Methylprednisolone Sodium Succinate for Injection (Teva Canada, 40 mg, ..., 1 G) : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

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MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE ..................................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 5 1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 5 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 6

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 6 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 7 4.3 Reconstitution ......................................................................................................... 8

4.4 Administration .............................................................................................................. 9 5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 11

7.1 Cas particuliers ........................................................................................................... 19

7.1.1 Grossesse ................................................................................................................ 19 7.1.2 Allaitement ............................................................................................................. 20 7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 20 7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................... 21 8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 21

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 21 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 24

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 24 9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 25 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................ 30 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .......................................................... 30 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 30 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 31

10.1 Mode d’action ........................................................................................................... 31

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 31 10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 32 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .......................................................... 33

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ......................................................... 34

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 35

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 35

14 ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................... 36

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 37

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 37

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ............................................................. 38

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 39

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

L’administration intraveineuse de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection (succinate sodique de méthylprednisolone pour injection) est indiquée dans les situations requérant un effet hormonal rapide et intense.

Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection est indiqué pour :

• États d’hypersensibilité et dermatoses

  • État de mal asthmatique
  • Réactions anaphylactiques
  • Réactions médicamenteuses
  • Dermatite de contact
  • Urticaire
  • Névrodermite généralisée
  • Réactions aux piqûres d’insectes
  • Pemphigus foliacé ou vulgaire
  • Dermatite exfoliative
  • Érythème polymorphe
• En cas de réactions anaphylactiques, administrer d’abord de l’épinéphrine ou de la norépinéphrine afin d’obtenir un effet hémodynamique immédiat, puis administrer Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection par voie intraveineuse ainsi que les autres traitements d’usage. Il a été prouvé que, grâce à leurs effets hémodynamiques prolongés, les corticostéroïdes sont utiles pour prévenir la récurrence de réactions anaphylactiques.
• En cas de réaction d’hypersensibilité, par exemple, de maladie du sérum, de dermatose allergique (urticaire) ou de réactions aux piqûres d’insectes, Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection peut apporter un soulagement en 0,5 à 2 h. Chez certains sujets asthmatiques, il peut être avantageux d’administrer Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection en goutte-à-goutte intraveineux lent sur une période de plusieurs heures.

• Traitement adjuvant dans les cas suivants :

  • Lupus érythémateux aigu disséminé fulminant
  • Fièvre rhumatismale aiguë
  • Épisodes aigus de goutte

Dans ces circonstances, Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection peut être administré lentement par voie intraveineuse sur une période de plusieurs minutes. Par la suite, la voie intramusculaire ou la voie orale sera employée pour procurer un soulagement continu des symptômes. Le traitement des états mentionnés en rubrique nécessite également le recours aux mesures d’usage.

• Colite ulcéreuse

Outre l’emploi dans les états mentionnés ci-dessus, le succinate sodique de méthylprednisolone, administré dans le côlon sous forme de lavement à garder ou d’instillation continue, s’est révélé utile comme traitement d’appoint chez les patients souffrant de colite ulcéreuse.

• Choc

Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection peut être employé par voie intraveineuse comme traitement d’appoint dans les cas d’hémorragie ou de choc traumatique graves pour aider à rétablir l’hémodynamie. La corticothérapie ne doit pas remplacer les mesures standard utilisées pour combattre le choc. Toutefois, il existe des preuves qui indiquent que l’emploi concomitant de fortes doses de corticostéroïdes et la prise d’autres mesures peuvent améliorer le taux de survie.

• Transplantation d’organes

Les corticostéroïdes ont été utilisés à fortes doses tant par voie orale que par voie parentérale afin de réduire le phénomène de rejet après la transplantation d’organes. Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection peut être utilisé pour le même dessein.

• Œdème cérébral d’origine non traumatique

L’administration de ce médicament immédiatement avant la chirurgie intracrânienne et tout de suite après l’opération a réduit la durée des complications postopératoires associées à l’œdème cérébral.

1.1 Enfants

SUCCINATE SODIQUE de méthylprednisolone POUR INJECTION est contre-indiqué chez les nourrissons prématurés (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) et doit être utilisé avec prudence chez les enfants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

D’après les données provenant des études cliniques et de l’expérience acquise chez les personnes âgées, l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge des patients.

2 CONTRE-INDICATIONS

Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection est contre-indiqué :

• chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’un des ingrédients du produit. Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection à 40 mg contient du lactose produit à partir de lait de vache. Comme cette forme posologique peut contenir des traces d’ingrédients laitiers, elle est contre-indiquée chez les patients ayant une hypersensibilité connue ou soupçonnée au lait de vache, à ses composants ou à d’autres produits laitiers;
• dans les cas d’infections fongiques générales;
• chez les patients qui se font immuniser avec un vaccin vivant ou vivant atténué en même temps qu’ils reçoivent des corticostéroïdes en doses immunodépressives;

• par voie intrathécale ou péridurale. Des manifestations cliniques graves ont été associées

  à l’utilisation de ces voies d’administration.

• chez les nourrissons prématurés, car l’eau bactériostatique pour injection qui est indiquée pour la reconstitution de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection offert en fioles régulières contient de l’alcool benzylique. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants

• pour l’injection intramusculaire chez les patients atteints de purpura

  thrombocytopénique idiopathique.

Sauf pour un traitement d’urgence de courte durée, Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection est contre-indiqué en présence :

• d’une tuberculose non évolutive;
• d’une kératite herpétique;
• d’une psychose aiguë;
• d’un syndrome de Cushing;
• d’un ulcère gastroduodénal;
• d’une créatininémie nettement élevée;
• de la vaccine ou de la varicelle.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Étant donné que les complications du traitement aux glucocorticoïdes dépendent de la dose du médicament et de la durée du traitement, les décisions portant sur la dose et la durée ainsi que sur la fréquence d’administration, quotidienne ou intermittente, doivent être fondées sur l’évaluation des risques et des bienfaits.
• Les corticostéroïdes doivent être administrés à la plus faible dose permettant de maîtriser l’affection pour laquelle on les utilise.
• Conseiller aux patients d’informer les autres professionnels de la santé de toute utilisation antérieure de succinate sodique de méthylprednisolone.
• En présence de diabète, d’ostéoporose, d’insuffisance rénale, de psychose chronique, de maladie cardiovasculaire, de myasthénie grave ou de prédisposition à la thrombophlébite, administrer Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection avec une extrême prudence.

• Certaines situations peuvent nécessiter un réglage de la posologie :

  • rémission de la maladie;
  • exacerbation de la maladie;
  • réponse du patient au traitement;
  • effet de l’exposition du patient à un stress émotionnel ou physique (p. ex. infection grave, chirurgie ou lésion). Il pourrait être nécessaire d’accroître la dose de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection pendant et après la situation stressante.
• Personnes âgées : En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.
• La prudence est de mise chez les personnes âgées qui suivent une corticothérapie prolongée, puisqu’elles sont exposées à un risque accru d’ostéoporose et de rétention hydrique (laquelle peut entraîner une hypertension).
• Enfants : Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection est contre-indiqué chez les nourrissons prématurés (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) et doit être utilisé avec prudence chez les enfants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants).

