Mylan-Irbesartan HCTZ : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Mylan-Irbesartan HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) est indiqué :

• dans le traitement de l’hypertension essentielle lorsqu’un traitement d’association est approprié (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• dans le traitement initial de l’hypertension essentielle grave (TAD en position assise ≥110 mm Hg), chez les patients pour qui les bienfaits d’une réduction rapide de la tension artérielle surpassent le risque associé à l’amorce d’un traitement d’association (voir ESSAIS CLINIQUES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Mylan-Irbesartan HCTZ n’est pas indiqué dans le traitement initial de l’hypertension essentielle légère à modérée.

Personnes âgées (> 65 ans) : Lors des études cliniques, on n’a observé aucune différence globale, en termes d’efficacité et d’innocuité, entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières).

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Mylan-Irbesartan HCTZ n’ont pas été établies (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

Mylan-Irbesartan HCTZ est contre-indiqué :

• Chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament ou à l’un des excipients du produit. Consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients. • Chez les patients présentant une hypersensibilité à d’autres médicaments dérivés des sulfamides, car il contient de l’hydrochlorothiazide.
• Chez les patients souffrant d’anurie.
• Chez les femmes enceintes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières, Femmes enceintes.)

• Chez les femmes qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS -

  Populations particulières, Femmes qui allaitent.)

• En association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients souffrant de diabète sucré (de type 1 ou 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction rénale, Insuffisance rénale; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) par les BRA, inhibiteurs ECA ou médicaments renfermant de l’aliskirène).
• En association avec des inhibiteurs ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine) chez les patients présentant une néphropathie diabétique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction rénale, Insuffisance rénale; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) par les BRA, inhibiteurs ECA ou médicaments renfermant de l’aliskirène). • Chez les patients atteints d’une des maladies héréditaires rares suivantes : intolérance au galactose, déficience en lactase de Lapp et malabsorption du glucose ou du galactose (étant donné que les comprimés de Mylan-Irbesartan HCTZ contiennent du lactose).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L’utilisation de bloqueurs des récepteurs AT₁ de l’angiotensine (BRA) au cours de la grossesse peut entraîner la morbidité et même la mort chez le fœtus. En cas de grossesse, on devrait interrompre le plus tôt possible l’administration de Mylan-Irbesartan HCTZ. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières).

Généralités

Les effets de l’irbesartan sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’ont pas été étudiés, mais compte tenu de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbesartan altère ces fonctions. Toutefois, puisque des étourdissements ou de la fatigue peuvent se manifester lors d’un traitement antihypertenseur, il faut en tenir compte lorsqu’on s’engage dans de telles activités.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

On a signalé, à l’occasion, une hypotension symptomatique après l’administration de l’irbesartan et, dans certains cas, après la prise de la première dose. L’hypotension se manifestera plus vraisemblablement chez des patients qui présentent une déplétion volumique induite par un diurétique, un régime hyposodé, la dialyse, la diarrhée ou des vomissements. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement sous étroite surveillance médicale en raison du risque de chute de la tension artérielle (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il faut aussi tenir compte de ce phénomène chez les patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie vasculaire cérébrale chez lesquels une baisse excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire

En raison de certaines présomptions théoriques, on peut se préoccuper du fait que les patients souffrant d’une sténose aortique pourraient être particulièrement exposés au risque d’une irrigation coronarienne réduite lorsqu’ils sont traités par des vasodilatateurs parce que, dans leur cas, on n’assiste pas à une réduction aussi marquée de la postcharge.

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA)

Des recherches ont indiqué que l’administration concomitante de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (BRA), comme le composant irbesartan de Mylan-Irbesartan HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale chez les patients atteints de diabète sucré (type 1 ou 2) ou souffrant d’insuffisance rénale de modérée à grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m²). Par conséquent, l’emploi concomitant de Mylan-Irbesartan HCTZ et de médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation de Mylan-Irbesartan HCTZ en association avec un inhibiteur de l’ECA est contre-indiquée chez les patients qui présentent une néphropathie diabetique (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’emploi concomitant de BRA, y compris le composant irbesartan de Mylan-Irbesartan HCTZ, avec d’autres bloqueurs du SRA, comme les inhibiteurs ECA ou médicaments renfermant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandé pour les autres patients étant donné qu’un tel traitement a été associé à une augmentation de la fréquence d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Système endocrinien/métabolisme

Les diurétiques thiazidiques, incluant l’hydrochlorothiazide, peuvent entraîner des déséquilibres hydriques ou électrolytiques (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). L’évaluation périodique du taux sérique d’électrolytes s’impose à intervalles appropriés pour déceler d’éventuels déséquilibres.

