Idamycin Powder -10mg/Vial : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

IDAMYCIN (chlorhydrate d’idarubicine pour injection, norme du fabricant) et IDAMYCIN PFS (chlorhydrate d’idarubicine injectable), employés seuls ou dans des traitements chimiothérapiques combinés comprenant d'autres agents cytotoxiques, sont indiqués dans :

• la leucémie aiguë non lymphoblastique (LANL) chez les adultes, pour induire une rémission soit en traitement de première intention, soit en présence de récidive ou d’échec thérapeutique;
• la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) comme traitement de deuxième intention chez les adultes et les enfants.

Enfants : IDAMYCIN et IDAMYCIN PFS sont indiqués dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) comme traitement de deuxième intention chez les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans le cadre d’un traitement d’induction, les cas d’insuffisance cardiaque, d’arythmie grave, de douleurs thoraciques, d’infarctus du myocarde et de diminutions asymptomatiques de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ont été plus fréquents chez les patients de plus de 60 ans que chez les patients plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, TOXICITÉ et EFFETS INDÉSIRABLES).

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l’idarubicine ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Hypersensibilité à d’autres anthracyclines ou aux anthracènediones comme le chlorhydrate d’épirubicine (PHARMORUBICIN), le chlorhydrate de daunorubicine, la mitoxantrone ou la mitomycine C
• Infections non maîtrisées
• Suppression médullaire marquée et persistante induite par une radiothérapie ou un traitement antitumoral antérieur
• Insuffisance hépatique grave
• Insuffisance rénale grave
• Insuffisance myocardique grave
• Survenue récente d’un infarctus du myocarde
• Arythmies graves
• Antécédents de cardiopathie grave
• Prise antérieure de doses cumulatives maximales d’idarubicine, de doxorubicine, de daunorubicine, d’épirubicine, d’anthracènediones et/ou d’autres anthracyclines (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

IDAMYCIN et IDAMYCIN PFS sont destinés à être utilisés sous la direction de médecins expérimentés en chimiothérapie.

• Myélosuppression (voir Mises en garde et précautions – Sang)
• Cardiotoxicité (voir Mises en garde et précautions – Système cardiovasculaire)

Monographie d’IDAMYCIN (chlorhydrate d’idarubicine) Page 5 de 32

Généralités

Le patient traité par IDAMYCIN ou IDAMYCIN PFS requiert une surveillance étroite et des examens de laboratoire complets. L'idarubicine peut entraîner une hyperuricémie, vu l’important catabolisme des purines qui accompagne la lyse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale) observée pendant le traitement. Il faut donc vérifier les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de calcium, de phosphate et de créatinine après le traitement initial. Afin de réduire au minimum le risque de complications secondaires au syndrome de lyse tumorale, il convient de prévenir l’hyperuricémie en procédant à l’hydratation du patient et à l’alcalinisation de ses urines, puis en administrant de l’allopurinol à titre préventif. Des mesures adéquates doivent être prises pour maîtriser toute infection systémique avant le début du traitement.

Toute manifestation toxique secondaire à la prise d’un traitement cytotoxique antérieur (p. ex. : stomatite, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) doit être corrigée avant l’amorce du traitement par l’idarubicine.

L'extravasation d'IDAMYCIN ou d’IDAMYCIN PFS au site de l'injection intraveineuse peut causer une nécrose tissulaire locale grave. Le risque de thrombophlébite au site de l'injection peut être réduit au minimum en suivant les procédés d'administration recommandés.

Carcinogenèse et mutagenèse

Comme la plupart des autres agents cytotoxiques, l’idarubicine est dotée de propriétés mutagènes.

L’idarubicine s’est révélée génotoxique lors de la plupart des essais effectuées in vitro et in vivo. Administrée par voie intraveineuse, l’idarubicine s’est montrée carcinogène, toxique pour les organes reproducteurs, ainsi qu’embryotoxique et tératogène chez le rat.

L’idarubicine peut provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Ainsi, les hommes doivent recourir à une méthode de contraception efficace pendant leur traitement par l’idarubicine.

Des cas de leucémie secondaire, précédés ou non d’une phase préleucémique, ont été signalés chez les patients prenant des anthracyclines, y compris l’idarubicine. La leucémie secondaire est plus courante lorsque de tels médicaments sont administrés en association avec des antinéoplasiques pouvant altérer l’ADN. Dans ce type de leucémie, la période de latence s’inscrit entre 1 et 3 ans.

Système cardiovasculaire

Le traitement par des anthracyclines est associé à un risque de cardiotoxicité, laquelle peut se traduire par des manifestations précoces (aiguës) ou différées.

Manifestations précoces (aiguës). La cardiotoxicité aiguë associée au traitement par l’idarubicine se manifeste principalement par une tachycardie sinusale et/ou des anomalies à l’ECG, notamment des variations non spécifiques de l’onde ST-T. On a également signalé des cas de tachyarythmie (y compris des cas de contractions ventriculaires prématurées et de tachycardie ventriculaire), de bradycardie, de bloc auriculo-ventriculaire et de bloc de branche. Ces effets n’annoncent généralement pas l’apparition ultérieure de cardiotoxicité différée, sont rarement d’importance clinique et ne commandent habituellement pas l’arrêt du traitement par l’idarubicine. Toutefois, des arythmies aiguës pouvant mettre la vie du patient en danger ont occasionnellement été observées durant le traitement. Des effets subaigus comme la péricardite et la myocardite ont également été signalés.

Manifestations différées. La cardiotoxicité différée apparaît généralement à un stade tardif du traitement ou au cours des 2 ou 3 mois suivant ce dernier. Cela dit, on a signalé des cas où elle s’est manifestée plusieurs mois, voire plusieurs années après la fin du traitement. La myocardiopathie différée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et/ou par des signes et des symptômes d’insuffisance cardiaque tels que : dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. Des effets subaigus comme la péricardite et la myocardite ont également été signalés. La forme la plus grave de myocardiopathie secondaire à la prise d’anthracyclines se traduit par une insuffisance cardiaque pouvant menacer le pronostic vital; son apparition marque le seuil de toxicité limitant la posologie de l’idarubicine.

