Trelstar : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

7 Mises en garde et précautions, toutes indications, fonctions mentale

et psychique, affections de la peau et du tissu sous-cutané, et

Système endocrinien et métabolisme

[06/2026]

Table des matières

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

Partie 1: Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

TRELSTAR (triptoréline pour suspension injectable) est indiqué pour :

• La prise en charge et le soulagement de la douleur chronique associée à l’endométriose.
• Le traitement palliatif du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé (stade D2).

Dans le cas de la prise en charge et du soulagement de la douleur chronique associée à l’endométriose, l’expérience clinique se limite aux femmes âgées de 18 ans ou plus ayant reçu un traitement pendant 6 mois.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée pour la prise en charge et le soulagement de la douleur chronique associée à l’endométriose chez les personnes âgées. Les études cliniques sur TRELSTAR pour le traitement palliatif du cancer de la prostate portaient essentiellement sur des patients âgés de 65 ans et plus (voir 14 Études cliniques).

2 Contre-indications

TRELSTAR est contre-indiqué chez :

• Les patients présentant une hypersensibilité à l’hormone de libération de la lutéinostimuline

  [LHRH; aussi connue sous le nom de l’hormone à libération des gonadotrophines (GnRH)] ou aux analogues (ou agonistes) de la LHRH ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, y compris les ingrédients non-médicinaux, ou à un composant du flacon. Des cas de réactions anaphylactiques à la LHRH synthétique ou aux analogues (ou agonistes) de la LHRH ont été rapportés (voir 7 Mises en garde et précautions et 8.5 Effets indésirables observés après la ). Pour obtenir une liste complète, veuillez voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

• Les femmes enceintes ou les femmes susceptibles d’être enceintes pendant qu’elles reçoivent le médicament. TRELSTAR peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. Si ce médicament est administré pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant qu’elle prend ce médicament, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus (voir 7 Mises en garde et précautions).
• Les femmes qui allaitent (voir 7 Mises en garde et précautions).
• Les femmes qui présentent des saignements vaginaux anormaux non diagnostiqués.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

En raison des différentes caractéristiques de libération, les dosages ne sont pas cumulatifs et doivent être sélectionnés en fonction de la posologie souhaitée.

Avant de procéder au traitement chez les femmes pouvant se reproduire, une grossesse potentielle doit être exclue.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Endométriose

La dose recommandée de TRELSTAR pour la prise en charge et le soulagement de la douleur chronique associée à l’endométriose est de 3,75 mg (sous forme peptidique) incorporée dans une formulation retard et administrée sous la forme d’une injection intramusculaire chaque 28 jours (1 mois). La durée totale du traitement est limitée à 6 mois.

Cancer de la prostate

TRELSTAR a été conçu pour le traitement à long terme du cancer de la prostate, sauf si le médecin le juge inapproprié d’un point de vue clinique.

TRELSTAR (formule à libération prolongée sur 1 mois) 3,75 mg de triptoréline par flacon: La dose recommandée de TRELSTAR à 3,75 mg est de 3,75 mg (sous forme peptidique) incorporée dans une formulation retard et administrée une fois par mois.

TRELSTAR (formule à libération prolongée sur 3 mois) 11,25 mg de triptoréline par flacon: La dose recommandée de TRELSTAR à 11,25 mg est de 11,25 mg (sous forme peptidique), incorporée dans une formulation retard et renouvelée tous les 3 mois.

TRELSTAR (formule à libération prolongée sur 6 mois) 22,5 mg de triptoréline par flacon: La dose recommandée de TRELSTAR (formule à libération prolongée sur 6 mois) est de 22,5 mg (sous forme peptidique), incorporée dans une formulation retard et renouvelée tous les 6 mois.

4.3 Reconstitution

TRELSTAR est présenté en flacon à dose unique contenant de la poudre lyophilisée. Cette poudre doit être reconstituée avec 2 mL d’eau stérile pour injection, conformément au Tableau 1. Les instructions sont fournies (voir plus bas) pour la reconstitution de TRELSTAR en flacon :

• avec le système MIXJECT d’administration de doses de TRELSTAR (avec la seringue préremplie contenant de l’eau stérile pour injection)
• avec le système d’administration avec l’adaptateur pour flacon (incluant l’aiguille de calibre 21 et la seringue préremplie contenant de l’eau stérile pour injection)
• sans un système d’administration

Tableau 1 – Reconstitution

Ce médicament est destiné à un usage unique et doit être injecté immédiatement après la reconstitution. Jeter toute portion inutilisée. La suspension doit être jetée si elle n’est pas utilisée immédiatement après la reconstitution.

Comme pour tous les produits administrés par voie parentérale, la suspension reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules, des grumeaux ou si elle présente une coloration anormale. Toute unité défectueuse doit être jetée.

Directives et recommandations générales

• Le produit est une suspension de microparticules qui peuvent sédimenter dans le diluant. Le produit devrait être d’apparence homogène, épaisse et laiteuse. Si le produit sédimente dans le flacon, agitez-le à nouveau.

• Si les particules sédimentent dans la seringue, cela entraine un blocage de l’aiguille lors de l’administration. Il est très important d’injecter le produit en moins de 2 minutes après reconstitution. Si le produit sédimente dans la seringue, agitez-le à nouveau avant de l’administrer.

A. Directives d’utilisation – Système d’administration de doses uniques TRELSTAR (avec la seringue préremplie contenant de l'eau stérile pour injection), MIXJECT

Veuillez lire l’ensemble des instructions avant de commencer.

Préparation du dispositif MIXJECT

Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau chaude, et enfilez des gants juste avant de préparer l’injection. Disposez le plateau scellé contenant le système MIXJECT et le flacon de TRELSTAR sur une surface de travail plane et propre recouverte d’une compresse ou d’une serviette stérile. Peler l’enveloppe de protection du plateau et déposez le flacon de TRELSTAR ainsi que les composantes du MIXJECT sur la surface de travail. Commencez tout d’abord par enlever le capuchon amovible Flip-Off du flacon qui recouvre le bouchon de caoutchouc. Déposez le flacon en position verticale sur la surface de travail. Désinfectez le bouchon de caoutchouc du flacon avec un tampon d’alcool. Jetez le tampon d’alcool et laissez l’alcool sécher. Activez le dispositif MIXJECT.

Activation du dispositif MIXJECT

B. Directives d’utilisation – TRELSTAR en flacon avec le système d’administration avec

l’adaptateur pour flacon (incluant l’aiguille de calibre 21 et la seringue préremplie contenant de l'eau stérile pour injection)

Veuillez lire l’ensemble des instructions avant de commencer.

Préparation de TRELSTAR

Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau chaude, et enfilez des gants juste avant de préparer l’injection. Placez le plateau scellé contenant l’adaptateur pour flacon et le flacon de TRELSTAR sur une surface de travail plane et propre recouverte d’une compresse ou d’une serviette stérile. Peler l’enveloppe de protection du plateau et retirez le flacon de TRELSTAR ainsi que les composantes de l’adaptateur pour flacon. Retirez le couvercle de l'emballage contenant l'aiguille en laissant l'aiguille à l'intérieur jusqu'à son utilisation. Utiliser toutes les composantes fournies. Commencez tout d’abord par enlever le capuchon amovible Flip-Off du flacon qui recouvre le bouchon de caoutchouc. Déposez le flacon en position verticale sur la surface de travail. Désinfectez le bouchon de caoutchouc du flacon avec un tampon d’alcool. Jetez le tampon d’alcool et laissez l’alcool sécher. Procédez à l'activation de TRELSTAR.

Activation de TRELSTAR (avec l’adaptateur pour flacon)

C. Directives d’utilisation – TRELSTAR en flacon sans un système d’administration

La poudre lyophilisée doit être reconstituée dans de l’eau stérile pour injection. Aucun autre diluant ne doit être utilisé. Il est nécessaire de respecter les techniques aseptiques tout au long de la préparation.

Préparation

1. 1) À l’aide d’une seringue munie d’une aiguille stérile de calibre 21, aspirez 2 mL d’eau stérile pour injection, USP, et après avoir enlevé le capuchon amovible flip-off du flacon, injectez l’eau stérile à travers le bouchon de caoutchouc dans le flacon. Assurez-vous que la tige du piston demeure enfoncée.
2. 2) Agitez vigoureusement pour disperser les particules et obtenir une suspension uniforme. La suspension aura une apparence homogène, épaisse et laiteuse. Le produit doit être administré dans les 2 minutes suivant l’agitation.
3. 3) Aspirez tout le contenu de la suspension reconstituée dans la seringue et injectez la solution immédiatement de manière régulière et ininterrompue. N’amorcez pas l'aiguille. Assurez-vous que le produit est homogène, épais et laiteux et qu'il n'y a pas de sédimentation avant l'injection. En cas de sédimentation, agitez la seringue à nouveau avant l'injection.

Élimination

Jetez la seringue et le flacon dans un contenant pour déchets tranchants.

4.4 Administration

TRELSTAR doit être administré par un professionnel de la santé.

TRELSTAR est administré par injection intramusculaire d’une dose unique. TRELSTAR étant une suspension de microgranules, il faut éviter à tout prix une injection intravasculaire accidentelle.

Comme c’est le cas pour les autres médicaments administrés par voie intramusculaire, il est important d’alterner les points d’injection régulièrement.

