Lupron Depot (Abbvie, 15 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

LUPRON (acétate de leuprolide injectable) et LUPRON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) sont indiqués pour :

• le traitement de la puberté précoce d'origine centrale chez l'enfant

Les critères suivants servent à déterminer si le traitement convient à l’enfant :

1. 1. Diagnostic clinique de puberté précoce d’origine centrale (idiopathique ou neurogène) se caractérisant par l'apparition des caractères sexuels secondaires avant l'âge de huit ans chez la fille et de neuf ans chez le garçon.
2. 2.

   Le diagnostic clinique doit être confirmé avant l'établissement du traitement selon les critères suivants :

   (a) Confirmation du diagnostic par une réponse pubertaire à l'épreuve de stimulation

   à la LH-RH; la sensibilité et la méthodologie de cette épreuve doivent être bien comprises;

   (b) Âge osseux supérieur d'un an à l'âge chronologique.

3. 3.

   L'évaluation de départ doit également comprendre les éléments suivants :

   1. a) Taille et poids;
   2. b) Dosage des stéroïdes sexuels;
   3. c) Dosage des stéroïdes surrénaliens afin d'exclure un diagnostic d'hyperplasie surrénalienne congénitale;
   4. d) Dosage de la β-gonadotrophine chorionique humaine afin d'exclure la présence d'une tumeur sécrétant de la gonadotrophine chorionique;
   5. e) Échographie du bassin, des surrénales et des testicules afin d'exclure la présence d'une tumeur sécrétant des stéroïdes;
   6. f) Tomodensitométrie de la tête afin d'exclure la présence d'une tumeur intracrânienne.

LUPRON DEPOT doit être administré sous la surveillance d’un médecin.

Gériatrie (personnes > 65 ans) :

Consulter la monographie de LUPRON et de LUPRON DEPOT relative au cancer de la prostate pour connaître l’efficacité et l’innocuité de ce médicament chez cette population.

CONTRE-INDICATIONS

• LUPRON (acétate de leuprolide injectable) et LUPRON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à des nonapeptides semblables, à l’un de ses ingrédients non médicinaux ou à des composant du contenant. Des cas isolés

  d'anaphylaxie ont été signalés. La liste complète des ingrédients figure à la rubrique FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

  LUPRON et LUPRON DEPOT sont contre-indiqués chez les femmes enceintes ou qui peuvent de le devenir. LUPRON DEPOT administré à des lapines à raison de 0,00024, de 0,0024 et de 0,024 mg/kg (soit de 1/1200 à 1/12 de la dose chez l'enfant) au jour 6 de la gestation, LUPRON DEPOT a occasionné une augmentation, liée à la dose, des anomalies fœtales graves. Par contre, des études semblables effectuées chez la rate n'ont pas permis de montrer d'augmentation des anomalies fœtales. On a observé une augmentation de la mortalité fœtale et une diminution du poids des fœtus aux deux doses les plus élevées de LUPRON DEPOT chez les lapines et à la dose la plus élevée (0,024 mg/kg) chez les rates. La mortalité fœtale est une conséquence logique des modifications hormonales que suscite ce produit. Ainsi, il est donc possible qu'il se produise un avortement spontané s'il est administré pendant la grossesse.

  Les patientes traitées par LUPRON injectable et LUPRON DEPOT doivent utiliser des méthodes de contraception non hormonales.

• On ignore si l’acétate de leuprolide passe dans le lait maternel; LUPRON et LUPRON

  DEPOT sont donc contre-indiqués chez les patientes qui allaitent.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des rapports postcommercialisation ont fait état de convulsions chez des patients recevant de l’acétate de leuprolide. Parmi ces patients, on retrouvait des femmes et des enfants, des patients ayant des antécédents de convulsions, d’épilepsie, de troubles cérébrovasculaires, d’anomalies ou de tumeurs du système nerveux central ainsi que des patients qui recevaient en concomitance des médicaments ayant été associés à des convulsions, tels que le bupropion et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine. Des cas de convulsions ont également été signalés chez des patients en l’absence des conditions précitées.

Les patients allergiques à l'alcool benzylique, excipient liquide utilisé dans LUPRON, risquent de présenter des symptômes d'hypersensibilité, en général locaux, qui se traduisent par un érythème et une induration au point d'injection.

Carcinogenèse et mutagenèse

On a réalisé des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans avec des rats et des souris. Chez les rats, on a observé 24 mois après l’administration de fortes doses quotidiennes du médicament par voie sous-cutanée (de 0,6 à 4 mg/kg) une augmentation, liée à la dose, des cas

d’hyperplasie et d’adénomes bénins de l'hypophyse. Par ailleurs, on a observé une augmentation significative, mais non liée à la dose, des cas d’adénomes des îlots de Langerhans chez les femelles et d’adénomes des cellules de Leydig chez les mâles (la plus forte incidence a été observée dans le groupe ayant reçu une faible dose). Chez les souris, l'administration de doses allant jusqu'à 60 mg/kg pendant deux ans n'a pas provoqué d'anomalies hypophysaires secondaires à la prise du médicament.

On a traité des patients par l’acétate de leuprolide à des doses pouvant atteindre 10 mg/jour pour une période allant jusqu'à trois ans et 20 mg/jour pendant deux ans. Aucun des patients traités n'a accusé de signes d'anomalies hypophysaires.

Dans le cadre d’études de mutagénicité, on a évalué l’acétate de leuprolide à l’aide de systèmes portant sur des bactéries et des mammifères. Aucune de ces études n'a mis en évidence le pouvoir mutagène du leuprolide (voir TOXICOLOGIE, Mutagénicité et carcinogénicité).

Puberté précoce d'origine centrale

Pendant la première phase du traitement, les taux des gonadotrophines et des stéroïdes sexuels s'élèvent au-dessus des valeurs de départ en raison de l'effet stimulateur naturel du médicament. Il est donc possible d'observer une aggravation des signes et symptômes cliniques (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La non-observance du traitement ou une posologie incorrecte peuvent se traduire par une maîtrise insuffisante du processus pubertaire. Les conséquences de cet état de fait comprennent la réapparition des signes de puberté, comme la menstruation ainsi que le développement mammaire et testiculaire. Les conséquences à long terme d'une maîtrise insuffisante de la sécrétion des stéroïdes gonadiques sont inconnues, mais risquent de compromettre davantage la taille adulte.

Dépendance/tolérance

On n'a signalé aucun cas de pharmacodépendance avec l’acétate de leuprolide.

Système endocrinien/métabolisme

Variations de la densité osseuse

La perte de masse osseuse est un aspect tout à fait normal du vieillissement, mais peut aussi être associée à un état d’hypoandrogénie causée par l’utilisation à long terme d’acétate de leuprolide. Chez les patients présentant d’importants facteurs de risque de diminution du contenu minéral osseux et (ou) de la masse osseuse, tels que des antécédents familiaux d’ostéoporose, une utilisation à long terme de corticostéroïdes ou d’anticonvulsivants ou une surconsommation à long terme d’alcool ou de tabac, l’administration d’acétate de leuprolide peut entraîner un risque

supplémentaire. Chez ces patients, il faut évaluer soigneusement le rapport risques-avantages avant de commencer le traitement par l’acétate de leuprolide.

Hypogonadisme

L’administration à long terme d’acétate de leuprolide entraîne la suppression de la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires et de la production d’hormone sexuelle ainsi que l’apparition de symptômes cliniques d’hypogonadisme. On a constaté que ces changements étaient réversibles à l’arrêt du traitement. Cependant, il n’a pas encore été établi si les symptômes cliniques d’hypogonadisme provoqué étaient réversibles chez tous les patients.

Foie/voies biliaires/pancréas

Le comportement pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, biliaire ou pancréatique n'a pas été établi.

Rein

Le comportement pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance rénale n’a pas été établi.