Les diurétiques thiazidiques réduisent l’excrétion de calcium, ce qui peut entraîner une légère élévation intermittente des concentrations sériques de calcium. Si on prescrit du calcium ou un médicament d’épargne calcique (p. ex. un traitement à la vitamine D), on devrait suivre de près les taux sériques de calcium et adapter la dose de calcium en conséquence. L’hypercalcémie marquée évoque la possibilité d’une hyperparathyroïdie. On devrait arrêter le traitement par les diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des épreuves de la fonction parathyroïdienne.

On a signalé que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut favoriser l’hypomagnésémie.

Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques entraînent l’hyperuricémie et peuvent déclencher une crise aiguë de goutte.

Lors du traitement par un diurétique thiazidique, les besoins en insuline des patients diabétiques peuvent être modifiés et un diabète sucré latent pourrait devenir manifeste.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut s’accompagner d’élévations des taux de cholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser les concentrations sériques de PB1 sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec prudence aux patients souffrant d’insuffisance hépatique ou de maladie hépatique évolutive, puisque de légères modifications de l’équilibre hydroélectrolytique peuvent précipiter le coma hépatique.

Système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Les patients ayant ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique peuvent manifester des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide.

Lupus érythémateux aigu disséminé

On a signalé que les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner l’exacerbation ou l’activation du lupus érythémateux aigu disséminé.

Œil

Myopie aiguë et glaucome secondaire aigu à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire d’apparition subite se manifestant généralement dans les heures ou les semaines suivant le début de la prise du médicament. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vision. Le principal traitement consiste à cesser la prise du médicament le plus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ou chirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque du glaucome aigu à angle fermé pourraient comprendre notamment des antécédents d’allergie aux sulfamides ou aux pénicillines.

Fonction rénale

Azotémie

L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver l’azotémie. Les effets du médicament peuvent s’accumuler chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Si l’azotémie et l’oligurie s’aggravent au cours du traitement d’une insuffisance rénale évolutive grave, on doit cesser l’administration du diurétique.

Insuffisance rénale

Par suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), on a noté des modifications de la fonction rénale chez les sujets prédisposés. En effet, chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, par exemple, ceux présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose unilatérale dans le cas d'un rein solitaire ou ceux souffrant d’insuffisance cardiaque grave, on a associé le traitement par des médicaments qui inhibent ce système à l’apparition d’une oligurie ou d’une azotémie évolutive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les sujets prédisposés, l’administration concomitante d’un diurétique pourrait accroître le risque.

L’emploi de BRA, y compris le composant irbesartan de Mylan-Irbesartan HCTZ, ou d’inhibiteurs ECA avec des médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale de modérée à grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m²). (Voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) par les BRA, inhibiteurs ECA ou médicaments renfermant de l’aliskirène).

L’emploi de BRA, y compris le composant irbesartan de Mylan-Irbesartan HCTZ, en association avec un inhibiteur ECA est contre-indiqué chez les patients présentant une néphropathie diabétique en raison du risque d’hyperkaliémie, d’hypotension et d’insuffisance rénale (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA]).

Lors du traitement par l’irbesartan, une évaluation appropriée de la fonction rénale s’impose.

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec prudence.

Puisqu’il renferme de l’hydrochlorothiazide, Mylan-Irbesartan HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) n’est pas recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).

Populations particulières

Femmes enceintes

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine (SRAA), administrés à des femmes enceintes, peuvent entraîner, chez le fœtus ou le nouveau-né, la morbidité et même la mort. En cas de grossesse, on devrait interrompre le plus tôt possible l’administration d’irbesartan/hydrochlorothiazide.

