Maximum Strength Acid Reducer : monographie de produit

Pharmacologie clinique

La ranitidine est un antagoniste de l’histamine aux sites récepteurs gastriques H₂. Par conséquent, la ranitidine inhibe à la fois les sécrétions gastriques basales et les sécrétions d’acide gastrique de l’histamine, de la pentagastrine et d’autres sécrétagogues.

L’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique a été observée à la suite d’une administration intraveineuse, intraduodénale et orale de ranitidine. Cette réaction est liée

à la dose, la réaction maximale étant obtenue à raison d’une dose orale de 300 mg par jour.

La sécrétion de pepsine est également inhibée, mais la sécrétion de mucus gastrique n’est pas affectée. La ranitidine n’affecte pas la sécrétion de bicarbonate ou d’enzymes du pancréas en réponse à la sécrétine et à la pancréozymine. La ranitidine est rapidement absorbée après administration orale, la concentration plasmatique maximale étant obtenue dans les deux ou trois heures qui suivent. Ces concentrations plasmatiques ne sont pas significativement influencées par la présence d’aliments dans l’estomac au moment de l’administration orale du médicament, ni par des doses habituelles d’antiacides.

La biodisponibilité de la ranitidine orale est d’environ 50 %. La liaison de la ranitidine aux protéines sériques chez l’homme varie de 10 à 19 %. La demi-vie d’élimination est d’environ trois heures. La principale voie d’élimination est l’urine (40 % de récupération du médicament libre et métabolisé en 24 heures).

Il existe une corrélation linéaire significative entre la dose administrée et l’action inhibitrice sur la sécrétion d’acide gastrique pour des doses orales uniques allant jusqu’à

300 mg. Chez les sujets en bonne santé, une seule dose de 75 mg de ranitidine réduit de façon significative l’activité intragastrique provoquée par les repas ([H⁺] surface sous la courbe) par rapport au placebo. L’effet de la ranitidine sur l’acidité intragastrique et le pH est aussi lié à la dose.

La principale activité pharmacologique de la ranitidine est l’inhibition de la sécrétion de liquide et d’aide gastrique dans les états basaux et stimulés, ce qui fait augmenter le pH et diminue le volume de secrétions.

Comparativement au placebo, une dose unique de 75 mg a un début d’action rapide, élevant le pH gastrique de manière importante en une heure, et ayant une durée pouvant aller jusqu’à 13 heures après administration. Si l’on exclut le début de l’action (jusqu’à une heure), la durée de la suppression de l’acidité pour une dose de 75 mg de ranitidine peut aller jusqu’à 12 heures (soit toute la journée ou toute la nuit). Dans la même étude multicentrique aléatoire croisée, le début des effets de la suppression de l’acide pour une dose de ranitidine de 75 mg était statistiquement supérieur à une dose de 10 mg de famotidine seulement une et deux heures après administration. La durée et le niveau de suppression de l’acidité par 75 mg de ranitidine (63,1 %, n = 75) étaient supérieurs à ceux de 200 mg de cimétidine (37,8 %, n = 52) sur une période d’évaluation de dix heures pendant la journée.

Tableau 1. Synthèse de l’activité ionique pondérée de l’hydrogène (H⁺ surface sous la courbe de concentration mmol/L.h.)

Période de temps Placebo

N = 75 sujets

Ranitidine 75 mg

N = 75 sujets

Cimétidine 200 mg

N = 52 sujets

Famotidine 10 mg

N = 22 sujets

Total (20 h) 30,89 18,21* † 25,08* 19,32*

Jour

(11 h 00 à 22 h 30) 32,76 18,19* † 22,06* 13,23*

Nuit

(22 h 30 à 08 h 30) 28,83 23,23* † 28,09* 25,41*

*p < 0,05 par rapport au groupe ayant reçu le placebo

† p < 0,05 par rapport au groupe ayant reçu la cimétidine

Tableau 2. Modifications de l’acidité intragastrique et du pH

*p < 0,05 par rapport au groupe ayant reçu le placebo

† p < 0,05 par rapport au groupe ayant reçu la cimétidine

^ajour = 12 h 30 à 22 h 30; nuit = 22 h 30 à 8 h 30

Dans un essai multicentrique de détermination des doses à grande échelle avec placebo auprès de patients souffrant de brûlures d’estomac épisodiques, une dose unique de

75 mg a atténué les symptômes en l’espace de 30 minutes et procuré un soulagement pendant les quatre heures de la période d’évaluation.

