Ms Contin : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ......................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ....................................... 4

1 INDICATIONS ......................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ................................................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ..................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques .............................................................................................. 7

4.2 Posologie recommandée et modification posologique ...................................................... 7

4.4 Administration .................................................................................................................. 11

4.5 Dose omise ........................................................................................................................ 11

5 SURDOSAGE ........................................................................................................................ 11

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ... 12

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................................... 13

7.1 Populations particulières .................................................................................................. 22

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................................ 23 7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................................ 23

7.1.3 Enfants .............................................................................................................................. 23

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................... 24

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................... 24

8.1 Aperçu des effets indésirables .......................................................................................... 24

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................................. 25

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................................. 27

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................................... 28

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................................. 28

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...................................................................... 28

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................................ 28

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................ 29

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................................... 29

9.6 Interactions médicament-plante médicinale.................................................................... 29

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ......................................................... 29

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................................. 29

10.1 Mode d’action ................................................................................................................... 29

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................................ 30

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................................... 32

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ..................................................................... 33

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ............................................................... 33

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................................... 34

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................... 34

14 ÉTUDES CLINIQUES ............................................................................................................... 35

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................................. 35

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................... 35

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ..................................................................................... 36

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

MS CONTIN (comprimés de sulfate de morphine à libération prolongée) est indiqué pour :

• le soulagement de la douleur suffisamment intense pour exiger l’emploi quotidien, continu et à long terme d’un traitement opioïde :

  • chez les patients dont la douleur répond aux opioïdes et
  • pour qui les autres options thérapeutiques sont inadéquates.

MS CONTIN ne doit pas être utilisé comme un analgésique à prendre « au besoin » (prn).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de MS CONTIN ont été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour cette population. Les besoins posologiques varient considérablement d’un patient à l’autre en fonction de l’âge, du poids, de l’intensité de la douleur et des antécédents médicaux et analgésiques (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge. En général, il convient de faire preuve de prudence lors de la sélection de la dose chez une personne âgée et de commencer par la plus faible dose de la gamme posologique, en tenant compte de la fréquence plus élevée d’altération de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, des maladies concomitantes ou des autres traitements médicamenteux (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

MS CONTIN est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non-médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• chez les patients atteints d’occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée (par exemple, une occlusion intestinale, un rétrécissement), de toute maladie ou de tout trouble qui affecte le transit intestinal (par exemple, un iléus de n’importe quel type);
• chez les patients que l’on soupçonne d’être atteints d’abdomen aigu (par exemple, une appendicite ou une pancréatite aiguës);
• chez les patients souffrant de douleurs légères, intermittentes ou de courte durée qui peuvent être prises en charge par d’autres analgésiques;
• pour la prise en charge de la douleur aiguë, notamment à l’occasion de chirurgies ambulatoires;
• chez les patients souffrant d’asthme bronchique aigu ou grave, d’un trouble obstructif chronique des voies respiratoires ou d’un état de mal asthmatique;
• chez les patients souffrant de dépression respiratoire aiguë, d’hypoxie et/ou d’hypercapnie, et de cœur pulmonaire;
• chez les patients atteints d’alcoolisme aigu, de delirium tremens et de troubles convulsifs;
• chez les patients atteints d’une grave dépression du SNC, d’une augmentation de la pression céphalorachidienne ou intracrânienne, d’une tumeur cérébrale et/ou d’un traumatisme crânien;
• chez les patients atteints d’arythmies cardiaques;

• chez les patients qui prennent des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (ou dans les

  14 jours d’un tel traitement);

• chez les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes, ou au cours du travail et de l’accouchement

  (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, 7.1.1 Femmes enceintes et 7.1.2 Femmes qui allaitent).

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Restrictions concernant l’utilisation

  En raison des risques de toxicomanie, d’abus et de mésusage liés à l’utilisation des opioïdes, même aux doses recommandées, et des risques plus élevés de surdose et de décès avec les préparations opioïdes à libération prolongée, MS CONTIN (comprimés de sulfate de morphine à libération prolongée) doit être utilisé uniquement chez les patients pour qui les autres options thérapeutiques (par exemple, les analgésiques non opioïdes) se sont révélées inefficaces, ne sont pas tolérées ou ne seraient pas en mesure de fournir un soulagement approprié de la douleur (voir 4.1 Considérations posologiques).

• Toxicomanie, abus et mésusage

  MS CONTIN présente des risques de toxicomanie, d’abus et de mésusage liés à l’utilisation des opioïdes pouvant entraîner une surdose et la mort. Avant de prescrire MS CONTIN, il faut évaluer les risques pour chaque patient, et tous les patients doivent être surveillés de manière régulière afin de prévenir l’apparition de ces comportements ou affections (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Toxicomanie, abus et mésusage). MS CONTIN doit être entreposé dans un endroit sûr pour en éviter le vol ou le mésusage.

• Dépression respiratoire menaçant le pronostic vital :

  SURDOSE

  Une dépression respiratoire grave, menaçant le pronostic vital ou mortelle pourrait survenir avec l’utilisation de MS CONTIN. Les bébés exposés au médicament in utero ou par le lait maternel présentent un risque de dépression respiratoire menaçant le pronostic vital pendant l’accouchement ou l’allaitement. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance médicale pour déceler les signes de dépression respiratoire, particulièrement à l’instauration du traitement par MS CONTIN ou à la suite d’une augmentation de la dose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire, Dépression respiratoire).

  Les comprimés MS CONTIN à 15 mg, 30 mg, 60 mg et 100 mg doivent être avalés entiers. Le fait de couper, briser, mâcher, dissoudre ou écraser MS CONTIN peut entraîner la libération et l’absorption rapides d’une dose potentiellement mortelle de morphine. De plus, les patients doivent être informés des dangers associés à la prise d’opioïdes, y compris les surdoses mortelles. Seul le comprimé à 200 mg est sécable et peut être coupé en deux. Le demi-comprimé doit lui aussi être avalé intact.

• Exposition accidentelle

  Même une seule dose de MS CONTIN ingérée de manière accidentelle, en particulier par un enfant, peut donner lieu à une surdose mortelle de morphine (pour connaître les directives relatives à une élimination adéquate, voir 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT).

• Syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes

  L’emploi prolongé de MS CONTIN par la mère pendant la grossesse peut causer un syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes, un trouble pouvant mettre la vie en danger (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes, Risque tératogène, syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes).

• Interaction avec l’alcool

  La prise concomitante d’alcool et de MS CONTIN doit être évitée parce qu’elle peut entraîner des effets additifs dangereux pouvant causer des lésions graves ou la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Interactions avec les dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool]).

• Risques associés à l’utilisation concomitante avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC

  L’utilisation concomitante d’un opioïde avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Interactions avec les dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool]).

  • Réserver toute prescription concomitante de MS CONTIN et d’une benzodiazépine ou d’un autre dépresseur du SNC aux patients chez qui tous les autres traitements sont inadéquats.
  • Limiter la posologie et la durée au minimum requis.
  • Suivre les patients pour détecter d’éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Toutes les doses d’opioïdes comportent un risque inhérent d’effets indésirables mortels ou non mortels. Ce risque augmente avec la dose. Pour la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse et non palliative, il est recommandé de ne pas dépasser 90 mg par jour de MS CONTIN. Il faut évaluer le risque chez chaque patient avant de prescrire MS CONTIN, car la probabilité d’effets indésirables graves peut dépendre du type d’opioïde, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur de même que du niveau de tolérance du patient. De plus, il faut évaluer systématiquement le niveau de douleur pour connaître la dose la plus appropriée et savoir s’il faut poursuivre l’utilisation de MS CONTIN (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).
• MS CONTIN doit être utilisé uniquement chez les patients pour qui les autres options thérapeutiques (par exemple, les analgésiques non opioïdes) se sont révélées inefficaces, ne sont pas tolérées ou ne seraient pas en mesure de fournir un soulagement approprié de la douleur.
• Les comprimés MS CONTIN à 15 mg, 30 mg, 60 mg et 100 mg doivent être avalés entiers. Le fait de couper, briser, mâcher, dissoudre ou écraser les comprimés MS CONTIN pourrait entraîner la libération et l’absorption rapides d’une dose potentiellement mortelle de morphine. Seul le comprimé de 200 mg est sécable et peut être coupé en deux. Le demi-comprimé doit lui aussi être avalé intact (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Toxicomanie, abus et mésusage).
• L’administration et la posologie de la morphine doivent être personnalisées en tenant compte des propriétés du médicament. Il faut de plus tenir compte de la nature et de l’intensité de la douleur, ainsi que de l’état général du patient. Il faut accorder une importance particulière aux médicaments administrés auparavant ou de façon concomitante.
• Comme c’est le cas pour d’autres analgésiques opioïdes, l’utilisation de la morphine pour soulager la douleur persistante doit être précédée d’une évaluation approfondie de l’état du patient ainsi que du diagnostic de la douleur spécifique et de ses causes. L’emploi d’opioïdes pour soulager les douleurs chroniques comme la douleur cancéreuse, si importante soit-elle, ne doit représenter qu’une partie de la démarche visant à traiter la douleur, qui doit comprendre également d’autres modes de traitement ou d’autres médicaments, des mesures non médicamenteuses et un soutien psychosocial.
• On doit faire preuve de prudence lors de l’utilisation de MS CONTIN dans les 24 heures précédant une intervention chirurgicale et dans les 24 heures suivant celle-ci (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires).
• Les comprimés MS CONTIN ne sont pas indiqués pour l’administration par voie rectale.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

• Enfants (< 18 ans)

  Les besoins posologiques varient considérablement d’un patient à l’autre en fonction de l’âge, du poids, de l’intensité de la douleur et des antécédents médicaux et analgésiques. Une dose initiale appropriée pour les enfants dont la douleur est mal maîtrisée sous analgésiques non opioïdes ou opioïdes faibles est de 0,5 à 1 mg/kg de MS CONTIN par voie orale toutes les 12 heures.