4.5 Dose oubliée

Le maintien de la suppression des hormones sexuelles est important dans la prise en charge et le soulagement de la douleur chronique associée à l’endométriose et dans le traitement des symptômes du cancer de la prostate hormono-dépendant. Le fait de manquer un rendez-vous de quelques jours ne devrait pas nuire aux bienfaits du traitement, mais le maintien d’un horaire constant des injections de TRELSTAR est un élément important du traitement.

5 Surdose

Les propriétés pharmacologiques de TRELSTAR et son mode d’administration rendent les cas de surdosage accidentel ou intentionnel peu probables. Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les essais cliniques. La toxicité aiguë du médicament chez l’animal est faible et l’administration répétée de doses cliniques élevées n’a causé aucun effet indésirable. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

TRELSTAR se présente sous deux types de conditionnement :

1. 1.

   Un flacon à dose unique de TRELSTAR avec un système d'administration MIXJECT qui contient :

   • Un système d'administration MIXJECT à dose unique avec aiguille de calibre 21
   • Une seringue préremplie, à usage unique, contenant 2 ml d'eau stérile pour injection
2. 2.

   Un flacon à dose unique de TRELSTAR avec un système d’administration avec l’adaptateur pour flacon qui contient :

   • Une aiguille de calibre 21
   • Une seringue préremplie, à usage unique, contenant 2 ml d'eau stérile pour injection
   • Un tampon d’alcool et un pansement adhésif
3. 3. Un flacon à dose unique de TRELSTAR sans système d'administration

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Toutes indications

Cancérogenèse et mutagenèse

Au cours d’une étude de 23 mois sur la cancérogénicité chez des rats, des adénomes pituitaires ayant entraîné des morts prématurées ont été observés chez les rats traités par pamoate de triptoréline. Aucun effet oncogène n’a été observé chez les souris ayant reçu du pamoate de triptoréline pendant 18 mois (voir 16 Toxicologie non clinique).

Conduite et utilisation de machines

Les effets de TRELSTAR sur la capacité à conduire et à opérer de la machinerie n'ont pas été étudiés. Cependant, comme la fatigue et les étourdissements sont des événements indésirables fréquents qui pourraient nuire à la conduite automobile et à l'utilisation de machinerie, il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Système endocrinien et métabolisme

Des cas d’hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumeur cérébrale) ont été rapportés chez des patients recevant des agonistes de la LH-RH, y compris la triptoréline (voir 8.5 Effets indésirables observés après la ). Surveiller les patients pour déceler les signes et symptômes d’hypertension intracrânienne idiopathique, notamment les suivants : céphalées, acouphène, étourdissements, nausées, douleur derrière l’œil ou lors des mouvements de l’œil, œdème papillaire, vision trouble, diplopie et perte de vision (qui pourrait, dans de très rares cas, être irréversible si l’hypertension intracrânienne idiopathique n’est pas diagnostiquée et traitée rapidement). Orienter rapidement le patient vers un ophtalmologiste si l’on soupçonne un œdème papillaire ou des troubles visuels. Si une hypertension intracrânienne idiopathique est confirmée, traiter le patient selon les lignes directrices établies et cesser définitivement l’utilisation de TRELSTAR.

Hypogonadisme

L’administration à long terme de TRELSTAR entraînera la suppression des gonadotrophines hypophysaires et de la production d’hormone sexuelle accompagnée des symptômes cliniques de l’hypogonadisme. On a observé que ces changements étaient réversibles après l’arrêt du traitement. Cependant, on n’a pas encore établi si les symptômes cliniques de l’hypogonadisme induit sont réversibles chez tous les patients.

Apoplexie hypophysaire

Dans le cadre de la pharmacovigilance, de cas rares d'apoplexie hypophysaire (syndrome clinique secondaire à un infarctus de l'hypophyse) ont été signalés à la suite de l'administration d'agonistes de l’hormone de libération des gonadotrophines (voir 8.5 Effets indésirables observés après la ). La majorité de ces cas sont survenus dans le contexte d'un adénome hypophysaire, et se sont produits dans les deux semaines voire parfois dans l'heure suivant l'administration de la première dose de TRELSTAR. Les patients présentaient les symptômes suivants : céphalée d’apparition soudaine, vomissements, troubles visuels, ophtalmoplégie, altération de l'état mental, et parfois collapsus cardiovasculaire. Des soins médicaux immédiats ont dû être administrés.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

L’exposition à TRELSTAR était supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison aux sujets volontaires sains. On ignore les conséquences cliniques de cette augmentation et du besoin éventuel d’ajuster la dose.

Système immunitaire

Comme c’est le cas pour les autres agonistes de la LH-RH, l’utilisation de la triptoréline a été associée à une hypersensibilité et à des réactions anaphylactiques. TRELSTAR ne doit pas être administré aux personnes manifestant une hypersensibilité à la triptoréline, aux autres agonistes de la LH-RH ou à la LH-RH (voir 8.5 Effets indésirables observés après la ). En cas de réactions d’hypersensibilité, on doit immédiatement mettre fin au traitement par TRELSTAR et instaurer les mesures de soutien et le traitement symptomatique appropriés.

Système nerveux

Après la mise sur le marché, des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant des analogues de la LH-RH, y compris la triptoréline. Certains de ces patients présentaient des facteurs de risque, notamment des antécédents d'épilepsie, des tumeurs intracrâniennes ou une prise en concomitance de médicaments connus pour leurs effets proconvulsivants, tels que le bupropion et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Des convulsions ont également été rapportées chez des patients en l'absence de tels facteurs de risque. En cas de convulsions, on doit immédiatement mettre fin au traitement par TRELSTAR et administrer les soins cliniques et de soutien appropriés. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la .

Fonction psychiatrique

Il y a un risque accru de dépression (pouvant être grave, avec notamment de très rares cas d’idées suicidaires ou de tentatives de suicide après la mise en marché) chez les patients traités par des agonistes de la GnRH comme TRELSTAR. Les patients doivent être prévenus et traités adéquatement si des symptômes surviennent.

Les patients ayant des antécédents connus de dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement.

Fonction rénale

L’exposition à TRELSTAR était supérieure chez les patients présentant une insuffisance rénale en comparaison aux sujets volontaires sains. On ignore les conséquences cliniques de cette augmentation et du besoin éventuel d’ajuster la dose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, de réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) et de pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, pouvant menacer le pronostic vital ou causer la mort, ont été associés au traitement par TRELSTAR.

Il faut informer les patients des signes et des symptômes de réactions cutanées graves et leur dire de consulter immédiatement leur médecin s’ils observent des signes ou symptômes évocateurs de ces réactions. Le cas échéant, il faut interrompre immédiatement le traitement par TRELSTAR et envisager une autre option thérapeutique (s’il y a lieu).

En cas de réaction cutanée grave (comme celles mentionnées ci-dessus) associée à l’utilisation de TRELSTAR, il ne faut en aucun moment reprendre le traitement par TRELSTAR chez le patient.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

Selon le mode d’action et les conclusions des études chez l’animal, TRELSTAR pourrait causer une diminution de la fécondité chez les hommes et les femmes pouvant se reproduire (voir 10.1 Mode d’action, 16 Toxicologie non clinique).

• Fonction sexuelle

Le traitement par TRELSTAR peut entraîner la dysfonction érectile chez les hommes et une diminution de la libido chez les hommes et les femmes (voir 8 Effets indésirables).

• Risque tératogène

Selon les conclusions des études chez l’animal, TRELSTAR peut nuire au fœtus s’il est administré à une femme enceinte (voir 16 Toxicologie non clinique). TRELSTAR est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui prévoient tomber enceintes (voir 2 Contre-indications, 7.1.1 Femmes enceintes).

Endométriose

Généralités

En début de traitement, les taux d’hormones sexuelles dépassent généralement les valeurs de départ en raison de l’action physiologique du médicament. On observe souvent une accentuation des signes et des symptômes cliniques de l’endométriose au cours des premiers jours du traitement. Ces derniers s’atténueront avec la poursuite du traitement.

Une aggravation de l’état clinique peut, à l’occasion, commander l’arrêt du traitement.

Une reprise du traitement ne peut être recommandée dans la mesure où les données d’innocuité au-delà de 6 mois ne sont pas disponibles.

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

Étant donné que les règles devraient cesser après l’administration de doses efficaces de TRELSTAR, la patiente doit aviser son professionnel de la santé si le cycle menstruel régulier persiste. Une hémorragie intermenstruelle peut se produire si une patiente ne reçoit pas plusieurs doses successives de TRELSTAR.

Kystes ovariens

Comme c’est le cas pour les médicaments stimulant la sécrétion de gonadotrophine ou induisant l’ovulation, des kystes ovariens sont apparus habituellement au cours des 2 mois qui ont suivi le début du traitement. Dans la plupart des cas, ces kystes se sont résorbés sans traitement en l’espace de 4 à 6 semaines. Toutefois, ils peuvent nécessiter l’arrêt du traitement et/ou une intervention chirurgicale dans certains cas.

