux sous Simponi sans MTX (environ 3 % contre 8 %, respectivement).

Après l’administration par voie sous-cutanée chez des patients atteints de nr-Ax SpA, des anticorps contre le golimumab, tous neutralisants in vitro, ont été détectés par dosage immuno-enzymatique au cours des 16 premières semaines de traitement chez 4 % des patients traités par Simponi.

Après l’administration par voie sous-cutanée chez des patients atteints de CU, des anticorps contre le golimumab ont été détectés par dosage immuno-enzymatique au cours de 54 semaines de traitement chez 34 (2,7 %) des patients traités par Simponi. Vingt et un patients (68 %) présentant un résultat positif au test d’anticorps étaient porteurs d’anticorps neutralisants in vitro. La proportion de patients ayant obtenu une réponse clinique était de 22 % (2/9) chez les patients qui avaient obtenu un résultat positif au test d’anticorps, comparativement à 51 % (148/290) chez les patients ayant obtenu un résultat négatif. Les concentrations sériques médianes de golimumab étaient plus faibles chez les sujets ayant obtenu un résultat positif au test d’anticorps que chez les sujets ayant obtenu un résultat négatif. La valeur moyenne de la clairance (CL) prévue par le modèle pour le golimumab était supérieure de 24,3 % chez les patients ayant obtenu un résultat positif au test d’anticorps, comparativement aux patients ayant obtenu un résultat négatif. Les patients ayant reçu des immunomodulateurs en concomitance (azathioprine, 6-mercaptopurine ou MTX) ont été moins nombreux à présenter des anticorps contre le golimumab que ceux sous Simponi sans immunomodulateurs (1,3 % contre 3,4 %, respectivement).

À la suite de l’administration d’un traitement par Simponi I.V. en association avec du MTX chez des patients atteints de PR, des anticorps contre le golimumab ont été détectés par dosage immuno-enzymatique sur une période d’environ 1 an chez 4,2 % (39/922) des patients traités par le golimumab. Tous les patients présentant un résultat positif au test d’anticorps contre le golimumab avaient des anticorps neutralisants in vitro.

Le petit nombre de patients porteurs d’anticorps contre le golimumab détectés par dosage immuno-enzymatique limite la possibilité de tirer des conclusions définitives sur la relation entre les anticorps contre le golimumab et l’efficacité clinique ou les mesures visant à assurer l’innocuité.

Ces données reflètent les pourcentages de patients chez qui les résultats du dosage immuno-enzymatique ont été considérés comme positifs quant à la présence d’anticorps contre le golimumab.

Une autre méthode de dosage immuno-enzymatique tolérant le médicament a subséquemment été mise au point pour détecter la présence d’anticorps contre le golimumab. Cette méthode est environ 16 fois plus sensible que la méthode originale de dosage immuno-enzymatique avec moins d’interférences causées par le golimumab présent dans le sérum. En raison de la plus grande sensibilité et de la meilleure tolérance au médicament de la nouvelle méthode, on s’attendait à une incidence accrue de détection d’anticorps dirigés contre le golimumab en comparaison à la méthode originale.

Après l’administration intraveineuse du médicament à des patients atteints de PR, de RP ou de SA, des anticorps contre le golimumab ont été détectés, avec la nouvelle méthode de dosage, chez 20 % des sujets traités par Simponi I.V. (PR : 21 %, RP : 19 %, SA : 19 %). Lors de ces tests, les résultats ont montré qu’environ le tiers des anticorps contre le golimumab. étaient neutralisants. Le traitement en association avec le MTX a révélé une proportion légèrement plus faible de patients présentant des anticorps contre le golimumab, comparativement aux sujets recevant Simponi I.V. sans MTX (environ 19 % vs 25 %, respectivement).

L’incidence accrue d’anticorps dirigés contre le golimumab qui a été observée avec la nouvelle méthode de dosage immuno-enzymatique n’a pas eu de répercussions manifestes sur les concentrations ni sur l’efficacité et l’innocuité du médicament, les titres d’anticorps étant principalement faibles. Même si des titres supérieurs d’anticorps, pour la plupart neutralisants, pouvaient être associés à des concentrations inférieures du médicament et à une diminution de l’efficacité, peu de patients ont présenté des titres élevés d’anticorps dans les études sur Simponi I.V. dans le RP et la SA. L’apparition d’anticorps contre le golimumab n’a pas empêché l’obtention d’une réponse clinique.

L’incidence observée de résultats positifs au dosage d’anticorps peut être influencée par plusieurs facteurs, dont la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, la prise de médicaments concomitants, la présence de maladies sous-jacentes, et plus particulièrement la sensibilité de la méthode de dosage. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence d’anticorps dirigés contre le golimumab à l’incidence d’anticorps dirigés contre d’autres produits, ou à d’autres résultats de différentes méthodes de dosage pourrait mener à des conclusions trompeuses.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

L’innocuité du golimumab a été étudiée dans le cadre d’une étude de phase III menée auprès de 127 patients âgés de 2 à moins de 18 ans et présentant divers sous-types d’arthrite juvénile idiopathique (AJI). Dans cette étude, les effets indésirables observés concordaient avec le profil d’innocuité établi de Simponi I.V. chez les patients adultes atteints de PR et de RP (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Enfants et adolescents).

Le Tableau 6 résume les effets indésirables le plus fréquemment signalés au cours de l’étude AJIp menée chez les enfants. Durant cette étude, un patient est décédé en raison d’un choc septique et un patient a abandonné le traitement en raison d’un événement de mycose fongoïde.

Tableau 6 : Effets indésirables du médicament signalés jusqu’à la semaine 52 par ≥ 3 % des patients traités par Simponi I.V. dans l’étude CNTO148JIA3003 (GO-VIVA) sur l’AJIp; ensemble d’analyse intégral

Golimumab Ensemble d’analyse : ensemble d’analyse intégral 127 Terme regroupant des effets indésirables du médicament :

Infection des voies respiratoires supérieures^a 58 (45,7 %) Infection virale^b 22 (17,3 %) Infection bactérienne^c 8 (6,3 %) Augmentation de l’alanine aminotransférase 7 (5,5 %) Augmentation de l’aspartate aminotransférase 5 (3,9 %) Éruption cutanée^d 5 (3,9 %) Sinusite^e 5 (3,9 %) Pyrexie 4 (3,1 %)

Terme regroupant 2 termes privilégiés ou plus :

^a « Infection des voies respiratoires supérieures » regroupe les effets indésirables avec les termes privilégiés suivants : infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, amygdalite, pharyngite, rhinite, sinusite, sinusite aiguë et trachéite.

^b « Infection virale » regroupe les effets indésirables avec les termes privilégiés suivants : gastroentérite virale, varicelle, infection virale, infection virale des voies respiratoires supérieures, Molluscum contagiosum, herpès buccal, infection respiratoire virale, infection à entérovirus, zona disséminé, grippe, lymphadénite virale et rhinite virale.

^c « Infection bactérienne » regroupe les effets indésirables avec les termes privilégiés suivants : pharyngite bactérienne, bactériurie, cellulite, furoncle, pneumonie streptococcique, scarlatine, amygdalite bactérienne et infection des voies respiratoires bactérienne.

^d « Éruption cutanée » regroupe les effets indésirables avec les termes privilégiés suivants : éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse et éruption cutanée généralisée.

^e Sinusite regroupe les effets indésirables avec les termes privilégiés suivants : sinusite et sinusite aiguë.

Après l’administration par voie intraveineuse à des patients atteints d’AJIp, des anticorps dirigés contre le golimumab ont été détectés chez 31 % des patients traités par Simponi I.V. Lors des tests, environ la moitié des anticorps dirigés contre le golimumab étaient neutralisants. Les patients atteints d’AJIp chez qui des anticorps contre le golimumab sont apparus présentaient généralement des concentrations sériques minimales plus basses de golimumab à l’état d’équilibre.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables du médicament survenus à des taux inférieurs à 1 % au cours des essais cliniques sur Simponi/Simponi I.V. sont notamment les effets suivants, présentés par catégorie de système ou organe :

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombopénie, pancytopénie

Affections cardiaques : insuffisance cardiaque congestive (apparition ou aggravation)

Infections et infestations : sepsis, y compris choc septique, tuberculose, histoplasmose, coccidioïdomycose, pneumocystose, infections opportunistes (infections fongiques invasives, bactériennes, mycobactériennes atypiques et à protozoaires), arthrite bactérienne, pyélonéphrite, bursite d’origine infectieuse et réactivation de l’hépatite B (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Infections, Infections opportunistes)

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : syndrome pseudolupique

Tumeurs bénignes et malignes : lymphomes, affections malignes chez les enfants, leucémie

Affections du système nerveux : troubles de démyélinisation (système nerveux central et périphérique)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : pneumopathie interstitielle diffuse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : psoriasis : nouveau diagnostic ou aggravation, palmaire/plantaire et pustuleux, vascularite (cutanée)

Affections vasculaires : vascularite (générale)

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Après la commercialisation du produit, des effets indésirables ont été rapportés à l’échelle mondiale à la suite de l’administration de Simponi/Simponi I.V. Comme ces effets ont été signalés de façon volontaire par une population dont on ne connaît pas la taille, il n’est pas toujours possible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’emploi de Simponi/Simponi I.V.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : réaction liée à la perfusion

Troubles du système immunitaire : réactions systémiques graves d’hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique), sarcoïdose

Néoplasies bénignes et malignes : mélanome, carcinome à cellules de Merkel, lymphome hépatosplénique à lymphocytes T (LHSLT)*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : réactions cutanées bulleuses, exfoliation cutanée, réactions lichénoïdes

*observés avec d’autres inhibiteurs du TNF

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Simponi peut être administré en association avec du méthotrexate chez les patients adultes atteints de PR, de SA ou de RP. Aucune étude portant particulièrement sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec Simponi.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), Simponi I.V. doit être administré en association avec du méthotrexate (MTX). Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique (RP) ou de spondylarthrite ankylosante (SA), Simponi I.V. peut être administré en association ou non avec du MTX ou d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) non biologiques. L’administration de corticostéroïdes, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou d’analgésiques peut être poursuivie en concomitance avec un traitement par Simponi I.V. Aucune étude portant particulièrement sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec Simponi I.V.

9.4 Interactions médicament-médicament

Utilisation concomitante de Simponi/Simponi I.V. et d’autres agents biologiques

L’emploi concomitant de Simponi et d’autres agents biologiques servant à traiter les mêmes affections que Simponi/Simponi I.V., y compris l’anakinra et l’abatacept, n’est pas recommandé (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités).

Vaccins vivants/agents infectieux thérapeutiques

Il ne faut pas administrer de vaccins vivants en association avec Simponi/Simponi I.V. (voir 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire, Immunisations).

Il est déconseillé d’administrer des agents infectieux thérapeutiques en concomitance avec Simponi/Simponi I.V.

Méthotrexate

Bien que l’emploi concomitant du méthotrexate (MTX) donne lieu à des concentrations minimales plus élevées de Simponi à l’état d’équilibre et à une réduction de sa clairance apparente (d’environ 36 %) chez les patients atteints de PR, de RP ou de SA, les données n’indiquent pas le besoin d’ajuster la posologie de Simponi ni du méthotrexate (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Simponi I.V. doit être utilisé en association avec du MTX pour le traitement de la PR. Aucun effet significatif du MTX sur la clairance de Simponi I.V. n’a été observé. Simponi I.V. peut être utilisé en association ou non avec du MTX pour le traitement du RP ou de la SA. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’administration concomitante de MTX n’a pas influencé significativement la clairance du golimumab.

Substrats du cytochrome P450

La formation des enzymes CYP450 peut être inhibée par des concentrations accrues de cytokines (p. ex. TNFα) en présence d’une inflammation chronique. On s’attend donc à ce que la formation des enzymes du CYP450 se normalise dans le cas d’une molécule, comme le golimumab, qui exerce un effet antagoniste sur l’activité des cytokines. Après l’instauration ou l’interruption d’un traitement par Simponi/Simponi I.V. chez les patients traités au moyen de substrats du CYP450 ayant un indice thérapeutique étroit, il est recommandé de surveiller l’effet du médicament (p. ex. la warfarine) ou sa concentration (p. ex. la cyclosporine ou la théophylline) et d’ajuster la dose au besoin.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d'action

Le golimumab est un anticorps monoclonal IgG1қ humain qui se lie aux formes bioactives solubles et transmembranaires du TNF humain. Cette interaction empêche le TNF de se fixer à ses récepteurs, inhibant ainsi l’activité biologique du TNF. Dans des dosages cellulaires, on a montré que le golimumab neutralisait l’expression à la surface des cellules, induite par le TNF, des molécules d’adhésion sélectine E, des molécules d’adhérence des cellules vasculaires-1 (VCAM-1) et des molécules d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) par les cellules endothéliales humaines. On a également montré que le golimumab inhibait la sécrétion induite par le TNF d’interleukine 6 (IL-6), d’IL-8 et du facteur de croissance GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) par les cellules endothéliales humaines. Comme d’autres anticorps humains IgG1, le golimumab peut se lier aux récepteurs Fc et déclencher l’activation du complément. Aucune liaison à d’autres membres de la superfamille de ligands du TNF n’a été observée; plus particulièrement, le golimumab ne se lie pas à la lymphotoxine humaine ni ne la neutralise.