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

• La corticothérapie est destinée à suppléer le traitement habituel et non à s’y substituer.
• En traitement adjuvant dans les états menaçant le pronostic vital (p. ex. états de choc), la dose recommandée est de 30 mg par kg de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, administré par voie intraveineuse sur une période d’au moins 30 minutes. Cette dose élevée peut être réadministrée toutes les 4 à 6 heures pendant une période allant jusqu’à 48 heures.

• Pour les autres indications, selon l’affection clinique traitée, la posologie initiale varie entre

  10 et 500 mg. De plus fortes doses peuvent être nécessaires pour le traitement à court

  terme d’état aigus graves. Le traitement peut commencer par l’administration de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection par voie intraveineuse sur une période d’au moins 5 minutes (p. ex. pour une dose de ≤ 250 mg) à 30 minutes (p. ex. pour une dose supérieure à 250 mg). Les doses suivantes peuvent être administrées par voie intraveineuse ou intramusculaire à plus ou moins longs intervalles, selon la réponse et l’état clinique du patient.

• L’administration de 40 à 120 mg de succinate sodique de méthylprednisolone pour injection sous forme de lavement à garder ou en goutte-à-goutte continu 3 à 7 fois par semaine pendant 2 semaines ou plus s’est révélée utile comme traitement d’appoint chez des patients souffrant de colite ulcéreuse. Selon le degré d’inflammation de la muqueuse intestinale, un grand nombre de patients peuvent voir leurs symptômes maîtrisés par l’administration de 40 mg de succinate sodique de méthylprednisolone dissous dans 30 à 300 mL d’eau. Les autres mesures thérapeutiques doivent bien sûr être appliquées.

4.3 Reconstitution

DIRECTIVES POUR LA RECONSTITUTION DES FIOLES flip-top

1. 1. Retirer le sceau de plastique protecteur flip-top.
2. 2. Désinfecter le bouchon de caoutchouc avec une solution antiseptique et introduire dans la fiole la quantité de solvant nécessaire au moyen d’une seringue.
3. 3. Agiter la fiole vigoureusement pour dissoudre le contenu.
4. 4. Prélever la dose de la manière habituelle au moyen d’une seringue.

Reconstituer la solution avec de l’eau stérile pour injection ou, au besoin, avec de l’eau bactériostatique pour injection, de la manière suivante :

Tableau de reconstitution

Une fois reconstituée et diluée, il faut s’assurer que la solution n’a pas changé de couleur, qu’elle est limpide, qu’elle ne contient pas de particules en suspension et que le contenant ne fuit pas. Jeter toute portion inutilisée.

Préparation des solutions pour l’injection i.m. ou i.v.

Secouer la fiole pour rendre la poudre moins compacte. Tenir la fiole à l’horizontale et lui imprimer un mouvement de rotation tout en dirigeant le jet de solvant contre la paroi. Agiter doucement la fiole après l’ajout du solvant. N’utiliser la solution que si elle est limpide.

Préparation des solutions pour la perfusion i.v.

Préparer d’abord la solution pour injection comme on l’indique ci-dessus.

Au besoin, on peut administrer le médicament en solution diluée en diluant davantage le produit reconstitué dans du dextrose aqueux à 5 %, du chlorure de sodium injectable à 0,9 % ou du dextrose à 5 % dilué dans du chlorure de sodium injectable à 0,45 %. Les solutions de 0,25 mg/mL ou moins sont physiquement et chimiquement stables pendant 48 heures entre 15 °C et 25 °C.

Avant d’administrer un produit pour usage parentéral, il faut vérifier, si la solution et le contenant le permettent, que cette dernière est exempte de particule et n’a pas changé de couleur.

Compatibilité

La compatibilité et la stabilité de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection en solution intraveineuse, seul ou avec l’ajout d’un autre médicament, dépendent du pH du mélange, de la concentration, du temps, de la température et de la possibilité pour la méthylprednisolone de se dissoudre. Pour éviter des problèmes de compatibilité et de stabilité, on recommande donc d’administrer, si possible, Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection séparément des autres médicaments, soit par bolus i.v., soit dans une chambre i.v. ou soit en perfusion i.v. jumelée.

4.4 Administration

Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection peut être administré par injection intramusculaire ou intraveineuse ou par perfusion intraveineuse. Pour l’utilisation initiale en cas d’urgence, l’injection intraveineuse est préférable.

Pour administrer Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, reconstituer le contenu de la fiole selon les directives.

5 SURDOSAGE

Le traitement du surdosage aigu consiste à prodiguer des soins de soutien et à soulager les symptômes.

Pour éviter un surdosage chronique en présence d’une maladie grave nécessitant une corticothérapie continue, on peut réduire la posologie du corticostéroïde (pourvu que cet ajustement soit temporaire) ou administrer ce dernier de manière intermittente. En cas de surdosage continu, réduire très graduellement la dose de façon à empêcher l'apparition d'une insuffisance surrénale aiguë.

La méthylprednisolone est dialysable.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection est une poudre lyophilisée stérile offerte en fioles de 40 mg (boîte de 10 fioles), 125 mg (boîte de 10 fioles) et 500 mg (boîte de 5 fioles) de méthylprednisolone par fiole et en fioles de 1 g de méthylprednisolone par fiole (fioles individuelles).

Le tableau suivant indique le contenu respectif des diverses fioles de SUCCINATE SODIQUE DE méthylPREDNISolone POUR INJECTION.

*** L’eau est nécessaire à la fabrication de la solution principale, mais elle est éliminée ultérieurement par lyophilisation.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’administration du succinate sodique de méthylprednisolone pour injection ne doit être faite que par les voies mentionnées sous 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. Lors de l’administration du succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, il est essentiel d’utiliser la technique appropriée et la voie d’administration recommandée.

Après quelques jours d’administration du médicament, il faut diminuer la dose ou cesser le traitement progressivement.

Conseiller aux patients d’informer les autres professionnels de la santé de toute utilisation antérieure de succinate sodique de méthylprednisolone.

Il importe de tenir compte du fait que la vitesse d’absorption est plus lente lorsque l’administration emprunte la voie intramusculaire.

Carcinogenèse et mutagenèse

Des cas de sarcome de Kaposi ont été signalés chez des patients sous corticothérapie.

L'interruption de la corticothérapie peut entraîner une rémission clinique.

Des études menées chez des animaux ont mis en évidence un éventuel pouvoir tumorigène et mutagène des corticostéroïdes (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Carcinogenèse et aussi mutagenèse).