• Adultes (≥ 18 ans)

  Les besoins posologiques varient considérablement d’un patient à l’autre en fonction de l’âge, du poids, de l’intensité de la douleur et des antécédents médicaux et analgésiques.

  La dose initiale la plus fréquente est de 30 mg toutes les 12 heures par voie orale.

• Patients de plus de 50 ans

  Les patients de plus de 50 ans ont généralement besoin de doses de morphine beaucoup plus faibles que les patients plus jeunes.

• Personnes âgées (> 65 ans)

  En général, il convient de faire preuve de prudence lors de la sélection de la dose chez une personne âgée. Il faut commencer par la plus faible dose de la gamme posologique et augmenter la dose lentement, en tenant compte de la fréquence plus élevée d’altération de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, des maladies concomitantes ou des autres traitements médicamenteux.

  Une dépression respiratoire est survenue après l’administration de fortes doses initiales d’opioïdes chez des patients âgés qui ne toléraient pas les opioïdes ou qui recevaient en concomitance d’autres médicaments pouvant causer une dépression respiratoire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire, Dépression respiratoire et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

• Patients ne recevant pas d’opioïdes au moment de l’instauration du traitement par MS CONTIN

  La dose initiale habituelle de MS CONTIN pour les patients adultes qui n’ont jamais reçu d’analgésiques opioïdes est de 30 mg à prendre toutes les 12 heures par voie orale.

• Patients recevant actuellement des opioïdes

  On peut faire passer les patients qui reçoivent des préparations orales de morphine à MS CONTIN en utilisant la même dose quotidienne totale de morphine divisée en deux doses de MS CONTIN administrées à 12 heures d’intervalle.

  Pour les patients qui reçoivent un autre opioïde, on doit calculer la « dose équivalente en sulfate de morphine orale » de l’analgésique utilisé. Après avoir déterminé la dose quotidienne totale de l’analgésique présentement utilisé, on peut se servir du tableau 1 (ci-dessous) pour calculer la dose quotidienne approximative de sulfate de morphine orale qui devrait procurer une analgésie équivalente. Cette dose quotidienne totale de morphine orale doit alors être divisée en deux doses égales de MS CONTIN administrées à 12 heures d’intervalle. Des réductions de dose additionnelles doivent être envisagées en raison de la tolérance croisée incomplète entre les opioïdes.

• Patients atteints d’insuffisance hépatique

  Une réduction de la dose est recommandée en présence d’insuffisance hépatique grave en raison du risque de toxicité (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

• Patients atteints d’insuffisance rénale

  Une réduction de la dose est recommandée en présence d’insuffisance rénale grave en raison du risque de toxicité (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

• Rotation des opioïdes

  Les taux de conversion des opioïdes sont sujets à des variations cinétiques gouvernées par des facteurs génétiques et autres. Quand un opioïde est remplacé par un autre, il faut envisager de réduire la dose calculée de 25 à 50 % pour réduire au minimum le risque de surdose. Ensuite, la dose peut être augmentée, au besoin, jusqu’à la dose d’entretien adéquate.

Tableau 1 – Tableau de conversion des opioïdes^a

*** La dose maximum recommandée de tramadol est de 300 mg à 400 mg selon la préparation. a. D’après les Recommandations canadiennes 2017 sur l’utilisation des opioïdes pour le traitement de la douleur chronique non cancéreuse. Université McMaster; 2017.

• Patients fragilisés

  Chez les patients fragilisés et ceux qui présentent une insuffisance respiratoire ou une altération significative de la fonction hépatique et/ou rénale, la morphine doit être administrée avec prudence et à une posologie réduite (voir 7.1 Populations particulières et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

• Utilisation avec des médicaments non opioïdes

  Si le patient reçoit déjà un analgésique non opioïde, on peut continuer à l’administrer. Si on l’arrête toutefois, on devra envisager d’augmenter la dose d’opioïde pour compenser l’analgésique non opioïde. On peut utiliser MS CONTIN en toute sécurité de façon concomitante avec les posologies habituelles d’analgésiques non opioïdes.

• Modification posologique

  Le succès d’un traitement par les analgésiques opioïdes repose sur l’ajustement posologique. Une posologie optimale adaptée au soulagement de la douleur du patient doit viser l’administration régulière de la plus faible dose possible de morphine à libération prolongée (MS CONTIN) qui permettra d’atteindre l’objectif global du traitement qui est un soulagement satisfaisant de la douleur et des effets secondaires acceptables.

  Les ajustements posologiques doivent être basés sur la réponse clinique du patient. Des doses plus élevées peuvent parfois être justifiées chez certains patients afin de répondre aux besoins en période d’activité physique.

  En raison des propriétés de libération prolongée de MS CONTIN, les ajustements posologiques doivent être généralement espacés de 48 heures. Si des augmentations de la dose sont nécessaires, elles doivent être proportionnellement plus élevées pour la faible dose (exprimées en pourcentage de la dose précédente) que pour une dose plus élevée. Les augmentations usuelles recommandées de la dose (aux 12 heures) des comprimés MS CONTIN sont de 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 et 200 mg. Au-dessus de 200 mg/dose (400 mg/jour), les augmentations devraient être de 30 à 60 mg/dose.

  MS CONTIN est conçu pour permettre une administration toutes les 12 heures. L’apparition répétée de percées de douleur à la fin de l’intervalle entre les doses indique généralement la nécessité d’une augmentation de la posologie, plutôt qu’une augmentation de la fréquence des doses de morphine à libération prolongée (MS CONTIN). Toutefois, quand on le juge nécessaire pour obtenir les effets optimaux du médicament, on peut administrer les comprimés MS CONTIN toutes les 8 heures. Une administration plus fréquente (qu’aux 8 heures) n’est pas recommandée.

• Ajustement ou réduction de la posologie

  L’administration chronique d’opioïdes, y compris MS CONTIN, a tendance à créer une dépendance physique accompagnée ou non d’une dépendance psychologique. Des symptômes de sevrage peuvent se manifester après une interruption brusque du traitement. Ces symptômes peuvent comprendre les suivants : courbatures, diarrhée, chair de poule, perte d’appétit, nausées, nervosité ou agitation, écoulement nasal, éternuements, tremblements ou frissons, crampes d’estomac, tachycardie, trouble du sommeil, augmentation inhabituelle de la transpiration, palpitations, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements.

  Une fois qu’on a obtenu le soulagement satisfaisant de la douleur intense, on tentera de façon périodique de réduire la dose d’opioïde. Des doses plus faibles ou l’arrêt complet sont parfois possibles en raison d’un changement de l’état physique ou mental du patient. Si le patient suit le traitement sur une longue période, le sevrage doit être graduel s’il n’est plus nécessaire au soulagement de la douleur. Quand le patient est traité adéquatement par un analgésique opioïde et que le sevrage du médicament est graduel, ces symptômes sont habituellement légers (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance). La réduction graduelle de la dose doit être adaptée au patient et menée sous supervision médicale.

  Il faut avertir le patient que la réduction de la dose d’opioïde ou l’arrêt de traitement par un opioïde réduisent sa tolérance à ce médicament. Si le traitement doit être repris, le patient doit l’entreprendre à la dose la plus faible puis l’augmenter graduellement pour éviter une surdose.

  Il est possible que les analgésiques opioïdes ne soient que partiellement efficaces pour soulager la douleur dysesthésique, l’algie post-zostérienne, la douleur lancinante, la douleur liée à l’activité et certaines formes de céphalées. On ne doit pas en conclure qu’il ne faut pas faire un essai adéquat de traitement opioïde chez les patients atteints d’un cancer à un stade avancé et souffrant de l’une ou l’autre de ces formes de douleurs, mais il peut être nécessaire d’envisager d’autres formes de soulagement de la douleur assez rapidement chez ces sujets.

• Objectifs thérapeutiques et arrêt du traitement

  Avant l’instauration du traitement par MS CONTIN, le professionnel de la santé et le patient doivent s’entendre sur une stratégie thérapeutique qui établira la durée et les objectifs du traitement ainsi qu’un plan pour l’arrêt du traitement. Durant le traitement, le patient et le médecin doivent communiquer fréquemment pour que ce dernier puisse évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, envisager l’arrêt éventuel du traitement et ajuster la dose, au besoin. Lorsque la poursuite du traitement par MS CONTIN comporte davantage de risques que de bénéfices, il faut réduire progressivement la dose afin d’éviter l’apparition de symptômes de sevrage. Si la douleur n’est pas adéquatement maîtrisée, il faut envisager la possibilité d’une hyperalgésie, d’une tolérance ou de la progression d’une maladie sous-jacente (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Renseignements sur les conseils à donner aux patients).

• Durée du traitement

  MS CONTIN ne doit pas être utilisé au-delà de la durée nécessaire.

• Prise en charge des patients ayant besoin de médicaments de secours

  Certains patients qui prennent MS CONTIN selon un horaire fixe peuvent avoir besoin d’analgésiques à libération immédiate à titre de médicaments de « secours » contre la douleur. Le choix des médicaments de secours doit tenir compte de la situation de chaque patient. MS CONTIN est une préparation à libération prolongée; par conséquent, il ne faut pas l’utiliser comme médicament de secours.

4.4 Administration

Les comprimés à libération prolongée MS CONTIN peuvent être pris avec ou sans nourriture, avec un verre d’eau.

4.5 Dose omise

Si un patient oublie de prendre une ou plusieurs doses, il doit prendre la dose suivante à l’heure prévue et selon la quantité normale.