Populations particulières

Femmes enceintes

LUPRON et LUPRON DEPOT qui font l’objet de la présente monographie sont destinés aux enfants et leur emploi n’est pas indiqué chez la femme. L’emploi de LUPRON DEPOT chez la femme est abordé dans la monographie de LUPRON DEPOT à 3,75 mg et à 11,25 mg relative à l’endométriose.

Femmes qui allaitent

On ignore si l’acétate de leuprolide passe dans le lait maternel; LUPRON et LUPRON DEPOT sont donc contre-indiqués chez les patientes qui allaitent. L’emploi de LUPRON DEPOT chez la femme est abordé dans la monographie de LUPRON DEPOT à 3,75 mg et à 11,25 mg relative à l’endométriose.

Personnes âgées (> 65 ans)

Consulter la monographie de LUPRON et de LUPRON DEPOT relative au cancer de la prostate pour connaître l’efficacité et l’innocuité de ce médicament chez cette population.

Surveillance et épreuves de laboratoire

La réponse au traitement par LUPRON et LUPRON DEPOT doit être évaluée après un ou deux mois de traitement par une épreuve de stimulation à la LH-RH et le dosage des stéroïdes sexuels. L'évaluation de l'âge osseux doit être effectuée tous les 6 à 12 mois.

Les taux de stéroïdes sexuels peuvent augmenter ou s'élever au-dessus des taux prépubertaires, si la dose de leuprolide n'est pas appropriée (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme). Une fois qu'une dose thérapeutique a été établie, les taux des gonadotrophines et des stéroïdes sexuels s'abaisseront pour atteindre les taux prépubertaires.

EFFETS SECONDAIRES

Aperçu des effets secondaires du médicament

Une aggravation possible des signes et symptômes au cours des premières semaines de traitement est un sujet d'inquiétude pour les patients qui présentent une puberté précoce d'origine centrale d'évolution rapide (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Effets secondaires du médicament durant les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets secondaires qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets secondaires à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Au cours de deux études menées chez des enfants qui présentaient une puberté précoce d'origine centrale, au moins 2 % des patients qui recevaient le produit ont signalé les effets secondaires suivants; selon le médecin traitant, ces effets ont été jugés comme ayant un lien possible ou probable avec le leuprolide (voir Tableau 1). Les réactions qui ont été jugées non liées au médicament ont été exclues.

Tableau 1. Effets secondaires ayant un lien possible ou probable avec le leuprolide et signalés chez au moins 2 % des patients ayant reçu ce médicament Nombre de patients n = 421 (%)

Organisme entier

Douleurs généralisées

Céphalées

Réactions au point d’injection, y compris abcès*

12 (3) 11 (3) 37 (9) Appareil cardiovasculaire

Vasodilatation

9 (2) Peau et annexes cutanées

Acné/séborrhée

Éruptions cutanées, y compris érythème polymorphe

8 (2) 12 (3) Système nerveux

Labilité émotionnelle

19 (5) Appareil génito-urinaire

Vaginite/saignements vaginaux/pertes vaginales

13 (3) * La plupart des effets secondaires était légers ou modérés.

Effets secondaires du médicament peu fréquents durant les études cliniques (< 2 %)

Au cours des mêmes études, les effets secondaires suivants ont été notés chez moins de 2 % des patients.

Organisme entier : aggravation d’une tumeur existante et baisse de la vision, réaction allergique, odeurs corporelles, fièvre, syndrome grippal, infection, hypertrophie.

Appareil cardiovasculaire : bradycardie, hypertension, trouble vasculaire périphérique, syncope.

Appareil digestif : constipation, dyspepsie, dysphagie, gingivite, augmentation de l’appétit, nausées/vomissements. Système endocrinien : accélération de la maturité sexuelle, féminisation, goitre. Système sanguin et lymphatique : purpura.

Troubles métaboliques et

nutritionnels :

retard de croissance, œdème périphérique, gain pondéral.

Appareil locomoteur : arthralgie, troubles articulaires, myalgie, myopathie. Système nerveux : dépression, hyperkinésie, nervosité, somnolence. Appareil respiratoire : asthme, épistaxis, pharyngite, rhinite, sinusite. Système tégumentaire : alopécie, troubles capillaires, hirsutisme, leucoedème, troubles des ongles, hypertrophie cutanée, urticaire. Appareil génito-urinaire : troubles/néoplasme du col utérin, dysménorrhée, gynécomastie/troubles mammaires, trouble menstruels, incontinence urinaire.

Anomalies des paramètres sanguins et de la biochimie du sang

Les résultats d’épreuves de laboratoire suivants ont été déclarés comme étant des effets secondaires : présence d’anticorps antinucléaires et augmentation de la vitesse de sédimentation.

Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-résultats d’épreuves de laboratoire.

Effets secondaires du médicament signalés après la commercialisation

Des cas isolés d'anaphylaxie ont été signalés. Des symptômes s'apparentant aux processus anaphylactoïde et asthmatique ont rarement été signalés.

Apoplexie hypophysaire

Au cours de la surveillance postcommercialisation, de rares cas d’apoplexie hypophysaire (syndrome clinique secondaire à un infarctus de l’hypophyse) ont été signalés à la suite de l’administration d’un analogue de l’hormone de libération de la gonadotrophine. Dans la majorité des cas, on a diagnostiqué un adénome hypophysaire; la majorité des cas d’apoplexie hypophysaire sont survenus dans les deux semaines suivant l’administration de la première dose, certains survenant dans la première heure. Dans ces cas, les symptômes d’apoplexie hypophysaire étaient les suivants : maux de tête soudains, vomissements, troubles visuels, ophtalmoplégie, changement de l’état mental et, parfois, collapsus cardiovasculaire. Des soins médicaux immédiats ont été nécessaires.

Pendant la période postcommercialisation, qui inclut l'emploi d'autres formes posologiques (présentations), les effets secondaires suivants ont été signalés :

Appareil cardiovasculaire : bouffées de chaleur, hypertension, hypotension, rougeur. Appareil digestif : douleurs abdominales, nausées, vomissements. Système sanguin et

lymphatique :

diminution du nombre de globules blancs.

Système nerveux central et

périphérique :

convulsions, neuropathie périphérique, fracture/paralysie spinales.

Peau et annexes cutanées : hyperhidrose, réactions de photosensibilité, éruptions cutanées, urticaire.

Troubles du métabolisme et

de la nutrition :

diabète sucré, gain pondéral.

Appareil locomoteur : symptômes apparentés à la ténosynovite. Appareil respiratoire douleur à la poitrine.

Appareil génito-urinaire : douleur prostatique.

Réactions diverses : réactions au point d'injection, incluant douleur, inflammation, abcès stérile, induration et hématome.

Consulter les monographies de LUPRON et LUPRON DEPOT relatives au cancer de la prostate et de l’endométriose pour connaître les autres effets secondaires signalés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Étant donné que l'acétate de leuprolide se lie à environ 46 % aux protéines plasmatiques et qu'il est un peptide principalement métabolisé par la peptidase et non par le cytochrome P-450, comme l'ont montré des études spécifiques, on ne s'attend pas qu'il y ait d'interactions médicamenteuses.

Interactions médicament-médicament

Aucune étude de pharmacocinétique portant sur les interactions médicament-médicament n'a été effectuée.

Interactions médicament-aliment

Les interactions entre le médicament et les aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions entre le médicament et les plantes médicinales n’ont pas été établies.

Interactions médicament-résultats d’épreuves de laboratoire

L’administration de LUPRON DEPOT à des doses thérapeutiques provoque la suppression de l'axe hypophysogonadique. La fonction revient habituellement à la normale dans les 4 à 12 semaines après l'arrêt du traitement. Les résultats des épreuves de diagnostic de la fonction hypophysogonadique effectuées pendant le traitement et dans les 4 à 8 semaines suivant l’arrêt du traitement peuvent être trompeurs.