Système cardiovasculaire

Certains comptes rendus font état d’arythmies cardiaques et/ou de collapsus circulatoire et/ou d’arrêt cardiaque s’étant produits par suite de l’administration rapide d’une dose massive de succinate sodique de méthylprednisolone par voie intraveineuse (dose supérieure à 0,5 g administrée en moins de 10 minutes). Des cas de bradycardie se sont produits pendant comme après l’administration de fortes doses de succinate sodique de méthylprednisolone et pourraient n’avoir aucun lien avec la vitesse ou la durée de la perfusion.

D’après la documentation médicale, il pourrait exister un lien entre l’emploi de corticostéroïdes et la rupture de la paroi libre du ventricule gauche chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde. On doit donc faire preuve d’une grande prudence lorsqu’on utilise des corticostéroïdes chez de tels patients.

Des cas de thrombose, y compris de thromboembolie veineuse, ont été signalés avec l’emploi de corticostéroïdes, aussi doit-on faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à des patients atteints d’un trouble thromboembolique ou susceptibles d’y être prédisposés.

Étant donné que la corticothérapie expose les patients à la rétention sodique ainsi qu’à l’œdème et à la déplétion potassique qui en résultent, on ne doit y avoir recours en présence d’insuffisance cardiaque que si elle s’avère absolument nécessaire, auquel cas il faut faire preuve de prudence. La prudence s’impose également en présence d’hypertension ou d’insuffisance rénale. Voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme.

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur le système cardiovasculaire, comme la dyslipidémie et l’hypertension, peuvent prédisposer les patients ayant des facteurs de risque préexistants à des effets cardiovasculaires additionnels si de fortes doses sont administrées ou que le traitement perdure. On doit par conséquent user de prudence lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à ces patients, et prêter une attention particulière à la modification des facteurs de risque. On veillera aussi, le cas échéant, à surveiller davantage la fonction cardiaque.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Étourdissements, vertiges, troubles visuels et fatigue sont des effets indésirables possibles de la corticothérapie. S’ils se produisent, le patient doit s’abstenir de conduire ou de faire fonctionner des machines.

Système endocrinien et métabolisme

L’administration de corticostéroïdes peut entraîner une suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (insuffisance corticosurrénale secondaire). Le degré et la durée de cette insuffisance corticosurrénale varient d’un patient à l’autre et dépendent de la dose, de la fréquence et du moment de l’administration ainsi que de la durée du traitement. On peut réduire l’insuffisance corticosurrénale secondaire d’origine médicamenteuse en diminuant graduellement la dose. Ce genre d’insuffisance relative peut durer plusieurs mois après l’interruption du traitement; c’est pourquoi, si un épisode de stress survient durant cette période, il peut être nécessaire de reprendre l’hormonothérapie.

L’interruption brusque de la glucocorticothérapie peut provoquer une insuffisance surrénale aiguë aux conséquences mortelles.

Étant donné que les glucocorticoïdes peuvent causer ou aggraver un syndrome de Cushing, leur administration doit être évitée en présence de cette maladie.

L’administration de doses moyennes ou élevées de corticostéroïdes peut entraîner une hausse de la tension artérielle, une rétention hydrosodée, ainsi qu’une excrétion accrue de potassium. Ces effets sont moins susceptibles de se produire avec les dérivés synthétiques, sauf en cas d’administration de fortes doses. Une restriction de la consommation de sel et un apport supplémentaire de potassium peuvent être nécessaires. Tous les corticostéroïdes augmentent l’excrétion de calcium. Voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire.

Les corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone, peuvent accroître la glycémie, exacerber un diabète préexistant et prédisposer au diabète les personnes sous corticothérapie prolongée.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients souffrant d’hypothyroïdie. En effet, la clairance métabolique des corticostéroïdes est plus faible en présence d’hypothyroïdie, et plus élevée en cas d’hyperthyroïdie. Par conséquent, un ajustement posologique peut être nécessaire en cas de modification de l’état de la fonction thyroïdienne.

Des cas de crises hypertensives associées à un phéochromocytome ont été signalés après l’administration de corticostéroïdes à action générale, dont la méthylprednisolone. Comme ces crises peuvent être mortelles, l’administration de corticostéroïdes requiert une évaluation rigoureuse des avantages et des risques chez les patients que l’on sait ou que l’on soupçonne souffrir de phéochromocytome.

Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients atteints d’un cancer, y compris des patients présentant des hémopathies malignes ou des tumeurs solides, qui avaient pris des corticostéroïdes à action générale seuls ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Les patients exposés à un risque

élevé de syndrome de lyse tumorale, tels que ceux qui présentent une tumeur fortement proliférative, une importante charge tumorale et une grande sensibilité aux agents cytotoxiques, doivent faire l’objet d’une étroite surveillance et des mesures de précaution appropriées.

Appareil digestif

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence en présence de colite ulcéreuse non spécifique s'il y a risque de perforation imminente, d'abcès ou d'autres infections pyogènes. La prudence s’impose également en cas de diverticulite, d'anastomose intestinale récente ou d'ulcère gastroduodénal évolutif ou latent, car ces affections peuvent accroître le risque de perforation. Les signes d’irritation péritonéale après une perforation gastro-intestinale peuvent être minimes, voire inexistants chez les patients sous corticothérapie.

La glucocorticothérapie peut masquer les symptômes d’ulcère gastroduodénal, si bien que la douleur occasionnée par une perforation ou une hémorragie gastroduodénales peut être à peine perceptible. L’administration concomitante d’AINS, comme l’aspirine (acide acétylsalicylique), augmente le risque d’ulcères gastro-intestinaux.

Hématologie

Dans les cas d’hypoprothrombinémie, il faut faire preuve de prudence s’il faut administrer de l’aspirine (acide acétylsalicylique) au cours d’une corticothérapie.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

L’administration séquentielle d’injections intraveineuses pulsées de méthylprednisolone (habituellement à une dose initiale ≥ 1 g/jour) peut entraîner des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse telle qu’une hépatite aiguë, laquelle peut survenir après plusieurs semaines de traitement ou après une période plus longue encore. Une résolution de cet effet secondaire a été observée après l’arrêt du traitement.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients atteints de cirrhose.

L’administration de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite aiguë.

Système immunitaire

Les corticostéroïdes peuvent affaiblir le système immunitaire et peuvent masquer certains signes d'infection, et de nouvelles infections peuvent survenir durant leur utilisation. La corticothérapie peut réduire la résistance aux infections, et le foyer infectieux peut être impossible à localiser. Des infections d’origine virale, bactérienne, fongique, protozoaire ou helminthique, quel qu’en soit le siège, peuvent être associées à l’administration de corticostéroïdes seuls ou en association avec d’autres immunosuppresseurs qui modifient

l’immunité cellulaire ou humorale ou qui affectent la fonction des leucocytes neutrophiles. Ces infections peuvent être légères, mais également graves et parfois mortelles. La fréquence des complications infectieuses augmente avec la dose.

D’après les résultats d’études récentes, les corticostéroïdes ne doivent pas être employés en cas de choc septique (indication non approuvée) et une hausse de la mortalité pourrait survenir dans certains sous-groupes de patients exposés à un risque élevé (p. ex. créatininémie élevée [> 2,0 mg/dL] ou surinfections).

