Zoladex LA : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ......... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ........... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................ 4

1.2 Gériatrie ................................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 6

4.4 Administration ........................................................................................................ 7

4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 9

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 10

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................................................................................................... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 10

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 15

7.1.1 Femmes enceintes .........................................................................................15

7.1.2 Femmes qui allaitent ......................................................................................15

7.1.3 Enfants et adolescents ...................................................................................15

7.1.4 Personnes âgées ...........................................................................................15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 15

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 15

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................. 17

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .......... 23

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................. 23

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ..................................... 24

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ....................................................................... 24

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 24

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 24

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 24

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................ 24

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 25

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 25

10.2 Pharmacodynamie ......................................................................................... 25

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................ 26

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ................................................... 26

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT .............................................. 27

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................. 28

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................ 28

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................... 28

14.1 Études cliniques par indication ....................................................................... 28

Cancer de la prostate .................................................................................................... 28

Cancer du sein .............................................................................................................. 29

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 30

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 30

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S – CANCER DE LA PROSTATE ........... 33

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S – CANCER DU SEIN ET ENDOMÉTRIOSE ..................................................................................................................... 39

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

ZOLADEX LA (acétate de goséréline) est indiqué :

Cancer de la prostate

• dans le traitement palliatif du cancer hormonodépendant de la prostate de stade avancé (stade M1 d’après le système de classification TNM [Tumour-Node-Metastasis] ou stade D2 selon la classification de l’American Urologic Association [AUA]).
• en association avec un antiandrogène non stéroïdien et la radiothérapie dans le traitement du cancer de la prostate localement avancé (stades T3 et T4) ou lorsque la tumeur est volumineuse (stades T2b et T2c). Ce traitement d’association (ZOLADEX LA et antiandrogène non stéroïdien) doit être instauré 8 semaines avant le début de la radiothérapie et se poursuivre jusqu’à la fin de celle-ci.
• comme traitement hormonal adjuvant à la radiothérapie externe dans le traitement du cancer de la prostate localement avancé (stades T3 et T4).

Affections bénignes (endométriose)

• comme traitement hormonal de l’endométriose, notamment dans le soulagement de la douleur et la résorption des lésions. L’expérience acquise avec ZOLADEX dans le traitement de l’endométriose ne porte que sur des femmes de 18 ans et plus traitées pendant 6 mois.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de ZOLADEX LA n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit chez les patients âgés atteints d’un cancer de la prostate n’entraîne aucune différence en matière d’innocuité ou d’efficacité. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les patients âgés atteints d’un cancer du sein n’est pas autorisée par Santé Canada.

2 CONTRE-INDICATIONS

• ZOLADEX LA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Femmes ayant des saignements vaginaux anormaux non diagnostiqués.
• Grossesse : On ne doit pas administrer ZOLADEX LA pendant la grossesse. Comme c’est le cas pour d’autres agonistes des hormones de libération de l’hormone lutéinisante (LH-RH), on ne sait pas si ZOLADEX LA provoque des anomalies chez le fœtus humain. Il faut examiner attentivement les femmes aptes à procréer avant de leur prescrire un traitement afin d’écarter la possibilité d’une grossesse. Une méthode de contraception non hormonale doit être employée pendant le traitement (voir 7.1.1 Femmes enceintes).
• Allaitement : L’emploi de ZOLADEX LA n’est pas recommandé pendant l’allaitement.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• ZOLADEX LA doit être administré par un professionnel de la santé ayant de l’expérience dans l’administration d’injections sous-cutanées profondes.
• Des lésions au point d’injection et des lésions vasculaires, y compris des douleurs, un hématome, une hémorragie et un choc hémorragique, nécessitant des transfusions sanguines et une intervention chirurgicale, ont été signalés chez des patients traités par ZOLADEX LA. Étant donné que ZOLADEX LA doit être administré par injection sous-cutanée profonde, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on injecte ZOLADEX LA dans la paroi abdominale antérieure en raison de la proximité de l’artère épigastrique inférieure et de ses branches.
• Étant donné que ZOLADEX LA doit être administré par injection sous-cutanée profonde, une attention particulière doit être accordée aux patients dont l’indice de masse corporelle (IMC) est faible (< 18,5) et à ceux qui reçoivent une dose complète d’un anticoagulant (rapport international normalisé [RIN] > 2) en raison du risque de lésion vasculaire et de saignement subséquent durant l’administration (voir Généralités).
• Bien que l’on ait signalé des cas isolés de tachetures ou saignements vaginaux durant le traitement, ces réactions ne sont pas, dans la majorité des cas, associées à l’absence d’effet pharmacodynamique. La majorité des patientes deviennent aménorrhéiques moins de 8 semaines après le début du traitement. Dans le groupe réduit de femmes qui continuent de présenter des saignements menstruels, les concentrations sanguines d’œstradiol doivent être mesurées. Si les saignements menstruels persistent et que les concentrations d’œstradiol correspondent aux valeurs observées chez les femmes ménopausées, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises pour exclure une affection intra-utérine.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Cancer de la prostate

• Un implant ZOLADEX LA contenant une dose d’acétate de goséréline équivalant à 10,8 mg de goséréline doit être injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale antérieure tous les 3 mois (13 semaines) conformément au mode d’emploi recommandé dans les directives d’administration (voir le Mode d’emploi joint à la pochette stérile). Bien qu’il soit recommandé de respecter l’intervalle de 3 mois (13 semaines), quelques jours de retard sont acceptables.
• Si, exceptionnellement, l’administration n’est pas répétée au bout de 3 mois, les concentrations de testostérone, selon les données disponibles, demeureront au niveau correspondant à la castration pendant une période pouvant atteindre 16 semaines chez la majorité des patients.
• Lorsque ZOLADEX LA est administré en association avec un antiandrogène non stéroïdien et la radiothérapie chez les patients atteints d’un cancer de la prostate de stades T2b à T4, on doit instaurer le traitement 8 semaines avant le début de la radiothérapie et le poursuivre jusqu’à la fin de cette dernière. Le schéma thérapeutique peut s’établir comme suit : administration d’un implant ZOLADEX 8 semaines avant le début de la radiothérapie, suivie de l’administration d’un implant ZOLADEX LA 28 jours plus tard jusqu’à la fin de la radiothérapie.

Cancer du sein

• Un implant ZOLADEX LA contenant une dose d’acétate de goséréline équivalant à 10,8 mg de goséréline doit être injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale antérieure toutes les 12 semaines conformément au mode d’emploi recommandé dans les directives d’administration (voir le Mode d’emploi joint à la pochette stérile). Bien qu’il soit recommandé de respecter l’intervalle de 12 semaines, quelques jours de retard sont acceptables.

Endométriose

• Un implant ZOLADEX LA contenant une dose d’acétate de goséréline équivalant à 10,8 mg de goséréline doit être injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale antérieure toutes les 12 semaines conformément au mode d’emploi recommandé dans les directives d’administration (voir le Mode d’emploi joint à la pochette stérile).

Insuffisance rénale

• Au cours d’études cliniques, les sujets atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 20 mL/min) présentaient une demi-vie sérique moyenne d’élimination de ZOLADEX de 12,1 heures comparativement à 4,2 heures chez les hommes dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine > 70 mL/min). Lorsque ZOLADEX LA est administré conformément aux recommandations posologiques, cette modification n’entraîne aucune accumulation; il est donc inutile de modifier la dose en présence d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

• L’insuffisance hépatique n’altère pas la clairance de ZOLADEX LA. Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie en présence d’insuffisance hépatique.

Personnes âgées

• Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Enfants et adolescents

• L’innocuité et l’efficacité de ZOLADEX LA n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.4 Administration

ZOLADEX LA est administré par injection sous-cutanée profonde dans la paroi abdominale antérieure au-dessous du nombril. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on injecte ZOLADEX LA en raison de la proximité de l’artère épigastrique inférieure et de ses branches. Suivre toutes les directives d’administration.