Comme on peut s'y attendre (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE), l’acétate de leuprolide a un effet sur les valeurs de certains paramètres sériques et urinaires dans la première semaine de traitement : une élévation des taux d'azote uréique du sang, de créatinine, de phosphatase acide, de testostérone et de dihydrotestostérone est prévisible. Si on administre de l’acétate de leuprolide de façon prolongée, ces taux se normalisent, de façon générale, ou s'abaissent sous les valeurs de départ dans le cas de la testostérone, de la dihydrotestostérone et de la phosphatase acide.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

LUPRON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) doit être administré sous la surveillance d’un médecin.

LUPRON DEPOT à 3,75 mg (SR sur 1 mois), à 7,5 mg (SR sur 1 mois), à 11,25 mg (SR sur 1 mois) et à 15,0 mg (SR sur 1 mois) administré par voie intramusculaire est conçu de façon à permettre la libération continue de leuprolide pendant un mois.

REMARQUE. — Il faut inspecter les solutions parentérales avant de les administrer, afin de s’assurer qu’elles ne renferment pas de particules et n'ont pas changé de couleur.

Puberté précoce d'origine centrale

La dose d'acétate de leuprolide doit être individualisée pour chaque enfant en mg de produit par kg de poids corporel. Les enfants plus jeunes nécessitent des doses plus élevées (en mg/kg).

Un ou deux mois après le début du traitement ou le changement de la posologie, on doit évaluer l'état de l'enfant au moyen des examens suivants et ce, quelle que soit la forme posologique

(présentation) utilisée : épreuve de stimulation à la LH-RH, dosage des stéroïdes sexuels et stades de Tanner, afin de confirmer le rétrocontrôle négatif. L'évaluation de l'âge osseux doit être effectuée tous les 6 à 12 mois. La dose doit être augmentée jusqu'à ce qu'on ne puisse plus noter de progression du trouble, que ce soit sur le plan clinique et (ou) par les épreuves de laboratoire. Il est probable que la première dose qui occasionne un rétrocontrôle négatif efficace puisse être maintenue pendant toute la durée du traitement chez la plupart des enfants. Cependant, on ne dispose pas d’assez de données permettant d'établir les ajustements de la posologie pour les patients qui passent dans une catégorie de poids supérieure, après avoir commencé le traitement très jeunes à des posologies très faibles. On recommande alors de vérifier le rétrocontrôle négatif chez les sujets qui ont manifesté un gain pondéral significatif pendant le traitement.

ON DOIT ENVISAGER D'INTERROMPRE L'ADMINISTRATION D'ACÉTATE DE LEUPROLIDE AVANT L'ÂGE DE 11 ANS CHEZ LES FILLES ET DE 12 ANS CHEZ LES GARÇONS.

Posologie recommandée et ajustement posologique

LUPRON

La dose de départ recommandée est de 50 mcg/kg/jour administrés par voie sous-cutanée en une seule injection quotidienne. Si le rétrocontrôle négatif complet n'est pas atteint, la dose doit être augmentée par paliers de 10 mcg/kg/jour jusqu'à un maximum de 100 mcg/kg/jour. Cette dose sera considérée comme la dose d'entretien.

LUPRON DEPOT

La dose de départ recommandée est de 0,3 mg/kg/4 semaines (minimum de 7,5 mg) administrée en une seule injection intramusculaire, après reconstitution du produit à l’aide du solvant spécial (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Administration). La dose de départ dépend du poids de l'enfant.

Poids de l’enfant Dose totale

≤ 25 kg 7,5 mg > 25 à ≤ 37,5 kg 11,25 mg

> 37,5 kg 15,0 mg

Si la dose administrée n'entraîne pas de rétrocontrôle négatif complet, elle doit être augmentée par paliers de 3,75 mg toutes les quatre semaines jusqu'à un maximum de 15,0 mg/mois. Cette dose sera considérée comme la dose d'entretien.

Dose oubliée

LUPRON

Si le patient oublie de pratiquer l’injection à l’heure habituelle, il doit le faire dès que possible le même jour. S’il ne s’en rappelle pas le jour même, alors il ne doit pas s’injecter la dose qu’il a oubliée, mais doit plutôt attendre l’injection suivante. Le patient ne doit pas s’injecter deux doses à la fois.

Le patient ne doit pas cesser de prendre LUPRON même s’il se sent mieux.

LUPRON DEPOT

Il est important d’injecter le médicament de façon régulière. Il est très important que le produit soit administré aux quatre semaines pour que le traitement réussisse. Si une dose est oubliée ou injectée une semaine plus tard, le développement pubertaire de l’enfant pourrait recommencer (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Puberté précoce d’origine centrale).

Administration

LUPRON

Comme c'est le cas pour tout médicament administré à long terme par injection, on doit changer périodiquement de point d'injection.

Voici, à titre indicatif, les points d'injection habituels :

SUGGESTION POUR LA ROTATION DES POINTS D'INJECTION

Reconstitution

LUPRON DEPOT

Les microsphères lyophilisées que renferme le compartiment supérieur (près de l’aiguille) de la seringue à double compartiment préremplie doivent être reconstituées comme suit avant l’injection intramusculaire :

En raison de différences dans la libération du produit, une dose fractionnée de la préparation à libération prolongée sur trois mois n’est pas équivalente à une même dose d’une préparation à libération prolongée sur un mois et ne doit donc pas être administrée. LUPRON DEPOT à 3,75 mg, à 7,5 mg, à 11,25 mg et à 15,0 mg (SR sur 1 mois) :

1. 1.

   La poudre de LUPRON DEPOT doit être inspectée visuellement, et la seringue NE doit

   PAS ÊTRE UTILISÉE si les microsphères s’agglutinent ou forment une masse compacte. Une fine couche de poudre sur la paroi de la seringue est cependant normale. Le solvant doit être limpide.

2. 2. Pour préparer l’injection, vissez le piston blanc sur le disque de caoutchouc à l'extrémité de la seringue, jusqu'à ce que le disque commence à tourner.
3. 3. Veillez à bien resserrer l’aiguille en tournant la gaine de l’aiguille dans le sens des aiguilles d’une montre. Ne serrez pas trop.
4. 4. Tenez la seringue en position verticale et faites passer le solvant dans le compartiment se trouvant près de l’aiguille en POUSSANT LENTEMENT (de 6 à 8 secondes) le piston jusqu'à ce que le premier disque se trouve vis-à-vis de la ligne bleue au milieu du corps de la seringue.
5. 5. Maintenez la seringue en position verticale. Agitez doucement la seringue pour bien mélanger les microsphères (poudre) et obtenir une suspension homogène. La suspension aura une consistance laiteuse.
6. 6. Si les microsphères adhèrent au disque ou s’agglutinent, tapotez la seringue avec votre doigt pour disperser les microsphères. N’UTILISEZ PAS la seringue si une partie de la poudre n’est pas entrée en suspension.
7. 7. Maintenez la seringue en position verticale. De l’autre main, enlevez la gaine de l'aiguille sans la tourner et poussez le piston pour expulser l'air de la seringue.
8. 8.

   Après la reconstitution, injectez tout le contenu de la seringue par voie intramusculaire. La suspension se dépose très rapidement après la reconstitution; on doit donc administrer LUPRON DEPOT immédiatement après l’avoir reconstitué.

   Nota : Si vous percez accidentellement un vaisseau sanguin et que du sang était aspiré, vous pourriez le voir juste sous le raccord luer, à travers le dispositif de sécurité LuproLoc^® transparent.

9. 9. Après l’injection, retirez la seringue, puis poussez immédiatement vers l’avant la flèche du dispositif de sécurité LuproLoc^® jusqu’à ce que le dispositif soit entièrement déployé, et que vous entendiez un CLIC.

Bien que la suspension soit stable pendant 24 heures suivant la reconstitution, il faut la jeter si elle n'est pas administrée immédiatement après la reconstitution, étant donné qu'elle ne renferme aucun agent de conservation.

Comme c'est le cas pour tout médicament administré par injection, on doit changer périodiquement de point d'injection.

SURDOSAGE

Pour les mesures à prendre en cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Chez le rat, l'administration sous-cutanée d'une dose unique d’acétate de leuprolide 333 fois supérieure à celle qui est recommandée chez l'enfant (exprimée en fonction du poids corporel) provoque la dyspnée, une diminution de l'activité et une tendance excessive à se gratter.