On n’a pas encore défini les doses cumulées maximales relatives à l’administration orale ou intraveineuse d’idarubicine. Cela dit, on a observé une myocardiopathie secondaire à la prise d’idarubicine chez 5 % des patients ayant reçu, par voie intraveineuse, des doses cumulées de 150 à 290 mg/m². D’après les données recueillies auprès de patients traités par l’idarubicine administrée par voie orale, il semble que des doses cumulées pouvant aller jusqu'à 400 mg/m² n'entraînent qu'un faible risque de cardiotoxicité.

Il faut évaluer la fonction cardiaque avant l’amorce du traitement par l’idarubicine et la surveiller tout au long de ce dernier afin de réduire au minimum le risque d’insuffisance cardiaque grave. On peut amoindrir ce risque en surveillant régulièrement la fraction d’éjection ventriculaire gauche pendant le traitement et en cessant immédiatement l’administration d’idarubicine aux premiers signes d’insuffisance cardiaque. L’échocardiographie et l’angiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphique par la méthode « multigated ») sont les méthodes quantitatives convenant le mieux à la surveillance régulière de la fonction cardiaque (évaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche). On recommande d’évaluer la fonction cardiaque en jumelant l’électrocardiogramme à une angiographie MUGA ou à une échocardiographie avant de commencer le traitement, surtout chez les patients particulièrement exposés à la cardiotoxicité. Il convient de procéder régulièrement à la détermination de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, par angiographie MUGA ou échographie, surtout si le patient reçoit des doses cumulatives élevées d’anthracyclines. Il importe d’employer la même technique d’évaluation tout au long du suivi.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les suivants : maladie cardiovasculaire évolutive ou latente, radiothérapie antérieure ou actuelle de la région péricardique/médiastinale, prise antérieure d’autres anthracyclines ou d’anthracènediones et emploi concomitant de médicaments

Monographie d’IDAMYCIN (chlorhydrate d’idarubicine) Page 7 de 32 pouvant inhiber la contractilité cardiaque ou de médicaments cardiotoxiques. Il ne faut pas administrer d’anthracyclines – y compris d’idarubicine – avec d’autres agents cardiotoxiques, sauf si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée.

Les patients qui entreprennent un traitement par des anthracyclines après avoir reçu d’autres agents cardiotoxiques, et notamment des agents dotés d’une longue demi-vie (p. ex. le trastuzumab), peuvent également être plus exposés aux effets toxiques pour le cœur. La demi-vie du trastuzumab est de quelque 28,5 jours; cet agent peut demeurer dans le sang jusqu’à 24 semaines. C’est pourquoi, dans la mesure du possible, il faut éviter d’administrer des anthracyclines moins de 24 semaines après un traitement par le trastuzumab. Autrement, on recommande de surveiller attentivement la fonction cardiaque.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement vigilante chez les patients recevant des doses cumulatives élevées et ayant des facteurs de risque. Cependant, les manifestations de cardiotoxicité peuvent également se produire à des doses cumulées moins élevées, en présence comme en l’absence de facteurs de risque cardiaque.

La toxicité cardiaque du genre décrit pour d'autres composés anthracycliques, se manifestant par une insuffisance cardiaque clinique évidente ou par une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, peut se manifester pendant le traitement ou plusieurs semaines après la fin de celui-ci. L'interruption du traitement par IDAMYCIN ou IDAMYCIN PFS et le traitement avec les vasodilatateurs, les diurétiques, la digitaline, la restriction de l'apport sodique et le repos au lit sont indiqués.

Les nourrissons et les enfants semblent plus susceptibles de présenter une cardiotoxicité induite par les anthracyclines, il faut donc évaluer périodiquement leur fonction cardiaque à long terme.

Extravasation et effets vasculaires

L'extravasation d'IDAMYCIN ou d’IDAMYCIN PFS durant leur administration intraveineuse peut causer une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave) et une nécrose tissulaire locale grave. Une extravasation accompagnée ou non d'une sensation de brûlure peut survenir même s'il y a un bon retour du sang dans l'aiguille de perfusion au moment de l'aspiration. En présence de signes ou de symptômes d'extravasation, il faut cesser immédiatement l'injection ou la perfusion (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

L’injection du médicament dans un vaisseau de faible calibre ou dans une veine où l’on a déjà pratiqué des injections peut entraîner une phlébosclérose. Le risque de phlébite et de thrombophlébite au site de l'injection peut être réduit au minimum en suivant les procédés d'administration recommandés (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Comme c’est le cas avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébite et de thromboembolie, y compris d’embolie pulmonaire, ont été signalés pendant le traitement par l’idarubicine.

Appareil digestif

L’idarubicine est émétogène. L’inflammation des muqueuses (caractérisée le plus souvent par une stomatite et, à l’occasion, par une œsophagite) apparaît généralement peu après l’administration du médicament et, si elle est grave, peut évoluer vers l’ulcération des muqueuses en quelques jours seulement. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine du traitement.

À l’occasion, des troubles gastro-intestinaux graves (p. ex., perforations ou saignements) ont été observés chez des patients recevant l’idarubicine par voie orale. Ces derniers avaient des antécédents de leucémie aiguë ou d’autres maladies, ou avaient pris des médicaments pouvant entraîner des complications gastro-intestinales. En présence de maladie gastro-intestinale évolutive s’accompagnant d’un risque accru de saignements ou de perforations, le médecin traitant doit soupeser les bienfaits et les risques de l’administration d’idarubicine par voie orale.

Sang

IDAMYCIN et IDAMYCIN PFS sont des myélosuppresseurs puissants. Par conséquent, la myélosuppression, surtout des leucocytes, se manifestera chez tous les patients recevant une dose thérapeutique de ces agents. Il faut obtenir un bilan hématologique, y compris une formule leucocytaire, avant et pendant chaque cycle de traitement par l’idarubicine. La toxicité hématologique associée à l’idarubicine se manifeste principalement par une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversible dont l’intensité dépend de la dose administrée; l’apparition de ces effets marque souvent le seuil de toxicité aiguë limitant la posologie de l’idarubicine. La leucopénie et la neutropénie sont généralement graves; la thrombocytopénie et l’anémie peuvent également survenir. Le nombre de neutrophiles et de plaquettes est généralement à son minimum de 10 à 14 jours après l’administration du médicament et se normalise généralement au cours de la troisième semaine. Parmi les conséquences cliniques d’une myélosuppression grave, mentionnons les suivantes : fièvre, infections, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire et mort. Un laboratoire et des ressources de soutien adéquats pour surveiller la tolérabilité médicamenteuse, protéger et soigner les patients ayant subi une toxicité médicamenteuse doivent être disponibles afin de pouvoir traiter rapidement et complètement un état hémorragique grave ou une infection grave.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

À moins que les avantages ne surpassent les risques, le traitement par IDAMYCIN ou IDAMYCIN PFS ne devrait pas être instauré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave ou chez les patients souffrant d'infections non maîtrisées.