Attention : N’utiliser que si la pochette est intacte. Utiliser immédiatement après avoir ouvert la pochette. Ne pas enfoncer le piston avant l’étape 5. Lire les instructions au complet avant d’injecter l’implant.

Mode d’emploi étape par étape

ZOLADEX LA doit être administré en utilisant une technique aseptique.

1. 1.

   Installer le patient dans une position confortable, le tronc légèrement surélevé. Préparer une zone de la paroi abdominale antérieure au-dessous du nombril avec un tampon d’alcool.

   Remarque : Étant donné que ZOLADEX LA doit être administré par injection sous-cutanée profonde, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on injecte ZOLADEX LA dans la paroi abdominale antérieure en raison de la proximité de l’artère épigastrique inférieure et de ses branches. Il faut accorder une attention particulière aux patients dont l’IMC est faible (< 18,5), car ils peuvent présenter un risque plus élevé de lésions vasculaires.

2. 2. Vérifier que la pochette en aluminium et la seringue ne sont pas endommagées. Sortir la seringue de sa pochette en aluminium et la tenir à la lumière, légèrement inclinée. Vérifier qu’au moins une partie de l’implant ZOLADEX LA est visible (figure 1).

1. 3. Séparer la languette de sécurité en plastique de la seringue, puis la jeter (figure 2). Retirer le capuchon de l’aiguille. Contrairement aux injections de liquide, inutile d’ôter les bulles d’air. Une telle manœuvre risque de déloger l’implant.

1. 4.

   En tenant la seringue par sa gaine protectrice, pincer la peau de la paroi abdominale antérieure du patient au-dessous du nombril.

   Pli cutané correct : Pli cutané incorrect :

   Avec l’ouverture vers le haut, insérer l’aiguille légèrement de biais (30 à 45 degrés d’inclinaison) par rapport à la peau dans le tissu sous-cutané de la paroi abdominale antérieure au-dessous du nombril, jusqu’à ce que la gaine protectrice touche la peau du patient (figure 3).

Ne pas pénétrer dans le muscle ni dans le péritoine. La figure 4 montre une prise et une inclinaison fautives.

Remarque : La seringue ZOLADEX LA ne peut pas être utilisée pour l’aspiration. Si l’aiguille hypodermique pénètre dans un vaisseau sanguin de gros calibre, du sang apparaîtra immédiatement dans le compartiment de la seringue. Si l’aiguille pénètre dans un vaisseau, retirer l’aiguille et maîtriser immédiatement le saignement qui en résulte. Surveiller le patient en cas de signes ou symptômes d’hémorragie abdominale. Lorsque le patient est stable sur le plan hémodynamique, on peut injecter à un autre endroit un autre implant ZOLADEX LA avec une nouvelle seringue. Il faut accorder une attention particulière aux patients dont l’IMC est faible (< 18,5) et/ou aux patients qui reçoivent une dose complète d’un anticoagulant (RIN > 2).

1. 5. Placer les doigts sur l’appuie-doigts, puis enfoncer le piston à fond, jusqu’à ce qu’il ne soit plus possible de l’enfoncer davantage, afin d’injecter l’implant ZOLADEX LA et d’activer la gaine protectrice. Un « clic » se fera entendre, et la gaine protectrice commencera automatiquement à recouvrir l’aiguille. Si le piston n’est pas poussé à fond, la gaine protectrice NE s’activera PAS. Remarque : L’aiguille ne se rétracte pas.
2. 6. En tenant la seringue de la façon montrée à la figure 5, retirer l’aiguille de manière à ce que sa gaine protectrice continue de glisser automatiquement pour la recouvrir. Jeter la seringue dans un contenant approuvé pour l’élimination des objets tranchants.

Remarque : Dans l’éventualité improbable où il faut recourir à une intervention chirurgicale pour retirer un implant ZOLADEX LA, on peut localiser ce dernier par échographie.

4.5 Dose oubliée

Cancer de la prostate : Bien qu’il soit recommandé de respecter l’intervalle de 3 mois (13 semaines), quelques jours de retard sont acceptables.

Cancer du sein : Bien qu’il soit recommandé de respecter l’intervalle de 12 semaines, quelques jours de retard sont acceptables.

Endométriose : Bien qu’il soit recommandé de respecter l’intervalle de 12 semaines, quelques jours de retard sont acceptables.

5 SURDOSAGE

En raison des propriétés pharmacologiques de ZOLADEX LA et de son mode d’administration, le surdosage accidentel ou intentionnel est improbable. Il existe peu de cas de surdosage chez l’humain. Dans les cas où ZOLADEX LA a été réadministré par inadvertance précocement ou à une dose dépassant les valeurs recommandées, aucun effet indésirable cliniquement pertinent n’a été observé. En cas de surdosage, il convient de procéder à un traitement symptomatique.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Les implants ZOLADEX LA sont offerts en bâtonnets cylindriques composés de copolymères D-L lactide-glycolide biodégradables et biocompatibles. Chaque implant ZOLADEX LA contient une quantité d’acétate de goséréline équivalant à 10,8 mg de goséréline. Il est présenté dans une seringue stérile prête à l’emploi munie d’une aiguille de calibre 14 pour une injection sous-cutanée unique. La seringue à usage unique est munie d’une gaine protectrice (SafeSystem^®) et est placée dans une pochette stérile scellée contenant un dessiccatif. Voir les instructions d’administration jointes à la pochette.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Des lésions au point d’injection et des lésions vasculaires, y compris des douleurs, un hématome, une hémorragie et un choc hémorragique, nécessitant des transfusions sanguines et une intervention chirurgicale, ont été signalés chez des patients traités par ZOLADEX LA. Il convient de surveiller les patients afin de détecter les signes et les symptômes d’hémorragie abdominale. Étant donné que ZOLADEX LA doit être administré par injection sous-cutanée profonde, une attention particulière doit être accordée aux patients dont l’indice de masse corporelle est faible et à ceux qui reçoivent une dose complète d’un anticoagulant (RIN > 2) en raison du risque de lésion vasculaire et de saignement subséquent durant l’administration (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Après l’administration initiale de ZOLADEX LA, les concentrations sériques de testostérone chez l’homme et d’œstradiol chez la femme augmentent temporairement. Sans qu’il y ait nécessairement un lien avec le médicament, on a signalé des cas isolés et de courte durée d’aggravation des signes et symptômes de la maladie au cours des 4 premières semaines de traitement. Une aggravation de l’état clinique peut occasionnellement nécessiter l’arrêt du traitement et/ou le recours à une intervention chirurgicale.

Cancérogenèse et mutagenèse

Les données sur la cancérogenèse chez l’animal sont présentées à la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Appareil cardiovasculaire

Le traitement de suppression androgénique peut accroître le risque cardiovasculaire chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate en raison de son impact défavorable sur les facteurs de risque cardiovasculaire démontrés. En effet, un tel traitement augmente le poids corporel, réduit la sensibilité à l’insuline et/ou entraîne une dyslipidémie. Lors des essais cliniques, des cas d’insuffisance cardiaque ont été fréquemment signalés chez les patients recevant ZOLADEX pour le traitement du cancer de la prostate (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). On doit envisager d’évaluer le risque cardiovasculaire et de prendre en charge les patients conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques locales.

Le traitement de suppression androgénique peut allonger l’intervalle QT/QTc à l’électrocardiogramme (ECG). Les professionnels de la santé doivent évaluer si les bienfaits du traitement de suppression androgénique l’emportent sur le risque potentiel, y compris le risque de torsades de pointes chez les patients qui présentent des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, un syndrome du QT long congénital, des anomalies électrolytiques ou une insuffisance cardiaque congestive et chez les patients qui prennent des antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide), de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ou de classe IC (p. ex. flécaïnide, propafénone) [voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES]. Chez les patients présentant un risque d’allongement de l’intervalle QT/QTc, il faut envisager de surveiller périodiquement l’ECG et les taux d’électrolytes sériques (voir Surveillance et examens de laboratoire).

