Renflexis : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ...................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................ 4

1.1 Enfants ............................................................................................................ 5 1.2 Personnes âgées ............................................................................................ 6

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................ 6

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .................. 7

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ......................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques ........................................................................... 7 4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 8 4.3 Reconstitution ................................................................................................10 4.4 Administration ................................................................................................10 4.5 Dose oubliée ..................................................................................................12

5 SURDOSAGE ............................................................................................................12

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

..................................................................................................................................12

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................13

7.1 Populations particulières ................................................................................22 7.1.1 Femmes enceintes .........................................................................................22 7.1.2 Allaitement .....................................................................................................23 7.1.3 Enfants ...........................................................................................................23 7.1.4 Personnes âgées ...........................................................................................24

8 EFFETS INDÉSIRABLES ..........................................................................................24

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................24 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ...................................25 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants ............48 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques.......50 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives.....................................................................................52 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ...................................53

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................55

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ....................................................55 9.3 Interactions médicament-comportement .........................................................55 9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................55 9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................56 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................56 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .................................................56

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................56

10.1 Mode d’action .................................................................................................56 10.2 Pharmacodynamie .........................................................................................57 10.3 Pharmacocinétique .........................................................................................58

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ......................................................60

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .........................................61

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ....................................................................62

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ..................................................................62

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................62

14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence .................................62

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................. 112

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ...................................................... 115

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................... 116

^PRRENFLEXIS^®

Infliximab pour injection

RENFLEXIS^® (INFLIXIMAB POUR INJECTION) EST UN MÉDICAMENT BIOLOGIQUE BIOSIMILAIRE À REMICADE ^® (INFLIXIMAB). UN BIOSIMILAIRE EST UN MÉDICAMENT BIOLOGIQUE QUI A ÉTÉ AUTORISÉ SUR LA BASE D'UNE DÉMONSTRATION DE SIMILARITÉ À UNE VERSION PRÉALABLEMENT AUTORISÉE AU CANADA, CONNU COMME LE MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

L’approbation des indications repose sur la similitude entre Renflexis^® et le médicament biologique de référence Remicade^®.

Renflexis^® (infliximab pour injection) est indiqué :

• en association avec le méthotrexate, pour la réduction des signes et des symptômes, l’inhibition de la progression de l’atteinte structurale et l’amélioration de la capacité fonctionnelle chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active;
• pour la réduction des signes et des symptômes, et pour l’amélioration de la capacité fonctionnelle des patients atteints de spondylarthrite ankylosante active qui présentent une intolérance ou qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante aux traitements standards;
• pour la réduction des signes et des symptômes, l’induction et le maintien de la rémission clinique et de la cicatrisation de la muqueuse, et la réduction du recours à un traitement par corticostéroïdes chez les adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont présenté une réponse insuffisante à un traitement par corticostéroïdes et/ou aminosalicylés. Renflexis^® peut être administré seul ou en association avec un traitement standard;
• pour la réduction des signes et des symptômes, ainsi que pour l’induction et le maintien de la rémission clinique chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont présenté une réponse insuffisante à un traitement standard (c.-à-d. corticostéroïdes et/ou aminosalicylés et/ou immunosuppresseurs). L’innocuité et l’efficacité de Renflexis^® n’ont pas été établies chez les patients de moins de 9 ans;
• pour le traitement de la maladie de Crohn avec fistulisation, chez les adultes qui n’ont pas répondu à un traitement standard complet et approprié;
• pour la réduction des signes et des symptômes, l’induction et le maintien de la rémission clinique et de la cicatrisation de la muqueuse, et la réduction ou l’abandon du recours à un traitement par corticostéroïdes chez les adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active qui ont présenté une réponse insuffisante à un traitement standard (c.-à-d. aminosalicylés et/ou corticostéroïdes et/ou immunosuppresseurs);
• pour la réduction des signes et des symptômes, l’induction et le maintien de la rémission clinique et l’induction de la cicatrisation de la muqueuse, chez les patients pédiatriques atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active qui ont présenté une réponse insuffisante à un traitement standard (c.-à-d. aminosalicylés et/ou corticostéroïdes et/ou immunosuppresseurs). L’innocuité et l’efficacité de Renflexis^® n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 6 ans;
• pour la réduction des signes et des symptômes, l’induction d’une importante réponse clinique, l’inhibition de la progression de l’atteinte structurale associée à l’arthrite active et l’amélioration de la capacité fonctionnelle chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique;
• pour le traitement des adultes qui sont atteints de psoriasis en plaques chronique de sévérité modérée à élevée et candidats à un traitement systémique. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique de sévérité modérée, Renflexis^® ne doit être administré que lorsque la photothérapie s’est révélée inefficace ou inappropriée; pour évaluer la gravité du psoriasis, le professionnel de la santé doit prendre en compte l’étendue et le siège des lésions, la réponse aux traitements antérieurs et l’incidence de la maladie sur la qualité de vie du patient.

Renflexis^® ne doit être employé que par des professionnels de la santé ayant des connaissances suffisantes de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse, du rhumatisme psoriasique et/ou du psoriasis en plaques et une compréhension approfondie des profils d’efficacité et d’innocuité de Renflexis^®.

1.1 Enfants

Enfants (6 à 17 ans) : Renflexis^® est indiqué pour la réduction des signes et des symptômes, ainsi que pour l’induction et le maintien de la rémission clinique chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn active de forme modérée à grave qui ont présenté une réponse insuffisante à un traitement standard. Renflexis^® est également indiqué pour la réduction des signes et des symptômes, l’induction et le maintien de la rémission clinique et l’induction de la cicatrisation de la muqueuse, chez les patients pédiatriques atteints de colite ulcéreuse active de forme modérée à grave qui ont présenté une réponse insuffisante à un traitement standard (c.-à-d. aminosalicylés et/ou corticostéroïdes et/ou immunosuppresseurs). En général, les événements indésirables observés chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui recevaient de l’infliximab pour injection étaient semblables à ceux observés chez les patients adultes atteints respectivement des mêmes maladies. Il est important de noter qu’au cours de l’essai de phase III REACH mené chez des patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn, tous les patients devaient recevoir une dose stable de 6-mercaptopurine (6-MP), d’azathioprine (AZA) ou de méthotrexate (MTX) [voir 1 INDICATIONS, 7.1.3 Enfants, 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, et 14 ESSAIS CLINIQUES]. L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 9 ans atteints de la maladie de Crohn, de même que chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans atteints de colite ulcéreuse. L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante ou de polyarthrite rhumatoïde juvénile n’ont pas été établies.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (65 ans et plus) : D’après les résultats des études cliniques, l’utilisation de l’infliximab pour injection chez les personnes âgées ne serait associée à aucune différence globale en matière d’innocuité ou d’efficacité.

Dans le cadre d’études cliniques portant sur le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (ATTRACT) et du psoriasis en plaques, aucune différence globale n’a été observée au chapitre de l’efficacité ou de l’innocuité entre, d’une part, les 181 participants atteints de polyarthrite rhumatoïde et les 75 patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 65 ans ou plus et, d’autre part, les sujets plus jeunes. Toutefois, comparativement aux patients plus jeunes, la fréquence d’événements indésirables graves a été plus élevée chez les sujets de 65 ans ou plus, tant dans les groupes traités avec l’infliximab pour injection que dans les groupes témoins. La population des études cliniques portant sur l’utilisation de l’infliximab pour injection dans la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la spondylarthrite ankylosante et le rhumatisme psoriasique ne comptait pas assez de personnes de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si leur réponse au traitement différait de celle des sujets âgés de 18 à 64 ans. Les infections étant en général plus fréquentes dans la population âgée, la prudence s’impose lors du traitement des patients âgés (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Infections).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Dans les cas d’infections graves comme le sepsis, les abcès, la tuberculose et les infections opportunistes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’infections).

• Chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive modérée ou grave

  (de classe III ou IV selon la NYHA) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire et 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Insuffisance cardiaque congestive).

• Chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’infliximab pour injection,

  à d’autres protéines murines ou à l’un des excipients du produit. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

RISQUE D’INFECTIONS

Des cas de tuberculose (principalement sous la forme disséminée ou extrapulmonaire), d’infection fongique invasive et d’autres infections opportunistes ont été signalés chez des patients recevant Renflexis^®. Certaines de ces infections se sont révélées fatales. Avant d’entreprendre un traitement avec Renflexis^®, on doit évaluer le risque de tuberculose, y compris la forme latente, chez le patient. Cette évaluation devra inclure une anamnèse détaillée de la tuberculose chez le patient ou de ses contacts antérieurs possibles avec la tuberculose et ses traitements immunosuppresseurs précédents et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, c’est-à-dire l’intradermoréaction à la tuberculine et la radiographie pulmonaire (au besoin), devront être réalisés chez tous les patients³. Il faut rappeler aux prescripteurs le risque d’obtenir de faux négatifs avec l’intradermoréaction à la tuberculine, particulièrement chez les patients gravement malades ou immunodéprimés. En présence de tuberculose latente, le traitement de cette affection doit être instauré avant de commencer un traitement avec Renflexis^® (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’infections).

Lymphome hépatosplénique à cellules T

Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T ont été rapportés chez des patients traités au moyen d’inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection. Ce type de lymphome à cellules T, de survenue rare, se caractérise par une évolution très rapide et une issue habituellement fatale. Presque tous ces patients avaient reçu un traitement avec de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine en concomitance avec un inhibiteur du TNF ou juste avant. La grande majorité des cas observés lors d’un traitement avec de l’infliximab pour injection sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse et la plupart d’entre eux ont été rapportés chez des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogenèse et mutagenèse). Affections malignes chez les patients pédiatriques

Des lymphomes et d’autres affections malignes, dont l’issue a parfois été fatale, ont été rapportés chez des enfants et des adolescents traités au moyen d’inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogenèse et mutagenèse).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La perfusion doit être administrée sur une période d’au moins 2 heures, à moins d’indication contraire dans la section 4.4 Administration.

Tous les patients qui reçoivent Renflexis^® doivent faire l’objet d’une observation pendant au moins 1 à 2 heures après la perfusion, afin de surveiller l’apparition de tout effet secondaire. Il faut avoir à disposition un équipement d’urgence comprenant de l’adrénaline, des antihistaminiques, des corticostéroïdes et du matériel d’intubation (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Réactions liées à la perfusion).

À la discrétion du professionnel de santé traitant, le traitement par Renflexis^® peut être retardé si le patient a une intervention chirurgicale prévue (voir risque de complication post-intervention dans 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché), compte tenu de la longue demi-vie de l’infliximab.

Le réseau de perfusion Harmony par Organon™ a été établi dans le but de faciliter l’administration de Renflexis^®. Ce réseau comprend des cliniques réparties dans tout le Canada, dont le personnel inclut des professionnels de la santé qualifiés et spécialement formés pour l’administration des perfusions de Renflexis^®. Vous pouvez obtenir de l’information sur le réseau de perfusion Harmony par Organon™ en communiquant avec Harmony par Organon™ au : 1-866-556-5663.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Pour connaître la durée de perfusion intraveineuse recommandée pour chacune des indications décrites ci-dessous, voir 4.4 Administration.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée de Renflexis^® est de 3 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse, suivie de doses supplémentaires de 3 mg/kg, 2 et 6 semaines après l’administration de la première perfusion, puis toutes les 8 semaines par la suite. Renflexis^® doit être administré avec du méthotrexate. En cas de réponse insatisfaisante, il est possible d’augmenter la dose jusqu’à 10 mg/kg et/ou de traiter le patient aussi souvent que toutes les 4 semaines. On ignore la durée de traitement nécessaire à l’obtention d’une réponse après l’augmentation de la dose. Toutefois, des doses plus élevées d’infliximab pour injection ont été associées à une proportion légèrement plus importante de patients présentant des événements indésirables (97 % pour la dose de 3 mg/kg administrée toutes les 8 semaines vs 100 % pour la dose de 10 mg/kg administrée toutes les 4 semaines), y compris des infections (84 % pour la dose de 3 mg/kg administrée toutes les 8 semaines vs 91 % pour la dose de 10 mg/kg administrée toutes les 4 semaines).

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée de Renflexis^® est de 5 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse, suivie de doses supplémentaires de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première perfusion, puis toutes les 6 à 8 semaines par la suite.

Colite ulcéreuse

La dose recommandée de Renflexis^® chez les adultes et les patients pédiatriques (≥ 6 ans) atteints de colite ulcéreuse active de forme modérée à grave, est de 5 mg/kg administrée comme traitement d’induction aux semaines 0, 2 et 6, suivie de doses de 5 mg/kg toutes les 8 semaines par la suite. Chez certains patients adultes, il est possible d’augmenter la dose jusqu’à 10 mg/kg pour maintenir la réponse clinique et la rémission. Certains patients adultes ne tireront aucun avantage thérapeutique d’une augmentation de dose. En plus de l’évaluation clinique du professionnel de la santé, la mesure des creux sériques d’infliximab pour injection et des titres d’anticorps anti-infliximab pour injection doit être prise en compte avant d’envisager un ajustement de la dose.

Maladie de Crohn

Adultes

Pour le traitement de la maladie de Crohn active de forme modérée à grave, la dose recommandée de Renflexis^® est de 5 mg/kg administrée comme traitement d’induction aux semaines 0, 2 et 6, suivie d’une dose de 5 mg/kg administrée comme traitement d’entretien toutes les 8 semaines par la suite. Dans le cas des patients dont la réponse demeure insatisfaisante, on peut envisager d’augmenter la dose jusqu’à 10 mg/kg. Certains patients adultes ne tireront aucun avantage thérapeutique d’une augmentation de dose. En plus de l’évaluation clinique du professionnel de la santé, la mesure des creux sériques d’infliximab pour injection et des titres d’anticorps anti-infliximab pour injection doit être prise en compte avant d’envisager un ajustement de la dose.

La dose recommandée de Renflexis^® dans le traitement de la maladie de Crohn avec fistulisation est de 5 mg/kg administrée comme traitement d’induction aux semaines 0, 2 et 6, suivie d’une dose de 5 mg/kg administrée comme traitement d’entretien toutes les 8 semaines par la suite. Les patients qui n’auront pas répondu au traitement à la semaine 14 sont peu susceptibles d’y répondre même si l’on continue à leur administrer ce médicament. En de tels cas, il convient d’envisager l’arrêt du traitement avec Renflexis^® chez ces patients. Chez les patients qui répondent au traitement dans un premier temps, puis qui cessent de le faire, une augmentation de la dose de Renflexis^® à 10 mg/kg peut être envisagée. Dans l’essai clinique ACCENT II, parmi les patients qui ne répondaient plus au traitement avec l’infliximab pour injection avec une dose de 5 mg/kg mais qui ont répondu de nouveau suite à l’augmentation de la dose à 10 mg/kg, la plupart l’ont fait après 1 dose de 10 mg/kg et tous ont répondu après 2 doses.

Patients pédiatriques

La dose recommandée de Renflexis^® chez les patients pédiatriques (≥ 9 ans) atteints de la maladie de Crohn active de forme modérée à grave est de 5 mg/kg administrée comme traitement d’induction aux semaines 0, 2 et 6, suivie d’une dose de 5 mg/kg administrée comme traitement d’entretien toutes les 8 semaines par la suite. Les patients qui n’auront pas répondu au traitement à la semaine 14 sont peu susceptibles d’y répondre même si l’on continue à leur administrer ce médicament. En de tels cas, il convient d’envisager l’arrêt du traitement avec Renflexis^® chez ces patients.

Rhumatisme psoriasique

La dose recommandée de Renflexis^® est de 5 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse, suivie de doses supplémentaires similaires, 2 et 6 semaines après la première perfusion, puis toutes les 8 semaines par la suite. Renflexis^® peut être utilisé avec ou sans méthotrexate. Si un patient ne répond pas au traitement après 24 semaines, aucune autre perfusion de Renflexis^® ne doit être administrée.

Psoriasis en plaques

La dose recommandée de Renflexis^® est de 5 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse, suivie de doses supplémentaires de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première perfusion, puis toutes les 8 semaines par la suite. Si la réponse au traitement n’est pas satisfaisante à la semaine 14, après les perfusions des semaines 0, 2 et 6, aucune autre perfusion de Renflexis^® ne doit être administrée.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Renflexis^® n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucune recommandation posologique ne peut être faite (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

Insuffisance hépatique

Renflexis^® n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut être faite (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

4.3 Reconstitution

Tableau 1: Reconstitution

Comme la solution ne contient pas d’agent de conservation, il est recommandé de commencer la perfusion de Renflexis^® dans les 3 heures suivant sa reconstitution et sa dilution sauf si la perfusion de Renflexis^® est préparée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées (voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT, Après reconstitution et dilution et Manipulation sous conditions aseptiques contrôlées et validées).

4.4 Administration

Utiliser une technique aseptique.

Les fioles de Renflexis^® ne contiennent pas d’agents de conservation antibactériens. Par conséquent, après reconstitution, les fioles doivent être utilisées immédiatement; elles ne peuvent pas être reperforées ou conservées. Le diluant utilisé pour la reconstitution est de l’eau stérile pour préparations injectables (10 mL), USP. Une fois la solution reconstituée, la dose totale doit être de nouveau diluée à 250 mL avec du chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables, USP. La concentration de la solution à perfuser devrait être comprise entre 0,4 et 4 mg/mL. Comme la solution ne contient pas d’agent de conservation, il est recommandé de commencer la perfusion de Renflexis^® dans les 3 heures suivant sa reconstitution et sa dilution.

1. 1.

   Calculer la dose et le nombre de fioles de Renflexis^® nécessaires. Chaque fiole de

   Renflexis^® contient 100 mg d’infliximab pour injection. Calculer le volume total de solution Renflexis^® reconstituée nécessaire.

2. 2. Reconstituer le contenu de chaque fiole de Renflexis^® avec 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables, USP, en utilisant une seringue munie d’une aiguille de calibre 21 ou d’une aiguille plus fine. Retirer la capsule qui recouvre la fiole et essuyer la surface exposée à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool. Introduire l’aiguille de la seringue au centre du bouchon en caoutchouc de la fiole et diriger le jet d’eau stérile pour préparations injectables, USP, vers la paroi en verre de la fiole. Remuer délicatement la solution en faisant tourner la fiole afin de dissoudre la poudre lyophilisée. Éviter de secouer le produit vigoureusement ou de façon prolongée. NE PAS AGITER. Il n’est pas rare que la solution mousse lors de sa reconstitution. Laisser reposer la solution reconstituée pendant cinq minutes. La solution doit être incolore à jaune pâle et opalescente; l’infliximab pour injection étant une protéine, quelques particules translucides peuvent se former. Si des particules opaques, une décoloration ou des corps étrangers sont visibles, ne pas utiliser la solution.
3. 3.

   Diluer le volume total de la solution Renflexis^® reconstituée avec du chlorure de sodium à

   0,9 % pour préparations injectables, USP afin d’obtenir 250 mL de solution. Pour ce faire, retirer d’un flacon de verre ou d’un sac pour perfusion de 250 mL contenant du chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables, USP, le volume équivalant au volume de la solution Renflexis^® reconstituée nécessaire. Ajouter lentement le volume total de la solution Renflexis^® reconstituée au flacon ou au sac pour perfusion de 250 mL. Mélanger délicatement. Pour les volumes supérieurs à 250 mL, utilisez soit une poche de perfusion plus grande (par exemple 500 mL, 1 000 mL), soit plusieurs poches de perfusion de 250 mL afin de garantir que la concentration de la solution de perfusion ne dépasse pas 4 mg/mL.

4. 4.

   Dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique et du psoriasis en plaques, la perfusion doit être administrée sur une période d’au moins 2 heures.

   Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, la durée recommandée d’administration de la perfusion est d’au moins 2 heures chez les patients qui n’ont encore jamais été traités avec Renflexis^®. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont bien toléré les 3 premières perfusions de Renflexis^® administrées sur une période d’au moins 2 heures, le professionnel de la santé traitant peut, à sa discrétion, envisager l’administration des perfusions suivantes (même dose) sur une période d’au moins 1 heure (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Réactions liées à la perfusion et 14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence, Polyarthrite rhumatoïde). L’innocuité des perfusions accélérées à des doses de plus de 6 mg/kg n’a pas été étudiée.

   La durée recommandée d’administration de la perfusion est d’au moins 2 heures chez les patients pédiatriques et adultes atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. À la discrétion du professionnel de la santé traitant, les patients adultes atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui ont toléré au moins 3 perfusions consécutives de Renflexis^® administrées sur une période de 2 heures peuvent être considérés pour recevoir des perfusions ultérieures à la dose de 5 mg/kg sur une période d’au moins 1 heure (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Réactions liées à la perfusion). L’administration doit toujours se faire sur une période d’au moins 2 heures chez les patients recevant une dose de 10 mg/kg.

   Utiliser uniquement un nécessaire à perfusion doté d’un filtre intégré stérile apyrogène et à faible fixation protéinique (dimensions des pores : 1,2 μm ou moins). Si une partie de la solution n’est pas utilisée, elle ne doit pas être conservée en vue d’une utilisation ultérieure.

5. 5. Les produits médicamenteux destinés à une administration parentérale doivent être examinés visuellement avant utilisation lorsque la solution et son contenant le permettent, afin de s’assurer qu’ils sont exempts de particules et qu’ils ne sont pas décolorés. Si des particules opaques, une décoloration ou des corps étrangers sont visibles, la solution ne doit pas être utilisée.
6. 6. Aucune étude de compatibilité physique et biochimique visant à évaluer la coadministration de Renflexis^® avec d’autres agents n’a été réalisée. Renflexis^® ne doit donc pas être administré en même temps et dans la même tubulure que d’autres agents.

4.5 Dose oubliée

Il faut demander aux patients qui oublient ou manquent un rendez-vous pour recevoir Renflexis^® de prendre un autre rendez-vous le plus tôt possible.

5 SURDOSAGE

Des doses uniques pouvant atteindre 20 mg/kg ont été administrées sans qu’on observe d’effet toxique direct. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller chez le patient d’éventuels signes ou symptômes de réactions ou d’effets indésirables et d’instaurer immédiatement le traitement symptomatique qui s’impose.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification numérique de drogue (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 2: Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Renflexis^® (infliximab pour injection) se présente sous forme de poudre lyophilisée blanche stérile pour perfusion intraveineuse. Chaque fiole contient 100 mg d’infliximab pour injection, 500 mg de sucrose, 0,5 mg de polysorbate 80, 6,30 mg de phosphate de sodium monobasique monohydraté et 1,20 mg de phosphate de sodium dibasique heptahydraté. Renflexis^® ne renferme aucun agent de conservation.

Le concentré lyophilisé Renflexis^® (infliximab pour injection) pour injection intraveineuse est offert en fioles à usage unique de 20 mL emballées individuellement. Chaque fiole contient 100 mg d’infliximab pour injection.

Le bouchon de la fiole ne contient pas de latex de caoutchouc naturel.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter l’ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Généralités

Renflexis^® ne doit être utilisé que par des professionnels de la santé ayant des connaissances suffisantes de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse, du rhumatisme psoriasique et/ou du psoriasis en plaques et une compréhension approfondie des profils d’efficacité et d’innocuité de ce médicament.

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom du produit et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou inscrits) dans le dossier du patient.

Risque d’infections

Des cas graves d’infections d’origine bactérienne (y compris de sepsis et de pneumonie) ou d’infections fongiques invasives, virales ou causées par d’autres agents pathogènes opportunistes ont été signalés chez des patients recevant un inhibiteur du TNF. Certaines de ces infections se sont révélées fatales. De nombreux cas d’infections graves chez des patients traités avec l’infliximab pour injection se sont déclarés chez des patients recevant un traitement immunosuppresseur concomitant, un facteur qui, ajouté à leur maladie sous-jacente, était susceptible de les prédisposer aux infections.

Renflexis^® ne doit pas être administré aux patients atteints d’une infection active d’importance clinique, y compris la tuberculose. La prudence est de mise lorsqu’on envisage de prescrire Renflexis^® à des patients atteints d’une infection chronique ou ayant eu des infections à répétition. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant et après le traitement avec Renflexis^® afin de déceler tout signe et symptôme d’infection. Toute nouvelle infection mérite une surveillance étroite. Si une infection grave se manifeste, l’arrêt du traitement avec Renflexis^® s’impose (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Infections).

Des cas d’histoplasmose, de coccidioïdomycose, de blastomycose, de listériose, de pneumocystose et de tuberculose ont été signalés chez des patients recevant de l’infliximab pour injection. Dans le cas des patients ayant résidé ou voyagé dans des régions où l’histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sévit à l’état endémique, il importe de bien peser les risques en regard des avantages du traitement avec Renflexis^® avant d’instaurer ou de poursuivre celui-ci.

Infections fongiques invasives

Lorsqu’une affection généralisée grave survient chez des patients traités avec Renflexis^®, une infection fongique invasive, telle que : aspergillose, candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose doit être soupçonnée. Ce type d’infection peut se présenter sous une forme disséminée plutôt que localisée, et le résultat du test de détection des antigènes et des anticorps peut être négatif chez certains patients dont l’infection est active. Un traitement antifongique empirique approprié doit être envisagé pendant l’établissement du diagnostic. La décision d’administrer un traitement antifongique empirique doit être prise de concert avec un professionnel de la santé spécialisé dans le diagnostic et le traitement des infections fongiques invasives et doit tenir compte à la fois du risque d’infection fongique grave et des risques liés au traitement antifongique.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active sont survenus chez des patients sous infliximab pour injection au cours et après un traitement pour une tuberculose latente. Les patients traités avec Renflexis^® doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler tout signe ou symptôme de tuberculose active pendant et après le traitement, y compris les patients ayant un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose latente. La possibilité d’une tuberculose latente non diagnostiquée doit être envisagée, particulièrement chez les patients qui ont immigré de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée, chez les patients qui ont voyagé dans de tels pays et chez les patients qui ont été en contact étroit avec une personne atteinte de tuberculose active. Avant l’instauration du traitement avec Renflexis^®, tous les patients doivent faire l’objet d’une anamnèse rigoureuse. Certains patients ayant déjà reçu un traitement contre la forme latente ou active de la tuberculose ont présenté une tuberculose active au cours du traitement avec l’infliximab pour injection. On doit envisager un traitement antituberculeux avant d’instaurer un traitement avec Renflexis^® chez les patients qui ont des antécédents de tuberculose active ou latente et chez qui un traitement adéquat de cette affection ne peut être confirmé. On doit également envisager un traitement antituberculeux préalable chez les patients qui présentent plusieurs facteurs de risque ou un risque très élevé d’infection par le bacille de la tuberculose même s’ils ont obtenu un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose latente. La décision d’instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients doit être prise uniquement après consultation d’un professionnel de la santé spécialisé dans le traitement de la tuberculose et doit tenir compte à la fois du risque de tuberculose latente et des risques liés au traitement antituberculeux.

Infections opportunistes

Des infections opportunistes causées par des organismes bactériens, mycobactériens, fongiques invasifs, viraux ou parasites, notamment l’aspergillose, la blastomycose, la candidose, la coccidioïdomycose, l’histoplasmose, la légionellose, la listériose, la pneumocystose et la tuberculose, ont été signalées lors de traitements au moyen d’inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection. La forme disséminée de la maladie était plus fréquente que la forme localisée.

Administration concomitante d’un inhibiteur du TNF-α et d’anakinra

Des infections graves et des neutropénies ont été observées lors d’études cliniques au cours desquelles l’anakinra et un autre agent anti-TNF-α, l’étanercept, étaient administrés de façon concomitante, sans qu’aucun avantage clinique supplémentaire n’ait été mis en évidence comparativement à l’administration d’étanercept seul. Étant donné la nature des événements indésirables observés lors de l’administration concomitante d’étanercept et d’anakinra, des toxicités similaires pourraient résulter de l’administration concomitante d’anakinra et d’autres agents anti-TNF-α. Par conséquent, l’administration concomitante de Renflexis^® et d’anakinra n’est pas recommandée.

Administration concomitante de Renflexis^® et d’abatacept

Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’agents anti-TNF et d’abatacept a été associée à un risque accru d’infections, y compris d’infections graves, sans avantage clinique supplémentaire, comparativement à l’administration d’agents anti-TNF seuls. En raison de la nature des événements indésirables observés lors de l’administration concomitante d’agents anti-TNF et d’abatacept, l’administration concomitante de Renflexis^® et d’abatacept n’est pas recommandée.

Administration concomitante avec d’autres agents biologiques

Nous ne disposons pas de données suffisantes sur l’utilisation concomitante de Renflexis® et d’autres agents biologiques servant à traiter les mêmes affections que Renflexis®. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser Renflexis® en concomitance avec ces agents biologiques en raison du risque accru d’infection.

Changement d’agent biologique

Quand on remplace un agent biologique par un autre, il importe de continuer à surveiller les patients, car le chevauchement des activités biologiques pourrait augmenter davantage le risque d’infection.

Cancérogenèse et mutagenèse

Affections malignes chez les patients pédiatriques

Des affections malignes, parfois fatales, ont été signalées chez des enfants, des adolescents et de jeunes adultes recevant un traitement avec des agents anti-TNF (instauration du traitement avant ou à l’âge de 18 ans), y compris l’infliximab pour injection. Environ la moitié de ces cas étaient des lymphomes, y compris des lymphomes de Hodgkin et des lymphomes non hodgkiniens. Parmi les autres cas, on comptait diverses affections malignes, dont certaines étaient des affections malignes rares habituellement associées à une immunosuppression, et des affections malignes qui ne sont pas observées généralement chez les enfants et les adolescents. Les affections malignes sont survenues après une période médiane de 30 mois (intervalle de 1 à 84 mois) suivant l’administration de la première dose du traitement au moyen d’inhibiteurs du TNF. La plupart des patients recevaient des immunosuppresseurs en concomitance. Ces cas ont été signalés après la commercialisation du produit et proviennent de diverses sources, y compris de registres et de rapports de pharmacovigilance post-commercialisation signalés de façon spontanée.