Le TNFα est une protéine transmembranaire principalement synthétisée par des monocytes, des macrophages et des lymphocytes T activés. Les molécules de TNFα s’associent entre elles pour former l’homotrimère bioactif qui est rapidement libéré de la surface cellulaire par protéolyse. La liaison du TNF à ses récepteurs p55 ou p75 entraîne un regroupement des domaines cytoplasmiques du récepteur et déclenche le processus de signalisation. Il a été établi que le TNF est une cytokine jouant un rôle de sentinelle clé, produite en réponse à divers stimuli et favorisant ensuite une réaction inflammatoire par l’activation de la voie apoptotique caspase-dépendante et des facteurs de transcription nucléaire (NF)-κB et de l’activateur AP-1. Par ailleurs, du fait de son rôle dans l’organisation des cellules immunitaires dans les centres germinatifs, le TNF module également la réponse immunitaire. Un taux élevé d’expression du TNF a été associé à des maladies inflammatoires chroniques, comme la polyarthrite rhumatoïde, et à des spondylarthropathies, comme le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante; il s’agit d’un important médiateur de l’inflammation articulaire et des dommages structuraux qui caractérisent ces maladies.

10.2 Pharmacodynamie

Simponi s’est avéré efficace quant à la modulation de certains marqueurs de l’inflammation et du métabolisme osseux, toutes indications confondues. Une amélioration des taux de protéine C réactive (CRP) a été observée dans les groupes sous Simponi comparativement aux groupes sous placebo, et le traitement par Simponi a entraîné une baisse significative par rapport aux valeurs de départ des taux sériques d’IL-6, d’ICAM-1, de

métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3) et du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), comparativement au groupe témoin. Par ailleurs, les taux de TNFα avaient significativement diminué chez les patients atteints de PR et de SA, et les taux d’IL-8 avaient diminué chez les patients atteints de RP. Ces changements ont été observés lors de la première évaluation (à la semaine 4), après l’administration initiale de Simponi, et se sont maintenus de manière générale jusqu’à la semaine 14 et/ou 24. Simponi, en association ou non avec du méthotrexate (MTX), a entraîné des variations significatives à la semaine 4 des taux sériques de certains marqueurs du métabolisme osseux (élévation des taux d’ostéocalcine et de propeptide N-terminal du procollagène de type I [PINP pour procollagen type I N-terminal propeptide] et baisse du taux de désoxypyridinoline [DPYR]). Toutes ces variations des biomarqueurs sont associées à une amélioration des processus pathologiques caractérisée par une réduction de l’inflammation, une augmentation de la croissance osseuse et une diminution de la résorption osseuse.

Le traitement par Simponi I.V. administré chez des patients atteints de PR, a entraîné une baisse, par rapport aux valeurs de départ, des taux d’inhibiteurs tissulaires de métalloprotéinase-1 (TIMP-1), de métalloprotéinase matricielle-1 (MMP-1), de métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3), de résistine, d’interleukine-6 (IL-6), de protéine inflammatoire des macrophages de type 1 (MIP-1b), du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), de protéines amyloïdes sériques A (SAA), de la protéine S100A12 et de la protéine C réactive à haute sensibilité (hsCRP). Inversement, une augmentation d’acide phosphatase de type 5 b résistant au tartrate (TRAP-5b) a été observée par rapport aux valeurs initiales.

10.3 Pharmacocinétique

Simponi

Après administration de Simponi par voie sous-cutanée à des sujets en bonne santé, on a obtenu les paramètres pharmacocinétiques indiqués au Tableau 7.

Tableau 7 : Paramètres pharmacocinétiques de Simponi après une injection unique par voie sous-cutanée chez des sujets en bonne santé

Paramètres pharmacocinétiques

Simponi 50 mg (n = 26)

Simponi 100 mg (n = 266)

Concentration sérique maximale observée (C_max, µg/mL) 2,7 ± 0,9 6,3 ± 2,9

Temps pour atteindre la C_max (T_max, jours)^a 5 (2, 10) 4 (1, 10) Aire sous la courbe de 0 à l’infini (ASC_inf, µg·jour/mL) 49,4 ± 15,3 99,7 ± 40,1 Demi-vie terminale (T_1/2, jours) 11 ± 3 12 ± 3 Clairance systémique apparente (CL/F, mL/jour/kg) 17,1 ± 9,0 14,8 ± 5,9 Volume de distribution apparent (V_z/F, mL/kg) 252 ± 71 241 ± 100 ^a Les valeurs moyennes ± ÉT sont présentées pour tous les paramètres pharmacocinétiques, à l’exception de la T_max, qui est présentée comme valeur médiane accompagnée du minimum et du maximum.

Après administration sous-cutanée de 50 mg de golimumab toutes les 4 semaines, les concentrations sériques minimales moyennes de golimumab à l’état d’équilibre chez les patients atteints de nr-Ax SpA étaient comparables à celles observées chez les patients atteints de SA.

Après des doses d’induction de 200 et de 100 mg de Simponi, respectivement aux semaines 0 et 2, et des doses d’entretien de 100 mg de Simponi administrées toutes les 4 semaines par la suite à des patients atteints de CU, les concentrations sériques de golimumab ont atteint l’état d’équilibre environ 14 semaines après le début du traitement. Le traitement par une dose de 100 mg de Simponi toutes les 4 semaines pendant la phase d’entretien a engendré une concentration sérique minimale moyenne à l’état d’équilibre d’environ 1,8 ± 1,1 μg/mL.

Utilisation concomitante de méthotrexate

Lorsqu’on a administré 50 mg de Simponi par voie sous-cutanée à des patients atteints de PR, de RP ou de SA toutes les quatre semaines, les concentrations sériques avaient atteint l’état d’équilibre à la semaine 12. Lors du traitement concomitant du méthotrexate avec Simponi à 50 mg toutes les quatre semaines, la valeur médiane de la concentration sérique minimale à l’état d’équilibre était d’environ 0,6 µg/mL chez les patients atteints de PR évolutive, malgré le traitement par le méthotrexate, d’environ 0,5 µg/mL chez les patients atteints de RP évolutif et d’environ 0,6 µg/mL chez les patients atteints de SA. Les patients atteints de PR, de RP ou de SA qui n’ont pas reçu le méthotrexate en association avec Simponi ont présenté des concentrations minimales à l’état d’équilibre de golimumab inférieures de 30 % environ à celles obtenues chez ceux qui ont reçu Simponi avec le méthotrexate. L’emploi concomitant du méthotrexate a réduit la clairance apparente de Simponi de 36 % après l’administration de Simponi pendant 6 mois chez des patients atteints de PR. Cependant, selon les analyses pharmacocinétiques de populations, l’emploi concomitant d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, de corticostéroïdes oraux ou de sulfasalazine n’a pas semblé avoir d’incidence sur la clairance apparente de Simponi.

Simponi I.V.

Lors de l’administration par voie intraveineuse d’une dose de 2 mg/kg de Simponi I.V. à des patients atteints de PR aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines par la suite, les concentrations sériques ont atteint l’état d’équilibre à la semaine 12. Lors de l’utilisation concomitante de MTX, le traitement par une dose de 2 mg/kg de golimumab toutes les 8 semaines a engendré une concentration sérique minimale moyenne à l’état d’équilibre d’environ 0,4 ± 0,4 μg/mL chez les patients atteints de PR active. La concentration sérique minimale moyenne à l’état d’équilibre chez les patients atteints de RP était de 0,7 ± 0,6 μg/mL. La concentration sérique minimale moyenne à l’état d’équilibre chez les patients atteints de SA était de 0,8 ± 0,6 μg/mL.

Absorption

Simponi

Après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de Simponi à des sujets en bonne santé ou à des patients atteints de PR, le temps nécessaire pour atteindre les concentrations sériques maximales (T_max) variait de 2 à 6 jours. Une injection sous-cutanée de 50 mg de Simponi à des sujets en bonne santé a produit une concentration sérique maximale (C_max) moyenne ± écart-type de 3,2 ± 1,4 μg/mL. La C_max ainsi que l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) ont augmenté proportionnellement avec des doses allant de 50 à 400 mg après une injection unique par voie sous-cutanée.

Chez des sujets en bonne santé, l’absorption du golimumab a été similaire après une injection unique de 100 mg par voie sous-cutanée dans le bras, l’abdomen ou la cuisse, la biodisponibilité moyenne absolue étant de 51 %. Comme les paramètres pharmacocinétiques du golimumab se sont montrés à peu près proportionnels à la dose après une administration par voie sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de la dose de 50 mg et de la dose de 200 mg de Simponi devrait être similaire à celle de la dose de 100 mg.

Simponi I.V.

Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de Simponi I.V. de 2 mg/kg, une C_max moyenne de 44,4 ± 11,3 μg/mL a été observée chez les patients atteints de PR. La pharmacocinétique du golimumab était plus ou moins proportionnelle à la dose chez les patients atteints de PR recevant par voie intraveineuse une dose unique allant de 0,1 à 10,0 mg/kg.

Distribution

Simponi I.V.

Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de Simponi I.V. de 2 mg/kg, le volume moyen de distribution a été estimé à 115 ± 19 mL/kg chez les sujets en bonne santé et à 151 ± 61 mL/kg chez les patients atteints de PR. Le volume de distribution du golimumab indique que le golimumab est distribué principalement dans l’appareil circulatoire, la distribution extravasculaire étant limitée.

Métabolisme

La voie métabolique exacte du golimumab est inconnue.

Élimination

Les voies d’élimination du golimumab n’ont pas été établies.

Après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de Simponi I.V. de 2 mg/kg, la clairance systémique du golimumab a été estimée à 6,9 ± 2,0 mL/jour/kg chez les sujets en bonne santé et à 7,6 ± 2,0 mL/jour/kg chez les patients atteints de PR.

La demi-vie terminale était la même avec l’administration intraveineuse et sous-cutanée de Simponi. Les valeurs de demi-vie terminale moyenne ont été estimées à environ 2 semaines chez les sujets en bonne santé et chez les patients atteints de PR, de RP, de SA ou de CU.

Dans la PR, le RP et la SA, les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’administration concomitante de MTX, d’AINS, de corticostéroïdes oraux ou de sulfasalazine (SSZ) n’a pas influencé significativement la clairance du golimumab après son administration par voie intraveineuse.

Les analyses pharmacocinétiques de populations ont montré qu’après l’administration sous-cutanée de Simponi, la clairance apparente du golimumab avait tendance à être plus importante chez les patients dont le taux de protéine C réactive était plus élevé. Après l’administration sous-cutanée de Simponi, les concentrations sériques minimales de golimumab avaient tendance à être plus faibles chez les patients dont le taux de protéine C réactive était plus élevé. En revanche, le taux de protéine C réactive n’a pas eu d’effet sur la clairance du golimumab après des administrations par voie intraveineuse de 2 mg/kg de Simponi aux semaines 0, 4 et toutes les 8 semaines par la suite.

Les concentrations sériques minimales à l’état d’équilibre du golimumab étaient généralement faibles chez les patients qui avaient développé des anticorps contre le golimumab après l’administration sous-cutanée ou intraveineuse.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents :

  • Simponi

    L’innocuité et l’efficacité du golimumab administré par voie sous-cutanée n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de 17 ans et moins.

  • Simponi I.V.

    Les paramètres pharmacocinétiques du golimumab administré par voie intraveineuse ont été déterminés chez 127 enfants et adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans atteints d’AJIp active et recevant concomitamment du MTX. Lorsque Simponi I.V. a été administré à une dose de 80 mg/m² par voie intraveineuse aux Semaines 0, 4 puis toutes les 8 semaines par la suite, les concentrations sériques ont atteint l’état d’équilibre à la Semaine 12. Avec l’utilisation concomitante de MTX, le traitement par Simponi I.V. à une dose de 80 mg/m² a entraîné une concentration sérique minimale moyenne de golimumab à l’état d’équilibre d’environ 0,5 ± 0,4 mcg/mL et une ASC moyenne à l’état d’équilibre de 425 ± 125 mcg∙jour/mL à la semaine 28. Dans l’ensemble, les concentrations minimales de golimumab observées à l’état d’équilibre chez les patients atteints d’AJIp active se situaient dans l’intervalle de valeurs observées chez les adultes atteints de PR après l’administration de Simponi I.V.

    Conformément aux données relatives à l’administration intraveineuse chez les patients adultes atteints de PR, les analyses pharmacocinétiques de population dans le cadre d’un traitement de l’AJIp par Simponi I.V. administré par voie intraveineuse ont montré qu’il n’y avait aucune différence cliniquement pertinente de l’exposition au golimumab après l’administration intraveineuse de Simponi I.V. à 80 mg/m² à des patients pédiatriques de différents âges et poids corporels.

• Personnes âgées

  • Chez les patients adultes, l’âge n’a pas eu d’incidence sur les paramètres pharmacocinétiques du golimumab. Les patients de 65 ans et plus ont présenté une clairance apparente de Simponi/Simponi I.V. comparable à celle des patients de moins de 65 ans.

• Sexe

  • Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observée avec le golimumab après correction en fonction du poids corporel des patients. • Origine ethnique
  • Aucune différence pharmacocinétique liée à l’origine ethnique n’a été observée avec le golimumab entre des patients blancs et asiatiques. • Insuffisance hépatique

  • Le golimumab n’a pas été étudié auprès de cette population de patients.

    Aucune recommandation posologique ne peut être formulée. • Insuffisance rénale

  • Le golimumab n’a pas été étudié auprès de cette population de patients.