En présence d’une infection aiguë localisée, ne pas faire d’injection dans les articulations, les bourses séreuses ou les tendons pour obtenir un effet local.

Infections fongiques

Étant donné que les corticostéroïdes peuvent exacerber les infections fongiques généralisées, ils ne doivent pas être utilisés en présence de telles infections, sauf si leur emploi vise à maîtriser les effets indésirables d’un médicament. Des cas d’hypertrophie du cœur et d’insuffisance cardiaque consécutifs à l’emploi concomitant d’amphotéricine B et d’hydrocortisone ont été signalés. Voir aussi 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Agents pathogènes particuliers

L’administration de corticostéroïdes peut activer un affection latente ou exacerber certaines infections intercurrentes causées par certains agents pathogènes, notamment celles causées par les amibes, Candida, Cryptococcus, Mycobacterium, Nocardia, Pneumocystis et Toxoplasma.

On recommande d’exclure toute possibilité d’amibiase latente ou évolutive avant d’entreprendre une corticothérapie chez un patient qui a séjourné sous les tropiques ou qui présente une diarrhée de cause inconnue.

De même, les corticostéroïdes doivent être utilisés avec une grande prudence dans les cas d’infestation par Strongyloides (un nématode) connue ou soupçonnée. Chez ces patients, l’immunosuppression provoquée par les corticostéroïdes peut entraîner une surinfection et la dissémination de Strongyloides avec migration massive des larves, s’accompagnant souvent d’une grave entérocolite et d’une septicémie à microorganismes à Gram négatif potentiellement mortelle.

Vu l’absence actuelle de preuves de leur efficacité dans le traitement du paludisme cérébral, les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés dans cette affection.

Si des corticostéroïdes sont indiqués chez des patients atteints de tuberculose latente ou réagissant à la tuberculine, il faut exercer une surveillance étroite, car la maladie peut se manifester de nouveau. Dans le cas d’une corticothérapie prolongée, ces patients doivent être soumis à une chimioprophylaxie.

Vaccination

L'administration de vaccins à virus vivants ou à virus atténués est contre-indiquée chez les patients recevant des corticostéroïdes en doses immunosuppressives (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les vaccins à virus morts ou inactivés peuvent cependant leur être administrés. Toutefois, la réponse vaccinale peut être diminuée dans ces cas. Les vaccinations indiquées peuvent être effectuées chez les patients traités par des corticostéroïdes à des doses non immunosuppressives.

Les patients sous corticothérapie ne doivent pas recevoir de vaccin antivariolique. En outre, compte tenu du risque de complications d’origine neurologique et de l’absence de réponse immunitaire, on ne doit pas effectuer d’autres types d’immunisation chez ces patients, en particulier lorsque la dose de corticostéroïdes est élevée.

Infections virales

La varicelle et la rougeole peuvent avoir des conséquences plus graves, voire mortelles, chez les enfants et les adultes sous corticostéroïdes. Il faut veiller de près à ce que les enfants et les adultes qui n’ont jamais contracté ces infections n’y soient pas exposés. On ignore dans quelle mesure l’affection sous-jacente et/ou les corticothérapies antérieures contribuent au risque. Dans le cas d’une exposition à la varicelle, un traitement prophylactique par des immunoglobulines antivaricelle-zona (VZIG) pourrait être indiqué. Dans le cas d’une exposition à la rougeole, un traitement prophylactique par des immunoglobulines (IG) pourrait être indiqué. (Pour obtenir des renseignements thérapeutiques complets sur les VZIG et les IG, veuillez consulter les dépliants de conditionnement respectifs de ces agents.) Si la varicelle est contractée, l’utilisation d’antiviraux peut être envisagée.

Les études récentes n'appuient pas l’emploi de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection dans les cas de choc septique et portent à croire à un accroissement de la mortalité dans certains sous-groupes exposés à un risque élevé (p. ex. créatininémie élevée, > 2 mg/dL, ou infections secondaires).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer la réaction aux tests cutanés.

La méthylprednisolone supprime l'activité corticosurrénale endogène. Il est donc extrêmement important de surveiller de près le patient qui reçoit le succinate sodique de méthylprednisolone, non seulement durant le traitement, mais aussi durant un certain temps par la suite. Après la fin d’une corticothérapie prolongée ou comprenant l’administration de fortes doses, il peut être nécessaire de surveiller les signes et symptômes d’insuffisance corticosurrénale secondaire d’origine médicamenteuse jusqu’à un an durant.

Appareil locomoteur

On a observé l’apparition d’une myopathie aiguë après l’administration de fortes doses de corticostéroïdes, le plus souvent chez des patients souffrant d’anomalies de la transmission

neuromusculaire (p. ex. myasthénie grave, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Neurologie) ou des patients recevant simultanément des médicaments bloquant la transmission neuromusculaire (p. ex. pancuronium). Cette myopathie aiguë, qui est généralisée, peut affecter les muscles oculaires et respiratoires et entraîner une quadriparésie. Le taux de créatine kinase peut être augmenté. L’amélioration clinique ou le rétablissement de la fonction musculaire après l’arrêt de la corticothérapie peut prendre des semaines, voire des années.

Les corticostéroïdes diminuent l’ostéogenèse et augmentent la résorption osseuse en agissant sur la régulation du calcium (diminution de l’absorption et augmentation de l’excrétion) et en inhibant l’activité des ostéoblastes. Lorsqu’ils sont associés à une diminution de la production d’hormones sexuelles et à une fragilisation de la trame protéique osseuse secondaire à une augmentation du catabolisme protéique, ces effets peuvent inhiber la croissance des os chez l’enfant et favoriser l’apparition d’une ostéoporose, quel que soit l’âge du patient. Il faut donc en tenir compte avant de prescrire une corticothérapie aux patients qui présentent un risque élevé d’ostéoporose (p. ex. les femmes ménopausées).

L’ostéoporose est un effet indésirable courant, associé à l’utilisation prolongée de fortes doses de glucocorticoïdes, mais il est rare qu’on en tienne compte.

Neurologie

On a signalé des cas de convulsions à la suite de l’administration concomitante de méthylprednisolone et de cyclosporine. Étant donné que l’administration concomitante de ces agents produit une inhibition mutuelle de leur biotransformation, il est possible qu’elle augmente le risque de convulsions et d’autres réactions indésirables associées à l’utilisation de ces médicaments en monothérapie.

Les corticostéroïdes à action générale n’étant pas indiqués dans le traitement des traumatismes crâniens, ils ne doivent pas être utilisés à cette fin. Lors d’un essai multicentrique, le taux de mortalité observé 2 semaines ou 6 mois après la blessure était plus élevé chez les patients ayant reçu du succinate sodique de méthylprednisolone que chez les patients ayant reçu le placebo.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence en présence de myasthénie grave.