Lymphome

Des lymphomes ont été rapportés chez des patients traités au moyen d’agents anti-TNF, y compris l’infliximab pour injection. Au cours des études cliniques, l’incidence des lymphomes a été plus élevée chez les patients traités avec l’infliximab pour injection que l’incidence escomptée dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn, notamment ceux qui présentent une maladie fortement active et/ou qui sont exposés de manière chronique à des agents immunosuppresseurs, pourraient présenter un risque plus élevé de développer des lymphomes que la population en général (ce risque pouvant être multiplié plusieurs fois), même si elles ne reçoivent aucun anti-TNF. On ne connaît pas le rôle que pourraient jouer les anti-TNF dans le développement d’une affection maligne.

Lymphome hépatosplénique à cellules T

Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T ont été rapportés chez des patients traités au moyen d’inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection. Ce type de lymphome à cellules T, de survenue rare, se caractérise par une évolution très rapide et une issue habituellement fatale. Presque tous ces patients avaient reçu un traitement avec de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine en concomitance avec un inhibiteur du TNF ou juste avant. La grande majorité des cas observés lors d’un traitement avec l’infliximab pour injection sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse et la plupart d’entre eux ont été rapportés chez des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin. Des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T ont également été signalés chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui prenaient de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine, mais qui n’étaient pas traités avec l’infliximab pour injection. Avant d’instaurer ou de poursuivre un traitement avec Renflexis^® chez un patient qui reçoit un immunosuppresseur tel que l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine, il faut évaluer avec soin le besoin de poursuivre le traitement immunosuppresseur en fonction des risques potentiels liés au traitement concomitant. Le lien de causalité entre le lymphome hépatosplénique à cellules T et le traitement avec Renflexis^® demeure incertain.

Leucémie

Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été signalés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d’affections faisant l’objet d’autres indications ayant utilisé un inhibiteur du TNF après commercialisation. Même en l’absence de traitement au moyen d’inhibiteurs du TNF, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pourraient présenter un risque plus élevé (environ 2 fois plus élevé) de développer une leucémie que la population en général.

Affections malignes autres qu’un lymphome

Dans le volet contrôlé d’essais cliniques portant sur certains inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection, on a observé un plus grand nombre de cas d’affections malignes (autres qu’un lymphome et qu’un cancer de la peau [à l’exception des mélanomes]) chez les patients recevant ces anti-TNF que chez les sujets témoins (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Affections malignes/Troubles lymphoprolifératifs). Le taux d’affections malignes autres qu’un lymphome chez les sujets recevant de l’infliximab pour injection était semblable à celui escompté dans la population en général, tandis qu’il était plus bas que celui escompté chez les sujets témoins.

Lors d’une étude clinique exploratoire évaluant l’utilisation de l’infliximab pour injection chez des patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée ou grave, on a observé un plus grand nombre d’affections malignes chez les patients sous infliximab pour injection que chez les sujets témoins. Tous ces patients avaient des antécédents de tabagisme lourd.

Cancer du col de l’utérus

Une étude de cohorte rétrospective menée dans la population générale à partir de données des registres médicaux nationaux suédois a montré une augmentation de l’incidence du cancer du col de l’utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées avec l’infliximab pour injection comparativement aux patientes qui n’ont jamais reçu d’agents biologiques ou à la population en général, y compris chez les femmes de plus de 60 ans. Le lien de causalité entre l’infliximab pour injection et le cancer du col de l’utérus ne peut pas être écarté. Le dépistage de ce cancer doit avoir lieu périodiquement chez les femmes traitées avec Renflexis^®, y compris chez celles de plus de 60 ans.

Cancers de la peau

Des cas de mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été signalés chez des patients traités au moyen d’inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Un examen de la peau à intervalles réguliers est recommandé pour tous les patients, notamment ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer cutané.

Les patients atteints de psoriasis doivent faire l’objet d’une surveillance visant à détecter tout cancer de la peau autre que les mélanomes, notamment les patients ayant fait l’objet d’un traitement prolongé au moyen de la photothérapie. Au cours de la phase d’entretien des études cliniques sur l’infliximab pour injection, les cas de cancer de la peau autres que les mélanomes étaient plus fréquents chez les patients ayant déjà été traités au moyen de la photothérapie (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Affections malignes/Troubles lymphoprolifératifs).

On ignore si le traitement anti-TNF joue un rôle dans le développement des affections malignes. On doit user de prudence avant de prescrire un traitement anti-TNF à des patients ayant des antécédents d’affections malignes ou avant de poursuivre un tel traitement chez les patients qui développent une affection maligne (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Affections malignes/Troubles lymphoprolifératifs).

Aucune étude à long terme permettant d’évaluer le potentiel carcinogène de l’infliximab pour injection chez l’animal n’a été effectuée. On n’a pas observé d’effet clastogène lors de l’épreuve du micronoyau réalisée in vivo chez la souris ni d’effet mutagène lors du test d’Ames réalisé au moyen de Salmonella et d’Escherichia coli. Une analyse effectuée au moyen de lymphocytes humains n’a mis en lumière aucune aberration chromosomique. Des études de tumorigénicité réalisées chez des souris présentant une carence en TNF-α ont révélé que la fréquence de tumeurs n’augmentait pas lorsque les animaux étaient exposés à des substances reconnues pour leur effet d’induction ou d’activation des tumeurs.

Cardiovasculaire

Des doses supérieures à 5 mg/kg ne doivent pas être administrées à des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC). Renflexis^® doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque légère (classe I ou II de la NYHA). L’état des patients doit être étroitement surveillé, et le traitement avec Renflexis^® ne doit pas être poursuivi en cas d’apparition de nouveaux symptômes d’insuffisance cardiaque ou d’aggravation de tels symptômes (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Insuffisance cardiaque congestive).

Les résultats d’une étude randomisée évaluant l’utilisation de l’infliximab pour injection chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque (de classe III ou IV selon la NYHA) semblaient indiquer un taux de mortalité plus élevé chez les patients ayant reçu un traitement avec l’infliximab pour injection à la dose de 10 mg/kg et un taux plus élevé d’événements indésirables cardiovasculaires chez les patients ayant reçu des doses de 5 et de 10 mg/kg.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Renflexis^® pourrait exercer une légère influence sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Des étourdissements pourraient survenir à la suite de l’administration de Renflexis^®.

Hématologique

Des cas de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie et de thrombocytopénie ont été signalés chez des patients recevant un traitement au moyen d’inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection. On doit faire preuve de prudence quand des patients sous Renflexis^® présentent ou ont présenté antérieurement des cytopénies importantes. Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (p. ex., fièvre persistante, ecchymose, saignement, pâleur). Si d’importantes anomalies hématologiques sont confirmées, l’arrêt du traitement avec Renflexis^® doit être envisagé.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, on a observé des cas de jaunisse et d’hépatites non infectieuses, dont certaines avec des caractéristiques d’hépatite auto-immune. Quelques cas isolés d’insuffisance hépatique s’étant soldés par une transplantation de foie ou un décès se sont produits. Aucun lien de cause à effet n’a été établi entre ces événements et l’utilisation de l’infliximab pour injection. Les patients qui manifestent des signes ou des symptômes de dysfonctionnement hépatique doivent être examinés afin de déterminer s’il y a ou non une atteinte hépatique. En présence d’une jaunisse ou d’une hausse des taux d’ALAT correspondant à au moins 5 fois la limite supérieure normale, le traitement avec Renflexis^® doit être immédiatement cessé et un examen plus approfondi des signes anormaux doit être mené. Comme cela a été le cas avec d’autres agents immunosuppresseurs, on a observé des cas, quoique très rares, de réactivation d’une hépatite B chez certains patients traités avec l’infliximab pour injection qui étaient des porteurs chroniques du virus de l’hépatite B (séropositifs au test de détection de l’antigène de surface). Un dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) doit être effectué avant d’instaurer un traitement avec des immunosuppresseurs, y compris Renflexis^®. Chez les patients séropositifs pour l’antigène de surface du VHB, la consultation d’un professionnel de la santé possédant des compétences dans le traitement de l’hépatite B est recommandée. Les patients qui sont des porteurs chroniques du VHB doivent être correctement évalués avant l’instauration du traitement avec Renflexis^® et surveillés de près pendant le traitement ainsi que plusieurs mois après la fin du traitement.

Immunitaire

Afin de réduire au minimum l’incidence de réactions d’hypersensibilité, y compris les réactions liées à la perfusion et les réactions évoquant la maladie sérique, Renflexis^® doit être administré comme traitement d’entretien régulier après un traitement d’induction aux semaines 0, 2 et 6 (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Réactions d’hypersensibilité

L’utilisation de l’infliximab pour injection a été associée à des réactions d’hypersensibilité pouvant survenir à divers moments. Ces réactions, notamment l’urticaire, la dyspnée et/ou le bronchospasme, l’œdème laryngé, l’œdème pharyngé et l’hypotension, sont survenues pendant la perfusion d’infliximab pour injection ou au cours des 2 heures qui ont suivi. Dans certains cas cependant, des réactions évoquant la maladie sérique ont été observées 3 à 12 jours après la perfusion chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de polyarthrite rhumatoïde qui avaient repris un traitement avec l’infliximab pour injection après une longue interruption. Les symptômes associés à ces réactions comprennent la fièvre, les éruptions cutanées, les céphalées, les maux de gorge, les myalgies, les polyarthralgies, l’œdème du visage et des mains et la dysphagie. Ces réactions ont été associées à une hausse marquée des titres d’anticorps dirigés contre l’infliximab pour injection, à une baisse des concentrations sériques de l’infliximab pour injection sous le seuil minimal de détection et à une perte d’efficacité possible du médicament. Le traitement avec Renflexis^® doit être cessé en présence d’une réaction grave. Par ailleurs, on doit avoir à sa disposition des médicaments adéquats pour traiter immédiatement des réactions d’hypersensibilité éventuelles (p. ex., de l’acétaminophène, des antihistaminiques, des corticostéroïdes et/ou de l’épinéphrine) (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Réactions liées à la perfusion).

Au cours des études cliniques, l’infliximab pour injection a parfois été réadministré dans les 14 semaines suivant la dernière perfusion. Le risque de réaction d’hypersensibilité retardée à la suite de la réadministration du médicament après une période de 15 semaines à 2 ans sans administration n’a pas été déterminé avec exactitude (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Réactions liées à la perfusion, Réactions d’hypersensibilité retardées/Réactions consécutives à la réadministration de l’infliximab pour injection).

Réactions liées à la perfusion consécutives à la réadministration de Renflexis^®

Dans une étude clinique sur la polyarthrite rhumatoïde, durant laquelle des sujets recevaient une faible dose de méthotrexate, et, dans une étude clinique sur le psoriasis, un traitement d’induction consistant en l’administration de trois doses d’infliximab pour injection après une période sans traitement a entraîné une incidence plus élevée de réactions graves et sévères liées à la perfusion au cours de la phase de réinduction comparativement à ce qui avait été observé lors d’essais sur la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et la maladie de Crohn durant lesquels une période sans traitement était suivie d’un traitement d’entretien régulier sans phase de réinduction. La plupart de ces réactions sont survenues au cours de la deuxième perfusion de réinduction à la semaine 2. Les réactions graves liées à la perfusion comprenaient, entre autres, les réactions suivantes : anaphylaxie, urticaire, œdème facial, frissons et démangeaisons. Après une période sans traitement, il n’est donc pas recommandé de réadministrer un traitement avec l’infliximab pour injection avec une phase de réinduction (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Réactions liées à la perfusion, Réactions liées à la perfusion consécutives à la réadministration de l’infliximab pour injection).

Le réseau de perfusion Harmony par Organon™ a été établi dans le but de faciliter l’administration de Renflexis^®. Ce réseau comprend des cliniques réparties dans tout le Canada, dont le personnel inclut des professionnels de la santé qualifiés et spécialement formés pour l’administration des perfusions de Renflexis^®. Vous pouvez obtenir de l’information sur le réseau de perfusion Harmony par Organon™ en communiquant avec Harmony par Organon™ au : 1-866-556-5663.

Auto-immunité

Le traitement avec l’infliximab pour injection peut entraîner la formation d’auto-anticorps et l’apparition d’un syndrome pseudolupique. Si un patient présente des symptômes évoquant un tel syndrome à la suite d’un traitement avec Renflexis^®, ce traitement doit être cessé (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Auto-anticorps/Syndrome pseudolupique).

Immunogénicité

Le traitement avec l’infliximab pour injection peut être associé à la formation d’anticorps dirigés contre l’infliximab pour injection (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire). Le résultat du test de détection des anticorps était positif chez environ 10 % des patients. La majorité d’entre eux présentaient un titre d’anticorps peu élevé.

Dans une étude de phase III sur la maladie de Crohn (SONIC) menée auprès de patients qui n’avaient jamais pris d’immunomodulateurs auparavant, l’apparition d’anticorps a été notée à la semaine 30 chez 14 % des patients qui recevaient de l’infliximab pour injection en monothérapie et chez 1 % de ceux qui recevaient de l’infliximab pour injection en association avec de l’azathioprine (AZA). Au cours des 50 premières semaines, des anticorps dirigés contre l’infliximab pour injection sont apparus respectivement chez 19 % et 2,5 % des patients. Parmi les 20 patients recevant de l’infliximab pour injection en monothérapie qui sont devenus porteurs de ces anticorps au cours des 50 premières semaines, 10 ont présenté une réaction à la perfusion, dont l’une a été jugée grave. Aucun des 3 patients recevant de l’infliximab pour injection en association avec de l’AZA qui sont devenus porteurs de ces anticorps n’a présenté de réaction à la perfusion.

Par comparaison aux patients qui n’étaient pas porteurs d’anticorps, les patients qui présentaient ces anticorps avaient une probabilité plus forte de présenter des taux de clairance plus élevés, de moins bien répondre au traitement et d’avoir une réaction liée à la perfusion (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Réactions liées à la perfusion). Le développement d’anticorps était plus faible chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn et de rhumatisme psoriasique qui recevaient des immunosuppresseurs tels que la 6-mercaptopurine (6-MP), l’azathioprine (AZA) ou le méthotrexate (MTX). Toutefois, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile, le pourcentage de patients devenus porteurs d’anticorps anti-infliximab pour injection était élevé dans le groupe recevant 3 mg/kg d’infliximab pour injection en association avec du MTX (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants, Polyarthrite rhumatoïde juvénile).

À la suite de perfusions répétées d’infliximab pour injection, les concentrations sériques d’infliximab pour injection étaient plus élevées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient du MTX en concomitance. Lors des 2 études de phase III sur le psoriasis (EXPRESS et EXPRESS II), l’infliximab pour injection a été administré comme traitement d’induction, puis comme traitement d’entretien, sans traitement concomitant par un immunosuppresseur. Au cours de ces études, environ 26,5 à 35,8 % des patients recevant 5 mg/kg comme traitement d’entretien toutes les 8 semaines pendant 1 an ont développé des anticorps. Ces pourcentages étaient plus élevés (jusqu’à 1,4 fois plus élevés) avec les autres schémas thérapeutiques (3 mg/kg toutes les 8 semaines, 3 mg/kg au besoin et 5 mg/kg au besoin). Malgré l’augmentation du taux de synthèse des anticorps, les taux de réactions liées à la perfusion observés au cours des 2 études de phase III (EXPRESS et EXPRESS II) chez les patients recevant une dose de 5 mg/kg comme traitement d’induction suivie d’un traitement d’entretien toutes les 8 semaines pendant 1 an (14,1 % et 23,0 %, respectivement) et les taux de réactions graves liées à la perfusion (< 1 %) étaient similaires à ceux observés dans d’autres effectifs d’étude. Lors de l’étude de phase III sur le rhumatisme psoriasique (IMPACT 2), au cours de laquelle les patients recevaient une dose de 5 mg/kg avec ou sans MTX, 15,4 % des patients ont développé des anticorps anti-infliximab pour injection.

Les analyses d’immunogénicité sont généralement propres à chaque produit. La comparaison entre les taux d’anticorps anti-infliximab pour injection et les taux d’anticorps observés avec d’autres produits ou la comparaison de l’incidence des anticorps dans différents tests sans validation croisée n’est pas appropriée.

Vaccinations

Avant d’instaurer un traitement par Renflexis^® chez un patient, il est recommandé, dans la mesure du possible, de mettre à jour tous ses vaccins selon le calendrier de vaccination en vigueur.

Vaccins vivants/Agents infectieux thérapeutiques

Nous disposons de données limitées sur la réponse à la vaccination par vaccins vivants et sur les infections consécutives à l’administration de vaccins renfermant des agents vivants chez les patients recevant un traitement anti-TNF. L’utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est déconseillé d’administrer des vaccins vivants en concomitance avec Renflexis^®.

Exposition du nourrisson in utero

Un cas mortel d’infection disséminée par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été signalé chez un nourrisson ayant reçu le vaccin BCG après exposition in utero à l’infliximab. Il est recommandé d’attendre une période de 12 mois après la naissance avant l’administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab L'administration du vaccin vivant avant l'âge de 12 mois pourrait être envisagée si l'exposition à l'infliximab était limitée au premier trimestre de la grossesse, ou si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables, ou s'il existe un bénéfice clinique clair pour le nourrisson en question (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Exposition du nourrisson via le lait maternel

L'administration d'un vaccin vivant à un nourrisson allaité pendant que la mère reçoit de l'infliximab n'est pas recommandée sauf si les taux sériques d'infliximab du nourrisson sont indétectables (voir 7.1.2 Allaitement).

Agents infectieux thérapeutiques

D’autres utilisations d’agents infectieux thérapeutiques, tels que des bactéries vivantes atténuées (p. ex., l’instillation intravésicale de BCG pour le traitement du cancer) peuvent entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est déconseillé d’administrer ce type d’agents en concomitance avec Renflexis^®.

Vaccins non vivants

Dans un sous-groupe de patients de l’étude clinique ASPIRE, une proportion similaire de patients dans chaque groupe de traitement a doublé ses titres à la suite de l’inoculation d’un vaccin polyvalent antipneumococcique, ce qui indique que Renflexis^® n’a pas entravé la réponse immunitaire humorale indépendante des lymphocytes T.

Neurologique

L’infliximab pour injection, tout comme d’autres inhibiteurs du TNF, a été associé à des crises épileptiques et à l’apparition ou à l’exacerbation de symptômes cliniques et/ou de manifestations radiologiques de troubles de démyélinisation du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques et la névrite optique, et de troubles de démyélinisation du système nerveux périphérique, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Les prescripteurs doivent user de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser Renflexis^® chez des patients atteints de tels troubles neurologiques et doivent cesser le traitement si ces troubles se manifestent.

Les professionnels de la santé doivent informer les patients de l’existence d’un feuillet de renseignements sur le médicament pour le patient, leur transmettre ces renseignements et s’assurer qu’ils sont bien compris.

Considérations périopératoires

Nous ne disposons que de données limitées sur l’innocuité du traitement avec l’infliximab pour injection chez les patients qui ont subi une intervention chirurgicale, y compris une arthroplastie. La longue demi-vie de l’infliximab pour injection doit être prise en compte si une intervention chirurgicale est envisagée. Un patient qui doit avoir recours à une chirurgie alors qu’il reçoit un traitement avec Renflexis^® doit être étroitement surveillé afin de déceler la présence d’infections, et des mesures appropriées doivent être prises, le cas échéant.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité

Les femmes en mesure de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour ne pas devenir enceintes et continuer cette contraception pendant au moins 6 mois après le dernier traitement avec Renflexis^®.

On ignore si Renflexis^® peut altérer la capacité de reproduction.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les études observationnelles disponibles menées auprès de femmes enceintes exposées à l’infliximab n’ont montré aucune hausse du risque de malformations majeures chez les nouveau-nés vivants comparativement aux femmes exposées à des agents non biologiques. Toutefois, les résultats relatifs aux autres issues de la grossesse n’étaient pas uniformes dans toutes les études. Dans le cadre d’une étude menée dans un registre nord-américain de maladies inflammatoires de l’intestin durant la grossesse, l’exposition à l’infliximab n’était pas liée à un taux accru de fausses-couches/mortinatalités, de nouveau-nés de faible poids à la naissance ou de petite taille pour l’âge gestationnel, ou d’infections chez le nourrisson au cours de la première année de vie comparativement à l’exposition à des agents non biologiques. Dans le cadre d’une autre étude menée en Europe du Nord auprès de patientes atteintes ou non de maladies inflammatoires de l’intestin, l’exposition à l’infliximab en association avec des immunosuppresseurs (principalement des corticostéroïdes à action systémique et l’azathioprine), mais pas à l’infliximab en monothérapie, a été associée à un taux accru de naissances prématurées, de nouveau-nés de petite taille pour l’âge gestationnel, de nouveau-nés de faible poids à la naissance et d’hospitalisations de nourrissons pour cause d’infection comparativement au traitement non biologique à action systémique. Les deux études comportent des facteurs de confusion (p. ex l’administration concomitante d’autres médicaments ou traitements n’était pas contrôlée et la gravité de la maladie n’était pas évaluée).

Comme l’infliximab pour injection n’interagit pas de façon croisée avec le TNF-α des espèces autres que les êtres humains et les chimpanzés, aucune étude sur la reproduction animale n’a été effectuée avec Renflexis^®. On n’a noté aucun signe de toxicité maternelle, d’embryotoxicité ou de tératogénicité lors d’une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris et utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective l’activité fonctionnelle du TNF-α murin. Des doses de 10 à 15 mg/kg ont permis d’obtenir une efficacité pharmacologique maximale dans le cadre d’études de pharmacodynamie portant sur des modèles animaux et utilisant un anticorps analogue anti-TNF. Aucun effet indésirable n’a été observé à la suite de l’administration de doses pouvant atteindre 40 mg/kg dans des études sur la reproduction animale.

Comme tout autre IgG, l’infliximab pour injection traverse la barrière placentaire. L’infliximab pour injection a été retrouvé dans le sérum des nourrissons jusqu’à 12 mois après la naissance. On ignore la signification clinique des faibles taux sériques d’infliximab sur l’état immunitaire chez nourrissons. Suite à l’exposition in utero à l’infliximab pour injection, les nourrissons peuvent présenter un risque accru d’infection, y compris des infections disséminées pouvant se révéler mortelles (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

Les femmes en mesure de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour ne pas devenir enceintes et continuer cette contraception pendant au moins 6 mois après le dernier traitement avec Renflexis^®.

7.1.2 Allaitement

De faibles taux d’infliximab ont été détectés dans le lait maternel et dans le sérum infantile. Bien que l'on s’attende à ce que l’exposition systémique chez le nourrisson allaité soit faible, car l’infliximab est principalement décomposé dans le tube digestif, l'administration de vaccins vivants à un nourrisson allaité lorsque la mère reçoit de l'infliximab n'est pas recommandée, sauf si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables. Selon des données limitées tirées d’articles publiés, le taux d’infection des nourrissons exposés à l’infliximab par le lait maternel n’a pas augmenté et les nourrissons se sont développés normalement. L’utilisation d’infliximab pendant l’allaitement doit tenir compte de l’importance du médicament pour la mère et des bienfaits de l’allaitement pour la santé du nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (6 à 17 ans) : Renflexis^® est indiqué pour la réduction des signes et des symptômes, ainsi que pour l’induction et le maintien de la rémission clinique chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn active de forme modérée à grave qui ont présenté une réponse insuffisante à un traitement standard. Renflexis^® est également indiqué pour la réduction des signes et des symptômes, l’induction et le maintien de la rémission clinique et l’induction de la cicatrisation de la muqueuse, chez les patients pédiatriques atteints de colite ulcéreuse active de forme modérée à grave qui ont présenté une réponse insuffisante à un traitement standard (c.-à-d. aminosalicylés et/ou corticostéroïdes et/ou immunosuppresseurs). En général, les événements indésirables observés chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui recevaient de l’infliximab pour injection étaient semblables à ceux observés chez les patients adultes atteints respectivement des mêmes maladies. Il est important de noter qu’au cours de l’essai REACH, tous les patients devaient recevoir une dose stable de 6-MP, d’AZA ou de MTX (voir 1.1 Enfants, 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants, Maladie de Crohn, 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants, Colite ulcéreuse, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14.5 ESSAIES CLINIQUES, Médicament biologique de référence. Pour de plus amples renseignements concernant le traitement des patients pédiatriques, voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 9 ans atteints de la maladie de Crohn, de même que chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans atteints de colite ulcéreuse. L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante ou de polyarthrite rhumatoïde juvénile n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (65 ans et plus) : Dans le cadre d’essais cliniques portant sur le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (ATTRACT) et du psoriasis en plaques, aucune différence globale n’a été observée au chapitre de l’efficacité ou de l’innocuité entre, d’une part, les 181 participants atteints de polyarthrite rhumatoïde et les 75 patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 65 ans ou plus et, d’autre part, les sujets plus jeunes. Toutefois, comparativement aux patients plus jeunes, la fréquence d’événements indésirables graves a été plus élevée chez les sujets de 65 ans ou plus, tant dans les groupes traités avec l’infliximab pour injection que dans les groupes témoins. La durée moyenne du traitement avec l’infliximab pour injection chez ces patients (154 sujets) était d’environ 50 semaines. La population des études cliniques portant sur l’utilisation de l’infliximab pour injection dans la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la spondylarthrite ankylosante et le rhumatisme psoriasique ne comptait pas assez de personnes de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si leur réponse au traitement différait de celle des sujets âgés de 18 à 64 ans. L’incidence des infections est plus élevée dans la population âgée en général. De plus, l’incidence des infections graves chez les sujets de 65 ans et plus traités avec l’infliximab pour injection était supérieure à celle observée chez les sujets de moins de 65 ans; par conséquent, la prudence s’impose lors du traitement des patients âgés (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Infections).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

Lors des études cliniques ayant permis de comparer Renflexis^® avec le médicament biologique de référence, les profils d’effets indésirables des deux médicaments étaient comparables. Dans la présente section, la description des effets indésirables repose sur l’expérience clinique liée au médicament biologique de référence.

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent tant lors des études cliniques que dans les rapports de pharmacovigilance sont les suivants : infections, réactions allergiques et réactions liées à la perfusion. D’après les mêmes sources, les effets indésirables du médicament signalés moins fréquemment, mais pouvant être graves et cliniquement pertinents comprennent les événements hépatobiliaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique), les troubles de démyélinisation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique) et les lymphomes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogenèse et mutagenèse). Au cours des études cliniques, les réactions liées à la perfusion (dyspnée, bouffées vasomotrices, céphalées et éruptions cutanées) représentaient une des causes les plus fréquentes d’abandon du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire). Les événements indésirables ont été signalés plus souvent chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient la dose de 10 mg/kg que chez ceux qui recevaient celle de 3 mg/kg. Toutefois, aucune différence n’a été observée dans la fréquence des événements indésirables entre les patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse recevant la dose de 5 mg/kg et ceux recevant la dose de 10 mg/kg, ni entre les doses de 3 mg/kg et de 5 mg/kg chez les patients atteints de psoriasis en plaques.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

Description des sources de données

Les données décrites dans ce document rendent compte de l’utilisation de l’infliximab pour injection chez 5 561 patients au cours d’études adéquatement menées et rigoureusement contrôlées. L’infliximab pour injection a été étudié principalement dans le cadre d’essais contrôlés par placebo et à double insu menés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (1 304 patients exposés), de polyarthrite rhumatoïde juvénile (117 patients exposés), de la maladie de Crohn (1 566 patients exposés, dont 1 427 adultes et 139 patients pédiatriques), de colite ulcéreuse (544 patients exposés, dont 484 adultes et 60 enfants), de psoriasis en plaques (1 373 patients exposés), de rhumatisme psoriasique (293 patients exposés), de spondylarthrite ankylosante (347 patients exposés) et d’autres troubles (17 patients exposés). En général, les données présentées aux sections suivantes reposent sur des études cliniques portant sur le traitement de la maladie de Crohn chez l’adulte et de la polyarthrite rhumatoïde. Voir la section 14.5 ESSAIES CLINIQUES – Médicament biologique de référence pour une description des études individuelles menées dans chaque indication.

Fréquence relative des effets indésirables du médicament

Les événements indésirables qui se sont produits chez au moins 5 % des patients adultes qui recevaient de l’infliximab pour injection comme traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de la spondylarthrite ankylosante, du psoriasis en plaques, du rhumatisme psoriasique ou de la colite ulcéreuse sont énumérés au Tableau 3. Par ailleurs, ceux qui se sont produits chez au moins 5 % des patients pédiatriques qui recevaient de l’infliximab pour injection comme traitement de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse sont présentés au Tableau 4. Les événements indésirables qui se sont produits chez au moins 1 % à moins de 5 % des patients adultes traités avec l’infliximab pour injection sont énumérés au Tableau 5. Les événements indésirables qui sont survenus chez au moins 1 % à moins de 5 % des patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse et traités avec l’infliximab pour injection sont présentés au Tableau 6. Quant aux événements indésirables survenus lors d’une étude sur la polyarthrite rhumatoïde juvénile, ils sont présentés à la section 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants, Polyarthrite rhumatoïde juvénile. En général, la fréquence et le type d’événements indésirables observés chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui recevaient de l’infliximab pour injection étaient semblables à ceux observés chez les patients adultes atteints respectivement des mêmes maladies. Les différences notées par rapport aux adultes ainsi que d’autres considérations particulières sont abordées dans les sections 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants, Maladie de Crohn et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants, Colite ulcéreuse.