5 SURDOSAGE

• Symptômes

  Un surdosage grave de morphine peut se caractériser par une dépression respiratoire (diminution de la fréquence et/ou du volume respiratoire, respiration de Cheyne-Stokes, cyanose), des étourdissements, une confusion, une somnolence extrême s’aggravant jusqu’à la stupeur ou au coma, une pneumonie par aspiration, un myosis, une rhabdomyolyse évoluant en insuffisance rénale, une flaccidité des muscles squelettiques, une hypotonie, une froideur ou une moiteur de l’épiderme, une leucoencéphalopathie toxique, une leucoencéphalopathie post-hypoxique retardée et, parfois, une bradycardie et une hypotension. Les pupilles en pointe d’aiguille (micropupilles) sont un signe de surdose narcotique, mais ne sont pas pathognomoniques (par exemple, des lésions pontiques d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire des résultats semblables). Une mydriase marquée plutôt qu’un myosis peut accompagner l’hypoxie dans le contexte d’une surdose de morphine. Une surdose grave peut provoquer une apnée, un collapsus circulatoire, un arrêt cardiaque et la mort.

• Traitement

  On veillera d’abord à établir un échange respiratoire adéquat en assurant la perméabilité des voies respiratoires et en instaurant une ventilation contrôlée ou assistée. Le chlorhydrate de naloxone, un antagoniste opioïde, est un antidote spécifique contre la dépression respiratoire due à un surdosage ou résultant d’une sensibilité inhabituelle à la morphine. On devrait donc administrer une dose appropriée d’un antagoniste opioïde, de préférence par voie intraveineuse. La dose intraveineuse initiale habituelle de naloxone chez l’adulte est de 0,4 mg ou plus. On procédera en même temps à la réanimation respiratoire. Comme la durée d’action de la morphine, surtout en préparation à libération prolongée, peut excéder celle de l’antagoniste, le patient doit rester sous surveillance constante et les doses d’antagoniste doivent être répétées au besoin pour maintenir une bonne respiration.

  On ne doit pas administrer d’antagoniste en l’absence de dépression respiratoire ou cardiovasculaire cliniquement significative. L’oxygène, les solutés intraveineux, les vasopresseurs et autres mesures de soutien doivent être utilisés au besoin. Chez les patients physicodépendants aux opioïdes, l’administration de la dose habituelle d’un antagoniste opioïde déclenchera un syndrome de sevrage aigu. La gravité de ce syndrome sera fonction du degré de dépendance physique du patient et de la dose d’antagoniste administrée. Il faut éviter l’emploi d’antagonistes opioïdes chez ces patients dans la mesure du possible. Si l’utilisation d’un antagoniste opioïde est nécessaire pour traiter une dépression respiratoire grave chez un patient présentant une dépendance physique, il faut l’administrer avec une extrême prudence en commençant par une dose plus faible, soit 10 à 20 % de la dose initiale recommandée, que l’on augmentera progressivement par la suite.

  L’évacuation du contenu gastrique peut s’avérer utile pour éliminer toute quantité de médicament non absorbé dans l’organisme, surtout en cas d’administration par voie orale d’une préparation à libération prolongée.

  Pour traiter une surdose présumée, contacter le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

• Formes pharmaceutiques

  Les comprimés MS CONTIN à 15 mg sont ronds, verts, enrobés et biconvexes, et ils portent l’inscription « 15 mg » d’un côté et « PF » de l’autre côté.

  Les comprimés MS CONTIN à 30 mg sont ronds, violets, enrobés et biconvexes, et ils portent l’inscription « 30 mg » d’un côté et « PF » de l’autre côté.

  Les comprimés MS CONTIN à 60 mg sont ronds, orange, enrobés et biconvexes, et ils portent l’inscription « 60 mg » d’un côté et « PF » de l’autre côté.

  Les comprimés MS CONTIN à 100 mg sont ronds, gris, enrobés et biconvexes, et ils portent l’inscription « 100 mg » d’un côté et « PF » de l’autre côté.

  Les comprimés MS CONTIN à 200 mg ont la forme d’une capsule et sont rouges, enrobés et biconvexes, et ils portent l’inscription « 200 mg » d’un côté et « PF » de l’autre côté. Seul le comprimé de 200 mg est sécable et peut être coupé en deux.

• Conditionnement

  Les comprimés MS CONTIN à 15, 30, 60, 100 et 200 mg sont présentés en flacons de plastique opaque renfermant 60 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES au début de la Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé.

Généralités

On doit aviser les patients de ne pas donner MS CONTIN à d’autres personnes que le patient à qui il a été prescrit, car une telle consommation inappropriée peut entraîner de graves conséquences médicales, dont la mort. MS CONTIN doit être entreposé dans un endroit sûr pour en éviter le vol ou le mésusage.

Les comprimés MS CONTIN à 15, 30, 60 et 100 mg doivent être avalés entiers et ne doivent être ni coupés, ni mâchés, ni dissous, ni écrasés. La prise de comprimés coupés, brisés, mâchés, dissous ou écrasés pourrait entraîner la libération et l’absorption rapides d’une dose potentiellement mortelle de morphine. Seul le comprimé de 200 mg est sécable et peut être coupé en deux. Le demi-comprimé doit

lui aussi être avalé intact.

Les comprimés MS CONTIN à 100 mg et 200 mg ne doivent être administrés qu’à des patients qui tolèrent les opioïdes (voir également 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Ces teneurs de comprimés peuvent causer une dépression respiratoire mortelle si elles sont administrées à des patients qui n’ont pas déjà été exposés à des doses équivalentes quotidiennes de morphine de 200 mg ou plus. Il faut être prudent quand on prescrit ces teneurs de comprimés.

On doit avertir les patients de ne pas consommer d’alcool pendant le traitement par MS CONTIN, car cela peut augmenter le risque de subir des effets secondaires dangereux.

Dans de très rares cas, surtout lorsqu’il y a administration de doses élevées, il peut survenir une hyperalgésie qui ne s’atténue pas à la suite de l’administration d’une dose supérieure de sulfate de morphine. Il peut alors être nécessaire de réduire la dose de sulfate de morphine ou de passer à un autre opioïde.

• Toxicomanie, abus et mésusage

  Comme c’est le cas de tous les opioïdes, MS CONTIN, est un médicament ayant un potentiel d’abus et de mésusage pouvant entraîner une surdose et la mort. Par conséquent, MS CONTIN doit être prescrit et manipulé avec précaution.

  Les patients devraient faire l’objet d’une évaluation des risques cliniques d’abus ou de toxicomanie avant que des opioïdes leur soient prescrits. On doit surveiller régulièrement les signes de mésusage ou d’abus chez tous les patients recevant des opioïdes.

  Les opioïdes, comme MS CONTIN, doivent être administrés avec une prudence particulière chez les patients qui ont des antécédents d’abus d’alcool, de drogues illicites ou de médicaments d’ordonnance et d’autres troubles de santé mentale, notamment la dépression majeure et l’anxiété. Cependant, les préoccupations relatives à l’abus, à la toxicomanie et au détournement du médicament ne doivent pas empêcher la prise en charge efficace de la douleur.

  MS CONTIN doit être pris par voie orale seulement. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être mâchés ou écrasés. L’abus de ces comprimés à prendre par voie orale peut entraîner des effets indésirables graves, y compris la mort. En cas d’abus par voie parentérale, on peut s’attendre à ce que les excipients du comprimé, en particulier le talc, entraînent une nécrose tissulaire locale, une infection, des granulomes pulmonaires, et un risque accru d’endocardite et de lésions des valvules cardiaques, qui peuvent aussi entraîner la mort.

• Renseignements sur les conseils à donner aux patients

  Une fiche de renseignements doit être fournie aux patients au moment de leur remettre MS CONTIN. Le médecin doit donner les consignes suivantes aux patients qui reçoivent MS CONTIN :

  1. 1. On doit informer les patients que l’ingestion accidentelle ou l’utilisation par des personnes autres que le patient à qui le médicament a été prescrit (y compris les enfants) peut entraîner des conséquences graves, voire mortelles.
  2. 2. On doit aviser les patients que MS CONTIN contient de la morphine, un analgésique opioïde.
  3. 3. On doit aviser les patients que MS CONTIN ne doit être pris que selon les consignes du médecin. Il ne faut pas ajuster la dose de MS CONTIN sans avoir consulté un médecin. Les comprimés MS CONTIN doivent être avalés entiers (il ne faut pas les couper, les briser, les mâcher, les dissoudre ou les écraser) en raison du risque de surdose mortelle de morphine. Seul le comprimé de 200 mg est sécable et peut être coupé en deux. Le demi-comprimé doit lui aussi être avalé intact.
  4. 4. On doit conseiller aux patients de signaler les épisodes de douleurs et les effets indésirables qui surviennent au cours du traitement. Il est essentiel de personnaliser la posologie afin d’utiliser ce médicament de façon optimale.
  5. 5. Les patients ne doivent pas combiner MS CONTIN avec de l’alcool ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (somnifères, tranquillisants), car des effets additifs dangereux peuvent survenir et entraîner des troubles graves ou la mort.
  6. 6. On doit conseiller aux patients de consulter leur médecin ou leur pharmacien s’ils prennent ou s’ils prévoient prendre d’autres médicaments en association avec MS CONTIN.
  7. 7. On doit avertir les patients que s’ils sont traités par MS CONTIN et s’il est nécessaire d’abandonner le traitement, il peut être approprié de réduire progressivement la dose de MS CONTIN plutôt que de cesser soudainement, en raison des risques d’apparition de symptômes de sevrage.
  8. 8. Il faut dire aux patients que MS CONTIN pourrait causer des crises épileptiques s’ils présentent un risque de crises épileptiques ou s’ils souffrent d’épilepsie. On doit aviser les patients qu’ils ne doivent pas prendre MS CONTIN s’ils souffrent de troubles épileptiques. On doit aussi aviser les patients de cesser de prendre MS CONTIN s’ils présentent une crise épileptique pendant la prise de MS CONTIN et de consulter un médecin immédiatement.
  9. 9. On doit informer les patients des effets indésirables les plus courants qui peuvent survenir avec la prise de MS CONTIN : constipation, étourdissements, hyperhidrose, nausées, sédation et vomissements. En cas d’aggravation des symptômes, ils doivent obtenir des soins médicaux immédiatement.
  10. 10.