Des cas de lipomatose épidurale ont été signalés chez des patients sous corticothérapie (y compris chez des enfants).

Fonction visuelle

L’utilisation de corticostéroïdes peut entraîner des cataractes sous-capsulaires postérieures et des cataractes nucléaires (en particulier chez les enfants), une exophtalmie ou une élévation de la pression intraoculaire, ce qui peut se traduire par l’apparition d’un glaucome et d’une éventuelle atteinte du nerf optique. Elle peut également favoriser la survenue de surinfections oculaires bactériennes, fongiques ou virales. La pression intraoculaire pouvant accuser une

augmentation chez certaines personnes, il faut la surveiller chez tout patient qui suit une corticothérapie pendant plus de 6 semaines.

L’emploi de corticostéroïdes oraux n’est pas recommandé pour le traitement de la névrite optique et peut même accroître le risque de nouveaux épisodes. Compte tenu du risque de perforation de la cornée, on veillera à utiliser les corticostéroïdes avec prudence chez les patients atteints d’herpès oculaire.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreuse centrale, ce qui peut entraîner un décollement de la rétine.

Facultés mentales

Les corticostéroïdes peuvent provoquer des troubles psychiques comme l’euphorie, l’insomnie, des sautes d’humeur, des modifications de la personnalité et même une dépression grave ou des manifestations psychotiques franches. Ils peuvent aussi aggraver une instabilité émotionnelle existante ou des tendances psychotiques. La prudence est donc de mise.

L’administration d’une corticothérapie à action générale peut entraîner des réactions psychiatriques potentiellement graves. Les symptômes se manifestent généralement quelques jours ou quelques semaines après le début du traitement. La plupart des réactions disparaissent après la réduction de la dose ou l’arrêt de la corticothérapie, mais dans certains cas, il peut s’avérer nécessaire d’administrer un traitement particulier.

Des effets psychologiques ont été signalés après l’interruption de la corticothérapie; la fréquence de ces derniers est inconnue. Patients et aidants doivent être incités à consulter un médecin en cas symptômes psychologiques, en particulier s’ils soupçonnent la présence de dépression ou d’idées suicidaires. Ils doivent également être attentifs à la survenue possible de troubles psychiatriques pendant la réduction posologique ou l’arrêt de la corticothérapie systémique, ou immédiatement après.

Fonction rénale

La prudence est de mise chez les patients atteints de sclérose généralisée, car une fréquence accrue de crises de sclérodermie rénale a été observée avec l’administration de corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone.

Il faut utiliser les corticostéroïdes avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

• Fertilité

Les corticostéroïdes peuvent augmenter ou réduire le nombre de spermatozoïdes ainsi que la motilité de ces derniers chez certains patients (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Hypersensibilité et résistance

Des réactions allergiques sont possibles. De rares réactions cutanées ou anaphylactiques/anaphylactoïdes s’étant manifestées chez des patients sous corticothérapie, des précautions appropriées doivent être prises avant l'administration, en particulier si le patient a des antécédents d'allergie médicamenteuse.

Chez les patients qui reçoivent Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection à 40 mg pour le traitement de réactions allergiques aiguës, si les symptômes s’aggravent ou que tout nouveau symptôme d’allergie apparaît, il faut considérer qu’il puisse s’agir de réactions d’hypersensibilité à des ingrédients du lait de vache (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Le cas échéant, il faudra cesser l’administration de succinate sodique de méthylprednisolone et traiter de façon appropriée les symptômes du patient. D’autres traitements, y compris l’utilisation de préparations de corticostéroïdes ne renfermant pas d’ingrédients produits à partir du lait de vache, doivent être envisagés pour la prise en charge des réactions allergiques aiguës, s’il y a lieu.

Peau

L’injection de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection peut entraîner des modifications du derme et/ou de l’hypoderme, causant une dépression au point d’injection. Afin de réduire le plus possible le risque d’atrophie dermique ou hypodermique, prendre soin de ne pas dépasser la dose recommandée. L’injection dans le deltoïde doit être évitée, car elle donne lieu à une fréquence élevée d’atrophie sous-cutanée.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Les corticostéroïdes franchissent facilement la barrière placentaire. L’administration de doses de corticostéroïdes équivalentes à la dose recommandée chez l’être humain s’est révélée tératogène chez de nombreuses espèces animales. L’administration de corticostéroïdes à des animaux gravides peut causer des malformations fœtales (fente palatine, malformations du squelette) et un retard de croissance intra-utérin (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie relative à la reproduction et au développement).

Une augmentation du nombre de cas de faible poids de naissance a été observée, dans une étude rétrospective, chez des nourrissons nés de mères ayant reçu des corticostéroïdes pendant la grossesse. Des cas de cataractes ont été observés chez des nouveau-nés de mères ayant suivi une corticothérapie prolongée durant la grossesse.

Étant donné qu’aucune étude rigoureuse des effets du succinate sodique de méthylprednisolone sur la reproduction humaine n’a été effectuée, Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection ne doit être administré aux femmes enceintes à la plus faible dose possible que si le traitement est absolument nécessaire et que les bienfaits possibles pour la mère l’emportent sur les risques éventuels pour l’embryon ou le fœtus.

Il convient de surveiller les nouveau-nés de mères ayant reçu des doses importantes de corticostéroïdes durant la grossesse pour déceler les signes d’insuffisance surrénale, et de prendre des mesures appropriées en présence de tels signes. Les corticostéroïdes n'ont aucun effet connu sur le travail ni sur l’accouchement.

De l’alcool benzylique peut se retrouver dans la solution lorsque le contenu des fioles de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection USP (qui contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation) suivant les directives. L’alcool benzylique peut traverser la barrière placentaire.

7.1.2 Allaitement

Les corticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel et peuvent inhiber la croissance du nourrisson, perturber la production endogène de corticostéroïdes ou entraîner d’autres effets indésirables.

Étant donné qu’un nourrisson qui est exposé à un corticostéroïde durant l’allaitement risque d’avoir des réactions indésirables graves, il convient de peser soigneusement les bienfaits et les risques pour déterminer s’il faut soit interrompre l’allaitement, soit abandonner le traitement, en tenant compte de l’importance de ce dernier pour la mère.

7.1.3 Enfants

L’emploi de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection est contre-indiqué chez les enfants prématurés (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). De l’alcool benzylique peut se retrouver dans la solution lorsque le contenu des fioles régulières de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection USP (qui contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation). L’alcool benzylique a été associé, surtout chez l’enfant, à des effets indésirables graves, notamment à des cas de « syndrome du halètement » chez des nouveau-nés et des nourrissons ayant un faible poids à la naissance, ainsi qu’à des décès. Le « syndrome du halètement » est caractérisé par une dépression du système nerveux central, une acidose métabolique, une respiration haletante et des concentrations élevées d’alcool benzylique et de métabolites de ce dernier dans le sang et l’urine. Il peut aussi se manifester par une détérioration progressive de l’état neurologique, des convulsions, une hémorragie intracrânienne, des anomalies hématologiques, des ruptures de l’épiderme, une insuffisance hépatique ou rénale, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire. On ignore quelle est la quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner des effets toxiques. Les nourrissons prématurés, les nourrissons ayant

un faible poids à la naissance et les patients qui reçoivent de fortes doses de corticostéroïdes (> 90 mg/kg/jour) pourraient être exposés à un risque de toxicité accru. Tout professionnel de la santé qui administre Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection en concomitance avec d’autres médicaments qui contiennent de l’alcool benzylique doit tenir compte de l’apport quotidien global d’alcool benzylique provenant de toutes ces sources.