L'utilisation d'un BRA pendant la grossesse est déconseillée. Les données épidémiologiques sur le risque de tératogénicité suivant l'exposition aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (une autre classe de médicaments agissant sur le SRAA) durant le premier trimestre de la grossesse n'ont pas été concluantes. Toutefois, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Étant donné les données actuellement disponibles sur le risque pendant le traitement avec un BRA, des risques semblables pourraient exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui souhaitent devenir enceintes doivent prendre un traitement antihypertenseur de rechange, dont le profil d'innocuité a été établi durant la grossesse. En cas de grossesse, le traitement par un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II doit être interrompu sur-le-champ, et, le cas échéant, un traitement de rechange doit être instauré.

L’utilisation de BRA au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse est associée à une fœtotoxicité chez l'humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification du crâne, retard) et à une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On devrait suivre de près l’état des nourrissons ayant été exposés in utero à un BRA pour déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, on devrait s’attacher à la normalisation de la tension artérielle et de l’irrigation rénale. Une transfusion d’échange peut s’avérer nécessaire pour renverser l’hypotension ou pour suppléer à une fonction rénale altérée. Cependant, le peu de données sur ces procédures n'a pas montré de bienfait clinique significatif. L'irbesartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Les diurétiques thiazidiques traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. L’utilisation courante des diurétiques chez les femmes enceintes, par ailleurs en bonne santé, n’est pas recommandée et expose la mère et le fœtus à des risques inutiles, incluant la jaunisse chez le fœtus ou le nouveau-né, la thrombocytopénie et même d’autres réactions indésirables qui sont survenues chez les adultes. Les diurétiques ne préviennent pas l’apparition de toxémie durant la grossesse et aucune donnée satisfaisante ne prouve qu’ils soient utiles dans le traitement de cette affection.

Femmes qui allaitent

On ne sait pas si l’irbesartan est excrété dans le lait maternel. Cependant, on a décelé des taux importants de radioactivité dans le lait des rates allaitantes. Les diurétiques thiazidiques sont excrétés dans le lait maternel. L'administration de doses élevées de thiazides entraînant une diurèse intense peut inhiber la production de lait. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que le risque d'affecter gravement le nourrisson allaité au sein est possible, le médecin devrait décider s’il faut arrêter l’allaitement au sein ou l’administration du médicament, compte tenu de l’importance du médicament pour la mère.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans) :

Parmi les 2 650 patients hypertendus ayant reçu l'irbesartan et l’hydrochlorothiazide pendant les études cliniques, 618 étaient âgés ≥ 65 ans. On n’a observé aucune différence globale, reliée à l’âge, en ce qui a trait aux effets secondaires; toutefois, on ne peut écarter le risque d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide a été évaluée chez plus de 2 746 patients atteints d’hypertension essentielle, dont 968 ont été traités pendant ≥ 1 an..

Les céphalées (11,0 %) ont été la réaction indésirable (EIs) le plus couramment signalée (chez ≥ 10 % des patients traités par l’association irbesartan/hydrochlorothiazide) et elles se sont manifestées plus fréquemment dans le groupe sous placebo (16,1 %).

Les EIs entraînant le plus couramment une intervention clinique (abandon de l’association irbesartan/hydrochlorothiazide) ont été les étourdissements (0,7 %) et les céphalées (0,7 %). L’hypotension se manifeste plus vraisemblablement chez des patients qui présentent une déplétion volumique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire : Hypotension).

La syncope et l'hypotension, effets indésirables potentiellement graves, ont été rarement signalées chez les sujets recevant de l'irbesartan lors d'études cliniques contrôlées.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Hypertension

Lors d’études cliniques contrôlées par placebo, on a interrompu le traitement en raison d’une réaction indésirable, observée en clinique ou en laboratoire, chez 3,6 % des patients traités par l’irbesartan et l’hydrochlorothiazide, par rapport à 6,8 % des patients recevant le placebo.

Sans égard à leur lien avec le médicament, les EIs qui se sont manifestés lors des études cliniques contrôlées par placebo, chez ≥ 1 % des patients ayant reçu l’association irbesartan/ hydrochlorothiazide sont les suivants :

Tableau 1 : Effets indésirables, sans égard à leur lien avec le médicament, qui se sont manifestés, lors d'études cliniques contrôlées par placebo, chez ≥ 1 % des patients ayant reçu l’association irbesartan/ hydrochlorothiazide

Hypertension grave

Lors d’une étude clinique menée chez des patients souffrant d’hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg), les EIs signalés au cours du suivi d’une durée de sept semaines étaient similaires dans l’ensemble à ceux des patients ayant reçu un traitement initial par l’association irbesartan/hydrochlorothiazide ou par l’irbesartan.