Puisque l'insuffisance hépatique peut influencer le sort de l'idarubicine, il est recommandé d'obtenir un bilan de la fonction hépatique en effectuant des épreuves de laboratoire cliniques conventionnelles (en utilisant la bilirubine sérique comme indicateur) avant et durant le traitement. Dans un certain nombre d'essais cliniques en phase III, il n'y avait pas de traitement si les taux de bilirubine sérique excédaient 2 mg/dL. Quant aux autres anthracyclines, une dose réduite de moitié est généralement utilisée si les taux de bilirubine dépassent 40 µmol/L (2,35 mg/dL).

Monographie d’IDAMYCIN (chlorhydrate d’idarubicine) Page 9 de 32

Fonction rénale

Le traitement par IDAMYCIN ou IDAMYCIN PFS ne devrait pas être instauré chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave.

Puisque l'insuffisance rénale peut influencer le sort de l'idarubicine, il est recommandé d'obtenir un bilan de la fonction rénale en effectuant des épreuves de laboratoire cliniques conventionnelles (en utilisant la créatinine sérique comme indicateur) avant et durant le traitement. Dans un certain nombre d'essais cliniques en phase III, il n'y avait pas de traitement si les taux de créatinine sérique excédaient 2 mg/dL. Quant aux autres anthracyclines, une dose réduite de moitié est généralement utilisée si les taux de créatinine sont plus élevés que 200 µmol/L (2,25 mg/dL).

Effets immunosuppressifs / sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins à virus vivants ou à virus vivants atténués à des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapiques, y compris l’idarubicine, peut entraîner une infection grave, voire mortelle. Ces vaccins sont à proscrire chez les patients sous idarubicine. Les vaccins à virus inactivés peuvent cependant leur être administrés. Toutefois, la réponse vaccinale peut être diminuée dans ces cas.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Le pouvoir embryotoxique de l’idarubicine a été confirmé lors d’essais in vitro et in vivo. Cela dit, aucune étude comparative adéquate n’a été menée chez la femme enceinte. Par conséquent, il faut prescrire aux femmes en âge de procréer une méthode contraceptive efficace et les prévenir des risques associés à la grossesse. L’idarubicine ne doit être employée pendant la grossesse que si les éventuels bienfaits pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Si IDAMYCIN ou IDAMYCIN PFS doit être utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant le traitement, on doit l'informer des dangers possibles pour le fœtus.

Femmes qui allaitent :

On ignore si l’idarubicine ou ses métabolites passent dans le lait maternel chez l’humain. Il faut conseiller aux mères de ne pas allaiter pendant la chimiothérapie par IDAMYCIN ou IDAMYCIN PFS.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Le patient traité par IDAMYCIN ou IDAMYCIN PFS requiert une surveillance étroite et des examens de laboratoire complets (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Il faut évaluer la fonction cardiaque avant l’amorce du traitement par l’idarubicine et la surveiller tout au long de ce dernier afin de réduire au minimum le risque d’insuffisance cardiaque grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Il est recommandé d'obtenir un bilan des fonctions hépatique et rénale en effectuant des épreuves de laboratoire cliniques conventionnelles (en utilisant la bilirubine et la créatinine sériques comme indicateurs) avant et durant le traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Il faut obtenir un bilan hématologique, y compris une formule leucocytaire, avant et pendant chaque cycle de traitement par l’idarubicine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité hématologique).

EFFETS INDÉSIRABLES

Système cardiovasculaire :

tachycardie sinusale, anomalies à l’ECG, tachyarythmies, bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche, réductions asymptomatiques de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque, péricardite, myocardite

Sang :

leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, hémorragie

Appareil digestif :

anorexie, nausées et vomissements, déshydratation, inflammation des muqueuses (stomatite et œsophagite), douleur ou sensation de brûlure à l’abdomen, érosions et ulcérations, saignements gastro-intestinaux, diarrhée, colite (y compris des cas d’entérocolite grave et d’entérocolite neutropénique s’accompagnant d’une perforation)

Foie :

élévation du taux de bilirubine et des enzymes hépatiques

Glandes endocrines :

bouffées vasomotrices

Peau :

alopécie, toxicité locale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), éruption cutanée et prurit, modifications de la peau, hyperpigmentation de la peau et des ongles, hypersensibilité de la peau irradiée (réaction de rappel à la radiothérapie), urticaire, érythème des extrémités

Vaisseaux sanguins :

phlébite, thrombophlébite, thromboembolie

Appareil urinaire :

coloration rouge de l’urine pendant 1 à 2 jours après l’administration du médicament

Monographie d’IDAMYCIN (chlorhydrate d’idarubicine) Page 11 de 32 Autres :

anaphylaxie, infection, sepsis/septicémie, leucémies secondaires (leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique), fièvre, choc, hyperuricémie

Des infections graves et quelquefois fatales ont été associées à l'idarubicine administrée seule ou en association avec la cytarabine. Les toxicités aiguës telles que les nausées et les vomissements, l'inflammation de la muqueuse, la diarrhée et l'insuffisance hépatique sont comparables à celles de la daunorubicine.