Des bénévoles traités par une dose orale of ranitidine n’ont signalé aucun effet secondaire significatif sur le plan gastro-intestinal ou du système nerveux central; de plus, le pouls, la pression artérielle, l’électrocardiogramme et l’électroencéphalogramme ne sont pas significativement affectés chez l’homme après administration de ranitidine. Chez des patients et bénévoles humains en bonne santé, la ranitidine administrée par voie orale n’a pas eu d’effet sur les taux plasmatiques des hormones suivantes : cortisol, testostérone, œstrogènes, hormone de croissance, hormone folliculo-stimulante, hormone lutéinisante, thyréostimuline, aldostérone ou gastrine; par contre, comme la cimétidine, la ranitidine a réduit la production de vasopressine. Le traitement à l’aide de 150 mg de ranitidine deux fois par jour pendant six semaines par voie orale, n’a pas modifié les axes hypothalamo-hypophyso-gonadique (testiculaire ou ovarien) ou surrénalien chez l’humain.

L’innocuité et l’efficacité de la dose de 75 mg de ranitidine pour le traitement des brûlures d’estomac épisodiques ont été établies dans des études parallèles à grande échelle de phase III portant sur 2 985 patients. Ces deux essais pivots ont démontré qu’un comprimé de 75 mg de ranitidine était statistiquement et cliniquement supérieur au placebo pour le soulagement des brûlures d’estomac épisodiques après 30 minutes.

Dans deux essais subséquents de traitement des brûlures d’estomac qui évaluaient le soulagement total de la douleur, les doses de 75 mg et de 150 mg de ranitidine se sont avérées supérieures au placebo sur le plan statistique, tel que cela est indiqué dans le tableau ci-dessous.

Le tableau 3 présente les données totalisées pour la variable d’efficacité primaire de soulagement total de la douleur pour le premier épisode traité (TOTPAR) ainsi que les valeurs p associées.

Tableau 3. Données sur le traitement totalisées de la variable primaire (intention de traitement des sujets)

L’innocuité et l’efficacité de la dose de 150 mg de ranitidine pour la prévention ou la réduction de la gravité des brûlures d’estomac provoqués par la consommation d’un repas lorsque la dose est prise immédiatement avant la consommation d’aliments et de boissons qui devraient provoquer des brûlures d’estomac ont été mises à l’essai dans deux études pivots et une étude de soutien à grande échelle de phase III multicentriques, bien contrôlées, en double aveugle, aléatoires et avec placebo portant sur 2 484 patients. Les résultats des deux études pivots et de l’étude de soutien sont résumés ci-dessous.

Tableau 4. Données de prévention totalisées pour les études pivots des variables clé d’efficacité (intention de traitement des sujets)

*p < 0,05 par rapport au placebo, † p < 0,05 par rapport à 75 mg de ranitidine,

^aN = 520, ^bN = 518, ^cN = 521, ^dN = 519

Tableau 5. Données de prévention pour l’étude de soutien des variables clés d’efficacité (intention de traitement des sujets)

*p ≤ 0,05 par rapport au placebo

Les données totalisées des deux études, figurant au tableau 4, indiquent que la ranitidine à

150 mg était efficace dans la prévention des brûlures d’estomac liées aux repas; la ranitidine à 75 mg était nettement supérieure sur le plan statistique au placebo pour le critère principal dans l’un des deux essais cliniques pivots et dans l’analyse groupée, mais elle n’était pas aussi systématiquement efficace que la ranitidine à 150 mg dans les essais pivots de prévention.