    Aucune recommandation posologique ne peut être formulée. • Obésité

  • Simponi :

    Les analyses pharmacocinétiques de populations ont montré que la clairance apparente du golimumab tendait à être plus élevée lorsque le poids corporel augmentait. Ainsi, les patients ayant un poids plus important tendent à présenter des concentrations minimales de golimumab inférieures à l’état d’équilibre. Toutefois, pour tous les sous-groupes répartis selon les quartiles de poids dans les populations atteintes de PR, de RP et de SA, on a observé un bienfait lié au traitement par le golimumab à 50 mg, et ce, sans différence significative quant à l’efficacité clinique parmi ces sous-groupes. Chez les patients atteints de CU, le traitement avec les schémas posologiques recommandés de Simponi n’a pas entraîné de différence significative quant à l’efficacité clinique parmi les différents sous-groupes répartis selon le poids, en particulier parmi les patients recevant la dose d’entretien de 100 mg. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de Simponi en fonction du poids corporel des patients. o Simponi I.V. :

    Après l’administration par voie intraveineuse, les concentrations sériques du golimumab avaient tendance à être légèrement plus élevées chez les patients dont le poids corporel était plus élevé que chez les patients dont le poids corporel était plus faible, lorsque la dose de golimumab était calculée en mg/kg de poids corporel. Toutefois, selon une analyse pharmacocinétique de populations, aucune différence cliniquement significative n’a été observée en ce qui concerne l’exposition au golimumab à la suite de l’administration de 2 mg/kg de Simponi I.V. à des patients de poids corporels différents.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver Simponi/Simponi I.V. au réfrigérateur, à une température se situant entre 2 et 8 °C (36 et 46 °F). Garder le produit dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière jusqu’à son utilisation. Ne pas congeler. Ne pas agiter.

Simponi/Simponi I.V. peut être conservé dans sa boîte d’origine à température ambiante, jusqu’à 25 °C (77 °F) maximum, pour une période unique allant jusqu’à 30 jours; après avoir été conservé à température ambiante, il ne doit pas être remis au réfrigérateur. Une fois sorti du réfrigérateur, la date de péremption du produit non réfrigéré doit être inscrite sur la boîte. Simponi/Simponi I.V. doit être conservé à l’abri de la lumière. Simponi/Simponi I.V. doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 30 jours qui suivent sa sortie du réfrigérateur.

Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

Une fois que la solution de Simponi I.V. a été diluée, elle doit être conservée à température ambiante et la perfusion doit être administrée dans les 6 heures suivant la préparation.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Simponi

Voir les Renseignements destinés aux patient·e·s, UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT pour des instructions complètes sur l’utilisation, la manipulation et la mise au rebut de l’auto-injecteur et de la seringue préremplie.

Simponi I.V.

Voir 4.4 Administration, pour des instructions complètes sur l’utilisation, la manipulation et la mise au rebut de la fiole.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : golimumab

Nom chimique : Ne s’applique pas. Le golimumab n’est pas une substance chimique. Il s’agit d’un anticorps monoclonal IgG1қ humain.

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Le golimumab est un anticorps monoclonal IgG1қ humain qui possède de multiples glycoformes et dont la masse moléculaire prédite se situe entre 149 802 et 151 064 daltons.

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

SIMPONI^® (golimumab) ne renferme aucun agent de conservation. La solution est transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, et son pH est d’environ 5,5. Chaque mL de Simponi contient 100 mg de golimumab, 0,87 mg de L-histidine et de chlorhydrate de L-histidine, 41,0 mg de sorbitol, 0,15 mg de polysorbate 80 et de l’eau pour préparations injectables. Simponi est offert en deux concentrations : 50 mg de golimumab dans 0,5 mL et 100 mg de golimumab dans 1 mL. Simponi^® I.V. (golimumab) ne renferme aucun agent de conservation. La solution est transparente, incolore à jaune pâle, et son pH est d’environ 5,5.

Caractéristiques du produit :

Simponi/Simponi I.V. est un anticorps monoclonal IgG1қ humain qui possède de multiples glycoformes et dont la masse moléculaire prédite se situe entre 149 802 et 151 064 daltons. Simponi/Simponi I.V. est produit à partir d’une lignée cellulaire recombinante cultivée en perfusion continue et est purifié en plusieurs étapes comprenant des procédés d’inactivation et d’élimination des virus.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Simponi

Polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité et l’innocuité de Simponi ont été évaluées dans le cadre de 3 études cliniques multicentriques randomisées, à double insu et contrôlées par placebo comportant plus de 1 500 sujets âgés de 18 ans et plus atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive d’intensité modérée à grave selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR) depuis au moins 3 mois avant la phase de sélection (Tableau 8). Ces sujets présentaient au moins 4 articulations enflées et 4 articulations sensibles. Simponi a été administré par voie sous-cutanée à raison de 50 mg ou de 100 mg, avec ou sans MTX, toutes les 4 semaines.

Tableau 8 : Sommaire des études cliniques contrôlées appuyant l’innocuité et l’efficacité chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR)

Étude 1 sur la PR (GO-FORWARD) : Polyarthrite rhumatoïde évolutive malgré la prise de MTX

L’étude 1 sur la PR (GO-FORWARD) a été menée auprès de 444 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive, malgré la prise d’une dose stable d’au moins 15 mg/semaine de MTX, et n’ayant jamais été traités au moyen d’un agent anti-TNF. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit un placebo + MTX (n = 133), soit Simponi à 50 mg + MTX (n = 89), soit Simponi à 100 mg + MTX (n = 89), soit Simponi à 100 mg en monothérapie + placebo (n = 133). Les paramètres conjoints d’évaluation principaux étaient le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14 et une amélioration des résultats au Questionnaire d’évaluation de l’état de la santé (HAQ) à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Parmi les principaux paramètres d’évaluation secondaires, on comptait la variation du score vdH-S (van der Heijde-modified Sharp) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la réponse DAS 28 (déterminée par le taux de protéine C réactive) à la semaine 14, la réponse ACR20 à la semaine 24 et une amélioration des résultats au questionnaire HAQ à la semaine 14 par rapport aux valeurs initiales. Tous les patients qui recevaient le placebo + MTX ont commencé à recevoir Simponi à 50 mg + MTX après la semaine 24, mais l’étude est demeurée à l’insu jusqu’à ce que tous les patients aient terminé 52 semaines de traitement. À la semaine 52, les patients ont commencé la phase de prolongation à long terme et la dose pouvait alors être augmentée à 100 mg, à la discrétion de l’investigateur, chez les patients qui recevaient Simponi à 50 mg. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 131 (29,5 %) des sujets traités ont arrêté l’agent à l’étude. Les données sur l’efficacité ont été recueillies jusqu’à la semaine 256 et analysées. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 29 (32,6 %) des sujets traités, initialement randomisés pour recevoir le golimumab à 50 mg, ont reçu en continu la dose autorisée de golimumab à 50 mg une fois par mois.

Étude 2 sur la PR (GO-AFTER) : Polyarthrite rhumatoïde évolutive déjà traitée au moyen d’agents anti-TNFα

L’étude 2 sur la PR (GO-AFTER) a été menée auprès de 445 sujets qui avaient déjà reçu un ou plusieurs agents anti-TNF, soit l’adalimumab, l’étanercept ou l’infliximab, sans présenter de réaction indésirable grave. Parmi les raisons ayant mené à l’interruption du traitement antérieur par les agents anti-TNF, on comptait le manque d’efficacité (59 %), l’intolérance (17 %) et/ou des raisons autres que l’innocuité et l’efficacité (39 %). Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 150), soit Simponi à 50 mg (n = 147), soit Simponi à 100 mg (n = 148). Les sujets ont pu poursuivre leur traitement concomitant aux ARMM par le MTX, la sulfasalazine (SSZ) et/ou l’hydroxychloroquine (HCQ) durant l’étude. L’utilisation d’autres ARMM, y compris les agents cytotoxiques et les autres agents biologiques, était interdite. Le paramètre d’évaluation principal était le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14. Parmi les principaux paramètres d’évaluation secondaires, on comptait l’obtention d’une réponse ACR50 à la semaine 14, la réponse DAS28 (déterminée selon le taux de protéine C réactive) à la semaine 14, la réponse ACR20 à la semaine 24 et une amélioration des résultats au questionnaire HAQ à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 276 (60,1 %) des sujets traités ont arrêté l’agent à l’étude. Les données sur l’efficacité ont été recueillies jusqu’à la semaine 256 et analysées. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 21 (14,3 %) des sujets traités, initialement randomisés pour recevoir le golimumab à 50 mg, ont reçu en continu la dose autorisée de golimumab à 50 mg une fois par mois. Étude 3 sur la PR (GO-BEFORE) : Polyarthrite rhumatoïde évolutive jamais traitée par le MTX

L’étude 3 sur la PR (GO-BEFORE) a été menée auprès de 637 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive qui n’avaient jamais reçu de MTX et qui n’avaient jamais été traités au moyen d’agents anti-TNF. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit un placebo + MTX (n = 160), soit Simponi à 50 mg + MTX (n = 159), soit Simponi à 100 mg + MTX (n = 159), soit Simponi à 100 mg en monothérapie + placebo (n = 159). Chez les sujets qui ont reçu du MTX, cette substance a été administrée à raison de 10 mg/sem. à compter de la semaine 0 puis augmentée à 20 mg/sem. à partir de la semaine 8. Les principaux paramètres conjoints d’évaluation étaient le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR50 à la semaine 24 et la variation du score vdH-S à la semaine 52 par rapport aux valeurs initiales. Parmi les principaux paramètres d’évaluation secondaires, on comptait la variation des résultats au questionnaire HAQ à la semaine 52 par rapport aux valeurs initiales, l’obtention d’une réponse ACR20 à la semaine 24, la variation du score vdH-S à la semaine 52 par rapport aux valeurs initiales, chez les sujets dont le taux de protéine C réactive était anormal au départ et le pourcentage de sujets présentant un taux anormal de protéine C réactive au départ qui ont obtenu une réponse ACR50 à la semaine 24. À la semaine 52, les patients ont commencé la phase de prolongation à long terme, au cours de laquelle les patients qui recevaient le placebo + MTX et dont au moins une articulation était sensible ou enflée sont passés à Simponi à 50 mg + MTX. La dose pouvait être augmentée à 100 mg, à la discrétion de l’investigateur, chez les patients qui recevaient Simponi à 50 mg. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 215 (33,9 %) des sujets traités ont arrêté l’agent à l’étude. Les données sur l’efficacité ont été recueillies jusqu’à la semaine 256 et analysées. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, 62 (39 %) des sujets traités, initialement randomisés pour recevoir le golimumab à 50 mg, ont reçu en continu la dose autorisée de golimumab à 50 mg une fois par mois.

Résultats des études

Réduction des signes et des symptômes

En général, aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée pour ce qui est des mesures d’efficacité entre les schémas posologiques de Simponi à 50 mg ou à 100 mg durant chacune des études de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde. La dose des patients participant à l’étude de prolongation à long terme pouvait être modifiée, à la discrétion du médecin de l’étude.

Étude 1 sur la PR (GO-FORWARD)

Chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive malgré la prise de MTX, le traitement par Simponi a donné lieu à une amélioration sur le plan des signes et des symptômes, comme le démontre le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14. Le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 était significativement plus élevé dans le groupe Simponi à 50 mg + MTX que dans le groupe placebo + MTX (p ≤ 0,001) aux semaines 14 et 24. Le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR50 et une réponse ACR70 était également plus important dans le groupe Simponi à 50 mg + MTX que dans le groupe placebo + MTX aux semaines 14 et 24 (Tableau 9).

Lorsque les réponses ACR20 ont été considérées en fonction du temps, une amélioration a été constatée dès la première évaluation (semaine 4) suivant la première administration du traitement composé de Simponi à 50 mg + MTX, et cette amélioration a été maintenue jusqu’à la semaine 24 (Figure 1).

Figure 1 : Étude 1 sur la PR – Pourcentage de sujets qui ont obtenu une réponse ACR20 jusqu’à la semaine 24; sujets randomisés pour recevoir soit un placebo + MTX, soit Simponi à 50 mg + MTX

Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse DAS28 aux semaines 14 et 24 était respectivement de 72 % et de 73 % chez les patients traités par Simponi à 50 mg + MTX, comparativement à 50 % et 42 % chez les patients sous placebo + MTX. La rémission (définie par une cote DAS28 < 2,6) a été observée à la semaine 24 chez 27 % des patients traités par Simponi à 50 mg + MTX et chez 7 % des patients sous placebo + MTX.

Tableau 9 : Étude 1 sur la PR – Pourcentage de sujets atteints de PR ayant obtenu une réponse ACR aux semaines 14 et 24

Des 89 patients randomisés pour recevoir Simponi à 50 mg + MTX, 70 d’entre eux prenaient toujours Simponi à 50 mg + MTX à la semaine 52. De ces 70 patients, 64 (91 %) et 43 (61 %) ont obtenu une réponse DAS28 et une rémission DAS28, respectivement. À la semaine 104, 48 patients prenaient toujours Simponi à 50 mg + MTX. De ces 48 patients, 40 (83 %), 33 (69 %) et 24 (50 %) ont obtenu les réponses ACR20, 50 et 70, respectivement.

Durant l’étude de prolongation à long terme, parmi les patients initialement randomisés pour recevoir Simponi à 50 mg, 29 d’entre eux ont reçu uniquement un traitement composé de Simponi à 50 mg + MTX jusqu’à la semaine 252. Parmi ceux-ci, 26 (89,7 %) ont montré une réponse ACR 20 à la dernière évaluation de l’efficacité (semaine 256).

