Mar-Pirfenidone : monographie de produit

1 INDICATIONS

MAR-PIRFENIDONE (pirfénidone) est indiqué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) chez les adultes.

1.1 Enfants

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la pirfénidone n’ont pas été démontrées chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE de la monographie.

• Antécédents d’œdème de Quincke associé à la pirfénidone (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS).

• Prise concomitante de fluvoxamine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9

  INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Insuffisance hépatique grave ou maladie hépatique terminale (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS).

• Insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min) ou insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs du CYP1A2 et d’autres isoenzymes du

CYP Fluvoxamine

MAR-PIRFENIDONE est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent en concomitance de la fluvoxamine (un inhibiteur puissant du CYP1A2 qui exerce également des effets inhibiteurs sur les isoenzymes CYP2C9, 2C19 et 2D6). Il faut mettre fin au traitement par la fluvoxamine avant d’amorcer le traitement par MAR-PIRFENIDONE et éviter la fluvoxamine durant le traitement par MAR-PIRFENIDONE en raison de la possibilité d’une clairance réduite de la pirfénidone (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Ciprofloxacine

L’administration concomitante de pirfénidone et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré et sélectif du CYP1A2) a augmenté de 81 % l’exposition à la pirfénidone. Si le traitement par la ciprofloxacine à raison de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 1500 mg) est inévitable, il faut réduire la dose de MAR-PIRFENIDONE à 1602 mg/jour (une dose de 534 mg, trois fois par jour). L’utilisation de MAR-PIRFENIDONE commande la prudence lorsque la ciprofloxacine est administrée à une dose quotidienne totale allant de 250 à 1000 mg (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Inhibiteurs puissants et sélectifs du CYP1A2

Des extrapolations in vitro-in vivo indiquent que les inhibiteurs puissants et sélectifs du CYP1A2 ont le potentiel de multiplier l’exposition à la pirfénidone par un facteur d’environ 2 à 4 fois. Si l’administration concomitante de MAR-PIRFENIDONE et d’un inhibiteur puissant et sélectif du CYP1A2 ne peut être évitée, la dose quotidienne de MAR-PIRFENIDONE doit être réduite à 801 mg (267 mg, trois fois par jour). Il conviendra alors de surveiller étroitement les patients afin de déceler la survenue d’effets indésirables associés à MAR-PIRFENIDONE. Au besoin, cesser le traitement par MAR-PIRFENIDONE (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Autres inhibiteurs du CYP1A2

Durant le traitement par MAR-PIRFENIDONE, on doit éviter l’administration d’agents ou d’associations d’agents connus pour inhiber modérément ou fortement l’isoenzyme CYP1A2 et d’autres isoenzymes du CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1). L’utilisation de MAR-PIRFENIDONE commande la prudence lorsque le patient reçoit des inhibiteurs modérés de la CYP1A2 qui n’inhibent pas d’autres isoenzymes du CYP (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le traitement par MAR-PIRFENIDONE doit être amorcé et supervisé par un spécialiste ayant de l’expérience dans le diagnostic et le traitement de la FPI.

• MAR-PIRFENIDONE doit être pris avec de la nourriture (voir 9 INTERACTIONS

  MÉDICAMENTEUSES).

• MAR-PIRFENIDONE ne doit pas être administré en concomitance avec la fluvoxamine (voir

  2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Une réduction de la dose de MAR-PIRFENIDONE peut s’imposer lors de l’administration concomitante de ciprofloxacine et d’inhibiteurs puissants et sélectifs du CYP1A2 (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

La dose quotidienne recommandée de MAR-PIRFENIDONE chez les patients atteints de FPI est de 801 mg à raison de trois fois par jour, avec de la nourriture, soit 2403 mg/jour.

Afin d’améliorer la tolérabilité du médicament, il faut instaurer le traitement en augmentant progressivement la dose sur une période de 14 jours, jusqu’à l’obtention de la dose recommandée de 2403 mg/jour, de la manière suivante :

Jours 1 à 7 : une dose de 267 mg administrée trois fois par jour (801 mg/jour), avec de la nourriture.

Jours 8 à 14 : une dose de 534 mg administrée trois fois par jour (1602 mg/jour), avec de la nourriture.

Jour 15 et plus : une dose de 801 mg administrée trois fois par jour (2403 mg/jour), avec de la nourriture.

L’administration d’une dose supérieure à 2403 mg/jour n’est recommandée chez aucun patient (voir 5 SURDOSAGE).

Les patients qui oublient de prendre MAR-PIRFENIDONE pendant 14 jours consécutifs ou plus doivent recommencer le traitement selon le schéma d’ajustement initial de 2 semaines, jusqu’à l’obtention de la dose quotidienne recommandée.

Si le traitement est interrompu pendant moins de 14 jours consécutifs, il peut être repris à la dose quotidienne recommandée précédente, et ce, sans ajustement.

Ajustements posologiques

Troubles gastro-intestinaux : Il faut rappeler aux patients présentant une intolérance au traitement en raison d’effets indésirables d’origine gastro-intestinale de prendre MAR-PIRFENIDONE avec de la nourriture. Si les effets gastro-intestinaux ne s’atténuent pas ou s’ils s’aggravent, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par MAR-PIRFENIDONE peuvent être justifiés. La posologie de MAR-PIRFENIDONE peut être réduite à une dose allant de 267 à 534 mg administrée deux ou trois fois par jour, avec de la nourriture, puis augmentée de nouveau progressivement jusqu’à l’obtention de la dose quotidienne recommandée, selon la tolérance.

Réaction de photosensibilité ou éruption cutanée : Il faut rappeler aux patients présentant une réaction de photosensibilité ou une éruption cutanée légère ou modérée d’utiliser un écran solaire quotidiennement et d’éviter de s’exposer au soleil. La dose de MAR-PIRFENIDONE peut être réduite à 801 mg chaque jour. Si l’éruption cutanée persiste après 7 jours, le traitement par MAR-PIRFENIDONE doit être interrompu pendant une période de 15 jours, suivie d’une nouvelle augmentation progressive de la dose jusqu’à l’obtention de la dose quotidienne recommandée, de la même manière que pendant la période d’augmentation de la dose.

Il faut demander aux patients présentant une réaction de photosensibilité ou une éruption cutanée grave de cesser de prendre MAR-PIRFENIDONE immédiatement et de consulter un médecin sans tarder (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Une fois l’éruption cutanée résorbée, la décision de reprendre le traitement par MAR-PIRFENIDONE et d’augmenter la dose progressivement jusqu’à l’obtention de la dose quotidienne recommandée est laissée à la discrétion du médecin.

Ciprofloxacine : L’administration concomitante de pirfénidone et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré et sélectif du CYP1A2) a augmenté de 81 % l’exposition à la pirfénidone. Si le traitement par la ciprofloxacine à raison de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 1500 mg) est inévitable, il faut réduire la dose de MAR-PIRFENIDONE à 1602 mg/jour (une dose de 534 mg, trois fois par jour).

L’utilisation de MAR-PIRFENIDONE commande la prudence lorsque la ciprofloxacine est administrée à une dose quotidienne totale allant de 250 à 1000 mg (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

Personnes âgées : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Enfants et adolescents : La pirfénidone n’ayant pas fait l’objet d’études en pédiatrie, son utilisation n’est pas recommandée au sein de cette population.

Insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Toutefois, puisque la concentration plasmatique de pirfénidone peut augmenter en présence d’une insuffisance hépatique modérée (augmentation d’environ 60 % pour la classe B de Child-Pugh), il faut surveiller étroitement les patients afin de déceler tout signe de toxicité, surtout si un inhibiteur connu du CYP1A2 est administré en concomitance (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). MAR-PIRFENIDONE ne doit pas être administré chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave ou d’une maladie hépatique terminale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). La fonction hépatique (ALT, AST, bilirubine) doit être surveillée avant et pendant le traitement par MAR-PIRFENIDONE. Des ajustements de la dose, y compris l’arrêt du traitement, peuvent s’avérer nécessaires en cas d’augmentation des taux d’ALT, d’AST ou de bilirubine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, et voir ci-dessous pour les ajustements posologiques).

Recommandations en cas d’augmentation des taux d’ALT, d’AST ou de bilirubine

Si un patient présente une augmentation des taux d’ALT et/ou d’AST de grade 2, soit de > 3 à < 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sans hyperbilirubinémie après l’instauration du traitement par MAR-PIRFENIDONE ou à tout moment pendant le traitement à la dose recommandée de 2403 mg/jour, il faut exclure toute autre cause possible et surveiller étroitement le patient. On doit envisager l’arrêt de tous les autres médicaments associés à une toxicité hépatique. La dose de MAR-PIRFENIDONE doit être réduite ou le traitement interrompu si l’état clinique du patient le justifie. Une fois les taux d’ALT et d’AST rétablis, il est possible d’augmenter la dose de MAR-PIRFENIDONE progressivement jusqu’à l’obtention de la dose quotidienne recommandée et de poursuivre le traitement, s’il est bien toléré, mais il faut surveiller de près le patient.