On ne possède pas d'expérience clinique sur les effets d'un surdosage aigu. Le médicament ayant une toxicité aiguë faible chez l'animal, il est peu susceptible d'entraîner des réactions indésirables. On n'a pas observé de différence relativement aux effets secondaires chez des patients ayant reçu 1 ou 10 mg/jour de leuprolide pendant une période allant jusqu'à trois ans, ou 20 mg/jour pendant une période allant jusqu'à deux ans.

Dans les cas de surdosage, il faut surveiller étroitement l’état du patient et instaurer un traitement symptomatique et des mesures de soutien.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’acétate de leuprolide est un nonapeptide synthétique analogue de l'hormone naturelle de libération de la gonadotrophine (Gn-RH ou LH-RH). Cet analogue est plus actif que l'hormone naturelle. Administré selon les indications, l’acétate de leuprolide est un inhibiteur puissant de la sécrétion des gonadotrophines. Sa structure chimique est différente de celle des hormones stéroïdes.

Contrairement aux hormones stéroïdes, l’acétate de leuprolide exerce une action spécifique sur la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires et sur l'appareil reproducteur humain.

Cette particularité réduit le risque d'effets secondaires tels la gynécomastie, la thromboembolie, l'œdème et les troubles de la sphère hépatobiliaire.

Pharmacodynamie

Des études effectuées chez l'être humain indiquent que l'administration prolongée d'acétate de leuprolide inhibe la sécrétion des gonadotrophines (rétrocontrôle négatif), après l'avoir d'abord stimulée. Par conséquent, elle supprime la stéroïdogenèse ovarienne et testiculaire. Ces effets sont réversibles à l'arrêt du traitement.

Puberté précoce d'origine centrale

Deux études de longue durée portant sur le traitement d'enfants souffrant de puberté précoce d'origine centrale ont montré que l'administration de LUPRON (acétate de leuprolide injectable) et (ou) de LUPRON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) entraîne une diminution de la sécrétion basale et stimulée de gonadotrophines à des taux prépubertaires. Les taux de testostérone et d’œstradiol sont abaissés à des taux prépubertaires chez les garçons et les filles respectivement, et la réduction des taux de gonadotrophines permettra une croissance et un développement physique et psychologique normaux. Le processus de maturation naturelle aura lieu lorsque les taux de gonadotrophines reviendront aux taux pubertaires après l'arrêt de l'administration de l'acétate de leuprolide.

Les effets physiologiques suivants ont été observés pendant l'administration prolongée d'acétate de leuprolide chez les patients souffrant de puberté précoce d’origine centrale :

• Croissance squelettique : Augmentation mesurable de la taille étant donné que le cartilage de conjugaison ne se soude pas prématurément.
• Croissance des organes : Retour des organes reproducteurs à leur état prépubertaire.
• Menstruations : Arrêt des menstruations, si elles sont déclenchées.

L'injection intramusculaire de LUPRON DEPOT permet la libération continue d’acétate de leuprolide pendant un mois.

Au cours d'une étude portant sur 22 enfants qui présentaient une puberté précoce d'origine centrale, on a administré des doses de LUPRON DEPOT toutes les quatre semaines; les concentrations plasmatiques ont été déterminées en fonction du poids, comme le résume le tableau 2.

Tableau 2. Détermination des concentrations plasmatiques de leuprolide en fonction du poids chez des enfants atteints de puberté précoce d’origine centrale Plage des poids

(kg)

Creux plasmatique de leuprolide

Moyenne ± ÉT (ng/mL)*

20,2 - 27,0

0,77 ± 0,033 28,4 - 36,8

1,25 ± 1,06 39,3 - 57,5

1,59 ± 0,65 * Valeurs moyennes de groupe déterminées à la semaine 4 immédiatement avant l'injection de leuprolide. Les concentrations plasmatiques aux semaines 12 et 24 étaient semblables aux concentrations correspondantes de la semaine 4.

Pharmacocinétique

Les injections intramusculaires de LUPRON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) à 3,75 mg (SR sur 1 mois), à 7,5 mg (SR sur 1 mois), à 11,25 mg (SR sur 1 mois) et à 15,0 mg (SR sur 1 mois) entraînent des concentrations plasmatiques efficaces d’acétate de leuprolide pendant un mois (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Le leuprolide est inactif lorsqu’il est administré par voie orale.

Absorption

On a administré par injection intramusculaire une dose unique de LUPRON DEPOT à 3,75 mg (SR sur 1 mois) à des volontaires saines adultes. L'absorption du leuprolide a été caractérisée par une hausse initiale de la concentration plasmatique. Quatre heures après l’administration, la concentration maximale variait de 4,6 à 10,2 ng/mL. Toutefois, l'épreuve utilisée pendant l'étude n'a pas permis de distinguer le leuprolide inchangé d'un métabolite inactif. Après la hausse initiale, les concentrations de leuprolide ont commencé à se stabiliser moins de deux jours après l'administration et se sont relativement maintenues à environ 0,30 ng/mL pendant à peu près quatre à cinq semaines.

On a administré par injection intramusculaire une dose unique de LUPRON DEPOT à 7,5 mg (SR sur 1 mois) à des patients adultes. La concentration plasmatique maximale moyenne du

leuprolide atteignait presque 20 ng/mL à quatre heures, puis la concentration a baissé à 0,36 ng/mL à quatre semaines. Toutefois, l'épreuve utilisée pendant l'étude n'a pas permis de distinguer le leuprolide inchangé d'un métabolite inactif. On a rapporté des concentrations plasmatiques indécelables de leuprolide pendant l'administration prolongée de LUPRON DEPOT à 7,5 mg (SR sur 1 mois), mais les taux de testostérone semblaient se maintenir aux taux caractéristiques de la castration.

Chez les adultes, la biodisponibilité de la solution est semblable, que l’administration soit faite par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse. L’acétate de leuprolide a une demi-vie plasmatique de 2,9 heures (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Distribution

Le volume de distribution moyen du leuprolide à l'état d'équilibre était de 27 L après son administration en bolus par voie intraveineuse à des volontaires masculins sains. La liaison in vitro aux protéines plasmatiques humaines variait de 43 à 49 %.

Métabolisme

Chez des volontaires masculins sains, l’administration d’une dose de 1 mg de leuprolide en bolus par voie intraveineuse a révélé que la clairance générale moyenne était de 7,6 L/h. La demi-vie d'élimination terminale était d'environ trois heures, selon un modèle à deux compartiments.

L'administration à des rats et à des chiens de leuprolide radiomarqué au carbone 14 a montré que le leuprolide était métabolisé en peptides inactifs plus petits, un pentapeptide (métabolite I), deux tripeptides (métabolites II et III) et un dipeptide (métabolite IV). Ces fragments peuvent subir un catabolisme ultérieur.

Les concentrations plasmatiques moyennes maximales du principal métabolite (M-I) mesurées chez cinq patients porteurs d'un cancer de la prostate ont été atteintes deux à six heures après l'administration, et équivalaient à environ 6 % de la concentration maximale de la molécule mère. Une semaine après l'administration, les concentrations plasmatiques moyennes du M-I égalaient environ 20 % des concentrations de leuprolide.

Excrétion

Après l'administration de LUPRON DEPOT à 3,75 mg (SR sur 1 mois) à trois patients, moins de 5 % de la dose a été récupérée sous forme de molécule mère et de métabolite M-I dans l'urine.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants

Aucune étude de pharmacocinétique sur l'acétate de leuprolide n'a été effectuée chez l'enfant.

Insuffisance hépatique

Le comportement pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique n'a pas été établi.

Insuffisance rénale

Le comportement pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance rénale n'a pas été établi.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

LUPRON

Conserver LUPRON (acétate de leuprolide injectable) à 5 mg/mL entre 2 et 8 °C.