Le traitement composé de Simponi à 50 mg + MTX a également donné lieu à une amélioration significativement plus importante de chacune des composantes de la cote ACR, comparativement au traitement composé d’un placebo + du MTX (Tableau 10). Tableau 10 : Étude 1 sur la PR – Pourcentage d’amélioration des composantes de la cote

ACR aux semaines 14 et 24; sujets randomisés

des activités de la vie quotidienne). Une amélioration des résultats au HAQ (intervalle de 0-3) a été calculée de sorte que les valeurs positives indiquent une amélioration (c.-à-d. moins d’incapacité) et les valeurs négatives, une détérioration.

Taux de protéine C réactive : (fourchette normale de 0,0 à 0,60 mg/dL)

Étude 2 sur la PR (GO-AFTER)

Le traitement par Simponi à 50 mg chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive ayant déjà reçu des agents anti-TNF a donné lieu à une amélioration significative sur le plan des signes et des symptômes, amélioration démontrée par des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 obtenues aux semaines 14 et 24 (Tableau 11).

Lorsque les réponses ACR20 ont été considérées en fonction du temps, une amélioration a été constatée dès la première évaluation (semaine 4) suivant l’instauration du traitement composé de Simponi à 50 mg + ARMM (MTX, SSZ et/ou HCQ), et cette amélioration s’est maintenue jusqu’à la semaine 24.

Tableau 11 : Étude 2 sur la PR – Pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR aux semaines 14 et 24

Durant l’étude de prolongation à long terme, parmi les patients initialement randomisés pour recevoir Simponi à 50 mg, 21 d’entre eux ont reçu uniquement un traitement par Simponi à 50 mg jusqu’à la semaine 252. Parmi ceux-ci, 12 (57,1 %) ont montré une réponse ACR 20 à la dernière évaluation de l’efficacité (semaine 256).

Le Tableau 12 indique le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20, selon la raison donnée pour l’interruption du ou des traitements par les agents anti-TNF suivis avant l’étude.

Tableau 12 : Étude 2 sur la PR – Pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20

(sujets répartis selon la raison donnée pour avoir cessé le traitement par un ou plusieurs agents anti-TNF suivi avant l’étude)^a

Les sujets du groupe Simponi à 50 mg ont également connu une amélioration significativement plus importante de chaque composante de la cote ACR, comparativement aux sujets du groupe placebo. À la semaine 14, le nombre d’articulations enflées a diminué de 44 % chez les sujets du groupe Simponi à 50 mg et de 20 % chez les sujets du groupe placebo. À la semaine 24, ces baisses étaient de 33 % et de 1 %, respectivement. L’amélioration des articulations sensibles à la semaine 14 était de 34 % chez les sujets du groupe Simponi à 50 mg et de 6 % chez les sujets du groupe placebo. À la semaine 24, ces améliorations étaient de 29 % et de -7 %, respectivement. Les évaluations par les sujets et par les médecins ainsi que les résultats au questionnaire HAQ ont également été marquées par une amélioration significative aux semaines 14 et 24 chez les sujets du groupe Simponi à 50 mg comparativement au groupe placebo. À la semaine 14, les sujets du groupe Simponi à 50 mg ont connu une amélioration de 37 % du taux de la protéine C réactive, comparativement à 0 % chez les sujets du groupe placebo, et à la semaine 24, cette amélioration était de 15 % et de 0 %, respectivement.

Le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse DAS28 (selon le taux de protéine C réactive) était significativement plus élevé chez les sujets du groupe Simponi à 50 mg que chez les sujets du groupe placebo à la semaine 14 (56 % comparativement à 27 %; p < 0,001) et à la semaine 24 (45 % comparativement à 21 %; p < 0,001).

Étude 3 sur la PR (GO-BEFORE)

Cette étude a été menée auprès de sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive qui n’avaient jamais reçu de MTX ni d’agent anti-TNF. Le paramètre conjoint d’évaluation principal était le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR50 à la semaine 24. Le pourcentage de sujets randomisés au groupe Simponi + MTX qui ont obtenu une réponse ACR50 n’était pas statistiquement significatif comparativement aux sujets sous MTX plus placebo (38,4 % p/r à 29,4 %, p = 0,053). Le pourcentage de sujets qui ont obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24 (principal paramètre d’évaluation secondaire) était de 62 % chez les sujets sous Simponi à 50 mg + MTX, comparativement à 49 % chez les sujets sous placebo + MTX.

À la semaine 52, 60 % et 42 % des patients qui prenaient Simponi à 50 mg + MTX ont obtenu des réponses ACR20 et ACR50, respectivement, comparativement à 52 % et 36 % de ceux qui prenaient le MTX seul.

À la semaine 52, 15 % des patients du groupe Simponi à 50 mg + MTX ont obtenu une réponse clinique majeure, définie par le maintien d’une réponse ACR70 de façon continue pendant 6 mois, comparativement à 7 % des patients du groupe placebo + MTX.

Durant l’étude de prolongation à long terme, parmi les patients initialement randomisés pour recevoir Simponi à 50 mg, 62 d’entre eux ont reçu uniquement un traitement composé de Simponi à 50 mg + MTX jusqu’à la semaine 252. Parmi ceux-ci, 45 (72,6 %) ont montré une réponse ACR 50 à la dernière évaluation de l’efficacité (semaine 256).

Réponse radiographique

Étude 3 sur la PR (GO-BEFORE)

Dans l’étude GO-BEFORE, la variation par rapport au départ du score vdH-S (score mixte d’évaluation des dommages structuraux mesuré à la radiographie par le nombre et la taille des érosions articulaires et le degré de pincement de l’interligne articulaire [PIA] au niveau des mains/poignets et des pieds) a été utilisée pour évaluer l’ampleur des dommages structuraux. Les principaux résultats radiographiques notés à la semaine 52 dans le groupe Simponi à 50 mg sont présentés au Tableau 13.

Tableau 13 : Changements notés à la radiographie à la semaine 52 par rapport aux valeurs initiales dans l’étude GO-BEFORE

À la semaine 52, 74 % des patients du groupe Simponi à 50 mg + MTX ne présentaient aucune progression des dommages structuraux, définie par une variation ≤ 0 du score vdH-S total par rapport aux valeurs initiales comparativement à 58 % des patients du groupe MTX + placebo.

Améliorations de la fonction physique et de la qualité de vie liée à la santé

Étude 1 sur la PR (GO-FORWARD)

Les sujets du groupe Simponi à 50 mg ont présenté une amélioration de l’indice d’incapacité au Questionnaire d’évaluation de l’état de santé HAQ significativement plus importante (p < 0,001) que les sujets du groupe placebo à la semaine 14 (moyenne ± ÉT : 0,42 ± 0,50 p/r à 0,16 ± 0,49) et à la semaine 24 (moyenne ± ÉT : 0,47 ± 0,55 p/r à 0,13 ± 0,58). Des 89 sujets randomisés pour recevoir Simponi à 50 mg + MTX, 48 suivaient toujours ce traitement à la semaine 104. L’amélioration moyenne (± ÉT) des résultats au questionnaire HAQ par rapport aux valeurs initiales était de 0,67 ± 0,64 chez les patients qui recevaient Simponi à 50 mg + MTX. À la semaine 24, 47 patients sous Simponi à 50 mg + MTX (53,4 %) présentaient une amélioration ≥ 0,3 unité au questionnaire HAQ comparativement à 43 patients sous placebo + MTX (33,9 %). À la semaine 104, l’amélioration ≥ 0,3 unité au questionnaire HAQ s’est maintenue chez 40 des 47 patients traités par Simponi à 50 mg + MTX (85 %).

Comparativement aux valeurs de départ, les sujets sous Simponi à 50 mg ont présenté une amélioration significativement plus importante (p < 0,001) que les sujets sous placebo en ce qui a trait à la composante physique de la cote SF-36 à la semaine 14 (variation moyenne ± ÉT : 8,0 ± 7,2 p/r à 2,4 ± 7,8 respectivement) et à la semaine 24 (variation moyenne ± ÉT : 8,3 ± 8,3 p/r à 2,5 ± 8,1). À la semaine 104, l’amélioration moyenne (± ÉT) par rapport aux valeurs initiales de la composante physique de la cote SF-36 était de 11,0 ± 9,7 chez les patients traités par Simponi à 50 mg + MTX (n = 48).

Comparativement aux valeurs de départ, les sujets sous Simponi à 50 mg ont présenté une amélioration significativement plus importante (p < 0,001) que les sujets sous placebo en ce qui a trait à la cote FACIT-F à la semaine 14 (moyenne ± ÉT : 7,58 ± 8,93 p/r à 2,27 ± 9,24) et à la semaine 24 (moyenne ± ÉT : 7,30 ± 8,65 p/r à 2,16 ± 9,53).

Étude 2 sur la polyarthrite rhumatoïde (GO-AFTER)

La variation moyenne par rapport au départ des résultats au questionnaire HAQ à la semaine 24 était de 0,23 ± 0,50 chez les sujets sous Simponi à 50 mg comparativement à 0,03 ± 0,50 chez les sujets sous placebo (p < 0,001).

La variation moyenne (± ÉT) par rapport aux valeurs de départ de la cote FACIT-F à la semaine 14 était de 6,02 ± 10,14 chez les sujets sous Simponi à 50 mg comparativement à 2,16 ± 9,74 chez les sujets sous placebo (p = 0,001).

Rhumatisme psoriasique

L’innocuité et l’efficacité de Simponi ont été évaluées dans le cadre d’une étude sur le rhumatisme psoriasique (GO-REVEAL), étude multicentrique randomisé, à double insu et contrôlée par placebo (jusqu’à la semaine 24) portant sur l’administration du traitement par Simponi à 50 mg ou à 100 mg par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines chez 405 sujets adultes atteints de rhumatisme psoriasique évolutif (Tableau 14). Tous les patients qui avaient été randomisés au groupe placebo ont reçu Simponi à 50 mg après la semaine 24, mais l’étude est demeurée à double insu jusqu’à ce que tous les patients aient terminé 52 semaines de traitement. À la semaine 52, les patients commençaient la phase de prolongation à long terme, au cours de laquelle la dose pouvait être portée à 100 mg à la discrétion de l’investigateur chez les patients qui recevaient Simponi à 50 mg. Un traitement concomitant par un ARMM (y compris le MTX), un corticostéroïde ou un AINS pouvait en outre être ajouté à la discrétion de l’investigateur. Les sujets choisis pour l’étude étaient des hommes et des femmes ayant reçu un diagnostic de rhumatisme psoriasique depuis au moins 6 mois et présentant une lésion psoriasique cutanée d’au moins 2 cm de diamètre. Les sujets devaient également présenter une forme évolutive de la maladie, et au moins 3 articulations enflées et 3 articulations sensibles malgré la prise d’un ARMM ou d’un AINS. Parmi les sujets sélectionnés, on comptait des patients atteints de tous les sous-types de rhumatisme psoriasique, soit l’arthrite polyarticulaire sans nodules rhumatoïdes (43 %), l’arthrite périphérique asymétrique (30 %), l’arthrite des articulations interphalangiennes distales (15 %), la spondylarthrite accompagnée d’arthrite périphérique (11 %) et l’arthrite mutilante (1 %).

Les sujets de l’étude ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 113), soit Simponi à 50 mg (n = 146), soit Simponi à 100 mg (n = 146). Les principaux paramètres conjoints d’évaluation étaient le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14 et la variation de la cote vdH-S totale modifiée pour le RP à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Parmi les principaux paramètres d’évaluation secondaires, on comptait le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24, l’obtention d’une réponse PASI (Psoriasis Area Severity Index) 75 à la semaine 14 dans un sous-ensemble de sujets présentant une atteinte psoriasique cutanée sur ≥ 3 % de la surface corporelle au début de l’étude, une amélioration au questionnaire HAQ à la semaine 24 et une variation de la composante physique du score SF-36 à la semaine 14, comparativement aux valeurs initiales. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 126 (31,1 %) des sujets randomisés ont arrêté l’agent à l’étude. Les données sur l’efficacité ont été recueillies jusqu’à la semaine 256 et analysées. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 43 (29,4 %) des sujets traités, initialement randomisés pour recevoir le golimumab à 50 mg, ont reçu en continu la dose autorisée de golimumab à 50 mg une fois par mois.

Tableau 14 : Sommaire des études cliniques contrôlées appuyant l’innocuité et l’efficacité chez des sujets atteints de RP

Résultats de l’étude

Réduction des signes et des symptômes

Aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée pour ce qui est des mesures d’efficacité entre les schémas posologiques de Simponi à 50 mg et Simponi à 100 mg dans le cadre de cette étude de phase III sur le RP. Selon la méthodologie de l’étude, la dose des patients participant à l’étude de prolongation à long terme pouvait être modifiée, à la discrétion du médecin de l’étude.

Le traitement par Simponi à 50 mg a donné lieu à une amélioration significative des signes et des symptômes, amélioration démontrée par le pourcentage de patients obtenant la réponse ACR20 à la semaine 14 (p < 0,001). Les réponses observées dans les groupes traités par Simponi étaient semblables, que les sujets aient reçu ou non du MTX en concomitance avec le golimumab (Tableau 15).

Tableau 15 : Étude sur le RP – Réponse ACR20 à la semaine 14, données stratifiées selon la prise ou non de MTX au début de l’étude; sujets randomisés

L’amélioration de la réponse ACR20 a été observée dès la première évaluation (semaine 4) suivant la première administration de Simponi, et cette amélioration s’est maintenue jusqu’à la semaine 24 (Figure 2).