Dans une étude randomisée et contrôlée par un agent actif visant à comparer l’association de goséréline et d’un antiandrogène non stéroïdien à un antagoniste de la LH-RH chez 177 patients atteints d’un cancer de la prostate, des électrocardiogrammes ont été effectués périodiquement et évalués de façon prospective. Dans la cohorte prenant le traitement d’association, on a signalé une hausse moyenne de 18 msec de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs de départ. Au total, 8 % des patients ont présenté un changement dans l’intervalle QTcF ≥ 60 msec par rapport au départ, et 3 patients ont été retirés de l’étude en raison d’un allongement de l’intervalle QT à > 500 msec dans la cohorte recevant le traitement d’association.

Dépendance et tolérance

On n’a rapporté aucune dépendance médicamenteuse consécutive à l’emploi de ZOLADEX LA.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n’y a aucune donnée indiquant que ZOLADEX LA produirait un affaiblissement des facultés nécessaires à la conduite d’un véhicule ou à l’utilisation de machines.

Système endocrinien et métabolisme

Hommes

Hypogonadisme provoqué : L’administration continue de ZOLADEX provoque l’inhibition de la production des gonadotrophines hypophysaires et des hormones gonadiques. Ces effets sont réversibles à l’arrêt du traitement. Toutefois, il n’a pas encore été possible d’établir si les symptômes cliniques de l’hypogonadisme provoqué sont réversibles chez tous les patients.

Effet métabolique : Une intolérance au glucose a été observée chez les hommes qui prenaient des agonistes de la LH-RH. Cet effet peut se présenter sous forme de diabète ou d’une perte de l’équilibre glycémique chez les personnes déjà atteintes de diabète. Par conséquent, il convient d’envisager une surveillance de la glycémie.

Appareil génito-urinaire

Pendant le premier mois de traitement par ZOLADEX LA, les patients susceptibles de subir une obstruction urétérale doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Une obstruction urétérale peut survenir chez des hommes ayant des antécédents d’uropathie obstructive.

En cas de compression de la moelle épinière ou d’insuffisance rénale préexistante ou d’apparition récente due à une obstruction urétérale, il convient d’entreprendre un traitement de ces complications conformément aux pratiques cliniques locales.

Système sanguin et lymphatique

L’anémie est une conséquence physiologique connue de l’inhibition de la production de testostérone. On doit envisager d’évaluer le risque d’anémie et de prendre en charge cette affection conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques locales.

Système immunitaire

On n’a observé aucune formation d’anticorps au cours de l’administration de ZOLADEX LA. Certaines réactions locales, comme un léger hématome, ont été liées au traumatisme même de l’injection, et non à la nature copolymérique de l’implant ou à la présence prolongée de ZOLADEX au point d’injection.

Surveillance et examens de laboratoire

Surveillance des patients

Au cours du traitement par ZOLADEX LA, il faut procéder systématiquement à des examens physiques et à des tests de laboratoire appropriés. Dans le cas du cancer de la prostate, on pourrait surveiller les marqueurs tumoraux, tels que la phosphatase acide prostatique (PAP), l’antigène prostatique spécifique (APS) ou la phosphatase acide. De plus, si le professionnel de la santé le juge nécessaire, on pourra surveiller la testostérone sérique; cette démarche n’est toutefois pas systématiquement requise.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate, une évaluation des lésions osseuses peut exiger le recours à une scintigraphie osseuse, alors que les lésions prostatiques peuvent être surveillées par échographie et/ou tomodensitométrie, en plus du toucher rectal. On peut évaluer et diagnostiquer chez l’homme le degré d’uropathie obstructive par pyélographie intraveineuse, échographie ou tomodensitométrie.

On doit envisager d’effectuer des mesures initiales de l’ECG ainsi que des taux sériques de potassium, de calcium et de magnésium. Le suivi de l’ECG et des électrolytes sériques pendant le traitement doit également être envisagé chez les patients à risque.

Une intolérance au glucose a été observée chez les hommes qui prenaient des agonistes de la LH-RH. Cet effet peut se présenter sous forme de diabète ou d’une perte de l’équilibre glycémique chez les personnes déjà atteintes de diabète. Par conséquent, il convient d’envisager une surveillance de la glycémie.

Effets sur les examens de laboratoire

Bien que la concentration sérique de testostérone ou d’œstradiol puisse être élevée dans les jours qui suivent l’administration du premier implant, elle redevient normale en moins d’une semaine et est nulle au bout de 3 semaines; elle le demeure tout au long du traitement par ZOLADEX LA.

Quant aux marqueurs tumoraux du cancer de la prostate (APS et PAP), leur concentration n’est pas systématiquement mesurée au cours des premiers jours du traitement. Toutefois, si le cancer répond au traitement par ZOLADEX LA, les taux des marqueurs, s’ils sont élevés avant le début du traitement, diminuent habituellement avant la fin du premier mois.

Dans de rares cas, en présence de cancer de la prostate, les résultats des tests d’exploration de la fonction rénale, l’azote uréique du sang et la créatininémie peuvent être élevés au cours des premiers jours du traitement, pour ensuite revenir à la normale.

Interactions avec les tests diagnostiques

L’administration de ZOLADEX LA entraîne une inhibition du système hypophyso-gonadique. Les résultats des tests diagnostiques de la fonction hypophyso-gonadique effectués pendant et après le traitement peuvent, par conséquent, être trompeurs.

Appareil locomoteur

Patients ayant des métastases vertébrales : Pendant le premier mois de traitement par ZOLADEX LA, les patients ayant des métastases vertébrales qui sont davantage exposés à un risque de compression de la moelle épinière doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Modifications de la densité osseuse : L’emploi d’agonistes de la LH-RH peut provoquer une réduction de la densité minérale osseuse. Chez les hommes et les femmes, la déminéralisation osseuse est l’une des conséquences potentielles du processus naturel de vieillissement. Le traitement de suppression androgénique est associé à un risque accru d’ostéoporose et de fractures. Le risque de fractures augmente avec la durée du traitement de suppression androgénique. On doit envisager d’évaluer le risque d’ostéoporose et de prendre en charge cette affection conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques.

Malgré l’absence de données précises sur l’effet de ZOLADEX LA à cet égard, les données obtenues des études sur ZOLADEX portent à croire qu’une certaine récupération de la densité minérale osseuse peut se produire à l’arrêt du traitement.

L’administration de ZOLADEX LA peut poser un risque supplémentaire lorsqu’on est en présence de facteurs de risque majeurs de déminéralisation osseuse, comme l’alcoolisme ou le tabagisme chroniques, des antécédents familiaux présumés ou prouvés d’ostéoporose ou l’usage sur une longue période de médicaments qui réduisent la masse osseuse, tels les corticostéroïdes ou les anticonvulsivants. Il importe donc d’évaluer soigneusement les risques et les avantages d’un traitement par ZOLADEX LA avant de l’entreprendre. Chez les femmes recevant un traitement pour l’endométriose, l’administration de ZOLADEX au-delà de la période recommandée de 6 mois, ou en présence d’autres facteurs de risque connus susceptibles d’exposer la patiente à une diminution de la densité osseuse, peut entraîner une plus grande résorption osseuse.

On a signalé de rares cas d’aggravation de la douleur osseuse ainsi que d’autres signes et symptômes chez l’homme et, à un degré moindre, chez la femme, au cours du premier mois de traitement par ZOLADEX LA. Au départ, comme c’est le cas pour d’autres agonistes de la LH-RH, ZOLADEX LA provoque une hausse provisoire des concentrations sériques de testostérone et d’œstradiol. Chez les hommes, environ 21 jours après l’injection du premier implant, les concentrations de testostérone baissent habituellement pour atteindre des valeurs obtenues par castration chirurgicale et cette inhibition se maintient par l’administration du traitement tous les 3 mois. Chez la femme, l’inhibition de la production d’œstradiol sérique intervient environ 4 semaines après l’injection du premier implant et se maintient à des degrés comparables à ceux observés chez les femmes ménopausées. On ne sait pas avec certitude s’il existe un lien entre ces phénomènes et l’augmentation initiale de la concentration sérique de testostérone ou d’œstradiol observée au cours des jours suivant l’injection du premier implant.