LUPRON DEPOT

Conserver LUPRON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) à 3,75 mg (SR sur 1 mois), à 7,5 mg (SR sur 1 mois), à 11,25 mg (SR sur 1 mois) et à 15,0 mg (SR sur 1 mois) entre 15 et 25 ºC. Craint le gel.

Bien que la suspension soit stable pendant 24 heures suivant la reconstitution, il faut la jeter si elle n'est pas administrée immédiatement après la reconstitution, étant donné qu'elle ne renferme aucun agent de conservation.

INSTRUCTIONS DE MANIPULATION PARTICULIÈRES

Il est très important d’activer le dispositif de sécurité LuproLoc^® immédiatement après l’injection. Pour ce faire, poussez vers l’avant la flèche du dispositif jusqu’à ce que celui-ci soit entièrement déployé, et que vous entendiez un CLIC (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Administration, Reconstitution).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

LUPRON

LUPRON est offert en flacons multidoses stériles de 2,8 mL renfermant 5 mg/mL d’acétate de leuprolide et destinés à l’administration sous-cutanée.

LUPRON est offert en nécessaires de 14 jours. Un nécessaire d'administration de 14 jours pour le patient comprend un flacon de LUPRON, 28 tampons, 14 seringues et un dépliant Renseignements à l’intention du parent ou du tuteur/Instructions d’utilisation.

Liste des ingrédients non médicinaux

Un flacon multidose de 2,8 mL renferme 5 mg/mL d'acétate de leuprolide ainsi que du chlorure de sodium pour l'ajustement de la tonicité, de l'alcool benzylique comme agent de conservation et de l'eau stérile pour préparations injectables USP. Le pH peut avoir été ajusté à l'aide d'hydroxyde de sodium et (ou) d'acide acétique.

LUPRON DEPOT

LURPON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) est offert en quatre concentrations : 3,75 mg (SR sur 1 mois), 7,5 mg (SR sur 1 mois), 11,25 mg (SR sur 1 mois) et 15,0 mg (SR sur 1 mois).

LUPRON DEPOT (SR sur 1 mois) est offert en nécessaires uniservices comprenant une seringue à double compartiment préremplie avec aiguille de calibre 23, deux tampons d’alcool et les documents suivants : Renseignements à l’intention du parent ou du tuteur, Instructions spéciales d’utilisation et Dépliant de conditionnement.

Liste des ingrédients non médicinaux

LUPRON DEPOT à 3,75 mg (SR sur 1 mois)

LUPRON DEPOT à 3,75 mg (SR sur 1 mois) se présente en seringues à double compartiment préremplies contenant des microsphères lyophilisées stériles d'acétate de leuprolide incorporées à un copolymère biodégradable d'acides lactique et glycolique.

Le compartiment supérieur (près de l'aiguille) de la seringue à double compartiment préremplie renferme de l'acétate de leuprolide, de la gélatine purifiée, un copolymère des acides DL-lactique et glycolique et du D-mannitol.

Le compartiment inférieur de solvant (près du piston) renferme de la carboxyméthylcellulose sodique, du D-mannitol, du polysorbate 80, de l'eau pour préparations injectables USP et de l'acide acétique glacial USP pour ajuster le pH.

LUPRON DEPOT à 7,5 mg (SR sur 1 mois)

LUPRON DEPOT à 7,5 mg (SR sur 1 mois) se présente en seringues à double compartiment préremplies contenant des microsphères lyophilisées stériles d'acétate de leuprolide incorporées à un copolymère biodégradable d'acides lactique et glycolique.

Le compartiment supérieur (près de l'aiguille) de la seringue à double compartiment préremplie renferme de l'acétate de leuprolide, de la gélatine purifiée, un copolymère des acides DL-lactique et glycolique et du D-mannitol.

Le compartiment inférieur de solvant (près du piston) renferme de la carboxyméthylcellulose sodique, du D-mannitol, du polysorbate 80, de l'eau pour préparations injectables USP et de l'acide acétique glacial USP pour ajuster le pH.

LUPRON DEPOT à 11,25 mg (SR sur 1 mois)

LUPRON DEPOT à 11,25 mg (SR sur 1 mois) se présente en seringues à double compartiment préremplies contenant des microsphères lyophilisées stériles d'acétate de leuprolide incorporées à un copolymère biodégradable d'acides lactique et glycolique.

Le compartiment supérieur (près de l'aiguille) de la seringue à double compartiment préremplie renferme de l'acétate de leuprolide, de la gélatine purifiée, un copolymère des acides DL-lactique et glycolique et du D-mannitol.

Le compartiment inférieur de solvant (près du piston) renferme de la carboxyméthylcellulose sodique, du D-mannitol, du polysorbate 80, de l'eau pour préparations injectables USP et de l'acide acétique glacial USP pour ajuster le pH.

LUPRON DEPOT à 15,0 mg (SR sur 1 mois)

LUPRON DEPOT à 15,0 mg (SR sur 1 mois) se présente en seringues à double compartiment préremplies contenant des microsphères lyophilisées stériles d'acétate de leuprolide incorporées à un copolymère biodégradable d'acides lactique et glycolique.

Le compartiment supérieur (près de l'aiguille) de la seringue à double compartiment préremplie renferme de l'acétate de leuprolide, de la gélatine purifiée, un copolymère des acides DL-lactique et glycolique et du D-mannitol.

Le compartiment inférieur de solvant (près du piston) renferme de la carboxyméthylcellulose sodique, du D-mannitol, du polysorbate 80, de l'eau pour préparations injectables USP et de l'acide acétique glacial USP pour ajuster le pH.

Une fois mélangées au solvant, les microsphères lyophilisées stériles entrent en suspension à injecter par voie intramusculaire UNE FOIS PAR MOIS.

Pendant la fabrication de LUPRON DEPOT (SR sur 1 mois), l’acide acétique est éliminé, laissant le peptide leuprolide seul.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Dénomination commune : Acétate de leuprolide

Dénomination chimique : Acétate de 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-

L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-éthyl-L-prolinamide

ou Acétate de des-glycine¹⁰, [D-leucine⁶] LH-RH éthylamide

ou [D-leu⁶, des-gly-NH₂¹⁰, proéthylamide⁹] LH-RH

Formule moléculaire et masse moléculaire :

C₅₉H₈₄N₁₆O₁₂⋅C₂H₄O₂ 1209,41 sous forme de base libre

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L'acétate de leuprolide a l'aspect d'une poudre fine ou légère, dont la couleur varie de blanc à blanc cassé, très soluble dans l'eau, l'éthanol et le propylèneglycol; pKa = 9,6.

ÉTUDES CLINIQUES

Aspects démographiques et organisation des études

Tableau 3. Résumé des données démographiques lors des études menées chez des patients atteints de puberté précoce d'origine centrale

N^o de

l’étude

Sexe

I

2 G, 20 F

Définitions : G = garçons; F = filles.

Résultats des études

Dans le cadre d'une étude ouverte, multicentrique, on a constaté que LUPRON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) était sûr et efficace dans le traitement des enfants souffrant de puberté précoce d'origine centrale. La suppression de la sécrétion de gonadotrophines et de stéroïdes sexuels aux taux prépubertaires a été atteinte chez 95 % des enfants à la quatrième semaine. En outre, on a pu constater des diminutions ou une stabilisation des stades de Tanner (seins, poils pubiens et organes génitaux externes) chez la majorité de ces enfants par rapport aux valeurs de départ. Les menstruations ont cessé chez toutes les filles dès la fin du deuxième mois de traitement, et les taux de croissance ont ralenti.

Tableau 4. Résultats de l’étude I menée chez des patients atteints de puberté précoce d'origine centrale

Principaux paramètres d’évaluation Valeur et importance sur le plan statistique pour LUPRON DEPOT

Les critères d’efficacité comprennent :

1. 1) Taille, poids, taux de croissance
2. 2) Âge osseux et taille prévue
3. 3)

   Stades de Tanner (seins, poils pubiens, organes génitaux

   externes)

4. 4) Menstruations
5. 5)

   Dosage hormonal (gonadotrophines, stéroïdes sexuels)

   Suppression de la sécrétion des taux de gonadotrophines et de stéroïdes sexuels aux taux prépubertaires chez 95 % des enfants à la semaine 4.