Il semble que le pouvoir cardiotoxique de l'idarubicine soit semblable à celui de la daunorubicine. Dans l'ensemble, sur 1204 patients recevant l’idarubicine par voie intraveineuse, la fréquence de troubles cardiaques graves a été de 2,0 %. Si l'on exclut les patients traités précédemment avec les anthracyclines, la fréquence globale est de 1,58 %. Lors de l'administration orale d'idarubicine, la fréquence des incidents cardiaques graves (grade 3 seulement) a été de 3,2 %.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Comme l’idarubicine est un suppresseur médullaire puissant, l’administration concomitante d’autres agents chimiothérapeutiques exerçant une action semblable (ex. : d’autres anthracyclines, des anthracènediones) peut augmenter la toxicité du traitement, laquelle se traduit notamment par des effets hématologiques, médullaires et gastro-intestinaux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Certaines polychimiothérapies pourraient potentialiser la toxicité hématologique, notamment celles à base d’alkylants (comme le cyclophosphamide), d’antinéoplasiques (comme l’étoposide, la cytarabine et la fludarabine) et de corticostéroïdes (comme la dexaméthasone). L’emploi de l’idarubicine en association avec d’autres agents cardiotoxiques (p. ex., le cyclophosphamide et le paclitaxel) ou cardioactifs (p. ex., les bloqueurs des canaux calciques comme l’amlodipine, le diltiazem et le vérapamil) commande la surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement. Les traitements concomitants peuvent altérer la fonction hépatique et la fonction rénale de sorte à modifier le métabolisme, la pharmacocinétique et l’efficacité et/ou la toxicité de l’idarubicine.

La myélosuppression peut être augmentée lorsque la radiothérapie est administrée en même temps que le traitement par l’idarubicine ou dans les 2 ou 3 semaines précédant ce dernier.

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

L'addition d'héparine au médicament entraîne la précipitation. Le contact prolongé avec une solution au pH alcalin entraîne la dégradation du médicament.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec les herbes médicinales n’a été établie.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Aucune interaction avec des épreuves de laboratoire n’a été établie.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Comme pour tous les produits parentéraux, il importe d’examiner attentivement la solution pour injection intraveineuse à la recherche de turbidité, d’une décoloration, de corps étrangers, d’un précipité ou d’une fuite. En présence de ces défauts, la solution ne doit pas être utilisée. Il faut jeter toute portion inutilisée.

Considérations posologiques

• Ces schémas posologiques doivent cependant être modulés en fonction du statut hématologique du patient, ainsi que de la posologie des autres médicaments cytotoxiques en cas de traitement combiné.
• Insuffisance hépatique ou rénale. Bien qu’aucune recommandation posologique précise ne puisse être émise d’après le peu de données disponibles actuellement sur l’emploi du produit en présence d’insuffisance hépatique ou rénale, il faut envisager une réduction de la dose chez les patients qui affichent des taux de bilirubine et/ou de créatinine supérieurs à 2,0 mg/dL (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Lorsqu’il s’agit de calculer la dose totale d’IDAMYCIN ou d’IDAMYCIN PFS à administrer

  à un patient donné, il faut tenir compte des facteurs suivants : radiothérapie médiastinale et/ou traitement antérieur ou actuel par des médicaments de la même classe (comme l’épirubicine et la daunorubicine) ou des dérivés de l’anthracène.

Posologie recommandée et réglage posologique

Injection intraveineuse

Leucémie aiguë non lymphoblastique (LANL)

Chez les adultes, pour l'induction de la rémission comme traitement de première intention ou en présence de récidive ou d’échec thérapeutique, la posologie suivante est recommandée :

Monographie d’IDAMYCIN (chlorhydrate d’idarubicine) Page 13 de 32 (a) 12 mg/m² quotidiennement par injection intraveineuse pendant trois jours en association avec la cytarabine, ou

(b) 8 mg/m² quotidiennement par injection intraveineuse de l'agent administré seul pendant 5 jours.

Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Comme traitement de deuxième intention, la posologie suivante est recommandée :

(a) Chez les adultes, 12 mg/m² quotidiennement par injection intraveineuse de l'agent administré seul pendant trois jours.

(b) Chez les enfants, 10 mg/m² quotidiennement par injection intraveineuse de l'agent administré seul pendant trois jours.

Administration

Voie intraveineuse :

IDAMYCIN et IDAMYCIN PFS ne doivent pas être administrés par voie intramusculaire ni par injection sous-cutanée. Il n'est pas recommandé de mélanger IDAMYCIN ni IDAMYCIN PFS à d'autres médicaments, sauf s'il existe des données précises sur la compatibilité des produits. L'addition de l'héparine entraîne la précipitation. Le contact prolongé avec une solution au pH alcalin entraîne la dégradation du médicament.

Il est recommandé d'administrer IDAMYCIN et IDAMYCIN PFS lentement dans la tubulure dans laquelle coule librement le chlorure de sodium, USP (0,9 %) utilisé pour la perfusion intraveineuse. La tubulure est raccordée à une aiguille Butterfly^® ou à un autre dispositif équivalent, placé de préférence dans une grosse veine. Dans la mesure du possible, éviter l'administration dans les veines passant au-dessus des articulations ou dans les membres où le retour veineux ou lymphatique est compromis. La vitesse d'administration dépend de la taille de la veine et de la dose, mais cette dernière doit être administrée en 5 à 10 minutes. Les traînées érythémateuses locales sur le parcours de la veine ainsi que l’apparition d’une rougeur du visage peuvent signifier que l'administration est trop rapide. Une sensation de brûlure peut être une indication d'une infiltration périveineuse. Il faut alors arrêter immédiatement la perfusion et la reprendre dans une autre veine. L'infiltration périveineuse peut se manifester sans qu'il y ait de douleur. L’injection directe n’est pas recommandée à cause du risque d’extravasation, laquelle peut survenir même s'il y a eu un bon retour du sang dans l'aiguille de perfusion au moment de l'aspiration (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans le cas d'une extravasation sous-cutanée connue ou soupçonnée, il est recommandé d’appliquer de la glace par intermittence (une demi-heure immédiatement, puis une demi-heure 4 fois par jour pendant 3 jours) sur le site d'extravasation et de surélever le membre atteint. Compte tenu de la nature évolutive des réactions d'extravasation, il importe d'examiner fréquemment le site de l'injection et de demander une consultation en chirurgie plastique dès que se manifeste tout signe de réactions locales, telles que douleur, érythème, œdème ou vésication. Si une ulcération apparaît ou s'il y a une douleur persistante grave au site de l'extravasation, une excision large de la région en cause doit être envisagée dès que possible.