Chez les patients qui ont signalé une augmentation de la douleur osseuse, cette dernière était d’intensité légère à sévère et exigeait un traitement symptomatique par des analgésiques non narcotiques ou, dans les cas plus sévères, par des analgésiques narcotiques.

Fonctions mentale et psychique

Des cas de dépression (parfois sévère) ont été signalés chez les patients traités par ZOLADEX LA durant la surveillance postcommercialisation. Il faut mettre les patients au courant des risques, et les surveiller et les traiter en conséquence (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Fertilité : Chez la majorité des femmes, l’inhibition de la production d’œstradiol sérique entraîne une aménorrhée après les 4 premières semaines de traitement, particulièrement lorsque celui-ci a été entrepris durant la phase menstruelle du cycle. Au début du traitement par ZOLADEX LA, certaines femmes peuvent avoir des saignements vaginaux de durée et d’intensité variables. Ces saignements, qui seraient attribuables à la privation en œstrogènes, devraient cesser spontanément. L’aménorrhée devrait se maintenir jusqu’à 12 semaines après la dernière dose de ZOLADEX LA. On a signalé, quoique rarement, l’installation de la ménopause naturelle pendant le traitement par les analogues de la LH-RH. Dans ces cas, les règles ne sont pas réapparues après la fin du traitement.

Le retour des menstruations peut être retardé après l’arrêt du traitement par ZOLADEX LA chez certaines patientes.

Une méthode de contraception non hormonale doit être employée pendant le traitement. Il faut prévenir les patientes que l’ovulation peut se produire, entraînant ainsi un risque de grossesse, si elles oublient ou retardent l’administration d’une dose de ZOLADEX LA. Si une patiente devenait enceinte durant le traitement, elle devrait interrompre ce dernier et consulter son professionnel de la santé.

Durée du traitement de l’endométriose : L’innocuité d’un traitement par ZOLADEX LA, réadministré ou non, se poursuivant durant plus de 6 mois n’a pas été démontrée.

L’emploi de ZOLADEX LA pourrait provoquer une augmentation de la résistance cervicale. La dilatation du col de l’utérus doit donc être pratiquée avec prudence.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

ZOLADEX LA ne doit pas être administré pendant la grossesse, car il existe un risque théorique d’avortement ou d’anomalies fœtales avec les analogues de la LH-RH. Les femmes potentiellement fertiles devraient faire l’objet d’un examen attentif avant le traitement afin d’exclure la possibilité d’une grossesse. Elles doivent aussi avoir recours à une méthode de contraception non hormonale durant le traitement jusqu’au retour de leurs règles.

7.1.2 Femmes qui allaitent

L’emploi de ZOLADEX LA n’est pas recommandé pendant l’allaitement.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de ZOLADEX LA n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit chez les patients âgés atteints d’un cancer de la prostate n’entraîne aucune différence en matière d’innocuité ou d’efficacité. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les patients âgés atteints d’un cancer du sein n’est pas autorisée par Santé Canada.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables observés pendant l’emploi de ZOLADEX LA sont surtout liés à son action pharmacologique inhibitrice sur la sécrétion des hormones sexuelles, ce qui peut donner lieu à certains effets prévus variant en fonction du sexe.

Les manifestations indésirables qui ont été observées à une fréquence comparable chez les hommes et les femmes sont énumérées ci-après. Les manifestations indésirables très courantes (≥ 10 %) consistent en : baisse de la libido, bouffées de chaleur et hyperhidrose. Les effets indésirables courants (≥ 1 % à < 10 %) sont : paresthésie, tension artérielle anormale, éruptions cutanées, gain pondéral et baisse de la densité osseuse. Une hypersensibilité au médicament a été rapportée peu souvent (≥ 0,1 % à < 1 %). Une réaction anaphylactique a été rarement signalée (≥ 0,01 % à < 0,1 %).

Des éruptions cutanées sont également survenues suivant l’administration de ZOLADEX LA, mais elles étaient généralement d’intensité légère et disparaissaient souvent sans qu’il soit nécessaire d’interrompre le traitement.

Des anomalies de la tension artérielle, notamment de l’hypotension et de l’hypertension, sont couramment observées chez les patients traités par ZOLADEX LA. Ces modifications sont le plus souvent temporaires et disparaissent pendant la poursuite du traitement ou après son arrêt. Elles n’ont que rarement nécessité une intervention médicale ou le retrait du médicament.

Chez les hommes, une dysfonction érectile a été signalée très fréquemment (≥ 10 %). Les effets indésirables couramment signalés (≥ 1 % à < 10 %) consistent en : intolérance au glucose, compression de la moelle épinière, douleur osseuse, gynécomastie, sautes d’humeur, dépression, insuffisance cardiaque et réaction au point d’injection. Les effets indésirables peu courants (≥ 0,1 % à < 1 %) sont : arthralgie, obstruction urétérale et sensibilité mammaire.

L’alopécie, particulièrement la perte des poils couvrant le corps, est un effet attendu de la baisse des concentrations d’androgènes et a été signalée chez les hommes, mais à une fréquence inconnue.

Des cas d’insuffisance cardiaque ont été fréquemment signalés (1,9 %) après les 12 premières semaines chez les patients recevant ZOLADEX LA pour le traitement du cancer de la prostate lors des essais cliniques. Des cas graves d’infarctus du myocarde et d’insuffisance cardiaque ont été observés lors d’une étude pharmaco-épidémiologique sur des agonistes de la LH-RH et des antiandrogènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque de survenue de ces manifestations indésirables cardiovasculaires semble s’accroître lorsqu’on utilise des agonistes de la LH-RH en concomitance avec des antiandrogènes.

Au début du traitement, les patients atteints d’un cancer de la prostate peuvent éprouver une intensification de la douleur osseuse, qui peut être traitée de façon symptomatique.

Chez les femmes, les effets indésirables très courants (≥ 10 %) consistent en : sécheresse vulvovaginale, augmentation du volume des seins, réaction au point d’injection et acné (dans la plupart des cas, on a signalé de l’acné dans le mois suivant le début du traitement par ZOLADEX LA). Les effets indésirables courants (≥ 1 % à < 10 %) sont : modifications de l’humeur incluant dépression, céphalées, arthralgie et poussées/douleurs tumorales. De rares cas (≥ 0,01 % à < 0,1 %) de kystes ovariens ont été signalés. Au début du traitement par ZOLADEX LA, une douleur abdominale, des saignements, la perte de tissus nécrosés et une distension abdominale ont été signalés à une fréquence inconnue chez les patientes ayant des fibromes utérins.

La perte des cheveux/des poils (alopécie) a été signalée fréquemment chez les femmes, y compris chez de jeunes patientes traitées pour des affections bénignes. Elle est habituellement légère, mais peut être marquée à l’occasion.

L’emploi d’agonistes de la LH-RH peut provoquer une réduction de la densité minérale osseuse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Cancer de la prostate

Les effets pharmacologiques sont les bouffées de chaleur, l’hyperhidrose et une dysfonction érectile, mais ils entraînent rarement l’abandon du traitement. La gynécomastie et la sensibilité des seins ont été observées dans quelques cas. Au début du traitement, les patients atteints d’un cancer de la prostate peuvent éprouver une intensification de la douleur osseuse, qui peut être traitée de façon symptomatique. Des cas isolés de compression de la moelle épinière ont également été observés.

Le risque d’exacerbation des signes et symptômes pendant les premières semaines du traitement est préoccupant, surtout chez l’homme, en présence d’un bilan neurologique compromis, et chez les patients souffrant d’une uropathie obstructive sévère (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des cas isolés d’obstruction urétérale ont été observés après l’administration d’un implant ZOLADEX.