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité aléatoire mono-centrique comparative, à dose unique et en aveugle, à deux périodes et deux séquences croisées a été réalisée à jeun avec les comprimés de chlorhydrate de ranitidine utilisant les comprimés pms-RANITIDINE de

300 mg (lot n^o P-1417) de Pharmascience Inc. comparés au produit de référence, soit les comprimés ZANTAC^® de 300 mg (lot n^o 4A002) de GlaxoSmithKline Inc., au Canada.

Vingt-deux bénévoles en bonne santé de sexe masculin ont participé à cette étude. Les données pharmacocinétiques calculées pour les comprimés pms-RANITIDINE de

300 mg et ZANTAC^® de 300 mg sont présentées ci-dessous :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES

DE BIODISPONIBILITÉ

^† Zantac fabriqué par GlaxoSmithKline Inc. au Canada et acheté au Canada. ^§ Exprimé par la médiane (fourchette)

^€ Exprimé en moyenne arithmétique (% de CV)

Indications et utilisation clinique

Les comprimés RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM sont indiqués pour le soulagement, le traitement et la prévention rapides et efficaces, de jour comme de nuit, des brûlures ou de la gêne liées aux aigreurs d’estomac (dyspepsie), aux brûlures d’estomac, à l’hyperacidité et aux dérangements et maux d’estomac associés à un excès d’acide gastrique. Ces symptômes peuvent être causés par la consommation d’aliments et de boissons.

Contre-indications

RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM (chlorhydrate de ranitidine) est contre-indiqué pour les patients présentant une hypersensibilité connue à n’importe laquelle des composantes de la préparation.

Avertissements

Carcinome gastrique

Le traitement au moyen d’un antihistaminique H₂ peut masquer les symptômes liés au carcinome de l’estomac et peut, ainsi, entraîner un diagnostic tardif de cet état. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients de consulter leur médecin s’ils présentent des difficultés à avaler ou une gêne abdominale persistante, ou si les symptômes empirent ou durent plus de deux semaines.

Utilisation chez les patients ayant des antécédents de porphyrie aiguë

Selon de rares rapports cliniques, la ranitidine peut précipiter des attaques de porphyrie aiguë. Par conséquent, il faut éviter l’administration de ranitidine chez les patients ayant des antécédents de porphyrie aiguë.

Utilisation chez les femmes enceintes et qui allaitent

L’innocuité de RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM dans le traitement d’états où une réduction contrôlée des sécrétions gastriques est requise pendant la grossesse n’a pas été établie. Des études sur la reproduction chez les rats et les lapins à des doses plus élevées n’ont révélé aucune preuve de perturbation de la fécondité ni d’effets nuisibles sur le fœtus découlant de la prise de ranitidine. Toutefois, si l’administration de la ranitidine est considérée nécessaire, son utilisation nécessite que l’on procède à une évaluation des avantages potentiels et des risques possibles pour la patiente et le fœtus.

La ranitidine est sécrétée dans le lait maternel des mères qui allaitent, mais la signification clinique de ce phénomène n’a pas été entièrement évaluée. On avise les femmes qui allaitent de consulter leur médecin avant de prendre des comprimés

RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM.

Précautions

Utilisation chez les personnes atteintes d’une détérioration de la fonction rénale

La ranitidine est éliminée par les reins et, en cas d’insuffisance rénale grave, les taux plasmatiques de la ranitidine sont accrus et son élimination est prolongée. Par conséquent, l’utilisation de RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM devrait se faire sous la surveillance d’un médecin pour ces patients.

Interaction avec d’autres médicaments

Bien qu’il ait été rapporté que la ranitidine se lie faiblement au cytochrome P₄₅₀ in vitro, les doses recommandées du médicament n’inhibent pas l’action des enzymes oxygénases liées au cytochrome hépatique P₄₅₀. L’examen de publications sélectionnées d’études cliniques contrôlées sur l’interaction médicamenteuse, sur le plan de l’excrétion hépatique, a indiqué que la ranitidine est peu susceptible d’entraîner une potentialisation importante de l’action des médicaments qui sont inactivés par le système enzymatique hépatique du cytochrome P_450; ces médicaments peuvent comprendre les suivants :