Tableau 2 : Effets indésirables les plus courants, sans égard à leur lien avec le médicament, qui se sont manifestés, lors d'études cliniques contrôlées, chez ≥ 1 % des patients souffrant d’hypertension grave ayant reçu l’association irbesartan/hydrochlorothiazide

Les fréquences des EIs prédéfinis, signalés dans le groupe sous l’association irbesartan/hydrochlorothiazide et dans le groupe sous irbesartan, ont été respectivement les suivantes : syncope, 0 %, dans les deux groupes; hypotension, 0,6 % et 0 %; étourdissements, 3,6 % et 4,0 %; céphalées, 4,3 % et 6,6 %; hyperkaliémie, 0,2 % et 0 % et hypokaliémie, 0,6 % et 0,4 %.

Le taux d’abandons en raison des EIs a été de 1,9 % dans le groupe sous l’association irbesartan/hydrochlorothiazide et de 2,2 % dans celui sous irbesartan.

Irbesartan seul

De plus, on a noté chez moins de 1 % des patients recevant l’irbesartan, les effets suivants qui pourraient être importants et qui pourraient ou non être reliés au médicament : Organisme entier : frissons, oedème facial, fièvre, oedème des membres supérieurs.

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmies et troubles de la conduction, souffle cardiaque, arrêt cardiorespiratoire, bouffées vasomotrices, insuffisance cardiaque, hypertension, crise hypertensive, infarctus du myocarde, syncope.

Peau : dermatite, ecchymose, érythème, érythème facial, photosensibilité, prurit, urticaire.

Glandes endocrines : goutte, modification de la libido, dysfonctionnement sexuel.

Appareil gastro-intestinal : distension abdominale, constipation, flatulence, gastroentérite, hépatite.

Appareil locomoteur : arthrite, bursite, enflure des membres, raideur des articulations, crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique au thorax, trauma musculo-squelettique, myalgie.

Système nerveux : accident vasculaire cérébral, dépression, troubles émotionnels, engourdissement, paresthésie, troubles du sommeil, somnolence, accès ischémique transitoire, tremblements, vertiges.

Reins et appareil génito-urinaire : miction anormale, affection de la prostate.

Appareil respiratoire : congestion, dyspnée, épistaxis, congestion pulmonaire, trachéobronchite, respiration sifflante.

Cinq sens classiques : conjonctivite, otite, douleur otique, anomalie de l’ouïe, altération du goût, troubles de la vision.

Hydrochlorothiazide seul

Voici d’autres effets indésirables qui ont été signalés au sujet de l’hydrochlorothiazide, sans égard à leur relation avec le médicament :

Organisme entier : faiblesse.

Appareil gastro-intestinal : crampes, irritation gastrique, ictère (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite, sialoadénite.

Sang : agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie.

Hypersensibilité : réactions anaphylactiques, fièvre, angéite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée), photosensibilité, purpura, détresse respiratoire (y compris pneumonie et oedème pulmonaire), urticaire.

Métabolisme : glycosurie, hyperglycémie, hyperuricémie.

Appareil locomoteur : spasmes musculaires.

Système nerveux/Psychiatrie : agitation.

Reins : néphrite interstitielle, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale.

Peau : érythème polymorphe (y compris syndrome de Stevens-Johnson), dermatite exfoliatrice (y compris syndrome de Lyell).

Cinq sens classiques : vision trouble (transitoire), xanthopsie.

Anomalies des résultats hématologiques et biologiques

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

Tests d’exploration fonctionnelle hépatique : On a noté, à l’occasion, des élévations des concentrations d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique. Parmi les patients souffrant d’hypertension essentielle qui ont reçu l’association irbesartan/hydrochlorothiazide en monothérapie, un seul a abandonné le traitement en raison d’une élévation des enzymes hépatiques.

Créatinine et azote uréique : On a observé de légères élévations de l’azote uréique des concentrations de créatinine sérique chez 2,3 % des patients. L’élévation de l’azote uréique n’a dicté l’arrêt du traitement chez aucun patient. On a abandonné le traitement chez un patient présentant une légère élévation des concentrations de créatinine sérique.