Si un patient présente une augmentation des taux d’ALT ou d’AST de > 3 à < 5 fois la LSN accompagnée de signes ou de symptômes cliniques indiquant une lésion hépatique ou accompagnée d’une hyperbilirubinémie (à moins qu’il n’ait des antécédents d’hyperbilirubinémie principalement non conjuguée, p. ex., un syndrome de Gilbert), le traitement par MAR-PIRFENIDONE doit être cessé immédiatement. Le patient doit être surveillé de près jusqu’au rétablissement des taux d’ALT, d’AST et de bilirubine, et à la disparition des symptômes. Il est alors impératif de NE PAS réinstaurer le traitement par MAR-PIRFENIDONE chez le patient.

Si un patient présente une augmentation des taux d’ALT ou d’AST ≥ 5 fois la LSN, quel que soit le taux de bilirubine sérique, le traitement par MAR-PIRFENIDONE doit être interrompu immédiatement et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’au rétablissement des taux d’ALT, d’AST et de bilirubine. Il est alors impératif de NE PAS réinstaurer le traitement par MAR-PIRFENIDONE chez le patient.

Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. MAR-PIRFENIDONE ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale grave ou une insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse (ClCr < 30 mL/min, estimée au moyen de la formule de Cockcroft-Gault) [voir 2 CONTRE-INDICATIONS].

Réactions indésirables cutanées graves: Si les patients présentent des réactions indésirables cutanées graves, il faut envisager d’interrompre immédiatement le traitement par MAR-PIRFENIDONE pour que les symptômes disparaissent. Si une réaction indésirable cutanée grave est confirmée, il ne faut pas réinstaurer le traitement par MAR-PIRFENIDONE, mais plutôt y mettre fin définitivement.

4.4 Administration

Le comprimé MAR-PIRFENIDONE doit être avalé entier avec de l’eau et de la nourriture afin de réduire le risque de nausées ou d’étourdissements.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, il doit prendre la dose suivante au moment prévu. Il ne faut pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée. Si le patient oublie de prendre MAR-PIRFENIDONE pendant plus de 14 jours, le traitement doit être réinstauré en suivant le schéma d’ajustement initial de 2 semaines, jusqu’à l’obtention de la dose quotidienne recommandée.

5 SURDOSAGE

Dans les études PIPF-004 et PIPF-006, un surdosage a été défini comme toute exposition au médicament à l’étude supérieure à 15 capsules (> 4005 mg) au cours d’une journée donnée ou supérieure à 5 capsules (> 1335 mg) en une seule dose. Dans le cadre de ces études, aucun patient ne s’est trouvé dans une situation correspondant à la définition de surdose. Par conséquent, l’expérience clinique est limitée en matière de surdosage. De multiples doses de pirfénidone pouvant atteindre une dose totale de 4806 mg/jour ont été administrées à raison de 6 capsules de 267 mg, trois fois par jour, à des volontaires adultes en santé au cours d’une période d’augmentation de la dose de 12 jours. Les effets indésirables concordaient généralement avec ceux qui sont signalés le plus fréquemment avec la pirfénidone.

Il n’existe pas d’antidote particulier. En cas de surdose présumée, il faut administrer un traitement symptomatique au patient, y compris surveiller ses signes vitaux et observer son état clinique de près.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

Le comprimé MAR-PIRFENIDONE 267 mg est jaune, de forme ovale et pelliculé. Il porte l’inscription « S 35 » sur un côté et est lisse de l’autre.

Le comprimé MAR-PIRFENIDONE 801 mg est mauve, de forme ovale et pelliculé. Il porte l’inscription « S 36 » sur un côté et est lisse de l’autre.

Les comprimés MAR-PIRFENIDONE sont offerts dans les emballages suivants :

267 mg

Flacon de 90 comprimés en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’une fermeture de protection à l’épreuve des enfants.

Boîte contenant une plaquette alvéolée de 21 comprimés, pour un total de 21 comprimés par boîte.

Boîte contenant dix plaquettes alvéolées de 21 comprimés chacune, pour un total de 210 comprimés par boîte.

801 mg

Flacon de 90 comprimés en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’une fermeture de protection à l’épreuve des enfants.

Boîte contenant dix plaquettes alvéolées de 21 comprimés chacune, pour un total de 210 comprimés par boîte.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Le traitement par MAR-PIRFENIDONE doit être amorcé et supervisé par un spécialiste ayant de l’expérience dans le diagnostic et le traitement de la FPI.

MAR-PIRFENIDONE doit être pris avec de la nourriture afin de réduire le risque d’étourdissements ou de nausées.

Les médecins doivent surveiller les patients aussi souvent que l’indique l’état clinique pour déceler tout signe de toxicité et pour connaître tout nouveau traitement administré au patient (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). En cas d’effets indésirables importants, il faut envisager le traitement des symptômes et la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par MAR-PIRFENIDONE.

Cancérogenèse et mutagenèse

Les données disponibles concernent l’usage chez l’animal seulement (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par MAR-PIRFENIDONE peut occasionner des étourdissements et de la fatigue, ce qui peut affecter la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines. Il faut rappeler aux patients de prendre MAR-PIRFENIDONE avec de la nourriture pour réduire l’incidence d’étourdissements. Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’utilisation d’une machine potentiellement dangereuse.

Fatigue

Des cas de fatigue ont été signalés chez les patients traités par la pirfénidone. Par conséquent, les patients doivent savoir comment ils réagissent au traitement par MAR-PIRFENIDONE avant de prendre part à des activités exigeant de la vigilance ou de la coordination (p. ex., conduire un véhicule ou utiliser des machines). Il peut être justifié de réduire la dose ou de cesser le traitement par la pirfénidone si la fatigue ne s’atténue pas ou si elle s’intensifie.

Gastro-intestinal

Des cas d’effets gastro-intestinaux (p. ex., nausées, diarrhée, dyspepsie, vomissement) ont été signalés chez les patients traités par la pirfénidone. Il faut rappeler aux patients qui présentent des effets gastro-intestinaux de prendre MAR-PIRFENIDONE avec de la nourriture. Si les effets gastro-intestinaux ne s’améliorent pas ou s’ils s’aggravent, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par MAR-PIRFENIDONE peuvent être justifiés (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse se présentant sous la forme d’augmentations transitoires et muettes sur le plan clinique des taux de transaminases ont été signalés fréquemment chez les patients traités par la pirfénidone. Dans de rares cas, ces augmentations ont été associées à des augmentations concomitantes du taux de bilirubine, et des conséquences cliniques graves, y compris des cas isolés ayant causé la mort, ont été signalées après la commercialisation (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Le médecin doit évaluer la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine) avant d’instaurer le traitement par MAR-PIRFENIDONE ; ensuite, tous les mois pendant les 6 premiers mois puis tous les 3 mois par la suite. En outre, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés rapidement chez les patients qui signalent des symptômes évoquant une atteinte hépatique, notamment la fatigue, l’anorexie, une gêne dans la partie supérieur droite de l’abdomen, des urines foncées ou un ictère. En cas d’augmentation des taux d’ALT ou d’AST, ou en présence de signes cliniques ou de symptômes d’atteinte hépatique, la dose de MAR-PIRFENIDONE pourrait devoir être réduite ou le traitement cessé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Recommandations en cas d’augmentation des taux d’ALT, d’AST ou de bilirubine).

Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), on a observé une augmentation de 60 % de l’exposition à la pirfénidone. MAR-PIRFENIDONE doit être administré avec prudence chez les patients présentant déjà une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) en raison d’une augmentation potentielle de l’exposition à MAR-PIRFENIDONE. On doit être à l’affût de signes de toxicité, particulièrement si un inhibiteur connu du CYP1A2 est administré en concomitance (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). L’utilisation de la pirfénidone n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave. MAR-PIRFENIDONE ne doit pas être administré chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave ou d’une maladie hépatique terminale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Immunitaire

Œdème de Quincke

Des cas d’œdème de Quincke (parfois graves), se manifestant notamment par une enflure du visage, des lèvres ou de la gorge pouvant être accompagnée d’une difficulté à respirer ou d’une respiration sifflante, ont été signalés en association avec la pirfénidone depuis la commercialisation du produit. Par conséquent, les patients qui présentent des signes ou des symptômes d’œdème de Quincke à la suite de l’administration de MAR-PIRFENIDONE doivent immédiatement cesser le traitement. Les patients qui présentent un œdème de Quincke doivent être pris en charge selon la norme de soins. MAR-PIRFENIDONE ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke associé à la prise de MAR-PIRFENIDONE (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Surveillance et tests de laboratoire

Le médecin doit évaluer la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine) avant d’instaurer le traitement par MAR-PIRFENIDONE ; ensuite, tous les mois pendant les 6 premiers mois puis tous les 3 mois par la suite. En outre, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés rapidement chez les patients qui signalent des symptômes évoquant une atteinte hépatique, notamment la fatigue, l’anorexie, une gêne abdominale haute côté droit, des urines foncées ou un ictère. En cas d’augmentation des taux d’ALT, d’AST ou de bilirubine, ou en présence de signes cliniques ou de symptômes d’atteinte hépatique, la dose de MAR-PIRFENIDONE pourrait devoir être réduite ou le traitement cessé (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Recommandations en cas d’augmentation des taux d’ALT, d’AST ou de bilirubine).

Si un patient présente une augmentation des taux d’ALT ou d’AST accompagnée de signes ou de symptômes cliniques d’une lésion hépatique ou accompagnée d’une hyperbilirubinémie, le traitement par MAR-PIRFENIDONE doit être cessé immédiatement. Le patient doit être surveillé de près jusqu’au rétablissement des taux d’ALT, d’AST et de bilirubine, et à la disparition des symptômes.

Il est alors impératif de NE PAS réinstaurer le traitement par MAR-PIRFENIDONE chez le patient.

Si un patient présente une augmentation des taux d’ALT ou d’AST ≥ 5 fois la LSN, quel que soit le taux de bilirubine sérique, le traitement par MAR-PIRFENIDONE doit être interrompu immédiatement et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’au rétablissement des taux d’ALT et d’AST. Il est alors impératif de NE PAS réinstaurer le traitement par MAR-PIRFENIDONE chez le patient.

Neurologique

Étourdissements

Des cas d’étourdissements ont été signalés chez les patients traités par la pirfénidone. Par conséquent, les patients doivent savoir comment ils réagissent au traitement par MAR-PIRFENIDONE avant de prendre part à des activités exigeant de la vigilance ou de la coordination (p. ex., conduire un véhicule ou utiliser des machines). Il faut rappeler aux patients présentant une intolérance au traitement en raison d’étourdissements de prendre MAR-PIRFENIDONE avec de la nourriture afin d’atténuer les étourdissements. Il peut être justifié de réduire la dose ou de cesser le traitement par MAR-PIRFENIDONE si les étourdissements ne se résorbent pas ou s’ils s’intensifient.

Rénal

MAR-PIRFENIDONE ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale grave ou une insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse (ClCr < 30 mL/min, estimée au moyen de la formule de Cockcroft-Gault) [voir 2 CONTRE-INDICATIONS]. MAR-PIRFENIDONE doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 51 à 80 mL/min) ou modérée (ClCr de 30 à 50 mL/min) [voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale].

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé lors d’études précliniques (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Peau

Réaction de photosensibilité et éruption cutanée

Des réactions de photosensibilité et des éruptions cutanées ont été signalées chez des patients traités par la pirfénidone. Il faut conseiller aux patients traités par MAR-PIRFENIDONE d’éviter de s’exposer ou de s’exposer le moins possible à la lumière directe ou indirecte du soleil, y compris à travers une fenêtre ou sous une lampe solaire, et d’éviter la prise de produits médicamenteux reconnus pour causer une photosensibilité. Il faut indiquer aux patients d’utiliser quotidiennement un écran solaire efficace (FPS d’au moins 50 protégeant contre les rayons UVA et UVB) et de porter des vêtements qui protègent du soleil, comme un chapeau à large rebord ou des manches longues. On doit aviser les patients de signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme d’une réaction de photosensibilité ou d’éruption cutanée. Les réactions de photosensibilité graves sont rares. Une diminution de la dose ou une interruption temporaire du traitement pourrait s’avérer nécessaire en cas de réaction de photosensibilité ou d’éruption cutanée. Le traitement par MAR-PIRFENIDONE peut être repris pour autant que la dose soit augmentée jusqu’à la dose tolérée par le patient suivant le schéma posologique de la période d’augmentation de la dose (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Réactions indésirables cutanées graves

De graves réactions indésirables cutanées, notamment des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, pouvant mettre la vie en danger ou même entraîner la mort, ont été signalées en post-commercialisation avec l’utilisation de pirfénidone. Si les patients présentent des signes ou symptômes de réactions indésirables cutanées graves, il faut interrompre immédiatement le traitement par MAR-PIRFENIDONE. Si les patients présentent un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, il ne faut pas réinstaurer le traitement par MAR-PIRFENIDONE, mais plutôt y mettre fin définitivement.

Perte de poids

Des cas de diminution de l’appétit et de perte de poids ont été signalés chez les patients traités par la pirfénidone. Le médecin doit surveiller le poids du patient et, lorsque cela est approprié, inviter le patient à augmenter son apport calorique si la perte de poids est jugée importante sur le plan clinique.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de la pirfénidone n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes. Chez les animaux, le transfert placentaire de la pirfénidone ou de ses métabolites au fœtus se produit, de sorte qu’un risque d’accumulation de la pirfénidone ou de ses métabolites dans le liquide amniotique soit possible.

Chez le rat, l’administration de fortes doses (≥ 1000 mg/kg/jour) a provoqué une prolongation de la gestation et une diminution de la viabilité fœtale.

Il convient donc d’éviter le traitement par MAR-PIRFENIDONE durant la grossesse.

7.1.2 Allaitement

On ignore si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Les données pharmacocinétiques dont on dispose chez les animaux indiquent que la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés rapidement dans le lait maternel, de sorte qu’un risque d’accumulation de la pirfénidone ou de ses métabolites dans le lait maternel soit possible (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). On ne peut pas exclure un risque pour l’enfant allaité.

Une décision doit être prise quant à l’interruption de l’allaitement et à l’arrêt du traitement par MAR-PIRFENIDONE, en prenant en considération les bienfaits de l’allaitement de l’enfant par rapport aux bienfaits du traitement par MAR-PIRFENIDONE pour la mère.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de la pirfénidone n’ont pas été démontrées en pédiatrie.

7.1.4 Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité de la pirfénidone a été évaluée chez plus de 1 400 sujets parmi lesquels plus de 170 sujets ont été exposés à la pirfénidone sur une période de plus de 5 ans lors d’études cliniques.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) étaient les suivants : nausées, éruption cutanée, douleur abdominale, infection des voies respiratoires supérieures, diarrhée, fatigue, céphalée, dyspepsie, étourdissements, vomissements, diminution de l’appétit, reflux gastro-œsophagien, sinusite, insomnie, poids diminué et arthralgie.

À la dose recommandée de 2403 mg/jour, 14,6 % des patients recevant la pirfénidone en capsules ont abandonné définitivement le traitement en raison d’effets indésirables, comparativement à 9,6 % des patients sous placebo. Aussi, 42,7 % des patients recevant la pirfénidone en capsules ont réduit leur dose ou interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables, comparativement à 16,2 % des patients sous placebo. Les effets indésirables menant le plus fréquemment (> 1 %) à l’abandon du traitement étaient l’éruption cutanée et les nausées. Les effets indésirables menant le plus fréquemment (> 3 %) à une réduction de la dose ou à l’interruption du traitement étaient l’éruption cutanée, les nausées, la diarrhée et les réactions de photosensibilité.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

L’emploi de la pirfénidone en capsules a été étudié dans le cadre de trois essais à double insu, avec randomisation et contrôlés par placebo (PIPF-004 et PIPF-006 et PIPF-016) lors desquels un total de 623 patients ont reçu la pirfénidone en capsules à raison de 2403 mg/jour et 624 patients, un placebo. Les sujets étaient âgés de 40 à 80 ans (âge moyen de 67 ans). La majorité des patients étaient des hommes (74 %) et de race blanche (95 %). La durée moyenne de l’exposition à la pirfénidone était de 62 semaines (intervalle : de 2 à 118 semaines) lors des trois études. Les patients de ces études pouvaient prendre part à une étude de prolongation ouverte (étude PIPF-012) visant à évaluer l’innocuité à long terme des capsules de pirfénidone.

Le tableau 2 ci-dessous énumère les effets indésirables survenus en cours de traitement chez ≥ 3 % des patients sous pirfénidone en capsules à une fréquence plus grande que chez les patients sous placebo lors des études PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016.