Reconstitution :

Produits parentéraux :

Préparation de la solution :

Prendre toutes les précautions qui s'imposent pour la manipulation de la poudre et la préparation de la solution étant donné le risque de réactions cutanées associées à l'idarubicine (voir DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

IDAMYCIN en fioles de 5 mg et de 10 mg doit être reconstitué avec respectivement 5 mL et 10 mL d'eau pour injection, USP, afin de donner une concentration finale de 1 mg/mL de chlorhydrate d'idarubicine. Les diluants qui renferment un agent bactériostatique ne sont pas recommandés. La solution ainsi obtenue est hypotonique, et comme les fioles sont sous pression négative, il faut prendre des précautions lorsque l'aiguille est insérée pour réduire au minimum la formation d'aérosol durant la reconstitution. L'inhalation de tout aérosol produit durant la reconstitution doit être évitée. La solution reconstituée est stable pendant 24 heures à la température ambiante et pendant 48 heures sous réfrigération entre 2 et 8 ^oC. La solution doit être protégée de la lumière directe. Il faut jeter toute solution non utilisée.

SURDOSAGE

On peut s'attendre à ce que des doses très élevées d'IDAMYCIN ou d’IDAMYCIN PFS puissent causer une toxicité myocardique aiguë dans les 24 heures, et une myélosuppression grave en 1 ou 2 semaines. Le traitement devrait comprendre le soutien du patient durant cette période et des mesures telles que des transfusions sanguines et des soins infirmiers incluant l'isolement. Une insuffisance cardiaque tardive a été observée avec des anthracyclines plusieurs mois après le surdosage. Il faut donc surveiller les patients de près et si des signes d'insuffisance cardiaque se manifestent, recourir au traitement conventionnel.

Monographie d’IDAMYCIN (chlorhydrate d’idarubicine) Page 15 de 32

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L'idarubicine, administrée seule ou en association, s'est avérée un antileucémique puissant capable d'induire une rémission complète de la leucémie aiguë non lymphoblastique qui n'a pas été traitée auparavant, ou qui est rebelle ou récidivante, y compris chez les patients réfractaires, et de la leucémie aiguë lymphoblastique récidivante chez les adultes et les enfants.

L'idarubicine est un analogue de la daunorubicine intercalant l'ADN, exerçant un effet inhibiteur sur la synthèse de l'acide nucléique et une action réciproque avec l'enzyme topoisomérase II. La modification, en position 4, de la structure de l'anthracycline, confère au composé une grande lipophilie résultant en un plus grand nombre de captures cellulaires comparativement à d'autres anthracyclines.

L'idarubicine s'est révélée plus puissante que la daunorubicine. C'est aussi un agent efficace contre les leucémies et les lymphomes murins. Les études in vitro sur les cellules humaines et murines résistantes aux anthracyclines ont montré un plus bas niveau de résistance croisée pour l'idarubicine que pour la doxorubicine et la daunorubicine.

Pharmacocinétique

Sept études pharmacocinétiques ont été menées chez 49 patients. Les concentrations plasmatiques d'idarubicine conviennent à un modèle ouvert à deux ou à trois compartiments.

Les études sur les concentrations cellulaires de ce médicament (cellules nucléées sanguines et médullaires) chez des patients leucémiques ont révélé que les concentrations cellulaires maximales d'idarubicine sont atteintes quelques minutes après l'injection. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinol dans les cellules nucléées sanguines et médullaires sont plus de 100 fois celles du plasma. Les taux d'excrétion plasmatique et cellulaire de l'idarubicine sont comparables, sa demi-vie terminale étant d'environ 15 heures. La demi-vie terminale cellulaire de l'idarubicinol est d'environ 72 heures.

Absorption :

Après l’administration par voie orale à des patients dotés de fonctions rénale et hépatique normales, l'idarubicine est vite absorbée et atteint son pic de concentration en 2 à 4 heures.

Distribution :

La biodisponibilité absolue de l'idarubicine administrée oralement s'est révélée comprise entre 18 et 39 %, tandis que celle qui est calculée à partir des données relatives à son métabolite actif, l'idarubicinol, est légèrement plus élevée (29 à 58 %). La disponibilité biologique efficace, évaluée sur la base de la réponse pharmacologique, est d'environ 35 %. La fixation aux protéines a été étudiée in vitro par dialyse équilibrée. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinol étaient semblables au taux plasmatique maximum obtenu durant les études pharmacocinétiques. Le pourcentage d'idarubicine

et d'idarubicinol fixé aux protéines plasmatiques de l'humain, la concentration plasmatique étant de 100 ng/mL, est en moyenne de 97 % et de 94 %, respectivement.

Biotransformation :

Après l’administration par voie orale à des patients dotés de fonctions rénale et hépatique normales, l'idarubicine est largement convertie en un métabolite actif, l'idarubicinol.

Excrétion :

Chez les patients ayant des fonctions rénale et hépatique normales, l'idarubicine administrée par voie intraveineuse est éliminée de la circulation générale, sa demi-vie plasmatique terminale étant de 11 à 25 heures. Le métabolite actif, l’idarubicinol, est excrété plus lentement, sa demi-vie plasmatique étant de 41 à 69 heures. Le médicament est éliminé par les voies biliaire et rénale, en grande partie sous forme d'idarubicinol.

Après l’administration par voie orale à des patients dotés de fonctions rénale et hépatique normales, l'idarubicine est vite absorbée et atteint son pic de concentration en 2 à 4 heures. Elle disparaît rapidement de la circulation générale, sa demi-vie plasmatique se situant entre 10 et 35 heures, et est largement convertie en un métabolite actif, l'idarubicinol. Celui-ci est éliminé plus lentement, sa demi-vie plasmatique oscillant entre 33 et 60 heures.

STABILITÉ ET CONSERVATION

IDAMYCIN PFS (chlorhydrate d’idarubicine injectable) doit être entreposé à une température de 2 à 8 °C, à l’abri de la lumière.

IDAMYCIN (chlorhydrate d’idarubicine pour injection, norme du fabricant) doit être entreposé à une température de 15 à 30 °C, à l’abri de la lumière.

Stabilité de la solution reconstituée :

Entreposage :

La solution reconstituée est stable pendant 24 heures à la température ambiante ou pendant 48 heures sous réfrigération. La solution doit être protégée de la lumière directe. Il faut jeter toute solution non utilisée.