IRBESARTAN

Tests d’exploration fonctionnelle hépatique : Lors d’études contrôlées par placebo, on a noté une élévation d’au moins trois fois la limite supérieure de la normale des concentrations d’aspartate aminotransférase (AST) et de sérum glutamopyruvique transaminase (ALT) chez 0,1 % et 0,2 %, respectivement, des patients traités par l’irbesartan, et chez 0,3 % et 0,3 %, respectivement, de ceux recevant le placebo. L’incidence cumulative des élévations d’au moins trois fois la limite supérieure de la normale des concentrations d’ASAT et (ou) d’ALAT a été de 0,4 %.

Hyperkaliémie : Lors d’études contrôlées par placebo, on a signalé une élévation des taux sériques de potassium supérieure à 10 %, chez 0,4 % des patients prenant l’irbesartan par rapport à 0,5 % de ceux recevant le placebo.

Urée et créatinine sérique : On a observé de légères élévations de l’azotémie ou de la créatinine sérique chez moins de 0,7 % des patients souffrant d’hypertension essentielle traités par l’irbesartan seul, par rapport à 0,9% des patients recevant le placebo.

Hémoglobine : Des diminutions moyennes de l’hémoglobine de 0,16 g/dL ont été observées chez des patients recevant l’irbesartan. Aucun patient n’a dû abandonner le traitement en raison d’anémie.

Neutropénie : Une neutropénie (< 1 000 cellules/mm³) a été observée chez 0,3 % des patients traités par l'irbesartan, par rapport à 0,5 % de ceux recevant le placebo.

Lors des études cliniques, l’incidence des effets suivants, liés ou non au médicament, a été inférieure à 1 % : anémie, élévation de la créatine-kinase (CPK), lymphocytopénie et thrombocytopénie.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées après la commercialisation du produit :

OEdème aigu angioneurotique (se manifestant par l’enflure du visage, des lèvres et [ou] de la langue) dans de rares cas.

Réactions anaphylactiques; asthénie; résultats élevés des tests d’exploration fonctionnelle hépatique; troubles hépatobiliaires (hépatite aiguë, hépatite cholostatique ou cytolytique); dysfonctionnement rénal, y compris des cas d’insuffisance rénale chez les patients à risque (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction rénale - Insuffisance rénale) ; ictère; myalgie; syncope.

Des cas de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients recevant des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II.

D’autres réactions indésirables ont été signalées à la suite de l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul : agranulocytose, anorexie, aplasie médullaire, irritation gastrique, néphrite interstitielle, leucopénie, angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), pancréatite, détresse respiratoire (y compris pneumonie et oedème pulmonaire), sialoadénite, acouphène, syndrome de Lyell, xanthopsie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L’irbesartan ne stimule ni n’inhibe de façon notable les isoenzymes suivantes : CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1. On n’a observé aucune stimulation ou inhibition du CYP3A4.

Interactions médicament-médicament

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : ECS = étude de cas; ECR = étude de cohorte rétrospective; EC = essais cliniques; T = théorique

Interactions médicament-aliment

La prise d’aliments n’a entraîné aucun effet statistiquement significatif sur la C_max, l’ASC_(inf) ou la t_½ de l’irbesartan ni sur l’ASC_(inf) ou la t_½ de l’hydrochlorothiazide. À jeun ou avec des aliments, le T_max de l’irbesartan est passé de 1 à 2 heures et celui de l’hydrochlorothiazide, de 1,5 à 3,5 heures. La C_max de l’hydrochlorothiazide des sujets ayant pris des aliments a diminué de 21 % comparativement à celle des sujets à jeun. Aucun de ces changements n’a été considéré comme significatif sur le plan clinique.

Interactions médicament-médicament à base d'herbes médicinales

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les interactions possibles entre les médicaments à base d'herbes médicinales et l’association irbesartan/hydrochlorothiazide.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• La posologie doit être personnalisée.
• L’association à dose fixe n’est pas destinée au traitement initial, sauf en cas d’hypertension grave.
• La dose de Mylan-Irbesartan HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) doit être établie par l’adaptation des doses individuelles de chacun des deux agents. • Mylan-Irbesartan HCTZ n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

• Une adaptation posologique peut être nécessaire chez les patients sous hémodialyse (voir

  Posologie recommandée et adaptation posologique - Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale).