diazépam, phénytoïne, propranolol, théophylline et warfarine. On a rapporté des cas sporadiques (environ un cas sur quatre millions de traitements de patients) d’interactions avec d’autres médicaments chez des patients âgés qui prenaient à la fois des hypoglycémiants et de la théophylline. La signification de ces rapports ne peut être déterminée à l’heure actuelle, puisque les essais cliniques contrôlés n’ont pas indiqué d’interactions. Ces rapports sont fondés sur une utilisation pour la prescription et la posologie. Les patients qui consomment des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent présenter des effets secondaires de dyspepsie et devraient consulter un médecin ou un pharmacien avant de prendre de RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM.

Antiacides : L’administration concomitante de doses élevées d’antiacides (75 mEq) avec la ranitidine n’est pas recommandée. L’absorption de la ranitidine pourrait en être diminuée. On devrait aviser les patients de ne pas prendre d’antiacides 30 minutes à une heure avant l’ingestion de ranitidine.

Kétoconazole : Une administration simultanée de kétoconazole et de ranitidine peut entraîner une réduction de l’absorption de kétoconazole par l’action de certains mécanismes qui n’ont pas encore été identifiés (p. ex., un effet qui dépend du pH sur l’absorption ou une modification du volume de distribution). On devrait aviser les patients de ne pas prendre de ranitidine pendant au moins deux heures suivant la prise de kétoconazole. Ces rapports sont fondés sur une utilisation pour la prescription et la posologie.

Sucralfate : Si des doses élevées de sucralfate (deux grammes) sont administrées concomitamment avec de RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM, l’absorption de ce dernier peut être diminuée. Cet effet n’est pas observé si le sucralfate est pris au moins deux heures après l’administration de RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM. Ces rapports sont fondés sur une utilisation pour la prescription et la posologie.

Procaïnamide : On croit que la ranitidine entre en compétition pour la sécrétion tubulaire rénale active ou qu’elle inhibe l’absorption de la procaïnamide. Les données indiquent qu’un ajustement des doses de procaïnamide est justifié chez les patients âgés ayant une insuffisance rénale et qui reçoivent des doses élevées de ranitidine. Ces rapports sont fondés sur une utilisation pour la prescription et la posologie.

On a rapporté des interactions entre la ranitidine à dose de prescription et les médicaments suivants : acide clavulanique, alendronate, amoxicilline, cefditorène, cefpodoxime, ceftibutène, délavirdine, dicoumarol, diltiazem, énoxacine, fluvastatine, fosphénytoïne, gefitinib, glyburide, itraconazole, metformine, midazolam, miglitol, nisoldipine, pancréatine, pancrélipase, pancuronium, pentoxifylline, sucralfate, tolazoline, triamtérène, triazolam, tubocurarine.

Dans une étude portant sur des interactions médicament-médicament entre la ranitidine et le triazolam, les taux de concentration plasmatique du triazolam étaient plus élevés pendant l’administration de la ranitidine deux fois par jour que pendant l’administration du triazolam seul. Les valeurs moyennes de la surface sous la courbe concentration –temps du triazolam chez les sujets de 18 à 60 ans étaient de 10 % et 28 % plus élevées à la suite de l’administration de comprimés de ranitidine de 75 et de 150 mg, respectivement, que lorsque le triazolam était administré seul. Chez les sujets âgés de plus 60 ans, les valeurs moyennes de la surface sous la courbe étaient environ 30 % plus élevées à la suite de l’administration de comprimés de ranitidine de 75 et de 150 mg. Il semblerait qu’il n’y a pas de modifications de la pharmacocinétique du triazolam et de l’(alpha)-hydroxytriazolam, un métabolite important, et de leur excrétion. Une acidité gastrique réduite attribuable à la ranitidine peut avoir entraîné une hausse de la disponibilité du triazolam. On ne connaît pas la signification clinique de cette interaction pharmacocinétique entre le triazolam et la ranitidine.

Éthanol : La consommation de quantités modérées d’alcool est peu susceptible d’entraîner des modifications importantes sur le plan clinique du taux d’alcoolémie ou du métabolisme de l’alcool.