Appareil locomoteur

Changements de la densité osseuse

La perte osseuse fait partie du processus normal de vieillissement et elle est également à prévoir durant l’état hypo-œstrogénique causé par une utilisation à long terme de TRELSTAR. Le traitement par la triptoréline pendant une période allant jusqu’à 6 mois peut entrainer une réduction de la densité minérale osseuse, mais celle-ci est généralement réversible après la fin du traitement. Au cours du traitement avec TRELSTAR, une partie de la perte de densité osseuse pourrait s’avérer irréversible.

Chez les patientes souffrant d’endométriose et traitées par un analogue de la LH-RH, il a été démontré que l’ajout d’un traitement œstrogénique et progestatif réduit la perte de la densité minérale osseuse et les symptômes vasomoteurs. Ainsi, le cas échéant, la co-administration d’un traitement œstrogénique et progestatif et d’analogues de la LH-RH est à envisager en tenant compte des risques et des avantages de chacun des traitements.

Chez les patientes présentant des facteurs de risque majeurs de réduction de la teneur minérale osseuse et/ou de la masse osseuse tels que des antécédents familiaux d’ostéoporose, une utilisation chronique de corticostéroïdes ou d’anticonvulsivants, ou une consommation abusive d’alcool ou de tabac, TRELSTAR peut représenter un risque supplémentaire. Chez ces patientes, les risques et les bienfaits doivent être évalués soigneusement avant d’entreprendre un traitement par TRELSTAR. Un traitement répété par des analogues de la LH-RH au-delà de 6 mois n’est pas recommandé chez les patientes présentant des facteurs de risque importants de déminéralisation osseuse.

Cancer de la prostate :

Généralités

Comme les autres agonistes de la LH-RH, TRELSTAR entraîne une élévation transitoire de la concentration sérique de testostérone au cours des premières semaines de traitement. Les patients peuvent éprouver une aggravation des symptômes ou l’apparition de nouveaux symptômes, notamment douleur osseuse, neuropathie, hématurie, ou obstruction urétérale ou à la sortie de la vessie. On a rapporté des cas de compression de la moelle épinière, pouvant entraîner une paralysie accompagnée ou non de complications mortelles suite à l’administration d’agonistes de la LH-RH. En présence de compression de la moelle épinière ou d’insuffisance rénale attribuable à une obstruction urétérale, un traitement standard de ces complications doit être instauré. Les patients présentant des métastases vertébrales et/ou une obstruction des voies urinaires doivent entreprendre un traitement par TRELSTAR sous surveillance étroite.

Appareil cardiovasculaire

Il pourrait y avoir un lien entre le traitement de suppression des androgènes et le risque cardiovasculaire chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate en raison des répercussions indésirables liées à la suppression androgénique sur les facteurs de risque cardiovasculaire classiques, notamment le taux sérique de lipoprotéines, la sensibilité à l’insuline et l’obésité. Des événements liés à l’ischémie cardiovasculaire, y compris l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral et le décès d’origine cardiovasculaire, ont été signalés chez des patients traités par des agonistes de la LH-RH. Les professionnels de la santé doivent s’assurer que les bienfaits du traitement de suppression des androgènes l’emportent sur les risques potentiels cardiovasculaires. Une évaluation du risque cardiovasculaire et une prise en charge selon les pratiques cliniques locales et les lignes directrices en vigueur sont de mise (voir Surveillance et examens de laboratoire).

Effet sur l’intervalle QT/QTc

Les effets suivants ont été signalés en lien avec des médicaments de cette classe. Le traitement par TRELSTAR n’est pas nécessairement lié à tous les effets énumérés ci-dessous.

Le traitement de suppression des androgènes peut entraîner un allongement de l’intervalle QT/QTc lors d’un ECG (see 10.2 Pharmacodynamie). La prolongation de l’intervalle QT est une conséquence physiologique des hormonothérapies qui entraînent une ablation androgénique chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate. On doit s’assurer que les avantages du traitement par hormonothérapie l’emportent sur les risques. Les professionnels de la santé doivent s’assurer que les bienfaits du traitement de suppression des androgènes l’emportent sur les risques potentiels chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, des anomalies électrolytiques ou une insuffisance cardiaque congestive, ainsi que chez les patients prenant des médicaments pouvant prolonger l’intervalle QT (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Système endocrinien et métabolisme

Changements métaboliques

Chez les hommes ayant reçu un traitement de suppression des androgènes, une augmentation du risque de développer des changements métaboliques tels qu’une réduction de la tolérance au glucose, une stéatose hépatique non-alcoolique et un diabète a été rapportée. Les patients traités par TRELSTAR doivent subir des examens périodiques du glucose sanguin et une surveillance de la fonction hépatique devrait être envisagée. Les patients diabétiques recevant TRELSTAR peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente durant le traitement.

Hématologique

L’anémie est une conséquence physiologique connue associée à la suppression de la testostérone. Une évaluation du risque d’anémie et une prise en charge selon les pratiques cliniques locales et les lignes directrices en vigueur sont de mise.

Appareil locomoteur

Changements de la densité osseuse

On peut s’attendre que le traitement de longue durée par un agoniste de la LH-RH entraîne une diminution de la densité minérale osseuse. Le traitement de suppression des androgènes est associé à une augmentation du risque d’ostéoporose et de fractures squelettiques osseuses. Le risque de fractures osseuses augmente en fonction de la durée du traitement de suppression des androgènes. Une évaluation du risque d’ostéoporose et une prise en charge selon les pratiques cliniques locales et les lignes directrices en vigueur sont de mise.

Chez les patients qui présentent d’importants facteurs de risque de réduction de la teneur minérale osseuse et/ou de la masse osseuse, comme l’alcoolisme et/ou le tabagisme chronique, des antécédents familiaux présumés ou importants d’ostéoporose et l’utilisation à long terme de médicaments qui peuvent entraîner une réduction de la masse osseuse, comme les anticonvulsivants ou les corticostéroïdes, l’emploi de TRELSTAR peut représenter un risque additionnel. Chez ces patients, les risques et les bienfaits doivent être évalués soigneusement avant d’entreprendre un traitement par TRELSTAR.

Surveillance et examens de laboratoire

Durant un traitement par TRELSTAR, les patients doivent se soumettre régulièrement à un examen physique et à des tests de laboratoire appropriés.

Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate, une scintigraphie osseuse pourrait être nécessaire pour évaluer les lésions osseuses. Les lésions prostatiques peuvent être appréciées par échographie et/ou par tomodensitométrie en plus du toucher rectal. L'uropathie obstructive peut être évaluée et/ou diagnostiquée par pyélographie intraveineuse, par échographie ou par tomodensitométrie.

La réponse à TRELSTAR peut être surveillée par des dosages périodiques de la concentration sérique de testostérone et de l'antigène prostatique spécifique (APS). Les résultats d'analyse de la testostérone dépendent de la méthodologie utilisée. Certaines méthodes peuvent surestimer ou au contraire sous-estimer les taux de testostérone lorsque ceux-ci se situent dans la plage hypogonadique. La méthode LC-MS/MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) est la méthode de référence lorsque des taux de testostérone correspondant au seuil de castration sont prévisibles. Cette méthode a été utilisée dans l'étude clinique appuyant l'homologation de TRELSTAR 22,5 mg (formule à libération prolongée sur 6 mois). Il est conseillé de connaître le type et la précision de la méthode d'analyse utilisée pour prendre des décisions cliniques et thérapeutiques appropriées.

Il faut procéder à une évaluation du risque cardiovasculaire avant d’entreprendre le traitement. Les patients recevant TRELSTAR doivent faire l’objet d’une surveillance périodique visant à déceler l’apparition de facteurs de risque, de signes et de symptômes de maladies cardiovasculaires. On recommande également qu’un ECG et un dosage des taux sériques du potassium, du calcium et du magnésium soient effectués avant la mise en route du traitement. Chez les patients exposés à un risque d’anomalie des taux d’électrolytes et d’allongement de l’intervalle QT, il faut envisager une surveillance des valeurs à l’ECG et des taux sériques d’électrolytes (voir Appareil cardiovasculaire).

Les taux de glucose sanguin et/ou l’hémoglobine glycolysée (HbA1c) doivent également être surveillés périodiquement chez les patients traités par TRELSTAR. Les patients diabétiques doivent être surveillés de plus près (voir Système endocrinien et métabolisme).

Une surveillance de la fonction hépatique devrait être envisagée (voir Système endocrinien et métabolisme).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

TRELSTAR est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui prévoient tomber enceintes (voir 2 Contre-indications). L’innocuité de TRELSTAR pendant la grossesse n’a pas été établie sur le plan clinique (voir 8 Effets indésirables). Bien qu’aucun effet tératogène n’ait été observé lors des études chez l’animal, un effet embryotoxique d’augmentation de la résorption utérine a été observé chez des rates enceintes auxquelles on a administré de la triptoréline (voir 16 Toxicologie non clinique). Avant d’amorcer un traitement par TRELSTAR, on doit vérifier l’absence de grossesse. Lorsqu’il est utilisé régulièrement et à des doses thérapeutiques, TRELSTAR inhibe l’ovulation et, ultérieurement, les règles. Cependant, la contraception ne peut être garantie. C’est pourquoi les femmes pouvant se reproduire doivent utiliser des méthodes de contraception non hormonales en cours de traitement et doivent être avisées de prévenir leur professionnel de la santé si elles pensent être enceintes. Si une femme devient enceinte pendant qu’elle reçoit TRELSTAR, le traitement doit être interrompu et la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. Il existe une possibilité d’avortement spontané si le médicament est administré pendant la grossesse.