Tableau 3 Nombre de patients ayant présenté au moins 1 événement indésirable (fréquence d’au moins 5 %) – Terminologie des effets indésirables préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe; patients traités âgés de 18 ans ou plus

^a Études sur la polyarthrite rhumatoїde : C0168T07, C0168T09, C0168T14, C0168T15, C0168T18, C0168T22 et C0168T29. Études sur la maladie de Crohn : C0168T08, C0168T11, C0168T16, C0168T20, C0168T21, C0168T26 et C0168T67. Étude sur la spondylarthrite ankylosante : C0168T51. Études sur la colite ulcéreuse : C0168T12, C0168T37 (jusqu’à la semaine 54) et C0168T46 (jusqu’à la semaine 54, y compris une période de prolongation de l’étude de 24 semaines). Études sur le psoriasis : C0168T31, C0168T38 et C0168T44. Étude sur le rhumatisme psoriasique : C0168T50.

^b Les événements indésirables énumérés dans ce tableau sont présentés selon leur fréquence dans les groupes infliximab pour injection combinés pour toutes les indications. Une fois les fréquences déterminées, les pourcentages sont arrondis à un nombre entier.

IFX – Infliximab; PBO – Placebo CU = colite ulcéreuse; MC = maladie de Crohn; PR = polyarthrite rhumatoïde; SA = spondylarthrite ankylosante; RP = rhumatisme psoriasique

Tableau 4 Nombre de patients ayant présenté au moins 1 événement indésirable (fréquence d’au moins 5 %) – Terminologie des effets indésirables préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe; patients traités âgés de < 18 ans dans les études sur la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse

Études sur la MC^a Études sur la CU^b Placebo Infliximab pour

injection 5 mg/kg Placebo Infliximab pour injection 5 mg/kg Patients traités âgés de < 18 ans dans les

études sur la maladie de Crohn et la colite

ulcéreuse^c

0 139 0 60

Durée moyenne du suivi (semaines) S.O. 44,1 S.O. 38,0 Patients ayant présenté au moins

1 événement indésirable 0 (S.O.) 125 (89,9 %) 0 (S.O.) 57 (95,0 %)

Terminologie préconisée selon le système,

l’appareil ou l’organe

Troubles de l’appareil digestif

Colite ulcéreuse S.O. 0 % S.O. 47 % Douleur abdominale S.O. 22 % S.O. 13 % Vomissements S.O. 22 % S.O. 8 % Nausées S.O. 19 % S.O. 5 % Selles sanguinolentes S.O. 7 % S.O. 3 % Diarrhée S.O. 13 % S.O. 3 % Maladie de Crohn S.O. 27 % S.O. 0 % Troubles de l’appareil respiratoire

Infection des voies respiratoires

supérieures S.O. 29 % S.O. 23 %

Pharyngite S.O. 19 % S.O. 18 % Toux S.O. 11 % S.O. 10 % Sinusite S.O. 8 % S.O. 5 % Rhinite S.O. 8 % S.O. 2 % Troubles du mécanisme de défense

Fièvre S.O. 17 % S.O. 13 % Problèmes touchant la peau et

les phanères

Éruptions cutanées S.O. 10 % S.O. 5 % Prurit S.O. 9 % S.O. 2 % Organisme entier – troubles généraux

Douleur S.O. 9 % S.O. 8 % Troubles du système nerveux central et

périphérique

Céphalées S.O. 31 % S.O. 13 % Troubles de l’appareil locomoteur

Arthralgie S.O. 9 % S.O. 2 % Troubles des érythrocytes

Anémie S.O. 9 % S.O. 10 % Troubles des globules blancs et du

système réticulo-endothélial

Neutropénie S.O. 6 % S.O. 3 % Leucopénie S.O. 8 % S.O. 2 % Troubles vasculaires (extracardiaques)

Bouffées vasomotrices S.O. 8 % S.O. 3 % ^a Les études sur la MC comprennent les études C0168T23 et C0168T47 (jusqu’à la semaine 54), ainsi que l’étude C0168T55. ^b L’étude sur la CU est l’étude C0168T72.

^c Les événements indésirables énumérés dans ce tableau sont présentés selon leur fréquence dans les groupes infliximab pour injection combinés. Une fois les fréquences déterminées, les pourcentages sont arrondis à un nombre entier. Tableau 5 Nombre de patients ayant présenté au moins 1 événement indésirable (fréquence de ≥ 1 à < 5 %) – Terminologie des effets indésirables préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe; patients traités âgés de 18 ans ou plus

Études sur la PR Études sur la MC Études sur la SA Études sur la CU Études sur le psoriasis Études sur le RP

PBO IFX PBO IFX PBO IFX PBO IFX PBO IFX PBO IFX

Problèmes touchant la peau et les phanères

Urticaire 1 % 4 % 0 % 2 % 0 % 2 % 0 % 1 % 1 % 4 % 0 % 4 % Transpiration accrue 0 % 2 % 3 % 3 % 5 % 4 % 3 % 3 % 0 % 2 % 0 % 2 % Alopécie 2 % 3 % 2 % 3 % 0 % 1 % 1 % 3 % 1 % 1 % 2 % 3 % Dermatite 1 % 2 % 0 % 2 % 1 % 7 % 2 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % Dermatite fongique 1 % 3 % 1 % 1 % 0 % 5 % 3 % 1 % 0 % 2 % 1 % 2 % Psoriasis 0 % 0 % 1 % 1 % 1 % 5 % 1 % 0 % 7 % 5 % 2 % 4 % Eczéma 1 % 2 % 0 % 3 % 0 % 3 % 3 % 1 % 1 % 1 % 0 % 1 % Acné 0 % 1 % 1 % 3 % 0 % 3 % 1 % 2 % 1 % 1 % 0 % 0 % Sécheresse cutanée 0 % 1 % 1 % 2 % 0 % 7 % 1 % 3 % 1 % 1 % 0 % 0 % Plaie cutanée 2 % 2 % 1 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % Érythème 0 % 2 % 1 % 1 % 0 % 3 % 1 % 1 % 0 % 1 % 1 % 0 % Éruption érythémateuse 1 % 1 % 0 % 1 % 1 % 5 % 0 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 % Folliculite 0 % 1 % 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 % 1 % 1 % 0 % 0 %

Organisme entier – troubles généraux

Douleur thoracique 3 % 4 % 4 % 5 % 1 % 6 % 2 % 3 % 0 % 4 % 2 % 4 % Œdème périphérique 4 % 4 % 2 % 5 % 1 % 4 % 4 % 4 % 2 % 3 % 0 % 3 % Frissons 2 % 3 % 1 % 2 % 3 % 3 % 2 % 4 % 1 % 3 % 0 % 1 % Syndrome lié à la

perfusion 0 % 2 % 0 % 2 % 1 % 3 % 0 % 2 % 0 % 3 % 0 % 2 %

Plaie 1 % 1 % 0 % 1 % 1 % 3 % 0 % 1 % 0 % 3 % 1 % 3 % Bouffées de chaleur 0 % 2 % 1 % 2 % 1 % 3 % 2 % 1 % 0 % 1 % 0 % 2 % Réaction allergique 0 % 1 % 1 % 2 % 0 % 5 % 0 % 2 % 1 % 1 % 1 % 1 % Asthénie 1 % 1 % 0 % 3 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 % 1 % 1 % Réaction impossible à

évaluer 0 % 1 % 2 % 2 % 0 % 2 % 1 % 1 % 1 % 1 % 0 % 0 %

Troubles de l’appareil locomoteur

Arthrite 1 % 1 % 2 % 4 % 5 % 14 % 1 % 1 % 3 % 7 % 5 % 5 % Fracture osseuse 3 % 4 % 0 % 1 % 0 % 4 % 0 % 1 % 1 % 1 % 0 % 4 % Claquage d’un muscle

squelettique 2 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 % 1 % 0 % 1 % 3 % 1 % 2 %

Tendinite 2 % 0 % 0 % 1 % 1 % 5 % 1 % 1 % 0 % 1 % 2 % 1 %

Études sur la PR Études sur la MC Études sur la SA Études sur la CU Études sur le psoriasis Études sur le RP

PBO IFX PBO IFX PBO IFX PBO IFX PBO IFX PBO IFX

Troubles du système nerveux central et périphérique

Paresthésie 2 % 3 % 2 % 3 % 0 % 7 % 3 % 3 % 1 % 3 % 0 % 0 % Contractions

musculaires

involontaires

2 % 4 % 2 % 2 % 1 % 3 % 3 % 2 % 0 % 2 % 1 % 1 %

Hypoesthésie 1 % 2 % 1 % 2 % 4 % 3 % 1 % 1 % 0 % 2 % 1 % 1 % Migraine 1 % 1 % 1 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 % Vertiges 2 % 2 % 0 % 1 % 3 % 1 % 1 % 1 % 0 % 1 % 1 % 2 %

Troubles du mécanisme de défense

Abcès 3 % 4 % 4 % 9 % 3 % 6 % 3 % 3 % 1 % 3 % 2 % 2 % Syndrome grippal 3 % 4 % 1 % 6 % 1 % 8 % 2 % 4 % 1 % 3 % 0 % 3 % Moniliase 3 % 5 % 0 % 5 % 0 % 5 % 2 % 3 % 0 % 1 % 0 % 1 % Symptômes

pseudogrippaux 0 % 2 % 2 % 3 % 1 % 2 % 2 % 3 % 1 % 2 % 0 % 2 %

Herpès simplex 1 % 2 % 2 % 2 % 0 % 9 % 2 % 1 % 1 % 2 % 1 % 4 % Infection 2 % 3 % 0 % 2 % 3 % 4 % 1 % 1 % 1 % 2 % 0 % 1 % Grippe 1 % 2 % 2 % 3 % 1 % 1 % 2 % 2 % 1 % 2 % 0 % 1 % Cellulite 1 % 2 % 0 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % 1 % 1 % 1 % 3 % Zona 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 % 1 % 1 % 0 % 2 % Infection bactérienne 1 % 1 % 2 % 1 % 0 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 % 0 % 2 % Troubles psychiatriques Insomnie 4 % 4 % 3 % 6 % 1 % 4 % 2 % 4 % 1 % 2 % 1 % 0 % Dépression 5 % 5 % 2 % 4 % 0 % 4 % 2 % 3 % 1 % 3 % 2 % 3 % Anxiété 1 % 3 % 1 % 3 % 1 % 2 % 3 % 2 % 0 % 2 % 1 % 0 %

Troubles du foie et des voies biliaires

Augmentation du taux

d’ALAT 4 % 5 % 1 % 3 % 5 % 12 % 1 % 1 % 1 % 4 % 1 % 8 %

Augmentation du taux

d’ASAT 2 % 3 % 1 % 2 % 3 % 9 % 0 % 1 % 1 % 3 % 2 % 5 %

Hausse du taux

d’enzymes hépatiques 3 % 4 % 1 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 4 % 0 % 2 %

Études sur la PR Études sur la MC Études sur la SA Études sur la CU Études sur le psoriasis Études sur le RP

PBO IFX PBO IFX PBO IFX PBO IFX PBO IFX PBO IFX

Anomalies de la fonction

hépatique 1 % 2 % 2 % 1 % 0 % 2 % 0 % 0 % 0 % 1 % 1 % 2 %

Troubles vasculaires (extracardiaques)

Bouffées vasomotrices 0 % 3 % 1 % 2 % 3 % 4 % 1 % 2 % 0 % 5 % 0 % 3 % Ecchymoses 2 % 4 % 0 % 2 % 0 % 2 % 1 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % Hémorroïdes 1 % 1 % 0 % 2 % 1 % 3 % 3 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 %

Troubles de l’appareil urinaire

Infections urinaires 5 % 7 % 3 % 4 % 0 % 2 % 2 % 2 % 1 % 2 % 4 % 3 %

Troubles métaboliques et nutritionnels

Hypokaliémie 0 % 2 % 1 % 4 % 0 % 0 % 0 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 % Gain pondéral 2 % 2 % 0 % 0 % 1 % 3 % 0 % 0 % 0 % 1 % 0 % 0 %

Troubles cardiovasculaires généraux

Hypertension 5 % 6 % 2 % 3 % 5 % 8 % 2 % 2 % 3 % 4 % 2 % 3 % Hypotension 1 % 2 % 0 % 2 % 1 % 3 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 2 %

Troubles des yeux et de la vision

Conjonctivite 2 % 4 % 2 % 4 % 1 % 4 % 3 % 1 % 0 % 1 % 1 % 1 % Vision anormale 1 % 2 % 1 % 2 % 0 % 4 % 2 % 1 % 0 % 1 % 0 % 2 %

Troubles des oreilles et de l’audition

Otite 0 % 2 % 1 % 1 % 0 % 2 % 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 0 %

Troubles des globules blancs et du système réticulo-endothélial

Leucopénie 1 % 2 % 3 % 2 % 0 % 2 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 % Lymphadénopathie 0 % 1 % 1 % 2 % 0 % 2 % 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 % Neutropénie 0 % 1 % 0 % 1 % 0 % 3 % 0 % 0 % 0 % 1 % 0 % 3 %

Troubles des érythrocytes

Anémie 4 % 4 % 4 % 4 % 1 % 4 % 10 % 5 % 0 % 1 % 0 % 0 %

Troubles de la fréquence et du rythme cardiaques

Tachycardie 2 % 2 % 0 % 1 % 1 % 1 % 2 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 %

^a Études sur la polyarthrite rhumatoїde : C0168T07, C0168T09, C0168T14, C0168T15, C0168T18, C0168T22 et C0168T29. Études sur la maladie de Crohn : C0168T08, C0168T11, C0168T16, C0168T20, C0168T21, C0168T26 et C0168T67. Étude sur la spondylarthrite ankylosante : C0168T51. Études sur la colite ulcéreuse : C0168T12, C0168T37 (jusqu’à la semaine 54) et C0168T46 (jusqu’à la semaine 54, y compris une période de prolongation de l’étude de 24 semaines). Études sur le psoriasis : C0168T31, C0168T38 et C0168T44. Étude sur le rhumatisme psoriasique : C0168T50.

^b Les événements indésirables énumérés dans ce tableau sont présentés selon leur fréquence dans les groupes infliximab pour injection combinés pour toutes les indications. Une fois les fréquences déterminées, les pourcentages sont arrondis à un nombre entier.

IFX – Infliximab; PBO – Placebo

Tableau 6 Nombre de patients ayant présenté au moins 1 événement indésirable (fréquence de ≥ 1 à < 5 %) – Terminologie des effets indésirables préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe; patients traités âgés de < 18 ans dans les études sur la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse

^a Les études sur la MC comprennent les études C0168T23 et C0168T47 (jusqu’à la semaine 54), ainsi que l’étude C0168T55.

^b L’étude sur la CU est l’étude C0168T72.

^c Les événements indésirables énumérés dans ce tableau sont présentés selon leur fréquence dans les groupes infliximab pour injection combinés. Une fois les fréquences déterminées, les pourcentages sont arrondis à un nombre entier.

Réactions liées à la perfusion

Réactions aiguës liées à la perfusion

Dans les études cliniques, une réaction liée à la perfusion était définie par tout événement survenant pendant la perfusion ou durant l’heure qui suivait la perfusion. Dans les études cliniques de phase III, 18 % des patients traités avec l’infliximab pour injection ont présenté une réaction à la perfusion contre 5 % des patients recevant un placebo. Parmi les patients traités avec l’infliximab pour injection qui ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant le traitement d’induction, 27 % ont présenté de nouveau une réaction à la perfusion pendant le traitement d’entretien. Parmi les patients qui n’ont pas présenté de réaction liée à la perfusion pendant le traitement d’induction, 9 % ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant le traitement d’entretien. Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement avec l’infliximab pour injection en raison de réactions liées à la perfusion. Tous les patients ayant présenté une réaction à la perfusion se sont rétablis grâce à un traitement et/ou à l’arrêt de la perfusion.

Dans les études cliniques, environ 3 % des perfusions d’infliximab pour injection ont été accompagnées de symptômes non spécifiques comme la fièvre ou les frissons; 1 %, de réactions cardiopulmonaires (principalement de douleur thoracique, d’hypotension, d’hypertension ou de dyspnée); et moins de 1 %, de prurit ou d’urticaire ou de symptômes mixtes de prurit, d’urticaire et de réactions cardiopulmonaires. Des réactions graves liées à la perfusion se sont produites chez moins de 1 % des patients et comprenaient les suivantes : anaphylaxie, convulsions, éruptions érythémateuses et hypotension.

Les perfusions d’infliximab pour injection administrées après la première perfusion n’ont pas été associées à une fréquence accrue de réactions. Dans l’essai sur le rhumatisme psoriasique (IMPACT 2), des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 12 % des patients traités avec l’infliximab pour injection et chez 7 % des patients du groupe placebo. Des 1 376 perfusions d’infliximab pour injection administrées, 2 % ont provoqué une réaction liée à la perfusion. Dans le cas du psoriasis en plaques, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 22 % des patients traités avec l’infliximab pour injection et chez 5 % des patients du groupe placebo. Des 8 366 perfusions d’infliximab pour injection administrées, 5 % ont provoqué une réaction liée à la perfusion. Dans l’étude ASSERT sur la spondylarthrite ankylosante, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 19 % des patients traités avec l’infliximab pour injection et chez 9 % des patients du groupe placebo. Des 4 257 perfusions d’infliximab pour injection administrées, 2 % ont provoqué une réaction liée à la perfusion.

Dans une étude clinique à laquelle ont participé des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de diagnostic récent (étude ASPIRE), 66 % de l’ensemble des patients traités (soit 686 patients sur 1 040) ont reçu au moins une perfusion accélérée administrée sur une période de 90 minutes ou moins et 44 % (454 sur 1 040) ont reçu une perfusion accélérée administrée sur une période de 60 minutes ou moins. Parmi les patients traités avec l’infliximab pour injection qui recevaient au moins une perfusion accélérée à la dose de 3 mg/kg sur une période de 90 minutes ou moins, 19 % (48 sur 248) des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion et 0,4 % (1 sur 248), une réaction grave liée à la perfusion. Parmi les patients traités avec l’infliximab pour injection qui recevaient au moins une perfusion accélérée à la dose de 6 mg/kg sur une période de 90 minutes ou moins, 11 % (26 sur 246) des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion et 0,4 % (1 sur 246), une réaction grave liée à la perfusion. L’administration de perfusions accélérées à une dose supérieure à 6 mg/kg n’a pas été étudiée (voir 14.5 ESSAIES CLINIQUES, Médicament biologique de référence, Polyarthrite rhumatoïde). Jusqu’à la semaine 30 des études sur la colite ulcéreuse ACT 1 et ACT 2, la proportion de sujets ayant présenté des réactions liées à la perfusion dans le groupe placebo était comparable à celle du groupe combiné traité avec l’infliximab pour injection. À la semaine 54, ce taux avait augmenté et était plus élevé dans le groupe combiné recevant de l’infliximab pour injection que dans le groupe placebo (13,4 % vs 9,4 %, respectivement). Les sujets ont été plus nombreux à signaler une réaction liée à la perfusion dans le groupe recevant une dose de 10 mg/kg d’infliximab pour injection que dans le groupe recevant une dose de 5 mg/kg d’infliximab pour injection (16,1 % vs 10,7 %).

Dans une étude clinique réalisée auprès de patients atteints de la maladie de Crohn (étude SONIC), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 17 % des patients qui recevaient de l’infliximab pour injection en monothérapie, chez 5 % des patients qui recevaient de l’infliximab pour injection en association avec de l’azathioprine (AZA) et chez 6 % des patients recevant de l’AZA en monothérapie. Un patient recevant de l’infliximab pour injection en monothérapie a présenté une réaction grave liée à la perfusion.

Les patients qui sont devenus porteurs d’anticorps dirigés contre l’infliximab pour injection étaient plus à risque de présenter une réaction liée à la perfusion que ceux qui n’étaient pas porteurs (risque multiplié par trois environ). L’administration concomitante d’immunosuppresseurs a semblé réduire la fréquence de formation d’anticorps dirigés contre l’infliximab pour injection et de réactions liées à la perfusion (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas de réactions anaphylactoïdes y compris d’œdème laryngé ou pharyngé, de bronchospasme grave et des cas de crises épileptiques ont été associés à l’administration d’un traitement avec l’infliximab pour injection (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique). Des cas de perte de vision transitoire survenus pendant la perfusion d’infliximab pour injection ou dans les deux heures qui ont suivi ont été signalés. Des accidents vasculaires cérébraux, des cas d’ischémie myocardique ou d’infarctus du myocarde (parfois fatals) et d’arythmies survenus dans les 24 heures qui ont suivi le début de la perfusion ont aussi été signalés.

Réactions liées à la perfusion consécutives à la réadministration de l’infliximab pour injection

Dans les études cliniques sur le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn et du psoriasis, la réadministration de l’infliximab pour injection après une période sans traitement a entraîné une plus grande incidence de réactions liées à la perfusion par comparaison à un traitement d’entretien régulier.

Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de psoriasis modéré ou grave visant à évaluer l’efficacité d’un traitement d’entretien à long terme par rapport à un nouveau traitement avec un cycle d’induction d’infliximab pour injection, 4 % (8/219) des patients recevant le traitement intermittent ont présenté des réactions graves liées à la perfusion, comparativement à < 1 % (1/222) des patients recevant le traitement d’entretien. Les patients qui participaient à cette étude ne recevaient aucun traitement immunosuppresseur concomitant. Le traitement intermittent dans cette étude était défini comme la réadministration d’un cycle d’induction (maximum de quatre perfusions aux semaines 0, 2, 6 et 14) d’infliximab pour injection lorsque les patients présentaient une poussée de la maladie après une période sans traitement. Dans cette étude, la majorité des réactions graves liées à la perfusion sont survenues au cours de la deuxième perfusion, soit à la semaine 2. Les symptômes comprenaient, sans toutefois s’y limiter, les réactions suivantes : dyspnée, urticaire, œdème facial et hypotension. Dans tous les cas, le traitement avec l’infliximab pour injection a été arrêté et/ou un autre traitement a été instauré, ce qui s’est soldé par la disparition des signes et symptômes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

Réactions d’hypersensibilité retardées/Réactions consécutives à la réadministration de l’infliximab pour injection

Dans une étude clinique réunissant 41 patients atteints de la maladie de Crohn, 37 patients ont été traités de nouveau avec l’infliximab pour injection après une période sans traitement de 2 à 4 années. Parmi ces 37 patients, 10 ont présenté des événements indésirables 3 à 12 jours après la perfusion; 6 de ces réactions ont été considérées comme graves. Les signes et les symptômes de telles réactions comprenaient la myalgie et/ou l’arthralgie accompagnée de fièvre et/ou d’éruptions cutanées. Certains patients ont également présenté un prurit, un œdème du visage, des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, des maux de gorge ou des céphalées. Les patients qui ont connu ces événements indésirables n’avaient pas présenté d’événements indésirables liés à la perfusion lors du premier traitement avec l’infliximab pour injection. Parmi ces patients, 9 des 23 (39 %) qui recevaient la formule liquide (qui n’est plus en utilisation) et 1 des 14 (7 %) qui recevaient la formule lyophilisée ont présenté des événements indésirables. Les données cliniques ne permettent pas de déterminer si la survenue de ces réactions était liée à la formule employée. Dans tous les cas, les signes et les symptômes de la réaction ont diminué substantiellement ou ont disparu à la suite d’un traitement. Nous n’avons pas de données suffisantes sur la fréquence de tels événements après une période sans traitement de 1 à 2 ans. Ces événements n’avaient été observés que peu fréquemment dans le cadre d’études cliniques et de la pharmacovigilance pour des périodes sans traitement pouvant aller jusqu’à un an.

Au cours de 3 autres études sur le psoriasis, 1 % (15/1 373) des patients ont possiblement présenté une réaction d’hypersensibilité retardée, se manifestant par des symptômes d’arthralgie, de myalgie, de fièvre et d’éruptions cutanées à la suite des perfusions d’infliximab pour injection, et ce, souvent en début de traitement. Aucune réaction possible d’hypersensibilité retardée n’a été mise en évidence au cours de l’étude sur le rhumatisme psoriasique (IMPACT 2) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

Infections

Dans les études cliniques sur l’infliximab pour injection, en particulier dans les études portant sur la PR et la MC, des infections traitées ont été signalées chez 36 % des patients recevant de l’infliximab pour injection (suivi d’une durée moyenne de 53 semaines) et 28 % des sujets recevant le placebo (suivi d’une durée moyenne de 47 semaines). Dans l’étude ATTRACT^1†, des infections traitées ont été signalées chez 60 % des patients recevant de l’infliximab pour injection comme traitement de la PR (suivi d’une durée moyenne de 97 semaines) et 43 % des sujets recevant le placebo (suivi d’une durée moyenne de 75 semaines); la fréquence des infections traitées augmentait en fonction de la dose d’infliximab pour injection. Dans l’étude ASPIRE^2†, des infections traitées ont été signalées chez 37 % des patients recevant de l’infliximab pour injection comme traitement de la PR (suivi d’une durée moyenne de 54 semaines) et chez 30 % des sujets recevant le placebo (suivi d’une durée moyenne de 52 semaines). Les infections signalées le plus souvent lors des études sur la PR touchaient les voies respiratoires

^1† ATTRACT (the Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy)¹⁶

^2† ASPIRE (the Active-controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset)

(entre autres, infections des voies respiratoires supérieures, sinusite, pharyngite et bronchite) et l’appareil urinaire. Les résultats de l’étude ATTRACT et des études ACCENT I^3† et ACCENT II^4† n’indiquent pas que l’utilisation d’infliximab pour injection comporte un plus grand risque d’infection grave ou de sepsis que celle du placebo. Cependant, dans l’étude ATTRACT, l’incidence combinée des événements graves que sont la pneumonie et la pneumonie lobaire était plus élevée chez les patients qui prenaient de l’infliximab pour injection et du méthotrexate que chez les patients qui prenaient seulement du méthotrexate (2,6 % et 1,2 % respectivement). Dans l’étude ASPIRE, l’incidence de pneumonie grave était également plus élevée chez les patients qui prenaient de l’infliximab pour injection et du méthotrexate que chez les patients qui prenaient seulement du méthotrexate (2,5 % et 0 % respectivement). Dans d’autres études sur la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence des infections graves, dont la pneumonie, était plus élevée parmi les patients recevant de l’infliximab pour injection et du MTX que chez les patients traités avec le MTX seulement, en particulier s’ils avaient reçu une dose initiale d’infliximab pour injection égale ou supérieure à 6 mg/kg, soit une dose plus forte que celle qui est normalement recommandée pour un schéma d’induction. Chez les patients traités avec l’infliximab pour injection, les infections graves comprenaient la pneumonie, la cellulite, les abcès et le sepsis. Au cours de l’étude ATTRACT, 3 patients sont décédés : l’un à la suite d’une tuberculose miliaire, un autre, à la suite d’une coccidioïdomycose disséminée, et le dernier, à la suite d’un sepsis. Durant l’étude ASPIRE, 4 patients ont reçu un diagnostic de tuberculose. Dans l’étude ACCENT I, 1 patient a reçu un diagnostic de tuberculose. Lors de l’étude EXPRESS II^5†, 2 patients atteints de psoriasis ont reçu un diagnostic de tuberculose. D’autres cas de tuberculose, notamment de tuberculose disséminée, ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance. La plupart des cas de tuberculose sont apparus dans les 2 mois suivant l’instauration du traitement avec l’infliximab pour injection, ce qui pourrait indiquer une réactivation des foyers dormants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’infections). Dans l’étude ACCENT II, on a signalé des infections graves, soit une nocardiose (un patient) et une cytomégalovirose (un patient). Par ailleurs, dans l’étude T20, 12 % des patients atteints de la maladie de Crohn avec fistulisation ont présenté un nouvel abcès dans les 8 à 16 semaines qui ont suivi la dernière perfusion d’infliximab pour injection. Lors de l’étude ACCENT II, on n’a noté aucune différence entre le groupe traité avec l’infliximab pour injection et le groupe recevant le placebo à des doses d’entretien pour ce qui est de la proportion de patients présentant de nouveaux abcès à proximité des fistules (voir 14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence, Maladie de Crohn avec fistulisation). Dans les études sur le psoriasis, 1,5 % des patients (suivi d’une durée moyenne de 41,9 semaines) traités avec l’infliximab pour injection et 0,6 % des patients (suivi d’une durée moyenne de 18,1 semaines) du groupe placebo ont contracté des infections graves. Lors de l’étude EXPRESS^6†, un patient est décédé des suites d’un sepsis. Durant l’étude IMPACT 2^7† sur le rhumatisme psoriasique, 1,6 % des patients (suivi d’une durée moyenne de 42,8 semaines) traités avec l’infliximab pour injection et 2,0 % des patients (suivi d’une durée moyenne de 20,2 semaines) du groupe placebo ont contracté une infection grave.