      On doit aviser les patients que MS CONTIN peut causer de la somnolence, des

      étourdissements ou une sensation de tête légère, ainsi qu’une diminution des capacités physiques et mentales nécessaires à l’exécution de tâches potentiellement dangereuses (p. ex., la conduite d’un véhicule et l’utilisation de machines). On doit conseiller aux patients qui commencent à prendre MS CONTIN ou dont la dose a été ajustée de ne pas conduire de véhicule et de ne pas faire fonctionner de machines, à moins de tolérer les effets de MS CONTIN.

  11. 11. On doit avertir les patients que MS CONTIN est un médicament ayant un potentiel d’abus. Il faut donc le protéger contre le vol ou le mésusage.
  12. 12. On doit aviser les patients que MS CONTIN ne doit jamais être administré à une autre personne que celle à qui le médicament a été prescrit.
  13. 13. On doit conseiller aux femmes en âge de procréer qui deviennent enceintes ou prévoient le devenir de consulter un médecin avant de commencer ou de continuer à prendre MS CONTIN. Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes ne doivent pas prendre MS CONTIN.

Appareil cardiovasculaire

• Hypotension

  L’administration de morphine peut entraîner une hypotension grave chez les patients dont la capacité à maintenir une pression sanguine adéquate est compromise par une baisse du volume sanguin ou par l’administration concomitante de médicaments tels que les phénothiazines et autres tranquillisants, les sédatifs, les hypnotiques, les antidépresseurs tricycliques et les anesthésiques généraux. Ces patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe d’hypotension après l’instauration du traitement par MS CONTIN ou un ajustement de la dose.

  L’utilisation de MS CONTIN chez les patients sous choc circulatoire doit être évitée, car cela pourrait provoquer une vasodilatation pouvant réduire davantage le débit cardiaque et la tension artérielle.

Dépendance/tolérance

Comme c’est le cas pour les autres opioïdes, une tolérance et une dépendance physique et psychologique ainsi qu’un trouble de l’usage des opioïdes peuvent se développer à la suite de l’administration répétée de MS CONTIN. MS CONTIN doit donc être prescrit et utilisé avec la précaution qu’exige tout médicament qui présente un risque de surconsommation.

La dépendance physique et la tolérance sont le résultat de la neuroadaptation des récepteurs opioïdes liée à une exposition chronique au médicament et, de ce fait, elles sont différentes et distinctes de l’abus et de la toxicomanie. Une tolérance ainsi qu’une dépendance physique peuvent apparaître à la suite de l’administration répétée d’opioïdes; elles ne constituent pas en soi un signe de trouble de toxicomanie ou d’abus.

En outre, l’abus d’opioïdes peut survenir en l’absence de véritable toxicomanie et est caractérisé par le mésusage à des fins non médicales.

L’abus ou le mésusage intentionnel de MS CONTIN peut entraîner une surdose et/ou la mort. Le risque de trouble de l’usage des opioïdes est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents, frères ou sœurs) de troubles de l’usage de substances (y compris l’alcoolisme), chez les fumeurs et chez les patients ayant des antécédents personnels d’autres troubles de santé mentale (p. ex., dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Avant l’instauration du traitement par MS CONTIN et en cours de traitement, le professionnel de la santé et le patient doivent s’entendre sur les objectifs thérapeutiques et sur un plan pour la fin du traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Objectifs thérapeutiques et arrêt du traitement). Avant et durant le traitement, le patient doit aussi être informé du risque d’apparition du trouble de l’usage des opioïdes et des signes de ce trouble. Il faut aviser les patients de communiquer avec leur médecin si de tels signes se manifestent.

Il faut surveiller l’apparition de signes comportementaux de recherche de substances (p. ex., demandes précoces de renouvellement d’ordonnance) chez les patients. Ces substances comprennent les opioïdes et les médicaments psychoactifs concomitants (comme les benzodiazépines). En cas de signes et symptômes de trouble de l’usage des opioïdes, une consultation avec un spécialiste en toxicomanie doit être envisagée.

La dose des patients recevant un traitement prolongé devrait être diminuée graduellement lorsque le médicament n’est plus nécessaire pour soulager leur douleur. Des symptômes de sevrage peuvent se manifester après l’arrêt brusque du traitement ou l’administration d’un antagoniste opioïde. Voici quelques-uns des symptômes pouvant être associés à un arrêt brusque de la prise d’un analgésique opioïde : courbatures, diarrhée, chair de poule, perte d’appétit, nausées, nervosité ou agitation, anxiété, écoulement nasal, éternuements, tremblements ou frissons, crampes d’estomac, tachycardie, trouble du sommeil, augmentation inhabituelle de la transpiration, palpitations, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, et 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

Une dépendance physique accompagnée ou non de dépendance psychologique tend à apparaître avec l’administration chronique du médicament. L’interruption du traitement par des opioïdes ou l’administration d’antagonistes opioïdes peut entraîner un syndrome d’abstinence. Quand l’administration des opioïdes est appropriée et que le sevrage est graduel, ces symptômes sont habituellement légers.

• Utilisation en cas de toxicomanie et d’alcoolisme

  MS CONTIN est un opioïde dont l’utilisation n’est pas approuvée pour la prise en charge des troubles de toxicomanie. Son utilisation chez les personnes qui présentent une dépendance aux drogues ou à l’alcool, soit active, soit en rémission, est appropriée pour la prise en charge de la douleur nécessitant une analgésie opioïde. Les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme sont exposés à un risque accru de dépendance à MS CONTIN; une prudence et une attention extrêmes s’imposent pour réduire le risque.

• Études de dissolution in vitro de l’interaction avec l’alcool

  Des concentrations accrues d’alcool dans le milieu de dissolution ont entraîné une diminution du taux de libération de la morphine des comprimés MS CONTIN. La signification clinique de ces constatations est inconnue.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il faut avertir les patients que MS CONTIN peut entraîner une diminution des capacités mentales ou physiques nécessaires à l’exécution de certaines tâches potentiellement dangereuses, comme la conduite d’un véhicule ou l’opération de machines. . Il convient également de mettre les patients en garde contre les effets combinés de la morphine avec d’autres dépresseurs du SNC, y compris les autres opioïdes, les phénothiazines, les sédatifs, les hypnotiques et l’alcool.

Système endocrinien et métabolisme

• Insuffisance surrénalienne

Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été signalés avec l’utilisation d’opioïdes, surtout après plus d’un mois d’utilisation. L’insuffisance surrénalienne peut se manifester par des symptômes et des signes non spécifiques comprenant nausées, vomissements, anorexie, fatigue, faiblesse, étourdissements et baisse de la tension artérielle. Si une insuffisance surrénalienne est soupçonnée, il faut en confirmer la présence le plus tôt possible par des épreuves diagnostiques. Si le diagnostic est confirmé, le patient doit recevoir une corticothérapie substitutive à des doses physiologiques. Sevrer le patient de l’opioïde pour permettre la reprise de l’activité surrénalienne et poursuivre l’administration de corticostéroïdes jusqu’au rétablissement de l’activité surrénalienne. Il est possible d’essayer d’autres opioïdes, car dans certains cas, il a été signalé qu’un opioïde différent a été utilisé sans récurrence de l’insuffisance surrénalienne. Selon les données dont on dispose, aucun opioïde particulier n’est plus susceptible qu’un autre d’être associé à une insuffisance surrénalienne.

Appareil digestif

Il a été démontré que la morphine et d’autres opioïdes morphinomimétiques diminuent la motilité intestinale. La morphine peut masquer le diagnostic ou l’évolution clinique de l’état des patients souffrant de pathologies abdominales aiguës et est également contre-indiquée chez les patients présentant un iléus paralytique, une appendicite ou une pancréatite (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Nausées et vomissements et 8.1 Aperçu des effets indésirables, Constipation).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

La morphine peut causer un dysfonctionnement et des spasmes du sphincter d’Oddi et faire augmenter la pression intrabiliaire et le risque de symptômes liés aux voies biliaires et de pancréatite. Les opioïdes peuvent aussi entraîner une diminution des sécrétions biliaires et pancréatiques ou une élévation du taux d’amylase sérique. Il faut éviter d’administrer de la morphine aux patients présentant des troubles hépatobiliaires. On doit surveiller les patients atteints d’une maladie des voies biliaires afin de déceler toute aggravation des symptômes, notamment une pancréatite aiguë (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Système nerveux

• Interactions avec des dépresseurs du SNC (y compris les benzodiazépines et l’alcool)

  On doit administrer la morphine avec prudence et à des doses réduites en cas d’administration concomitante avec d’autres analgésiques opioïdes, des anesthésiques généraux, des phénothiazines et autres tranquillisants, des hypnosédatifs, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antihistaminiques, des benzodiazépines, des antiémétiques agissant sur le SNC, des gabapentinoïdes, le baclofène et d’autres dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, de l’hypotension et une sédation profonde ou un coma peuvent en résulter. Lorsqu’une telle association médicamenteuse est envisagée, une réduction importante de la dose d’un ou des deux produits est à considérer, et les patients doivent être étroitement surveillés. Il ne faut pas consommer d’alcool pendant que l’on prend MS CONTIN, car cela peut augmenter le risque de présenter des effets secondaires dangereux (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Interactions avec les dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool]).

  Des études observationnelles ont démontré qu’une utilisation concomitante d’un analgésique opioïde et d’une benzodiazépine augmente le risque de mortalité liée au traitement comparativement à l’utilisation d’un analgésique opioïde seul. En raison de leurs propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque comparable avec l’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du SNC et d’analgésiques opioïdes (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Interactions avec les dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool]). Si le médecin décide de prescrire une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC en concomitance avec un analgésique opioïde, il doit prescrire les doses efficaces les plus faibles et l’administration concomitante sur une période minimale. Si le patient prend déjà un analgésique opioïde, le médecin doit prescrire une dose initiale de benzodiazépine ou d’un autre dépresseur du SNC plus faible que celle indiquée en absence d’opioïde, puis l’augmenter progressivement en fonction de la réponse clinique. Si un traitement par un analgésique opioïde est instauré chez un patient qui reçoit déjà une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC, la dose initiale d’opioïde prescrite doit être réduite puis augmentée progressivement en fonction de la réponse clinique. Il faut suivre étroitement les patients pour déceler tout signe et tout symptôme de dépression respiratoire et de sédation.