Un petit nombre de femmes enceintes ont été exposées par inadvertance à la triptoréline. Sur les 28 femmes enceintes exposées à la triptoréline au cours des études de fertilité menées en France, un cas de trisomie 13 a été rapporté chez une femme qui avait reçu de la triptoréline 15 jours après la conception. Un cas de trisomie 18 a été signalé en Italie. Dans ces deux cas, on n’a pas pu établir un rapport de cause à effet. Dans une autre étude, une femme devenue enceinte lors d’une pseudo-ménopause induite cliniquement, dont le fœtus avait subi une exposition très prolongée à la triptoréline, a donné naissance à un nouveau-né en bonne santé.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore jusqu’à quel point la triptoréline est excrétée dans le lait humain. En l’absence d’études bien contrôlées sur l’effet de TRELSTAR chez les femmes qui allaitent, et compte tenu du fait que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, TRELSTAR est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir 2 Contre-indications).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada. Le traitement par agonistes de la LHRH peut réduire la densité minérale osseuse (DMO). Étant donné qu’il est possible que les adolescents n’aient pas atteint leur masse osseuse maximale (en particulier ceux de moins de 16 ans), les agonistes de la LHRH ne sont pas recommandés pour la prise en charge et le soulagement de la douleur chronique associée à l’endométriose chez les patients de moins de 18 ans.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée pour la prise en charge et le soulagement de la douleur chronique associée à l’endométriose chez les personnes âgées.

Les études cliniques sur TRELSTAR pour le traitement palliatif du cancer de la prostate portaient essentiellement sur des patients âgés de 65 ans et plus (voir 14 Études cliniques).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Endométriose

Les effets indésirables signalés dans les essais cliniques de TRELSTAR ont rarement été suffisamment graves pour entraîner l’abandon du traitement par TRELSTAR. Au cours d’une étude contrôlée comptant 137 patientes présentant une endométriose comparant l’administration de la triptoréline à 3,75 mg et du leuprolide à 3,75 mg à raison d’une fois par mois, pendant 6 mois, un cas de douleur abdominale aiguë sévère a été considéré comme étant probablement lié au traitement. Aucun arrêt du traitement n’a été requis pour cette patiente.

La plupart des effets indésirables se sont résolus spontanément sans autre intervention médicale. Comme c’est le cas pour d’autres traitements par des agonistes de la LH-RH, les effets indésirables le plus souvent observés au cours d’un traitement par TRELSTAR étaient des effets physiologiques attendus liés à l’hypo-œstrogénie. Ces effets indésirables comprenaient, entre autres, bouffées de chaleur (91%), sécheresse vaginale (49%) et aménorrhée. Dans les deux semaines qui ont suivi l’injection initiale, l’élévation transitoire des taux d’estradiol pourrait être associée à une aggravation temporaire des signes et des symptômes de l’endométriose (voir 7 Mises en garde et précautions).

Cancer de la prostate

Les effets indésirables signalés dans les essais cliniques de TRELSTAR n’étaient pas suffisamment graves pour entraîner l’abandon du traitement par TRELSTAR. Dans le programme de pharmacovigilance, des cas de choc anaphylactique et d’œdème de Quincke ont été rapportés à la suite de l'administration de TRELSTAR (voir 7 Mises en garde et précautions). Dans le cadre des études cliniques, aucun événement indésirable grave que l’on considérait lié au médicament à l’étude n’a été rapporté.

Comme c’est le cas pour d’autres traitements par des agonistes de la LH-RH, les effets indésirables le plus souvent observés au cours d’un traitement par TRELSTAR étaient des effets physiologiques attendus liés à l’abaissement des taux de testostérone. Ces effets indésirables comprenaient, entre autres, bouffées de chaleur (45 % pour TRELSTAR 3,75 mg), dysfonction érectile (50 % pour TRELSTAR 3,75 mg) et baisse de la libido (45 % pour TRELSTAR 3,75 mg). Comme les autres analogues de la LH-RH, TRELSTAR entraîne une élévation transitoire initiale de la concentration sérique de testostérone au cours des premières semaines de traitement. L’exacerbation potentielle des signes et des symptômes de la maladie au cours des premières semaines de traitement pourrait survenir et entraîner, notamment des problèmes neurologiques tels qu’une faiblesse et/ou une paresthésie des membres inférieurs chez les patients présentant des métastases vertébrales, et une aggravation de l’obstruction urinaire ou de l’hématurie (voir 7 Mises en garde et précautions).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Endométriose

Au cours d’une étude contrôlée comparant l’administration par injection intramusculaire (IM) de la triptoréline à 3,75 mg et du leuprolide à 3,75 mg à raison d’une fois par mois, pendant 6 mois, à des patientes présentant une endométriose, les effets indésirables suivants ont été signalés par 5 % ou plus des patientes du groupe de la triptoréline, peu importe le rapport de cause à effet ou l’association avec le traitement:

Tableau 3 – Effets indésirables signalés par ≥ 5 % des patients dans le groupe de traitement recevant de la triptoréline et la fréquence des effets indésirables lors du traitement par leuprolide

Effets Indésirables

* SAI = sans autre indication. MedDRA (Medical Dictionnary for Regulatory Activities) version 25,0.

La dose de médicament était de 3,75 mg, administrée par voie intramusculaire (IM) toutes les quatre semaines pendant six mois (6 injections).

Les effets indésirables le plus souvent rapportés (≥ 5%) dans les groupes traités par la triptoréline et le leuprolide comprenaient notamment bouffées de chaleur, dépression, irritabilité, céphalées, trouble mammaire, arthralgies, insomnie, baisse de la libido, acné, séborrhée, sudation accrue et sécheresse vaginale.

Cancer de la prostate

Études cliniques portant sur l’acétate de triptoréline

Triptoréline à 3,75 mg (formule d’acétate à libération prolongée sur 1 mois)

Trois études cliniques contrôlées ont été menées chez 265 patients afin de comparer une formulation à libération contrôlée d’acétate de triptoréline (N = 160) avec l’orchidectomie (N = 105).

Dans la première étude, tous les patients avaient reçu une injection IM de 3,75 mg de triptoréline, et tous les mois par la suite pendant 24 mois, à l’exception de 3 patients qui avaient reçu 100 µg de triptoréline par voie sous-cutanée (SC) pendant le premier mois. Dans la deuxième étude, tous les patients avaient reçu 100 µg de triptoréline par voie SC pendant les 7 premiers jours, et 3,75 mg par voie IM les jours 8 et 28, et tous les mois par la suite pendant une période maximale de 18 mois. Dans la troisième étude, tous les patients avaient reçu une injection IM de 3,75 mg de triptoréline les jours 0 et 28, et tous les mois par la suite pendant 24 mois.

Dans le cadre de ces études, les effets indésirables les plus fréquents signalés par 5 % ou plus des patients étaient : dysfonction érectile (50% dans le groupe de la triptoréline et 41% dans le groupe de l’orchidectomie), baisse de la libido (45% dans le groupe de la triptoréline et 39% dans le groupe de l’orchidectomie), bouffées de chaleur (45% dans le groupe de la triptoréline et 43,3 % dans le groupe de l’orchidectomie) et atrophie des organes génitaux (12% dans le groupe de la triptoréline). On sait que ces effets indésirables sont reliés à une castration biochimique ou chirurgicale (voir 14 ÉtudesÉtudes cliniques).

Ces études ont également démontré que l’acétate de triptoréline était bien toléré. Les effets indésirables signalés par au moins 1 % des patients, considérés comme possiblement ou probablement liés au médicament à l’étude, sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 - Effets indésirables systémiques possiblement ou probablement liés au médicament, signalés par ≥ 1 % des patients traités par TRELSTAR (acétate de triptoréline à 3,75 mg) et l’orchidectomie.

S/O = sans objet; * Conséquence pharmacologique attendue de la suppression de la testostérone; ** Les données n’étaient pas suffisamment claires pour être codées chez trois patients, SAI = sans autre indication. MedDRA version 25,0.

Études cliniques portant sur le pamoate de triptoréline

TRELSTAR à 3,75 mg (formule à libération prolongée sur 1 mois) et TRELSTAR à 11,25 mg (formule à libération prolongée sur 3 mois)

L’innocuité de TRELSTAR a également été évaluée dans le cadre d’une étude comparant TRELSTAR à 3,75 mg (formule à libération prolongée sur 1 mois) et TRELSTAR à 11,25 mg (formule à libération prolongée sur 3 mois). Dans cette étude, les patients étaient répartis au hasard pour recevoir soit trois injections de TRELSTAR à 11,25, administrées par voie IM tous les 84 jours pendant 9 mois, ou neuf injections de TRELSTAR à 3,75 mg, administrées par voie IM tous les 28 jours pendant 9 mois.

TRELSTAR à 22,5 mg (formule à libération prolongée sur 6 mois)

L'innocuité de TRELSTAR a été évaluée dans une étude non comparative sur TRELSTAR à 22,5 mg (formule à libération prolongée sur 6 mois). Tous les sujets ont reçu deux injections par voie intramusculaire de TRELSTAR à 22,5 mg, la première administrée le jour 1 et la seconde le jour 169.