Figure 2 : Pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 jusqu’à la semaine 24; sujets randomisés entre le groupe placebo et le groupe Simponi à 50 mg

Chez les sujets du groupe Simponi à 50 mg et ceux du groupe placebo, les pourcentages de sujets ayant obtenu une réponse ACR50 étaient respectivement de 30 % et de 2 % à la semaine 14 et de 32 % et de 4 % à la semaine 24 (p < 0,001). Les pourcentages de sujets ayant obtenu une réponse ACR70 étaient respectivement de 12 % et de 1 % à la semaine 14, et de 19 % et de 1 % à la semaine 24 (p < 0,001) pour les groupes sous Simponi à 50 mg et sous placebo. Des 146 sujets randomisés au groupe Simponi à 50 mg, 70 recevaient toujours cette dose à la semaine 104. De ces 70 patients, 64 (91,4 %), 46 (65,7 %) et 31 (44,3 %) ont obtenu respectivement des réponses ACR20, ACR50 et ACR70. Parmi les 146 sujets randomisés dans le groupe Simponi à 50 mg, 43 patients sont restés à la dose de Simponi à 50 mg jusqu’à la semaine 252. Parmi ceux-ci, 37 (86 %) ont eu une réponse ACR 20 à la dernière évaluation de l’efficacité (semaine 256).

Les réponses observées dans le groupe Simponi à 50 mg étaient similaires, que ces sujets aient ou non reçu du MTX en concomitance avec le golimumab.

Le pourcentage de sujets ayant présenté une réponse selon les critères PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) et une réponse DAS28 (selon le taux de protéine C réactive) était également significativement plus élevé dans le groupe Simponi à 50 mg que dans le groupe placebo aux semaines 14 et 24 (p < 0,001).

Le traitement par Simponi a également donné lieu à une amélioration significativement plus importante, comparativement au placebo, de chacune des composantes de la cote ACR (p < 0,001, Tableau 16).

Tableau 16 : Étude sur le RP – Pourcentage d’amélioration des composantes de la cote

ACR aux semaines 14 et 24; sujets randomisés

À la semaine 14, les sujets du groupe Simponi à 50 mg atteints d’enthésite au départ ont connu une amélioration significativement plus importante de la cote de l’enthésite par rapport aux valeurs initiales, telle que déterminée par la cote MASES (PsA-modified Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score), comparativement à ceux au groupe placebo (médiane 50 % p/r à 0 %; p < 0,001). Une amélioration significative a été maintenue jusqu’à la semaine 24.

Aux semaines 14 et 24, les sujets du groupe Simponi à 50 mg atteints de dactylite au départ ont connu une amélioration numériquement plus importante de la cote attribuée à la dactylite comparativement à ceux du groupe placebo (médiane 76 % p/r à 0 %, p = 0,10; 100 % p/r à 42 %, p = 0,09, respectivement).

Réponse relative aux atteintes psoriasiques cutanées et unguéales

Un pourcentage significativement plus important de sujets du groupe Simponi à 50 mg qui présentaient une atteinte psoriasique cutanée ≥ 3 % de la surface corporelle au départ ont obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 14, comparativement à ceux du groupe placebo. Le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse PASI 50 ou une PASI 90 à la semaine 14 était également plus important dans le groupe Simponi à 50 mg que dans le groupe placebo (Tableau 17). Ces réponses ont été maintenues, voire améliorées, à la semaine 24. Des 109 sujets randomisés au groupe golimumab à 50 mg et qui présentaient une atteinte psoriasique cutanée ≥ 3 % de la surface corporelle au départ, 48 recevaient toujours ce traitement à la semaine 104. De ces 48 patients, 33 (68,8 %) ont eu une réponse PASI 75 à la semaine 104.

Tableau 17 : Étude sur le RP – Réponse PASI à la semaine 14; sujets randomisés présentant une atteinte ≥ 3 % de la surface corporelle au départ

Une évaluation unguéale globale du médecin et une détermination de l’indice NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) ont été réalisées chez les sujets présentant initialement une atteinte unguéale. Aux semaines 14 et 24, les sujets sous Simponi à 50 mg ont présenté une variation du pourcentage par rapport aux valeurs initiales de l’indice NAPSI et une amélioration des résultats de l’évaluation unguéale globale du médecin significativement plus importante que les sujets sous placebo (p ≤ 0,015).

Réponse radiographique

Les dommages structuraux tant aux mains qu’aux pieds ont été évalués radiographiquement en fonction de la variation par rapport aux valeurs initiales de la cote vdH-S (van der Heijde-Sharp), modifiée pour le RP par l’ajout des articulations interphalangiennes distales (IPD). Les principaux résultats notés à la radiographie à la semaine 24 dans le groupe Simponi à 50 mg sont présentés au Tableau 18.

Tableau 18 : Étude sur le RP – Changements notés à la radiographie à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales

Le nombre de patients appartenant à chaque sous-type de PR est trop faible pour permettre de tirer des conclusions concrètes quant aux effets de Simponi sur chaque sous-type de RP.

À la semaine 24, aucune progression des dommages structuraux (définie par une variation ≤ 0 du score vdH-S total par rapport aux valeurs initiales) n’a été notée chez 81 % (118/146) des patients du groupe Simponi à 50 mg comparativement à 66 % des patients du groupe placebo. Des 146 patients initialement randomisés au groupe Simponi à 50 mg, des données radiographiques étaient disponibles pour 101 et 66 patients qui suivaient toujours ce traitement aux semaines 52 et 104, respectivement. De ces nombres, 77 % (78/101) et 76 % (50/66) des patients ne présentaient aucune progression, respectivement aux semaines 52 et 104, par rapport aux valeurs initiales.

Amélioration de la fonction physique et de la qualité de vie liée à la santé Dans l’étude sur le RP, les sujets sous Simponi à 50 mg ont présenté une amélioration significativement plus importante au questionnaire HAQ, (p < 0,001) comparativement à ceux sous placebo à la semaine 14 (moyenne ± ÉT : 0,31 ± 0,50 p/r à 0,04 ± 0,44) et à la semaine 24 (moyenne ± ÉT : 0,33 ± 0,55 p/r à -0,01 ± 0,49).

À la semaine 24, le pourcentage de sujets qui ont connu une amélioration significative sur le plan clinique au questionnaire HAQ (≥ 0,30 par rapport aux valeurs de départ) était également significativement plus important chez les sujets sous Simponi à 50 mg que chez ceux sous placebo (p < 0,001). À la semaine 104, 69 des 146 (47,3 %) patients randomisés au groupe Simponi à 50 mg recevaient toujours cette dose. L’amélioration moyenne (± ÉT) au questionnaire HAQ était de 0,54 ± 0,55 par rapport aux valeurs initiales chez ces 69 patients.

Dans le cadre de l’étude sur le RP, les sujets du groupe Simponi à 50 mg ont présenté une amélioration significativement plus importante par rapport aux valeurs initiales que ceux sous placebo pour ce qui est de la composante physique de la cote SF-36 (p < 0,001) à la semaine 14 (variation moyenne ± ÉT : 6,5 ± 8,9 p/r à 0,6 ± 7,7) et à la semaine 24 (variation moyenne ± ÉT : 7,4 ± 9,2 p/r à 0,7 ± 8,7).

Les patients traités par Simponi à 50 mg ont présenté une amélioration significativement plus importante par rapport aux valeurs de départ que ceux sous placebo (p < 0,05) pour ce qui est de la composante psychologique de la cote SF-36 à la semaine 14 (moyenne ± ÉT : 2,8 ± 10,3 p/r à 0,4 ± 11,4) et à la semaine 24 (moyenne ± ÉT : 3,4 ± 10,5 p/r à -0,6 ± 12,1).

Spondylarthrite ankylosante

L’innocuité et l’efficacité de Simponi ont été évaluées dans le cadre d’une étude sur la spondylarthrite ankylosante (GO-RAISE), étude multicentrique randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (jusqu’à la semaine 24) portant sur l’administration d’injections sous-cutanées de 50 mg ou de 100 mg de Simponi toutes les 4 semaines à 356 adultes atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive (Tableau 19). Les sujets de cette étude étaient des hommes et des femmes dont les symptômes évoquaient la forme évolutive de la maladie (définie par un indice BASDAI ≥ 4 et une cote ≥ 4 sur une échelle visuelle analogue de 0 à 10 cm pour ce qui est de la douleur dorsale totale) malgré la prise d’un traitement antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) ou d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) au cours de l’étude ou avant celle-ci. Les sujets présentant une ankylose totale du rachis cervical et lombaire étaient exclus de l’étude. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 101 (28,5 %) des sujets randomisés ont arrêté l’agent à l’étude. Les données sur l’efficacité ont été recueillies jusqu’à la semaine 256 et analysées. Au cours de la période allant jusqu’à la semaine 252, moment de la dernière administration programmée de l’agent à l’étude, 68 (49,3 %) des sujets traités, initialement randomisés pour recevoir le golimumab à 50 mg, ont reçu en continu la dose autorisée de golimumab à 50 mg une fois par mois.

Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 78), soit Simponi à 50 mg (n = 138), soit Simponi à 100 mg (n = 140). Les données contrôlées par placebo sur l’efficacité ont été recueillies et analysées jusqu’à la fin de la semaine 24. Le paramètre d’évaluation principal était la cote ASAS 20 (Assessment in Ankylosing Spondylitis 20) à la semaine 14. Parmi les principaux paramètres d’évaluation secondaires se trouvait la cote ASAS 20 à la semaine 24, l’indice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) à la semaine 14 et l’indice BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) à la semaine 14.

Tableau 19 : Étude sur la SA – Sommaire des études cliniques contrôlées appuyant l’innocuité et l’efficacité chez des sujets atteints de SA

^a Durée de la phase contrôlée Résultats de l’étude

Réduction des signes et des symptômes

En général, aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée pour ce qui est des mesures d’efficacité entre les schémas posologiques de Simponi à 50 mg ou à 100 mg durant l’étude de phase III sur la spondylarthrite ankylosante. Au cours de l’étude de prolongation à long terme, la dose des patients pouvait être modifiée, à la discrétion du médecin de l’étude.

À la semaine 14, des réponses ASAS 20 et ASAS 40 ont été obtenues respectivement par 59 % et 45 % des sujets du groupe Simponi à 50 mg et par 22 % et 15 %, respectivement, des sujets du groupe placebo (p < 0,001, Tableau 20). Une amélioration des signes et des symptômes, telle que déterminée par la cote ASAS 20, a été observée lors de la première évaluation (semaine 4) suivant la première administration de Simponi, et cette amélioration s’est maintenue jusqu’à la semaine 24 (Figure 3).

Parmi les 68 patients restés dans le groupe Simponi à 50 mg jusqu’à la semaine 252, 59 (86,8 %) ont eu une réponse ASAS 20 à la dernière évaluation de l’efficacité (semaine 256).

Figure 3 : Pourcentage de sujets atteints de SA ayant obtenu une réponse ASAS 20 jusqu’à la semaine 24; sujets randomisés pour recevoir soit un placebo, soit Simponi à 50 mg

Tableau 20 : Étude sur la SA – Pourcentage de patients atteints de SA ayant obtenu une réponse ASAS; patients randomisés

Les patients traités par Simponi à 50 mg ont connu une amélioration significativement plus importante de toutes les composantes de la cote ASAS 20 comparativement aux patients sous placebo (Tableau 21).

Tableau 21 : Étude sur la SA – Amélioration des composantes de la cote ASAS; sujets randomisés

Aux semaines 14 et 24, les résultats des mesures d’efficacité additionnelles, comme la rémission partielle (cote ASAS), la réponse ASAS 5/6 et les indices BASDAI 50, 70 et 90 étaient statistiquement significatifs chez les sujets sous Simponi à 50 mg, comparativement à ceux sous placebo (p < 0,001).

Amélioration de la fonction physique

L’amélioration médiane de l’indice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) à la semaine 14 était de 1,4 chez les sujets du groupe Simponi à 50 mg, alors que les sujets du groupe placebo ont présenté une détérioration de l’ordre de 0,1 (p < 0,001). L’amélioration de la fonction physique a été maintenue à la semaine 24 par les sujets recevant Simponi.

Amélioration de l’amplitude des mouvements

Aucune variation significative de l’indice BASMI n’a été observée aux semaines 14 et 24 dans le groupe Simponi à 50 mg, comparativement au groupe placebo. Cependant, une amélioration médiane significative par rapport aux valeurs initiales a été observée dans le groupe Simponi à 50 mg, comparativement au groupe placebo pour ce qui est de la flexion lombaire aux semaines 14 et 24, de la flexion lombaire latérale à la semaine 24 et de l’écart intermalléolaire aux semaines 14 et 24 (p < 0,05).

Amélioration de la qualité de vie liée à la santé

Dans le cadre de l’étude sur la SA, la cote de la composante physique du test SF-36 a révélé que le groupe Simponi à 50 mg a présenté une amélioration significativement plus importante par rapport aux valeurs initiales (p < 0,001) comparativement au groupe placebo à la semaine 14 (variation moyenne ± ÉT : 8,8 ± 9,6 p/r à 3,0 ± 7,2). Cette amélioration s’est maintenue jusqu’à la semaine 24.

Amélioration du sommeil

Les patients traités par Simponi à 50 mg ont présenté une amélioration médiane significativement plus importante par rapport aux valeurs initiales des cotes de sommeil établies au moyen des 20 questions du questionnaire d’évaluation du sommeil de Jenkins comparativement à ceux sous placebo à la semaine 14 (-3,0 p/r à 0,0; p < 0,001) et à la semaine 24 (-3,0 p/r à -1,0; p < 0,001).