Lors des études cliniques sur l’infliximab menées chez des patients atteints de colite ulcéreuse (ACT 1 et ACT 2^8†), les infections signalées le plus souvent étaient les suivantes : infection des voies respiratoires supérieures (IVRS), sinusite, pharyngite, bronchite et candidose. Lors des études sur la colite ulcéreuse, dans les groupes traités avec l’infliximab, des infections ont été

^3† ACCENT I (the Anti-TNF Trial in Long-term Treatment of Moderately to Severely Active Crohn’s Disease)19,20 ^4† ACCENT II (the Anti-TNF Trial in Long-term Treatment of Fistulising Crohn’s Disease)23 ^5† EXPRESS II (Evaluation of Infliximab for Psoriasis in a REMICADE Efficacy and Safety Study) ^6† EXPRESS (European infliximab for Psoriasis (REMICADE) Efficacy and Safety Study)32 ^7† IMPACT 2 (Induction and Maintenance Psoriatic Arthritis Clinical Trial)33

^8† ACT 1 et ACT 2 (the Anti-TNF Trials in moderately to severely active ulcerative colitis) signalées chez 30,6 % des patients à la semaine 30 (suivi d’une durée moyenne de 26,9 semaines) et chez 40,1 % des patients à la semaine 54 (suivi d’une durée moyenne de 41,1 semaines); par ailleurs, dans le groupe placebo, on signalait des infections chez 29,5 % des patients à la semaine 30 (suivi d’une durée moyenne de 22,2 semaines) et chez 32,8 % des patients à la semaine 54 (suivi d’une durée moyenne de 32,2 semaines). Les patients atteints de colite ulcéreuse ont contracté des infections, parfois graves, semblables à celles qui ont été signalées dans les autres études cliniques; on a rapporté entre autres un cas de tuberculose et un cas d’histoplasmose mortelle.

Des cas d’infections causées par divers agents pathogènes, dont des virus, des bactéries, des champignons et des protozoaires, ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance. Des infections touchant tous les systèmes d’organe ont été rapportées chez les patients recevant de l’infliximab pour injection en monothérapie ou en concomitance avec des immunosuppresseurs.

Auto-anticorps/Syndrome pseudolupique

Dans les études cliniques (en particulier dans les études portant sur la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn), environ 55 % des 1 598 patients traités avec l’infliximab pour injection sont devenus porteurs d’anticorps antinucléaires (AAN) entre le début et la fin de l’étude, contre 20 % environ des 265 patients sous placebo. Par ailleurs, des anticorps anti-ADN à double brin (anti-ADNdb) sont apparus chez approximativement 19 % des 2 116 patients traités avec l’infliximab pour injection, mais ces anticorps ne sont apparus chez aucun des 422 patients recevant le placebo. Les cas de lupus et de syndrome pseudolupique sont cependant demeurés rares.

À la semaine 102 de l’étude ATTRACT sur la polyarthrite rhumatoïde, 62 % des patients traités avec l’infliximab pour injection étaient devenus séropositifs à l’égard des AAN entre l’évaluation de sélection et la dernière évaluation comparativement à 27 % des patients qui recevaient un placebo. À la semaine 58 de l’étude ASPIRE, 66 % des patients traités avec l’infliximab pour injection étaient devenus séropositifs à l’égard des AAN entre l’évaluation de sélection et la dernière évaluation comparativement à 21 % des patients qui recevaient un placebo. Dans le cadre de ces deux études sur la polyarthrite rhumatoïde, des anti-ADNdb sont apparus chez approximativement 15 % des patients traités avec l’infliximab pour injection, mais de tels anticorps ne sont apparus chez aucun des patients recevant le placebo. On n’a fait aucun lien entre la dose ou le schéma posologique de l’infliximab pour injection et l’apparition d’AAN ou d’anticorps anti-ADNdb.

Parmi les patients atteints de la maladie de Crohn traités avec l’infliximab pour injection et chez lesquels on a recherché la présence d’AAN, 40 % étaient devenus séropositifs à cet égard entre l’évaluation de sélection et l’évaluation finale. Des anticorps anti-ADNdb sont apparus chez environ 20 % des patients atteints de la maladie de Crohn traités avec l’infliximab pour injection. Ce phénomène n’était pas lié à la dose ou à la durée du traitement avec l’infliximab pour injection. Toutefois, on a remarqué que les patients atteints de la maladie de Crohn qui prenaient un immunosuppresseur au début du traitement ont été moins nombreux à produire des anticorps anti-ADNdb (3 % vs 21 % chez les patients qui ne prenaient pas ce type de médicaments). Les patients atteints de la maladie de Crohn étaient environ deux fois plus susceptibles de devenir séropositifs à l’égard des anticorps anti-ADNdb s’ils étaient porteurs d’AAN au début de l’étude.

À la semaine 50 de l’étude EXPRESS sur le traitement du psoriasis en plaques, 59 % des patients traités avec l’infliximab pour injection avaient développé des AAN contre 2 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 16 % des patients traités avec l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo. À la semaine 50 de l’étude EXPRESS II sur le traitement du psoriasis en plaques, 65 % des patients traités avec l’infliximab pour injection avaient développé des AAN contre 8 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 27 % des patients traités avec l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo. On n’a fait aucun lien entre la dose ou le schéma posologique de l’infliximab pour injection et l’apparition d’AAN ou d’anticorps anti-ADNdb.

À la semaine 66 de l’étude IMPACT 2 sur le traitement du rhumatisme psoriasique, 59 % des patients traités avec l’infliximab pour injection avaient développé des AAN contre 11 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 12 % des patients traités avec l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo.

À la semaine 102 de l’étude ASSERT sur le traitement de la spondylarthrite ankylosante, 35 % des patients traités avec l’infliximab pour injection avaient développé des AAN contre 1 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 30 % des patients traités avec l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo.

Au cours des études cliniques, 22 patients ont fait l’objet d’un diagnostic possible de syndrome pseudolupique; parmi ces patients, 4 étaient atteints de la maladie de Crohn, 8 étaient atteints de psoriasis en plaques (dont 7 [0,5 %] étaient traités avec l’infliximab pour injection et 1 [0,3 %] recevait le placebo), 8 étaient atteints de spondylarthrite ankylosante et 2 étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde. L’état de 21 patients s’est amélioré après l’arrêt du traitement avec l’infliximab pour injection et/ou l’administration d’un traitement médical approprié. Un patient atteint de psoriasis qui prenait de l’hydralazine en concomitance a présenté une atteinte du système nerveux central. Aucun patient n’a manifesté d’atteinte rénale. Aucun cas de syndrome pseudolupique n’a été signalé au cours des études sur le rhumatisme psoriasique. Le syndrome pseudolupique noté chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et chez un patient atteint de spondylarthrite ankylosante était toujours présent à la fin de l’étude. Un patient atteint de la maladie de Crohn a fait une réaction pseudolupique au cours de la période de suivi, celle-ci ayant parfois duré jusqu’à 3 ans (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

Événements hépatobiliaires

Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, on a observé des cas de jaunisse et d’hépatite dont certaines avec des caractéristiques d’hépatite auto-immune (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

Dans les études cliniques, on a noté des hausses légères ou modérées des taux d’ALAT et d’ASAT chez des patients sous infliximab pour injection, sans que l’état de ces derniers ait évolué vers une atteinte hépatique grave. Des hausses des taux de transaminases ont été observées (plus fréquemment dans le cas du taux d’ALAT que dans celui de l’ASAT) chez un plus grand pourcentage de patients traités avec l’infliximab pour injection que chez les sujets témoins, que ce médicament ait été administré en monothérapie ou en association avec d’autres immunosuppresseurs. La plupart de ces anomalies ont été passagères. Toutefois, elles se sont prolongées chez un petit nombre de patients. En règle générale, les patients dont les taux d’ALAT et d’ASAT augmentaient étaient asymptomatiques. En outre, ces anomalies s’atténuaient ou se résorbaient complètement avec l’arrêt ou la poursuite du traitement avec l’infliximab pour injection ou en modifiant le traitement médicamenteux concomitant.

Affections malignes/Troubles lymphoprolifératifs

On ignore si le traitement anti-TNF joue un rôle dans le développement des affections malignes. La fréquence des affections malignes observée dans les études cliniques sur l’infliximab pour injection ne peut être comparée à celle observée au cours d’essais cliniques portant sur d’autres anti-TNF et ne peut servir à prédire les taux que l’on pourrait observer au sein d’une population plus large. On doit user de prudence avant de prescrire un traitement avec l’infliximab pour injection à des patients ayant des antécédents d’affections malignes ou avant de poursuivre le traitement chez ceux qui développent une affection maligne pendant un traitement avec l’infliximab pour injection.

Dans le volet contrôlé des études cliniques portant sur l’ensemble des inhibiteurs du TNF, on a observé un plus grand nombre de cas de lymphome chez les patients recevant un anti-TNF que chez les témoins. Dans le volet contrôlé et ouvert des études cliniques sur l’infliximab pour injection, 5 patients sur les 5 780 traités avec l’infliximab pour injection ont présenté un lymphome (la durée médiane du suivi étant de 1,0 année), alors qu’il n’y a eu aucun cas de lymphome chez les 1 600 sujets témoins (la durée médiane du suivi étant de 0,4 année). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé 2 cas de lymphome, ce qui représente un taux de 0,08 cas par tranche de 100 patients-années de suivi et correspond environ à 3 fois le taux escompté dans la population en général. Après regroupement des données recueillies chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, de spondylarthrite ankylosante ou de colite ulcéreuse, on a observé 5 cas de lymphome, ce qui représente un taux de 0,09 cas par tranche de 100 patients-années de suivi et correspond environ à 4 fois le taux escompté dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn, notamment ceux qui présentent une maladie très active ou qui font l’objet d’une exposition chronique à des agents immunosuppresseurs, ont un risque plus important de développer un lymphome que la population en général (le risque pouvant être multiplié plusieurs fois), même s’ils ne reçoivent aucun inhibiteur du TNF.

Dans le volet contrôlé des études cliniques portant sur certains inhibiteurs du TNF, dont l’infliximab pour injection, on a observé un plus grand nombre de cas d’affections malignes autres qu’un lymphome chez les patients qui recevaient ces inhibiteurs du TNF que chez les témoins. Dans le volet contrôlé des études cliniques sur l’infliximab pour injection utilisé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, de spondylarthrite ankylosante ou de colite ulcéreuse active de forme modérée à grave, on a diagnostiqué une affection maligne autre qu’un lymphome chez 14 des 4 019 patients traités avec l’infliximab pour injection et chez 1 patient sur les 1 597 sujets témoins (ce qui correspond à un taux de 0,52 cas par tranche de 100 patients-années chez les patients traités avec l’infliximab pour injection comparativement à 0,11 cas par tranche de 100 patients-années chez les sujets témoins), la durée médiane du suivi étant de 0,5 année pour ceux recevant de l’infliximab pour injection et de 0,4 année pour les sujets témoins. Parmi ces affections malignes, les plus courantes étaient le cancer du sein, le cancer colorectal et le mélanome. Le taux d’affections malignes autres qu’un lymphome chez les sujets recevant de l’infliximab pour injection était semblable à celui escompté dans la population en général, tandis qu’il était plus bas que celui escompté chez les sujets témoins.

Sur les 345 patients traités avec l’infliximab pour injection dans le cadre des études portant sur la spondylarthrite ankylosante, 3 patients ont développé des affections malignes (1 patient a présenté un carcinome malpighien et un carcinome basocellulaire, 1 autre un carcinome pulmonaire et 1 autre un cancer du sein). De plus, un patient de l’étude ASSERT a développé un cancer des testicules non séminomateux après avoir quitté l’étude, environ un an après avoir reçu sa dernière dose d’infliximab pour injection.

Lors de l’étude IMPACT 2, sur le traitement du rhumatisme psoriasique, 2 cas d’affections malignes ont été signalés au cours des 54 semaines (lymphome de Hodgkin de stade I chez un patient recevant l’infliximab pour injection et carcinome basocellulaire chez un patient du groupe placebo). Par ailleurs, aucune affection maligne n’a été signalée au cours des 50 semaines de l’étude IMPACT. Un adénocarcinome du pancréas a été signalé 2 mois après la fin de la période de prolongation d’un an de l’étude IMPACT.

Au cours des études sur l’infliximab pour injection dans le traitement du psoriasis en plaques, aucun patient n’a présenté de lymphome. Dans les volets contrôlés par placebo des études sur le psoriasis, 7 des 1 123 patients traités avec l’infliximab pour injection, toutes doses confondues (443 patients-années), ont reçu un diagnostic de cancer de la peau autre qu’un mélanome, ce qui ne s’est produit chez aucun des 334 patients du groupe placebo (113 patients-années). Durant les volets contrôlés et non contrôlés des études sur le psoriasis (1 101 patients-années), parmi les 1 373 patients atteints de psoriasis qui recevaient de l’infliximab pour injection toutes doses confondues, 17 ont reçu un diagnostic de cancer de la peau autre qu’un mélanome (12 étaient atteints d’un carcinome basocellulaire, et 5, d’un carcinome malpighien). Compte tenu de la taille du groupe placebo et de la durée limitée des volets contrôlés des études, il est impossible de tirer des conclusions fermes. Il importe d’examiner les patients traités avec l’infliximab pour injection afin de détecter tout cancer de la peau autre que des mélanomes. Deux cancers non cutanés (un cancer du sein et un adénocarcinome) ont été signalés au cours des études cliniques sur le psoriasis.

Une étude de cohorte rétrospective menée dans la population générale a montré une augmentation de l’incidence du cancer du col de l’utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées avec l’infliximab pour injection comparativement aux patientes qui n’ont jamais reçu d’agents biologiques ou à la population générale, y compris chez celles de plus de 60 ans.

Insuffisance cardiaque congestive

Lors d’une étude de phase II visant à évaluer le traitement avec l’infliximab pour injection chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe III ou IV selon la NYHA (fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %), on a noté une plus grande fréquence d’hospitalisation et de mortalité dues à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque chez les patients traités avec l’infliximab pour injection, et particulièrement chez ceux qui avaient reçu des perfusions à la dose de 10 mg/kg. Au total, 150 patients ont reçu 3 perfusions d’infliximab pour injection (à raison de 5 ou 10 mg/kg) ou d’un placebo, et ce, pendant 6 semaines. Au bout de 28 semaines, 4 des 101 patients traités avec l’infliximab pour injection (l’un ayant reçu les perfusions de 5 mg/kg, et les trois autres, des perfusions de 10 mg/kg) étaient décédés, alors qu’aucun décès n’est survenu dans le groupe placebo composé de 49 sujets. À la semaine 38, pendant la période de suivi, 9 patients traités avec l’infliximab pour injection (2 ayant reçu les perfusions de 5 mg/kg, et les 7 autres, celles de 10 mg/kg) étaient décédés, alors qu’un seul décès avait été signalé dans le groupe placebo. À la semaine 28, 14 des 101 patients traités avec l’infliximab pour injection (3 ayant reçu les perfusions de 5 mg/kg, et les 11 autres, celles de 10 mg/kg) avaient été hospitalisés pour cause d’aggravation de leur ICC, comparativement à 5 des 49 patients du groupe placebo (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Après la commercialisation de l’infliximab pour injection, de nouveaux cas d’insuffisance cardiaque ont été signalés, y compris des cas d’insuffisance cardiaque chez des patients qui n’étaient pas atteints d’une maladie cardiovasculaire préexistante. Certains de ces patients avaient moins de 50 ans.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Maladie de Crohn

Les événements indésirables survenus à une fréquence d’au moins 5 % ou à une fréquence d’au moins 1 % à moins de 5 % chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn traités avec l’infliximab pour injection sont présentés respectivement au Tableau 4 et auTableau

1. 6. En général, les événements indésirables survenus dans cette population de patients étaient semblables – par la fréquence et le type – à ceux observés au sein de la population adulte atteinte de la même maladie. Les différences notées par rapport aux adultes ainsi que d’autres considérations particulières sont abordées dans les paragraphes qui suivent.

Les événements indésirables suivants ont été signalés plus souvent chez les 103 patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn (essai de phase III REACH) qui recevaient, après répartition aléatoire, 5 mg/kg d’infliximab pour injection pendant 54 semaines que chez les 385 patients adultes atteints de la maladie de Crohn (essai ACCENT I), dont 193 recevaient 5 mg/kg et les 192 autres, 10 mg/kg d’infliximab pour injection, pendant 54 semaines : anémie (10,7 %), présence de sang dans les selles (9,7 %), leucopénie (8,7 %), bouffées vasomotrices (8,7 %), infection virale (7,8 %), neutropénie (6,8 %), fracture osseuse (6,8 %), infection bactérienne (5,8 %) et réaction allergique touchant les voies respiratoires (5,8 %). L’étude de phase III (REACH) a été menée auprès de 112 enfants de 6 à 17 ans (âge médian : 13,0 ans) atteints de la maladie de Crohn active de forme modérée à grave et dont la réponse aux traitements standard n’était pas satisfaisante.

Des infections ont été signalées chez 56,3 % des enfants de l’essai REACH répartis de façon aléatoire et chez 50,3 % des patients de l’essai ACCENT I. Au cours de l’essai pédiatrique de phase III, les infections ont été signalées plus fréquemment chez les sujets qui recevaient une perfusion toutes les 8 semaines que chez ceux qui étaient traités toutes les 12 semaines (73,6 % et 38,0 %, respectivement), alors que des infections graves ont été rapportées chez 3 et 4 patients qui recevaient un traitement d’entretien par l’infliximab pour injection respectivement toutes les 8 et 12 semaines. Les infections les plus fréquentes ont été les infections des voies respiratoires supérieures et la pharyngite; l’infection grave la plus fréquemment rapportée était l’abcès. On a signalé 3 cas de pneumonie : 2 cas dans le groupe de patients recevant un traitement d’entretien toutes les 8 semaines et 1 cas dans le groupe recevant un traitement d’entretien toutes les 12 semaines. Deux cas de zona ont été signalés dans le groupe de patients recevant un traitement d’entretien toutes les 8 semaines.

Lors de l’essai REACH, 17,5 % des patients répartis de façon aléatoire ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion, mais aucune différence notable n’a été relevée entre les groupes de traitement (la fréquence s’établissait respectivement à 17,0 % et à 18,0 %, selon que les patients recevaient leur traitement d’entretien toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines). Aucune réaction grave liée à la perfusion ne s’est produite, et 2 patients ont présenté des réactions anaphylactiques bénignes.

Dans l’essai REACH, 3 (2,9 %) enfants ont développé des anticorps anti-infliximab pour injection alors qu’aucun patient de l’étude de phase II (T23) n’est devenu porteur de tels anticorps.

Polyarthrite rhumatoïde juvénile

L’efficacité de l’infliximab pour injection dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde juvénile n’a pas été établie. Lors d’une étude clinique au cours de laquelle les enfants recevaient 3 ou 6 mg/kg d’infliximab pour injection, 35 % des sujets recevant 3 mg/kg ont présenté des réactions liées à la perfusion se manifestant principalement par des vomissements, de la fièvre, des céphalées et de l’hypotension. Quatre de ces réactions ont été jugées graves et trois, considérées comme des réactions anaphylactiques possibles. Deux des quatre patients qui ont présenté une réaction grave avaient reçu une perfusion d’infliximab pour injection à raison de 3 mg/kg administrée rapidement (sur une période de moins de deux heures). Des anticorps anti-infliximab pour injection se sont formés chez 37,7 % des enfants recevant 3 mg/kg d’infliximab pour injection, mais seulement chez 12,2 % de ceux ayant reçu une dose plus élevée, soit 6 mg/kg.

Colite ulcéreuse

Dans l’ensemble, les effets indésirables signalés dans l’étude pédiatrique sur la colite ulcéreuse (étude Peds UC) et dans les études sur la colite ulcéreuse menées chez les adultes (études ACT 1 et ACT 2) étaient généralement concordants. Les événements indésirables les plus courants notés dans l’étude Peds UC étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la pharyngite, les douleurs abdominales, la fièvre et les céphalées. Au total, 20 événements indésirables graves sont survenus dans l’étude Peds UC : 10 étaient des événements indésirables graves liés à la colite ulcéreuse, 7 étaient des infections (c.-à-d. une cellulite, une infection urinaire, une pneumonie, une pharyngite, une colite ulcéreuse, une infection virale et une infection par ailleurs non spécifiée) et les 3 autres étaient une anémie, une neutropénie et une pancréatite. En outre, 12 autres événements indésirables considérés comme sévères ont également été relevés (4 étaient liés à la colite ulcéreuse, 3 étaient des douleurs abdominales et un cas de chacun des événements suivants : pharyngite, sinusite, malnutrition, inflammation et céphalées). Aucun des effets indésirables jugés graves ou sévères ne constituait une infection opportuniste.

Des infections ont été signalées chez 31 (51,7 %) des 60 patients traités dans l’étude Peds UC, et 22 (36,7 %) d’entre eux ont nécessité un traitement antimicrobien par voie orale ou parentérale. La proportion de patients ayant présenté une infection dans l’étude Peds UC était comparable à celle observée dans l’étude pédiatrique sur la maladie de Crohn (REACH), mais elle était supérieure à celle observée dans les études sur la colite ulcéreuse menées chez les adultes (ACT 1 et ACT 2). Contrairement à l’étude REACH, où les infections se sont révélées plus fréquentes lorsque les perfusions étaient administrées toutes les 8 semaines au lieu de toutes les 12 semaines, dans l’étude Peds UC, la fréquence globale des infections a été semblable dans les deux groupes de traitement d’entretien, soit : administration toutes les 8 semaines (13/22 [59,1 %]) et administration toutes les 12 semaines (14/23 [60,9 %]). Dans l’étude Peds UC, des infections graves ont été signalées chez 3 des 22 (13,6 %) patients qui recevaient une perfusion toutes les 8 semaines et chez 3 des 23 (13,0 %) patients qui recevaient une perfusion toutes les 12 semaines à titre de traitement d’entretien. Les infections des voies respiratoires supérieures (7/60 [11,7 %]) et la pharyngite (5/60 [8,3 %]) étaient les infections du système respiratoire le plus fréquemment signalées parmi tous les patients traités. Les infections qui sont survenues chez plus d’un patient dans l’un ou l’autre des groupes de traitement et ayant nécessité un traitement antimicrobien étaient la pharyngite (4/60 [6,7 %]), les infections urinaires (4/60 [6,7 %]) et la bronchite (2/60 [3,3 %]).

En tout, 8 des 60 (13,3 %) patients traités ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion, dont 4 des 22 (18,2 %) patients qui recevaient une perfusion toutes les 8 semaines et 3 des 23 (13,0 %) patients qui recevaient une perfusion toutes les 12 semaines. Aucune réaction grave liée à la perfusion n’a été signalée. En fait, toutes ces réactions étaient d’intensité légère à modérée.

Au cours des 54 semaines, 4 patients sur 52 (7,7 %) ont développé des anticorps anti-infliximab pour injection.

Dans l’étude Peds UC, le nombre de patients était plus élevé dans le groupe des 12 à 17 ans que dans celui des 6 à 11 ans (45/60 [75,0 %] vs 15/60 [25,0 %]). Bien que le nombre de patients dans chacun de ces sous-groupes soit trop faible pour qu’il soit possible de tirer des conclusions définitives quant aux effets de l’âge sur les événements liés à l’innocuité, on a néanmoins observé que la proportion de patients ayant présenté des événements indésirables graves était plus grande chez les patients plus jeunes que chez les patients plus âgés. Il en était de même pour la proportion de patients ayant dû interrompre le traitement en raison d’événements indésirables et pour la proportion de patients ayant présenté une infection. Par contre, la proportion de patients ayant présenté des infections graves était comparable dans les deux groupes d’âge. Les proportions globales d’événements indésirables et de réactions liées à la perfusion étaient semblables dans les 2 groupes (6 à 11 ans et 12 à 17 ans).

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Voici les autres événements indésirables (dont la fréquence a été inférieure à 1 %) pertinents sur le plan médical, classés selon les systèmes ou appareils visés.

Site d’administration/d’application : inflammation du site d’injection, ecchymose au site d’injection, enflure au site d’injection, infection au site d’injection.

Système nerveux autonome : incontinence fécale.

Organisme entier : réaction anaphylactoïde, hernie du diaphragme, œdème généralisé, séquelles d’interventions chirurgicales ou d’autres procédures, douleur thoracique rétrosternale, frissons.

Sang : pancytopénie, splénomégalie.

Système cardiovasculaire : défaillance circulatoire, hypotension orthostatique, pâleur. Collagène : syndrome de lupus érythémateux, anticorps anti-ADN, résultat positif au dosage du facteur antinucléaire, anticorps anti-cardiolipine.

Oreilles et audition : otite externe.

Système endocrinien : insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie.

Yeux et vision : production anormale de larmes, iritis, sclérite, douleur aux yeux, glaucome. Appareil digestif : iléus, sténose intestinale, pancréatite, péritonite, rectorragie, augmentation de l’appétit, fistule anale, diarrhée sanglante, gastrite, occlusion intestinale, perforation intestinale.

Système nerveux central et périphérique : méningite, névrite, névrite optique, neuropathie périphérique, névralgie, ataxie, dysesthésie, tremblements, hyperkinésie.

Fréquence et rythme cardiaques : arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, palpitations.

Foie et système biliaire : cholélithiase, hépatite, bilirubinémie, cholécystite, atteinte hépatocellulaire, taux élevé de GGT, stéatose hépatique, hépatomégalie.

Métabolisme et nutrition : hypercholestérolémie.

Appareil locomoteur : hernie discale, trouble tendineux, raideur articulaire.

Myocarde, endocarde, péricarde et valvule du sinus coronarien : infarctus du myocarde, insuffisance mitrale, souffle cardiaque, insuffisance cardiaque.

Plaquettes, saignement et coagulation : thrombocytopénie.

Néoplasies : adénocarcinome, carcinome basocellulaire, cancer du sein, lymphome, mélanome malin, carcinome malpighien, carcinome de la vessie, carcinome rectal, cancer de l’utérus, carcinome pulmonaire.

Psychiatrie : confusion, tentative de suicide, irritabilité, nervosité, amnésie.

Érythrocytes : anémie ferriprive, anémie hémolytique.

Appareil reproducteur : irrégularité menstruelle, dysménorrhée, ménorragie, adénofibrome mammaire, aménorrhée, douleur mammaire (femmes).

Défenses immunitaires : sepsis, maladie sérique, tuberculose, infection fongique, infection virale, réaction pseudo-sarcoïdosique.

Appareil respiratoire : syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, infection des voies respiratoires, épanchement pleural, pneumonie lobaire, œdème pulmonaire, insuffisance respiratoire, bronchospasme, asthme, hémoptysie, épistaxis, laryngite.

Peau et annexes cutanées : érythème noueux, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, réaction de photosensibilité, œdème périorbital, fasciite.

Organes sensoriels (autres) : dysgueusie, agueusie.

Appareil urinaire : insuffisance rénale, dysurie, calculs rénaux, pyélonéphrite.

Vaisseaux (extracardiaques) : infarctus cérébral, thrombophlébite, vascularite, ischémie cérébrale, embolie pulmonaire.

Leucocytes et système réticulo-endothélial : neutropénie, neutrophilie, lymphocytose.

Investigation : Prise de poids*

* Au 12e mois de la période contrôlée des essais cliniques chez l’adulte pour toutes les indications, la prise de poids médiane était de 3,50 kg pour les sujets traités par infliximab contre 3,00 kg pour les sujets traités par placebo. La prise de poids médiane pour les indications de maladies inflammatoires de l’intestin était de 4,14 kg pour les sujets traités par infliximab contre 3,00 kg pour les sujets traités par placebo, et la prise de poids médiane pour les indications de rhumatologie était de 3,40 kg pour les sujets traités par infliximab contre 3,00 kg pour les sujets traités par placebo.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Les événements indésirables d’ordre hématologique graves et pertinents sur le plan médical qui se sont produits chez ≥ 0,2 % des patients, ou les effets indésirables d’ordre hématologique pertinents sur le plan clinique qui ont été observés lors des études cliniques sont les suivants : pancytopénie, thrombocytopénie, anémie, anémie hémolytique, neutropénie et leucopénie.

Les proportions de patients ayant présenté des taux anormaux d’ALAT en réponse au produit de référence figurent au Tableau 7.

Tableau 7. Proportion de patients ayant eu des taux élevés d’ALAT durant les études cliniques

Proportion de patients ayant eu des taux élevés d’ALAT De > 1 à < 3 fois la LSN ≥ 3 fois la LSN ≥ 5 fois la LSN

Placebo Infliximab

pour injection Placebo Infliximab pour

injection Placebo Infliximab pour injection

Polyarthrite rhumatoïde¹ 24,0 % 34,4 % 3,2 % 3,9 % 0,8 % 0,9 % Maladie de Crohn² 24,1 % 34,9 % 2,2 % 4,9 % 0,0 % 1,5 % Colite ulcéreuse³ 12,4 % 17,4 % 1,2 % 2,5 % 0,4 % 0,6 % Rhumatisme psoriasique⁴ 16,3 % 49,5 % 0,0 % 6,8 % 0,0 % 2,1 % Psoriasis en plaques⁵ 23,8 % 49,4 % 0,4 % 7,7 % 0,0 % 3,4 % Maladie de Crohn (patients

pédiatriques)₆ S.O. 18,2 % S.O. 4,4 % S.O. 1,5 %

Spondylarthrite ankylosante⁷ 14,5 % 51,1 % 0,0 % 9,5 % 0,0 % 3,6 % Colite ulcéreuse (patients

pédiatriques)₈ S.O. 16,7 % S.O. 6,7 % S.O. 1,7 %

¹ Remarque : Les patients du groupe placebo ont reçu du méthotrexate tandis que ceux du groupe infliximab ont reçu de l’infliximab et du méthotrexate. Le suivi s’est échelonné sur une période médiane de 58 semaines dans le groupe placebo et dans le groupe infliximab. Les données sur la PR sont notamment tirées des études ATTRACT (T22) et ASPIRE (T29).

² Remarque : Les patients des groupes placebo de deux des trois études de phase III sur la maladie de Crohn, soit les études ACCENT I et ACCENT II, ont reçu une dose initiale d’infliximab de 5 mg/kg au début de l’étude, puis un placebo pendant la phase d’entretien. Dans ce tableau, les patients qui ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo comme traitement d’entretien et qui recevaient de l’infliximab à la suite d’une permutation sont inclus dans le groupe infliximab. Le suivi médian était de 54 semaines. Dans l’étude SONIC, les patients du groupe placebo recevaient de l’AZA à raison de 2,5 mg/kg/jour.