Le profil d'innocuité était comparable à TRELSTAR à 3,75 mg et à TRELSTAR à 11,25 mg.

Les effets indésirables systémiques suivants, possiblement ou probablement liés au médicament, ont été signalés par au moins 1 % des patients recrutés dans les études mentionnées ci-dessus sur TRELSTAR à 3,75 mg, TRELSTAR à 11,25 mg ou TRELSTAR à 22,5 mg :

Tableau 5 - Effets indésirables systémiques possiblement ou probablement liés au médicament, signalés par ≥ 1 % des patients dans le groupe de traitement qui reçoit TRELSTAR à 3,75 mg, TRELSTAR à 11,25 mg, ou TRELSTAR à 22,5 mg.

* Conséquence pharmacologique attendue de la suppression de la testostérone.

¹ Les effets indésirables de TRELSTAR à 3,75 mg et de TRELSTAR à 11,25 mg sont codifiés à partir de la terminologie des effets indésirables de l'OMS (WHOART).

² Les effets indésirables de TRELSTAR à 22,5 mg sont codifiés à partir de la terminologie MedDRA Version 25,0.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Endométriose

Les effets indésirables moins fréquemment signalés (< 5 % de femmes) comprenaient, mais sans s’y limiter, les suivants :

Affections gastro-intestinales : diarrhée, côlon irritable, vomissement

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : douleur thoracique, fatigue, oedème périphérique, réaction au site d'injection

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: crampes aux jambes, arthrite, arthrose, myalgie

Affections du système nerveux: amnésie

Affections psychiatriques: apathie

Affections des organes de reproduction et du sein: douleur pelvienne, leucorrhée, hémorragie vaginale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash

Changements de la densité minérale de l’os : Chez 32 femmes soumises à un traitement par la triptoréline d’une durée de 6 mois, le taux moyen de la densité minérale osseuse, révélé par absorptiométrie bi-énergétique aux rayons, avait baissé de 5,3 % et 2,3 % dans la colonne lombaire et la hanche, respectivement, comparativement aux valeurs observées avant le traitement. Le taux de densité minérale de l’os dans la colonne lombaire et la hanche était encore légèrement bas lors des évaluations de suivi à 12 mois (1,7 % et 1,3 %, respectivement).

Cancer de la prostate

Les réactions indésirables au médicament signalées par moins de 1 % des sujets dans les groupes de traitement recevant TRELSTAR à 3,75 mg, TRELSTAR à 11,25 mg et TRELSTAR à 22,5 mg, et considérées comme possiblement ou probablement liées au médicament à l’étude comprenaient entre autres :

Affections gastro-intestinales : gêne abdominale, douleur abdominale, nausée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : malaise, érythème au site d'injection, prurit au site d'injection, réaction au site d'injection, gonflement au site d'injection

Investigations : alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, antigène prostatique augmenté, poids augmenté

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique, extrémités douloureuses

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : douleur métastatique

Affections du système nerveux : paresthésie

Affections psychiatriques : perte de la libido

Affections du rein et des voies urinaires : hématurie

Affections des organes de reproduction et du sein : orchite non-infectieuse

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : rhinite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : trouble de la peau

Affections vasculaires : Syncope vasovagale

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Endométriose

Les essais cliniques n’ont révélé aucune variation cliniquement importante des constantes biologiques pendant ou après un traitement par la triptoréline. À l’exception des taux de créatinines sérique et urinaire, qui étaient relativement faibles pendant toute l’étude, les résultats des examens biochimiques étaient généralement dans les limites de la normale pour la plupart des patientes, et ce, pendant toute la durée de l’étude. Le traitement par la triptoréline n’a pas eu d’effet appréciable sur les enzymes hépatiques (ALT/AST), les phosphatases alcalines, la lacticodéshydrogénase (LDH), la bilirubine totale, l’urée ou le phosphore inorganique durant l’étude. De même, le traitement n’a pas eu d’effet significatif sur les paramètres hématologiques (nombre de globules blancs, numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, numération plaquettaire ou formule leucocytaire). Dans la majorité des cas, les résultats des tests sanguins se situaient dans les limites de la normale pendant toute la durée de l’étude chez les patientes de l’un ou l’autre des groupes de traitement pour lesquels des données étaient disponibles. Des fluctuations mineures ont été observées à divers intervalles dans chaque groupe de traitement, mais aucune n’était considérée comme cliniquement significative.

Cancer de la prostate

Tableau 6 – Résultats de laboratoire anormaux pour les essais cliniques chez les patients atteints du cancer de la prostate

Les taux d’incidence supérieurs à 15 % pour les valeurs de laboratoire anormalement basses (hémoglobine et nombre de globules rouges) et les valeurs de laboratoire anormalement élevées (glycémie à jeun, azote uréique du sang et phosphatase alcaline) étaient comparables tant dans le groupe traité par TRELSTAR à 3,75 mg que dans le groupe recevant TRELSTAR à 11,25 mg. Les anomalies suivantes, absentes au départ et comparables aux anomalies rencontrées avec les formules à 3,75 mg et à 11,25 mg, ont été observées chez au moins 10 % des patients traités par TRELSTAR à 22,5 mg : baisse du taux d'hémoglobine et de la numération érythrocytaire, hausse de la glycémie du taux de glucose (variation entre la valeur initiale et le cas le plus défavorable en cours de traitement). Le lien entre ces variations et le traitement médicamenteux est difficile à évaluer dans cette population.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées pendant l’utilisation de TRELSTAR après la commercialisation. Comme ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière certaine leur fréquence ni d’établir une relation causale avec l’exposition au médicament.

Toutes les indications

Des cas de choc anaphylactique et d’œdème de Quincke liés à TRELSTAR ont été rapportés (voir 7 Mises en garde et précautions).

Une hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumeur cérébrale) a été rapportée chez des patients prenant des agonistes de la LH-RH, y compris la triptoréline (voir 7 Mises en garde et précautions.

Après la commercialisation, des cas de convulsions ont été rapportées chez des patients recevant des analogues de la LH-RH, y compris la triptoréline. De très rares cas d’apoplexie hypophysaire ont également été signalés (voir 7 Mises en garde et précautions). La majorité des cas ont été signalés chez des patients présentant un adénome hypophysaire suivant l’administration initiale de l’agoniste de la LH-RH.

Après la commercialisation, des réactions cutanées graves (voir 7 Mises en garde et précautions), y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome DRESS, la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, la dermatite exfoliatrice, la dermatite bulleuse et l’érythème polymorphe, ont été signalées chez des patients recevant des analogues de la LH-RH, y compris la triptoréline.

Après la commercialisation, une aggravation d'une dépression (pouvant être grave, avec notamment de très rares cas d’idées suicidaires ou de tentatives de suicide ), a été rapportée chez des patients prenant des agonistes de la LH-RH, comme TRELSTAR.

Endométriose

Après la commercialisation, on a signalé des résultats anormaux aux analyses évaluant la fonction hépatique (y compris une augmentation des taux d’alanine aminotransférase, d’aspartate aminotransférase, de gamma-glutamyltransférase et de bilirubine sanguine).

Cancer de la prostate

Après la commercialisation, des événements thrombotiques incluant, sans toutefois s’y limiter, l’embolie pulmonaire, l’accident vasculaire cérébral, l’infarctus du myocarde, la thrombose veineuse profonde, l’accident ischémique transitoire et la thrombophlébite ont été rapportés.

Une augmentation du risque de développer une stéatose hépatique non-alcoolique a été rapportée chez des patients recevant un traitement de suppression des androgènes (voir 7 Mises en garde et précautions).

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses portant sur TRELSTAR n’a été menée.

L’utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT avec des agonistes de la LHRH, comme TRELSTAR, doit être soigneusement évaluée.

Évitez l’utilisation concomitante de médicaments pour l’hyperprolactinémie et d’agonistes de la LHRH, comme TRELSTAR.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune donnée n’est disponible concernant l’interaction entre TRELSTAR et l’alcool.

9.4 Interactions médicament-médicament

Toutes les indications

Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

En l’absence de données pertinentes et par mesures de précaution, les inhibiteurs de la prolactine ne doivent pas être administrés en concomitance avec TRELSTAR étant donné que l’hyperprolactinémie réduit le nombre de récepteurs hypophysaires de la LHRH.

Cancer de la prostate

Comme le traitement de suppression des androgènes peut allonger l’intervalle QTc (voir 10.2 Pharmacodynamie), il faut évaluer avec soin l’utilisation concomitante de TRELSTAR et de médicaments dont on sait qu’ils allongent l’intervalle QTc ou qui peuvent entraîner des torsades de pointes. Ces produits médicamenteux comprennent les agents suivants à titre d’exemple, sans toutefois s’y limiter : les médicaments de classe IA (p. ex., la quinidine, la disopyramide), de classe III (p. ex., l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l’ibutilide, la dronédarone) ou de classe IC (p. ex., la flécaïnide, la propafénone), les antiarythmiques, les antipsychotiques (p. ex., la chlorpromazine), les antibiotiques et les analogues (p. ex., l’érythromycine, la clarithromycine, l’azithromycine), les antibiotiques quinoléiques (p. ex., la moxifloxacine), les antipaludiques (p. ex., la quinine), les antifongiques azolés, les antagonistes des récepteurs de la sérotonine 5-hydroxytryptamine (5-HT3) (p. ex., l’ondansétron) et les agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (p. ex., le salbutamol).