  Il faut informer les patients et les professionnels de la santé des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque MS CONTIN est utilisé en concomitance avec une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC (y compris l’alcool et les drogues illicites). Il faut avertir les patients de ne pas conduire ni d’opérer de la machinerie lourde jusqu’à ce que les effets de l’utilisation concomitante avec la benzodiazépine ou l’autre dépresseur du SNC aient été déterminés. Évaluer les patients pour établir le risque de troubles liés à l’usage de substances, y compris l’abus et le mésusage d’opioïdes, et les avertir du risque de surdose et de mort associé à l’usage additionnel de dépresseurs du SNC comme l’alcool et les drogues illicites (voir 9.5 Interactions médicament-aliment).

  Le patient ne doit pas consommer d’alcool en même temps qu’il utilise MS CONTIN en raison du risque accru d’effets indésirables dangereux, y compris la mort (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Sédation et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Interactions avec les dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool]).

  Une douleur intense peut antagoniser les effets dépresseurs subjectifs et respiratoires des analgésiques opioïdes. Si la douleur disparaît soudainement, ces effets peuvent se manifester rapidement.

• Utilisation chez les patients atteints de troubles convulsifs

  Le sulfate de morphine contenu dans MS CONTIN peut aggraver les convulsions chez les patients atteints de troubles convulsifs et peut provoquer ou aggraver les crises dans certains tableaux cliniques. Par conséquent, MS CONTIN ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

  La morphine peut abaisser le seuil de crise chez les patients présentant des antécédents d’épilepsie.

• Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique

  La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est une affection potentiellement mortelle qui a été signalée avec la morphine, y compris MS CONTIN, surtout pendant l’utilisation concomitante avec d’autres agents sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Agents sérotoninergiques).

  La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitabilité neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Conformément aux critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, en présence d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des symptômes suivants est observé :

  • clonus spontané,
  • clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse,
  • tremblements et hyperréflexie,
  • hypertonie, température corporelle > 38 °C et clonus inductible ou oculaire.

Si un traitement concomitant par MS CONTIN avec un agent sérotoninergique est cliniquement requis, on recommande une observation étroite du patient, surtout lors de la mise en route du traitement et des augmentations de dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Agents sérotoninergiques). Si l’on soupçonne la présence d’une toxicité sérotoninergique, il faut envisager l’arrêt du traitement par les agents sérotoninergiques.

• Traumatisme crânien

  Les effets dépresseurs respiratoires de la morphine et sa capacité à élever la pression du liquide céphalorachidien peuvent grandement augmenter en présence d’une pression intracrânienne déjà élevée en raison d’un traumatisme. Les analgésiques opioïdes, y compris la morphine, peuvent entraîner une confusion mentale, un myosis, des vomissements et d’autres effets secondaires qui masquent l’évolution clinique de l’état du patient en cas de traumatisme crânien. La morphine ne doit pas être utilisée chez les patients qui présentent un traumatisme crânien (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

• Hyperalgésie induite par les opioïdes

  L’hyperalgésie induite par les opioïdes consiste en une réponse paradoxale qui se manifeste par une perception de douleur accrue au cours d’un traitement par un opioïde, malgré une exposition stable ou accrue à cette substance. Cette réaction diffère de la tolérance, laquelle requiert des doses d’opioïde plus élevées pour obtenir le même effet analgésique ou traiter une douleur récurrente. D’un point de vue clinique, l’hyperalgésie induite par les opioïdes peut être associée à la prise de doses élevées d’un opioïde, à un traitement prolongé par les opioïdes et à l’administration peropératoire d’opioïdes. L’hyperalgésie induite par les opioïdes peut se manifester par une augmentation inexpliquée de la douleur, une douleur plus diffuse que la douleur initiale ou encore par une douleur déclenchée par un stimulus qui est normalement indolore (allodynie) en l’absence de progression d’une maladie. En cas de soupçon d’hyperalgésie induite par les opioïdes, on doit réduire la dose d’opioïde ou la diminuer graduellement, si possible. Il est raisonnable d’envisager de faire une rotation des opioïdes ou de recourir à des médicaments non opioïdes pour soulager la douleur. Il n’existe actuellement aucun traitement bien établi contre l’hyperalgésie induite par les opioïdes.

Considérations périopératoires

MS CONTIN n’est pas recommandé pour une utilisation préopératoire ou postopératoire dans les 24 premières heures.

Les patients qui doivent subir une cordotomie ou toute autre intervention de soulagement de la douleur ne doivent pas être traités par MS CONTIN dans les 24 heures précédant l’intervention et ne doivent pas le recevoir pendant la période suivant immédiatement l’intervention.

Les médecins doivent personnaliser le traitement analgésique et passer de la voie parentérale à la voie orale, s’il y a lieu. Par la suite, si le traitement par MS CONTIN doit être poursuivi après le rétablissement du patient, il faut lui administrer une nouvelle posologie qui répond à ses nouveaux besoins en matière de soulagement de la douleur. Le risque de sevrage chez les patients qui tolèrent les opioïdes doit être traité conformément aux indications cliniques.

L’administration d’analgésiques au cours de la période périopératoire doit être prise en charge par des dispensateurs de soins médicaux ayant une formation et une expérience adéquates (p. ex., par un anesthésiste).

Il a été démontré que la morphine et autres opioïdes morphinomimétiques diminuent la motilité intestinale. L’iléus est une complication postopératoire courante, en particulier après une chirurgie intra-abdominale sous analgésie opioïde. Il faut surveiller attentivement la baisse de motilité intestinale chez les opérés recevant des opioïdes, et instaurer un traitement de soutien standard, le cas échéant.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

  Une utilisation prolongée d’opioïdes peut être associée à une baisse des taux d’hormones sexuelles et à des symptômes comme une baisse de libido, un dysfonctionnement érectile ou l’infertilité (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

• Risque tératogène

  • Syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes

    L’emploi prolongé d’opioïdes durant la grossesse peut provoquer des signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage observé chez les adultes, peut s’avérer mortel.

    Le syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes se manifeste par de l’irritabilité, de l’hyperactivité et un cycle de sommeil anormal, des pleurs stridents, des tremblements, des vomissements, de la diarrhée et une impossibilité de prendre du poids. Sa survenue, sa durée et sa gravité varient en fonction de l’opioïde consommé, de la durée de la consommation, du moment où la mère a pris sa dernière dose et de la quantité prise ainsi que de la vitesse d’élimination de la drogue par le nouveau-né.

    MS CONTIN est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Appareil respiratoire

• Dépression respiratoire

  On a signalé des cas de dépression respiratoire grave, menaçant le pronostic vital ou mortelle associée à l’utilisation des opioïdes, même aux doses recommandées. Si elle n’est pas détectée et traitée immédiatement, la dépression respiratoire causée par l’utilisation des opioïdes peut entraîner un arrêt respiratoire et la mort. La prise en charge d’une dépression respiratoire dépend de l’état clinique du patient et peut comprendre l’observation attentive du patient, des mesures de soutien et l’utilisation d’antagonistes opioïdes. La rétention de dioxyde de carbone (CO₂) résultant de la dépression respiratoire provoquée par les opioïdes peut aggraver les effets sédatifs des opioïdes.

  Bien qu’une dépression respiratoire grave, menaçant le pronostic vital ou mortelle puisse survenir à tout moment lors de l’utilisation de MS CONTIN, le risque est plus élevé à l’instauration du traitement ou à la suite d’une augmentation de la dose. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler les signes de dépression respiratoire lors de l’instauration du traitement par MS CONTIN et à la suite d’augmentations de la dose. La morphine doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients ayant une réserve respiratoire substantiellement réduite ou souffrant d’une dépression respiratoire déjà existante, d’hypoxie ou d’hypercapnie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

  Pour diminuer le risque de dépression respiratoire, une posologie et un ajustement de la dose appropriés de MS CONTIN sont essentiels. Une surestimation de la dose de MS CONTIN, lorsque les patients passent d’un opioïde à un autre, peut entraîner une surdose mortelle dès la première dose. Chez ces patients, l’utilisation d’analgésiques non opioïdes doit si possible être envisagée (voir 7.1 Populations particulières, Groupes vulnérables et 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

  Les comprimés MS CONTIN de 100 mg et 200 mg ne doivent être administrés qu’à des patients qui tolèrent les opioïdes (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Ces teneurs de comprimés peuvent causer une dépression respiratoire mortelle si elles sont administrées à des patients qui n’ont pas déjà été exposés à des doses équivalentes quotidiennes de morphine de 200 mg ou plus. Il faut être prudent quand on prescrit ces teneurs de comprimés.