Tableau 2 Effets indésirables survenus en cours de traitement chez ≥ 3 % des patients sous pirfénidone en capsules à une fréquence plus grande que chez les patients sous placebo dans les études PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016

Effets indésirables

a Comprend la douleur abdominale, la douleur abdominale haute, la distension abdominale, la gêne abdominale et la gêne de l’estomac.

Facteurs démographiques

Dans le groupe sous pirfénidone, le sexe (homme vs femme), l’âge (< 65 ans vs ≥ 65 ans) ou la gravité initiale de la FPI (capacité vitale forcée [CVF] < 70 % de la valeur théorique vs CVF de 70 à 80 % de la valeur théorique vs CVF ≥ 80 % de la valeur théorique) n’ont eu aucun effet sur les effets indésirables. L’origine ethnique (blanche vs autre) n’a également pas eu d’effet; cependant, il n’y avait que 65 patients d’autres origines ethniques dans les trois études de phase III, dont les sujets étaient majoritairement en provenance de l’Amérique du Nord.

Relation dose-réponse (études PIPF-004 et PIPF-006)

L’étude PIPF-004 comprenait un groupe recevant une dose quotidienne plus faible de pirfénidone (1197 mg) que la dose approuvée de 2403 mg. La fréquence de survenue des effets indésirables dans le groupe recevant une dose plus faible de pirfénidone se situait entre celles observées dans les groupes recevant 2403 mg de pirfénidone par jour et celui recevant le placebo en ce qui concerne les effets indésirables fréquents, notamment les nausées, la dyspepsie, la douleur abdominale, la diminution de l’appétit, la céphalée, la réaction de photosensibilité et l’éruption cutanée.

Effets indésirables observés au cours de l’étude SP3

L’analyse de l’innocuité a été réalisée dans le cadre d’une étude de phase III à répartition aléatoire et à double insu (SP3) menée au Japon comprenant 109 patients traités avec 1800 mg/jour de pirfénidone par jour. Cette dose était comparable à la dose de 2403 mg/jour administrée dans les études PIPF-004 et PIPF-006, si l’on tient compte du poids corporel plus élevé des patients des études PIPF-004 et PIPF-006, qui provenaient majoritairement de l’Amérique du Nord. Dans l’étude SP3, 107 patients ont reçu le placebo et 55, la pirfénidone à 1200 mg/jour pendant environ 52 semaines. Le profil d’effets indésirables associés à la pirfénidone observé dans l’étude SP3 était généralement comparable à celui observé dans les études PIPF-004 et PIPF-006 (patients majoritairement nord-américains), à l’exception d’une fréquence accrue de réactions de photosensibilité (51,4 %) et d’une fréquence moindre d’éruptions cutanées (9,2 %) chez les patients de l’étude japonaise qui recevaient 1800 mg/jour de pirfénidone par jour. Cependant, aucun cas de réaction de photosensibilité ou d’éruption cutanée n’était grave ou potentiellement mortel. L’incidence des réactions indésirables graves s’élevait à 9,2 % dans le groupe qui recevait 1 800 mg/jour de pirfénidone et à 5,6 % dans le groupe placebo.

Effets indésirables observés dans les études à long terme

L’étude PIPF-012 était une étude de prolongation ouverte non contrôlée visant à évaluer l’innocuité à long terme du médicament, laquelle permettait aux patients ayant participé aux études PIPF-004 et PIPF-006 de poursuivre leur traitement par la pirfénidone à raison de 2403 mg/jour ou de passer du placebo à la pirfénidone à raison de 2403 mg/jour. Au total, 603 patients se sont inscrits à l’étude PIPF-012. Dans le cadre de l’étude PIPF-012, la durée moyenne du traitement par la pirfénidone à raison de 2403 mg/jour était de 27,5 semaines. Le profil d’effets indésirables obtenu lors d’une analyse préliminaire était comparable à celui observé dans les études de phase III et les études passées. Aucune nouvelle préoccupation ou tendance en matière d’innocuité n’a été observée.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux: hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

Dans les études PIPF-004 et PIPF-006, les paramètres hématologiques et urinaires étaient comparables entre les patients sous pirfénidone et sous placebo. Les paramètres sérologiques étaient également comparables entre les groupes, à l’exception des taux de gamma-glutamyl-transférase (GGT) et de créatinine. À 72 semaines, on a observé une augmentation moyenne de 7,6 U/L du taux de GGT, par rapport aux valeurs initiales, dans le groupe pirfénidone alors qu’aucun changement n’a été observé dans le groupe placebo. Toujours à 72 semaines, on a observé une diminution moyenne de 5,6 μmol/L du taux de créatinine sérique, par rapport aux valeurs initiales, dans le groupe pirfénidone, comparativement à une diminution moyenne de 1,1 μmol/L dans le groupe placebo. Dans les études, tous sujets confondus, peu de patients ont présenté des passages du grade 0, 1 ou 2 au grade 3 ou 4. On a observé une disparité entre les groupes pirfénidone et placebo en ce qui concerne les variations relatives à l’hyponatrémie, l’hypophosphatémie et la lymphopénie, qui survenaient plus fréquemment dans le groupe sous pirfénidone.

D’après les données regroupées des études PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016, les anomalies marquées aux analyses biomédicales sont survenues peu fréquemment (≤ 1 % par groupe de traitement) et à une fréquence qui n’était pas plus élevée dans le groupe sous pirfénidone que dans le groupe sous placebo, à l’exception des résultats des épreuves hépatiques, de la numération lymphocytaire et de l’hyponatrémie. Les patients traités avec 2403 mg de pirfénidone par jour présentaient, à une fréquence accrue, une augmentation des taux d’ALT ou d’AST ≥ 3 fois la LSN en comparaison aux patients recevant le placebo (3,7 % vs 0,8 %, respectivement). Des augmentations ≥ 10 fois la LSN des taux d’ALT ou d’AST sont survenues à une fréquence de 0,3 % et de 0,2 %, respectivement, chez les patients recevant la pirfénidone à 2403 mg/jour et chez ceux recevant le placebo. On a observé un passage du grade 0 au grade 3 en ce qui concerne la réduction de la numération lymphocytaire chez 6 patients recevant la pirfénidone (1,0 %) et chez 1 patient recevant le placebo (0,2 %). Un patient recevant la pirfénidone (0,2 %) a présenté une numération lymphocytaire de grade 4 à la semaine 4 suivant le début de l’étude, qui s’est résorbée à la semaine 6, et à nouveau (de grade 2) aux semaines 12, 24 et 36, qui se sont résorbées par la suite. Les anomalies lymphocytaires n’étaient pas associées aux effets indésirables. Des cas d’hyponatrémie de grade 0 à 3 ont été signalés chez 9 patients recevant la pirfénidone (1,5 %) et chez 1 patient recevant le placebo (0,2 %).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Comme les effets indésirables observés après la commercialisation sont rapportés spontanément par une population indéterminée, il n’est généralement pas possible d’estimer leur fréquence de manière fiable ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Depuis la commercialisation du produit au Japon, bon nombre d’effets indésirables signalés après l’homologation de la pirfénidone concordent avec ceux observés dans les études cliniques portant sur la pirfénidone. Ces effets indésirables comprennent : gêne abdominale, constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissements, augmentation du taux d’ALT, augmentation du taux d’AST, diminution de l’appétit, étourdissements, dysgueusie, somnolence, réaction de photosensibilité, prurit et éruption cutanée.