Spondylarthrite axiale non radiographique

L’innocuité et l’efficacité de Simponi à 50 mg administré en injections sous-cutanées toutes les 4 semaines ont été évaluées dans le cadre d’une étude (GO-AHEAD) multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (jusqu’à la semaine 16) menée chez des patients adultes atteints de nr-Ax SpA active grave (définie comme les patients répondant aux critères de la classification ASAS pour la spondylarthrite axiale, mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA). Les sujets avaient un diagnostic de SpA axiale active d’une durée ≤ 5 ans, et une dorsalgie chronique d’une durée ≥ 3 mois. Tous les sujets admissibles ont été randomisés selon un rapport 1:1 soit dans le groupe golimumab à 50 mg (n = 98) soit dans le groupe placebo (n = 100). Les sujets ont été stratifiés selon le taux de CRP (limité à ≤ 60 % de patients ayant des taux initiaux de CRP en dessous de la limite supérieure de la normale) et les signes de sacro-iliite (inflammation active) à l’IRM (limité à ≤ 50 % de patients n’ayant pas de signes de sacro-iliite à l’IRM au départ). Les patients ayant complété avec succès la partie 1 (semaines 0 à 16) étaient admissibles pour participer à la partie 2 (semaines 16 à 48) de l’essai au cours duquel tous les patients ont reçu Simponi à 50 mg administré par injections sous-cutanées toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 48. Des évaluations de l’efficacité ont été menées jusqu’à la semaine 52, et un suivi de l’innocuité jusqu’à la semaine 60. Environ 93 % des patients (176/189) qui recevaient Simponi au début de l’étude de prolongation en mode ouvert (semaine 16) ont poursuivi le traitement jusqu’à la fin de l’étude (semaine 52).

Les patients inscrits à cette étude étaient atteints d’une forme active de la maladie, définie par un indice BASDAI ≥ 4 cm et une cote ≥ 4 cm sur une échelle visuelle analogue de douleur dorsale totale, chacune de ces échelles allant de 0 à 10 cm, et avaient eu une réponse inadéquate au traitement par un AINS ou étaient intolérants à ce traitement.

Les patients qui avaient déjà reçu des inhibiteurs du TNF-α ou tout autre agent biologique ont été exclus de l’étude.

Le paramètre d’évaluation principal était la réponse ASAS 20 à la semaine 16. Les principaux paramètres d’évaluation secondaires étaient, à la semaine 16, la réponse ASAS 40, la réponse BASDAI 50, la rémission partielle (cote ASAS) et la variation par rapport au départ de la cote SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) des articulations sacro-iliaques à l’IRM.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient généralement comparables entre les 2 groupes de traitement. Au départ, la majorité des patients (67 %) avaient un diagnostic de nr-Ax SpA depuis moins de 1 an. L’indice BASDAI moyen au départ était de 6,5 ± 1,5 cm. Environ 81 % de la population totale des patients au départ recevaient un traitement pas AINS concomitant. Environ 41 % des patients avaient des taux élevés de CRP > à la limite supérieure de la normale, 67 % des sujets présentaient des signes de sacro-iliite à l’IRM et 80 % avaient des taux élevés de CRP > à la limite supérieure de la normale et/ou des signes de sacro-iliite à l’IRM. La plupart des patients étaient de sexe masculin (57 %), tous (100 %) étaient caucasiens et l’âge moyen était de 31,2 (± 7,2) ans.

Résultats de l’étude

Les analyses ont été effectuées sur la population totale de patients traités (N = 197). La sous-population comptant les patients qui, au départ, avaient des taux élevés de CRP qui étaient au-dessus de la limite supérieure de la normale et/ou qui présentaient des signes de sacro-iliite à l’IRM (n = 158/197; 80,2 %) a également été évaluée.

Atténuation des signes et symptômes

Le traitement par Simponi à 50 mg a atténué les signes et symptômes, comme démontré par la proportion de sujets ayant eu une réponse ASAS 20 à la semaine 16 (Tableau 22). La Figure 4 montre la proportion de sujets ayant obtenu des réponses ASAS 20 par visite. Figure 4 : Pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ASAS 20 en fonction du temps Tous traités (TT)*

(* le même sujet peut ne pas avoir répondu à chaque visite)

Tableau 22 : Pourcentage de patients atteints de nr-Ax SpA ayant obtenu une réponse

ASAS à la semaine 16; patients randomisés et traités

^a n reflètent les patients randomisés et traités.

* L’erreur de type I a été contrôlée en utilisant une procédure de test fermée.

** Établie d’après la méthode stratifiée de Miettinen et Nurminen ayant comme facteurs de stratification les signes au départ de sacro-iliite à l’IRM (oui ou non) et la détermination du taux de CRP (≤ à la limite supérieure de la normale ou > à la limite supérieure de la normale).

La proportion de sujets ayant obtenu une réponse BASDAI 50 à la semaine 16 dans le groupe golimumab à 50 mg (57,7 %) était significativement plus importante (p<0,0001) que dans le groupe placebo (30,0 %).

La proportion de sujets ayant obtenu une rémission partielle ASAS à la semaine 16 dans le groupe golimumab à 50 mg (33,0 %) était significativement plus importante (p = 0,0136) que dans le groupe placebo (18,0 %).

Dans la sous-population de patients présentant un taux élevé de CRP (> à la limite supérieure de la normale) et/ou des signes de sacro-iliite à l’IRM au départ, des résultats comparables à ceux de la population totale de patient traités ont été observés pour les composantes ASAS 20, ASAS 40, BASDAI 50 et la rémission partielle ASAS.

Chez les sujets traités par le golimumab à 50 mg qui ont poursuivi le traitement jusqu’à la fin de l’étude (semaine 52), les améliorations observées pour les composantes ASAS 20, ASAS 40, BASDAI 50 et la rémission partielle ASAS étaient comparables à celles observées à la semaine 16.

Le Tableau 23 montre le pourcentage d’amélioration des composantes des critères de réponse ASAS dans les groupes Simponi à 50 mg et placebo à la semaine 16.

Tableau 23 : Amélioration des composantes ASAS 20 à la semaine 16; population totale de patients traités (Moyenne [É-T])

^a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) est l’indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath

^b L’inflammation est la moyenne de 2 auto-évaluations de la raideur signalées par les patients selon l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI pour Bath AS Disease Activity Index).

La mobilité de la colonne vertébrale a été évaluée par l’indice BASMI. La variation moyenne par rapport au départ de l’indice BASMI à la semaine 16 était de -0,5 cm dans le groupe golimumab à 50 mg en comparaison à -0,1 cm dans le groupe placebo.

La variation moyenne par rapport au départ du taux de CRP à la semaine 16 était de -0,99 mg/dL dans le groupe golimumab à 50 mg en comparaison à -0,35 mg/dL dans le groupe placebo.

La variation moyenne par rapport au départ de la cote SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) des articulations sacro-iliaques à l’IRM était de -5,3 dans le groupe golimumab à 50 mg et était de -0,9 dans le groupe placebo, à la semaine 16.

La variation par rapport au départ à l’échelle ASQoL à la semaine 16 était de -5,2 dans le groupe golimumab à 50 mg en comparaison à -1,8 dans le groupe placebo.

Colite ulcéreuse (CU)

L’innocuité et l’efficacité de Simponi ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques multicentriques de phase III, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo auprès de patients âgés de 18 ans et plus.

Tableau 24 : Sommaire des études cliniques contrôlées appuyant l’innocuité et l’efficacité chez des sujets atteints de CU

Étude 1 sur la CU (PURSUIT – Induction)

L’étude 1 sur la CU est une étude d’induction menée chez des patients atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active (score Mayo de 6 à 12; sous-score endoscopique ≥ 2) qui n’avaient pas répondu de manière satisfaisante ou étaient intolérants aux traitements standard, ou qui présentaient une corticodépendance. L’étude était une combinaison de phase II (détermination de la dose) et de phase III (confirmation de la dose). Dans le volet de détermination de la dose, les patients étaient randomisés dans quatre groupes de traitement : Simponi à 400 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à 200 mg à la semaine 2 (400/200 mg); Simponi à 200 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à 100 mg à la semaine 2 (200/100 mg); Simponi à 100 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à 50 mg à la semaine 2 (100/50 mg); ou placebo par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 2. Dans le volet de confirmation de la dose, l’efficacité a été évaluée chez 761 patients qui avaient été randomisés pour recevoir soit Simponi à 400 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à 200 mg à la semaine 2, soit Simponi à 200 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à 100 mg à la semaine 2, soit un placebo par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 2. La prise concomitante par voie orale de doses stables d’aminosalicylates, de corticostéroïdes et (ou) d’agents immunomodulateurs était permise.

Étude 2 sur la CU (PURSUIT – Maintenance)

L’étude 2 sur la CU est une étude sur le traitement d’entretien qui a évalué 456 patients ayant obtenu une réponse clinique avec le traitement d’induction par Simponi. Les patients étaient randomisés pour recevoir Simponi à 50 mg, Simponi à 100 mg ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. La prise concomitante par voie orale de doses stables d’aminosalicylates et (ou) d’agents immunomodulateurs était permise. La dose de corticostéroïdes devait être diminuée progressivement à partir du début de l’étude sur le traitement d’entretien. L’efficacité de Simponi jusqu’à la semaine 54 a été évaluée dans cette étude. Les patients qui faisaient toujours partie de l’étude sur le traitement d’entretien à la semaine 54 ont poursuivi le traitement jusqu’à la semaine 216. Des évaluations de l’efficacité ont été menées tout au long de l’étude de prolongation.

Paramètres cliniques

Le critère d’évaluation principal pour l’étude 1 sur la CU (PURSUIT – Induction) était la réponse clinique à la semaine 6. Les critères d’évaluation secondaires importants étaient la rémission clinique, la cicatrisation de la muqueuse intestinale (amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie), et l’amélioration du score IBDQ, tous ces critères étant évalués à la semaine 6. Le critère d’évaluation principal pour l’étude 2 sur la CU (PURSUIT – Maintenance) était le maintien de la réponse clinique jusqu’à la semaine 54. Les critères d’évaluation secondaires importants choisis incluaient la rémission clinique à la semaine 30 et à la semaine 54 et la cicatrisation de la muqueuse à la semaine 30 et à la semaine 54.

Dans les deux études, la réponse clinique et la rémission clinique étaient définies à partir du score Mayo, qui est composé de quatre sous-scores : fréquence des selles, rectorragie, résultats endoscopiques et évaluation globale du médecin. Chaque sous-score est exprimé selon une échelle de 0 à 3, où « 0 » dénote une activité normale, et « 3 », une activité intense. Le score Mayo est la somme des 4 sous-scores. La réponse clinique était définie par une diminution du score Mayo ≥ 30 % et d’une diminution ≥ 3 points par rapport à la semaine 0 de la phase d’induction, s’accompagnant d’une diminution du sous-score des saignements rectaux ≥ 1 ou d’un sous-score des saignements rectaux de 0 ou de 1. La rémission clinique était définie par un score Mayo ≤ 2 points et par l’absence de sous-score individuel > 1 point. L’amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie (paramètre de l’étude, cicatrisation de la muqueuse intestinale) était définie par un sous-score endoscopique Mayo de 0 (muqueuse normale ou maladie inactive) ou 1 (érythème, vascularisation réduite, légère friabilité). Dans l’étude 2 sur la CU, l’activité de la colite ulcéreuse a été évaluée toutes les 4 semaines chez les patients à l’aide du score Mayo partiel (la perte de réponse était confirmée par endoscopie). Pour maintenir un statut de répondeur, un patient devait rester dans un état de réponse clinique continue à chaque évaluation jusqu’à la semaine 54. De même, pour atteindre une rémission durable, un patient devait être en rémission à la semaine 30 et à la semaine 54 (sans présenter de perte de réponse à un moment quelconque jusqu’à la semaine 54).

La qualité de vie liée à la santé était évaluée à l’aide des scores IBDQ, SF-36 et EQ-5D. Le questionnaire IBDQ est spécialement conçu pour les patients atteints de maladie intestinale inflammatoire. Le questionnaire SF-36 est un instrument qui porte sur l’état de santé général et qui est largement utilisé pour évaluer le bien-être physique et mental des patients présentant des maladies et affections diverses. Le questionnaire EQ-5D est un instrument normalisé non spécifique à une maladie permettant de décrire et de mesurer la qualité de vie liée à la santé.

Environ 63 % des patients (358/570) recevant Simponi au début de l’étude de prolongation (semaine 56) ont poursuivi le traitement jusqu’à la fin de l’étude (dernière administration de Simponi à la semaine 212).

Résultats de l’étude

Les résultats pour les paramètres cliniques pendant le traitement d’induction correspondent aux patients randomisés durant le volet de confirmation de la dose de l’étude 1 sur la CU (PURSUIT –Induction, n = 504). Les résultats pour les paramètres cliniques pendant le traitement d’entretien correspondent aux patients de l’étude 2 sur la CU (PURSUIT – Maintenance) qui ont obtenu une réponse clinique avec Simponi après un traitement d’induction antérieur par le golimumab (n = 456).

Réponse clinique, rémission clinique et amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie Dans l’étude 1 sur la CU, le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse clinique, une rémission clinique et une amélioration de la muqueuse à l’endoscopie était nettement plus important dans le groupe Simponi que dans le groupe placebo à la semaine 6.