Incompatibilité :

Il n'est pas recommandé de mélanger IDAMYCIN ni IDAMYCIN PFS à d'autres médicaments, sauf s'il existe des données précises sur la compatibilité des produits. L'addition de l'héparine entraîne la précipitation. Le contact prolongé avec une solution au pH alcalin entraîne la dégradation du médicament.

Monographie d’IDAMYCIN (chlorhydrate d’idarubicine) Page 17 de 32 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Préparation et manipulation

1. 1. Le personnel affecté à la reconstitution et à la manipulation de ce produit doit être adéquatement formé à ce chapitre. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.
2. 2. La préparation des solutions antinéoplasiques doit se faire sous une hotte à flux laminaire vertical (cabinet de sécurité biologique de classe II). La surface de travail doit être recouverte de papier absorbant jetable à dos plastifié.
3. 3. Le personnel qui prépare les solutions d'idarubicine devrait porter des gants de PVC, des lunettes de sécurité et des vêtements protecteurs tels qu'un masque et une blouse jetables. Si l'idarubicine vient en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la région avec de l'eau et du savon.
4. 4. Le personnel régulièrement préposé à la préparation et à la manipulation des agents antinéoplasiques devrait subir régulièrement des examens hématologiques.

Élimination

1. 1.

   Éviter le contact avec la peau et l'inhalation des particules aéroportées en portant des gants de

   PVC, un masque et une blouse jetables.

2. 2.

   Les aiguilles, les seringues, les fioles et tout autre matériel qui ont été en contact avec

   IDAMYCIN ou IDAMYCIN PFS doivent être placés dans des sacs de plastique qui seront scellés et identifiés comme déchets dangereux. Incinérer à au moins 1000 °C. Les contenants scellés peuvent exploser si le sceau est très serré.

3. 3.

   S'il n'est pas possible d'incinérer ces déchets, l'addition d'une solution d'hypochlorite de sodium

   (eau de Javel) au contenu de la fiole permet la détoxification d'IDAMYCIN et d’IDAMYCIN PFS. La quantité de solution ajoutée à la fiole doit être suffisante pour décolorer l'idarubicine. Il faut prendre soin de purger la fiole pour éviter que la libération du chlore sous forme de gaz ne crée une pression. Se débarrasser des fioles soumises à la détoxification de façon sûre.

Aiguilles, seringues, équipements jetables et réutilisables

Rincer l'équipement avec une quantité suffisante de solution d'hypochlorite de sodium. Jeter la solution dans l'égout tout en faisant couler l'eau et se débarrasser de l'équipement jetable de façon sûre. Bien laver à l'eau et au savon l'équipement réutilisable.

Renversement et contamination

Porter des gants, un masque et des vêtements protecteurs. Utiliser une solution diluée d'hypochlorite de sodium (offrant 1 % de chlore disponible) sur la poudre ou le liquide renversés. Bien absorber la solution avec des compresses ou des serviettes, et les placer dans un sac de polyéthylène; sceller dans un double sac et identifier comme déchets dangereux. Se débarrasser de ces déchets en les incinérant ou en

utilisant d'autres méthodes approuvées pour les produits dangereux. Le personnel qui a participé au nettoyage doit se laver à l'eau et au savon.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Injection

IDAMYCIN (chlorhydrate d’idarubicine pour injection, norme du fabricant) est une poudre stérile lyophilisée rouge orangé.

Fiole de 5 mg : Chaque fiole contient 5 mg de chlorhydrate d'idarubicine, USP, et 50 mg de lactose, NF.

Fiole de 10 mg : Chaque fiole contient 10 mg de chlorhydrate d'idarubicine, USP, et 100 mg de lactose, NF.

IDAMYCIN PFS (chlorhydrate d’idarubicine injectable) est une solution aqueuse claire d’un rouge orangé, exempte d’agent de conservation et de particule visible, dosée à 1 mg/mL de chlorhydrate d’idarubicine. La solution est conditionnée dans des fioles de polypropylène de qualité médicale.

Fiole de 5 mL : Chaque fiole contient 5 mg de chlorhydrate d’idarubicine, USP, 125 mg de glycérol, USP/Ph. Eur., de l’eau pour injection, USP (q.s.), et de l’acide chlorhydrique, NF (q.s.).

Fiole de 10 mL : Chaque fiole contient 10 mg de chlorhydrate d’idarubicine, USP, 250 mg de glycérol, USP/Ph. Eur., de l’eau pour injection, USP (q.s.), et de l’acide chlorhydrique, NF (q.s.).

Fiole de 20 mL : Chaque fiole contient 20 mg de chlorhydrate d’idarubicine, USP, 500 mg de glycérol, USP/Ph. Eur., de l’eau pour injection, USP (q.s.), et de l’acide chlorhydrique, NF (q.s.).

Conditionnement

IDAMYCIN (chlorhydrate d'idarubicine pour injection, norme du fabricant) est présenté en fioles de 5 mg et de 10 mg. Les fioles de 5 et de 10 mg sont emballées et livrées dans un carton contenant une seule fiole.

IDAMYCIN PFS (chlorhydrate d'idarubicine injectable) est présenté en fioles de 5 mL, de 10 mL et de 20 mL. Les fioles de 5, de 10 et de 20 mL sont emballées et livrées dans un carton contenant une seule fiole.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate d’idarubicine

Nom chimique : chlorhydrate de (7S:9S)-9-acétyl-7,8,9,10-tétrahydro-

6,7,9,11-tétrahydroxy-7-0-(2,3,6-tridéoxy-3-amino-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-5,12-naphthacénedione

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₆H₂₇NO₉.HCl; 533,95

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate d'idarubicine est un analogue de la daunorubicine intercalant l'ADN. La modification en position 4 de l'aglycone confère au composé une forte lipophilie.

Il s'agit d'une poudre rouge orangé pratiquement inodore. Elle est peu soluble dans l'eau distillée, légèrement soluble dans l'éthanol absolu et pratiquement insoluble dans les solvants organiques non polaires. Son point de fusion se situe entre 173 et 174 °C.

ESSAIS CLINIQUES

Quatre études prospectives avec répartition aléatoire des sujets ont été réalisées en vue de comparer l’efficacité et l’innocuité de l’idarubicine (IDR) à celles de la daunorubicine (DNR), chacun de ces médicaments étant associé à la cytarabine pour le traitement d’induction de la rémission chez des adultes atteints de leucémie aiguë non lymphoblastique (LANL) n’ayant jamais reçu de traitement auparavant. Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous.