Les effets indésirables graves et imprévus comprennent, sans toutefois s’y limiter :

Affections hématologiques et du système lymphatique : agranulocytose, neutropénie fébrile, anémie

Affections cardiaques : fibrillation auriculaire, palpitations, angine de poitrine, tachycardie ventriculaire

Affections gastro-intestinales : ulcère gastrique hémorragique, gastrite, iléus

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, hyperkaliémie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : pyrexie

Affections hépatobiliaires : augmentation du taux de bilirubine en association avec une augmentation des taux d’ALT et d’AST, fonction hépatique anormale, trouble du foie, lésion hépatique induite par un médicament (rare) importante sur le plan clinique, y compris des cas isolés ayant entraîné la mort

Système immunitaire : œdème de Quincke

Infections et infestations : aspergillose bronchopulmonaire, pneumonie, pneumonie bactérienne, infection des voies urinaires

Investigations : augmentation du taux de protéine C-réactive, augmentation du taux des enzymes hépatiques, diminution de la numération plaquettaire, augmentation du taux d’urée sanguine, insuffisance rénale

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : trouble pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, pneumothorax

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : graves réactions indésirables cutanées, notamment syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs du CYP1A2 et d’autres isoenzymes du

CYP

Fluvoxamine

MAR-PIRFENIDONE est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent de la fluvoxamine (un inhibiteur puissant du CYP1A2 qui exerce également des effets inhibiteurs sur les isoenzymes CYP2C9, 2C19 et 2D6) en concomitance. Il faut mettre fin au traitement par la fluvoxamine avant d’amorcer le traitement par MAR-PIRFENIDONE et éviter la fluvoxamine durant le traitement par MAR-PIRFENIDONE en raison de la possibilité d’une clairance réduite de la pirfénidone (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Ciprofloxacine

L’administration concomitante de pirfénidone et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré et sélectif du CYP1A2) a augmenté de 81 % l’exposition à la pirfénidone. Si le traitement par la ciprofloxacine à raison de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 1500 mg) est inévitable, il faut réduire la dose de MAR-PIRFENIDONE à 1602 mg/jour (une dose de 534 mg, trois fois par jour). L’utilisation de MAR-PIRFENIDONE commande la prudence lorsque la ciprofloxacine est administrée à une dose quotidienne totale allant de 250 à 1000 mg (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Inhibiteurs puissants et sélectifs du CYP1A2

Des extrapolations in vitro-in vivo indiquent que les inhibiteurs puissants et sélectifs du CYP1A2 ont le potentiel de multiplier l’exposition à la pirfénidone par un facteur d’environ 2 à 4 fois. Si l’administration concomitante de MAR-PIRFENIDONE et d’un inhibiteur puissant et sélectif du CYP1A2 ne peut être évitée, la dose quotidienne de MAR-PIRFENIDONE doit être réduite à 801 mg (267 mg, trois fois par jour). Il convient de surveiller étroitement les patients afin de déceler la survenue d’effets indésirables associés à MAR-PIRFENIDONE.

Au besoin, le traitement par MAR-PIRFENIDONE peut être cessé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Autres inhibiteurs du CYP1A2

Il faut éviter l’administration d’agents ou d’associations d’agents connus pour inhiber modérément ou fortement le CYP1A2 et une ou plusieurs autres isoenzymes du CYP qui interviennent dans le métabolisme de la pirfénidone (c’est-à-dire le CYP2C9, le 2C19, le 2D6 et le 2E1) pendant le traitement par MAR-PIRFENIDONE. L’utilisation de MAR-PIRFENIDONE commande la prudence chez les patients traités par des inhibiteurs modérés du CYP1A2 qui n’inhibent pas d’autres isoenzymes du CYP.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La pirfénidone est essentiellement métabolisée par le CYP1A2 et, dans une moindre mesure, par les autres isoenzymes du CYP, dont le CYP2C9, le 2C19, le 2D6 et le 2E1.

Les patients doivent cesser la prise d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 et éviter de les utiliser en raison de la possibilité d’une clairance réduite de la pirfénidone (voir le tableau 3).

Les patients doivent cesser la prise d’inducteurs puissants du CYP1A2 et éviter de les utiliser afin d’éviter une exposition réduite à la pirfénidone (voir le tableau 3).

9.3 Interactions médicament-comportement

Tabagisme et inducteurs du CYP1A2 : Le tabagisme induit la synthèse d’enzymes hépatiques, notamment le CYP1A2, et peut donc augmenter la clairance de MAR-PIRFENIDONE, entraînant ainsi une diminution de l’exposition. Le patient doit cesser de fumer avant d’amorcer son traitement par MAR-PIRFENIDONE et ne pas fumer pendant le traitement afin d’éviter une exposition moindre à la pirfénidone. Lors d’une étude de phase I, on a observé une réduction significative de l’exposition à la pirfénidone chez les fumeurs, comparativement aux non-fumeurs. Il convient donc d’éviter de fumer la cigarette pendant le traitement par MAR-PIRFENIDONE afin d’éviter de réduire l’exposition à la pirfénidone.

9.4 Interactions médicament-médicament

Dans une étude de phase I, l’administration de la pirfénidone en concomitance avec la fluvoxamine (un inhibiteur puissant du CYP1A2 qui exerce également des effets inhibiteurs sur d’autres isoenzymes du CYP [CYP2C9, 2C19 et 2D6]) a multiplié l’exposition à la pirfénidone par un facteur d’environ 4 chez les non-fumeurs.

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur des interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

9.5 Interactions médicament-aliment

L’administration de capsules de pirfénidone avec de la nourriture se traduisait par une réduction considérable de la C_max (d’environ 50 %) et par une réduction plus faible de l’ASC, comparativement à l’administration du produit à jeun. À la suite de l’administration d’une dose unique de 801 mg par voie orale chez des volontaires âgés en santé (âgés de 50 à 66 ans) avec de la nourriture, l’absorption de la pirfénidone a été plus lente que chez les patients à jeun, tandis que l’ASC chez les patients avec de la nourriture était d’environ 80 à 85 % de celle observée lors de l’administration à jeun. Les nausées et les étourdissements survenaient moins fréquemment chez les personnes qui prenaient le produit avec de la nourriture, comparativement aux personnes qui le prenaient à jeun.

Par conséquent, MAR-PIRFENIDONE doit être administré avec de la nourriture afin de réduire les risques de nausées et d’étourdissements (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques).

Une étude de biodisponibilité comparative a été réalisée afin de comparer la nouvelle préparation sous forme de comprimé à la préparation originale sous forme de capsule. L’effet de la nourriture sur l’exposition à la pirfénidone entre les deux préparations était comparable (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

En raison de l’association entre la consommation de jus de pamplemousse et l’inhibition du CYP1A2, il faut éviter d’en consommer pendant le traitement par MAR-PIRFENIDONE afin d’éviter de réduire l’exposition à MAR-PIRFENIDONE.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le mode d’action de la pirfénidone n’a pas encore été élucidé. Toutefois, les données actuelles donnent à penser que la pirfénidone exerce des propriétés antifibrosante et anti-inflammatoire sur une variété de systèmes in vitro et sur des modèles animaux de fibrose pulmonaire (p. ex., la fibrose causée par la bléomycine et par les transplantations).

La FPI est une maladie pulmonaire chronique fibrosante de nature inflammatoire liée à la synthèse et au relâchement de cytokines pro-inflammatoires, dont le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l’interleukine-1 bêta (IL-1β). La pirfénidone atténue la prolifération des fibroblastes, la synthèse des protéines et des cytokines associées à la fibrose ainsi que l’augmentation de la biosynthèse et de l’accumulation de composants de la matrice extracellulaire en réponse aux cytokines jouant le rôle de facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF). La pirfénidone s’est révélée être capable de réduire l’accumulation de cellules inflammatoires en réponse à divers stimuli.

10.2 Pharmacodynamie

Dans le cadre d’une étude de phase III avec randomisation, menée à double insu et contrôlée par placebo (étude PIPF-004), on a observé une relation dose-réponse en faveur de la dose de 2403 mg/jour comparativement à la dose de 1197 mg/jour. L’évaluation des paramètres pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de la pirfénidone dans un sous-ensemble de patients de cette étude a fait ressortir un faible lien positif entre l’exposition plasmatique à la pirfénidone et le critère d’évaluation principal de variation de la CVF.

Une étude avec randomisation, à double insu, contrôlée par placebo et comparateur actif et à groupes parallèles a été réalisée afin de déterminer les effets de deux doses de pirfénidone en capsules (2403 mg/jour et 4005 mg/jour) sur l’intervalle QT chez des volontaires en santé (40 volontaires par groupe de traitement). Des évaluations par ECG ont été réalisées au début de l’étude et au jour 10 du traitement. Aucune des deux doses évaluées ne laissait présager un effet relié au traitement sur l’intervalle QTc. Des augmentations significatives sur le plan statistique de la fréquence cardiaque ont été observées dans le groupe recevant 2403 mg de pirfénidone par jour et dans le groupe recevant 4005 mg de pirfénidone par jour, avec une augmentation maximale de 3,8 bpm (IC à 90 % : 1,7 à 5,9) et de 4,9 bpm (IC à 90 % : 2,5 à 7,4), respectivement.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 4 Moyenne arithmétique (intervalle) des paramètres pharmacocinétiques de la pirfénidone chez des patients atteints de FPI

a L’estimation de l’ASC0-24 h est fondée sur l’administration de trois doses de 801 mg sur une période de 24 heures à l’état d’équilibre.

Absorption :

La biodisponibilité absolue de la pirfénidone n’a pas été déterminée chez l’humain.