³ Les études sur la colite ulcéreuse comprennent l’étude ACT I (C0168T37) d’une durée de 54 semaines et l’étude ACT II (C0168T46) d’une durée de 30 semaines; la durée médiane du suivi était de 30,8 semaines pour le groupe infliximab et de 30,1 semaines pour le groupe placebo.

⁴ La durée médiane du suivi lors de l’étude IMPACT 2 était de 39,1 semaines pour le groupe infliximab et de 18,1 semaines pour le groupe placebo.

⁵ Lors des études EXPRESS et EXPRESS II, la durée médiane du suivi était de 16,1 semaines pour le groupe placebo et de 50,1 semaines pour les groupes infliximab.

⁶ Patients pédiatriques des études T23, T55 et T47 (REACH) sur la maladie de Crohn. Le suivi médian était de 53,0 semaines.

⁷ Patients ayant participé à l’essai ASSERT (T51); la durée médiane du suivi était de 24,1 semaines pour le groupe placebo et de 101,9 semaines pour le groupe infliximab.

⁸ Données tirées de l’étude T72 portant sur la colite ulcéreuse chez les enfants.

La différence dans la fréquence d’élévations du taux d’ALAT ≥ 3 fois la LSN entre les groupes infliximab pour injection et le groupe placebo semblait être plus marquée dans les études cliniques sur la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et le rhumatisme psoriasique que dans les études sur la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Événements hépatobiliaires.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance mondiale de l’infliximab pour injection, on a signalé d’autres événements indésirables, dont certains ont été fatals. Ces événements sont présentés au Tableau 8 (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Infections et Réactions liées à la perfusion). Étant donné que ces événements indésirables sont signalés de manière spontanée et que la taille de la population concernée n’est pas connue avec précision, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence exacte ou d’établir un lien de causalité avec l’utilisation de l’infliximab pour injection.

Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, les événements indésirables graves signalés le plus souvent chez les enfants ont été les infections (parfois fatales), y compris les infections opportunistes et la tuberculose, les réactions liées à la perfusion et les réactions d’hypersensibilité. Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, les événements indésirables graves survenus chez les patients pédiatriques et déclarés spontanément comprennent également des affections malignes, des anomalies transitoires des taux d’enzymes hépatiques, des cas de syndrome pseudolupique et le développement d’auto-anticorps.

Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, on a signalé des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T chez des patients traités avec l’infliximab pour injection. La vaste majorité de ces cas sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. La plupart de ces patients étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancérogenèse et mutagenèse). Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH) ont été très rarement signalés chez des patients traités par Renflexis^®.

Tableau 8. Rapports de pharmacovigilance post-commercialisation

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Agranulocytose (y compris chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab pour injection), purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique, pancytopénie, purpura thrombopénique thrombotique

Troubles généraux et anomalies au

site d’administration

Réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, réactions liées à la perfusion, maladie sérique

Affections cardiaques Épanchement péricardique, ischémie myocardique/infarctus du myocarde (dans les 24 heures qui ont suivi l’instauration de la perfusion), arythmie (dans les 24 heures qui ont suivi l’instauration de la perfusion)

Affections oculaires Perte visuelle transitoire survenue pendant ou dans les deux heures qui ont suivi la perfusion

Affections du système immunitaire Vascularite, sarcoïdose, troubles immunitaires paradoxaux induits par les médicaments (par exemple, nouvelle apparition de psoriasis)

Néoplasmes bénins et malins Lymphome hépatosplénique à cellules T (la vaste majorité dans la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse : surtout chez des adolescents et des jeunes adultes), affections malignes pédiatriques, leucémie, mélanome, carcinome à cellules de Merkel, cancer du col de l’utérus

Affections hépatobiliaires Lésions hépatocellulaires, hépatite, jaunisse, hépatite auto-immune, insuffisance hépatique

Affections du système nerveux Troubles de démyélinisation du système nerveux central (comme la sclérose en plaques et la névrite optique), troubles de démyélinisation du système nerveux périphérique (tels que syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique et neuropathie motrice multifocale), neuropathies, engourdissement, crise convulsive, sensation de fourmillements, myélite transverse, accidents vasculaires cérébraux survenant approximativement dans les 24 heures suivant l’initiation de la perfusion, syndrome de l'apex orbitaire

Infections et infestations Infections opportunistes (comme l’aspergillose, les infections dues à des mycobactéries atypiques, la coccidioïdomycose, la cryptococcose, la candidose, l’histoplasmose, la légionellose, la listériose, et la pneumocystose), salmonellose, sepsis, tuberculose, infections à protozoaires, réactivation de l’hépatite B et infection par un vaccin (à la suite de l’exposition in utero à l’infliximab pour injection)*

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Maladie pulmonaire interstitielle, y compris la fibrose pulmonaire et la pneumonie interstitielle, d’évolution rapide

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Vascularite (à prédominance cutanée), psoriasis, y compris une première manifestation et psoriasis pustuleux (à prédominance palmaire et plantaire), érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatose bulleuse à IgA linéaire (DIgAL), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes

Blessures, empoisonnements et

complications liées aux

procédures

Complication post-intervention (incluant les complications infectieuses et non infectieuses)

* Y compris la tuberculose bovine (infection à BCG disséminée), voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Vaccination, Vaccins vivants/Agents infectieux thérapeutiques

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude portant particulièrement sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée. La majorité des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui participaient aux études cliniques recevaient au moins un autre médicament de manière concomitante. Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, les médicaments pris en concomitance (en dehors du MTX) étaient des anti-inflammatoires non stéroïdiens, de l’acide folique, des corticostéroïdes et/ou des narcotiques. Dans le cas de la maladie de Crohn, les médicaments pris en concomitance étaient des antibiotiques, des antiviraux, des corticostéroïdes, de la 6-mercaptopurine/azathioprine (6-MP/AZA), du MTX et des aminosalicylés. Les patients atteints de la maladie de Crohn qui recevaient des immunosuppresseurs ont eu tendance à présenter moins de réactions liées à la perfusion que ceux qui n’en recevaient pas (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire et 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Réactions liées à la perfusion).

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction de Renflexis^® avec le comportement n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Utilisation concomitante de Renflexis^® avec d’autres agents biologiques

L’utilisation de Renflexis^® avec d’autres agents biologiques servant à traiter les mêmes affections que Renflexis^®, y compris l’anakinra ou l’abatacept, n’est pas recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’infections).

Vaccins vivants/Agents infectieux thérapeutiques

Il est déconseillé d’administrer des vaccins vivants en concomitance avec Renflexis^®. Il est également déconseillé d’administrer des vaccins vivants aux nourrissons exposés in utero à l’infliximab, et ce, pendant au moins 12 mois après la naissance. L'administration du vaccin vivant avant l'âge de 12 mois pourrait être envisagée si l'exposition à l'infliximab était limitée au premier trimestre de la grossesse, ou si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables, ou s'il existe un avantage évident pour le nourrisson individuel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire et 7.1.1 Femmes enceintes). L'administration d'un vaccin vivant à un nourrisson allaité pendant que la mère reçoit de l'infliximab n'est pas recommandée, sauf si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ).

Il est déconseillé d’administrer des agents infectieux thérapeutiques en concomitance avec Renflexis^® (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire et 7.1.2 Allaitement).

Substrats du cytochrome P450

La formation des enzymes du CYP450 peut être inhibée par des concentrations accrues de cytokines (p. ex., TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, IFN) libérées en cas d’inflammation chronique. On s’attend donc à ce que la formation de ces enzymes se normalise en présence d’une molécule, comme l’infliximab pour injection, qui exerce un effet antagoniste sur l’activité des cytokines. Après l’instauration ou l’arrêt de Renflexis^® chez les patients traités au moyen de substrats du CYP450 ayant un indice thérapeutique étroit, il est recommandé de surveiller l’effet (p. ex., de la warfarine) ou la concentration du médicament (p. ex., de cyclosporine ou de théophylline) et d’ajuster la dose du médicament au besoin.

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction de Renflexis^® avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction de Renflexis^® avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle Renflexis^® nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’infliximab pour injection est un anticorps monoclonal chimérique de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1_K) ayant un poids moléculaire d’environ 149 100 daltons. Il est composé de régions humaines constantes et de régions murines variables. L’infliximab pour injection se lie de façon spécifique au facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) humain avec une constante d’association de 10¹⁰ M^-1. Il est produit à partir d’une lignée cellulaire recombinante cultivée en perfusion continue et est purifié en plusieurs étapes comprenant l’inactivation et l’élimination des virus présents.

L’infliximab pour injection neutralise l’activité biologique du TNF-α en se fixant avec une grande affinité aux formes soluble et transmembranaire du TNF-α et inhibe la fixation du TNF-α à ses récepteurs^7-9. Il ne neutralise pas le TNFβ (lymphotoxine α), une cytokine apparentée qui utilise

⁷ Siegel, S.A., Shealy, D.J., Nakada, M.T., Le, J., Woulfe, D.S., Probert, L., Kollias, G., Ghrayeb, J., Vilcek, J.,

Daddona, P.E., The mouse/human chimeric monoclonal antibody cA2 neutralizes TNF in vitro and protects transgenic mice from cachexia and TNF lethality in vivo, Cytokine, 7, 1995, p. 15-25.

les mêmes récepteurs que le TNF-α. On attribue notamment les propriétés biologiques suivantes au TNF-α : stimulation de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires telles que les interleukines IL-1 et IL-6, stimulation de la migration leucocytaire par suite de l’augmentation de la perméabilité de la membrane endothéliale et de l’expression des molécules d’adhésion par les cellules endothéliales et les leucocytes, déclenchement de l’activité fonctionnelle des neutrophiles et des éosinophiles, et activation des signes biologiques de la phase aiguë ainsi que d’autres protéines hépatiques¹⁰. Les cellules exprimant le TNF-α transmembranaire auquel est fixé l’infliximab pour injection peuvent être lysées in vitro par le complément ou les cellules effectrices⁸. L’infliximab pour injection inhibe l’activité fonctionnelle du TNF-α dans un large éventail d’épreuves de dosage biologique in vitro faisant intervenir des fibroblastes humains, des cellules endothéliales, des neutrophiles⁷, des lymphocytes B et T^11,12 ainsi que des cellules épithéliales. Les anticorps anti-TNF-α atténuent l’activité morbide chez le Pinché à crête blanche atteint de colite¹³. Dans l’arthrite d’origine collagénique chez un modèle murin, ces anticorps font régresser la synovite et l’érosion des articulations. Chez des souris transgéniques atteintes de polyarthrite par suite de l’expression constitutive du TNF-α humain, l’administration préalable d’infliximab pour injection prévient la maladie, tandis que l’administration d’infliximab pour injection après le début de la maladie favorise la guérison des articulations érodées.

10.2 Pharmacodynamie

Préclinique

L’infliximab pour injection se fixe avec une grande affinité aux formes soluble et transmembranaire du TNF-α et empêche l’interaction du TNF-α avec ses récepteurs, neutralisant du coup l’activité biologique du TNF-α^7-8. Les cellules exprimant le TNF-α transmembranaire peuvent être lysées in vitro par des mécanismes tributaires du complément ou des cellules effectrices après la fixation de l’infliximab pour injection⁸. L’infliximab pour injection inhibe l’activité fonctionnelle du TNF-α dans un large éventail d’épreuves de dosage biologique in vitro faisant intervenir des fibroblastes humains, des cellules endothéliales, des neutrophiles⁹, des lymphocytes B et T^11-12, ainsi que des cellules épithéliales¹².

L’infliximab pour injection neutralise de façon spécifique la cytotoxicité déclenchée par le TNF-α, mais non la lymphotoxine α⁸. La lymphotoxine α est une cytokine qui partage une homologie de 30 % avec le TNF-α et utilise les mêmes récepteurs que lui. La réactivité croisée interespèces de l’infliximab pour injection se limite au TNF-α de l’être humain et du chimpanzé. In vivo, l’infliximab pour injection forme rapidement des complexes stables avec le TNF-α humain, processus concordant avec la diminution de la bioactivité du TNF-α.

Chez une souris transgénique (Tg197) exprimant de façon constitutive le TNF-α humain, l’infliximab pour injection, administré 2 fois par semaine à raison de 5 mg/kg ou 1 fois par

⁸ Beutler, B., Tumour necrosis factor. The molecules and their emerging roles in medicine, Raven Press, NY, 1992. ⁹ Boussiotis, V.A., Nadler, L.M., Strominger, J.L., Goldfeld, A.E., Tumour necrosis factor α is an autocrine growth factor for normal human B cells, Proc Natl Acad Sci USA, 91, 1994, p. 7007-7011.

¹⁰ Cope, A.P., Londei, M., Chu, N.R., Cohen, S.B.A., Elliott, M.J., Brennan, F.M., Maini, R.N., Feldmann, M., Chronic exposure to tumour necrosis factor (TNF) in vitro impairs the activation of T cells through the T cell receptor/CD3 complex; reversal in vivo by anti-TNF antibodies in patients with rheumatoid arthritis, J Clin Invest, 94, 1994, p. 749-760. ¹¹ Watkins, P.E., Warren, B.F., Stephens, S., Ward, P., Foulkes, R., Treatment of ulcerative colitis in the cottontop tamarin using antibody to tumour necrosis factor alpha, Gut, 40, 1997, p. 628-633.

¹² Jones, M., Symmons, D., Finn, J., Wolfe, F., Does exposure to immunosuppressive therapy increase the 10 year malignancy and mortality risks in rheumatoid arthritis? A matched cohort study, Br J Rheum, 35, 1996, p. 738-745. ¹³ Chu, C.Q., Field, M., Feldmann, M. et coll., Localization of tumor necrosis factor α in synovial tissues and at the cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis, Arthritis and Rheum, 34, 1991, p. 1125-1132. semaine à raison de 10 mg/kg, prévient l’apparition de la polyarthrite rhumatoïde à la semaine 10 de traitement, ce qui démontre que l’infliximab pour injection neutralise le TNF-α in vivo.

Clinique

De fortes concentrations de TNF-α ont été mises en évidence dans les articulations de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde¹⁵, dans les articulations des personnes atteintes de rhumatisme psoriasique, dans les lésions cutanées des personnes atteintes de psoriasis en plaques et dans les selles des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse. Ceci concorde avec l’activité élevée de la maladie¹⁵. Dans les cas de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l’infliximab pour injection a diminué l’infiltration des cellules inflammatoires dans les zones articulaires enflammées de même que l’expression des molécules dont dépendent l’adhésion cellulaire (sélectine E, molécule d’adhésion intercellulaire 1 [ICAM-1] et molécule d’adhésion endothéliale 1 [VCAM-1]), le chimiotactisme (interleukine 8 [IL-8] et protéine chimiotactique des monocytes [MCP-1]) et la dégradation tissulaire (métalloprotéinases matricielles [MMP] 1 et 3)¹⁵. Chez des patients atteints de la maladie de Crohn, le traitement réduit l’infiltration de cellules inflammatoires et la production de TNF-α dans les segments intestinaux enflammés; il réduit également la proportion de cellules mononucléées de la lamina propria pouvant être stimulées pour exprimer le TNF-α et l’interféron γ ex vivo¹⁵. Le traitement avec l’infliximab pour injection de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn a fait diminuer les taux sériques d’IL-6 et de protéine C-réactive par rapport aux taux initiaux. Suite à une stimulation mitogène in vitro, la réponse proliférative de lymphocytes du sang périphérique de patients traités avec l’infliximab pour injection ne s’est pas révélée plus faible que celle de cellules prélevées chez des patients non traités. Le traitement du rhumatisme psoriasique avec l’infliximab pour injection a produit une diminution du nombre de lymphocytes T et de vaisseaux sanguins dans la synoviale et les lésions cutanées psoriasiques de même qu’une baisse du taux de macrophages dans la synoviale. Le traitement avec l’infliximab pour injection agit sur les caractéristiques histopathologiques du psoriasis en plaques, comme en ont témoigné les échantillons biopsiques de lésions psoriasiques cutanées recueillis au début du traitement, au jour 3 et à la semaine 10. Le traitement a produit un amincissement de l’épiderme et une réduction de l’infiltration de cellules inflammatoires, une régulation négative du pourcentage de cellules inflammatoires activées et exprimant le CLA (cutaneous lymphocyte antigen) – y compris les lymphocytes CD3+, CD4+ et CD8+ – et enfin une régulation positive des cellules de Langerhans CD1a+ de l’épiderme. Dans les cas de colite ulcéreuse, le traitement avec l’infliximab pour injection a permis d’observer des changements correspondant à une guérison histologique et à une réduction de l’expression des marqueurs pharmacodynamiques de lésion tissulaire et d’inflammation dans les tissus du côlon prélevés par biopsies. Le traitement avec l’infliximab pour injection a également donné lieu à une réduction des taux des molécules pro-inflammatoires sériques, dont une réduction statistiquement significative et soutenue d’IL-2R et d’ICAM-1. Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, le traitement avec l’infliximab pour injection a été plus efficace que le placebo pour réduire les taux des marqueurs sériques de l’inflammation (IL-6 et VEGF) aux semaines 2 et 24. De plus, les taux sériques des marqueurs de la formation osseuse (la phosphatase alcaline osseuse et l’ostéocalcine) étaient plus élevés, aux semaines 2 et 24, chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante sous infliximab pour injection que chez les patients recevant un placebo.

10.3 Pharmacocinétique

¹⁵ Plevy, S.E., Landers, C.S., Prehn, J., Carramanzana, N.M., Deem, R.L., Shealy, D., Targan, S.R., A role for TNFα and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn’s disease, J Immunol, 159, 1997, p. 6276-6282. Après des perfusions intraveineuses uniques de 1 à 20 mg/kg, la relation entre la dose administrée et la concentration sérique maximale était linaire. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était indépendant de la dose, et indiquait que l’infliximab pour injection était principalement distribué dans le compartiment vasculaire. Après l’administration de doses comprises entre 3 mg/kg et 10 mg/kg pour la polyarthrite rhumatoïde, de doses de 5 mg/kg pour la maladie de Crohn et de doses comprises entre 3 mg/kg et 5 mg/kg pour le psoriasis en plaques, les résultats pharmacocinétiques médians indiquent que la demi-vie terminale de l’infliximab pour injection est d’environ 7,7 à 10 jours. Lors des études sur la colite ulcéreuse, sa demi-vie terminale était comprise entre 12,3 et 14,7 jours.

Tableau 9. Summary of infliximab for injection Pharmacokinetic Parameters in Rheumatoid Arthritis and Crohn’s Disease

* Volume de distribution à l’état d’équilibre

Absorption : L’infliximab pour injection étant administré par voie intravasculaire, il est dépourvu de profil d’absorption.

Distribution : L’infliximab pour injection est principalement distribué dans le sang; la valeur médiane de son volume de distribution apparent à l’état d’équilibre – variant entre 57,2 et 80 mL/kg et estimé à 4,0 à 5,60 litres chez une personne de 70 kg – correspond au volume sanguin total.

Métabolisme : On croit que l’infliximab pour injection est métabolisé de la même façon que les autres protéines dans l’organisme. Il subit probablement une hydrolyse qui le dégrade en acides aminés, puis il est recyclé ou catabolisé.

Élimination : L’infliximab pour injection n’a pas été retrouvé dans l’urine sous forme inchangée (molécule intacte) après la perfusion intraveineuse.

Après l’administration d’une dose initiale d’infliximab pour injection, les perfusions subséquentes à 2 et à 6 semaines ont entraîné des courbes prévisibles des concentrations en fonction du temps après chaque traitement. Aucune accumulation systémique de l’infliximab pour injection ne s’est produite après l’administration des doses subséquentes de 3 mg/kg ou 10 mg/kg à des intervalles de 4 ou 8 semaines chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ou chez les patients atteints de la maladie de Crohn de forme modérée ou grave qui ont été retraités avec 4 perfusions de 10 mg/kg d’infliximab pour injection à des intervalles de 8 semaines. Aucune accumulation systémique de l’infliximab pour injection ne s’est produite après l’administration des doses subséquentes de 3 mg/kg ou 5 mg/kg à des intervalles de 8 semaines chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis en plaques. La proportion de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont présenté des concentrations indétectables d’infliximab pour injection 8 semaines après une perfusion était d’environ 25 % chez ceux qui avaient reçu une dose de 3 mg/kg toutes les 8 semaines, de 15 % chez ceux qui avaient reçu une dose de 3 mg/kg toutes les 4 semaines, et de 0 % chez ceux qui avaient reçu une dose de 10 mg/kg toutes les 4 ou 8 semaines. À l’état d’équilibre, la proportion de patients atteints de psoriasis en plaques qui ont présenté des concentrations indétectables d’infliximab pour injection 8 semaines après une perfusion variait de 71,4 % à 73,1 % chez les patients qui avaient reçu une dose de 3 mg/kg toutes les 8 semaines (EXPRESS II), et de 25,9 % à 46,4 % chez ceux qui avaient reçu une dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines (EXPRESS et EXPRESS II). La proportion de patients atteints de rhumatisme psoriasique qui avaient des concentrations d’infliximab pour injection indétectables était de 15,8 % à la semaine 38 chez ceux qui avaient reçu une dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines (IMPACT 2). Lors de l’étude IMPACT 2, environ la moitié des patients ont reçu du MTX concomitant.

Populations et états pathologiques particuliers

Aucune différence importante dans la clairance ou le volume de distribution n’a été observée chez des sous-groupes de patients définis en fonction de l’âge. On ignore si le sexe, le polymorphisme génétique, l’insuffisance rénale ou l’insuffisance hépatique influent sur la clairance ou sur le volume de distribution d’infliximab pour injection.

Enfants

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’infliximab pour injection (y compris la concentration maximale et le creux sérique) étaient généralement similaires chez les patients pédiatriques (de 6 à 17 ans) atteints de la maladie de Crohn et chez ceux atteints de colite ulcéreuse, après l’administration d’une dose d’infliximab pour injection de 5 mg/kg. Des valeurs similaires de la demi-vie terminale ont en outre été notées chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn et les adultes atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. Cependant, les valeurs médianes de la concentration sérique maximale et de la concentration sérique minimale à l’état d’équilibre de l’infliximab pour injection étaient plus faibles, d’environ 13 % et 25 % respectivement, chez les patients pédiatriques atteints de colite ulcéreuse que chez les adultes atteints de la même maladie. La portée clinique des concentrations sériques relativement plus faibles de l’infliximab pour injection chez les patients pédiatriques est inconnue (voir 1.1 Enfants et 7.1.3 Enfants).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Renflexis^® est conservé dans son emballage d’origine au réfrigérateur entre 2°C et 8°C (36°F et 46°F). Ne pas utiliser au-delà de la date limite de conservation au réfrigérateur imprimée sur l’emballage.

Après reconstitution et dilution

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (25 °C). De plus, la stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion diluée Renflexis^® est stable pendant 24 heures lorsqu’elle est conservée entre 2°C et 30°C (36°F et 86°F). Ce produit ne contient aucun agent de conservation. Comme aucun agent de conservation n’est présent, il est recommandé de commencer l’administration de la solution pour perfusion dans les 3 heures suivant la reconstitution et la dilution. Si la solution pour perfusion n’est pas utilisée immédiatement (c’est-à-dire dans les 3 heures suivant sa préparation), les durées et conditions de conservation avant son utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été réalisées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Manipulation dans des conditions aseptiques contrôlées et validées

La stabilité chimique et physique de la solution diluée dans la poche de perfusion a été démontrée pendant 34 jours entre 2 et 8°C et pendant 24 heures supplémentaires à 25°C après sa sortie du réfrigérateur lorsque la reconstitution et la dilution de Renflexis^® ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si elle est conservée au réfrigérateur après reconstitution et dilution, la solution pour perfusion doit être équilibré à température ambiante jusqu’à 25°C pendant 3 heures avant l’administration.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Infliximab

Nom chimique : Infliximab

Formule moléculaire et masse moléculaire : 149 100 daltons

Formule de structure :

La molécule d’infliximab contient 1 328 acides aminés et se compose de 2 chaînes H identiques et de 2 chaînes L identiques qui s’associent par interactions H-H et H-L non covalentes et par liaisons disulfures H-H et H-L covalentes. L’infliximab est une glycoprotéine constituée de 5 glycoformes majeures, chacune contenant 2 chaînes (une sur chaque chaîne H) d’oligosaccharide lié à l’asparagine (liaison N) asialo-biantennaire à fucose central, avec microhétérogénéité du galactose terminal. L’oligosaccharide est lié exclusivement à l’Asn-300 dans la région CH2 des deux chaînes H.

Propriétés physicochimiques :

Renflexis^® est présenté sous forme de poudre stérile, blanche et lyophilisée qui est un concentré pour solution pour perfusion.

Caractéristiques du produit

La substance médicamenteuse de l’infliximab est un anticorps monoclonal (ACM) chimérique (homme-souris) IgG purifié dérivé de l’ADN recombinant qui se lie au facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) humain avec une grande affinité (Ka = 1 x 10¹⁰ M^-1) et le neutralise. L’infliximab contient des régions variables formées de chaînes murines lourdes (H) et légères (L) [V_H et V_L, respectivement] dérivées de l’ACM murin anti-TNF-α, A2, et des régions constantes formées de chaînes humaines H et L dérivées de l’ADN génomique (CH et CL, respectivement).

14 ESSAIS CLINIQUES

14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence

Polyarthrite rhumatoïde

Tableau 10.Résumé des caractéristiques démographiques des patients des études sur la polyarthrite rhumatoïde

Étude Protocole Posologie, voie d’administration

et durée

Nombre

de

patients

Âge

moyen

(limites)

Sexe et race, n (%)

T22¹⁵

(ATTRACT)

Étude multicentrique, à double insu, à répartition aléatoire, contrôlée par placebo, en mode

parallèle et menée

Infliximab pour injection (3 mg/kg ou 10 mg/kg) ou placebo administré par voie intraveineuse aux

semaines 0, 2 et 6, suivi de perfusions supplémentaires toutes

428 52 ans

(19 à 80)

Hommes : 96 (22 %) Femmes : 332 (78 %) Blancs : Étude Protocole Posologie, voie d’administration

et durée

Nombre

de

patients

Âge moyen

(limites)

Sexe et race, n (%)

auprès de cinq groupes de patients atteints de PR active malgré un traitement avec le MTX

les 4 ou 8 semaines par la suite jusqu’à la semaine 54

389 (91 %) Noirs :

22 (5 %)

Asiatiques : 3 (1 %)

Autres :

14 (3 %)

T29

(ASPIRE)

Étude multicentrique, à double insu, à répartition aléatoire, contrôlée par comparateur actif, en mode parallèle et menée auprès de trois groupes de sujets atteints de PR de diagnostic récent n’ayant jamais été traités avec le MTX

Infliximab pour injection (3 mg/kg ou 6 mg/kg) ou placebo administré par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu’à la semaine 46 MTX (7,5 mg/semaine) par voie orale à la semaine 0, la dose étant graduellement augmentée pour atteindre 20 mg/semaine à la semaine 8 et maintenue jusqu’à la semaine 46

1 004 50 ans

(18 à 76)

Hommes : 290 (29 %) Femmes : 714 (71 %) Blancs :

870 (86,7 %) Noirs :

50 (5 %)

Asiatiques : 15 (1,5 %) Autres :

69 (6,8 %)

L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques, à double insu, à répartition aléatoire et rigoureusement contrôlées : les études ATTRACT16 et ASPIRE. La prise concomitante de doses stables d’acide folique, de corticostéroïdes oraux (≤ 10 mg/jour) et/ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens était également permise. Les paramètres principaux étaient la réduction des signes et des symptômes évaluée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR), la prévention de l’atteinte structurale articulaire et l’amélioration de la capacité fonctionnelle. Un résumé de la méthodologie utilisée et des caractéristiques démographiques des sujets est présenté au Tableau 10.

Résultats de l’étude ATTRACT (T22)

L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection administré en association avec le méthotrexate (MTX) ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique, à double insu, à répartition aléatoire, contrôlée par placebo et menée auprès de 428 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement avec le MTX (étude ATTRACT [Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy])¹¹⁵. L’âge médian des patients inscrits était de 54 ans, la durée médiane de la maladie était de 8,4 ans, le nombre médian d’articulations enflées et sensibles était de 20 et 31, respectivement, et la dose médiane de MTX était de 15 mg/semaine. Les patients ont reçu un placebo et du MTX ou de l’infliximab pour injection et du MTX selon l’un des quatre schémas posologiques suivants : 3 mg/kg ou 10 mg/kg d’infliximab pour injection par perfusion i.v. aux semaines 0, 2 et 6, puis des perfusions supplémentaires toutes les 4 ou 8 semaines par la suite.

Réponse clinique

¹⁵ Plevy, S.E., Landers, C.S., Prehn, J., Carramanzana, N.M., Deem, R.L., Shealy, D., Targan, S.R., A role for TNFα and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn’s disease, J Immunol, 159, 1997, p. 6276-6282. ¹⁶ Lipsky PE, van der Heijde D., St. Clair EW et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med

2000;343:1594-1602

Toutes les doses et tous les schémas posologiques de l’association infliximab pour injection et MTX ont entraîné une amélioration des signes et des symptômes mesurée d’après les critères de réponse de l’American College of Rheumatology (réponse ACR20)¹⁶; le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20, ACR50 ou ACR70 était plus élevé comparativement aux patients recevant l’association placebo et MTX (Tableau 11). Une amélioration statistiquement significative a été observée dès la semaine 2, et s’est maintenue jusqu’à la semaine 102. Des effets plus importants sur chaque composante de la réponse ACR20 ont été observés chez tous les patients traités avec l’association infliximab pour injection et MTX, comparativement à ceux traités avec l’association placebo et MTX (Tableau 12). Environ 10 % des patients traités avec l’infliximab pour injection ont obtenu une réponse clinique importante, définie comme le maintien d’une réponse ACR70 sur une période de six mois, comparativement à 0 % des patients recevant le placebo (p = 0,018).