Chez certains enfants recevant de faibles doses par voie générale, un ralentissement de la croissance peut être observé même en l’absence de signes cliniques de suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. La vitesse de la croissance pourrait donc être un indicateur de l’exposition aux corticostéroïdes à action générale plus sensible que certaines méthodes d’évaluation courantes de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Afin de réduire au minimum les effets possibles des corticostéroïdes sur la croissance, il faut administrer aux enfants la plus petite dose faisant preuve d’efficacité.

La croissance et le développement des nourrissons et des enfants sous corticothérapie prolongée doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Du reste, tout comme les adultes, les enfants doivent faire l’objet d’une surveillance attentive comprenant des mesures fréquentes de la tension artérielle, du poids, de la taille et de la pression intraoculaire ainsi que des examens cliniques à la recherche d’éventuels signes d’infection, de troubles psychosociaux, de thromboembolie, d’ulcère gastroduodénal, de cataracte ou d’ostéoporose.

Les nourrissons et les enfants sous corticothérapie prolongée présentent un risque particulier d’hypertension intracrânienne.

L’administration de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite chez les enfants.

Une myocardiopathie hypertrophique a été signalée chez des nourrissons prématurés traités par la méthylprednisolone. Par conséquent, il faut mener une évaluation diagnostique appropriée et surveiller étroitement la fonction et la structure cardiaque.

7.1.4 Personnes âgées

Voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques, Personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

On a signalé les effets indésirables suivants avec l'utilisation de corticostéroïdes par voie générale comme le succinate sodique de méthylprednisolone.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Substrat des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ (CYP), la méthylprednisolone est métabolisée principalement par le CYP3A4, isoenzyme prédominante de la sous-famille de CYP majoritairement présente dans le foie de l’adulte. Le CYP3A4 catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, réaction de phase I essentielle à la biotransformation des corticostéroïdes tant endogènes que synthétiques. De nombreux composés sont aussi des substrats du CYP3A4; certains d’entre eux (ainsi que d’autres médicaments) modifient la biotransformation des glucocorticoïdes par induction (régulation positive) ou par inhibition du CYP3A4.

INHIBITEURS DU CYP3A4 – Les médicaments qui inhibent l’activité du CYP3A4 réduisent généralement la clairance hépatique des substrats du CYP3A4 (comme la méthylprednisolone) et en augmentent la concentration plasmatique. Par conséquent, afin d’éviter tout effet

toxique, il peut être nécessaire de modifier la posologie de la méthylprednisolone en présence d’un inhibiteur du CYP3A4.

INDUCTEURS DU CYP3A4 – Les médicaments qui induisent l’activité du CYP3A4 entraînent généralement une augmentation de la clairance hépatique des substrats du CYP3A4, d’où une diminution de leur concentration plasmatique. Par conséquent, afin d’obtenir l’effet désiré, il peut être nécessaire d’augmenter la dose de méthylprednisolone en cas d’administration concomitante de tels médicaments.

SUBSTRATS DU CYP3A4 – La présence d’un autre substrat du CYP3A4 peut modifier la clairance hépatique de la méthylprednisolone, aussi la posologie de cette dernière doit-elle être ajustée en conséquence. Il se peut en outre que les effets indésirables de chacun des médicaments pris individuellement soient plus susceptibles de se manifester lors d’une administration concomitante.

EFFETS NON TRIBUTAIRES DU CYP3A4 – Le tableau ci-après présente d’autres effets et interactions observés durant le traitement par la méthylprednisolone.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau suivant énumère les médicaments pouvant interagir avec la méthylprednisolone.

Incompatibilités

Pour éviter les problèmes de compatibilité et de stabilité, on recommande d’administrer le succinate sodique de méthylprednisolone séparément des autres composés administrés par voie intraveineuse. Les médicaments physiquement incompatibles en solution avec le succinate sodique de méthylprednisolone comprennent l’allopurinol sodique, le chlorhydrate de doxapram, la tigécycline, le chlorhydate de diltiazem, le gluconate de calcium, le bromure de vencuronium, le bromure de rocuronium, le bésylate de cisatracurium, le glycopyrrolate et le propofol (voir aussi 4 POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Compatibilité).

9.5 Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du CYP3A4. Voir ci-dessus 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, INHIBITEURS DU CYP3A4.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les corticostéroïdes se lient aux récepteurs intracellulaires des glucocorticoïdes. Le complexe corticoïde-récepteur est un médiateur de changements dans l’expression génique qui entraînent de multiples effets en aval pendant des heures ou des jours. L’action des corticostéroïdes inhibe les signaux pro-inflammatoires et favorise les signaux anti-inflammatoires. Les glucocorticoïdes inhibent l’apoptose et la démargination des neutrophiles; ils inhibent la phospholipase A2, ce qui réduit la formation de dérivés de l’acide arachidonique; ils inhibent d’autres facteurs de transcription inflammatoires et favorisent des gènes de molécules anti-inflammatoires comme l’interleukine 10.

De faibles doses de corticostéroïdes produisent un effet anti-inflammatoire, tandis que de fortes doses ont un effet immunosuppresseur. Les glucocorticoïdes pris à des doses élevées pendant une longue période se lient aux récepteurs minéralocorticoïdes, faisant augmenter les taux de sodium et diminuer les taux de potassium.

10.2 Pharmacodynamie

La méthylprednisolone est un corticostéroïde anti-inflammatoire puissant.

Le succinate sodique de méthylprednisolone possède les mêmes propriétés métaboliques et anti- inflammatoires que la méthylprednisolone. Administrés par voie parentérale en quantités équimolaires, ces deux composés ont une activité biologique équivalente. La puissance relative du succinate sodique de méthylprednisolone est au moins quatre fois plus élevée que celle du succinate sodique d'hydrocortisone après administration intraveineuse. Ce résultat concorde avec la puissance relative de la méthylprednisolone et de l'hydrocortisone administrées par voie orale.

Le métabolisme et l'excrétion du succinate sodique de méthylprednisolone sont semblables à ceux des autres corticostéroïdes. La méthylprednisolone a un effet sur le métabolisme des glucides, des protéines, des lipides et des purines, sur l'équilibre hydroélectrolytique et sur les capacités fonctionnelles du système cardiovasculaire, des reins, des muscles squelettiques, du système nerveux et d'autres organes et tissus.