L’administration de la pirfénidone avec de la nourriture se traduisait par une réduction considérable de la C_max (d’environ 50 %) et par une réduction plus faible de l’ASC, comparativement à l’administration du produit à jeun. À la suite de l’administration d’une dose unique de 801 mg par voie orale chez des volontaires âgés en santé (âgés de 50 à 66 ans) avec de la nourriture, l’absorption de la pirfénidone a été plus lente que chez les patients à jeun, tandis que l’ASC était d’environ 80 à 85 % de celle observée lors de l’administration à jeun.

Une étude de biodisponibilité comparative a été réalisée afin de comparer la nouvelle préparation sous forme de comprimé à la préparation originale sous forme de capsule. La bioéquivalence entre un comprimé de 801 mg et trois capsules de 267 mg a été établie tant chez des sujets à jeun que chez des sujets ayant pris le produit avec de la nourriture. L’effet de la nourriture sur l’exposition à la pirfénidone entre les deux préparations était comparable (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

Dans des conditions contrôlées (études PIPF-005 et GP29830), on a observé que des effets indésirables (notamment les nausées et les étourdissements) survenaient à une fréquence moindre chez des sujets ayant mangé, comparativement aux sujets à jeun, à la suite de l’administration d’une dose unique par voie orale de 801 mg de pirfénidone sous la forme de soit 3 capsules à 267 mg soit 1 comprimé à 801 mg chez des adultes volontaires en santé. Par conséquent, MAR-PIRFENIDONE doit être administré avec de la nourriture afin de réduire les risques de nausées et d’étourdissements (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques).

Distribution :

La pirfénidone se fixe sur les protéines du plasma chez l’humain, principalement à l’albumine. Le taux de liaison protéique moyen global varie entre 50 et 58 % aux concentrations observées dans les études cliniques (1 à 100 μg/mL). Le volume apparent de distribution moyen de la pirfénidone à l’état d’équilibre à la suite de l’administration d’une dose par voie orale est d’environ 70 L, ce qui témoigne d’une distribution tissulaire modérée.

Métabolisme :

La pirfénidone est essentiellement métabolisée par le CYP1A2 (environ 70 à 80 %) et, dans une moindre mesure, par les autres isoenzymes du CYP, dont le CYP2C9, le 2C19, le 2D6 et le 2E1. À ce jour, aucune étude in vitro et in vivo n’a décelé d’activité du principal métabolite, la 5-carboxy-pirfénidone.

La clairance de la pirfénidone administrée par voie orale semble modérément saturable. Dans le cadre d’une étude de détermination de la dose évaluant des doses multiples menée chez des personnes âgées en santé, les doses administrées variaient de 267 à 1335 mg, trois fois par jour; la clairance moyenne de la pirfénidone a diminué d’environ 25 % pour les doses supérieures à 801 mg administrées trois fois par jour. La clairance concentration-dépendante de la pirfénidone n’a pas semblé se traduire par un manque de proportionnalité de la dose dans l’étude de phase III et n’est pas susceptible d’être pertinente sur le plan clinique.

La pirfénidone est biotransformée en 5-hydroxyméthyl-pirfénidone et en 5-carboxy-pirfénidone par les microsomes hépatiques humains en présence de NADPH. Les résultats obtenus dans le cadre d’essais portant sur des enzymes recombinants humains du CYP indiquent que de nombreux enzymes du CYP interviennent dans le métabolisme de la pirfénidone, dont le CYP1A2, le 2C9, le 2C19, le 2D6 et le 2E1. Toutefois, les résultats tirés d’essais sur l’inhibition d’anticorps et de l’analyse de corrélation semblent indiquer que le CYP1A2 est le principal enzyme du CYP assurant la biotransformation de la pirfénidone en 5-hydroxyméthyl-pirfénidone et en 5-carboxy-pirfénidone dans les microsomes hépatiques humains. L’analyse des résultats indique que le CYP1A2 est l’isoenzyme du CYP participant le plus au métabolisme de la pirfénidone. Toutefois, des résultats tirés d’essais portant sur des enzymes recombinants humains du CYP et d’analyses de corrélation indiquent que d’autres enzymes du CYP interviennent également dans le métabolisme global de la pirfénidone.

On a constaté que la pirfénidone n’inhibe pas de façon considérable les enzymes du CYP et la monoamine-oxydase (MAO). Cependant, dans une circonstance particulière observée lors d’un essai portant sur des microsomes hépatiques humains, la pirfénidone, à une concentration de 1000 μM, a entraîné une inhibition directe des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6 et CYP2E1 dans des proportions d’environ 34 %, 27 %, 21 % et 27 %, respectivement. En outre, les enzymes du CYP ne sont pas affectées par la 5-carboxy-pirfénidone et ne sont que légèrement affectées par la pirfénidone (à une concentration de 250 μM).

Élimination :

La demi-vie terminale apparente de la pirfénidone après l’administration d’une dose unique chez des personnes âgées en santé était en moyenne d’environ 2,4 heures. Environ 80 % de la dose de pirfénidone administrée par voie orale est éliminée dans l’urine en 24 heures. La majeure partie de la pirfénidone est excrétée sous forme de son métabolite, la 5-carboxy-pirfénidone (> 95 % de la dose récupérée), et moins de 1 % de la pirfénidone est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

Des analyses pharmacocinétiques de population ont été réalisées à l’aide de données tirées de quatre études menées chez des sujets sains ou chez des patients atteints d’insuffisance rénale et d’une étude menée chez des patients atteints de FPI. Les résultats indiquent que ni l’âge, ni le sexe, ni la taille corporelle n’ont un effet pertinent sur le plan clinique sur la pharmacocinétique de la pirfénidone.

• Enfants : L’innocuité et l’efficacité de la pirfénidone n’ont pas été démontrées chez les enfants.
• Personnes âgées : L’effet indépendant de l’âge du patient sur la pharmacocinétique de la pirfénidone est relativement petit (l’ASC théorique de la pirfénidone était environ 23 % plus élevée chez des patients de 80 ans que chez des patients de 50 ans) et vraisemblablement peu significatif sur le plan clinique.
• Sexe : On n’a observé aucun effet pertinent sur le plan clinique du sexe sur la pharmacocinétique de la pirfénidone. Chez les femmes, la C_max de la pirfénidone était environ 10 % plus élevée que chez les hommes.
• Origine ethnique : On n’a observé aucun effet pertinent sur le plan clinique de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de la pirfénidone. Comparativement aux sujets de race afro-américaine, l’ASC_{0-24 h} théorique de la pirfénidone était inférieure de 21 % chez les sujets de race blanche. Toutefois, seul un petit nombre de patients de race autre que blanche ont été inclus dans les études cliniques contrôlées.
• Masse corporelle : On n’a observé aucun effet pertinent sur le plan clinique de la masse corporelle sur la pharmacocinétique de la pirfénidone. Comparativement aux personnes de poids normal ou en surpoids, les sujets obèses ont montré une exposition accrue; toutefois, ils étaient plus âgés et avaient une fonction rénale plus faible.
• Insuffisance hépatique : On a comparé la pharmacocinétique de la pirfénidone entre des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et des sujets présentant une fonction hépatique normale. Les résultats indiquent une augmentation moyenne de 60 % de l’exposition à la pirfénidone à la suite de l’administration d’une dose unique de 801 mg de pirfénidone (3 capsules de 267 mg) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. La prudence est de mise lors de l’administration de pirfénidone chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée; les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe de toxicité, surtout s’ils prennent un inhibiteur connu des enzymes du CYP en concomitance (particulièrement un inhibiteur du CYP1A2). MAR-PIRFENIDONE est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave ou d’une maladie hépatique terminale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• Insuffisance rénale : On n’a observé aucune différence notable dans la pharmacocinétique de la pirfénidone entre les sujets atteints d’insuffisance rénale légère (ClCr de 51 à 80 mL/min, estimée au moyen de la formule de Cockcroft-Gault) à grave (ClCr < 30 mL/min) et ceux ayant une fonction rénale normale (ClCr > 80 mL/min). Cependant, le médicament mère est essentiellement métabolisé en 5-carboxy-pirfénidone, et la pharmacocinétique de ce métabolite est modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ou grave. L’ASC_0-∞ de la 5-carboxy-pirfénidone était significativement plus élevée dans les groupes de patients atteints d’insuffisance rénale modérée (p = 0,009) et grave (p < 0,0001) que dans le groupe de patients ayant une fonction rénale normale (100 [26,3] mg•h/L et 168 [67,4] mg•h/L, comparativement à 28,7 [4,99] mg•h/L, respectivement). Or, l’accumulation prévue du métabolite à l’état d’équilibre est minime, car sa demi-vie terminale est de seulement 1 à 2 heures chez ces sujets. La prudence est de mise lorsqu’un traitement par la pirfénidone est administré chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. MAR-PIRFENIDONE est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min) ou d’insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 2 CONTRE-INDICATIONS).
• Patients d’origine japonaise : Lors de l’étude SP3, une étude de phase III menée chez des patients d’origine japonaise, on a comparé le traitement par la pirfénidone à 1800 mg/jour (en comprimés; une dose comparable à la dose de 2403 mg/jour dans les populations nord-américaine et européenne des études PIPF-004 et PIPF-006 compte tenu du poids corporel) avec un placebo (N = 110 et N = 109, respectivement). À la semaine 52, le traitement par la pirfénidone à 1800 mg/jour avait permis, sur le plan statistique, de réduire considérablement le déclin moyen de la capacité vitale (le critère d’évaluation principal) comparativement au placebo (-0,09 ± 0,02 L vs -0,16 ± 0,02 L, respectivement, soit une différence relative de 43,8 %; p = 0,042). On a également observé une prolongation statistiquement significative de la survie sans progression comparativement au placebo (RR de 0,64 [0,43 à 0,96]; p = 0,028).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRTAITEMENT

Conserver à température ambiante (de 15 à 30 °C).