Tableau 11. Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR aux semaines 30 et 54 (étude ATTRACT)

Tableau 12. Composantes de la réponse ACR20 au début de l’étude et à la semaine 54 (étude ATTRACT)

^c Health Assessment Questionnaire (questionnaire d’évaluation de l’état de santé) : évaluation de 8 paramètres, soit la capacité de s’habiller et de faire sa toilette, de se lever, de manger, de marcher, de se donner des soins d’hygiène, d’atteindre des objets, de tenir des objets et d’accomplir des activités (0 = très facile, 3 = très difficile)

Réponse évaluée par radiographie

L’atteinte structurale des pieds et des mains a été évaluée par radiographie à la semaine 54 d’après la variation, par rapport aux valeurs initiales, de la cote de Sharp modifiée par van der Heijde; cette cote composite permet de déterminer l’atteinte structurale en mesurant le nombre d’érosions articulaires et leur étendue ainsi que le degré de pincement de l’interligne articulaire (PIA) dans les mains, les poignets et les pieds¹⁶. Deux séries de radiographies étaient disponibles pour environ 80 % des patients à la semaine 54 et pour environ 70 % des patients à la semaine 102. Une inhibition de la progression de l’atteinte structurale a été observée à la semaine 54 (Tableau 13) et s’est poursuivie jusqu’à la semaine 102.

Tableau 13. Variation des paramètres radiographiques entre le début de l’étude et la semaine 54

Réponse évaluée d’après la capacité fonctionnelle La capacité et l’incapacité fonctionnelles ont été évaluées à l’aide du questionnaire d’évaluation de l’état de santé HAQ (Health Assessment Questionnaire) et du questionnaire général sur la qualité de vie liée à la santé (SF-36). Comparativement à l’association placebo et MTX, toutes les doses et tous les schémas posologiques de l’association infliximab pour injection et MTX ont entraîné une amélioration nettement plus importante des valeurs moyennes du score HAQ et du score de la composante physique globale du questionnaire SF-36 durant les 54 premières semaines (par rapport aux valeurs initiales); aucune diminution du score de la composante psychique globale du questionnaire SF-36 n’a été observée.

L’amélioration médiane (écart interquartile) entre le début de l’étude et la semaine 54 pour ce qui est du score HAQ était de 0,1 (-0,1 à 0,5) pour l’association placebo et MTX et de 0,4 (0,1 à 0,9) pour l’association infliximab pour injection et MTX (p < 0,001). Les effets du traitement sur les scores HAQ et SF-36 se sont maintenus jusqu’à la semaine 102. Environ 80 % des patients recevant l’association infliximab pour injection et MTX, toutes doses et tous schémas thérapeutiques confondus, ont participé à l’étude jusqu’à la semaine 102.

Résultats de l’étude ASPIRE (T29)

L’étude ASPIRE (T29) a évalué l’efficacité de l’infliximab pour injection sur 54 semaines chez 1 004 patients atteints de PR active de diagnostic récent (depuis ≤ 3 ans) n’ayant jamais été traités avec le MTX. Tous les patients ont reçu du MTX (dose pouvant atteindre 20 mg/sem. à la semaine 8) avec un placebo ou l’infliximab pour injection (3 mg/kg ou 6 mg/kg) aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines par la suite. Dans cette étude, les 3 premières perfusions devaient être administrées sur une période de 2 heures. La durée des perfusions suivantes pouvait être réduite à 40 minutes au minimum si les patients ne présentaient aucune réaction grave liée à la perfusion. Les paramètres principaux étaient l’amélioration des signes et des symptômes (variation du score ACR par rapport au début de l’étude) à la semaine 54, la prévention de l’atteinte structurale (variation de la cote Sharp modifiée par van der Heijde, par rapport au début de l’étude) à la semaine 54 et la prévention de l’incapacité fonctionnelle (variation du score HAQ par rapport au début de l’étude) entre la semaine 30 et la semaine 54. Les résultats obtenus pour les trois coparamètres principaux et les paramètres secondaires principaux sont résumés au Tableau 14.

Tableau 14. Résultats sur l’efficacité de l’étude T29 (ASPIRE) – PR de diagnostic récent

Résultats de l’étude

Réponse clinique

Après 54 semaines de traitement, les deux doses d’infliximab pour injection ont entraîné une amélioration des signes et des symptômes statistiquement plus importante que celle obtenue avec le MTX seul, comme l’indiquait la proportion de patients ayant obtenu des réponses ACR20, ACR50 et ACR70. Dans les groupes où l’infliximab pour injection a été administré avec le MTX, 15 % des patients ont obtenu une réponse importante par rapport à 8 % des patients traités avec le MTX seul.

Réponse évaluée par radiographie

Au moins deux clichés radiographiques évaluables étaient disponibles pour plus de 90 % des patients. Une inhibition de la progression de l’atteinte structurale a été observée aux semaines 30 et 54 dans les groupes traités avec l’association infliximab pour injection et MTX, comparativement aux patients traités avec le MTX seul. L’association infliximab pour injection et MTX a arrêté la progression de l’atteinte articulaire chez 97 % des patients, comparativement à 86 % pour le MTX seul. La proportion de patients ayant conservé des articulations indemnes d’érosion était significativement plus élevée chez les patients traités avec l’association infliximab pour injection et MTX que chez ceux traités avec le MTX seul (79 % vs 58 %, respectivement). En outre, un nombre moindre de patients (47 %) recevant l’association infliximab pour injection et MTX ont présenté des érosions dans des articulations jusque-là indemnes, comparativement aux patients traités avec le MTX seul (59 %).

Réponse évaluée d’après la capacité fonctionnelle

L’amélioration du score HAQ par rapport à la valeur initiale (moyenne en fonction du temps) était statistiquement et significativement plus importante au cours des 54 premières semaines dans les deux groupes traités avec l’infliximab pour injection que dans le groupe traité avec le MTX seul, soit 0,7 pour l’association infliximab pour injection et MTX vs 0,6 pour le MTX seul (p < 0,001). Aucune régression du score de la composante psychique globale du questionnaire SF-36 n’a été observée.

Spondylarthrite ankylosante

Tableau 15. Caractéristiques démographiques des patients et méthodologie des études sur la spondylarthrite ankylosante

L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques, à double insu et contrôlées par placebo menées auprès de patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (indice BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index] ≥ 4 et score ≥ 4 pour la douleur rachidienne sur une échelle de 1 à 10). La méthodologie des études et les caractéristiques démographiques des patients sont résumées auTableau 15. L’activité de la maladie a été mesurée selon les critères de réponse ASAS (Ankylosing Spondilytis Assessment) 20 et/ou selon l’indice BASDAI. La capacité fonctionnelle a été évaluée à l’aide de l’indice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index).

La première étude (P01522) a évalué l’infliximab pour injection chez 70 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Au cours de la phase à double insu de 3 mois, les patients ont reçu de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg ou un placebo aux semaines 0, 2 et 6 (35 patients dans chaque groupe). À la semaine 12, le placebo a été remplacé par l’infliximab pour injection chez les patients du groupe placebo de sorte que tous les patients de l’étude ont reçu par la suite de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 54. Les résultats de cette étude ont été semblables à ceux observés dans le cadre de huit autres études entreprises par des investigateurs et portant sur 169 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. L’efficacité après 1 an a été évaluée à la semaine 54. Au total, 53 patients ont continué à participer à une phase de prolongation ouverte à long terme, de la semaine 54 à la semaine 102.

Dans la deuxième étude (ASSERT), 279 patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo (78 patients, groupe 1) ou l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg (201 patients, groupe 2), aux semaines 0, 2, 6, 12 et 18. À la semaine 24, les patients recevant le placebo ont changé de groupe pour recevoir de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg aux semaines 24, 26 et 30, puis toutes les 6 semaines par la suite jusqu’à la semaine 96; les patients du groupe 2 ont continué à recevoir de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 96. À partir de la semaine 36 jusqu’à la semaine 96, si un patient du groupe 2 obtenait un indice BASDAI ≥ 3 lors de 2 visites consécutives, ce patient recevait une perfusion d’infliximab pour injection à raison de 7,5 mg/kg et continuait par la suite à recevoir des perfusions d’infliximab pour injection à raison de 7,5 mg/kg toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 96. L’évaluation finale des patients était effectuée à la semaine 102.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début des deux études de phase III sont présentées au Tableau 16.

Tableau 16. Résumé des données démographiques et des caractéristiques de la maladie au début de l’étude

Résultats de l’étude

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude P01522 était l’amélioration des signes et des symptômes à la semaine 12, évaluée à l’aide de l’indice BASDAI. Le traitement avec l’infliximab pour injection a entraîné une amélioration significative, 57 % des sujets traités avec ce médicament ayant présenté une diminution d’au moins 50 % de l’indice BASDAI par rapport au début de l’étude, comparativement à 9 % des patients recevant le placebo (p < 0,01). Cette amélioration a été observée à la semaine 2 et s’est maintenue jusqu’à la semaine 54 (Figure 1). À la fin de la deuxième année de traitement, une diminution d’au moins 50 % de l’indice BASDAI a été observée chez 56,6 % des patients.

Figure 1. Pourcentage de sujets ayant obtenu une amélioration d’au moins 50 % de l’indice BASDAI

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude ASSERT était l’amélioration des signes et des symptômes à la semaine 24, évaluée à l’aide de l’ASAS. À la semaine 24, 61 % des patients du groupe infliximab pour injection ont obtenu une réponse ASAS 20, par rapport à 19 % des patients du groupe placebo (p < 0,001). Une amélioration a été observée à la semaine 2 et s’est maintenue jusqu’à la semaine 24 (Figure 2etTableau 17). À la semaine 102, 73,9 % des patients du groupe infliximab pour injection ont obtenu une réponse ASAS 20.

Figure 2. Proportion de sujets de l’étude ASSERT ayant obtenu une réponse ASAS 20 en fonction du temps jusqu’à la semaine 24

À 24 semaines, la proportion de patients ayant obtenu une diminution de 50 % et de 70 % des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante, mesurée selon les critères ASAS (réponse ASAS 50 et réponse ASAS 70), était respectivement de 44 % et 28 % dans le groupe infliximab pour injection et de 9 % et 4 % dans le groupe placebo (p < 0,001 pour la comparaison entre l’infliximab pour injection et le placebo). Une faible activité de la maladie (définie comme étant une valeur < 20 [sur une échelle de 0 à 100 mm] pour chacun des quatre paramètres de réponse ASAS) a été obtenue chez 22 % des patients traités avec l’infliximab pour injection, par rapport à 1 % des patients recevant le placebo (p < 0,001).

Tableau 17. Composantes de l’activité de la spondylarthrite ankylosante

L’indice BASFI a été utilisé pour évaluer la capacité fonctionnelle dans les deux études. Dans l’étude P01522, la variation moyenne (É.T.) de l’indice BASFI à la semaine 12, par rapport aux valeurs initiales, était de -2,1 (1,6) chez les patients traités avec l’infliximab pour injection et de -0,1 (1,8) chez les patients du groupe placebo (p < 0,01). Dans l’étude ASSERT, la variation médiane (intervalle) de l’indice BASFI à la semaine 24, par rapport aux valeurs initiales, était de -1,7 (-8,7 à 1,8) chez les patients traités avec l’infliximab pour injection, et de 0,0 (-5,9 à 3,0) dans le groupe placebo (p < 0,001). La variation moyenne (É.T.), par rapport aux valeurs initiales, était de -2,1 (2,2) chez les patients traités avec l’infliximab pour injection et de -0,2 (1,7) dans le groupe placebo. La variation moyenne (É.T.), du début de l’étude à la semaine 102, chez les patients traités avec l’infliximab pour injection était de -2,7 (2,2) dans l’étude ASSERT et de -2,1 (2,2) dans l’étude P01522.

Dans l’étude ASSERT, le nombre de patients ayant obtenu une amélioration de ≥ 2 unités de l’indice BASFI a également été évalué. Une amélioration de ≥ 2 unités à la semaine 24, par rapport aux valeurs initiales, a été observée chez 47,5 % des sujets du groupe infliximab pour injection et chez 13,3 % des sujets du groupe placebo (p < 0,001). Dans le groupe infliximab pour injection, 80,9 % (76/94) des sujets présentant une amélioration de ≥ 2 unités à la semaine 24 présentaient également une amélioration de ≥ 2 unités à la semaine 102.

Les résultats de l’indice BASFI sont validés par une analyse du score de la composante physique globale du questionnaire SF-36. Dans l’étude ASSERT, la variation médiane (intervalle) du score de la composante physique globale du questionnaire SF-36 à la semaine 24, par rapport aux valeurs initiales, était de 10,2 (-8,5 à 37,7) chez les patients traités avec l’infliximab pour injection et de 0,8 (-14,1 à 21,8) dans le groupe placebo (p < 0,001). La variation moyenne (É.T.) par rapport aux valeurs initiales était de 10,8 (9,5) chez les patients traités avec l’infliximab pour injection et de 1,5 (7,0) dans le groupe placebo. Dans l’étude P01522, la variation moyenne (É.T.) du score de la composante physique globale du questionnaire SF-36 à la semaine 12, par rapport aux valeurs initiales, était de 10,3 (8,3) chez les patients traités avec l’infliximab pour injection et de -0,3 (8,3) dans le groupe placebo (p < 0,01). Chez les patients traités avec l’infliximab pour injection, la variation moyenne (É.T.), du début de l’étude à la semaine 102, était de 12,5 (9,8) dans l’étude ASSERT et de 11,0 (10,4) dans l’étude P01522.

Rhumatisme psoriasique

Tableau 18. Résumé des données démographiques au début de l’étude; sujets des études IMPACT et IMPACT 2 répartis au hasard

L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection ont été évaluées dans le cadre d’une étude (IMPACT 2) multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo menée auprès de 200 adultes atteints d’arthrite psoriasique active malgré un traitement avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie ou avec des AINS (≥ 5 articulations enflées et ≥ 5 articulations sensibles); les patients présentaient au moins l’un des sous-types suivants : arthrite touchant les articulations interphalangiennes distales (n = 49), arthrite mutilante (n = 3), arthrite périphérique asymétrique (n = 40), arthrite polyarticulaire (n = 100) et spondylite accompagnée d’arthrite périphérique (n = 8). Les patients étaient également atteints de psoriasis en plaques avec une lésion cible d’admissibilité de ≥ 2 cm de diamètre. Au total, 46 % des patients ont continué à prendre des doses stables de méthotrexate (≤ 25 mg/semaine). Au cours de la phase à double insu de 24 semaines, les patients recevaient 5 mg/kg d’infliximab pour injection ou un placebo, aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22 (100 patients dans chaque groupe). À la semaine 16, les patients du groupe placebo qui présentaient une amélioration inférieure à 10 % du nombre d’articulations enflées et d’articulations sensibles par rapport au début de l’étude passaient au traitement d’induction avec l’infliximab pour injection (permutation précoce). À la semaine 24, tous les patients recevant le placebo passaient au traitement d’induction avec l’infliximab pour injection. L’administration s’est poursuivie pour tous les patients jusqu’à la semaine 46. À la semaine 38, la dose d’infliximab pour injection passait à 10 mg/kg (augmentation de la dose) chez les patients répartis au hasard pour recevoir l’infliximab pour injection qui présentaient une amélioration inférieure à 20 % du nombre d’articulations enflées et sensibles réunies, par rapport au début de l’étude.

Les données démographiques des sujets des études IMPACT et IMPACT 2 sont résumées au Tableau 18.

Résultats des études

Réponse clinique

Le traitement avec l’infliximab pour injection a entraîné une amélioration des signes et des symptômes, évaluée d’après les critères de l’ACR : 58 % des patients traités avec l’infliximab pour injection ont obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14, comparativement à 11 % des patients recevant le placebo (p < 0,001). La réponse était similaire, que le méthotrexate soit administré en concomitance ou non. Une amélioration a été observée dès la semaine 2. À 6 mois, 54 %, 41 % et 27 % des patients recevant de l’infliximab pour injection ont obtenu respectivement les réponses ACR20, ACR50 et ACR70, comparativement à 16 %, 4 % et 2 % des patients recevant le placebo. Des réponses similaires ont été observées chez les patients, pour chaque sous-type d’arthrite psoriasique bien que peu de patients atteints d’arthrite mutilante et de spondylite accompagnée d’arthrite périphérique aient participé à l’étude.

Comparativement au placebo, le traitement avec l’infliximab pour injection a entraîné une amélioration des composantes des critères de réponse de l’ACR, ainsi que de la dactylite et de l’enthésite (Tableau 19). La réponse clinique persistait généralement jusqu’à la semaine 54; des résultats positifs ont également été observés chez les patients du groupe placebo qui ont reçu de l’infliximab pour injection à la suite d’une permutation.

Les résultats de cette étude étaient semblables à ceux obtenus dans le cadre d’une étude antérieure multicentrique, à répartition aléatoire, contrôlée par placebo (IMPACT) et menée auprès de 104 patients atteints d’arthrite psoriasique. Dans cette étude, l’amélioration des signes et des symptômes s’est en général maintenue jusqu’à la semaine 98 dans le sous-ensemble de patients ayant participé à la phase ouverte de prolongation d’un an. Tableau 19. Composantes de la réponse ACR20 – Pourcentage de patients atteints de dactylite à au moins une articulation et pourcentage de patients présentant une enthésite au début de l’étude et aux semaines 24 et 54

À la semaine 14, une amélioration de l’indice de surface et de gravité du psoriasis (PASI pour Psoriasis Area and Severity Index) a été observée chez les patients ayant une surface corporelle atteinte au début de l’étude d’au moins 3 % (n = 87 dans le groupe placebo, n = 83 dans le groupe infliximab pour injection), indépendamment de l’utilisation concomitante de méthotrexate : 64 % des patients traités avec l’infliximab pour injection ont présenté une amélioration d’au moins 75 % par rapport au début de l’étude comparativement à 2 % des patients recevant le placebo. L’amélioration a été observée dès la semaine 2. À 6 mois, 60 % et 39 % des patients avec l’infliximab pour injection ont obtenu respectivement une réponse PASI 75 et PASI 90, comparativement à 1 % et à 0 % des patients recevant le placebo. La réponse PASI s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 54; des résultats positifs ont également été observés chez les patients du groupe placebo qui sont passés au traitement avec l’infliximab pour injection à la suite d’une permutation.

D’après une analyse a posteriori de la réponse clinique importante (définie comme l’obtention d’une réponse ACR70 à toutes les visites sur une période continue de 24 semaines durant l’étude) réalisée dans le cadre des études IMPACT 2 et IMPACT, 12,1 % des patients traités avec l’infliximab pour injection ont présenté une réponse clinique importante à la semaine 54. Vu la brièveté de la prise du placebo (24 semaines ou moins), on a considéré que les patients du groupe placebo présentaient une réponse clinique importante s’ils obtenaient une réponse ACR70 lors de la dernière visite sous placebo. Au total, 2 % des patients du groupe placebo ont obtenu une réponse ACR70 à la dernière visite avant de recevoir de l’infliximab pour injection (p = 0,006).

Dans l’étude IMPACT, 30,8 % des patients répartis au hasard dans le groupe recevant l’infliximab pour injection au départ ont obtenu une réponse clinique importante au cours des deux ans qu’a duré l’étude. Par contre, une réponse ACR70 a été obtenue chez 0,0 % des patients du groupe placebo lors de la dernière visite avant le passage au traitement avec l’infliximab pour injection (p < 0,001).

Réponse évaluée par radiographie

L’atteinte structurale des mains et des pieds a été évaluée par radiographie d’après la variation, par rapport aux valeurs initiales, de la cote de Sharp-van der Heijde (S-vdH), modifiée par l’ajout des articulations interphalangiennes distales. La cote S-vdH modifiée totale est une cote composite qui permet de déterminer l’atteinte structurale en mesurant le nombre d’érosions articulaires et leur étendue ainsi que le degré de pincement de l’interligne articulaire dans les mains et les pieds. Le Tableau 20 résume les variations moyennes et médianes de la cote aux semaines 24 et 54. Les différences observées à la semaine 24 quant aux variations moyennes indiquaient une progression nettement plus importante de l’atteinte structurale dans le groupe placebo (moyenne = 0,82 vs la cote totale) que dans le groupe infliximab pour injection (moyenne = -0,70 vs la cote totale). La variation médiane par rapport à la cote de départ était de 0,00 dans les deux groupes de traitement. Dans l’ensemble, les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives pour la cote totale (p < 0,001) ainsi que pour les composantes érosion (p < 0,001) et pincement de l’interligne articulaire (p = 0,013).

Les patients traités avec l’infliximab pour injection présentaient encore une inhibition de la progression de l’atteinte structurale à la semaine 54 (variation moyenne de la cote totale par rapport aux valeurs initiales = -0,94; p = 0,001). Une amélioration a également été observée dans le groupe placebo après la permutation au traitement avec l’infliximab pour injection, comme le montre une diminution de la cote S-vdH modifiée totale qui est passée de 0,82 à la semaine 24 à 0,53 à la semaine 54. Les différences entre les groupes étaient également statistiquement significatives pour les composantes érosion (p < 0,001) et pincement de l’interligne articulaire (p = 0,047).

Tableau 20. Réponse évaluée par radiographie aux semaines 24 et 54

La progression radiographique était définie comme une variation défavorable de la cote S-vdH modifiée (par rapport aux valeurs initiales) supérieure à la plus petite variation détectable à la semaine 24. Le paramètre de la plus petite variation détectable rend compte des variations dépassant l’erreur de mesure. Une progression radiographique a été observée chez une proportion plus importante de patients dans le groupe placebo (12,0 %) que dans le groupe infliximab pour injection (3,0 %; p = 0,017). De même, des différences significatives en faveur de l’infliximab pour injection entre les groupes de traitement ont été observées quant à la progression radiographique basée sur les cotes de l’érosion (12,0 % des patients du groupe placebo vs 2,0 % des patients traités avec l’infliximab pour injection; p = 0,006) et du pincement de l’interligne articulaire (11,0 % vs 1,0 %; p = 0,003).

En plus des analyses de la variation de la cote S-vdH et pour confirmer le bienfait thérapeutique mis en évidence par les clichés radiographiques de chaque patient, on a procédé pour un sous-groupe de patients à une évaluation radiographique se basant sur le jugement clinique du radiologue plutôt que sur un système de notation détaillé.

Dans l’étude IMPACT, toutes les observations radiographiques d’atteinte structurale ont été relevées à la semaine 50 chez des patients pour qui l’on avait les mêmes clichés des mains et des pieds pris au début de l’étude et à la semaine 50. Bien qu’il n’y ait eu aucune évaluation radiographique à la fin de la période contrôlée par placebo, les données de l’étude IMPACT portant sur la variation de la cote S-vdH modifiée totale n’ont montré aucune progression radiographique entre le début de l’étude et la semaine 50 dans les deux groupes de traitement.

Capacité fonctionnelle

Les patients traités avec l’infliximab pour injection ont présenté une amélioration de la capacité fonctionnelle évaluée d’après l’indice d’incapacité HAQ (pourcentage médian d’amélioration de l’indice d’incapacité HAQ entre le début de l’étude et les semaines 14 et 24 : 42,9 % pour les patients traités avec l’infliximab pour injection vs 0,0 % pour les patients recevant le placebo; p < 0,001). L’indice d’incapacité HAQ médian au début de l’étude était de 1,1 dans chaque groupe de traitement. Ces réponses se sont maintenues jusqu’à la semaine 54 chez les patients traités avec l’infliximab pour injection et des résultats positifs ont également été observés chez les patients du groupe placebo qui sont passés à l’infliximab pour injection à la suite d’une permutation.

Le traitement avec l’infliximab pour injection entraîne une réponse cliniquement significative d’après les indices d’incapacité HAQ. Au cours de la période contrôlée par placebo de l’étude (24 semaines), 54,0 % des patients traités avec l’infliximab pour injection ont obtenu une réduction de l’indice d’incapacité HAQ ≥ 0,3 point comparativement à 22 % des patients recevant le placebo (p < 0,001). Cette réponse s’est maintenue jusqu’à la semaine 54. Parmi les patients traités avec l’infliximab pour injection ayant obtenu une réduction de l’indice d’incapacité HAQ > 0,3 à la semaine 14, 74,1 % ont pu maintenir cette réduction jusqu’à la semaine 54. Plus de 90 % des patients traités avec l’infliximab pour injection ayant obtenu une réduction de l’indice d’incapacité HAQ > 0,3 aux semaines 14 et 24 ont pu maintenir cette réponse jusqu’à la semaine 54.

Dans le cadre de l’étude IMPACT menée auprès de 104 patients atteints d’arthrite psoriasique, plus de 84 % des patients traités avec l’infliximab pour injection qui avaient obtenu une réduction de l’indice d’incapacité HAQ ≥ 0,3 point à la fin de la première année et qui ont participé à la phase de prolongation d’un an ont pu maintenir leur réponse jusqu’à la semaine 98.

Les patients traités avec l’infliximab pour injection ont également présenté une amélioration de la qualité de vie liée à la santé, évaluée d’après les scores des composantes physique et psychique globales du questionnaire SF-36 (variation médiane entre le début de l’étude et la semaine 14 s’élevant respectivement à 8,7 et à 2,1 pour les patients traités avec l’infliximab pour injection, comparativement à 1,0 et à 0,5 pour les patients recevant le placebo). Le score médian de la composante physique globale au début de l’étude était de 32,5 dans le groupe infliximab pour injection et de 29,8 dans le groupe placebo; le score médian de la composante psychique globale était de 47,0 dans le groupe infliximab pour injection et de 49,7 dans le groupe placebo. Ces réponses se sont maintenues jusqu’à la semaine 54 chez les patients traités avec l’infliximab pour injection et des résultats positifs ont également été observés chez les patients du groupe placebo qui sont passés à l’infliximab pour injection à la suite d’une permutation.

Maladie de Crohn active

Tableau 21. Caractéristiques démographiques des patients et méthodologie des études sur la maladie de Crohn active

L’innocuité et l’efficacité de doses uniques et de doses multiples d’infliximab pour injection ont été évaluées dans deux études cliniques à double insu, à répartition aléatoire et contrôlées par placebo, menées auprès de patients adultes atteints de la maladie de Crohn active de forme modérée à grave (indice CDAI [Crohn’s Disease Activity Index] de 220 et de 400). Les patients qui prenaient des aminosalicylés, des corticostéroïdes et/ou des immunomodulateurs pouvaient participer à ces études. L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection ont également été évaluées dans le cadre d’une étude clinique à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par comparateur actif (étude SONIC), menée auprès de patients adultes atteints de la maladie de Crohn de forme modérée à grave (indice CDAI ≥ 220 et ≤ 450) qui n’avaient jamais reçu d’immunomodulateurs. Un résumé de la méthodologie et des caractéristiques démographiques des patients de ces trois études est présenté au Tableau 21.

Résultats de l’étude

Lors d’une étude portant sur l’administration de doses uniques¹⁸ chez 108 patients (T16), 16 % des patients recevant le placebo ont obtenu une réponse clinique (diminution de l’indice CDAI de 70 points) à la semaine 4, comparativement à 81 % des patients recevant de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg (p < 0,001). En outre, 4 % des patients recevant le placebo et 48 % des patients recevant de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg ont obtenu une rémission clinique (indice CDAI < 150) à la semaine 4 (Tableau 22).

¹⁸ Targan, S.R., Hanauer, S.R., van Deventer, S.J.H., Mayer, L., Present, D., Braakman, T., DeWoody, K., Schaible, T.F., Rutgeerts, P.J., A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumour necrosis factor α for Crohn’s disease, N Engl J Med, 337(15), 1997, p. 1029-1035.

Tableau 22. Nombre de patients ayant obtenu une réponse clinique ou une rémission clinique à la semaine 4 après l’administration d’une seule perfusion intraveineuse

Dans une étude portant sur l’administration de doses multiples^19,20 (ACCENT I), 580 patients ont reçu une dose d’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg à la semaine 0. Les patients qui, selon l’évaluation de l’investigateur, présentaient une réponse clinique (diminution de l’indice CDAI d’au moins 25 % et d’au moins 70 points) à la semaine 2, étaient répartis au hasard en trois groupes. Ceux du groupe de traitement d’entretien avec le placebo recevaient une dose aux semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines; ceux du groupe de traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg recevaient une dose aux semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines; enfin, ceux du groupe de traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection à raison de 10 mg/kg recevaient une dose de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6, puis une dose de 10 mg/kg toutes les 8 semaines. Les coparamètres principaux étaient la proportion de patients en rémission clinique (indice CDAI < 150) à la semaine 30 et le temps écoulé avant la perte de la réponse sur 54 semaines. On pouvait commencer à diminuer la dose de corticostéroïdes après la semaine 6. Les résultats obtenus pour les deux coparamètres principaux et les paramètres secondaires principaux sont résumés au Tableau 23.

Tableau 23. Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude T21 (ACCENT I) sur la maladie de Crohn active : patients répartis au hasard comme répondeurs

¹⁹ Hanauer, S.B., Feagan, B.G., Lichtenstein, G.R. et coll., Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomized trial, Lancet, 359, 2002, p. 1541-1549.