Du fait de ses propriétés anti-inflammatoires supérieures à celles de la prednisolone et de sa moins grande tendance à provoquer une rétention hydrosodée, le succinate sodique de méthylprednisolone peut être administré à des doses plus faibles, doses telles, que l’écart les effets anti-inflammatoires et les effets minéralocorticoïdes est plus large. Le succinate sodique

de méthylprednisolone peut donc être prescrit en cas d’urgence aux personnes chez qui une augmentation de la rétention sodée serait dangereuse.

Comme en témoigne la réduction du nombre d’éosinophiles après l’administration intraveineuse, la puissance relative du succinate sodique de méthylprednisolone est au moins quatre fois supérieure à celle du succinate sodique d’hydrocortisone. Ce résultat concorde avec la puissance relative de la méthylprednisolone et de l’hydrocortisone administrées par voie orale. Certaines études indiquent que l’administration de méthylprednisolone se traduit par une persistance notable de la concentration plasmatique en corticostéroïdes par rapport à la concentration obtenue après administration d’une dose équivalente d’hydrocortisone ou de prednisolone. Dans le tableau qui suit, cette persistance de la concentration sanguine est exprimée en demi-vie (minutes) de la concentration de 17-hydroxy-corticostéroïde obtenue après l’administration par voie intraveineuse de méthylprednisolone, de prednisolone et d’hydrocortisone.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la méthylprednisolone est linéaire, peu importe la voie d’administration.

Absorption

Après l’administration intramusculaire d’une dose de 40 mg de succinate sodique de méthylprednisolone à 14 adultes volontaires de sexe masculin en bonne santé, la concentration maximale moyenne de 454 mg/mL a été atteinte en 1 heure. Après 12 heures, la concentration plasmatique de méthylprednisolone avait diminué à 31,9 mg/mL. La méthylprednisolone n’était plus décelable 18 heures après son administration. D’après l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, qui indique la quantité totale de médicament absorbé, une dose de succinate sodique de méthylprednisolone administrée par voie intramusculaire est bioéquivalente à la même dose administrée par voie intraveineuse.

Le succinate sodique de méthylprednisolone est converti en méthylprednisolone libre rapidement et en quasi totalité, quelle que soit la voie d’administration utilisée. L’ampleur de l’absorption de la méthylprednisolone libre observée par suite de l’administration i.m. s’est révélée bioéquivalente à celle observée après l’administration i.v., et nettement plus

importante que celle produite par l’administration orale de méthylprednisolone sous forme de solution ou de comprimés. Étant donné que l’administration i.v. et l’administration i.m. entraînent toutes deux l’absorption d’une quantité équivalente de méthylprednisolone en dépit du fait qu’une plus grande quantité d’hémisuccinate atteigne la grande circulation après l’administration intraveineuse, il semble que l’ester soit converti dans les tissus après l’injection intramusculaire, puis absorbé sous forme de méthylprednisolone libre.

Distribution

La méthylprednisolone se distribue abondamment dans les tissus, traverse la barrière hémato- encéphalique et est sécrétée dans le lait maternel. Son volume de distribution apparent est d’environ 1,4 L/kg. Chez l’être humain, elle se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 77 %.

Biotransformation

Chez l’être humain, la méthylprednisolone est transformée en métabolites inactifs dans le foie, les principaux étant la 20α-hydroxyméthylprednisolone et la 20β-hydroxyméthylprednisolone. Le métabolisme hépatique emprunte principalement la voie du CYP3A4 (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Comme de nombreux autres substrats du CYP3A4, la méthylprednisolone peut également être un substrat de la glycoprotéine P — de la superfamille des transporteurs ABC (pour ATP-binding cassette) –, ce qui a une incidence sur la distribution tissulaire de l’agent et ses interactions avec d’autres médicaments modulées par la glycoprotéine P.

Excrétion

La demi-vie d’élimination moyenne de la méthylprednisolone totale se situe entre 1,8 et 5,2 heures. La clairance totale est d’environ 5 à 6 mL/min/kg.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Produit non reconstitué

Conserver à une température contrôlée entre 15 °C et 25 °C, à l’abri de la lumière.

Solutions reconstituées

Conserver à une température contrôlée entre 15 °C et 25 °C, à l’abri de la lumière.

Solutions reconstituées avec de l’eau stérile pour injection (c.-à-d. sans agent bactériostatique) : Employer comme une fiole à usage unique et utiliser dans les 24 heures suivant la reconstitution. Jeter toute solution inutilisée.

Seuls les établissements où il existe un programme reconnu d’administration par voie i.v. et où l’on utilise des techniques aseptiques peuvent conserver la solution préparée plus de 24 heures

après la ponction initiale, surtout si la solution est reconstituée dans de l’eau stérile pour injection.

Solutions reconstituées avec de l’eau bactériostatique pour injection : Conserver à une température contrôlée entre 15 °C et 25 °C, à l’abri de la lumière. Les fioles de 40 mg, 125 mg, 500 mg et 1 g, une fois reconstituées comme l’indique le tableau de reconstitution, doivent être utilisées dans les 48 heures. Jeter toute solution inutilisée.

Garder dans un endroit sûr, hors de la portée et de la vue des enfants.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Cette information n’est pas disponible pour ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Succinate sodique de méthylprednisolone (obtenu in situ par l’action de l’hydroxyde de sodium sur l’hémisuccinate de méthylprednisolone)

Dénomination systématique : 21-(3-Carboxyl-1-oxopropyl)-11,17-dihydroxy-6-méthylpregna-

1,4-diène-3,20-dione, monosodique (6α,11β)

Formule et masse moléculaires : C₂₆H₃₃NaO₈ ; 496,53 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le succinate sodique de méthylprednisolone est un solide amorphe hygroscopique blanc ou presque blanc et inodore, possédant un point de fusion de 228 °C à 237 °C, un pK_a de 4,6 et un coefficient de partage de 0,03 (butyronitrile-eau) à un pH = 8,5. C’est un composé très soluble dans l’eau et l’alcool, moins dans l’acétone et presque insoluble dans le chloroforme ou l’éther.

14 ESSAIS CLINIQUES

Affections allergiques et cutanées

État de mal asthmatique

Au cours d’un essai comparatif avec placebo, mené à double insu après répartition aléatoire, des patients se présentant au service des urgences en crise d’asthme bronchique ont reçu 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse en plus des soins d’urgence habituels de l’asthme, ce qui a réduit le nombre d’hospitalisations. Neuf des 48 patients (19 %) traités par la méthylprednisolone ont dû être hospitalisés comparativement à 23 des 49 patients (47 %) du groupe témoin (p < 0,003).