Les données de l’étude 2 sur la CU ont montré que la proportion de patients chez qui la réponse clinique s’est maintenue jusqu’à la semaine 54 était significativement plus élevée dans le groupe Simponi à 100 mg que dans le groupe placebo. En outre, la proportion de patients ayant montré une réponse clinique qui ont présenté une rémission clinique et une amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie à la semaine 30 et à la semaine 54 était nettement plus élevée dans le groupe Simponi à 100 mg que dans le groupe placebo. Tableau 25 : Proportion de patients atteints de CU ayant obtenu une réponse clinique, une rémission clinique ou une amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie dans les études 1 et 2 sur la CU

Les patients ayant présenté une amélioration soutenue de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie à la semaine 30 et à la semaine 54 étaient plus nombreux dans le groupe Simponi à 50 mg (42 %, valeur p nominale < 0,05) et dans le groupe Simponi à 100 mg (42 %, p < 0,005) que dans le groupe placebo (27 %).

Score Mayo

Dans l’étude 1 sur la CU (PURSUIT – Induction), une réduction plus importante du score Mayo partiel était évidente dès la semaine 2 dans le groupe Simponi à 200/100 mg, comparativement au groupe placebo et cette réduction s’est maintenue jusqu’à la semaine 6.

La réduction du score Mayo partiel médian (à la semaine 0 de l’étude 2 sur la CU) s’est maintenue jusqu’à la semaine 52 dans le groupe Simponi à 100 mg et jusqu’à la semaine 48 dans le groupe Simponi à 50 mg; dans le groupe placebo, le score Mayo partiel médian a augmenté après la semaine 8 et a continué d’augmenter avec le temps pour atteindre à la semaine 54 une valeur se rapprochant du score d’avant le traitement d’induction par le golimumab.

La proportion de sujets de l’étude 2 sur la CU dont l’amélioration de chaque sous-score Mayo s’est maintenue de la semaine 0 à la semaine 54 de l’étude 2 sur la CU était plus importante dans le groupe sous 100 mg que dans le groupe placebo.

Parmi les patients participant à l’étude de prolongation, la proportion de sujets présentant une maladie inactive ou légèrement active (selon le sous-score Évaluation globale du médecin du score Mayo) s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 216.

Qualité de vie liée à la santé

Dans l’étude 1 sur la CU (PURSUIT – Induction), l’amélioration moyenne du score IBDQ à la semaine 6 par rapport au départ était nettement plus importante dans le groupe Simponi à 200/100 mg, soit 27,0 ± 33,72, que dans le groupe placebo, soit 14,8 ± 31,25; p < 0,0001.

Simponi I.V.

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

L’efficacité et l’innocuité de Simponi I.V. ont été évaluées dans un essai clinique multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo. Cet essai, également appelé Étude 1 sur Simponi I.V. dans la PR – (GO-FURTHER) a été mené chez 592 sujets de ≥ 18 ans atteints de PR modérément à sévèrement active, malgré un traitement concomitant par le méthotrexate (MTX) et jamais auparavant traités par un inhibiteur du TNF biologique. Les patients étaient diagnostiqués selon les critères de l’American College of Rhumatology (ACR) au moins 3 mois avant l’administration de l’agent à l’étude et devaient présenter au moins 6 articulations enflées et 6 articulations sensibles. Ils ont été randomisés pour recevoir soit une perfusion intraveineuse de 30 minutes de 2 mg/kg de Simponi I.V. (n = 395), soit un placebo (n = 197) aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines par la suite, et ce, en plus de leur dose d’entretien hebdomadaire de MTX. Tous les patients qui recevaient le placebo et le MTX ont reçu après la semaine 24 Simponi I.V. à raison de 2 mg/kg et du MTX, mais l’essai est demeuré à double insu jusqu’à ce que tous les patients aient terminé les 52 semaines de traitement. Les patients pouvaient continuer à prendre des doses stables concomitantes de corticostéroïdes à faible dose (équivalant à ≤ 10 mg de prednisone par jour) et/ou d’AINS. Tous les patients ont continué à recevoir leur dose stable de MTX (15 à 25 mg/semaine) tout au long de l’étude. La prise d’autres ARMM, y compris des agents cytotoxiques ou d’autres agents biologiques, était interdite. Le paramètre d’évaluation principal était le pourcentage de sujets ayant obtenu la cote ACR20 à la semaine 14. Les principaux paramètres d’évaluation secondaires comprenaient la proportion de sujets ayant obtenu une cote DAS28 modérée à bonne (déterminée selon le taux de protéine C réactive), l’amélioration des résultats au questionnaire HAQ-DI à la semaine 14 par rapport aux valeurs initiales, la proportion des patients ayant obtenu une cote ACR50 et la variation du score vdH-S (van der Heijde-Sharp) à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Les données sur l’efficacité ont été recueillies et analysées jusqu’à la semaine 52.

Tableau 26 : Résumé de l’essai clinique contrôlé appuyant l’efficacité chez des sujets atteints de PR

Résultats de l’étude

Réponse clinique

Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14 était plus élevé dans le groupe Simponi I.V. + MTX que dans le groupe placebo + MTX. De même, le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR50 à la semaine 24 était plus élevé dans le groupe Simponi I.V. + MTX que dans le groupe placebo + MTX. Ces pourcentages sont présentés au Tableau 27 ci-dessous. Les pourcentages de patients ayant obtenu une réponse ACR20 aux différentes visites de l’étude 1 sur Simponi I.V. dans la PR sont illustrés à la Figure 5.

Tableau 27 : Proportion de patients ayant eu une réponse ACR

Figure 5 : Étude 1 sur Simponi I.V. dans la PR : Pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20 en fonction du temps : patients randomisés

Comme le montre le Tableau 28, lors de l’étude 1 sur Simponi I.V. dans la PR, l’amélioration de toutes les composantes de la cote ACR était plus importante dans le groupe Simponi I.V. + MTX que dans le groupe placebo + MTX.

Tableau 28 : Composantes de la cote ACR à la semaine 14

À la semaine 14, une plus grande proportion de patients traités par Simponi I.V. + MTX a obtenu un niveau faible d’activité de la maladie, tel que mesuré par une cote DAS-28-CRP inférieure à 2,6 par comparaison au groupe placebo + MTX (15 % comparé à 5 %; IC à 95 % pour la différence : 6,3 % à 15,5 %).

Réponse évaluée à la radiographie

Dans l’étude 1 sur Simponi I.V. dans la PR, les dommages structuraux au niveau des articulations ont été évalués à la radiographie et exprimés comme une variation du score vdH-S (van der Heijde-Modified Sharp) et de ses composantes, à savoir le score d’érosion et le degré de pincement de l’interligne articulaire (PIA) à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Comme le montre le Tableau 29, la progression des dommages structuraux évaluée par le score vdH-S total a été inhibée dans le groupe sous Simponi I.V. + MTX comparativement au groupe placebo + MTX.

Tableau 29 : Variation observée à la radiographie à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales

À la semaine 24, une plus grande proportion de patients du groupe Simponi I.V. + MTX (71 %) ne présentaient pas de progression des dommages structuraux (variation du score vdH-S total ≤ 0) par comparaison aux patients du groupe placebo + MTX (57 %). À la semaine 52, la variation moyenne du score vdH-S total par rapport au départ était de 1,2 chez les patients randomisés au départ pour recevoir le placebo + MTX et qui ont permuté par la suite pour recevoir Simponi I.V. + MTX à la semaine 16 ou 24. Cette variation était de 0,1 chez les patients randomisés au départ pour recevoir Simponi I.V. + MTX et qui ont continué à recevoir le traitement actif.

Amélioration du fonctionnement physique chez les patients atteints de PR Le fonctionnement physique a été évalué par l’indice d’incapacité du questionnaire HAQ. À la semaine 14, l’amélioration moyenne de l’indice d’incapacité HAQ était plus importante dans le groupe Simponi I.V. + MTX que dans le groupe placebo + MTX (0,5 par comparaison à 0,2; IC à 95 % pour la différence : 0,2 à 0,4).

Rhumatisme psoriasique (RP)

L’efficacité et l’innocuité de Simponi I.V. ont été évaluées dans le cadre d’un essai multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo portant sur le RP (GO-VIBRANT) mené chez 480 adultes souffrant de RP actif malgré un traitement par un AINS ou un ARMM. Les patients de cet essai avaient reçu un diagnostic de RP au moins six mois auparavant et présentaient des symptômes d’une maladie active (≥ 5 articulations enflées et ≥ 5 articulations sensibles, et un taux de CRP ≥ 0,6 mg/dL). Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir Simponi I.V. à raison de 2 mg/kg (n = 241) ou un placebo (n = 239) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0, 4, 12 et 20. Tous les patients sous placebo ont reçu Simponi I.V. aux semaines 24 et 28, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu’à la semaine 52. Les patients du groupe Simponi I.V. ont continué à recevoir les perfusions de Simponi I.V. à la semaine 28, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu’à la semaine 52. Un traitement antérieur par un médicament biologique n’était pas autorisé.

Les patients pouvaient continuer à recevoir des doses stables de MTX, d’AINS ou de corticostéroïdes oraux à faible dose (équivalant à ≤ 10 mg de prednisone par jour) durant l’étude. L’utilisation d’autres ARMM, y compris d’agents cytotoxiques ou d’autres médicaments biologiques, n’était pas autorisée.

Des patients présentant chacun des sous-types de RP ont été admis à l’étude, y compris des patients souffrant d’arthrite polyarticulaire sans nodules rhumatoïdes (44 %), d’arthrite périphérique asymétrique (19 %), d’une atteinte des articulations interphalangiennes distales (8,1 %), d’une spondylite avec arthrite périphérique (25 %) ou d’arthrite mutilante (4,8 %). La durée médiane du RP était de 3,5 ans; 86 % des patients avaient déjà reçu du MTX, et 35 % des patients avaient déjà utilisé au moins un autre ARMM. Au départ, 76 % et 54 % des patients souffraient d’enthésite et de dactylite, respectivement. Durant l’étude, les médicaments utilisés en concomitance étaient le MTX (70 %), les corticostéroïdes oraux (28 %) et les AINS (71 %).

Le paramètre d’évaluation principal était le pourcentage de patients obtenant une réponse ACR20 à la semaine 14. Les principaux paramètres d’évaluation secondaires étaient l’amélioration de l’indice d’incapacité au questionnaire HAQ à la semaine 14 par rapport aux valeurs initiales, la proportion de patients obtenant une réponse ACR50 à la semaine 14, la proportion de patients (avec lésions psoriasiques touchant ≥ 3 % de la surface corporelle au départ) obtenant une réponse PASI 75 à la semaine 14, la variation du score vdH-S modifié total à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales, et la variation par rapport au départ des composantes physique et psychologique de la cote SF-36 à la semaine 14.

Tableau 30 : Résumé de l’essai clinique contrôlé appuyant l’efficacité chez des sujets atteints de RP

Résultats de l’étude

Réduction des signes et des symptômes

Les patients traités par Simponi I.V. ont présenté une atténuation significative des signes et des symptômes de RP, tel que démontré par le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14, comparativement aux sujets ayant reçu le placebo (Tableau 31). Ce bienfait a été observé de façon constante chez les patients souffrant des cinq sous-types de RP qui ont été traités par Simponi I.V. Les taux de réponse ACR20 ont été comparables chez tous les patients traités par Simponi I.V., que les sujets aient reçu ou non du MTX en concomitance.

Tableau 31 : Étude IV sur le RP – Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse

ACR aux semaines 14 et 24

Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à chacune des visites jusqu’à la semaine 24 est présenté à la Figure 6. Le début d’action de Simponi I.V. s’est produit dès la semaine 2.

Figure 6 : Étude IV sur le RP : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 jusqu’à la semaine 24

Le Tableau 32 montre l’amélioration des composantes individuelles de la réponse ACR avec Simponi I.V. et avec le placebo à la semaine 14.

Tableau 32 : Étude IV sur le RP : Variations moyennes des composantes de la réponse

ACR à la semaine 14

Les patients qui présentaient une enthésite au départ ont été évalués afin de déceler une amélioration sur une échelle de 0 à 6 de l’indice d’enthésite de Leeds (LEI). À la semaine 14, les patients traités par Simponi I.V. ont présenté une amélioration médiane du score LEI de 2,0, comparativement à 0,0 chez les sujets ayant reçu le placebo (p < 0,001). Les patients atteints de dactylite au départ ont été évalués afin de déceler une amélioration sur une échelle de 0 à

1. 60. À la semaine 14, les patients traités par Simponi I.V. ont présenté une amélioration médiane du score de dactylite de 4,0, comparativement à une amélioration médiane de 2,0 chez les patients sous placebo (p < 0,001).

Résultats obtenus pour le psoriasis

Parmi les patients qui présentaient une atteinte psoriasique cutanée ≥ 3 % de la surface corporelle au départ (82 %), le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse PASI 75 (Psoriatic Area Severity Index) à la semaine 14 était significativement plus élevé dans le groupe Simponi I.V. que dans le groupe placebo (59 % vs 14 %, p < 0,001).

Réponse radiographique

Dans l’étude IV sur le RP, les dommages structuraux dans les articulations ont été évalués à la radiographie et exprimés comme une variation du score vdH-S modifié total à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Simponi I.V. a inhibé la progression des dommages structuraux évaluée par le score vdH-S modifié total comparativement au placebo (-0,4 vs 2,0; p < 0,001). À la semaine 24, la proportion de patients qui ne présentaient pas de progression des dommages structuraux (variation du score vdH-S modifié total ≤ 0) était de 72 % dans le groupe Simponi I.V. et de 43 % dans le groupe placebo.