²⁰ Rutgeerts, P., Feagan, B.G., Lichtenstein, G.R. et coll., Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn’s disease, Gastroenterology, 126, 2004, p. 402-413.

À la semaine 2, 58 % (335) des 573 patients répartis au hasard présentaient une réponse clinique selon l’évaluation de l’investigateur. À la semaine 30, une proportion significativement plus élevée de patients des groupes de traitement d’entretien recevant 5 mg/kg et 10 mg/kg d’infliximab pour injection étaient en rémission clinique, comparativement aux patients du groupe de traitement d’entretien avec le placebo (Figure 3); des résultats similaires ont été observés à la semaine 54. Le temps écoulé avant la perte de la réponse était nettement plus long chez les patients du groupe de traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection que chez ceux du groupe de traitement d’entretien avec le placebo (p < 0,001). Le temps médian écoulé avant la perte de la réponse était de 46 semaines pour les groupes de traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection combinés, comparativement à 19 semaines pour le groupe de traitement d’entretien avec le placebo. Au total, 89 % (50/56) des patients qui recevaient une dose d’entretien de 5 mg/kg d’infliximab pour injection toutes les 8 semaines et dont la réponse clinique avait disparu ont répondu à une perfusion d’infliximab pour injection à raison de 10 mg/kg.

Figure 3. Proportion de patients en rémission clinique (indice CDAI < 150) à la semaine 30; les patients comprenaient tous ceux qui avaient été répartis au hasard comme répondeurs

L’amélioration de la qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire SF-36 et du questionnaire spécifique aux maladies intestinales inflammatoires IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire)²⁵. À la semaine 30, l’amélioration médiane du score IBDQ, par rapport au début de l’étude, était significativement plus importante dans les groupes d’entretien recevant de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg (p = 0,015) ou de 10 mg/kg (p = 0,001) que dans le groupe d’entretien recevant le placebo. Des résultats similaires ont été obtenus à la semaine 54²⁵.

Comme le montre la Figure 4, la proportion de patients recevant une corticothérapie au début de l’étude qui affichaient une rémission clinique et ne recevaient plus de corticostéroïdes à la semaine 30 a atteint 31 % et 37 % respectivement dans les groupes de traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection à 5 mg/kg et à 10 mg/kg, comparativement à 11 % chez les patients du groupe d’entretien avec le placebo (p = 0,008 et p = 0,001 pour les groupes d’entretien avec l’infliximab pour injection à 5 mg/kg et à 10 mg/kg, respectivement). À la semaine 22, la dose médiane de corticostéroïdes au début de l’étude (20 mg/jour) avait été réduite à 10 mg/jour dans le groupe d’entretien avec le placebo. Cette dose avait été diminuée jusqu’à atteindre 0 mg/jour dans les groupes d’entretien avec l’infliximab pour injection, ce qui indique qu’au moins 50 % de ces patients avaient pu abandonner la corticothérapie. Des résultats similaires ont été obtenus à la semaine 54.

Figure 4. Proportion de patients en rémission clinique (indice CDAI < 150) et ne prenant pas de corticostéroïdes à la semaine 30; les patients comprenaient tous ceux qui avaient été répartis

²⁵ Irvine, E.J., Feagan, B., Rochon, J. et coll., Quality of life: a valid and reliable measure of therapeutic efficacy in the treatment of inflammatory bowel disease. Canadian Crohn’s Relapse Prevention Trial Study Group, Gastroenterol, 106(2), 1994, p. 287-296.

au hasard comme répondeurs

Dans un sous-groupe de patients qui étaient atteints d’ulcérations de la muqueuse au début de l’étude et qui ont participé au volet endoscopique de l’étude, 10 des 32 patients du groupe d’entretien avec l’infliximab pour injection ont présenté, à la semaine 10, une cicatrisation de la muqueuse visible à l’endoscopie, comparativement à aucun des 17 patients du groupe placebo. La cicatrisation de la muqueuse observée à la semaine 10 chez 7 des 19 patients recevant l’infliximab pour injection s’était maintenue à la semaine 54.

L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection ont été évaluées dans une étude à double insu, à répartition aléatoire, d’une durée de 30 semaines (étude SONIC), menée auprès de 508 patients adultes atteints d’une forme modérée à grave de la maladie de Crohn (indice CDAI ≥ 220 et ≤ 450) qui n’avaient jamais reçu d’agents biologiques ni d’immunomodulateurs, tels que l’azathioprine (AZA). Dans cette étude, l’infliximab pour injection pouvait être administré selon deux schémas thérapeutiques : comme traitement d’association (infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg administré aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines, en association avec un comparateur [AZA à raison de 2,5 mg/kg/jour]) ou en monothérapie (infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines, en association avec un placebo en capsules). Ces deux schémas thérapeutiques ont été comparés à l’administration du comparateur en monothérapie [AZA à raison de 2,5 mg/kg/jour]). Parmi les 318 patients répartis au hasard qui avaient poursuivi l’étude jusqu’à la semaine 30, 280 patients ont ensuite participé à la phase de prolongation à double insu, qui visait à évaluer l’efficacité et l’innocuité à long terme de l’infliximab pour injection et/ou de l’AZA, jusqu’à la semaine 54. Les patients pouvaient prendre des corticostéroїdes et/ou des aminosalicylés en concomitance; 42 % et 54 % des patients, respectivement, prenaient ces types de médicaments au début de l’étude.

À la semaine 26, une proportion significativement plus importante de patients recevant de l’infliximab pour injection en traitement d’association ou en monothérapie ont obtenu une rémission clinique sans prise de corticostéroїdes, soit le paramètre principal de l’étude (défini comme le nombre de patients en rémission clinique [indice CDAI < 150] qui ne prenaient pas de corticostéroїdes oraux à action systémique [prednisone ou l’équivalent] depuis au moins 3 semaines et qui ne prenaient pas de budésonide à une dose > 6 mg/jour depuis au moins 3 semaines), comparativement aux patients recevant de l’AZA en monothérapie (Figure 5).

Figure 5. Proportion de patients en rémission clinique à la semaine 26 sans prise de corticostéroїdes – Tous les patients de l’étude SONIC répartis au hasard

À la semaine 50, 35 % (p = 0,028) des patients du groupe infliximab pour injection en monothérapie et 46 % (p < 0,001) des patients du groupe infliximab pour injection administré en traitement d’association étaient en rémission clinique sans prise de corticostéroїdes, comparativement à 24 % des patients du groupe AZA en monothérapie*.

Aux semaines 26 et 50, un nombre comparable de patients ne prenaient pas de corticostéroїdes depuis au moins 3 semaines dans les trois groupes de traitement.

Parmi les 508 patients de l’étude SONIC répartis au hasard, 309 présentaient des ulcérations de la muqueuse au début de l’étude (selon la vidéo-endoscopie). Parmi ces patients, un nombre significativement plus grand de patients recevant de l’infliximab pour injection en traitement d’association ont présenté une cicatrisation de la muqueuse (définie comme l’absence complète d’ulcérations de la muqueuse du côlon et de l’iléon terminal, tel qu’évaluée par vidéo-endoscopie) à la semaine 26, comparativement aux patients recevant de l’AZA en monothérapie (43,9 %;

* Lors de la vérification du taux global d’erreur de type I de 0,05 au moyen de la méthode des comparaisons multiples de Bonferroni, la valeur p considérée comme étant statistiquement significative a été établie à 0,008 (test bilatéral). 47/107 vs 16,5 %; 18/109; p < 0,001). Un plus grand nombre de patients recevant de l’infliximab pour injection en monothérapie que de patients recevant de l’AZA en monothérapie ont présenté une cicatrisation de la muqueuse (30,1 %; 28/93 vs 16,5 %; 18/109; p = 0,02).

Maladie de Crohn avec fistulisation

Tableau 24. Caractéristiques démographiques des patients et méthodologie des études

L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection ont été évaluées dans le cadre de deux études à double insu, à répartition aléatoire et contrôlées par placebo. Les études T20 et T26 (ACCENT II) ont été menées chez des patients atteints de la maladie de Crohn avec fistulisation présentant des fistules depuis au moins 3 mois^22,23. La prise concomitante de doses stables de corticostéroïdes, d’acide 5-aminosalicylique (5-AAS), d’antibiotiques, de méthotrexate (MTX), de 6-mercaptopurine (6-MP) et/ou d’AZA était permise.

Un résumé des caractéristiques démographiques des patients et de la méthodologie de ces deux études est présenté au Tableau 24. Dans le cadre de l’étude ACCENT II, les patients pouvaient être recrutés s’ils présentaient des fistules rectovaginales, de même que des fistules entérocutanées productives (périanales ou abdominales). À la semaine 14 de l’étude ACCENT II, les patients dont les fistules avaient répondu favorablement au traitement (réduction d’au moins 50 % du nombre de fistules productives par rapport au début de l’étude) aux semaines 10 et 14 du traitement ont été séparés des patients non répondeurs, puis répartis de façon aléatoire en deux groupes pour recevoir un placebo ou une dose d’entretien de 5 mg/kg d’infliximab pour injection à la semaine 14, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46.

Résultats de l’étude

Le Tableau 25 présente les résultats obtenus pour ce qui est des paramètres principal et secondaire de l’étude T20. En plus de ces résultats, le temps médian écoulé avant l’apparition d’une réponse clinique et la durée médiane de la réponse observés chez les patients traités avec l’infliximab pour injection ont été de 2 et de 12 semaines, respectivement.

²² Present, D.H., Rutgeerts, P., Targan, S. et coll., Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease, N Engl J Med, 340, 1999, p. 1398-1405.

²³ Sands, B.E., Anderson, F.H., Bernstein, C.N. et coll., Infliximab maintenance therapy fistulizing Crohn’s disease, N Engl J Med, 350, 2004, p. 876-885.

Tableau 25. Résultats de l’étude T20 sur la maladie de Crohn avec fistulisation^a

Le paramètre principal de l’étude ACCENT II était le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la disparition de la réponse des fistules chez les patients qui présentaient une telle réponse à la semaine 14. Au moment de la répartition aléatoire (semaine 14), les fistules de 69 % des patients (195/282) répondaient au traitement. La durée de cette réponse a été significativement plus longue chez les patients recevant un traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection que chez ceux qui recevaient le placebo (p < 0,001; Figure 6). La durée médiane entre la répartition aléatoire et la perte de réponse était supérieure à 40 semaines dans le groupe recevant un traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection, comparativement à 14 semaines chez les patients recevant un traitement d’entretien avec le placebo. Les analyses de sous-groupes de patients ayant obtenu une réponse fistulaire à la semaine 54 ont révélé que le traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection était significativement plus efficace que le traitement d’entretien avec le placebo chez les patients dont l’indice CDAI était égal ou supérieur à 150 au début de l’étude. Ces analyses semblaient indiquer que c’était aussi le cas chez les patients recevant un traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection et dont l’indice CDAI était inférieur à 150 au début de l’étude. Toutefois, ces analyses n’ont porté que sur un faible nombre de sujets et les résultats obtenus n’étaient pas significatifs.

Figure 6. Réponse des fistules au traitement en fonction du temps

Tableau 26. Nombre de patients répartis au hasard comme répondeurs et dont les fistules ont par la suite cessé de répondre au traitement, classés par catégories de perte de réponse

Les résultats obtenus pour les paramètres secondaires de l’étude ACCENT II sont présentés au Tableau 27.

Tableau 27. Résultats de l’étude T26 (ACCENT II) sur la maladie de Crohn avec fistulisation^a

Dans l’étude ACCENT II, les patients qui ont d’abord bien répondu au traitement, mais qui ont ensuite perdu la réponse fistulaire, pouvaient passer à un traitement avec l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg s’ils recevaient le placebo ou à une dose plus élevée d’infliximab pour injection (10 mg/kg) s’ils recevaient déjà l’infliximab pour injection. Le passage à une dose plus élevée a eu tendance à relancer la cicatrisation des fistules.

La diminution de la dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes a été plus marquée chez les patients recevant un traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection que chez les patients recevant un traitement d’entretien avec le placebo, à chaque point d’évaluation.

Au cours de l’étude ACCENT II, aucune différence n’a été notée entre les différents groupes de traitement d’entretien pour ce qui est de la proportion de patients chez qui l’on a diagnostiqué de nouveaux abcès liés aux fistules. La proctalgie a été signalée plus fréquemment comme événement indésirable chez les sujets recevant le traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection que chez ceux recevant le traitement d’entretien avec le placebo.

Maladie de Crohn active chez les patients pédiatriques

Tableau 28. Caractéristiques démographiques des patients et méthodologie des études sur la maladie de Crohn active chez les patients pédiatriques

L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase II (T23) multicentrique, à répartition aléatoire et à dose unique, menée auprès de 21 patients pédiatriques âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15,0 ans) atteints de maladie de Crohn active (valeur médiane de l’indice pédiatrique d’activité de la maladie de Crohn PCDAI [Pediatric Crohn’s Disease Activity Index] : 43) malgré un traitement au moyen de corticostéroïdes ou d’immunomodulateurs (57 % des patients recevaient de la 6-MP ou de l’AZA, et 14 % du MTX; 91 % des patients recevaient des corticostéroïdes au début de l’étude). Sur les 21 patients pédiatriques recrutés pour l’étude T23, 8 ont participé à la phase de prolongation. L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection ont également été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III (REACH) multicentrique, ouverte, à répartition aléatoire et à doses multiples, menée auprès de 112 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans (âge médian : 13,0 ans) atteints d’une forme active modérée à grave de la maladie de Crohn (valeur médiane de l’indice PCDAI : 40) et dont la réponse aux traitements standard n’était pas satisfaisante. Tous les sujets de l’étude REACH devaient prendre une dose stable de 6-MP, d’AZA ou de MTX (35 % recevaient également des corticostéroïdes au début de l’étude).

Un résumé des caractéristiques démographiques des patients et de la méthodologie des études est présenté au Tableau 28.

Dans l’étude de phase II (T23) à dose unique menée chez 21 patients pédiatriques, tous les patients ont obtenu une réponse clinique (définie comme une diminution d’au moins 70 points de l’indice CDAI ou d’au moins 10 points de l’indice PCDAI) à un moment ou à un autre au cours des 20 semaines qui ont suivi l’administration d’une dose unique d’infliximab pour injection. Une rémission clinique, définie comme l’obtention d’un indice CDAI modifié inférieur à 150 points ou d’un indice PCDAI inférieur à 10 points, a été observée chez 10 patients des groupes infliximab pour injection (47,6 %; 16,7 % dans le groupe recevant la dose de 1 mg/kg, 57,1 % dans le groupe recevant la dose de 5 mg/kg et 62,5 % dans le groupe recevant la dose de 10 mg/kg). Chez les sept patients atteints de la maladie de Crohn avec fistulisation, une fermeture des fistules a été observée à au moins une visite d’évaluation.

Dans l’étude de phase III (REACH) à doses multiples, 112 patients recevaient 5 mg/kg d’infliximab pour injection aux semaines 0, 2 et 6. Les patients qui, selon l’évaluation de l’investigateur, présentaient une réponse clinique (diminution d’au moins 15 points de l’indice PCDAI par rapport à la valeur initiale et obtention d’un indice PCDAI total ≤ 30 points) à la semaine 10 (n = 103), étaient répartis de façon aléatoire en deux groupes de traitement pour recevoir une perfusion d’entretien de 5 mg/kg d’infliximab pour injection soit toutes les

8 semaines, soit toutes les 12 semaines. Si la réponse disparaissait au cours du traitement d’entretien, le passage à une dose plus élevée (10 mg/kg) ou la réduction de l’intervalle entre les doses (8 semaines) étaient permis.

À la semaine 10 de l’étude REACH, 88,4 % (99/112) des patients pédiatriques ont obtenu une réponse clinique, comparativement à 66,7 % (128/192) des patients adultes de l’étude ACCENT I. De même, à la semaine 10, 58,9 % (66/112) des patients ont obtenu une rémission clinique, définie comme l’obtention d’un indice PCDAI ≤ 10 points, comparativement à 39,1 % (75/192) des adultes de l’étude ACCENT I.

La proportion de patients présentant une réponse clinique aux semaines 30 et 54 de l’étude REACH a été déterminée pour les deux groupes de traitement d’entretien (Figure 7). À la semaine 30, cette proportion était significativement plus élevée dans le groupe dont l’intervalle entre les doses était de 8 semaines (73,1 % [38/52]) que dans celui dont l’intervalle entre les doses était de 12 semaines (47,1 % [24/51]; p = 0,007). À la semaine 54, elle était également significativement plus élevée chez les patients dont l’intervalle entre les doses était de 8 semaines (63,5 % [33/52]) que chez ceux dont l’intervalle était de 12 semaines (33,3 % [17/51]; p = 0,002).

Figure 7. Réponse clinique aux semaines 30 et 54 – Administration de 5 mg/kg d’infliximab pour injection toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines

À la semaine 30 de l’étude REACH, la proportion de patients en rémission clinique était significativement plus élevée dans le groupe de traitement d’entretien dont l’intervalle entre les doses était de 8 semaines (59,6 % [31/52]) que dans celui dont l’intervalle entre les doses était de 12 semaines (35,3 % [18/51]; p = 0,013). À la semaine 54, cette proportion était également significativement plus élevée chez les patients dont l’intervalle entre les doses était de 8 semaines (55,8 % [29/52]) que chez ceux dont l’intervalle était de 12 semaines (23,5 % [12/51]; p < 0,001) [Figure 8].

Figure 8. Rémission clinique aux semaines 30 et 54 – Administration de 5 mg/kg d’infliximab pour injection toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines

Chez les patients de l’étude REACH répartis au hasard, la dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes aux semaines 10, 30 et 54 était significativement inférieure à la dose prise au début de l’étude. Au total, 45,8 % (pour le groupe dont l’intervalle entre les doses d’entretien était de 8 semaines) et 33,3 % (pour le groupe dont l’intervalle entre les doses d’entretien était de 12 semaines) des patients en rémission à la semaine 30 ont pu mettre fin à leur corticothérapie. Parmi les patients en rémission à la semaine 54, 45,8 % (pour le groupe dont l’intervalle entre les doses d’entretien était de 8 semaines) et 16,7 % (pour le groupe dont l’intervalle entre les doses d’entretien était de 12 semaines) ont pu mettre fin à leur corticothérapie. Dans les deux groupes, la dose moyenne de corticostéroïdes avait tellement diminué que la moitié des patients avaient pu mettre fin à leur corticothérapie au moment de la première visite prévue durant le traitement d’entretien (à la semaine 14 pour le groupe dont l’intervalle entre les doses d’entretien était de 8 semaines et à la semaine 18 pour le groupe dont l’intervalle entre les doses d’entretien était de 12 semaines [Figure 9]).

Figure 9. Sommaire de la dose quotidienne médiane de corticostéroïdes (équivalent de la prednisone) (mg/kg/jour) jusqu’à la semaine 54, chez les sujets répartis au hasard qui prenaient des corticostéroïdes au début de l’étude

Le Tableau 29 présente les résultats obtenus pour ce qui est des paramètres principal et secondaires de l’étude REACH.

Tableau 29. Résultats de l’étude T47 (REACH) menée chez des patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn (tous les sujets répartis au hasard)

.

La fréquence des infections à la semaine 10 et à la semaine 54 était plus élevée (en valeur absolue) lorsque l’intervalle entre les doses d’entretien était de 8 semaines que lorsqu’il était de 12 semaines; toutefois, la fréquence des infections graves était similaire dans les deux groupes. L’impact de la maladie intestinale sur les patients a été évalué au moyen du questionnaire IMPACT III (dont le score peut varier entre 35 et 175 et qui a été expressément conçu et validé pour la maladie intestinale inflammatoire en pédiatrie) dans un sous-groupe de patients nord-américains. Une amélioration significative du score IMPACT III a été observée à la semaine 10, par rapport à la valeur initiale (23,9 pour les sujets répartis au hasard et 22,9 pour les sujets traités; p < 0,001), ainsi qu’aux semaines 30 et 54 (21,1 et 24,3, respectivement, pour tous les sujets répartis au hasard; p < 0,001 pour tous les points d’évaluation) chez les patients traités avec l’infliximab pour injection.

Le score z pour la taille permet de mesurer jusqu’à quel point la taille de certains patients pédiatriques diffère de la taille standard dans une population du même sexe et du même âge. À la semaine 54, parmi les enfants qui avaient un retard de maturité osseuse et qui avaient reçu 5 mg/kg d’infliximab pour injection toutes les 8 semaines (n = 23 au début de l’étude), 43,5 % ont vu leur score z s’améliorer d’au moins 0,5 écart-type, et 13,0 % ont connu une amélioration d’au moins 1 écart-type (par rapport à la population de référence).

Psoriasis en plaques

Tableau 30. Résumé des données démographiques au début de l’étude; sujets des études EXPRESS et EXPRESS II répartis au hasard

L’efficacité et l’innocuité de l’infliximab pour injection ont été évaluées dans le cadre de deux études à double insu, à répartition aléatoire et contrôlées par placebo, menées auprès d’adultes atteints de psoriasis en plaques chronique et stable; les patients avaient une surface corporelle atteinte d’au moins 10 %, avaient obtenu un indice PASI minimal de 12 et étaient candidats à un traitement antipsoriasique à action systémique ou à la photothérapie. Les patients atteints de psoriasis en gouttes, pustuleux ou érythrodermique étaient exclus de l’étude. Le recours à tout autre traitement antipsoriasique était interdit durant l’étude à l’exception de corticostéroïdes topiques de faible puissance appliqués sur le visage et dans la région inguinale après la semaine 10. Les données démographiques des populations des deux études sont résumées auTableau 30.

L’étude EXPRESS portait sur 378 patients qui recevaient un placebo ou de l’infliximab pour injection à une dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6 (traitement d’induction), suivi d’un traitement d’entretien toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 22. À la semaine 24, le groupe placebo passait au traitement d’induction avec l’infliximab pour injection (doses de 5 mg/kg), puis recevait le traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection toutes les 8 semaines (groupe placebo/infliximab pour injection) jusqu’à la semaine 46. Les patients initialement affectés au groupe infliximab pour injection ont continué à recevoir de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46.

L’étude EXPRESS II portait sur 835 patients qui recevaient un placebo ou de l’infliximab pour injection à une dose de 3 mg/kg ou de 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6 (traitement d’induction). À la semaine 14 et pour chaque dose, les patients des deux groupes infliximab pour injection ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir un traitement d’entretien périodique (toutes les 8 semaines) ou un traitement d’entretien au besoin (PRN) jusqu’à la semaine 46. À la semaine 16, le groupe placebo passait au traitement d’induction avec l’infliximab pour injection (doses de 5 mg/kg), puis recevait le traitement d’entretien avec l’infliximab pour injection toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46.

Le paramètre principal était la proportion de patients obtenant une réduction d’au moins 75 % de l’indice d’activité et de gravité du psoriasis (PASI 75) à la semaine 10 par rapport à la valeur initiale. L’indice PASI est un indice composite qui tient compte de la fraction de surface corporelle atteinte, ainsi que de la nature et de la gravité des manifestations psoriasiques observées dans les régions atteintes (induration, érythème et desquamation).

L’étude EXPRESS a également permis d’évaluer les paramètres suivants : proportion de patients dont les lésions étaient « résorbées » ou « minimes » d’après l’évaluation sPGA (Static Physician’s Global Assessment) et proportion de patients obtenant une réduction d’au moins 90 % de l’indice PASI par rapport à la valeur initiale. L’évaluation sPGA est une échelle en 6 points, allant de 5 (lésions graves) à 0 (lésions résorbées); elle dénote l’évaluation globale par le professionnel de la santé de la gravité du psoriasis et tient compte en particulier de l’induration, de l’érythème et de la desquamation. On a estimé qu’il y avait réussite du traitement en présence de lésions résorbées ou minimales signifiant qu’on ne notait aucune surélévation ou une surélévation minimale de la plaque, voire un érythème rougeâtre à peine visible et l’absence de squames ou la présence limitée de fines squames sur < 5 % de la plaque.

L’étude EXPRESS II a permis d’évaluer la proportion de patients dont les lésions étaient « résorbées » ou « nettement atténuées » d’après l’évaluation rPGA (Relative Physician’s Global Assessment) et la proportion de patients obtenant une réduction d’au moins 90 % de l’indice PASI par rapport à la valeur initiale. L’évaluation rPGA est une échelle en 6 points, allant de 6 (pires lésions) à 1 (lésions résorbées); les scores sont attribués en fonction de la situation de départ. Un score a été attribué à l’ensemble des lésions en tenant compte de la surface corporelle atteinte ainsi que de l’induration, de la desquamation et de l’érythème évalués globalement. On a estimé qu’il y avait réussite du traitement en présence de lésions résorbées ou nettement atténuées signifiant qu’on observait une pigmentation résiduelle (anneau de Woronoff pouvant être visible), voire une amélioration marquée (texture quasi normale de la peau avec présence possible d’un certain degré d’érythème).

Les patients de tous les groupes de traitement et des deux études avaient un indice PASI initial médian variant de 17 à 22. Dans l’étude EXPRESS, le classement des patients en fonction des critères de l’évaluation sPGA était le suivant : lésions modérées chez 52 %, lésions marquées chez 36 % et lésions graves chez 2 %. Tous groupes de traitement confondus, le pourcentage de patients ayant déjà reçu un traitement antipsoriasique à action systémique était de 71 % dans l’étude EXPRESS et de 55 % dans l’étude EXPRESS II; 65 à 71 % des patients de l’étude EXPRESS et 50 à 55 % des patients de l’étude EXPRESS II avaient subi une photothérapie aux UVB.

Résultats de l’étude

À la semaine 10 des deux études, la réponse PASI 75 a été obtenue par plus de patients traités avec l’infliximab pour injection à raison de 3 mg/kg ou de 5 mg/kg que de patients recevant le placebo (Tableau 31 etTableau 32). À la semaine 6 de l’étude EXPRESS II, 78 % et 48 % des patients traités avec l’infliximab pour injection à raison de 3 mg/kg ont obtenu une réponse PASI 50 et une réponse PASI 75, respectivement. Les résultats regroupés des deux études ont montré que 88 à 90 % et 56 à 62 % des patients traités avec l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg ont obtenu une réponse PASI 50 et une réponse PASI 75, respectivement. À la semaine 10, les composantes individuelles de l’indice PASI (induration, érythème et desquamation) contribuaient de façon comparable à l’amélioration globale de l’indice associée au traitement. En outre, chez la plupart des patients traités avec l’infliximab pour injection, les lésions ont pu être qualifiées de minimales ou de résorbées (selon les critères de l’évaluation sPGA) ou de nettement atténuées ou résorbées (selon les critères de l’évaluation rPGA), comparativement aux résultats obtenus avec le placebo.

À la semaine 10 des deux études, une amélioration significative de l’indice de qualité de vie en dermatologie DLQI (Dermatology Life Quality Index) et des résultats obtenus au questionnaire sur l’état de santé général SF-36 a été observée chez les patients traités avec l’infliximab pour injection, comparativement aux patients du groupe placebo.

Tableau 31. Réponse PASI et évaluation sPGA^b aux semaines 10, 24 et 50 (étude EXPRESS)

Tableau 32. Réponse PASI et évaluation rPGA^b à la semaine 10 (étude EXPRESS II)

Aux semaines 24 et 50 de l’étude EXPRESS, une réponse PASI 75 a été obtenue par 82 % et 61 % des patients, respectivement. À la semaine 50, 45 % des patients ont obtenu une réponse PASI 90. Chez les répondeurs ayant obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 10, 89 % ont maintenu cette réponse et 65 % ont obtenu une réponse PASI 90 à la semaine 24. À la semaine 50, 65 % des répondeurs ont obtenu une réponse PASI 75 et 50 %, une réponse PASI 90.

Dans l’étude EXPRESS, l’indice de gravité du psoriasis de l’ongle NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) a permis d’évaluer quatre composantes de l’atteinte de la matrice de l’ongle et quatre composantes de l’atteinte du lit de l’ongle au moyen d’une échelle allant de 0 à 8 points, la gravité de l’atteinte augmentant avec le chiffre. L’indice NAPSI médian initial était de 4. L’amélioration maximale dans le groupe infliximab pour injection s’est produite à la semaine 24 : elle consistait en une amélioration médiane de 2 points comparativement à 0 dans le groupe placebo. À la semaine 50, l’amélioration médiane de 2 points de l’indice NAPSI s’était maintenue dans le groupe infliximab pour injection.

Dans l’étude EXPRESS II, parmi les quatre schémas thérapeutiques d’entretien évalués, la réponse la plus durable s’est manifestée dans le groupe ayant reçu de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg toutes les 8 semaines. Aux semaines 26 et 50, une réponse PASI 75 a été obtenue par 78 % et 55 % des patients, respectivement, et une réponse PASI 90, par 56 % et 34 % des patients, respectivement. Parmi les répondeurs qui recevaient de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg toutes les 8 semaines et qui ont obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 10, 83 % ont maintenu cette réponse et 61 % ont obtenu une réponse PASI 90 à la semaine 26. Pour les mêmes réponses à la semaine 50, les proportions de patients étaient de 60 % et de 40 %, respectivement.

La durée médiane de maintien de la réponse PASI 75 chez les patients qui avaient répondu au traitement à la semaine 10 après le traitement d’induction était de 12 à 16 semaines dans les groupes PRN.

Dans le cadre des études EXPRESS et EXPRESS II, une analyse a posteriori a été effectuée afin de déterminer le nombre de patients ayant obtenu une réponse clinique importante, définie comme le maintien d’une amélioration d’au moins 90 % de l’indice PASI lors de visites consécutives pendant au moins 24 semaines. Une réponse clinique importante a été observée chez 36 % des patients de l’étude EXPRESS et chez 31 % de ceux de l’étude EXPRESS II ayant reçu de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg toutes les 8 semaines comme traitement d’entretien.