^* Memorial Sloan Kettering Cancer Center

^** Southeastern Cancer Study Group

^*** Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’ Adulto

⁺ p < 0,05 (valeur globale), sans ajustement pour les facteurs pronostiques ou les paramètres multiples ^aLes patients chez qui la leucémie persistait après la première cure d’induction en ont reçu une deuxième. ^b Cytarabine à raison de 25 mg/m² en bolus i.v., puis de 200 mg/m² chaque jour pendant 5 jours, en perfusion ^c Cytarabine à raison de 100 mg/m² chaque jour pendant 7 jours, en perfusion

Il n’existe aucun consensus quant au schéma à adopter pour le traitement de consolidation; toutefois, ceux qui sont présentés ci-dessous ont été utilisés lors d’essais comparatifs réalisés aux États-Unis. On recourait à la même anthracycline pour le traitement d’induction et pour le traitement de consolidation.

Lors des études 1 et 3, on a employé 2 cures de consolidation structurées comme suit : idarubicine à raison de 12 ou 13 mg/m² par jour pendant 2 jours, respectivement (ou DNR à raison de 50 ou de 45 mg/m² par jour pendant 2 jours) et cytarabine – soit à raison de 25 mg/m² en bolus i.v. suivi d’une perfusion quotidienne de 200 mg/m² pendant 4 jours (étude 1), soit de 100 mg/m² par jour pendant 5 jours en perfusion (étude 3). On recommande une période de repos de 4 à 6 semaines avant l’instauration du traitement de consolidation et entre les cures. Les paramètres hématologiques doivent être revenus à la normale avant la mise en route de chaque cure de consolidation.

Pour l’étude 2, on a fait appel à 3 cures de consolidation, administrées à intervalles de 21 jours ou dès le retour à la normale des paramètres hématologiques. Chaque cure était structurée comme suit :

1 dose de 15 mg/m² d’idarubicine par voie i.v. (ou 1 dose de 50 mg/m² de DNR par voie i.v.), 10 doses de 100 mg/m² de cytarabine administrées à intervalles de 12 heures et 10 doses de 100 mg/m² de 6-thioguanine administrées par voie orale. En présence de myélosuppression marquée, des cures supplémentaires étaient entreprises, mais la dose de chacun des médicaments était réduite de 25 %. En outre, cette étude comportait 4 cures de traitement d’entretien (administration de l’anthracycline utilisée précédemment pour l’induction pendant 2 jours et administration de cytarabine pendant 5 jours).

Les effets toxiques et la durée de l’aplasie se sont révélés similaires durant les traitements d’induction, quel que soit le médicament administré lors des études réalisées aux États-Unis, quoique le taux d’inflammation des muqueuses ait été plus élevé chez les patients traités à l’IDR dans l’une des études. Pendant le traitement de consolidation, une aplasie plus longue a été observée chez les patients traités à l’IDR dans les 3 études, et l’inflammation des muqueuses a été plus fréquente dans 2 études. Par ailleurs, la nécessité de procéder à une transfusion pendant la consolidation a été plus fréquente chez les patients traités à l’IDR dans les 2 études où ce paramètre a été pris en compte, et les patients de l’étude 3 traités à l’IDR ont reçu une antibiothérapie intraveineuse pendant un plus grand nombre de jours (soulignons qu’une dose plus élevée d’idarubicine a été utilisée pour l’étude 3).

Les effets favorables des traitements de consolidation et d’entretien sur la prolongation de la rémission et de la survie ne sont pas prouvés.

Il est déconseillé d’entreprendre un traitement d’entretien intensif à l’idarubicine, vu la toxicité considérable (y compris des décès pendant la période de rémission) à laquelle les patients ont été exposés durant la phase d’entretien de l’étude 2.

On a observé un taux de décès en phase d’induction plus élevé chez les patients traités à l’IDR dans le cadre de l’étude italienne. Étant donné que ce phénomène n’a pas été relevé chez les patients d’âge similaire aux États-Unis, cet écart pourrait être attribuable aux soins de soutien, différents d’un pays à l’autre.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L'activité antitumorale de l'idarubicine a été comparée à celle de la daunorubicine dans diverses leucémies murines. Après un traitement par voie intrapéritonéale ou intraveineuse à doses optimales, l'idarubicine a démontré une activité antileucémique comparable et s'est avérée plus active (environ 5 à 6 fois) que la substance mère daunorubicine dans les leucémies P388 et L1210. Dans le lymphome EL-4, l'idarubicine administrée par voie intraveineuse a produit un effet thérapeutique significativement meilleur que celui de la daunorubicine, quoique la différence en ce qui concerne leur puissance était similaire. L'activité de l'idarubicine a aussi été analysée dans la leucémie murine L1210 disséminée (transplantée par voie i.v.) et la leucémie de Gross. Dans la leucémie L1210 avancée, l'idarubicine était capable de prolonger le temps de survie de façon significative, tandis que la daunorubicine était inactive même à des doses 10 fois plus élevées. L'efficacité et la plus grande puissance de l'idarubicine ont également été confirmées dans la leucémie de Gross.

L'efficacité antinéoplasique de l'idarubicine intraveineuse a également été étudiée dans de nombreuses tumeurs murines solides. On a constaté que l'idarubicine n'était que partiellement active contre les tumeurs murines solides. Plus précisément, l’idarubicine était aussi efficace que la daunorubicine sur la S180, mais pas aussi active que la doxorubicine contre le cancer du sein. Dans le cancer des poumons de Lewis, l'idarubicine a montré une activité antitumorale plus marquée que la daunorubicine, mais comparable à la doxorubicine, lorsqu'une dose toxique (33 % des décès d'origine toxique) était administrée. Contre le réticulosarcome M5, l'idarubicine était inactive, tout comme la daunorubicine et la doxorubicine. En outre, l'idarubicine a montré une plus faible activité que la doxorubicine contre un certain nombre de tumeurs solides humaines hétérogreffées sur des souris nudes. On sait, cependant, que le taux de prévisibilité des tumeurs murines solides est relativement faible pour l'activité clinique.