Traitement des médicaments inutilisés ou périmés

Il y a lieu de limiter la libération de produits pharmaceutiques dans l’environnement. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux usées, et il faut éviter de les mettre aux ordures ménagères. Utilisez les « systèmes de récupération », s’il en existe dans votre région.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas de particularités relatives à la manipulation de MAR-PIRFENIDONE.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : pirfénidone

Nom chimique : 5-méthyl-1-phényl-2-(1H)-pyridone

Formule moléculaire : C₁₂H₁₁NO

Masse moléculaire : 185,2 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : poudre cristalline blanche à jaune pâle

Solubilité : peu soluble dans l’eau, entièrement soluble dans l’éthanol (96 %)

et très légèrement soluble dans l’heptane

Point de fusion : entre 108 °C et 111 °C

pKa : 0,2 ± 0,6

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Fibrose pulmonaire idiopathique

L’efficacité clinique de la pirfénidone à 267 mg en capsule a été évaluée dans le cadre de trois études multicentriques de phase III, avec randomisation, à double insu et contrôlées par placebo chez des patients atteints de FPI (études PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016).

Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont comparé le traitement par la pirfénidone à 2403 mg/jour avec un placebo. Sur le plan de la conception des études, elles étaient toutes presque identiques, sauf l’étude PIPF-004, qui comprenait un groupe traité avec une dose intermédiaire (1197 mg/jour). Dans les deux études, le traitement était administré à raison de trois fois par jour pour une période minimale de 72 semaines. La dernière visite de suivi était réalisée de 3 à 4 semaines après la visite de fin de traitement. Pour les deux études, le principal critère d’évaluation était la variation du pourcentage de la capacité vitale forcée (CVF) théorique entre le début de l’étude et la semaine 72.

L’étude PIPF-016 a comparé le traitement par la pirfénidone à 2403 mg/jour avec un placebo. Le traitement était administré à raison de trois fois par jour pour une période de 52 semaines. Le principal critère d’évaluation de l’étude était la variation du pourcentage de la CVF théorique entre le début de l’étude et la semaine 52.

Tableau 5 Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques de phase III sur la FPI

Capacité vitale forcée

Dans le cadre de l’étude PIPF-004, le déclin de la fonction pulmonaire –mesuré par la variation du pourcentage de la CVF théorique à partir du début de l’étude jusqu’à la 72^e semaine de traitement – a été considérablement moins marqué chez les patients traités par la pirfénidone (N = 174), comparativement aux patients recevant le placebo (N = 174; p = 0,001; ANCOVA de rang). La différence absolue quant à la variation moyenne du pourcentage de la CVF théorique était de 4,4 % entre les groupes de traitement, ce qui représente une différence relative de 35,5 %. En comparaison au début de l’étude, le déclin du pourcentage de la CVF théorique était significativement moins marqué aux semaines 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) et 60 (p < 0,001) chez les patients traités par la pirfénidone. À la semaine 72, on a observé un déclin ≥ 10 % du pourcentage de la CVF théorique (seuil indicatif de la mortalité dans la FPI) par rapport aux valeurs initiales chez 20 % des patients sous pirfénidone, comparativement à 35 % des patients sous placebo (voir le tableau 6).

Dans l’étude PIPF-006, il n’y avait pas de différence significative sur le plan statistique entre le traitement par la pirfénidone (N = 171) et le placebo (N = 173) en ce qui concerne la diminution du déclin du pourcentage de la CVF théorique entre la semaine 72 et le début de l’étude (p = 0,501; ANCOVA de rang). Toutefois, le traitement par la pirfénidone a été associé à une diminution du déclin de la fonction pulmonaire, tel que mesuré par la différence du pourcentage de la CVF théorique entre le début de l’étude et les semaines 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005). À la semaine 72, on a observé un déclin ≥ 10 % de la CVF chez 23 % des patients sous pirfénidone et chez 27 % des patients sous placebo (voir le tableau 6).

L’analyse du critère d’évaluation principal dans la population regroupée indiquait également un effet du traitement par la pirfénidone sur le pourcentage de la CVF théorique à la semaine 72 (p = 0,005, selon une analyse de la covariance par rang). La différence absolue quant à la variation moyenne du pourcentage de la CVF théorique était de 2,5 % entre les deux groupes de traitement, ce qui représente une différence relative de 22,8 %. À la semaine 72, on a observé un déclin ≥ 10 % du pourcentage de la CVF théorique chez 21,4 % des patients sous pirfénidone, comparativement à 30,5 % des patients sous placebo, par rapport au début de l’étude (voir le tableau 6).

Tableau 6 Évaluation, par catégorie, de la variation du pourcentage de la CVF théorique entre le début de l’étude et la semaine 72

Dans l’étude PIPF-016, le déclin du pourcentage de la CVF théorique à la semaine 52 était significativement moins marqué, par rapport au début de l’étude, chez les patients sous pirfénidone (N = 278) que chez les patients sous placebo (N = 227; p < 0,000001, ANCOVA de rang). En comparaison avec le début de l’étude, le déclin du pourcentage de la CVF théorique était significativement moins marqué aux semaines 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) et 39 (p = 0,00002) chez les patients traités par la pirfénidone.

Survie sans progression (SSP)

Lors de l’analyse de la SSP dans le cadre de l’étude PIPF-004, une réduction significative du risque combiné de décès ou de progression de la maladie de 36 % a été observée chez les patients traités par la pirfénidone par rapport aux patients recevant le placebo (RR de 0,64 [0,44 à 0,95]; p = 0,023). La progression de la maladie a été définie comme un déclin ≥ 10 % du pourcentage de la CVF théorique ou un déclin ≥ 15 % de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) attendue.

La réduction du risque tenait principalement aux différences relatives à la progression de la maladie imputable au déclin du pourcentage de la CVF théorique. Dans l’étude PIPF-006, on a observé aucune différence quant à la SSP entre les deux groupes de traitement (RR de 0,84 [0,58 à 1,22]; p = 0,355). Dans le cadre de l’analyse regroupée, le traitement par la pirfénidone à 2403 mg/jour a entraîné une réduction de 26 % du risque de décès ou de progression de la maladie par rapport au placebo (RR de 0,74 [IC à 95 % : 0,57 à 0,96]; p = 0,025).

Lors de l’analyse de la SSP dans le cadre de l’étude PIPF-016, une réduction significative du risque combiné de décès ou de progression de la maladie de 43 % a été observée chez les patients traités par la pirfénidone par rapport aux patients recevant le placebo (RR de 0,57 [0,43 à 0,77]; p = 0,0001). La progression de la maladie a été définie comme étant le décès du patient, un déclin ≥ 10 % du pourcentage de la CVF théorique ou une diminution de la distance parcourue ≥ 50 mètres au test de marche de six minutes (TM6M).

Distance parcourue au test de marche de six minutes

Lors de l’étude PIPF-004, l’ANCOVA de rang prévue au protocole n’a révélé aucune différence entre les patients sous pirfénidone et ceux sous placebo quant à la variation de la distance parcourue au TM6M entre le début de l’étude et la semaine 72 (p = 0,171). À la semaine 72, la différence quant à la diminution moyenne de la distance parcourue au TM6M entre les groupes de traitement était de 16,4 m, ce qui représente une différence relative de 21,3 %.

Lors de l’étude PIPF-006, la diminution de la distance parcourue au TM6M entre le début de l’étude et la semaine 72 était considérablement moins marquée chez les patients sous pirfénidone que chez les patients sous placebo de l’étude (p < 0,001, ANCOVA de rang) À la semaine 72, la différence quant à la diminution moyenne de la distance parcourue au TM6M entre les groupes de traitement était de 31,8 m, ce qui représente une différence relative de 41,3 %.