Les implants ZOLADEX LA et ZOLADEX ont été comparés dans deux études cliniques contrôlées portant sur 157 patients. Pendant la phase comparative, les patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit un seul implant ZOLADEX LA, soit trois implants ZOLADEX consécutivement (toutes les 4 semaines) pendant les 12 premières semaines de l’étude. La seule manifestation indésirable observée chez plus de 5 % des patients pendant cette phase a été les bouffées de chaleur, dont l’incidence était de 47 % dans le groupe ZOLADEX LA et de 48 % dans le groupe ZOLADEX.

Entre la 12^e et la 48^e semaine, tous les patients ont reçu un implant ZOLADEX LA à intervalles de 12 semaines. Pendant cette phase non comparative, les manifestations indésirables qui suivent ont été observées chez plus de 5 % des patients : bouffées de chaleur [vasodilatation] (63,7 %), douleur généralisée (14 %), gynécomastie (8,3 %), douleur pelvienne (5,7 %), douleur osseuse (5,7 %) et asthénie (5,1 %).

Le tableau ci-dessous présente les manifestations indésirables observées chez plus de 1 %, mais moins de 5 %, des 157 patients ayant reçu un implant ZOLADEX LA toutes les 12 semaines. On s’attend à ce que certains de ces symptômes se manifestent chez une proportion de la population âgée.

Tableau 2 Manifestations indésirables observées dans les études contrôlées dont la fréquence est supérieure ou égale à 1 %, mais inférieure à 5 % chez les patients atteints d’un cancer de la prostate

¹ Les manifestations indésirables survenues pendant la phase comparative de ces études (semaines 0 à 12) sont présentées séparément des données recueillies pendant la phase non comparative (à partir de la semaine 12), les différences existant entre les deux périodes d’observation rendant inadéquate toute comparaison directe.

Dans le cadre d’un essai clinique contrôlé auquel participaient 58 patients, ZOLADEX LA a été administré toutes les 13 semaines (3 mois). Les manifestations indésirables étaient similaires à celles observées dans les essais cliniques antérieurs. Les manifestations indésirables qui suivent ont été signalées chez 10 % ou plus des patients : bouffées de chaleur [vasodilatation] (67 %), douleur généralisée (31 %), douleur pelvienne (22 %), dorsalgie (16 %), insomnie (16 %), hyperhidrose (14 %), hypertension (12 %), constipation (12 %), augmentation de la fréquence mictionnelle (12 %) et nycturie (10 %).

Le tableau ci-après fait état des manifestations indésirables les plus fréquemment signalées (fréquence supérieure à 5 %) durant le traitement à l’aide d’un agoniste de la LH-RH administré conjointement avec du flutamide. On y trouve également, à titre comparatif, les manifestations indésirables observées à la suite de l’administration d’un agoniste de la LH-RH en association avec un placebo.

Tableau 3 Manifestations indésirables signalées (fréquence supérieure à 5 %) durant le traitement à l’aide d’un agoniste de la LH-RH administré conjointement avec du flutamide chez les patients atteints d’un cancer de la prostate

Comme le montre le tableau 3, les manifestations indésirables les plus fréquentes (bouffées de chaleur, baisse de la libido et impuissance) sont celles qui sont associées à de faibles concentrations sériques d’androgènes et au traitement par un agoniste de la LH-RH employé seul, et ce, dans les deux groupes.

La fréquence accrue des cas de diarrhée dans le groupe prenant du flutamide et un agoniste de la LH-RH (12 %), comparativement à celle qui a été observée dans le groupe recevant un placebo et un agoniste de la LH-RH (4 %), est la seule différence notable entre les deux groupes. Des cas de diarrhée sévère se sont manifestés chez moins de 1 % des patients. Les effets indésirables ci-après ont été signalés durant le traitement concomitant par le flutamide et un agoniste de la LH-RH. On n’a établi aucun lien causal entre ces effets et le traitement médicamenteux. D’ailleurs, certaines des manifestations indésirables signalées surviennent fréquemment chez les patients âgés.

Troubles cardiovasculaires : On a noté de l’hypertension chez 1 % des patients. De rares cas de thrombophlébite, d’embolie pulmonaire et d’infarctus du myocarde ont été signalés.

Troubles du système nerveux central : Les effets suivants se sont manifestés chez 1 % des patients : somnolence, confusion, dépression, anxiété et nervosité. Dans de rares cas, on a observé les effets suivants : insomnie, fatigue, céphalées, étourdissements, faiblesse, malaises, vision trouble et baisse de la libido.

Troubles endocriniens : Une gynécomastie est survenue chez 9 % des patients. De rares cas de sensibilité des seins, parfois accompagnée d’une galactorrhée, ont été signalés.

Troubles gastro-intestinaux : Les effets suivants ont été observés : nausées et vomissements (11 %), diarrhée (12 %), anorexie (4 %) et autres troubles gastro-intestinaux (6 %). On a également noté une augmentation de l’appétit, des troubles digestifs et de la constipation.

Troubles hématopoïétiques : Une anémie est survenue chez 6 % des patients, une leucopénie, chez 3 %, et une thrombocytopénie, chez 1 %.

Troubles de la peau : Une irritation au point d’injection et des éruptions cutanées ont été observées chez 3 % des patients. On a signalé des réactions de photosensibilité chez 5 patients.

Autres : Les effets suivants ont été signalés en de rares occasions durant le traitement de longue durée : prurit, ecchymoses, zona, soif, lymphœdème, syndrome évoquant le lupus, hématurie et réduction du nombre de spermatozoïdes. Un œdème est survenu chez 4 % des patients. Des symptômes neuromusculaires et génito-urinaires se sont manifestés chez 2 % des patients, et des symptômes pulmonaires, chez moins de 1 % des patients.

Cancer du sein

Deux études multicentriques ouvertes, randomisées et avec groupes parallèles avaient pour but de comparer la pharmacologie clinique, l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de ZOLADEX LA (une dose toutes les 12 semaines) et de ZOLADEX (une dose toutes les 4 semaines) en cas d’administration concomitante de tamoxifène à raison de 20 mg par jour, par voie orale chez 391 patientes préménopausées atteintes d’un cancer du sein de stade avancé (étude D8666C00001) ou précoce (étude D8664C00004).

Les manifestations indésirables signalées le plus souvent par l’investigateur des études D8666C00001 et D8664C00004 ont été les bouffées de chaleur (13,9 à 70,6 %), la rhinopharyngite (8 à 60 %), les céphalées (6,2 à 27,1 %), l’arthralgie (0,9 et 21,2 %) et l’hyperhidrose (1,8 à 17,6 %). Le tableau 4 présente les effets indésirables de ZOLADEX LA signalés chez ≥ 5 % des patientes atteintes d’un cancer du sein dans l’un ou l’autre des groupes, indépendamment de l’étude.