• Utilisation chez les patients atteints de maladies pulmonaires chroniques

  On doit surveiller les patients souffrant d’une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ou de cœur pulmonaire ainsi que les patients ayant une réserve respiratoire substantiellement réduite ou souffrant d’hypoxie, d’hypercapnie ou d’une dépression respiratoire préexistante afin de déceler les signes de dépression respiratoire, particulièrement lors de l’instauration du traitement par MS CONTIN et de l’ajustement de la dose, car chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles de MS CONTIN pourraient réduire la pulsion respiratoire jusqu’à entraîner l’apnée. Chez ces patients, l’utilisation d’autres analgésiques non opioïdes doit être envisagée, si possible. L’utilisation de MS CONTIN est contre-indiquée chez les patients atteints d’asthme bronchique aigu ou grave, de trouble obstructif chronique des voies respiratoires ou d’état de mal asthmatique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

• Apnée du sommeil

  Les opioïdes peuvent causer des troubles respiratoires du sommeil tels que des syndromes d’apnée du sommeil (y compris l’apnée centrale du sommeil [ACS]) et une hypoxie (y compris une hypoxie du sommeil). Le recours à des opioïdes augmente le risque d’ACS en fonction de la dose. Il faut évaluer les patients de façon continue pour surveiller la survenue d’une apnée du sommeil ou l’aggravation d’une apnée du sommeil pré-existante. Dans de tels cas, la réduction ou l’arrêt du traitement opioïde doivent être considérés, si cela est approprié, en respectant les pratiques optimales de réduction progressive des opioïdes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/ tolérance et 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

• Syndrome thoracique aigu chez les patients atteints de dépranocytose

  En raison d’une association possible entre le syndrome thoracique aigu et l’utilisation de morphine chez les patients atteints de dépranocytose qui reçoivent de la morphine pour traiter une crise vaso-occlusive, il est justifié d’exercer une surveillance étroite des symptômes du syndrome thoracique aigu.

Appareil cutané

• Réactions indésirables cutanées graves

  Des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), une réaction pouvant mettre la vie en danger ou entraîner la mort, ont été signalés en association avec un traitement par la morphine. La plupart de ces réactions se sont produites dans les 10 premiers jours du traitement. Il faut informer les patients des signes et symptômes de la PEAG et les aviser de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent de tels symptômes.

  En cas d’apparition de signes et de symptômes évocateurs de ce type de réaction cutanée, il faut interrompre le traitement par la morphine et envisager un autre traitement.

7.1 Populations particulières

• Groupes vulnérables

• La morphine doit être administrée avec prudence aux patients ayant des antécédents de convulsions, de surconsommation d’alcool, de toxicomanie, de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et de trouble de l’usage des opioïdes (usage abusif et dépendance). En outre, la dose doit être réduite chez les personnes âgées ou affaiblies, les patients dont la fonction hépatique est réduite ou qui sont atteints d’insuffisance rénale grave, d’insuffisance corticosurrénale (p. ex., maladie d’Addison), de troubles hépatobiliaires, d’hypotension accompagnée d’hypovolémie, d’hypothyroïdie, d’une hypertrophie prostatique ou d’un rétrécissement urétral. L’administration d’analgésiques opioïdes, y compris la morphine, peut masquer la présence ou l’évolution clinique d’affections abdominales aiguës.

  On doit également utiliser avec précaution les analgésiques opioïdes, y compris la morphine, chez les patients qui vont subir une intervention chirurgicale des voies biliaires, étant donné que l’agent peut causer un spasme du sphincter d’Oddi.

7.1.1 Femmes enceintes

Les études réalisées chez l’animal avec la morphine et autres opioïdes ont indiqué la possibilité d’effets tératogènes. Chez l’humain, on ignore si la morphine peut être nocive pour le fœtus quand elle est administrée pendant la grossesse ou si elle peut nuire à la capacité de reproduction. Puisque la morphine traverse la barrière placentaire, MS CONTIN est contre-indiqué chez les patientes enceintes (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation prolongée des opioïdes par la mère pendant la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez l’adulte, peut menacer le pronostic vital du nouveau-né (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes, Risque tératogène, Syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes se manifeste par une irritabilité, une hyperactivité et un rythme du sommeil perturbé, des cris perçants, des tremblements, des vomissements, une diarrhée et une absence de prise de poids. L’apparition, la durée et la gravité du syndrome de sevrage néonatal varient en fonction de l’opioïde utilisé, de la durée d’utilisation, du moment où la mère a reçu sa dernière dose et de la quantité reçue, et du taux d’élimination du médicament par le nouveau-né.

MS CONTIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les femmes enceintes qui utilisent des opioïdes ne doivent pas cesser brusquement la prise du médicament, car un tel arrêt peut entraîner des complications de grossesse comme une fausse couche ou une mortinaissance. La réduction de la dose doit être lente et faite sous supervision médicale pour éviter tout effet indésirable pour le fœtus.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Étant donné que les opioïdes peuvent traverser la barrière placentaire et qu’ils sont excrétés dans le lait maternel, MS CONTIN est contre-indiqué pendant l’allaitement, le travail et l’accouchement. L’administration d’opioïdes chez la mère pourrait entraîner une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital chez le nouveau-né. La naloxone, médicament qui annule les effets des opioïdes, doit être gardée à portée de main si MS CONTIN est utilisé dans cette population.

7.1.3 Enfants

• Enfants (< 18 ans)

  Les besoins posologiques varient considérablement d’un patient à l’autre en fonction de l’âge, du poids, de l’intensité de la douleur et des antécédents médicaux et analgésiques. Une dose initiale appropriée pour les enfants dont la douleur est mal maîtrisée sous analgésiques non opioïdes ou opioïdes faibles est de 0,5 à 1 mg/kg de MS CONTIN par voie orale toutes les 12 heures.

7.1.4 Personnes âgées

• Personnes âgées (> 65 ans)

  En général, il convient de faire preuve de prudence lors de la sélection de la dose chez une personne âgée et de commencer généralement par la plus faible dose de la gamme posologique pour l’augmenter lentement, en tenant compte de la fréquence plus élevée d’altération de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, des maladies concomitantes et des autres traitements médicamenteux (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables de MS CONTIN sont similaires à ceux des autres analgésiques opioïdes et représentent une extension des effets pharmacologiques de cette classe de médicaments. Les plus grands risques associés aux opioïdes incluent la dépression respiratoire et la dépression du système nerveux central et, à un moindre degré, la dépression circulatoire, l’arrêt respiratoire, l’état de choc et l’arrêt cardiaque.

Les effets indésirables le plus fréquemment observés avec MS CONTIN sont les suivants : constipation, étourdissements, hyperhidrose, nausées, sédation et vomissements.

• Sédation

  La plupart des patients éprouvent un certain degré de sédation au début du traitement. La sédation peut également s’expliquer en partie par le soulagement de la douleur persistante qui permet souvent aux patients de récupérer après une fatigue prolongée. La somnolence disparaît en général après trois à cinq jours et n’est habituellement pas source d’inquiétude dans la mesure où elle n’est pas trop marquée ni associée à un manque de stabilité ni à de la confusion. Si une sédation excessive persiste, on doit en chercher la raison. Par exemple : administration concomitante de sédatifs, insuffisance hépatique ou rénale, insuffisance respiratoire exacerbée, doses trop élevées pour pouvoir être tolérées par un patient âgé ou un patient plus malade que l’on croyait. S’il est nécessaire de réduire la dose, on peut l’augmenter à nouveau avec prudence après trois ou quatre jours s’il est évident que la douleur n’est pas bien maîtrisée. Les étourdissements et le manque de stabilité peuvent être dus à une hypotension orthostatique, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis, et peuvent être soulagés si le patient s’allonge. En raison de la clairance plus lente du médicament chez les sujets de plus de 50 ans, la dose appropriée dans ce groupe d’âge pourrait être la moitié, ou moins, de la dose habituelle des sujets plus jeunes.

• Nausées et vomissements

  Les nausées sont un effet secondaire habituel au début d’un traitement par des analgésiques opioïdes et on pense qu’elles sont provoquées par l’activation de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs, la stimulation du système vestibulaire et le ralentissement de la vidange gastrique. La prévalence des nausées diminue quand on maintient le traitement par l’analgésique opioïde. Quand on instaure un traitement opioïde pour le soulagement de la douleur chronique, on doit envisager de prescrire un antiémétique de façon systématique. Chez le patient atteint de cancer, la recherche des causes des nausées devrait inclure la constipation, l’occlusion intestinale, l’urémie, l’hypercalcémie, l’hépatomégalie, l’invasion tumorale du plexus cœliaque et l’utilisation concomitante de médicaments aux propriétés émétogènes. Des nausées persistantes qui ne répondent pas à une réduction de la posologie peuvent être dues à une stase gastrique induite par les opioïdes et peuvent s’accompagner d’autres symptômes, dont l’anorexie, la satiété rapide, les vomissements et la sensation de plénitude abdominale. Ces symptômes répondent au traitement chronique par des agents procinétiques gastro-intestinaux.

• Constipation

  Pratiquement tous les patients qui prennent des opioïdes de façon régulière éprouvent des problèmes de constipation. Dans certains cas, en particulier chez les personnes âgées et les sujets confinés au lit, un fécalome peut se développer. Il est essentiel d’avertir le patient de cette possibilité et d’instaurer un régime approprié d’hygiène intestinale au début d’un traitement analgésique prolongé par des opioïdes. Des émollients fécaux, des laxatifs stimulants et autres mesures appropriées seront utilisés au besoin. Puisqu’un fécalome peut se présenter sous forme de diarrhée par regorgement, on doit exclure la présence de constipation chez les patients recevant un opioïde avant d’instaurer un traitement contre la diarrhée.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les effets indésirables suivants peuvent se produire avec la prise de MS CONTIN et d’autres analgésiques opioïdes. Ces effets indésirables sont classés par système organique et par fréquence selon les définitions suivantes : très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données recueillies).

• Troubles généraux et réactions au point d’administration :

  • Fréquents : asthénie, fatigue, malaise, prurit, faiblesse, sédation
  • Peu fréquents : œdème périphérique
  • Fréquence inconnue : tolérance au médicament, syndrome de sevrage des opioïdes, syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes

• Troubles cardiaques :

  • Peu fréquents : palpitations
  • Rares : évanouissements
  • Fréquence inconnue : tachycardie supraventriculaire, bradycardie

• Troubles auriculaires et labyrinthiques :

  • Peu fréquents : vertiges
• Troubles endocriniens : un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique caractérisé par une hyponatrémie secondaire à l’excrétion réduite de l’eau libre peut être important (une surveillance des électrolytes peut être nécessaire).