Au cours d'une étude ouverte, multicentrique et non comparative portant sur LUPRON (acétate de leuprolide injectable) et LUPRON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé), une fois qu'une suppression adéquate de l'axe hypophysogonadique a été atteinte, les enfants ont présenté une régression physique et psychologique de la maturation sexuelle, un ralentissement de la vitesse de croissance linéaire ainsi qu'un rapprochement entre l'âge osseux et l'âge chronologique.

LUPRON / LUPRON DEPOT

Bien qu'aucune étude n'ait été effectuée chez l'enfant afin d'évaluer la réversibilité complète de la suppression de la fertilité, des études chez les animaux (rats et singes à l'âge prépubère et adulte) portant sur l'acétate de leuprolide et d'autres analogues de la LH-RH ont permis de constater un rétablissement fonctionnel de la fertilité. Cependant, à la suite d'une étude portant sur l'acétate de leuprolide, les rats mâles immatures ont présenté une dégénérescence tubulaire des testicules, même après une période de rétablissement. Malgré l'absence de rétablissement sur le plan histologique, les mâles traités étaient aussi fertiles que les animaux témoins. En outre, aucune modification histologique n'a été observée chez les rates à la fin du même protocole. Autant dans le cas des mâles que des femelles, les rejetons des animaux traités ont semblé normaux. L'effet du traitement des parents sur la reproduction des animaux de la génération F₁ n'a pas été évalué. La portée clinique de ces résultats n'a pas été établie.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L’acétate de leuprolide est un analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine (Gn-RH ou LH-RH). On a constaté que son administration prolongée à de fortes doses inhibait la reproduction en contrecarrant la stéroïdogenèse gonadique. L’acétate de leuprolide entraîne une involution réversible des tissus reproducteurs stéroïdodépendants chez l'homme et la femme et exerce ainsi un effet comparable à la gonadectomie ou aux antiandrogènes et aux antiœstrogènes.

Pharmacologie animale

Pharmacodynamie

LUPRON

On a mené plusieurs études chez des rats afin de déterminer les effets d'une administration prolongée de leuprolide.

Dans deux études menées chez des rats mâles ne présentant aucune tumeur, le leuprolide a réduit nettement les taux de LH et de FSH et celui de la testostérone dans le plasma. La posologie était

de 20 mcg deux fois par jour pendant 106 jours dans la première étude et de 20 et de 100 mcg deux fois par jour pendant 160 jours dans la seconde.

Dans une autre étude où l'on a implanté à des rats mâles un cancer prostatique de la série R3327-G, l'administration d'une dose quotidienne de leuprolide, à raison de 1, de 50 ou de 1000 mcg/kg pendant 20 jours, s'est traduite par une réduction significative du taux de croissance de la tumeur et a augmenté le taux de survie des animaux.

On a aussi fait l'essai du leuprolide chez des rates atteintes d'une tumeur mammaire provoquée par l'administration de 7,12-diméthylbenz(α)-anthracène (DMBA). Les doses de leuprolide utilisées variaient de 0,01 à 10 mcg et ont été administrées deux fois par jour pendant un maximum de 31 jours. À l'exception de la dose de 0,01 mcg qui est restée sans effet, toutes les doses de leuprolide employées ont permis la régression de la croissance tumorale au même degré que chez des témoins castrés.

Pharmacocinétique

LUPRON DEPOT

On a étudié le comportement pharmacocinétique de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé chez le rat et le chien.

Chez le rat, la cinétique de libération à la suite d'injections sous-cutanées et intramusculaires était approximativement de l'ordre de zéro pendant un mois à une dose variant entre 3 et 30 mg/kg; le taux de libération à la dose de 3 mg/kg atteignait 2,8 % de la dose par jour. En premier lieu, les concentrations sériques de leuprolide, puis de la testostérone, ont considérablement augmenté tout de suite après l'injection, en raison de la libération du médicament. Les taux sériques de leuprolide et de testostérone ont diminué par la suite, pour atteindre un taux inférieur à la normale, et sont demeurés faibles pendant plus de six semaines.

Chez le chien, les taux sériques ont essentiellement évolué de la même manière.

Dans une série d'essais où le médicament était administré à plusieurs reprises (une fois toutes les quatre semaines), les taux sériques de testostérone chez les rats recevant une dose de 3 mg/kg et chez les chiens recevant 1,5 mg/kg n'ont pas augmenté soudainement après les deuxième et troisième injections; ils sont demeurés faibles. Cette étude permet de constater que l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé libère le médicament à un taux constant pendant un mois et demeure actif longtemps.

Dans une autre étude, les effets de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé sur le poids des organes sexuels secondaires et sur les taux d'hormones chez des rats adultes mâles ont été comparés à ceux que produit la solution d'acétate de leuprolide administrée par voie sous-cutanée. Un groupe de rats a reçu 0,2, 1,0 et 5,0 mg/kg/jour de solution d'acétate de leuprolide pendant quatre semaines; l'autre groupe a reçu 0,6, 3,0 et 15 mg/kg d'acétate de leuprolide pour

suspension à effet prolongé une fois par semaine durant quatre semaines. La perte pondérale des organes et la réduction des taux d'hormones se sont révélées plus marquées avec la préparation à effet prolongé.

Dans une autre étude chez le rat, les effets sur le poids des organes génitaux d'une dose unique d'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé administrée à raison de 0,03, de 0,3 et de 3 mg/kg par voie intramusculaire et de 3 mg/kg par voie sous-cutanée ont été comparés à ceux que produit une injection sous-cutanée quotidienne de 100 mcg/kg/jour de solution pendant deux semaines. On a observé une légère augmentation du poids des organes au début du traitement; pendant le reste du traitement, cependant, la diminution du poids des organes était fonction de la dose.

On a observé le maintien des concentrations sériques du médicament, l’inhibition de la stéroïdogenèse et la suppression radicale du développement des organes reproducteurs sur une période de trois mois à la suite de l’administration de LUPRON DEPOT (SR sur 3 mois) chez des rats et des chiens.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamie

Généralités

Il a été montré que l’administration prolongée de leuprolide entraîne une réduction des taux de gonadotrophines et de stéroïdes sexuels.

Après une augmentation initiale passagère des taux de testostérone ou d’œstradiol, le leuprolide entraîne la réduction marquée de ces taux ainsi que l’inhibition de la croissance de la tumeur mammaire ou prostatique et l’atrophie des organes reproducteurs.

Cette réduction est maintenue tout au long du traitement à un taux caractéristique de la castration.

Le taux de testostérone n’indiquait aucune preuve de relation dose-réponse à des doses de 1 mg ou 10 mg/jour.

Puberté précoce d'origine centrale

Administrés pendant une longue période, LUPRON et LUPRON DEPOT ont entraîné une réduction des taux de gonadotrophines et de stéroïdes sexuels aux taux prépubertaires ainsi qu'un ralentissement de la vitesse de croissance linéaire, aussi longtemps que s’est poursuivi le traitement à des doses thérapeutiques.

Pharmacocinétique

On ne connaît pas encore à fond les modalités de l'absorption, du métabolisme, de la distribution et de l'excrétion de l'acétate de leuprolide chez l'être humain (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Absorption

LUPRON

Le profil pharmacocinétique du leuprolide a été établi à l'aide d'une étude de biodisponibilité; dans cette étude à répartition aléatoire en chassé-croisé à deux phases, on a administré à des volontaires sains de sexe masculin une dose unique de 1 mg du médicament par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse. Les courbes des concentrations plasmatiques moyennes de leuprolide reflétaient la voie d'administration. Selon le moment où l'on effectuait les prélèvements, le taux moyen de leuprolide était généralement plus élevé au début des prélèvements lorsque le médicament était administré par voie intraveineuse, et vers la fin des prélèvements lorsqu'il était administré par voie sous-cutanée. La biodisponibilité absolue, fondée sur le rapport des aires moyennes sous la courbe (ASC) calculées pour les voies sous-cutanée et intraveineuse, était de 0,94 et variait de 0,70 à 1,24.