L’administration d’une dose unique de 75 mg de ranitidine en même temps qu’une dose de 0,15 g/kg d’éthanol n’a pas d’effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique de l’éthanol, tel que cela est indiqué dans une étude croisée en double aveugle, par placebo contrôlé réalisée sur 25 sujets en santé.

Utilisation chez les personnes âgées

Comme la malignité est plus courante chez les personnes âgées, on doit accorder une attention particulière à ce phénomène avant d’amorcer un traitement RÉDUCTEUR

D’ACID DOSE MAXIMUM. On doit surveiller étroitement les patients âgés qui reçoivent des anti-inflammatoires non stéroïdiens en même temps que de RÉDUCTEUR

D’ACID DOSE MAXIMUM. Comme c’est le cas avec tous les médicaments, chez les personnes âgées, on doit porter attention aux traitements qui comprennent une administration concomitante de médicaments.

Effets indésirables

Il a été démontré que la ranitidine est généralement très bien tolérée. Dans différents essais cliniques mettant en jeu une dose de 75 mg ou de 150 mg de ranitidine, les taux d’effets indésirables étaient comparables aux événements indésirables les plus souvent rapportés, soit : des maux de tête, des nausées, des vomissements et de la diarrhée :

courants [fréquents] > 1 % et < 10 %. L’incidence générale des événements indésirables parmi les sujets recevant de la ranitidine était comparable à ce qui a été observé chez les sujets ayant reçu un placebo (aucune différence statistique) indépendamment des caractéristiques démographiques.

Les effets indésirables qui suivent ont été signalés comme des événements dans des essais cliniques, dans la surveillance post-commercialisation ou dans la gestion ordinaire des patients recevant des doses de prescription de ranitidine (chlorhydrate de ranitidine).

On a observé la majorité de ces événements à la suite de l’administration orale de doses de prescription plus fortes de ranitidine, et une relation de cause à effet avec la ranitidine n’a pas toujours été établie.

Système nerveux central : Maux de tête (parfois graves), malaises, étourdissements, somnolence, insomnie, vertiges, dystonie et vision floue réversible suggérant une modification de l’accommodation. On a signalé des cas isolés réversibles de confusion mentale, d’idées délirantes, de délire, de manie, d’agitation, de dépression et d’hallucinations, principalement chez les patients âgés gravement malades.

Cardiovasculaire : Comme c’est le cas avec d’autres inhibiteurs du récepteur H₂, il y a eu de rares signalements d’arythmie, comme une tachycardie, une extrasystole ventriculaire, une bradycardie et un bloc atrio-ventriculaire. Gastro-intestinal :

Constipation, diarrhée, nausées ou vomissements et douleurs ou inconfort abdominal. On a signalé des rebonds d’hypersécrétions suivant la fin du traitement à la ranitidine.

Hépatique : Des modifications transitoires et réversibles peuvent survenir dans les épreuves de fonction hépatique (hausse des valeurs ALT et AST). En ce qui concerne l’administration orale, il y a eu des signalements occasionnels d’hépatite, hépatocellulaire ou hepatocanaliculaire ou mixte, avec et sans ictère et ictère cholestatique. Dans de telles circonstances, il faut immédiatement mettre fin à la prise de ranitidine. Ces symptômes sont habituellement réversibles, mais des décès sont survenus dans des circonstances extrêmement rares.

Musculosquelettique : Signalements rares d’arthralgie et de myalgie.

Hématologique : Des modifications de la numération globulaire (anémie, leucopénie, thrombocytopénie) sont survenues chez quelques patients. Celles-ci sont habituellement réversibles. On a signalé de rares cas d’agranulocytose, de pancytopénie ou de neutropénie, parfois accompagnés d’hypoplasie ou d’aplasie de la moelle osseuse.

Endocrine : On n’a signalé aucune interférence importante sur le plan clinique avec les fonctions endocrine ou gonadique. Il y a eu de rares signalements de symptômes mammaires chez les hommes qui ont pris de la ranitidine.

Dermatologique : Éruption cutanée, y compris les cas suggérant un érythème polymorphe léger. Alopécie, dermite de contact et photosensibilité.