Étant donné que les études in vitro semblaient évoquer une résistance croisée incomplète entre l'idarubicine et la doxorubicine ou la daunorubicine, l'activité in vivo de l'idarubicine a également été étudiée contre une sous-catégorie de leucémie P388/DX. Toutefois, administrée à doses uniques par voie intrapéritonéale ou intraveineuse, l'idarubicine n'était pas significativement efficace contre cette tumeur fortement résistante à la doxorubicine.

In vivo, l'idarubicinol a démontré une activité antitumorale évidente après un traitement par voie intraveineuse et intrapéritonéale chez des souris porteuses d'une leucémie ascitique P388 ou d'une leucémie de Gross disséminée, quoique sa puissance et son activité étaient un peu plus faibles en ce qui concerne la substance mère.

L'idarubicine a été étudiée par voie intraveineuse chez les souris et les rats pour vérifier d'autres activités non antitumorales possibles. Elle était exempte d'activité au niveau du système nerveux central (test de comportement d'Irwin, température du corps, motilité spontanée, coordination neuromusculaire), même à des doses beaucoup plus fortes que la DL₅₀.

Chez le rat, l'effet aigu sur le système cardiovasculaire est considéré comme étant modéré, puisqu'une légère diminution de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque a seulement été observée à des doses égales à la DL₅₀, une heure après le traitement. Au cours d'une autre étude, des rats ont été observés pendant 36 jours après une injection intraveineuse unique de 1 mg/kg. L'idarubicine n'a pas

altéré la tension artérielle, la fréquence cardiaque, ni la durée des complexes QRS. Elle n'a entraîné qu'un allongement de l'intervalle QT le dernier jour.

Par comparaison, la doxorubicine, administrée à des doses équitoxiques de 5 mg/kg, n'a pas modifié la tension artérielle, mais a induit une augmentation progressive de la fréquence cardiaque, un léger accroissement de la durée des complexes QRS et un allongement plus marqué de l'espace QT. Puisque l'allongement de l'intervalle QT est une caractéristique bien connue de la cardiotoxicité provoquée par les anthracyclines, les résultats de cette étude confirment que l'idarubicine est moins cardiotoxique que la doxorubicine.

Au cours d'une série d'études in vivo et in vitro, l'idarubicine n'a eu aucun effet sur le système nerveux autonome, tel que démontré par l'absence d'interférence avec les médiateurs utilisés. Chez le rat, l'idarubicine administrée par voie intraveineuse a induit un ralentissement marqué de l'évacuation gastrique. Ce phénomène était déjà évident à la dose la plus faible étudiée, soit 0,625 mg/kg.

En ce qui concerne son activité immunologique, lorsque l'idarubicine était administrée en concomitance avec un antigène ou après celui-ci à des doses ayant des valeurs entre un quart et la moitié de la DL₅₀, l'idarubicine inhibait la production d'anticorps (IgM et IgG). Cet effet était semblable à celui de la doxorubicine administrée à des doses approximativement équitoxiques. Toutefois, contrairement à la doxorubicine, l'idarubicine n'inhibe pas la production d'anticorps lorsqu'elle est administrée avant l'antigène. Lors de l'épreuve d'hypersensibilité tardive, l'idarubicine a montré une action légèrement inhibitrice, alors que la daunorubicine était plus active et la doxorubicine inactive. L'idarubicine retarde le rejet des greffes cutanées uniquement lorsqu'elle est administrée de façon répétitive.

Contrairement à la daunorubicine, l'idarubicine s'est avérée significativement plus active dans une sous-catégorie de leucémie immunogène (L1210 Ha) que dans une sous-catégorie de leucémie non immunogène (L1210 Cr); c'est probablement parce que l'idarubicine interfère moins avec le mécanisme de résistance antitumorale que la daunorubicine.

TOXICOLOGIE

En oncologie clinique et surtout dans le traitement de la leucémie qui doit être particulièrement énergique, des doses maximales tolérables sont normalement utilisées et sont, par conséquent, de la magnitude des valeurs de la DL₁₀ exprimée en mg/m². Ces valeurs sont utiles uniquement lorsque le niveau d'exposition se traduisant par l'aire sous la courbe (ASC) est également pris en considération.

Chez la souris, la DL₁₀ de l'idarubicine était égale à 12,35 mg/m². Le rapport d'exposition entre l'humain et la souris à des doses semblables est estimé entre environ 5:1 et 10:1. En outre, le métabolisme de l'idarubicine comparé à celui de l'idarubicinol, moins toxique, est plus intense chez l’humain que chez la souris. L'idarubicinol s'est avéré considérablement moins toxique que l'idarubicine. Ces résultats offrent une marge de sécurité sensiblement plus large pour l'usage clinique de l'idarubicine. Des études sur des souris semblent aussi indiquer que l'idarubicine est moins cardiotoxique que la daunorubicine ou la doxorubicine lorsqu'elle est évaluée selon des rapports-doses qui donnent une efficacité antileucémique semblable pour les trois médicaments.

Des études ont été menées avec l'idarubicine chez le rat et le chien dans les mêmes conditions expérimentales, parallèlement à la doxorubicine. Chez le rat, l'idarubicine était environ deux fois plus toxique que la doxorubicine et exerçait un effet plus prononcé sur le système hématolymphopoïétique. L'idarubicine causait un effet plus limité sur les parenchymes myocardique, rénal, hépatique et testiculaire. Chez le chien, l'idarubicine était légèrement plus toxique que la doxorubicine en raison de son effet hématologique plus prononcé, tandis que la doxorubicine produisait un effet plus important sur les parenchymes rénal, hépatique, testiculaire et myocardique. La cardiotoxicité de l'idarubicine lorsqu'elle a été comparée à son activité et à sa toxicité relatives, s'est avérée plus faible que celle de la doxorubicine.

Tératologie

L'idarubicine n'est pas tératogène chez le lapin, même à des doses toxiques. Toutefois, elle est tératogène chez le rat à des doses allant de 0,1 à 0,2 mg/kg par jour ou de 0,7 à 1,4 mg/m².

Pouvoir carcinogène

L'idarubicine a été étudiée chez des rates Sprague Dawley traitées avec une dose intraveineuse unique de 1,8 mg/kg comparée à une dose équitoxique de 5 mg/kg de doxorubicine. Les résultats ont révélé que l'idarubicine est carcinogène, une caractéristique qu'elle partage avec la plupart des autres médicaments antitumoraux.

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