Dans l’étude EXPRESS II, la réponse à la répétition du traitement a été évaluée chez les patients qui avaient été répartis au hasard comme répondeurs à la semaine 14, assignés dans les groupes PRN et qui avaient perdu leur réponse après 12 à 40 semaines sans traitement. La réponse a été réactivée chez environ 67 % des patients du groupe recevant de l’infliximab pour injection à raison de 3 mg/kg PRN et chez environ 84 % des patients du groupe recevant de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg PRN.

L’efficacité et l’innocuité d’un traitement avec l’infliximab pour injection au-delà de 12 mois n’ont pas été évaluées chez les patients souffrant de psoriasis en plaques.

COLITE ULCÉREUSE

Tableau 33. Caractéristiques démographiques des patients et méthodologie des études sur la colite ulcéreuse

L’efficacité et l’innocuité de l’infliximab pour injection ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo. Les patients étaient des adultes atteints de colite ulcéreuse active de forme modérée à grave (score Mayo de 6 à 12; sous-score endoscopique ≥ 2) dont la réponse aux traitements standard n’était pas satisfaisante. La prise concomitante par voie orale de doses stables d’aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d’immunomodulateurs était permise. Dans les deux études, les patients étaient répartis de façon aléatoire à la semaine 0 pour recevoir un placebo, de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg ou de l’infliximab pour injection à raison de 10 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46 dans l’étude ACT 1 et jusqu’à la semaine 22 dans l’étude ACT 2. La réduction graduelle de la dose de corticostéroïde était permise après la semaine 8. La méthodologie des études et les caractéristiques démographiques des patients des deux études sont résumées au Tableau 33.

Dans la première étude (ACT 1), on a réparti de façon aléatoire 364 patients qui prenaient de la 6-mercaptopurine (6-MP), de l’azathioprine (AZA) ou des corticostéroïdes oraux, qui n’avaient pas répondu à ces agents ou qui ne les toléraient pas. Dans la seconde étude (ACT 2), on a réparti de façon aléatoire 364 patients qui prenaient de la 6-MP, de l’AZA, des aminosalicylés ou des corticostéroïdes oraux, qui n’avaient pas répondu à ces agents ou qui ne les toléraient pas. Dans les deux études, les médicaments concomitants pris au début de l’étude contre la colite ulcéreuse étaient généralement similaires dans tous les groupes. Toutefois, comme les critères d’inclusion différaient pour les deux études, les sujets qui ne prenaient que des aminosalicylés contre la colite ulcéreuse étaient plus nombreux dans l’étude ACT 2 (25,8 %) que dans l’étude ACT 1 (11,3 %).

Dans les deux études, la réponse clinique et la rémission clinique étaient définies en fonction du score Mayo, lui-même composé de quatre sous-scores : fréquence des selles, saignement rectal, résultats endoscopiques et évaluation globale du professionnel de la santé. Chaque sous-score est mesuré selon une échelle de 0 à 3, où « 0 » indique une situation normale, et « 3 », une activité intense. Le score Mayo représente la somme de ces quatre sous-scores. La réponse clinique était définie comme une diminution du score Mayo d’au moins 30 % et d’au moins 3 points, en plus d’une diminution d’au moins un point du sous-score de saignement rectal (ou encore d’un sous-score de saignement rectal évalué à 0 ou 1), par rapport aux valeurs initiales. La rémission clinique était définie comme un score Mayo ≤ 2 points, aucun des sous-scores ne devant dépasser 1.

Réponse clinique, rémission clinique et cicatrisation de la muqueuse

Dans les études ACT 1 et ACT 2, le pourcentage de patients présentant une réponse clinique à la semaine 8 (le paramètre principal) était significativement plus élevé dans les groupes infliximab pour injection que dans les groupes placebo (Figure 10). Le Tableau 34 et le Tableau 35 présentent les paramètres principal et secondaires des études ACT 1 et ACT 2, respectivement.

Tableau 34. Résultats sur l’efficacité de l’étude T37 (ACT 1) – Colite ulcéreuse

Tableau 35. Résultats sur l’efficacité de l’étude T46 (ACT 2) – Colite ulcéreuse

Dans les deux études, le pourcentage de patients qui présentaient une réponse clinique, une rémission clinique et une cicatrisation de la muqueuse était significativement plus élevé dans les deux groupes infliximab pour injection que dans les groupes placebo (Tableau 36). Tous ces effets se sont maintenus jusqu’à la fin de chacune des études (la semaine 54 pour l’étude ACT 1 et la semaine 30 pour l’étude ACT 2). De plus, une réponse soutenue et une rémission soutenue ont été observées chez une proportion plus importante de patients (le double environ) des deux groupes infliximab pour injection, comparativement aux groupes placebo.

Figure 10. Proportion de sujets répartis au hasard présentant une réponse clinique à la semaine 8 (paramètre principal) dans les études ACT 1 et ACT 2

Dans le cadre des études ACT 1 et ACT 2, la proportion de patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 30 était significativement plus élevée dans les groupes recevant de l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg ou 10 mg/kg que dans les groupes placebo (Tableau 36). De plus, la proportion de patients présentant une réponse soutenue (c.-à-d. une réponse clinique aux semaines 8 et 30) était environ deux fois plus élevée dans les groupes infliximab pour injection que dans les groupes placebo.

Lors de l’étude ACT 1, la proportion de patients présentant une réponse clinique et la proportion de patients présentant une réponse soutenue à la semaine 54 (c.-à-d. une réponse clinique aux semaines 8, 30 et 54) étaient significativement plus importantes chez les sujets traités avec l’infliximab pour injection que chez ceux recevant le placebo (Tableau 36).

Tableau 36. Proportion de sujets présentant une réponse clinique et une réponse soutenue

Au cours des 46 premières semaines de l’étude ACT 1, 46,7 % des sujets ont cessé de recevoir les perfusions à l’étude, soit 62,0 % des patients recevant le placebo et 39,1 % des sujets traités avec l’infliximab pour injection. La raison de l’abandon des perfusions à l’étude la plus fréquente a été l’absence d’efficacité, ce qui s’est produit chez près de deux fois plus de patients recevant le placebo que de sujets traités avec l’infliximab pour injection (46,3 % vs 24,3 %, respectivement). Dans l’ensemble, 29,1 % des sujets de l’étude ACT 2 ont cessé de recevoir les perfusions à l’étude avant la semaine 22. Plus précisément, 45,5 % des sujets recevant le placebo et 20,7 % des sujets traités avec l’infliximab pour injection ont arrêté les perfusions à l’étude. Dans l’étude ACT 2, tout comme dans l’étude ACT 1, la raison la plus fréquente de l’abandon des perfusions à l’étude a été le manque d’efficacité, ce qui s’est produit chez 32,5 % des sujets recevant le placebo et chez 16,6 % de ceux traités avec l’infliximab pour injection.

Dans les études ACT 1 et ACT 2, la réponse au traitement avec l’infliximab pour injection était systématiquement supérieure, comparativement aux groupes placebo, comme le montrent tous les sous-scores Mayo aux semaines 8, 30 et 54 (étude ACT 1 seulement)[Tableau 37].

Tableau 37. Proportion de sujets des études ACT 1 et ACT 2 dont les sous-scores Mayo indiquaient une absence d’activité de la maladie ou une faible activité

Aux semaines 8 et 30 des études ACT 1 et ACT 2, la proportion de sujets présentant une rémission clinique était significativement plus élevée dans les groupes infliximab pour injection que dans les groupes placebo (p ≤ 0,003 pour toutes les comparaisons)(Tableau 38). La rémission s’est maintenue (c.-à-d. une rémission clinique observée aux semaines 8 et 30) chez plus de sujets traités avec l’infliximab pour injection que de sujets recevant le placebo. Parmi les patients soumis à une corticothérapie au début de l’étude, la proportion de patients à présenter une rémission clinique à la semaine 30 et à pouvoir arrêter la corticothérapie était significativement plus élevée dans les groupes ayant reçu de l’infliximab pour injection au cours de l’étude ACT 1 ou ACT 2 comparativement aux groupes ayant reçu le placebo (22,3 % vs 7,2 %, respectivement).

Dans l’étude ACT 1, la proportion de sujets en rémission clinique à la semaine 54 et la proportion de sujets en rémission soutenue jusqu’à la semaine 54 (c.-à-d. les patients qui étaient en rémission clinique aux semaines 8, 30 et 54) étaient significativement plus élevées chez les sujets traités avec l’infliximab pour injection que chez ceux recevant le placebo. Environ deux fois plus de sujets traités avec l’infliximab pour injection présentaient une rémission clinique à la semaine 54 et ont pu arrêter la corticothérapie, comparativement aux sujets recevant le placebo (Tableau 38).

Tableau 38. Proportion de sujets en rémission clinique, en rémission soutenue, ainsi qu’en rémission clinique et ne recevant plus de corticostéroïdes

La cicatrisation de la muqueuse était définie comme l’obtention d’un sous-score endoscopique (composante du score Mayo) de 0 ou 1. Aux semaines 8, 30 et 54 de l’étude ACT 1 et aux semaines 8 et 30 de l’étude ACT 2, la proportion de patients ayant obtenu une cicatrisation de la muqueuse était significativement plus élevée dans les groupes recevant les doses de 5 mg/kg et 10 mg/kg que dans les groupes placebo (Tableau 39). Dans les deux études, cette proportion était semblable entre les deux groupes infliximab pour injection.

Tableau 39. Proportion de sujets ayant obtenu une cicatrisation de la muqueuse

Dans les études ACT 1 et ACT 2, la qualité de vie liée à la santé a été évaluée au moyen des questionnaires IBDQ et SF-36. Le questionnaire IBDQ est spécialement conçu pour les patients atteints d’une maladie inflammatoire des intestins. Le questionnaire SF-36 est un questionnaire général sur l’état de santé largement utilisé pour évaluer le bien-être physique et mental des patients présentant diverses affections.

Les scores médians totaux obtenus au début de l’étude pour le questionnaire IBDQ étaient semblables entre les groupes de traitement. Aux semaines 8 et 30 des études ACT 1 et ACT 2 et à la semaine 54 de l’étude ACT 1, les groupes infliximab pour injection combinés présentaient une amélioration médiane plus importante par rapport au début de l’étude que le groupe placebo (p < 0,001 pour toutes les comparaisons) [Tableau 40]. Des améliorations semblables ont également été observées pour les quatre composantes du score IBDQ (intestinale, émotionnelle, physique et sociale) [p ≤ 0,015 pour toutes les comparaisons entre les groupes infliximab pour injection combinés et le groupe placebo]. Aux semaines 8 et 30 des études ACT 1 et ACT 2 et à la semaine 54 de l’étude ACT 1, l’amélioration des scores des composantes physique et psychique globales du questionnaire SF-36 était plus importante chez les sujets des groupes infliximab pour injection combinés que dans le groupe placebo (p ≤ 0,044 pour toutes les comparaisons) [Tableau 40].

Tableau 40. Résumé [moyenne (médiane)] des valeurs initiales et des variations du score IBDQ total et des scores des composantes physique et psychique globales du questionnaire SF-36

Les données regroupées des études ACT 1 et ACT 2 ont montré que le nombre moyen d’hospitalisations liées à la colite ulcéreuse entre le début de l’étude et la semaine 30 était deux fois moins élevé dans les groupes infliximab pour injection combinés que dans le groupe placebo (9 hospitalisations vs 18 pour 100 sujets; p = 0,005). Aucune différence notable n’a été observée à ce sujet entre les doses de 5 mg/kg et de 10 mg/kg d’infliximab pour injection : dans les deux cas, le nombre moyen d’hospitalisations en raison d’une colite ulcéreuse était significativement moins élevé que dans le groupe placebo (p ≤ 0,030). Un avantage semblable a été observé jusqu’à la semaine 54 dans l’étude ACT 1.

Dans les études ACT 1 et ACT 2, le temps écoulé avant la première hospitalisation liée à la colite ulcéreuse était plus long dans les groupes infliximab pour injection combinés que dans le groupe placebo. Après les 54 semaines de l’étude ACT 1 ou les 30 semaines de l’étude ACT 2, les patients chez qui, de l’avis de l’investigateur, la poursuite du traitement avec le médicament à l’étude serait bénéfique, pouvaient être admis à une phase de prolongation de l’étude pour une durée pouvant atteindre trois ans. Les patients qui recevaient le médicament à l’étude dans le cadre des études ACT 1 et ACT 2 étaient encouragés à participer à une phase de suivi observationnelle à long terme sur l’innocuité, après avoir fini ou abandonné l’étude sur la colite ulcéreuse ou sa phase de prolongation. Les patients des études ACT 1 et ACT 2 qui n’avaient pas terminé la période de suivi de 54 semaines après la première perfusion à l’étude et qui n’avaient pas participé à la phase de suivi à long terme sur l’innocuité ont été encouragés à participer à une sous-étude de chacune des études ACT afin de permettre de recueillir de façon rétrospective des données ciblées sur les hospitalisations et les interventions chirurgicales liées à la colite ulcéreuse, y compris la colectomie.

Le temps écoulé avant la colectomie a été mesuré chez tous les patients ayant participé aux études sur la colite ulcéreuse pendant les 54 semaines qui suivaient la première perfusion de l’étude. Les données sur la colectomie étaient regroupées et provenaient des études ACT 1 et ACT 2 (y compris les données recueillies de façon rétrospective), de la phase de prolongation de l’étude ACT 2 et du suivi à long terme sur l’innocuité. Des données complètes de suivi sur la colectomie ont été recueillies chez 630 des 728 patients des études ACT; ces données étaient incomplètes chez 98 patients (13,5 %). Des données de suivi complètes sur la colectomie ont été obtenues de manière rétrospective chez 37 de ces 630 patients. La proportion de patients ayant subi une colectomie à n’importe quel moment au cours des 54 semaines qui suivaient la première perfusion s’établit de la façon suivante : 11,6 % (28/242) dans le groupe infliximab pour injection à 5 mg/kg, 7,4 % (18/242) dans le groupe infliximab pour injection à 10 mg/kg et 14,8 % (36/244) dans le groupe placebo.

Colite ulcéreuse chez les patients pédiatriques

Tableau 41. Caractéristiques démographiques des patients et méthodologie de l’étude sur la colite ulcéreuse chez des patients pédiatriques

L’innocuité et l’efficacité de l’infliximab pour injection ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique de phase III, multicentrique, ouverte, à répartition aléatoire et en mode parallèle, menée auprès de 60 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (âge médian de 14,5 ans) atteints de colite ulcéreuse active de forme modérée à grave (score Mayo de 6 à 12; sous-score endoscopique ≥ 2) et dont la réponse aux traitements standard était insuffisante (étude Peds UC). Au début de l’étude, 53 % des patients prenaient des immunomodulateurs (6-MP/AZA/MTX), 53 % prenaient des aminosalicylés et 62 %, des corticostéroïdes. L’arrêt du traitement au moyen d’immunomodulateurs et la réduction de la dose de corticostéroïdes étaient permis après la semaine 0.

Tous les patients ont reçu un traitement d’induction avec l’infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6. Les patients (au nombre de 15) qui n’avaient pas répondu à l’infliximab pour injection à la semaine 8 ont cessé de recevoir le médicament, mais sont revenus pour des visites de suivi de l’innocuité. À la semaine 8, 45 patients ont été répartis de façon aléatoire, dans un rapport de 1:1, dans l’un des deux groupes de traitement d’entretien suivants : infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46 ou infliximab pour injection à raison de 5 mg/kg toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 42.

Un résumé des caractéristiques démographiques des patients et de la méthodologie de l’étude sur la colite ulcéreuse chez des patients pédiatriques est présenté auTableau 41.

Le paramètre principal était la réponse clinique à la semaine 8, définie comme une diminution du score Mayo d’au moins 30 % et d’au moins 3 points, par rapport aux valeurs initiales, associée à une diminution d’au moins un point du sous-score de saignement rectal, ou encore à un sous-score de saignement rectal évalué à 0 ou 1.

Les paramètres secondaires principaux comprenaient la rémission clinique évaluée par le score Mayo à la semaine 8, la rémission évaluée au moyen de l’indice d’activité de la colite ulcéreuse en pédiatrie PUCAI (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index)³⁴ aux semaines 8 et 54, et la cicatrisation de la muqueuse à la semaine 8. Chez les patients qui recevaient des corticostéroїdes au début de l’étude, la réduction de l’emploi médian de corticostéroїdes ainsi que la rémission conjuguée à l’élimination du recours aux corticostéroїdes à la semaine 54 ont été évaluées dans le cadre d’analyses prédéfinies, mais pas en tant que paramètres principaux ou secondaires de l’efficacité.

Résultats de l’étude

Réponse clinique, rémission clinique et cicatrisation de la muqueuse

Des 60 patients traités, 44 (73,3 %) présentaient une réponse clinique à la semaine 8 (IC à 95 % : 62,1 % à 84,5 %). La proportion de patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 8 était semblable chez les patients qui prenaient des immunomodulateurs en concomitance au début de l’étude (72 %) et chez ceux qui n’en prenaient pas (75 %).

La rémission clinique était définie comme un score Mayo ≤ 2 points, aucun des sous-scores ne devant dépasser 1. La rémission était également définie comme un indice PUCAI < 10 points. À la semaine 8, l’infliximab pour injection avait permis d’obtenir une rémission clinique chez 40 % (24/60) des patients d’après le score Mayo, et chez 33,3 % (17/51) des patients d’après l’indice PUCAI.

La proportion de patients en rémission à la semaine 54 d’après l’indice PUCAI était de 38 % (8/21) dans le groupe qui recevait le traitement d’entretien toutes les 8 semaines et de 18 % (4/22) dans le groupe qui le recevait toutes les 12 semaines.

La dose a dû être augmentée à 10 mg/kg aux 8 semaines chez 9 des 22 patients qui recevaient des perfusions de 5 mg/kg toutes les 8 semaines.

La cicatrisation de la muqueuse était définie comme l’obtention d’un sous-score endoscopique (composante du score Mayo) de 0 ou 1. À la semaine 8, 68,3 % (41/60) des patients présentaient une cicatrisation de la muqueuse et 33,3 % (20/60) affichaient un sous-score endoscopique de 0 (indiquant un état normal ou une maladie inactive).

Dans l’ensemble, bien que certaines différences aient été observées entre les groupes d’âge pour ce qui est des paramètres d’efficacité évalués, le médicament a fait preuve d’efficacité dans les deux groupes d’âge et aucune tendance persistante indiquant une efficacité supérieure dans l’un ou l’autre des groupes d’âge n’a été mise en évidence par l’étude. Les différences observées entre le groupe des 6 à 11 ans et celui des 12 à 17 ans sont toutefois difficiles à évaluer en raison de la faible taille de l’échantillon, en particulier dans le groupe des 6 à 11 ans (15 patients).

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité générale

Toxicité aiguë et toxicité par administration de doses multiples

³⁴ Turner, D., Otley, A.R., Mack, D. et coll., Development, validation, and evaluation of a pediatric ulcerative colitis activity index: A prospective multicenter study, Gastroenterology, 133, 2007, p. 423-432. Comme le chimpanzé est la seule espèce affichant une réactivité croisée s’apparentant à celle des êtres humains, les études sur l’innocuité effectuées chez cet animal fournissent les données les plus pertinentes concernant l’innocuité de l’administration d’infliximab pour injection à des êtres humains. Bien que l’infliximab pour injection n’inhibe pas le TNF-α chez le rat, des études de toxicité portant sur une dose unique et sur des doses répétées administrées pendant une semaine ont été réalisées uniquement pour évaluer les effets potentiels non spécifiques du médicament.

Dans les études effectuées chez le rat, des modifications hépatiques très légères et réversibles (hyperplasie des cellules de Kupffer et hyperplasie hépatocellulaire) de même qu’une légère baisse du nombre d’érythrocytes, du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite ont été observées lors de l’administration de doses uniques ≥ 10 mg/kg et de sept doses quotidiennes ≥ 10 mg/kg. Ces modifications ne sont pas attribuables aux effets pharmacodynamiques de l’anticorps, car l’infliximab pour injection ne neutralise pas la cytotoxicité du TNF-α chez le rat. Elles résultent probablement d’une réponse normale du système réticulo-endothélial du rat à l’administration de fortes doses d’anticorps chimérique (homme-souris), protéine tout à fait étrangère à cet animal de laboratoire. Par conséquent, les effets hématologiques et hépatiques liés à l’infliximab pour injection observés chez le rat ne peuvent pas s’appliquer aux êtres humains.

Plusieurs études portant sur l’innocuité de l’infliximab pour injection ont été réalisées chez des chimpanzés. Les résultats de ces études ont montré que l’infliximab pour injection était bien toléré à des doses pouvant atteindre 30 mg/kg/jour administrées pendant au moins 3 jours consécutifs et à des doses pouvant atteindre 15 mg/kg/jour administrées pendant au moins 5 jours. Durant ces études chez le chimpanzé, on n’a observé aucun signe de toxicité liée à l’infliximab pour injection, y compris des effets hépatiques ou hématologiques anormaux comme ceux observés chez le rat. Les résultats de ces études ont montré que des doses uniques d’infliximab pour injection pouvant atteindre 30 mg/kg, soit 6 fois la dose unique proposée chez les êtres humains (5 mg/kg), pouvaient être administrées sans entraîner de signes manifestes de toxicité. En outre, l’infliximab pour injection a été administré à des chimpanzés à des doses uniques pouvant atteindre 30 mg/kg, jusqu’à concurrence d’une dose totale de 90 mg/kg (dose de 30 mg/kg X 3), sur 3 jours consécutifs sans produire de signes manifestes de toxicité; cette dose correspond à environ 3,5 à 6,0 fois la dose totale de 15 mg/kg (dose de 5 mg/kg X 3) proposée chez les êtres humains pour administration aux semaines 0, 2 et 6 afin d’obtenir la fermeture de fistules et dans le traitement de la maladie de Crohn modérée à grave (dose de 5 mg/kg X 5) à des intervalles de 8 semaines.

Comme le chimpanzé est la seule espèce qui affiche une réactivité croisée à l’égard de l’infliximab pour injection, une étude de toxicité de six mois a été réalisée chez des souris à l’aide de l’anticorps monoclonal anti-TNF-α murin (cV1q), un analogue murin de l’anti-TNF-α d’origine humaine. Au total, 120 souris ont reçu hebdomadairement soit l’excipient seul (témoin), soit 10 ou 40 mg/kg de cV1q par voie intraveineuse. Chaque groupe a été divisé en groupes d’autopsie nommés comme suit : « intérimaire » (semaine 13), « principal » (semaine 26) et « récupération » (semaine 39). On n’a constaté aucun effet du traitement avec le cV1q sur les observations cliniques, le poids corporel, la consommation d’aliments, les paramètres hématologiques et biochimiques, ou les yeux. Aucun signe pathologique considéré comme lié au traitement n’a été observé. Par conséquent, le niveau sans effet nocif observé « NOAEL » (No Observed Adverse Effect Level) est supérieur à 40 mg/kg. La portée clinique des résultats des études de toxicité réalisées au moyen d’un anticorps monoclonal anti-TNF-α propre à une espèce et testé en milieu homologue est incertaine.

Carcinogénicité

Aucune observation n’a laissé entrevoir une éventuelle activité carcinogène ou mutagène lors des études de laboratoire (in vivo et in vitro) portant sur l’infliximab pour injection; de même, aucun effet carcinogène ni mutagène n’a été associé à l’un des excipients entrant dans la composition de l’infliximab pour injection.

Des lymphocytes humains ont été utilisés pour évaluer in vitro le potentiel de production d’aberrations chromosomiques par l’infliximab pour injection. Dans l’épreuve microsomique sur lame réalisée sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, la capacité de l’infliximab pour injection à produire des mutations inverses a été évaluée. Les effets clastogènes potentiels de la substance ont été établis in vivo au moyen de l’épreuve du micronoyau chez la souris. L’infliximab pour injection n’a montré aucune activité mutagène dans aucune des trois épreuves.

L’infliximab pour injection ne provoque pas d’immunosuppression générale. Les analyses ont révélé que les formules leucocytaires des chimpanzés traités avec de fortes doses d’infliximab pour injection n’ont été que très faiblement affectées par l’administration du médicament.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des études non cliniques relatives aux effets toxiques de l’infliximab pour injection sur la reproduction et le développement n’ont pas été effectuées, car la réactivité croisée interespèces de l’infliximab pour injection se limite aux chimpanzés. Par conséquent, les études classiques de toxicité sur la reproduction et le développement (segments I, II et III) effectuées chez les rats et les lapins seraient considérées comme n’étant pas adaptées au recueil de données pertinentes sur le potentiel de production d’effets néfastes de l’infliximab pour injection sur la reproduction ou le développement chez les êtres humains.

Des études exhaustives de toxicité sur le développement ont été réalisées chez la souris à l’aide d’un anticorps monoclonal anti-TNF-α murin (cV1q). Analogue à l’infliximab pour injection, cet anticorps de substitution se fixe spécifiquement au TNF-α de la souris et le neutralise. Les études en question ont montré que le cV1q, administré par voie intraveineuse à raison de 10 ou de 40 mg/kg/dose à des souris gravides les jours 6 et 12 de la gestation, ne produisait pas d’effet toxique chez la mère ni sur l’organisme en développement. La portée clinique des résultats des études de toxicité sur le développement réalisées au moyen d’un anticorps monoclonal anti-TNF-α propre à une espèce et testé en milieu homologue est incertaine. L’infliximab pour injection ne doit être administré à une femme enceinte qu’en cas d’absolue nécessité (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Une autre étude de toxicité sur la reproduction en général et la fertilité a été réalisée. Les souris mâles ont reçu de façon hebdomadaire soit l’excipient seul, soit 10 ou 40 mg/kg de cV1q 56 jours (8 semaines) avant de cohabiter avec les femelles, pendant toute la période de cohabitation de 2 semaines, ainsi que pendant la semaine précédant l’euthanasie. Pour leur part, les souris femelles ont reçu les mêmes doses 2 semaines avant de cohabiter avec les mâles (un maximum de 14 jours), ainsi que les jours 0 et 7 de la gestation présumée. Aucun effet important d’ordre toxicologique sur le cycle œstral, la fertilité, le transport tubaire, la gestation, l’implantation, le développement des embryons avant leur implantation, la libido (temps écoulé avant l’accouplement), le poids des organes reproducteurs et la maturation du sperme dans l’épididyme n’a été observé. La portée clinique des résultats des études de toxicité sur le développement réalisées au moyen d’un anticorps monoclonal anti-TNF-α propre à une espèce et testé en milieu homologue est incertaine. L’infliximab pour injection ne doit être administré à une femme enceinte qu’en cas d’absolue nécessité (voir 7.1.1 Femmes enceintes). Toxicologie spéciale

Tolérance locale

Le pouvoir irritant local de l’infliximab pour injection à une concentration de 5 mg/mL a été évalué chez des lapins après une perfusion unique (3 heures) par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Les résultats obtenus avec ces trois voies d’administration ont montré que l’infliximab pour injection était bien toléré et qu’il ne produisait pas d’irritation pouvant être considérée comme cliniquement significative. L’infliximab pour injection doit être reconstitué et dilué pour atteindre une concentration pouvant varier de 0,4 à 4,0 mg/mL avant d’être administré par perfusion. En outre, la durée de perfusion recommandée est d’au moins 2 heures (voir 4.4 Administration). Par conséquent, la concentration d’infliximab pour injection (5 mg/mL) et la durée de la perfusion (3 heures) évaluées dépassaient celles qui sont recommandées chez les êtres humains.

Réponse de l’hôte à l’infliximab pour injection

Aucune réponse immunitaire n’a été décelée chez quatre macaques de Buffon ayant reçu quatre traitements avec l’infliximab pour injection qui ont été évalués pendant une période de 14 semaines après le dernier traitement. Chez les souris transgéniques Tg197, l’infliximab pour injection s’est souvent révélé immunogène. Toutefois, chez les souris normales, l’administration de multiples doses d’infliximab pour injection semble avoir produit des effets tolérogènes. La pertinence de ces études quant à l’immunogénicité de l’infliximab pour injection chez les êtres humains est incertaine pour les raisons suivantes : l’infliximab pour injection est essentiellement une protéine étrangère à ces espèces, les animaux généralement traités ne présentaient pas de symptômes de la maladie de Crohn, ils n’étaient pas traités à l’aide de médicaments concomitants indiqués dans les maladies inflammatoires de l’intestin et, souvent, ne possédaient pas de TNF-α pouvant être reconnu par l’infliximab pour injection.

Réactivité croisée in vitro avec des tissus humains

Deux études portant sur la réactivité croisée in vitro ont été effectuées sur des spécimens sains de tissus d’humains adultes. Dans la première étude, des réactions dans les cellules de Kupffer du foie, dans les macrophages des ganglions lymphatiques et dans des cellules mononucléées de la peau et des reins ont été observées. Les réactions observées dans ces organes étaient attendues et ont été considérées comme physiologiques en raison de la présence de TNF-α dans les cellules en question. Une seconde étude sur la réactivité croisée in vitro a été réalisée avec des tissus humains normaux en utilisant une méthode plus sensible afin de déceler la présence d’infliximab pour injection. Dans cette étude, il a été observé que les réactions visaient les cellules mononucléées et les cellules du stroma de nombreux tissus. Ces réactions étaient conformes aux modes d’expression cellulaire et tissulaire connus du TNF-α. Aucune réaction croisée imprévue faisant intervenir d’autres cellules et tissus n’a été observée.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   Monographie de Remicade^®, numéro de contrôle : 290189; datée du 30 janvier 2025

   Janssen Inc.