Tableau 4 Effets indésirables de ZOLADEX LA signalés chez ≥ 5 % des patientes atteintes d’un cancer du sein dans l’un ou l’autre des groupes, quelle que soit l’étude

Au nombre des autres effets indésirables signalés parmi ces personnes atteintes d’un cancer du sein et traitées par ZOLADEX LA figurent les suivants :

Troubles cardiaques : palpitations

Troubles auditifs et labyrinthiques : acouphène, gêne auriculaire

Troubles oculaires : sécheresse oculaire, vision floue

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale haute et douleur abdominale basse, distension abdominale, chéilite, diarrhée, dyspepsie, entérocolite, gastrite, hémorroïdes, hypoesthésie buccale, gêne gastrique, stomatite, dentalgie, vomissements

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : gêne thoracique, frissons, fatigue, sensation de chaleur, douleur au point d’injection, réaction au point d’injection, irritabilité, malaise, refroidissement périphérique, xérose

Infections et infestations : candidose génitale, mononucléose infectieuse, otite moyenne, rhinite, candidose vulvovaginale

Lésions, intoxications et complications liées à une intervention : épicondylite, déchirure cutanée

Investigations : augmentation de la température corporelle, diminution de la densité osseuse, gain pondéral

Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : spasmes musculaires, douleur musculosquelettique, rigidité musculaire, douleur cervicale, arthrose, ostéopénie, ostéoporose, doigt à ressort

Troubles du système nerveux : dysgueusie, inconfort à la tête

Troubles psychiatriques : aboulie, trouble anxieux, dépression agitée, dépression, modifications de l’humeur

Troubles rénaux et urinaires : pollakiurie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : vulvovaginite atrophique, douleur mammaire, hyperplasie endométriale, écoulement génital, hémorragie génitale, symptômes de ménopause, trouble ménopausique, métrorragie, prurit génital, hémorragie vaginale, écoulement vaginal, prurit vulvovaginal

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : sécheresse de la peau, hypertrichose, sueurs nocturnes, onychoclase, onychalgie

Affections bénignes (endométriose)

Les effets du traitement par ZOLADEX LA chez la femme comprennent les bouffées de chaleur, l’hyperhidrose et la baisse de la libido, mais ils entraînent rarement l’abandon du traitement. De rares cas de céphalées, de modifications de l’humeur, dont la dépression, de sécheresse vulvovaginale et d’augmentation du volume des seins ont aussi été signalés.

Comme c’est le cas pour d’autres agonistes de la LH-RH, la goséréline provoque parfois la formation de kystes ovariens.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Troubles du foie et des voies biliaires : Une hépatite et un ictère manifestes sur le plan clinique ont été signalés chez moins de 1 % des patients.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Enzymes plasmatiques

Une élévation des enzymes du foie (aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT]) a été signalée chez moins de 1 % de toutes les patientes. Aucune donnée n’évoquait des anomalies de la fonction hépatique. Aucun rapport de cause à effet entre ces changements et le traitement par ZOLADEX LA n’a été établi.

Lipides

Dans un essai contrôlé, le traitement par ZOLADEX a produit un effet mineur, mais statistiquement significatif, sur les taux sériques de lipides. Chez les patientes traitées pour l’endométriose, ZOLADEX a produit, 6 mois après le début du traitement, une hausse moyenne du taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) de 0,55 mmol/L et du taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) de 0,07 mmol/L. La concentration des triglycérides a augmenté de 0,09 mmol/L et celle du cholestérol total de 0,65 mmol/L. À la fin des 6 mois de traitement, les concentrations de certaines fractions du cholestérol des HDL (HDL2 et HDL3) ont augmenté (de 0,05 mmol/L et de 0,02 mmol/L respectivement).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Des cas de dépression (parfois sévère) ont été signalés chez des patients traités avec ZOLADEX LA après la commercialisation du produit (voir Troubles psychiatriques).

Des lésions au point d’injection et des lésions vasculaires, y compris des douleurs, un hématome, une hémorragie et un choc hémorragique, nécessitant des transfusions sanguines et une intervention chirurgicale, ont été signalés au cours des essais cliniques (6/10 874; 0,06 %) et après la commercialisation de ZOLADEX LA.

Des cas de cancer de l’hypophyse et de troubles psychotiques ont également été signalés à l’occasion après la commercialisation du produit. Comme avec d’autres agents de cette classe, des cas d’hémorragie hypophysaire ont été parfois rapportés suivant l’administration initiale de ZOLADEX après la commercialisation du produit.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Comme le traitement de suppression androgénique peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc, l’emploi concomitant de ZOLADEX et de produits médicinaux connus pour allonger l’intervalle QTc ou pouvant provoquer des torsades de pointes doit être évalué avec précaution (voir Appareil cardiovasculaire). De tels produits médicinaux comprennent entre autres les suivants : antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, disopyramide), de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ou de classe IC (p. ex. flécaïnide, propafénone), antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine), antidépresseurs (p. ex. amitriptyline, nortriptyline), opioïdes (p. ex. méthadone), antibiotiques de type macrolide et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, azithromycine), antibiotiques de type quinolone (p. ex. moxifloxacine), pentamidine, antipaludiques (p. ex. quinine), antifongiques de type azole, cisapride, antagonistes des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT₃) [p. ex. ondansétron] et agonistes des récepteurs bêta₂-adrénergiques (p. ex. salbutamol).

9.5 Interactions médicament-aliment

On n’a pas établi d’interactions avec les aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas établi d’interactions avec les produits à base de plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

On n’a pas établi d’interactions avec les examens de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

ZOLADEX LA est un décapeptide synthétique analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LH-RH). Administré en phase aiguë, l’acétate de goséréline stimule la libération de la LH par l’hypophyse. En administration prolongée, toutefois, l’acétate de goséréline est un inhibiteur puissant de la production de gonadotrophines, entraînant une régression des gonades et, par conséquent, des organes sexuels secondaires. Cet effet est la base de l’inhibition de la croissance des tumeurs mammaires provoquées chimiquement chez la rate et des tumeurs transplantables de la prostate et de l’hypophyse du rat.

Chez l’animal et chez l’humain, à la suite d’une stimulation initiale de la sécrétion de la LH hypophysaire et d’une élévation passagère de la testostérone ou de l’œstradiol sériques selon le sexe, l’administration prolongée d’acétate de goséréline entraîne une inhibition de la sécrétion de gonadotrophines et, par la suite, une réduction de la testostérone et de l’œstradiol sériques chez l’homme et la femme, respectivement.

10.2 Pharmacodynamie

L’administration de doses quotidiennes d’acétate de goséréline, de l’ordre de 25 à 500 µg en solution aqueuse, provoque une désensibilisation hypophysaire à la LH-RH endogène et exogène et, après 7 à 21 jours, réduit les concentrations sériques de LH et de testostérone. Ces résultats indiquent que l’effet de l’acétate de goséréline chez l’homme s’exerce sur l’hypophyse. Au départ, comme c’est le cas pour d’autres agonistes de la LH-RH, ZOLADEX LA augmente les concentrations sériques de testostérone de façon transitoire.

Chez la femme, l’inhibition de la production d’œstradiol sérique intervient environ 4 semaines après l’injection du premier implant, à des degrés comparables à ceux observés chez les femmes ménopausées, et se maintient jusqu’à la fin du traitement. Chez les patientes dont la production d’œstradiol est déjà supprimée par un analogue de la LH-RH (p. ex. ZOLADEX à 3,6 mg), cette suppression se maintient lorsque l’analogue est remplacé par ZOLADEX LA. L’inhibition de l’œstradiol sérique est associée à une réduction du tissu endométrial ainsi qu’à une réponse clinique chez les femmes atteintes d’endométriose. Dans les cas de cancer du sein hormonodépendant (tumeurs ayant des récepteurs pour l’œstrogène [ER+], la progestérone [PR+] ou les deux), l’inhibition de la production d’œstradiol sérique permet également d’obtenir une réponse clinique. Chez la majorité des femmes en périménopause (préménopausées), le traitement par ZOLADEX LA entraîne une aménorrhée. Au début du traitement par ZOLADEX LA, certaines femmes peuvent avoir des saignements vaginaux de durée et d’intensité variables. Ces saignements, qui peuvent être attribuables à la privation en œstrogènes, devraient cesser spontanément. L’aménorrhée devrait se maintenir jusqu’à 12 semaines après la dernière dose de ZOLADEX LA.

Pharmacologie détaillée

Afin de déterminer les effets endocriniens et antitumoraux de la goséréline, l’administration d’un seul implant sous-cutané d’acétate de goséréline a permis de diminuer les concentrations sériques de LH et de testostérone ainsi que le poids des testicules, des vésicules séminales et de la glande prostatique ventrale chez des rats après 4 semaines; il n’y a pas eu d’effet sur le poids de l’hypophyse. Des tumeurs mammaires provoquées par le diméthylbenzanthracène

(DMBA) ont diminué de taille en réponse à l’administration d’un implant sous-cutané unique d’acétate de goséréline. Administré 30 jours après le DMBA, puis à deux reprises à intervalles de 28 jours, un implant sous-cutané unique d’acétate de goséréline a retardé d’environ 100 jours la survenue d’une tumeur.