• Troubles oculaires :

  • Peu fréquents : troubles visuels
  • Fréquence inconnue : myosis

• Troubles gastro-intestinaux :

  • Très fréquents : constipation, nausées
  • Fréquents : douleurs abdominales, anorexie, sécheresse de la bouche, vomissements
  • Peu fréquents : dyspepsie, iléus, altération du goût

• Troubles hépatiques et biliaires :

  • Peu fréquents : augmentation des enzymes hépatiques
  • Fréquence inconnue : douleurs biliaires, exacerbation d’une pancréatite, spasme du sphincter d’Oddi

• Troubles du système immunitaire :

  • Peu fréquents : hypersensibilité
  • Fréquence inconnue : réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde

• Troubles du système nerveux :

  • Fréquents : étourdissements, céphalées, contractions musculaires involontaires, somnolence
  • Peu fréquents : convulsions, hypertonie, paresthésie, syncope, myoclonie
  • Fréquence inconnue : allodynie, hyperalgésie, syndrome d’apnée centrale du sommeil

• Troubles psychiatriques :

  • Fréquents : confusion, insomnie
  • Peu fréquents : agitation, euphorie, hallucinations, altération de l’humeur
  • Fréquence inconnue : pharmacodépendance, dysphorie, troubles de la pensée

• Troubles rénaux et urinaires :

  • Peu fréquents : rétention urinaire
  • Fréquence inconnue : spasme de l’urètre

• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

  • Peu fréquents : bronchospasme, œdème pulmonaire, dépression respiratoire
  • Fréquence inconnue : diminution de la toux

• Troubles de l’appareil reproducteur et des seins :

  • Fréquence inconnue : aménorrhée, baisse de la libido, dysfonction érectile

• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

  • Fréquents : hyperhidrose, éruption cutanée
  • Peu fréquents : urticaire

• Troubles vasculaires :

  • Peu fréquents : bouffées vasomotrices, hypotension
  • Fréquence inconnue : hypertension

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été observés après la commercialisation de la morphine. Puisque ces effets indésirables sont rapportés sur une base volontaire à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir une relation causale avec l’exposition au médicament.

• Insuffisance surrénalienne

  Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été signalés avec l’utilisation d’opioïdes, plus fréquemment après une utilisation de plus d’un mois (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

• Déficit androgénique

  L’utilisation chronique d’opioïdes peut avoir un effet sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, entraînant un déficit androgénique pouvant se manifester par une baisse de la libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. Le rôle des opioïdes dans le syndrome clinique de l’hypogonadisme est inconnu parce que les différentes sources de stress médicales, physiques et psychologiques et associées au mode de vie qui peuvent influer sur les taux d’hormones sexuelles ont été mal maîtrisées dans les études qui ont été menées jusqu’à maintenant. Les patients présentant des symptômes de déficit androgénique doivent être soumis à des analyses de laboratoire.

• Pharmacodépendance

  L’utilisation répétée de morphine peut mener à une pharmacodépendance, même à des doses thérapeutiques. Le risque de pharmacodépendance peut varier en fonction des facteurs de risque de chaque patient, de la posologie et de la durée du traitement opioïde (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance).

• Intoxication à la sérotonine/syndrome sérotoninergique

  Des cas de syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, ont été signalés durant l’utilisation concomitante d’opioïdes et d’agents sérotoninergiques.

  Des cas de syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes ont aussi été signalés chez des patients traités par l’hydromorphone (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes, Risque tératogène, Syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes).

• Spasme du sphincter d’Oddi
• Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• L’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), incluant l’alcool, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

  • Réserver la prescription concomitante de MS CONTIN et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aux patients à qui les options thérapeutiques de rechange ne conviennent pas.
  • Envisager une réduction de la dose des dépresseurs du SNC en cas de prescription concomitante.
  • Surveiller étroitement les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation chez ces patients.
• Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) intensifient les effets des médicaments opioïdes, ce qui peut entraîner de l’anxiété, de la confusion et une dépression respiratoire. MS CONTIN est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent des IMAO ou qui en ont pris dans les 14 jours précédents.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

• Interactions avec les dépresseurs du SNC (y compris les benzodiazépines et l’alcool)

  En raison de l’effet pharmacologique additif, l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (p. ex., d’autres opioïdes, des sédatifs, des hypnotiques, des antidépresseurs, des anxiolytiques, des tranquillisants, des myorelaxants, des anesthésiques généraux, des antipsychotiques, des phénothiazines, des neuroleptiques, des antihistaminiques, des antiémétiques, de la gabapentine, de la prégabaline, du baclofène et l’alcool) avec des bêta-bloquants augmente le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma et de décès. L’administration concomitante de ces médicaments doit être réservée aux patients chez qui les options thérapeutiques de rechange ne conviennent pas. Il faut limiter la dose et la durée du traitement au minimum nécessaire. Il convient de surveiller étroitement les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation chez ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Interactions avec les dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool] et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conduite de véhicules et utilisation de machines). MS CONTIN ne doit pas être pris avec de l’alcool, car cela peut augmenter le risque d’effets indésirables dangereux.

9.3 Interactions médicament-comportement

La consommation concomitante d’alcool est à éviter (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

9.4 Interactions médicament-médicament

En général, il est possible de contrer les effets de la morphine avec des agents acidifiants et de les potentialiser avec des agents alcalinisants. L’effet analgésique de la morphine est potentialisé par les amphétamines, la chlorpromazine et le méthocarbamol.

• Warfarine et autres anticoagulants dérivés de la coumarine

  La morphine peut augmenter l’activité anticoagulante de la coumarine ainsi que celles d’autres anticoagulants.

• Administration concomitante avec des analgésiques opioïdes agonistes/antagonistes mixtes

  Les analgésiques opioïdes agonistes/antagonistes mixtes (c.-à-d. pentazocine, nalbuphine, butorphanol et buprénorphine) doivent être administrés avec prudence aux patients qui ont reçu ou qui reçoivent un traitement par un analgésique opioïde agoniste pur comme la morphine. Dans ce cas, les analgésiques agonistes/antagonistes mixtes peuvent atténuer l’effet analgésique de la morphine et/ou précipiter les symptômes de sevrage chez ces patients.

• Inhibiteurs de la MAO

  Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) intensifient les effets des médicaments opioïdes, ce qui peut entraîner de l’anxiété, de la confusion et une dépression respiratoire. MS CONTIN est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent des inhibiteurs de la MAO ou qui en ont pris dans les 14 jours précédents (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

• Agents sérotoninergiques

  L’administration concomitante de sulfate de morphine et d’un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, trouble potentiellement mortel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux).

9.5 Interactions médicament-aliment

L’administration de MS CONTIN avec de la nourriture n’a aucun effet significatif sur le degré d’absorption de morphine.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire n’ont pas été établis.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La morphine est un analgésique opioïde qui exerce un effet agoniste sur certains récepteurs opioïdes saturables spécifiques dans le SNC et dans d’autres tissus. Chez l’humain, la morphine produit divers effets, notamment l’analgésie, la constipation liée à une baisse de motilité gastro-intestinale, la suppression du réflexe de la toux, la dépression respiratoire liée à une baisse de la réponse du centre respiratoire au CO₂, les nausées et les vomissements par stimulation de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs, les changements d’humeur, notamment l’euphorie et la dysphorie, la sédation, l’obscurcissement des capacités mentales et des altérations des systèmes endocrinien et nerveux autonome.

10.2 Pharmacodynamie

La morphine est rapidement absorbée par le tube digestif, les muqueuses nasales et les poumons, et après une injection sous-cutanée ou intramusculaire. En raison du métabolisme de premier passage, l’effet d’une dose administrée par voie orale est moindre que celui d’une dose donnée par voie parentérale. Le rapport de puissance du médicament entre la voie parentérale et la voie orale varie de 1:6 à 1:2. En général, on note les différences de puissance les plus marquées entre ces deux modes d’administration dans les études à court terme. En cas d’administration chronique, l’effet de la morphine administrée par voie orale est d’environ le ⅓ de l’effet de la morphine administrée par injection.

L’absorption orale des comprimés à libération prolongée est équivalente à celle des comprimés ou des préparations liquides à libération immédiate et n’est pas altérée de façon marquée par la présence d’aliments. À l’état d’équilibre, les comprimés à libération prolongée permettent d’obtenir les concentrations de pointe de morphine environ 4 à 5 heures après l’administration de la dose et les concentrations thérapeutiques persistent pendant 12 heures.

Dans une étude croisée réalisée à l’état d’équilibre comportant l’administration de comprimés MS CONTIN toutes les 12 heures ou d’une solution de sulfate de morphine toutes les 4 heures chez des patients cancéreux, on n’a noté aucune différence significative entre les préparations pour ce qui est de l’ampleur de l’absorption de la morphine. La concentration maximale moyenne après la prise des comprimés MS CONTIN était environ 15 % plus élevée que la concentration observée à la prise de la solution orale de morphine et a été obtenue en moyenne 3,4 heures après la dose par comparaison avec 1,2 heure avec la solution. On a observé une relation linéaire entre la concentration plasmatique moyenne de morphine et la dose avec une gamme posologique allant de 60 à 600 mg/jour.

La morphine est un agoniste opioïde. Des doses adéquates soulageront les douleurs même les plus intenses. Au point de vue clinique toutefois, des limites posologiques sont imposées par les effets indésirables, essentiellement la dépression respiratoire, les nausées et les vomissements, qui peuvent être associés aux doses élevées.

• Appareil cardiovasculaire

  La morphine peut entraîner la libération d’histamine associée ou non à une vasodilatation périphérique. Les manifestations de la libération d’histamine et/ou de la vasodilatation périphérique peuvent comprendre le prurit, les bouffées vasomotrices, la rougeur oculaire, la transpiration et/ou l’hypotension orthostatique.

• Système nerveux central

  Chez l’humain, la morphine exerce ses principaux effets pharmacologiques dans le SNC; analgésie, somnolence, changements d’humeur, torpeur, dépression respiratoire, nausées ou vomissements et myosis.