La demi-vie plasmatique moyenne était de 2,9 heures. Cette étude permet de montrer que la biodisponibilité du leuprolide est comparable, qu'il soit administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

LUPRON DEPOT

Le profil pharmacocinétique de LUPRON DEPOT a été établi à l'aide d'une étude ouverte, dans le cadre de laquelle on a administré par voie intramusculaire une dose unique de 7,5 mg (SR sur 1 mois) du médicament à 10 patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient subi une orchidectomie. On a évalué les taux plasmatiques d'acétate de leuprolide pendant huit semaines.

Après une élévation initiale, les concentrations plasmatiques moyennes sont descendues à environ 0,8 ng/mL en quatre jours après l'injection et sont demeurées plutôt stables pendant 2,5 semaines. Chez tous les patients, sauf un, les taux plasmatiques étaient décelables jusqu'à quatre semaines. Pour chacun des patients, de 85 à 100 % environ de l'ASC à huit semaines avaient été obtenus après les quatre premières semaines. À la fin des huit semaines, les taux plasmatiques étaient pour ainsi dire impossibles à déceler chez tous les patients.

On estime la biodisponibilité absolue de cette forme posologique à environ 90 %, comparativement à une dose équivalente de la solution intraveineuse employée dans une autre étude.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

LUPRON

On a mené des études de toxicité aiguë chez des rats et des souris en leur administrant 100 mg/kg/jour de leuprolide. On a signalé seulement une réduction de l'activité motrice, une dyspnée et une tendance excessive à se gratter. On peut conclure que la DL₅₀ est supérieure à 100 mg/kg/jour chez ces animaux.

LUPRON DEPOT

On a administré de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé par différentes voies (orale, intrapéritonéale et sous-cutanée à des doses de 5 g/kg et intramusculaire à des doses de 2 g/kg) à des souris et à des rats. Aucun décès n'est survenu. On a donc conclu que la DL₅₀ était supérieure à 5 g/kg pour l’administration par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée et à 2 g/kg pour l’administration par voie intramusculaire.

Études spéciales

LUPRON DEPOT

Études chez le lapin

Dans une étude préliminaire, des lapins mâles ont reçu une seule injection (1 mL/animal) de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé dosée à 15 % dans le tissu sous-cutané de l'abdomen pour évaluer l'irritation locale.

On a observé une accumulation du médicament au point d'injection aux jours 2 et 14 après l'injection, ainsi qu'une légère hémorragie et une dilatation des capillaires le 50^e jour après l'injection. L'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé n'a pas produit d'irritation sous-cutanée marquée chez les lapins ayant fait l'objet de l'étude.

Dans une deuxième étude visant à évaluer l'irritation, on a injecté à des lapins mâles une fois ou quatre fois successives de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé dosée à 15 % par voie intramusculaire. On a comparé les résultats obtenus avec ceux qui faisaient suite à

l'administration d'un placebo sous forme de microcapsules ou d'une solution à 0,75 % d'acide acétique à titre de témoin positif. On a signalé une accumulation du médicament aux points d'injection et de légers signes d'irritation (hémorragie, œdème, inflammation). L'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé a produit les mêmes effets à la même intensité que le placebo en microcapsules, mais ces effets étaient moindres que ceux de la solution de témoin positif (acide acétique à 0,75 %); quatre injections successives n'ont pas aggravé ces effets.

Les effets de toxicité et d’irritation au point d’injection associés à LUPRON DEPOT (SR sur 3 mois) ont été étudiés chez les lapins. On a administré à des lapins des doses de 11,25 mg/mL par voie intramusculaire et de 5,64 mg/mL par voie sous-cutanée. L’injection intramusculaire était pratiquée dans le muscle vaste externe gauche, et l’injection sous-cutanée était pratiquée dans la région abdominale. Seuls de légers changements irritatifs, tels qu’une légère hémorragie et la dégénérescence des fibres musculaires, ont été signalés deux jours après l’injection. On a également signalé la présence de tissu de granulation formé de macrophages et de cellules géantes multinucléées. La taille de ce tissu de granulation a diminué 13 semaines après l’injection. Ces changements étaient donc dus principalement à des réactions à un corps étranger causées par la persistance de la préparation en microcapsules.

Études chez le cobaye

Deux études ont été réalisées pour évaluer les risques d'anaphylaxie générale ou d'hypersensibilité retardée chez des cobayes ayant reçu de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé.

Étude préliminaire de potentiel antigénique. On a administré de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé à des cobayes à raison de 123 mg/kg toutes les deux semaines, quatre fois par voie intramusculaire et une fois par voie sous-cutanée, deux semaines après la dernière administration intramusculaire. On a comparé les résultats obtenus avec ceux des animaux témoins qui ont reçu 122 mg/kg d'un placebo sous forme de microcapsules par voie intrapéritonéale ou 5 mg/animal d'ovalbumine par voie intraveineuse. On n'a observé aucune réaction anaphylactique générale chez les animaux traités par l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé et avec le placebo, mais on a signalé une faible production d'anticorps équivoque chez certains.

Dans une deuxième étude, on a comparé le risque de sensibilisation avec l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé à des doses de 50 mg/animal/prise administrées par voie intramusculaire (anaphylaxie générale) ou à des doses d'environ 7,2 mg/animal/prise (0,05 mL d'une suspension de 144,23 mg/mL) administrées par voie intradermique (hypersensibilité retardée) aux effets provoqués par la gélatine, l'albumine d'œuf ou le captan. Aucun signe de réaction anaphylactique ni d'hypersensibilité retardée n'a été observé avec l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé, tandis que les autres produits ont donné lieu à des signes de réaction anaphylactique (grattage du museau, éternuements, dyspnée ou irritation locale).

Toxicité à long terme

LUPRON

Dans des études de toxicité subchronique et chronique réalisées chez la souris, le rat et le singe, des injections sous-cutanées quotidiennes d'acétate de leuprolide ont entraîné une atrophie des organes génitaux, autant chez les mâles que chez les femelles. On a observé une réduction du taux sérique des gonadotrophines chez les rats et les singes après leur avoir administré du leuprolide pendant 90 jours.

Des effets pharmacologiques marqués, consistant en une atrophie des organes sexuels primaires et secondaires autant chez les mâles que chez les femelles, sont survenus chez des rats ayant reçu de 1 à 4 mg/kg/jour de leuprolide pendant 90 jours. On n'a cependant noté aucun effet toxique manifeste. La dose n'entraînant pas d'effet toxique a été établie à 4 mg/kg/jour.

Des singes rhésus auxquels on a injecté du leuprolide par voie sous-cutanée à raison de 0, de 1, de 2 et de 4 mg/kg/jour pendant 90 jours ont accusé une atrophie prononcée des organes sexuels primaires et secondaires, tant chez les mâles que chez les femelles. Les effets sur l'appareil reproducteur correspondaient à l'action pharmacologique du médicament. La dose n'entraînant pas d'effet toxique a été établie à 4 mg/kg/jour.

On a administré par voie sous-cutanée du leuprolide à des singes cynomolgus une fois par jour à des doses de 0, de 0,6, de 4,0 et de 10 mg/kg/jour pendant un an. On a constaté principalement une atrophie des organes génitaux chez les deux sexes, modification que l'on a attribuée à l'activité pharmacologique du médicament. La dose n'entraînant pas d'effet toxique a été établie à 10 mg/kg/jour.

On a fait des études sur la dose maximale tolérée (préliminaires aux études de carcinogénicité) avec des rats et des souris. Les rats ont reçu par voie sous-cutanée 0, 10, 30, 100 et 300 mg/kg/jour de leuprolide pendant 90 jours et les souris, 0, 20, 60, 200 et 600 mg/kg/jour.