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

L’administration d’analogues de la LH-RH, y compris TRELSTAR, à des doses thérapeutiques entraîne une inhibition du système hypophyso-gonadique. La fonction revient généralement à la normale 4 à 12 semaines après l’arrêt du traitement. Les tests diagnostiques de la fonction hypophyso-gonadique réalisés durant le traitement et dans les 4 à 12 semaines suivant l’arrêt du traitement avec un agoniste de la LH-RH peuvent donc être trompeurs.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

La triptoréline est un agoniste de la LHRH plus puissant que l’hormone naturelle. La puissance de cet agoniste de la LH-RH comparativement à celle de la LH-RH naturelle a été démontrée à la fois dans des essais in vitro et in vivo. La triptoréline était plus active pour stimuler la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH) et pour déplacer la ¹²⁵I-LHRH des sites récepteurs de l’hypophyse comparé à la LH-RH naturelle dans les modèles animaux. On a établi une corrélation entre la puissance accrue et la résistance accrue à la dégradation après exposition à des préparations enzymatiques provenant des modèles animaux.

La triptoréline agit comme un puissant inhibiteur de la sécrétion des gonadotrophines lorsqu'elle est administrée en continu sous forme de doses thérapeutiques. L'administration de triptoréline entraîne une augmentation initiale et transitoire des taux circulants de LH, d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de stéroïdes gonadiques (estradiol chez la femme et testostérone chez l'homme). Cependant, l'administration chronique et continue de triptoréline entraîne une diminution de la sécrétion de LH et de FSH et une suppression de la stéroïdogenèse ovarienne et testiculaire. Chez les femmes préménopausées, les œstrogènes circulants sont réduits à des niveaux post-ménopausiques. Chez l'homme, la testostérone sérique est réduite à des niveaux proches de ceux normalement observés chez les hommes castrés chirurgicalement. Il en résulte une atrophie des organes sexuels accessoires qui est généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Cancer de la prostate

Les agonistes de la LH-RH ont démontré avoir des effets directs antiprolifératifs sur les lignées de cellules de tumeurs prostatiques. L’administration prolongée de la triptoréline a inhibé la croissance de la tumeur prostatique chez les modèles animaux.

10.2 Pharmacodynamie

La triptoréline avait une capacité d’induction de l’ovulation plus élevée et une action de sécrétion de la LH et de la FSH plus élevée que celle de la LH-RH naturelle dans les modèles animaux.

Endométriose

L’injection intramusculaire d’une dose unique de 1,9 mg, 3,75 mg ou 7,5 mg à des femmes présentant une endométriose, un myome utérin ou une métrorragie a entraîné une augmentation transitoire des taux de LH et d’estradiol proportionnelle à la dose administrée. Au jour 14, les concentrations sériques de LH et d’estradiol ont baissé à des niveaux que l’on observe habituellement chez des femmes ménopausées. Du jour 28 jusqu’au jour 42 après l’injection, les taux d’estradiol sont demeurés bas (< 184 pmol/L) dans les groupes ayant reçu la dose intermédiaire et la dose élevée. Après un test de provocation de la LH-RH (100 mg) au jour 28, 7 patientes sur 10 dans le groupe ayant reçu la dose de 1,9 mg, 3 patientes sur 10 dans le groupe ayant reçu la dose de 3,75 mg, et 0 patiente sur 10 dans le groupe ayant reçu la dose de 7,5 mg ont répondu à la stimulation hormonale en affichant une élévation des taux de LH. Au jour 56, les taux d’estradiol sont revenus aux niveaux pré-thérapeutiques dans le groupe de la dose intermédiaire, mais sont demeurés bas dans le groupe de la dose forte (7/8 patientes).

L’administration chronique et continue de triptoréline maintient la suppression des taux d'œstrogènes (Tableau 7).

Tableau 7 – Taux d’estradiol (pmol/L) après 24 semaines de traitement par la triptoréline de 3,75 mg (N = 66)

Cancer de la prostate

Après une seule injection IM de TRELSTAR à 3,75 mg formule à libération prolongée sur 1 mois) à des sujets volontaires de sexe masculin en santé, les taux sériques de testostérone ont tout d’abord augmenté, pour atteindre le maximum au jour 4, puis ont chuté à des niveaux bas après 4 semaines de traitement. Après cette seule injection, les faibles taux de testostérone ne s’étaient pas maintenus à la 8^e semaine de traitement. Des taux sériques de testostérone similaires ont été observés chez des patients atteints d’un cancer de la prostate à un stade avancé qui avaient reçu une injection IM.

Après l’injection par voie IM de TRELSTAR à 11,25 mg (formule à libération prolongée sur 3 mois) à des patients atteints d’un cancer de la prostate au stade avancé, les taux sériques de testostérone ont tout d’abord augmenté, pour atteindre le maximum aux alentours du jour 2, puis ont chuté à des niveaux bas après 4 semaines de traitement. La suppression de l’activité de la testostérone, semblable à celle observée après la castration (< 50 ng/dL), s’est maintenue pendant les 3 mois qui ont suivi la première injection et lors de l’administration de doses répétées. L’injection IM de TRELSTAR à 11,25 mg tous les 3 mois permet d’assurer le maintien de l’exposition à la triptoréline sans accumulation cliniquement significative.

Après l’injection par voie IM de TRELSTAR à 22,5 mg (formule à libération prolongée sur 6 mois) à des patients atteints d’un cancer de la prostate au stade avancé, les taux sériques de testostérone ont tout d’abord augmenté, pour atteindre le maximum au jour 3, puis ont chuté à des niveaux bas après 3 ou 4 semaines de traitement. La suppression de l’activité de la testostérone, semblable à celle observée après la castration (< 50 ng/dL), s’est maintenue pendant les 6 mois qui ont suivi la première injection et lors de l’administration de doses répétées. L’injection IM de TRELSTAR à 22,5 mg tous les 6 mois permet d’assurer le maintien de l’exposition à la triptoréline sans accumulation cliniquement significative.

Électrocardiographie

L’hormonothérapie androgénosuppressive peut prolonger l'intervalle QT. Le prolongement de l'intervalle QT est une conséquence physiologique des thérapies hormonales qui induisent une ablation des androgènes chez les hommes atteints du cancer de la prostate. Les informations sur la dose et la durée du traitement par triptoréline et l'ampleur des effets sur l'ECG ne sont pas disponibles.

10.3 Pharmacocinétique

Les résultats des études pharmacocinétiques menées à la fois chez des femmes et des hommes révèlent qu’après l’administration d’une dose en bolus intraveineux, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments, l’élimination s’effectuant à partir du compartiment central et les demi-vies de distribution étant d’environ 3 minutes, 47 minutes et 5 heures chez les femmes, et de 6 minutes, 45 minutes et 3 heures chez les hommes.

Tableau 8 - Paramètres pharmacocinétiques de la triptoréline à la suite d’une seule administration intramusculaire de TRELSTAR chez les hommes

Valeurs présentées sous forme de moyenne ± ÉT ou médiane pour le T_max ^a ASC (0-28 j), ^b ASC (0-85 j), ^cASC (0-169 j)

Calculée selon l’ASC moyenne de l’étude divisée par l’ASC moyenne des sujets volontaires en santé après rectification de la dose (ASC = 36,1 h·ng/mL; 500 μg de triptoréline en bolus i.v.).

Tableau 9 – Paramètres pharmacocinétiques après l’administration intraveineuse de la triptoréline à des femmes présentant une endométriose ou un myome utérin

¹ Moyenne ± écart type

² Médiane (valeurs extrêmes)

³ Demi-vie d’élimination

Absorption

La triptoréline n’est pas active lorsqu’elle est administrée par voie orale. Les paramètres pharmacocinétiques suivant l’administration intramusculaire d’injections uniques des formules à libération prolongée de triptoréline à 3,75 mg, à 11,25 mg et à 22,5 mg sont énumérés au Tableau 8 . Les concentrations plasmatiques pour la formule à 3,75 mg ont chuté à 0,084 ng/mL à la 4^e semaine.

Distribution

Le volume de distribution de la triptoréline après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline variait entre 30 et 33 L chez des sujets volontaires de sexe masculin en santé et des femmes présentant une endométriose. Étant donné qu’il n’existe aucune donnée permettant d’indiquer que la triptoréline se lie aux protéines plasmatiques à des concentrations cliniquement pertinentes, les interactions médicamenteuses mettant en jeu un déplacement du site de liaison sont donc peu probables (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Métabolisme

Les métabolites de la triptoréline n’ont pas été déterminés chez l’humain. Toutefois, les données pharmacocinétiques chez l’humain semblent indiquer que les fragments C-terminaux produits par dégradation subissent une dégradation complète dans les tissus ou subissent une dégradation supplémentaire rapide dans le plasma, ou alors sont éliminés par les reins.

Élimination

La triptoréline est éliminée à la fois par le foie et les reins. Après l’administration intraveineuse de 0,5 mg de peptide de triptoréline à 6 sujets volontaires de sexe masculin en santé présentant une clairance de la créatinine de 149,9 mL/min, 41,7 % de la dose a été excrétée dans les urines sous forme de peptide intacte avec une clairance totale de la triptoréline de 211,9 mL/min. Ce pourcentage est passé à 62,3 % chez les patients présentant une maladie hépatique avec une clairance de la créatinine plus faible (89,9 mL/min). On a également observé que la clairance de la triptoréline autre que par la voie rénale (patient anurique, Cl_créat = 0) était de 76,2 mL/min, ce qui indique que l’élimination de la triptoréline par une voie autre que les reins se fait principalement par le foie (voir Populations particulières et états pathologiques).