10.3 Pharmacocinétique

L’administration de ZOLADEX LA, conformément aux recommandations posologiques, garantit que l’exposition à la goséréline est maintenue sans accumulation d’importance clinique.

ZOLADEX LA se lie peu aux protéines et possède une demi-vie d’élimination sérique d’environ 4,2 heures chez les hommes et de 2,3 heures chez les femmes, lorsque la fonction rénale est normale. Bien que la demi-vie du médicament augmente en présence d’insuffisance rénale, sa clairance absolue demeure relativement rapide. Comme la clairance du médicament emprunte une voie extra-rénale, probablement la voie hépatique, et qu’aucune augmentation des effets indésirables potentiels n’a été signalée chez de tels patients, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en présence d’insuffisance rénale. On n’observe aucun changement important de la clairance de ZOLADEX LA chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique, mais dont la fonction rénale est normale. L’implant ZOLADEX LA, contenant de l’acétate de goséréline, assure la libération graduelle et continue du principe actif, les concentrations sériques atteignant leur maximum environ 2 heures après son administration.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants et adolescents : L’innocuité et l’efficacité de ZOLADEX LA n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Personnes âgées : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Insuffisance hépatique : Aucun changement important de la pharmacocinétique n’a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’insuffisance hépatique n’altère pas la clairance de ZOLADEX LA. Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie en présence d’insuffisance hépatique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Insuffisance rénale : Chez les patients qui présentent un dysfonctionnement rénal, la demi-vie sérique est augmentée (la demi-vie sérique est de 2 à 4 heures chez les patients dont la fonction rénale est normale). Lorsque ZOLADEX LA est administré selon les directives, ce changement ne mène à aucune accumulation, et un ajustement posologique n’est donc pas nécessaire (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Protéger de la lumière et de l’humidité. Conserver dans l’emballage d’origine entre 2 °C et 25 °C.

Jeter la seringue vide dans un contenant pour objets pointus ou tranchants homologué.

Voir 12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il ne faut pas utiliser ce médicament après la date limite indiquée sur la pochette après les lettres EXP. La date limite correspond au dernier jour du mois indiqué.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : acétate de goséréline

Nom chimique : acétate amide de L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-D-(O-tert-butyl)séryl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-azaglycine

Nom chimique abrégé : acétate de L-Glp-L-His-L-Trp-L-Sér-L-Tyr-D-Sér(But)-L-Leu-L-Arg- L-Pro-AzGlyNH₂

Autre nom : sel d’acétate de 6-D-(O-tert-butyl)sérine-10-azaglycine amide-LH-RH

Formule moléculaire et masse moléculaire (de la base libre) : C₅₉H₈₄N₁₈O₁₄, 1269,44

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’acétate de goséréline est une poudre allant du blanc au blanc cassé, très soluble dans l’acide acétique glacial, soluble dans l’eau, l’acide chlorhydrique à 0,1 M, l’hydroxyde de sodium à 0,1 M, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. Il est pratiquement insoluble dans l’acétone, le chloroforme et l’éther diéthylique.

Le pKa (base) mesuré est de 6,2 (lié à la protonation du résidu histidine). Le pH d’une solution aqueuse à 2 % est d’environ 6 (selon la quantité d’acide acétique présent).

Coefficient de partage huile/eau : Soluble dans l’eau, insoluble dans le n-octanol.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Cancer de la prostate

Chez les hommes, environ 21 jours après l’injection du premier implant ZOLADEX LA, les concentrations de testostérone chutent habituellement pour atteindre des valeurs obtenues par castration chirurgicale. La poursuite de l’administration tous les 3 mois maintient l’inhibition de la production de testostérone. Dans les études cliniques où ZOLADEX LA a été administré pendant 48 semaines, l’inhibition de la production de testostérone sérique jusqu’aux taux obtenus par castration a été maintenue pendant toute la durée du traitement. Certaines données indiquent que, chez la majorité des patients (plus de 90 %), les concentrations sériques de testostérone atteignent les valeurs obtenues par castration et se maintiennent à ce niveau pendant une période pouvant atteindre 13 semaines (3 mois).

Cancer du sein

Femmes non ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique dont la tumeur est positive pour les récepteurs d’œstrogènes

Un essai multicentrique de phase III, ouvert, randomisé, en groupes parallèles, a été mené chez des femmes non ménopausées âgées de 20 ans et plus atteintes d’un cancer du sein ER+ confirmé par examen histologique/cytologique, localement avancé ou métastatique, candidates à un traitement endocrinien (étude D8666C00001). Les patientes ont été réparties au hasard pour recevoir soit l’implant sous-cutané ZOLADEX une fois toutes les 4 semaines pendant 24 semaines, soit l’implant sous-cutané ZOLADEX LA une fois toutes les 12 semaines pendant 24 semaines. Toutes les patientes ont également reçu une dose orale quotidienne de tamoxifène (20 mg). La « préménopause » était définie comme la présence de règles dans l’année précédant la répartition au hasard ainsi que de concentrations sériques d’E2 ≥ 10 pg/mL et d’hormone folliculo-stimulante (FSH) ≤ 30 mUI/mL dans les 4 semaines précédant la répartition aléatoire (pour les patientes ayant subi une hystérectomie, seul ce dernier critère était exigé). Au total, 222 patientes ont été réparties au hasard dans le cadre de cette étude; 109 patientes dans le groupe ZOLADEX LA, 113 patientes dans le groupe ZOLADEX. Il s’agissait de tumeurs canalaires infiltrantes chez la plupart des patientes (74,3 % dans le groupe recevant 10,8 mg, 73,5 % dans le groupe recevant 3,6 mg). Les tumeurs de toutes les patientes étaient ER+ et la majorité d’entre elles étaient à la fois ER+ et PR+ (82,6 % [n = 90] dans le groupe ZOLADEX LA; 77,9 % [n = 88] dans le groupe ZOLADEX).

Au total, 61,5 % (n = 67) des patientes sous ZOLADEX LA et 60,2 % (n = 68) des patientes sous ZOLADEX ne présentaient aucune progression de leur maladie à la 24^e semaine (différence entre les traitements : 1,3; IC à 95 % : -11,4, 13,9; tableau 5). Étant donné que l’IC à 95% le plus bas était supérieur au seuil prédéfini de -17,5 %, ZOLADEX LA s’est révélé non inférieur à ZOLADEX.

Tableau 5 Survie sans progression à la semaine 24 dans l’étude D8666C00001 (ensemble d’analyse intégral)

IC = intervalle de confiance; SSP = survie sans progression.

Les concentrations sériques moyennes d’œstradiol ont diminué par rapport aux valeurs initiales (objectif secondaire) dans les groupes ZOLADEX LA et ZOLADEX, avec des concentrations similaires à la 12^e semaine (26,3 pg/mL et 25,4 pg/mL, respectivement) et à la 24^e semaine (20,3 pg/mL et 24,8 pg/mL, respectivement).

Femmes non ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce dont la tumeur est positive pour les récepteurs d’œstrogènes

Un essai multicentrique de phase II, ouvert, randomisé, en groupes parallèles, a été mené pour comparer la suppression de l’œstradiol entre ZOLADEX LA administré une fois toutes les 12 semaines et ZOLADEX administré une fois toutes les 4 semaines chez des patientes non ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce ER+ (étude D8664C00004). Toutes les patientes ont également reçu du tamoxifène par voie orale (20 mg par jour). Dans le cadre de cette étude, 170 patientes ont été réparties au hasard (86 dans le groupe ZOLADEX LA et 84 dans le groupe ZOLADEX). La plupart de ces femmes étaient atteintes d’un cancer du sein infiltrant avec récepteurs de la progestérone (PR+).