Pemphigus vulgaire

Une étude rétrospective de faible envergure (n = 15) a servi à comparer l’injection pulsée de fortes doses de succinate sodique de méthylprednisolone à l’administration orale de prednisone chez des sujets atteints de pemphigus vulgaire. Le succinate sodique de méthylprednisolone a été administré par voie intraveineuse (n = 9); la dose variait entre 250 et 1000 mg/jour durant 2 à 5 jours. Quatre des 6 sujets ayant répondu au succinate sodique de méthylprednisolone sont demeurés en rémission sans prendre de prednisone durant près de 2 ans. Les sujets du groupe témoin (n = 6) traités à la prednisone ont eu besoin d’un traitement prolongé par de plus fortes doses de prednisone; aucun d’entre eux n’a bénéficié d’une longue rémission.

Lupus érythémateux disséminé aigu

On a évalué l’administration de fortes doses de méthylprednisolone par injection intraveineuse pulsée chez 34 patients (30 adultes et 4 adolescents) atteints d’une néphropathie lupique. Les 30 adultes ont reçu 1 g de méthylprednisolone par voie intraveineuse durant 30 minutes pendant 3 jours consécutifs; les 4 adolescents ont reçu 15 mg/kg/jour durant 3 jours. Douze des 34 patients ont répondu au traitement, en bénéficiant d’une amélioration d’au moins 20 % de la fonction rénale qui coïncidait avec une amélioration de la clairance de la créatinine. Ces améliorations se sont maintenues durant au moins 6 mois chez 60 % des patients ayant répondu au traitement.

Colite ulcéreuse

Au cours d’une étude prospective, en mode à l’insu, 60 sujets atteints de colite ulcéreuse évolutive ont été répartis aléatoirement pour recevoir des lavements au sucralfate (20 g/100 mL) ou à la méthylprednisolone (20 mg/100 mL). Durant la 1^re semaine, les sujets ont reçu un lavement 2 fois par jour; ensuite, ils ont reçu un lavement par jour durant 3 semaines. Les résultats montrent des réductions semblables des taux de diarrhée et de rectorragie après 2 et 4 semaines dans les 2 groupes. Un examen endoscopique de la muqueuse rectale a révélé des améliorations notables équivalentes de l’aspect macroscopique de la muqueuse dans les 2 groupes (8,28 à 6,20 dans le groupe sucralfate, p < 0,02; 8,72 à 6,36 dans le groupe méthylprednisolone, p < 0,04). L’examen histologique de coupes de tissu rectal prélevé par

biopsie au début de l’étude ainsi qu’après 4 semaines de traitement a également révélé une amélioration équivalente dans les 2 groupes.

Greffes d’organe

On a mené une étude prospective comparative chez 100 receveurs de rein, afin d’évaluer 2 traitements immunosuppresseurs différents. Au cours de l’étude, 86 patients ont reçu un rein prélevé sur des cadavres; 14 patients ont reçu un rein donné par un proche. Les patients ont été répartis entre 2 groupes pour recevoir 2 médicaments (méthylprednisolone et cyclosporine) ou 3 médicaments (méthylprednisolone, cyclosporine et azathioprine). Dans les 2 groupes, les patients ont reçu une injection intraveineuse pulsée de 0,5 g de méthylprednisolone au moment de la transplantation. Par la suite, ils ont pris de la méthylprednisolone par voie orale, le matin, à raison d’une dose de 16 mg jusqu’à la fin du 3e mois. Ils ont pris ensuite 12 mg/jour de méthylprednisolone par voie orale jusqu’à la fin du 6^e mois, suivis d’une dose d’entretien de 8 mg/jour. Les résultats se sont révélés semblables dans les 2 groupes de traitement. Aucune différence significative n’a été décelée entre les groupes quant au taux de survie des patients et des greffes rénales sur 2 ans.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit.

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

TOXICOLOGIE

Toxicologie aiguë

La DL₅₀ aiguë du succinate sodique de méthylprednisolone administré par voie intrapéritonéale à des souris est de 850 mg/kg. La DL₅₀ par voie orale de ce médicament chez le rat est de 5150 mg/kg. Les chiens à qui on a administré une dose unique de succinate sodique de méthylprednisolone variant de 4,4 à 6,4 mg/kg par injection intraveineuse n’ont présenté aucun signe clinique d'intoxication médicamenteuse durant les 24 heures d'observation ayant suivi l’injection.

Carcinogenèse

On n’a pas mené d’études chez les rongeurs afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de la méthylprednisolone.

L’évaluation de la cancérogénicité d’autres glucocorticoïdes chez la souris et le rat a entraîné des résultats variables. Toutefois, selon les données publiées, plusieurs glucocorticoïdes apparentés à la méthylprednisolone (notamment le budésonide, la prednisolone et l’acétonide de triamcinolone) peuvent accroître l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires

chez les rats mâles qui ont ingéré le médicament avec leur eau. Ces effets tumorigènes se sont produits à des doses (en mg/m²) inférieures à celles utilisées normalement en pratique clinique.

Mutagenèse

La génotoxicité de la méthylprednisolone n’a pas été évaluée.

Cependant, le sulfonate de méthylprednisolone, qui présente une structure similaire à celle du succinate sodique de méthylprednisolone, ne s’est pas révélé mutagène pour les souches de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique, ni pour les cellules de mammifères (cellules ovariennes du hamster chinois) ayant fait l’objet d’une analyse de mutagenèse. Le suleptanate de méthylprednisolone n’a pas induit de synthèse d’ADN non programmée sur des cultures primaires d’hépatocytes de rat. De plus, selon une revue des données publiées, le farnésylate de prednisolone, qui présente une structure similaire à celle de la méthylprednisolone, ne s’est pas révélé mutagène pour les souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, avec ou sans activation métabolique. Dans une lignée cellulaire de fibroblastes du hamster chinois, le farnésylate de prednisolone a légèrement accru l’incidence d’aberrations chromosomiques structurelles (avec activation métabolique) à la plus forte concentration testée.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

L’administration de corticostéroïdes chez le rat entraîne une baisse de la fécondité. Des rats mâles ayant reçu de la corticostérone à raison de 0, 10 et 25 mg/kg/jour par injection sous-cutanée 1 fois par jour pendant 6 semaines ont été accouplés à des femelles non traitées. La dose la plus élevée a été ramenée à 20 mg/kg/jour après le jour 15. On a observé une diminution des bouchons copulatoires, phénomène qui pourrait découler d’une baisse de poids des organes accessoires. Il y a eu moins d’implantations et de fœtus vivants chez les femelles non traitées accouplées aux mâles qui avaient reçu des doses de 10 et de 25 mg/kg/jour.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. Dans le cadre d’études sur la reproduction animale, on a montré que les glucocorticoïdes, comme la méthylprednisolone, accroissent l’incidence de malformations (fente palatine, malformations du squelette), de mortalité embryofœtale (augmentation du nombre de résorptions, par exemple) et de retard de croissance intra-utérin.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

Monographie de SOLU-MEDROL^®, poudre stérile, Fioles de 500 mg, 1 g, Numéro de contrôle de la présentation : 280527, par Pfizer Canada, SRI. (14 mars 2024).