Chez les rats, on a observé une hyperplasie et une hypertrophie de l'hypophyse, une atrophie des organes génitaux (chez les deux sexes) et une forte irritation cutanée au point d'injection, autant d'effets liés au médicament. Par conséquent, on n'a pas établi la dose maximale tolérée dans cette étude.

Une irritation prononcée de la peau au point d'injection s'est produite chez des souris ayant reçu 200 et 600 mg/kg/jour de leuprolide. Chez des souris femelles, une dose de 200 mg/kg/jour a provoqué une hypertrophie du lobe antérieur de l'hypophyse, tandis qu'une dose de 600 mg/kg/jour n'a pas eu d'effet de ce genre. Chez toutes les souris traitées, mâles et femelles, il s'est produit une atrophie des organes génitaux consécutive aux effets pharmacologiques du médicament. La dose maximale tolérée par les souris était de 60 mg/kg/jour.

LUPRON DEPOT

Études chez le rat

L'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé a été administré par voie intramusculaire à trois groupes de rats mâles à raison de 10, de 30 et de 100 mg/kg/semaine (équivalant à 0,8, à 2,4 et à 8,0 mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable) une fois par semaine pendant 13 semaines. Les rats recevant la dose de 100 mg/kg/semaine présentaient une atrophie des testicules; de plus, on a remarqué des taches blanches aux points d'injection. L'atrophie des testicules était due à l'effet hormonal de l'acétate de leuprolide; on a établi à 100 mg/kg/semaine la dose ne provoquant pas d'effet toxique.

Dans une autre étude de toxicité, on a administré à des rats mâles de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant trois semaines à raison de 30 mg/kg/semaine (équivalant à 2,4 mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable). On a observé une atrophie des testicules et une légère induration. La dose n'entraînant pas d'effet toxique a été établie à 30 mg/kg/semaine.

Dans une troisième étude, on a administré de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé par voie sous-cutanée à des groupes de rats et de rates à raison de 0, de 10, de 30 et de 100 mg/kg/semaine une fois par semaine pendant 13 semaines (équivalant à 0, à 0,8, à 2,4 et à 8 mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable). On a signalé une atrophie des testicules et une induration au point d'injection; chez les rates, il était impossible d'ouvrir le vagin pendant toute la durée de l'administration du médicament. L'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé a donné lieu à des modifications associées aux effets pharmacologiques prévus. La dose n'entraînant pas d'effet toxique a été établie à 100 mg/kg/semaine.

Études chez le chien

Dans deux études différentes, des beagles mâles et femelles ont reçu de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé par voie sous-cutanée pendant 13 semaines, une fois par semaine, à raison de 10, de 30 et de 100 mg/kg/semaine, équivalant à 0,8, à 2,4 et à 8 mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable. Aucun décès n'est survenu. Les signes et les symptômes observés étaient notamment des lésions inflammatoires aux points d'injection et des modifications atrophiques des glandes sexuelles primaires et secondaires. Les modifications aux points d'injection, tant chez le groupe témoin que chez les groupes faisant l'objet de l'étude, étaient attribuables aux microcapsules plutôt qu'au leuprolide et étaient réversibles.

Mutagénicité et carcinogénicité

Mutagénicité

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Le leuprolide a été étudié in vitro et in vivo à l'aide de systèmes portant sur des bactéries et des mammifères.

On a étudié l'effet mutagène du leuprolide in vitro avec salmonella et saccharomyces, en la présence et en l'absence d'une enzyme extraite des microsomes hépatiques de rats auxquels on avait injecté la substance aroclor-1254; on n'a décelé aucun signe de mutagénicité.

Le leuprolide s'est révélé non mutagène dans des études cytogénétiques réalisées in vivo chez le rat ou dans l'expérience du gène létal dominant de la souris, aux doses de 0, de 1, de 2 et de 4 mg/kg administrées par voie sous-cutanée.

Aucune de ces études, qu'elles aient été menées in vitro ou in vivo, n'a mis en évidence le pouvoir mutagène du leuprolide.

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Dans le test d'Ames, où l'on a utilisé les souches TA 98, TA 100, TA 1535 et TA 1537 de S. typhimurium et la souche WP2hcr de E. coli, l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé n'a pas présenté d'effet mutagène à des doses variant de 0,03 à 10 mg/lame, quel que soit le traitement effectué sur le système d'activation métabolique des mammifères (mélange S-9).

Carcinogénicité

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On a réalisé deux études de carcinogénicité d'une durée de deux ans sur des rongeurs. On a administré quotidiennement à des rats et à des souris du leuprolide à raison de 0,6, de 1,5 et de 4 mg/kg/jour et de 0,6, de 6 et de 60 mg/kg/jour, respectivement.

Chez les rats, une autopsie pratiquée au bout de 12 mois a permis de noter une hyperplasie, une hypertrophie et des adénomes bénins de l'hypophyse dont la fréquence était liée à la dose. Par ailleurs, chez les rats et les rates ayant reçu pendant 24 mois par voie sous-cutanée de fortes doses quotidiennes du médicament (de 0,6 à 4 mg/kg), on a observé des adénomes bénins de l'hypophyse dont la fréquence, significative au point de vue statistique, était liée à la dose.

Chez les souris, l'administration de doses allant jusqu'à 60 mg/kg pendant deux ans n'a pas provoqué de néoplasmes ni d'anomalies hypophysaires secondaires à la prise du médicament.

On a traité des patients par le leuprolide à des doses pouvant atteindre 10 mg/jour pour une période allant jusqu'à trois ans et 20 mg/jour pendant deux ans. Aucun des patients traités n'a accusé de signes cliniques d'anomalies hypophysaires.

Reproduction et tératologie

Fertilité et reproduction

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Le leuprolide ne se prête pas à des études de fertilité et de reproduction, étant donné qu'il affecte l'axe hypophysogonadique et, par conséquent, les glandes endocrines sexuelles. Il y aurait donc une diminution de la fertilité et de la capacité de reproduction.

Les études cliniques et pharmacologiques portant sur l'acétate de leuprolide ou d'autres analogues de la LH-RH ont indiqué qu'il se produit une réversibilité complète de la suppression de la fertilité lorsque l'on cesse d'administrer le produit après une administration continue pendant des périodes maximales de 24 semaines.

Bien qu'aucune étude n'ait été effectuée chez l'enfant afin d'évaluer la réversibilité complète de la suppression de la fertilité, des études chez les animaux (rats et singes à l'âge prépubère et adulte) portant sur l'acétate de leuprolide et d'autres analogues de la LH-RH ont permis de constater un rétablissement fonctionnel de la fertilité. Cependant, à la suite d'une étude portant sur l'acétate de leuprolide, les rats mâles immatures ont présenté une dégénérescence tubulaire des testicules, même après une période de rétablissement. Malgré l'absence de rétablissement sur le plan histologique, les mâles traités étaient aussi fertiles que les animaux témoins. En outre, aucune modification histologique n'a été observée chez les rates à la fin du même protocole. Autant dans le cas des mâles que des femelles, les rejetons des animaux traités ont semblé normaux. L'effet du traitement des parents sur la reproduction des animaux de la génération F₁ n'a pas été évalué. La portée clinique de ces résultats n'a pas été établie.

Tératologie

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Le leuprolide administré à des rates gravides aux doses de 0, de 1, de 3 et de 10 mcg/kg/jour, du du 6^e au 15^e jour de la gestation (période cruciale de l'organogenèse), ne s'est pas révélé tératogène. À la dose de 10 mcg/kg/jour, le leuprolide a augmenté la fréquence des résorptions

embryonnaires; les fœtus survivants ne présentaient pas d'anomalies. La dose n'entraînant pas d'effet toxique a été établie à 3 mcg/kg/jour.

Le leuprolide administré à des doses de 0, de 0,1, de 0,3 et de 1,0 mcg/kg/jour durant la période cruciale de l'organogenèse, soit du 6^e au 18^e jour de la gestation, a augmenté l'incidence des résorptions embryonnaires chez des lapines gravides. Les fœtus survivants n'accusaient aucune anomalie.

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