Autres : De rares cas de réactions d’hypersensibilité (notamment de l’angine de poitrine, des douleurs thoraciques, des bronchospasmes, de la fièvre, des éruptions cutanées, de l’éosinophilie, de l’anaphylaxie, de l’urticaire, des œdèmes aigus angioneurotiques et de l’hypotension) et de légères hausses de la créatinine sérique sont survenus occasionnellement après l’administration d’une seule dose. On a rarement signalé des cas de pancréatite, de méningite et de néphrotoxicité aiguës. On a signalé de rares cas de troubles moteurs involontaires et de modifications de la pression intraoculaire réversibles.

Symptômes et traitement des surdoses

Jusqu’à maintenant, il n’y a pas eu d’expérience de surdose délibérée. On devrait avoir recours aux mesures habituelles de retrait des médicaments non absorbés du tube digestif

(y compris le charbon actif ou le sirop d’ipécac), à la surveillance clinique et à la thérapie de soutien. De plus, si nécessaire, le médicament peut être retiré du plasma par hémodialyse. Jusqu’à 6 g par jour ont été administrés, sans effets indésirables.

Posologie et administration

ADULTES ET ENFANTS DE 16 ANS ET PLUS

Un comprimé devrait être pris à l’apparition des symptômes, le jour ou la nuit. Si les symptômes persistent pendant plus d’une heure ou qu’ils reviennent après une heure, il est possible de prendre un deuxième comprimé. La dose maximale est de deux comprimés

(300 mg de ranitidine) en une période de 24 heures.

Pour prévenir les symptômes provoqués par la consommation d’aliments ou de boissons, un comprimé peut être pris de 30 à 60 minutes avant de prendre un repas ou de consommer des boissons qui peuvent entraîner des symptômes.

On avise les patients de consulter leur médecin si les symptômes empirent ou se poursuivent après 14 jours de traitement.

ENFANTS DE MOINS DE 16 ANS

Les enfants de moins de 16 ans devraient être surveillés par un médecin.

Information pharmaceutique

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Chlorhydrate de ranitidine

Nom chimique : Chlorhydrate de N-{2-[(5-[(diméthylamino)-méthyl]-2-furanyl}-méthyl)thio]éthyl}-N’-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine.

Formule développée :

Formule moléculaire :C₁₃H₂₂N₄O₃S HCl

Poids moléculaire : 350,87 (sous forme de sel de chlorhydrate)

Description : Le chlorhydrate de ranitidine est une substance granulaire de couleur blanche à jaune pâle pratiquement inodore. À la température ambiante, le chlorhydrate de ranitidine est soluble dans l’eau, le méthanol, l’éthanol et le chloroforme.

Composition

Comprimés RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM (chlorhydrate de ranitidine)

Ingrédients médicamenteux : Chaque comprimé contient 150 mg de ranitidine sous forme de chlorhydrate de ranitidine.

Ingrédients non médicamenteux : Les comprimés contiennent également de la silice colloïdale, de la croscarmellose sodique, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline et du talc.

Stabilité et recommandations d’entreposage

À entreposer à une température entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière et de l’humidité.

Formes posologiques offertes

Les comprimés RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM sont blancs, ronds, biconvexes et pelliculés; ils portent le logo « P » et le nombre 150 sur une face et sont vierges de l’autre côté.

Les comprimés RÉDUCTEUR D’ACID DOSE MAXIMUM sont disponibles dans les conditionnements suivants :

Boîtes de 8 comprimés (une plaquette thermoformée à pellicule enfonçable contenant huit comprimés) – 8 doses

Boîtes de 16 comprimés (deux plaquettes thermoformées à pellicule enfonçable contenant huit comprimés) – 16 doses

Boîtes de 24 comprimés (trois plaquettes thermoformées à pellicule enfonçable contenant huit comprimés) – 24 doses

Boîtes de 32 comprimés (quatre plaquettes thermoformées à pellicule enfonçable contenant huit comprimés) – 32 doses

Flacons de 50 et 65 comprimés