Après l’injection d’une dose de 0,5 mg en bolus intraveineux à 19 femmes présentant une endométriose ou un myome utérin, la clairance totale était estimée à 110 mL/min. Vingt pour cent de la dose était éliminée dans les urines (Tableau 9).

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées: Les effets de l’âge sur les paramètres pharmacocinétiques de la triptoréline n’ont pas fait l’objet d’étude systématique. Cependant, on a obtenu les données pharmacocinétiques de jeunes hommes volontaires en santé âgés de 20 à 22 ans présentant une clairance de la créatinine élevée (environ 250 mL/min), ce qui indique que la triptoréline était éliminée deux fois plus rapidement chez cette jeune population de patients (voir Insuffisance hépatique et Insuffisance rénale) par rapport aux patients qui présentent une insuffisance rénale modérée. Cela est dû au fait que la clairance de la triptoréline est en partie corrélée à la clairance de la créatinine totale, qui diminue avec l’âge.
• Insuffisance hépatique : Après une injection intraveineuse de 0,5 mg de peptide de triptoréline, les deux demi-vies de distribution n'ont pas été affectées par l'insuffisance hépatique (Tableau 10). La clairance chez les patients présentant une insuffisance hépatique était réduite par rapport aux sujets sains et aux sujets présentant une insuffisance rénale. Comparativement aux volontaires sains, la demi-vie était prolongée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : Après injection intraveineuse de 0,5 mg de peptide de triptoréline, les deux demi-vies de distribution n’étaient pas affectées par l’insuffisance rénale, mais l’insuffisance rénale a entraîné une réduction de la clairance totale de la triptoréline proportionnelle à la réduction de la clairance de la créatinine, ainsi qu’une augmentation du volume de distribution et, par conséquent, une augmentation de la demi-vie d’élimination (Tableau 10). Par rapport aux sujets sains, la demi-vie a été prolongée et la clairance a été réduite chez les sujets présentant une insuffisance rénale.

Tableau 10 - Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) chez des sujets volontaires en santé et dans les populations particulières.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver entre 15 et 30 °C.

Protéger de la lumière. Ne pas congeler.

La portion non utilisée de TRELSTAR à 3,75 mg reconstitué, de TRELSTAR à 11,25 mg et de TRELSTAR à 22,5 mg doit être jetée immédiatement.

Jetez la seringue et le flacon dans un récipient adéquat prévu à cet effet.

Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

L’utilisation de gants est recommandée.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Pamoate de triptoréline

Nom chimique : pamoate (sel) du 5-oxo-L-prolyl- L-histidyl- L-tryptophyl- L-séryl- L-tyrosyl- D-tryptophyl-

L-leucyl- L-argynyl- L-prolylglycine-amide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₆₄H₈₂N₁₈ O₁₃ • C₂₃H₁₆O₆, 1 699,9

Formule développée : Formule supérieure (D-Trp⁶) -LHRH

Formule inférieure Acide pamoique (acide embonique)

Tous les acides aminés optiquement actifs ont une configuration « L » sauf ceux identifiés par un astérisque (*), qui ont une configuration « D ».

Propriétés physicochimiques : Poudre jaunâtre, rotation optique spécifique [α]_D²⁵ = - 23,0^o ± 2,5^o,

Soluble dans le diméthylsulfoxyde (660 mg/mL), la pyridine (440 mg/mL) et l’eau (60 µg/mL)

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Endométriose

Tableau 10 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur l’endométriose

Une étude clinique randomisée a été menée à simple insu auprès de 136 femmes présentant une endométriose confirmée au plan clinique, comparant la triptoréline (3,75 mg par voie IM. à raison de 6 cycles de 4 semaines chaque) au leuprolide (3,75 mg par voie IM à raison de 6 cycles de 4 semaines chaque).

La majorité des patientes dans les deux groupes étaient de race blanche. La longueur du cycle, la durée des saignements à l’inclusion et l’âge de la ménarche étaient similaires dans les deux groupes de traitement. La durée moyenne de l’endométriose était la même dans les deux groupes (1,2 an, plage de 0 à 11 ans). Un pourcentage similaire de patientes dans les deux groupes présentait une maladie minimale, légère ou modérée lors de la laparoscopie effectuée avant le traitement (Tableau 11). De plus, 55 (82 %) patientes du groupe de la triptoréline et 57 (81 %) des patientes du groupe du leuprolide ont terminé la phase de traitement de six mois de l’étude.

Tableau 11 – Caractéristiques initiales additionnelles pour l’étude UK DCP 94-907

L’objectif principal de l’étude était de démontrer l’équivalence entre la triptoréline et le leuprolide (préparations sur un mois) en termes de réduction de la douleur pelvienne associée à l’endométriose. La réduction de la douleur pelvienne était basée sur les ratios des médecins quant à la sévérité de la douleur pelvienne du début à la fin du traitement (six catégories allant de 0 = absente à 5 = atroce). D’autres analyses de l’efficacité incluaient le dosage sanguin endocrinien (FSH, LH, E₂), l’évaluation des hémorragies utérines, ainsi que les examens pelviens. Les analyses d’innocuité incluaient la collecte des effets indésirables, les tests hématologiques et biochimiques en laboratoire, et le dosage de la densité minérale osseuse chez un sous-groupe de la population à l’étude (environ 60 patientes).

Résultats de l’étude

Tableau 12 – Résultats de l’étude UK DCP 94-097 réalisée auprès de patientes présentant une endométriose

¹ Les chiffres entre parenthèses représentent la proportion de patientes exempts de symptômes de douleur par rapport au nombre total de patientes qui participaient encore à l’étude lors de ces évaluations de suivi.

Parmi les femmes ayant participé à l’étude, 80% d’entre elles ont affiché une atténuation de la douleur pelvienne, 100% une diminution de la dysménorrhée, et 66 % une réduction de la dyspareunie par rapport au début de l’étude, et ce, après 6 mois de traitement par la triptoréline. Après 4 semaines de traitement, on a observé une suppression des concentrations sériques d’estradiol (< 184 pmol/L) qui s’est maintenue tout au long de la période de traitement de 6 mois. Les taux d’estradiol atteints au 6^e mois (24 semaines) de traitement se situaient entre 17 et 128 pmol/L. À la 12^e semaine, la plupart des femmes (90%) ont présenté une aménorrhée due aux faibles taux d’œstrogène. Les règles sont réapparues en moyenne 81 jours (valeurs extrêmes : 6 - 116) après l’arrêt du traitement. Les taux d’œstrogène ont retrouvé leurs valeurs initiales au cours des 3 mois suivant la fin du traitement.

Lors des deux points temporels, soit après le sixième mois de traitement et après le douzième mois de suivi, des pourcentages similaires de femmes dans chaque groupe de traitement n’éprouvaient plus de symptômes de douleur associés à l'endométriose. La triptoréline s'est avérée comparable au leuprolide dans le soulagement ou la réduction des symptômes cliniques associés à l'endométriose.

Cancer de la prostate

Études cliniques portant sur l’acétate de triptoréline

TRELSTAR à 3,75 mg (formule à libération prolongée sur 1 mois)

Table 13 - Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur le cancer de la prostate

Trois études multicentriques contrôlées à long terme, menées en Europe, portant sur 265 patients (160 ayant reçu l’acétate de triptoréline, 105 ayant subi une orchidectomie) visaient à évaluer l’efficacité et l’innocuité de la préparation d’acétate de triptoréline à 3,75 mg dans le traitement du cancer de la prostate à un stade avancé. Une étude portant sur l’équivalence pharmacodynamique menée auprès de 24 sujets volontaires en santé a démontré que la préparation d’acétate de triptoréline était équivalente à la préparation de pamoate de triptoréline actuellement commercialisée en termes de pharmacodynamie de la concentration sérique de testostérone.

Le critère d’efficacité principal pour ces trois études était la réduction de la concentration sérique de testostérone à un niveau observé après la castration (≤ 1,735 nmol/L) et le soulagement des symptômes cliniques (douleur osseuse et symptômes urinaires). Dans ces études, l’âge moyen dans les groupes de traitement de la triptoréline et de l’orchidectomie était de 73 ans. Le poids moyen des sujets était de 71 kg dans le groupe de la triptoréline et de 70 kg dans le groupe de l’orchidectomie. Parmi les sujets évalués, une proportion similaire de patients dans chaque groupe de traitement présentait un cancer de la prostate au stade C (20 % et 21 %) ou au stade D (80 % et 79 %) dans le groupe de la triptoréline et de l’orchidectomie, respectivement.