Fonctionnement physique et réponse

L’évaluation de l’amélioration du fonctionnement physique par l’indice d’incapacité du questionnaire HAQ à la semaine 14 a montré une diminution moyenne (c.-à-d. une amélioration) du score HAQ par rapport au départ significativement plus marquée dans le groupe Simponi I.V. que dans le groupe placebo.

Autres résultats liés à la santé

L’état de santé général a été évalué à l’aide du questionnaire abrégé sur la santé SF-36 (36-item Short Form Health Survey). À la semaine 14, les patients traités par Simponi I.V. ont présenté une augmentation moyenne (c.-à-d. une amélioration) significativement plus marquée sur le plan statistique, par rapport au départ, des composantes physiques et psychologiques, comparativement aux sujets sous placebo.

Spondylarthrite ankylosante (SA)

L’efficacité et l’innocuité de Simponi I.V. ont été évaluées dans le cadre de l’essai multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo IV sur la SA (GO-ALIVE) mené chez 208 adultes atteints de SA active qui présentaient une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement par un AINS. Les patients avaient reçu la confirmation de leur diagnostic de SA depuis au moins 3 mois, lequel répondait aux critères de New York modifiés. Les patients présentaient des symptômes d’une maladie active (indice d’activité de la SA de Bath [BASDAI pour Bath AS Disease Activity Index] ≥ 4, cote ≥ 4 sur une échelle visuelle analogue de 0 à 10 cm [0 à 100 mm] pour ce qui est de la douleur dorsale totale, et taux de protéine C réactive à haute sensibilité ≥ 0,3 mg/dL [3 mg/L]). Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir Simponi I.V. à 2 mg/kg (n = 105) ou un placebo (n = 103) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0, 4 et 12. Tous les patients sous placebo ont reçu Simponi I.V. aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu’à la semaine 52. Les patients du groupe Simponi I.V. ont continué à recevoir les perfusions de Simponi I.V. à la semaine 20, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu’à la semaine 52. Les patients pouvaient continuer un traitement concomitant par des doses stables de MTX, de SSZ, d’hydroxychloroquine (HCQ), de corticostéroïdes oraux à faible dose (équivalant à ≤ 10 mg de prednisone par jour) et/ou d’un AINS durant l’essai. L’utilisation d’autres ARMM, y compris d’agents cytotoxiques ou d’autres médicaments biologiques, n’était pas autorisée.

Le principal paramètre d’évaluation était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis) 20 à la semaine 16.

Dans l’étude IV sur la SA, le délai médian depuis l’apparition de la SA était de 2,8 ans, et la durée médiane de la douleur inflammatoire au dos, de 8 ans; 90 % des patients étaient séropositifs pour le gène HLA-B27, 8,2 % avaient déjà subi une intervention ou une chirurgie au niveau d’une articulation, 5,8 % présentaient une ankylose complète de la colonne, 14 % avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur du TNF biologique (autre que le golimumab) qu’ils avaient dû interrompre au cours des 16 premières semaines de traitement pour une raison autre que le manque d’efficacité (échec du traitement de première intention), et 76 % avaient déjà utilisé au moins un ARMM. Durant cet essai, les AINS (88 %), la SSZ (38 %), les corticostéroïdes (26 %), le MTX (18 %) et l’HCQ (0,5 %) ont été utilisés en concomitance.

Tableau 33 : Résumé de l’essai clinique contrôlé appuyant l’efficacité chez des sujets atteints de SA

Résultats de l’étude

Réponse clinique

Les patients traités par Simponi I.V. ont présenté une amélioration significative des signes et des symptômes de SA, comparativement aux sujets ayant reçu le placebo, comme le démontre le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ASAS 20 à la semaine 16 (Tableau 34).

Tableau 34 : Étude IV sur la SA - Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse

ASAS à la semaine 16

Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ASAS 20 à chacune des visites jusqu’à la semaine 16 dans l’étude sur la SA est illustré à la Figure 7. Le début d’action de Simponi I.V. s’est produit dès la semaine 2.

Figure 7 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ASAS 20 jusqu’à la semaine 16

Le Tableau 35 montre l’amélioration des composantes de la réponse ASAS et d’autres mesures d’activité de la maladie chez les patients traités par Simponi I.V. et chez ceux sous placebo. Tableau 35 : Étude IV sur la SA - Variation moyenne des composantes de la réponse

ASAS 20 et d’autres mesures d’activité de la maladie entre le début de l’étude et la semaine 16

* p < 0,001

^a n représente les patients randomisés; le nombre réel de patients évaluables pour chaque paramètre peut varier.

^b Mesurée à l’aide d’une échelle visuelle analogue, où 0 = très bien, et 100 = très mauvais. ^c Mesurée à l’aide d’une échelle visuelle analogue, où 0 = aucune douleur, et 100 = douleur la plus intense.

^d BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) est l’indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath

^e L’inflammation correspond à la moyenne de 2 auto-évaluations de la raideur matinale par le patient selon l’indice BASDAI (Bath AS Disease Activity Index).

^f BASMI = Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index

À la semaine 16, un pourcentage significativement supérieur de patients traités par Simponi I.V. ont présenté une faible activité de la maladie (< 2 [sur une échelle de 0 à 10 cm] pour les quatre composantes de la réponse ASAS), comparativement aux patients sous placebo (16,2 % vs 3,9 %).

Autres résultats liés à la santé

L’état de santé général a été évalué à l’aide du questionnaire abrégé sur la santé SF-36 (36-item Short Form Health Survey). Les patients traités par Simponi I.V. ont présenté une amélioration moyenne significativement supérieure, comparativement aux sujets sous placebo, des scores des composantes physique et psychologique par rapport au départ.

À la semaine 16, les patients traités par Simponi I.V. ont présenté une diminution moyenne significativement plus marquée (c.-à-d. une amélioration), par rapport au départ, du score à l’échelle sur la qualité de vie liée à la spondylarthrite ankylosante (ASQoL), comparativement aux sujets sous placebo.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Tableau 36 : Résumé des données démographiques des patients pour l’essai clinique sur l’AJIp

F = sexe féminin; M = sexe masculin

L’efficacité de Simponi I.V. chez les enfants âgés d’au moins 2 ans atteints d’AJIp a été extrapolée à partir de l’efficacité observée chez les patients adultes atteints de PR avec comme support les analyses pharmacocinétiques de population et les analyses exposition-réponse. L’évolution de la maladie, la physiopathologie et les effets chez les enfants sont considérés comme suffisamment conformes à ce qui a été observé chez les adultes à la même exposition.

L’efficacité de Simponi I.V. a également été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique, ouverte et à un seul groupe menée auprès de 127 enfants (âgés de 2 à moins de 18 ans) atteints d’AJIp active malgré un traitement par MTX pendant au moins 2 mois (GO-VIVA). Tous les patients recevaient Simponi I.V. à la dose de 80 mg/m² en perfusion intraveineuse aux Semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la Semaine 52. Les patients continuaient à recevoir des doses stables de MTX toutes les semaines jusqu’à la Semaine 28; après la Semaine 28, des modifications de la dose de MTX étaient permises. Au début de l’étude, les sous-types de patients atteints d’une AJIp comprenaient : facteur rhumatoïde négatif (43 %), facteur rhumatoïde positif (35 %), arthrite liée à l’enthésite (9 %), extension oligoarticulaire (6 %), arthrite psoriasique juvénile (4 %) et AJI systémique sans manifestations systémiques (3 %). Le nombre médian d’articulations actives au début de l’étude était de 14 et le taux médian de CRP était de 0,47 mg/dL.

Résultats de l’étude

Réponse clinique

L’évaluation de l’efficacité a été évaluée jusqu’à la Semaine 52 comme paramètre d’appoint. À la Semaine 52, 76 % des enfants atteints d’AJI ont obtenu des réponses AJI-ACR 30 (score ACR 30 pour l’arthrite juvénile idiopathique), et 74 %, 65 % et 49 % ont obtenu respectivement des réponses AJI-ACR 50, AJI-ACR 70 et AJI-ACR 90. L’efficacité correspondait généralement aux réponses obtenues chez les patients atteints de PR.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

La toxicité générale du golimumab a été évaluée au cours de deux études de 6 mois portant sur la toxicité de doses répétées menées chez des macaques de Buffon; le golimumab était administré par voie intraveineuse dans une étude et par voie sous-cutanée dans l’autre. Dans l’étude sur l’administration intraveineuse de 6 mois, le golimumab était administré à des macaques de Buffon à des doses de 0 (excipient), 25 et 50 mg/kg une fois par semaine. Aucun effet indésirable lié au golimumab sur les observations cliniques, le poids corporel. la consommation alimentaire, les examens physiques, les paramètres ECG, les examens ophtalmiques et la pathologie clinique n’a été observé. Aucun résultat anormal considéré comme étant associé au golimumab n’a été constaté à l’autopsie, à l’exception d’une histoplasmose disséminée observée à la fin d’une période de rétablissement de 3 mois chez un animal ayant reçu la dose de 25 mg/kg. Ce résultat n’est pas inattendu, car les infections opportunistes constituent un risque connu associé aux inhibiteurs du TNF et ont déjà été observées chez des sujets humains traités par des agents anti-TNF.

Au cours de l’étude de 6 mois portant sur l’administration sous-cutanée, des macaques de Buffon ont reçu du golimumab à des doses de 0 (excipient), de 25 ou de 50 mg/kg deux fois par semaine. Aucun effet indésirable lié au golimumab sur les observations cliniques, le poids corporel, la consommation alimentaire, les examens physiques, les paramètres ECG, les examens ophtalmologiques, la pathologie clinique et la pathologie anatomique n’a été observé. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la toxicité générale du golimumab après l’administration sous-cutanée dans cette étude était de 50 mg/kg deux fois par semaine.

Dans l’étude de 6 mois portant sur l’administration intraveineuse de même que dans l’étude de 6 mois portant sur l’administration sous-cutanée, l’immunotoxicité a été évaluée par une analyse du sous-groupe lymphocytaire, par la réponse immunitaire humorale à l’hémocyanine de patelle (Keyhole Limpet Hemocyanin [KLH]) et par l’immunohistopathologie des organes lymphoïdes. Dans les deux études, une légère augmentation du nombre des lymphocytes dans le sang a été observée. De plus, dans l’étude de 6 mois portant sur l’administration intraveineuse, une légère diminution de la réponse immunitaire humorale à la KLH a été constatée. Cette diminution n’a pas été observée dans l’étude de 6 mois portant sur l’administration sous-cutanée au cours de laquelle un protocole d’immunisation différent a été utilisé. Les variations lymphocytaires et la légère réduction de la réponse immunitaire à la KLH sont interprétées comme des réponses biologiques à l’inhibition du facteur TNFα. Aucun effet indésirable lié au golimumab n’a été observé sur l’immunohistopathologie des tissus lymphoïdes.

Génotoxicité

Aucune étude de génotoxicité n’a été menée sur le golimumab. Étant donné leurs dimensions moléculaires importantes on ne s’attend pas à ce que les anticorps monoclonaux traversent les membranes cellulaires et nucléaires, ni à ce qu’ils atteignent l’ADN ou interagissent avec celui-ci ou avec tout autre matériel chromosomique.

Cancérogénicité

Aucune étude portant sur le pouvoir cancérogène du golimumab n’a été effectuée. Toxicité pour la reproduction et le développement

La toxicité du golimumab pour la reproduction et le développement a été évaluée dans le cadre d’une étude sur le développement embryofœtal et d’une étude sur le développement prénatal et postnatal menées chez des macaques de Buffon gravides. Dans les deux études, les femelles gravides ont reçu du golimumab à des doses de 0 (excipient), de 25 ou de 50 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par semaine.

Dans l’étude sur le développement embryofœtal, le golimumab a été administré pendant la période d’organogenèse du jour 20 au jour 51 de la gestation et les fœtus ont été évalués le jour 100 de la gestation. L’administration du golimumab à des macaques de Buffon pendant la gestation n’a entraîné aucun effet indésirable sur le développement des fœtus, y compris aucun effet indésirable sur le système immunitaire en cours de développement. Ceci a été évalué par une analyse des sous-groupes lymphocytaires du sang de cordon et par immunohistopathologie des tissus lymphoïdes du fœtus. Le golimumab a été détecté dans le sang fœtal du cordon, ce qui démontre le transfert transplacentaire du golimumab. La DSENO pour la toxicité maternelle et développementale du golimumab dans cette étude était de 50 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par semaine.

Dans l’étude sur le développement prénatal et postnatal, le golimumab a été administré du jour 50 de la gestation au jour 33 après la naissance et les petits macaques ont été observés de la naissance à l’âge de 6 mois. L’administration de golimumab n’a produit aucun effet indésirable sur le développement des petits, y compris aucun effet indésirable sur le développement morphologique et fonctionnel, le poids corporel, les examens ophtalmologiques, la pathologie clinique et le fonctionnement du système immunitaire. La pathologie anatomique macroscopique complète et les examens pathologiques microscopiques limités n’ont également pas révélé d’effets indésirables liés au golimumab. Chez les petits, le golimumab absorbé par les fœtus durant la gestation est demeuré présent dans le sérum des petits pendant au moins 6 mois après la naissance. Le golimumab a aussi été décelé dans le lait maternel à des concentrations environ 350 fois plus faibles que les concentrations sériques maternelles. La DSENO pour la toxicité maternelle et développementale du golimumab dans cette étude était de 50 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par semaine.

Une étude sur la fertilité menée chez des souris auxquelles on administrait un anticorps anti-TNFα de souris analogue par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg une fois par semaine n’a montré aucune altération de la fertilité.