Lors de l’étude PIPF-016, la diminution de la distance parcourue au TM6M entre le début de l’étude et la semaine 52 était considérablement moins marquée chez les patients sous pirfénidone que chez les patients sous placebo de l’étude (p = 0,036, ANCOVA de rang) À la semaine 72, la différence quant à la diminution moyenne de la distance parcourue au TM6M entre les groupes de traitement était de 26,7 m, ce qui représente une différence relative de 44,2 %.

Mortalité

Dans le cadre des études pivots, la survie globale était considérée comme un critère d’évaluation exploratoire de l’efficacité. Puisque la cause des décès n’a pas été déterminée officiellement, l’effet de la pirfénidone sur la mortalité toutes causes confondues n’est pas concluant.

Dans une analyse regroupée portant sur la survie réalisée dans le cadre des études PIPF-004 et PIPF-006, le groupe recevant 2403 mg de pirfénidone par jour et celui recevant le placebo présentaient, respectivement, des taux de mortalité de 7,8 % et de 9,8 % (RR de 0,77 [IC à 95 % : 0,47 à 1,28]).

Lors de l’étude PIPF-016, le taux de mortalité associé au groupe recevant 2403 mg de pirfénidone par jour était de 4,0 % alors que celui du groupe recevant le placebo était de 7,2 % (RR de 0,55 [IC à 95 % : 0,26 à 1,15]).

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

L’étude GP29830 était une étude comparative de biodisponibilité de phase I, ouverte, croisée à quatre périodes et à quatre séquences, avec randomisation et à dose unique conçue pour établir la bioéquivalence entre les comprimés (1 comprimé de 801 mg) et les capsules (3 capsules de 267 mg) de pirfénidone administrés à jeun ou avec de la nourriture, chez 44 sujets masculins (64 %) et féminins (36 %) en santé âgés de 20 à 54 ans. Le tableau ci-dessous présente les résultats obtenus chez 43 sujets.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

À jeun

* Produit évalué : comprimé de pirfénidone à 801 mg (Hoffman-La Roche Limited), n = 42 † Produit de référence : capsules de pirfénidone à 267 mg; fabricant : F. Hoffman-La Roche Limited, pays d’achat : États-Unis, n = 42

ASCT : aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, du temps zéro correspondant à la dernière concentration quantifiable, jusqu’à concurrence de 24 heures après l’administration de la dose ASCI : aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, du temps zéro jusqu’à l’infini § Exprimé sous forme de médiane (plage)

2 Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV en %)

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Avec un repas (riche en matières grasses)

* Produit évalué : comprimé de pirfénidone à 801 mg (Hoffman-La Roche Limited), n = 43 † Produit de référence : capsules de pirfénidone à 267 mg; fabricant : F. Hoffman-La Roche Limited, pays d’achat : États-Unis, n = 43

ASCT : aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, du temps zéro correspondant à la dernière concentration quantifiable, jusqu’à concurrence de 24 heures après l’administration de la dose ASCI : aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, du temps zéro jusqu’à l’infini § Exprimé sous forme de médiane (plage)

2 Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV en %)

Les comprimés de MAR-PIRFENIDONE 267 mg et 801 mg ont satisfait aux critères d'une dérogation fondée sur le système de classification biopharmaceutique (BCS) par rapport aux dosages respectifs des comprimés d'ESBRIET® (Pirfénidone) (Hoffmann-La Roche Limited, Canada).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

À l’exception de la phototoxicité, les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’humain selon des études traditionnelles portant sur le profil d’innocuité pharmacologique, la toxicité de doses répétées, la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité pour la reproduction. On a observé des signes de phototoxicité et d’irritation chez le cobaye et la souris après l’administration de la pirfénidone par voie orale et l’exposition à des rayons UVA.

Toxicité aiguë

Chez la souris et le rat, les signes cliniques observés aux doses maximales non mortelles comprenaient l’hypoactivité et une démarche anormale. Ces signes ont également été observés chez le chien en plus des vomissements, de la mydriase et des tremblements. Dans une étude sur les rats, on a observé une toxicité moindre de la pirfénidone lorsqu’elle était administrée avec de la nourriture. Chez le rat et le chien, la pirfénidone s’est révélée être plus toxique pour les femelles, l’exposition générale ayant été plus marquée chez les femelles que chez les mâles.

Tableau 7 Toxicité aiguë

Toxicité chronique

Dans les études à doses répétées, on a observé une diminution du poids corporel chez les souris, les rats et les chiens chez qui la pirfénidone était administrée par voie orale. Chez toutes les espèces, on a observé une hausse du poids du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et à une augmentation du taux d’isoenzymes du CYP. Chez les chiens, on a observé des vomissements, une démarche anormale, des tremblements, une faiblesse des membres, une rigidité et une hypoactivité de façon transitoire à des doses supérieures à 10 fois (C_max) la dose clinique. Les signes de toxicité observés dans ces études étaient réversibles après l’arrêt de l’administration de la pirfénidone.

Tableau 8 Toxicité chronique

A/G : albumine/globuline; DSENO : dose sans effet nocif observé; SD : Sprague Dawley; TCMH : teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine; VGM : volume globulaire moyen.

Cancérogénicité :

Dans les études à long terme, on a observé la présence de tumeurs du foie (adénome hépatocellulaire) à une fréquence plus élevée chez les souris (≥ 800 mg/kg/jour) et les rats (≥ 750 mg/kg/jour). À la dose de 1500 mg/kg/jour de pirfénidone (4 fois la dose clinique), on a observé une augmentation statistiquement significative des adénocarcinomes utérins chez les rates. Les résultats des études mécanistiques indiquent que la survenue de tumeurs utérines pourrait être associée à un déséquilibre chronique des hormones sexuelles à médiation dopaminergique mettant en jeu un mécanisme endocrinien spécifique aux rats, qui n’est pas présent chez l’humain. La pertinence de ces résultats est inconnue chez l’humain. Tableau 9 Cancérogénicité

Génotoxicité et photogénotoxicité :

La pirfénidone n’a présenté aucun potentiel génotoxique dans les études standards de génotoxicité in vitro et in vivo. Toutefois, lorsqu’ils étaient exposés à des rayons UV, la pirfénidone s’est révélée photoclastogène dans un test mené sur des cellules pulmonaires de hamster chinois, mais ne s’est pas révélée être mutagène lors du test d’Ames. La 5-carboxy-pirfénidone (métabolite de la pirfénidone) ne s’est pas révélée être photomutagène ni photoclastogène lors de tests similaires.

Tableau 10 Génotoxicité et photogénotoxicité

SANP: synthèse d’ADN non programmée

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Lors d’études de toxicologie pour la reproduction menée sur le rat, la pirfénidone n’a pas présenté d’effet indésirable ni sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur le développement postnatal des rejetons. On a toutefois observé une prolongation du cycle œstral et la survenue de cycles irréguliers à une fréquence accrue aux doses plus fortes (≥ 450 mg/kg/jour). Chez le rat, on a observé une prolongation de la période de gestation et une viabilité fœtale moindre à forte dose (≥ 1000 mg/kg/jour). On a observé un transfert placentaire de la pirfénidone ou de ses métabolites chez les animaux; pour cette raison, il y a donc un risque d’accumulation dans le liquide amniotique. Chez le fœtus, on a observé une augmentation proportionnelle à la dose de la fréquence des variations des tissus mous et du squelette, mais on considère que ces anomalies sont liées à une diminution de la consommation alimentaire et du poids corporel chez la mère. Chez les rats ou les lapins, aucun signe de tératogénicité n’a été observé à des doses allant jusqu’à 4 fois la dose clinique. On a également détecté la pirfénidone ou ses métabolites dans le lait maternel de rates en lactation.

Tableau 11 Toxicité pour la reproduction

DSENO: dose sans effet nocif observé; SD : Sprague Dawley.

Toxicologie particulière :

Phototoxicité

Chez le cobaye et la souris, la pirfénidone s’est révélée phototoxique; on a observé un érythème transitoire aux doses équivalentes à 4 fois la dose clinique (selon la C_max). L’utilisation d’un écran solaire (FPS 50 ou plus) a permis de prévenir la phototoxicité causée par la pirfénidone chez le cobaye.

Tableau 12 Phototoxicité et photosensibilité

FPS: facteur de protection solaire; UV: ultraviolet

Toxicité juvénile :

Non applicable.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ESBRIET® (capsules [267 mg] et comprimés pelliculés [267 mg et 801 mg]), numéro de contrôle de la présentation: 276617, monographie de produit, Hoffmann-La Roche Limited (9 novembre 2023)