Études cliniques portant sur le pamoate de triptoréline

TRELSTAR à 3,75 mg (formule à libération prolongée sur 1 mois) et TRELSTAR à 11,25 mg (formule à libération prolongée sur 3 mois)

Tableau 14 - Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur le cancer de la prostate

Une étude regroupant 348 patients a été menée afin de comparer TRELSTAR à 3,75 mg et TRELSTAR à 11,25 mg chez des sujets qui présentaient un cancer de la prostate à un stade avancé. L’objectif principal de cette étude était de démontrer que TRELSTAR à 11,25 mg est au moins aussi efficace que TRELSTAR à 3,75 mg en termes de pourcentage de patients qui atteignent un taux de testostérone sérique similaire à celui observé après la castration (≤ 1,735 nmol/L) 29 jours après la première injection intramusculaire et de pourcentage de patients qui maintiennent un taux sérique de testostérone à un niveau de castration du 2^e mois au 9^e mois de traitement.

Parmi les 348 patients, 165 étaient de race blanche, 130 étaient de race noire et 51 étaient d’une autre origine ethnique. La taille moyenne des patients était de 172 cm (valeurs extrêmes : de 153 à 195 cm) et le poids moyen était de 72,9 kg (valeurs extrêmes : de 38 à 129 kg). Il n’y avait pas de différence cliniquement significative entre les deux groupes de traitement pour ce qui est de l’âge, de la race, de la taille ou du poids. L’âge moyen d’apparition du cancer de la prostate était de 69,8 ans (valeurs extrêmes : de 44 à 96 ans) et la durée moyenne de la maladie était de 6,9 mois (valeurs extrêmes : de 0 à 155 mois). Tous les patients, sauf un dans le groupe de la population qui participe à l’analyse d’innocuité, présentaient un cancer de la prostate démontré du point de vue histologique. Des 348 patients, 183 présentaient un cancer de la prostate de stade C et 162 présentaient un cancer de la prostate de stade D.

TRELSTAR à 22,5 mg (formule à libération prolongée sur 6 mois)

Tableau 15 - Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur le cancer de la prostate

TRELSTAR à 22,5 mg a été évaluée dans un essai non comparatif réalisé en Afrique du Sud auprès de 120 hommes atteints d'un cancer de la prostate à un stade avancé. Les patients ont reçu TRELSTAR à 22,5 mg tous les 168 jours pour un total de 2 doses au maximum (période maximale de traitement de 337 jours). Les principaux critères d'évaluation étaient à la fois l’atteinte de la castration au jour 29 et le maintien de la castration du jour 57 au jour 337. La population à l’étude était composée à 64 % de patients de race blanche, à 23 % de patients de race noire et à 13 % de patients d’autres groupes ethniques.

Résultats de l’étude

Études cliniques portant sur l’acétate de triptoréline

TRELSTAR à 3,75 mg (formule à libération prolongée sur 1 mois)

Tableau 16 – Résultats des études 914CL14, 914CL7P et 914CL17E chez les patients atteints du cancer de la prostate

Les résultats efficaces de ces études ont révélé que l’administration IM de la triptoréline (3,75 mg) tous les mois réduisait les taux sériques de testostérone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate à un stade avancé à des niveaux similaires à ceux observés après une orchidectomie chirurgicale. L’efficacité de cette réduction du taux de testostérone a été confirmée par un soulagement des symptômes cliniques qui était comparable dans les groupes de la triptoréline et de l’orchidectomie.

Études cliniques portant sur le pamoate de triptoréline

TRELSTAR à 3,75 mg (formule à libération prolongée sur 1 mois) et TRELSTAR à 11,25 mg (formule à libération prolongée sur 3 mois)

Tableau 17 – Résultats de l’étude DEB-96-TRI-01 chez les patients atteint du cancer de la prostate

Les résultats d’efficacité ont révélé que TRELSTAR à 11,25 mg est au moins aussi efficace que TRELSTAR 3,75 mg pour atteindre la castration au jour 29.

TRELSTAR à 22,5 mg (formule à libération prolongée sur 6 mois)

Tableau 18 – Résultats de l’étude DEB-TRI6M-301 chez les patients atteint du cancer de la prostate

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : Dans les études de toxicité aiguë, aucun symptôme clinique n’a été observé chez des souris ou des rats qui avaient reçu des doses uniques allant jusqu’à 10 mg/kg de triptoréline.

Dans les études de toxicité chronique et subchronique portant sur l’administration de la triptoréline, des microsphères d’acétate de triptoréline et des microgranules de pamoate de triptoréline à des rats, des chiens beagle et des singes, les seuls effets observés étaient liés à l’action physiologique du médicament. On a observé une suppression des taux sériques de testostérone (chez les mâles), des taux d’estradiol et de progestérone (chez les femelles), et de LH chez des animaux (rats, chiens, singes), qui avaient reçu 2 µg/kg/jour et des doses quotidiennes plus fortes de triptoréline sous forme d’injection, ou à qui on avait administré, par injection intramusculaire à raison d’une fois par mois, l’équivalent d’une dose quotidienne moyenne d’une formulation à libération prolongée (microsphères d’acétate de triptoréline ou microgranules de pamoate de triptoréline). Aux mêmes niveaux de dose, on a constaté un arrêt de la spermatogenèse et une atrophie des testicules et des organes sexuels secondaires chez les animaux mâles (rats, chiens, singes) ainsi qu’une inhibition de l’œstrus et une atrophie des ovaires et des organes sexuels secondaires chez les femelles (rats, chiens, singes). Tant chez les mâles que chez les femelles, la triptoréline a entraîné une diminution du poids des organes reproducteurs. Des rats mâles qui avaient reçu des injections de microsphères d’acétate de triptoréline à raison d’une fois par mois, ou une injection quotidienne de peptide de triptoréline pendant 6 mois, ont présenté des altérations du lobe antérieur de l’hypophyse (hyperplasie focale et micro-adénome bénin); on observe souvent ce type d’altérations chez les rats, et ce, en réponse à un environnement hormonal défavorable. On n’a observé aucun changement au niveau de l’hypophyse chez des chiens ou des singes qui avaient reçu le médicament pendant 6 mois.

À l’arrêt du médicament, les variations des taux sériques d’hormones et du poids des organes reproducteurs ainsi que l’atrophie des gonades et des organes sexuels secondaires observée au microscope étaient réversibles. L’hypertrophie de l’hypophyse et le micro-adénome bénin étaient irréversibles.

Cancérogénicité : Les études de cancérogénicité de triptoréline ont été réalisées chez les souris et les rats. Aucun effet oncogène n’a été noté chez des souris à qui on avait administré des microgranules de pamoate de triptoréline à des doses allant de 120 à 6 000 µg/kg, tous les 28 jours, pendant 18 mois. On a observé un effet oncogène sur l’hypophyse (partie distale de l’adénome) ayant entraîné la mort prématurée de rats qui avaient reçu la formulation retard du pamoate de triptoréline à des doses allant de 120 à 3 000 µg/kg, tous les 28 jours, pendant 23 mois. On a considéré que les altérations du lobe antérieur de l’hypophyse (hyperplasie focale et micro-adénome) étaient liées à l’action pharmacologique intrinsèque du produit. Au cours d’une étude de toxicité chronique chez des rats mâles, des modifications similaires du lobe antérieur de l’hypophyse ont été constatées chez des rats mâles à qui on avait administré de la triptoréline pendant 6 mois.

Génotoxicité : Le pouvoir mutagène de la triptoréline a été évalué au cours d’essais in vitro et in vivo. Le triptoréline n’a montré aucune activité mutagène ou clastogène sur les souches de Salmonella, les cellules ovariennes de hamster chinois et les cellules de lymphome de souris, dans des conditions d’activation métabolique ou non. Dans le test du micronoyau in vivo chez la souris, les animaux traités par la triptoréline n’ont affiché aucune augmentation significative de la fréquence du nombre de micronoyaux par rapport aux témoins négatifs, tandis que la cyclophosphamide, un agent clastogène connu, a entraîné une augmentation importante et statistiquement significative du nombre de micronoyaux.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Des études de toxicité en phase de développement avec triptoréline ont été réalisées chez les souris et les rats. On n’a observé aucune toxicité chez la mère ou le fœtus, ni d’effets embryotoxiques ou tératogènes après avoir administré à des souris femelles gravides des injections sous-cutanées quotidiennes de 2 à 200 µg/kg de triptoréline du jour 6 au jour 15 de la gestation. On n’a observé aucune toxicité chez la mère ou le fœtus, ni d’effets embryotoxiques ou tératogènes après avoir administré à des rats femelles gravides des injections sous-cutanées quotidiennes de 10 µg/kg de triptoréline du jour 6 au jour 15 de la gestation. Toutefois, la toxicité chez la mère, étayée par un faible gain de poids durant la période de traitement, et l’effet embryotoxique, démontré par une augmentation de la résorption utérine, ont été observés lorsque les rats femelles gravides ont reçu des injections sous-cutanées quotidiennes de 100 µg/kg de triptoréline du jour 6 au jour 15 de la gestation.

Altération de la fertilité : Après environ 6 mois de traitement par la triptoréline, on a observé une atrophie des organes génitaux, compatible avec une altération de la fertilité, chez les rats et les singes recevant des doses allant de 2 à 2 100 µg/kg. Ces changements étaient une conséquence de l’inhibition de la fonction gonadique causée par l’action pharmacologique du médicament. Ces effets ont, en grande partie, régressé lors d’une période de rétablissement de 2 ou 4 mois. Des modifications testiculaires, après l’administration prolongée de la triptoréline à des patients atteints d’un cancer de la prostate, ont également été signalés.