Après la 4^e semaine, les concentrations sériques moyennes d’œstradiol ont été supprimées, tant dans le groupe ZOLADEX LA que dans le groupe ZOLADEX, la plupart des patientes (≥ 98,8 %) des deux groupes de traitement ayant conservé des concentrations sériques d’œstradiol inférieures à 30 pg/mL, c’est-à-dire dans la fourchette post-ménopausique. La plupart des patientes dans chacun des groupes de traitement n’ont pas eu de règles après la 8^e semaine. Les concentrations sériques moyennes de FSH après la semaine 4 ont été supprimées dans les deux groupes de traitement, et les valeurs moyennes étaient comprises entre 1,283 mUI/mL et 2,117 mUI/mL. La moyenne géométrique de l’aire sous la courbe (ASC) mesurée entre les semaines 4 et 24 était similaire dans les deux groupes de traitement, soit 18,32 pg/mL par semaine dans le groupe ZOLADEX LA et 18,95 pg/mL par semaine dans le groupe ZOLADEX. Le rapport des ASC des groupes ZOLADEX LA/ZOLADEX, ajusté en fonction de la valeur initiale de l’E2, était de 0,974 (IC à 95 % : 0,799 à 1,188; ANCOVA). La limite supérieure de l’IC à 95 % (1,188) était inférieure au seuil de non-infériorité prédéfini de 1,25, ce qui indique que ZOLADEX LA est non inférieur à ZOLADEX pour ce qui est de la suppression de l’œstradiol chez les femmes non ménopausées atteintes d’un cancer du sein ER+. La durée médiane de suivi pour la survie sans maladie dans l’analyse finale (objectif secondaire) était de 675,5 jours (intervalle de 160 à 685) et de 675,0 jours (intervalle de 142 à 687) pour les groupes ZOLADEX et ZOLADEX LA, respectivement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

On a mené des études de toxicité aiguë chez le rat et la souris. Tous les animaux ont survécu à l’administration de doses sous-cutanées uniques de 200 mg/kg (chez le rat) et de 400 mg/kg (chez la souris). La DL₅₀ de l’acétate de goséréline administré par voie sous-cutanée est donc plus élevée que ces valeurs. Les seuls signes rapportés l’ont été chez le rat et ils sont liés à l’inconfort de l’administration. Lorsque la goséréline est administrée par voie intraveineuse, sa DL₅₀ a été établie à environ 30-40 mg/kg pour le rat et à 56-59 mg/kg pour la souris.

Toxicité à long terme

On a mené des études à doses multiples chez le rat, le chien et le singe. On a mené des études de 6 et de 12 mois chez le rat et le chien. Au cours des études de 6 mois, on a administré le produit en injection quotidienne (solution aqueuse) ou en injection d’implant tous les 28 jours.

On a administré jusqu’à 1000 µg/kg/jour à des rats et à des chiens en injection sous-cutanée quotidienne, et des doses nominales de 150 µg/kg/jour à des rats et de 200 µg/kg/jour à des chiens en injection d’implant tous les 28 jours.

Dans les études de 12 mois, on n’a administré que des implants, pour obtenir des doses nominales maximales d’environ 130 µg/kg/jour chez le rat et de 200 µg/kg/jour chez le chien.

Dans une étude chez le singe, on a administré 6 implants, à intervalles de 28 jours (donnant environ 400 µg/kg/jour). À la fin de cette période, on a fait l’autopsie d’un certain nombre d’animaux et on a soumis les autres à une période sans médicament de 6 mois pour étudier la réversibilité des effets du médicament.

Chez toutes les espèces animales, on a obtenu une castration chimique qui s’est manifestée par une diminution de la taille des testicules, la suppression de l’œstrus et la preuve histologique d’atrophie des gonades et des organes sexuels secondaires chez les deux sexes. On n’a observé des microadénomes hypophysaires que chez le rat : chez 2 mâles du groupe traité par l’implant dans l’étude de 6 mois, et aussi chez une plus grande proportion de mâles dans l’étude de 12 mois (voir Cancérogénicité).

Cancérogénicité

Au cours de l’étude de cancérogénicité, on a trouvé chez les rats mâles une élévation de la fréquence des adénomes hypophysaires bénins par rapport aux témoins après l’administration à long terme de doses donnant environ 60 et 120 µg/kg/jour, en implant injecté tous les 28 jours. La castration chimique ainsi obtenue est responsable de l’apparition d’adénomes hypophysaires qui semble être une réponse spécifique à l’espèce. Cette réponse est semblable à celle que l’on observe après la castration chirurgicale du rat. On n’a pas observé d’adénomes hypophysaires chez les souris, malgré l’administration de fortes doses de la substance (implants donnant environ 1200 et 2400 µg/kg/jour pendant 2 ans). À la fin de ce traitement de 2 ans chez la souris, on a rapporté une hyperplasie des cellules des îlots de Langerhans et des polypes adénomateux dans la région pylorique de l’estomac, mais sans aucun signe de cancérogénicité.

Autres études

On a observé que, à long terme, l’administration répétée de ZOLADEX était liée à une augmentation de l’incidence des tumeurs hypophysaires bénignes chez le rat mâle. Bien que concordant avec les observations effectuées précédemment chez cette même espèce à la suite de la castration chirurgicale, cette observation ne s’applique en aucun cas à l’humain.

Chez la souris, l’administration répétée à long terme de doses plusieurs fois supérieures à la dose recommandée chez l’humain a entraîné des changements histologiques dans certaines régions de l’appareil digestif. Les principales manifestations de ce phénomène sont une hyperplasie cellulaire des îlots de Langerhans et une prolifération bénigne au sein de la région du pylore, dans l’estomac, laquelle est parfois spontanée chez cette espèce. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.

Génotoxicité

Pour l’étude du pouvoir mutagène possible de la substance, on a eu recours à 7 systèmes, dont 5 modèles eucaryotes comprenant 2 tests in vivo sur des cellules de mammifères.

Les tests de mutation ponctuelle ont été effectués à l’aide de cultures bactériennes de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, et des souches D7 de levures de Saccharomyces cerevisiae. Les concentrations atteignaient le seuil de la solubilité (culture de 2000 µg/mL; 5000 µg/plaque).

On a étudié in vivo l’action clastogène de la goséréline sur les chromosomes avec le test du micronoyau de la souris (2,5 mg et 5,0 mg/kg) et le test cytogénétique de la moelle osseuse du hamster chinois (15 mg/kg). Pour finir, on a aussi effectué in vitro 2 autres cultures de cellules de mammifères (cellules d’ovaires de hamster chinois et lymphocytes humains).

Aucune de ces études n’a révélé de pouvoir génotoxique.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

L’administration de ZOLADEX, à raison, respectivement, de 30 à 60 et de 20 à 40 fois la dose recommandée chez l’humain, a produit des changements correspondant à la suppression gonadique chez le rat et la rate attribuables à son effet endocrinien. Sauf pour les testicules, l’inversion histologique presque complète de ces effets chez le rat et la rate a été observée plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. La fécondité et la capacité de reproduction générale ont été diminuées chez les rates qui sont devenues gravides après l’arrêt de ZOLADEX. Des accouplements féconds ont eu lieu dans les 2 semaines après l’arrêt du traitement, même si la fonction reproductive ne s’était pas encore complètement rétablie. Le taux d’ovulations, le taux de nidations correspondant et le nombre de fœtus vivants ont baissé.

Chez le chien et la chienne, la suppression de la fécondité s’est révélée complètement réversible à l’arrêt du traitement après une administration continue pendant 1 an à raison de 100 fois la dose mensuelle recommandée.

Des études sur la rate et la lapine (doses jusqu’à 25 et 500 fois la dose mensuelle, respectivement) confirment que ZOLADEX augmente la fréquence des morts fœtales proportionnellement à la dose utilisée. Aucun pouvoir tératogène n’a été mis en évidence avec ZOLADEX chez la rate ou la lapine.