  La morphine produit une dépression respiratoire en agissant directement sur les centres respiratoires du tronc cérébral. Elle déprime le réflexe de la toux en exerçant un effet direct sur le centre de la toux dans le bulbe rachidien. Les effets antitussifs peuvent se manifester à des doses inférieures à celles habituellement nécessaires pour l’analgésie.

  La morphine entraîne un myosis, même dans l’obscurité totale. Les pupilles en pointe d’aiguille (micropupilles) sont un signe de surdose narcotique, mais ne sont pas pathognomoniques (par exemple, des lésions pontiques d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire des résultats semblables). Plutôt qu’un myosis, on peut observer une mydriase marquée accompagnée d’une hypoxie dans un contexte de surdose de morphine.

• Système endocrinien

  Les opioïdes, comme le sulfate de morphine, peuvent influencer les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou hypothalamo-hypophyso-gonadique. Parmi les changements observés, on constate une augmentation de la concentration sérique de prolactine et une diminution de la concentration plasmatique de cortisol et de testostérone. Des signes et des symptômes cliniques dus à ces changements hormonaux peuvent se manifester.

• Appareil digestif et autres muscles lisses

  La morphine cause une diminution de la motilité associée à une augmentation du tonus des muscles lisses dans l’antre de l’estomac et dans le duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée et les contractions propulsives diminuent. Les ondes péristaltiques propulsives du colon diminuent, alors que le tonus peut augmenter jusqu’au spasme, entraînant la constipation. Une diminution des sécrétions gastrique, biliaire et pancréatique, un spasme du sphincter d’Oddi et des élévations passagères du taux d’amylase sérique sont parmi les autres effets induits par les opioïdes.

• Système hépatobiliaire

  Les opioïdes peuvent causer des spasmes du sphincter d’Oddi.

• Système immunitaire

  Les études in vitro et les études expérimentales sur les animaux indiquent que les opioïdes ont divers effets sur les fonctions immunitaires, selon le contexte dans lequel ils sont utilisés. La signification clinique de ces constatations est inconnue.

• Relation entre la concentration et l’efficacité

  L’analgésie induite par la morphine est le résultat de l’augmentation du seuil de la douleur et de la tolérance à la douleur. La morphine modifie la réaction affective du patient à sa douleur; le sujet est conscient de son état, mais il est moins désemparé. La morphine soulage la plupart des types de douleur, son action est plus marquée contre les douleurs constantes et sourdes que contre les douleurs intermittentes et aiguës.

• Relation entre la concentration et les effets indésirables

  Il existe une relation significative entre l’augmentation des concentrations plasmatiques de morphine et l’augmentation de la fréquence des effets indésirables aux opioïdes liés à la dose, comme les nausées, les vomissements, les effets sur le SNC et la dépression respiratoire. Chez les patients qui tolèrent les opioïdes, la situation peut être modifiée par le développement d’une tolérance à l’égard des effets secondaires liés aux opioïdes.

  La dose de MS CONTIN doit être personnalisée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), car la dose analgésique efficace adaptée à un patient sera trop élevée pour être tolérée par un autre patient.

10.3 Pharmacocinétique

Administrée de façon régulière, la morphine orale a une puissance équivalente au ⅓ de la puissance d’une injection intramusculaire. Il a été démontré que la relation entre la concentration plasmatique et la dose était linéaire pour les doses allant de 60 à 600 mg/jour dans le cas des comprimés MS CONTIN.

Absorption

La morphine est rapidement absorbée quand elle est administrée par voie orale, par voie rectale ou en injection sous-cutanée ou intramusculaire. En raison du métabolisme de « premier passage » dans le foie, l’effet d’une dose orale est moindre que celui d’une dose parentérale.

Administrés toutes les 12 heures, les comprimés à libération prolongée procurent une analgésie équivalente à une solution orale de morphine administrée toutes les 4 heures. Dans la plupart des cas, l’administration toutes les 12 heures permet un soulagement de la douleur équivalent à l’administration toutes les 8 heures.

Distribution

Une fois absorbée, la morphine se lie de façon réversible aux protéines plasmatiques dans une proportion de 30 à 35 %. La morphine libre quitte alors rapidement la circulation et se concentre dans le foie, les reins, les poumons, la rate et, à un degré moindre, les muscles squelettiques. Chez l’adulte, la morphine ne traverse la barrière hémato-encéphalique qu’en petites quantités. La morphine traverse aussi les membranes placentaires et a été retrouvée dans le lait maternel (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 7.1.2 Femmes qui allaitent).

Métabolisme

La morphine conjuguée qui est excrétée dans la bile peut être hydrolysée et réabsorbée par le gros intestin. La conjugaison avec l’acide glucuronique constitue la principale voie métabolique pour la morphine. Les principaux métabolites sont le morphine-3-glucuronide (M3G) et le morphine-6-glucuronide (M6G). Les métabolites secondaires comprennent la normorphine, le morphine-3-6-diglucuronide et le sulfate de morphine-3-éthéré.

La demi-vie d’élimination moyenne de la morphine est de 2 à 3 heures, mais varie de façon marquée d’un sujet à l’autre.

Élimination

La principale voie d’élimination est le rein. La morphine est excrétée principalement dans l’urine sous forme de morphine-3-glucuronide. Environ 7 à 10 % d’une dose de morphine est excrétée dans les selles par l’intermédiaire de la bile.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants (< 18 ans)

  Les besoins posologiques varient considérablement d’un patient à l’autre en fonction de l’âge, du poids, de l’intensité de la douleur et des antécédents médicaux et analgésiques.

• Personnes âgées (> 65 ans)

  Il convient de faire preuve de prudence lors de la sélection de la dose chez une personne âgée, et de commencer généralement par la moitié de la dose recommandée chez l’adulte, en tenant compte la fréquence plus élevée d’altération de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, des maladies concomitantes et des autres traitements médicamenteux (voir 7.1.4 Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique

  Chez les personnes atteintes de cirrhose alcoolique, on a constaté que la pharmacocinétique de la morphine était significativement modifiée. Il y a en effet chez elles une réduction de la clairance et une augmentation correspondante de la demi-vie. Le rapport entre l’ASC plasmatique des métabolites M3G et M6G et celui de la morphine a aussi été réduit chez ces patients, ce qui indique qu’il y a une baisse de l’activité métabolique. Aucune étude adéquate n’a été menée sur la pharmacocinétique de la morphine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Patients atteints d’insuffisance hépatique).

• Insuffisance rénale

  La pharmacocinétique de la morphine est modifiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, c’est-à-dire qu’on observe une augmentation de l’ASC et une réduction de la clairance. La concentration des métabolites M3G et M6G est plusieurs fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale que chez les sujets en bonne santé. Aucune étude adéquate n’a été menée sur la pharmacocinétique de la morphine chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Patients atteints d’insuffisance rénale).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

• Conservation

  Conserver MS CONTIN à la température ambiante (entre 15 et 30 °C). Garder dans un endroit sec.

• Mise au rebut

  MS CONTIN ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour l’élimination du médicament. Les comprimés MS CONTIN non utilisés ou périmés doivent être éliminés de façon adéquate dès qu’ils ne sont plus nécessaires afin de prévenir les expositions accidentelles au produit, notamment chez les enfants et les animaux de compagnie. MS CONTIN ne doit pas être partagé avec d’autres personnes, et il est recommandé de prendre les mesures nécessaires afin de le protéger contre le vol et le mésusage. Au besoin, on recommande au patient de consulter un pharmacien pour connaître les options d’entreposage temporaire jusqu’à ce que le médicament soit retourné à la pharmacie où on l’éliminera de façon sécuritaire.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

MS CONTIN doit être conservé dans un endroit sûr, comme un endroit fermé à clé et hors de la vue et de la portée des enfants, avant, pendant et après son utilisation. MS CONTIN ne doit pas être pris devant des enfants, car ceux-ci pourraient reproduire le geste.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : sulfate de morphine

Nom chimique : sulfate 7,8-didéhydro-4,5α-époxy-17-méthylmorphinan-3,6α-diol (2:1),pentahydrate (sel)

Formule moléculaire et masse moléculaire : (C₁₇H₁₉NO₃) • H₂SO₄ • 5H₂O / 758,8 (forme pentahydrate), 668,8 (forme anhydre)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La morphine est un alcaloïde phénanthrène extrait de l’opium.

Caractéristiques du produit

• Description physique

  Poudre cristalline ou cristaux en aiguilles blancs et inodores.

• Solubilité

  Soluble dans l’eau (1:21) et dans l’éthanol (1:1000); pratiquement insoluble dans l’éther et dans le chloroforme.

• Point de fusion

  Environ 250 °C (se décompose sous forme anhydre).

' HO OH ₂ 14 ÉTUDES CLINIQUES

Les données d’essais cliniques sur la base desquelles l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

• Chez l’animal

Tableau 3 – Valeurs de la dose létale de morphine chez l’animal

La toxicité de la morphine varie considérablement d’une espèce à une autre. Chez certaines espèces, des doses relativement faibles de morphine provoquent de l’hypothermie et une excitation marquée. Chez le rat, par exemple, des doses suffisantes pour obtenir un effet analgésique entraînent aussi une agitation continue et une anxiété apparemment importante. Ces effets indésirables peuvent être prévenus par la phénytoïne ou éliminés par la naloxone.

• Chez l’humain

La toxicité de la morphine peut être le résultat d’un surdosage, mais, étant donné les grandes différences de sensibilité individuelle aux dérivés de l’opium, il est difficile de déterminer avec précision la dose toxique ou létale de tout opioïde.

La présence de douleur ou de tolérance a tendance à diminuer les effets toxiques de la morphine. Certaines données publiées suggèrent que chez un sujet sain n’ayant jamais reçu de morphine, la dose orale létale serait supérieure à 120 mg. Certaines études ont indiqué que des patients recevant un traitement prolongé par de la morphine administrée par voie orale ont absorbé plus de 3000 mg/jour sans toxicité apparente.