Posologie recommandée et adaptation posologique

On peut administrer, une fois par jour, un comprimé Mylan-Irbesartan HCTZ à 150/12,5 mg, à 300/12,5 mg ou à 300/25 mg chez les patients dont la tension artérielle a pu être stabilisée à l’aide des deux agents, administrés séparément, aux doses correspondant à celles de l’association fixe d’irbesartan et d’hydrochlorothiazide.

Mylan-Irbesartan HCTZ peut être pris avec ou sans aliments, mais toujours de façon constante à cet égard.

Irbesartan en monothérapie

La dose recommandée d’irbesartan est de 150 mg, une fois par jour. Chez les patients dont l’hypertension n’est pas adéquatement maîtrisée, on peut majorer la dose à 300 mg.

HYPERTENSION GRAVE (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg)

Dans le traitement initial de l’hypertension grave, la dose de départ de Mylan-Irbesartan HCTZ est de un comprimé à 150/12,5 mg, une fois par jour (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et ESSAIS CLINIQUES : Hypertension grave). Après deux à quatre semaines de traitement, on peut augmenter la dose jusqu’à un maximum de un comprimé de 300/25 mg, une fois par jour. Mylan-Irbesartan HCTZ n’est pas recommandé en traitement initial en cas de déplétion volumique intravasculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Hypotension).

ADAPTATION POSOLOGIQUE CHEZ LES POPULATIONS PARTICULIÈRES

Traitement par un diurétique

Puisque les patients recevant des diurétiques peuvent présenter une déplétion volumique et être, par le fait même, davantage prédisposés à l’hypotension après l’amorce d’un traitement antihypertenseur additionnel, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on commence le traitement par l’irbesartan. Lorsque cela est possible, il faut cesser l’administration de tout diurétique deux ou trois jours avant le début du traitement par l’irbesartan afin de réduire le risque d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire : Hypotension et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si l’état du patient ne le permet pas, on doit faire preuve de prudence et surveiller la tension artérielle de près. La dose initiale recommandée d’irbesartan est de 75 mg, une fois par jour, chez les patients hypovolémiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire : Hypotension). Par la suite, on peut adapter la dose selon la réponse du patient.

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique de l’irbesartan n’est nécessaire chez la plupart des personnes âgées. Toutefois, en prescrivant le médicament à cette population, il faut prendre les précautions de mise, puisque les patients âgés pourraient être plus sensibles aux effets du médicament. [Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS- Populations particulières, Personnes âgées].

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique initiale de l’irbesartan n’est en général nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Puisque les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher le coma hépatique, l’utilisation d’une association fixe, comme Mylan-Irbesartan HCTZ, n’est pas recommandée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique initiale n’est en général nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, bien qu’en raison d’une apparente sensibilité accrue des patients sous hémodialyse, il soit recommandé d’administrer à ces patients une dose initiale de 75 mg.

On peut administrer Mylan-Irbesartan HCTZ à la posologie habituelle si le patient présente une clairance de la créatinine > 30 mL/min. Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale plus grave, les diurétiques de l’anse sont plus appropriés que les diurétiques thiazidiques. Mylan-Irbesartan HCTZ n’est donc pas recommandé chez ces patients.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose de Mylan-Irbesartan HCTZ, il faut lui indiquer de ne pas doubler la dose suivante. Il doit continuer de prendre son médicament comme d’habitude.

SURDOSAGE

Il n’existe aucune donnée précise concernant le traitement du surdosage par Mylan-Irbesartan HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide). Le cas échéant, on doit surveiller le patient de près et amorcer un traitement symptomatique et de soutien, incluant la rééquilibration hydroélectrolytique.

Irbesartan

Il n’existe aucune ou très peu de données concernant le surdosage chez l’être humain.

Les manifestations les plus probables du surdosage seraient l’hypotension et/ou la tachycardie; la bradycardie pourrait aussi se manifester dans ce cas-là. L’irbesartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes le plus couramment observés sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation attribuable à une diurèse excessive. Si la digitale a également été administrée, l’hypokaliémie pourrait accentuer les arythmies cardiaques.

Il n’a pas été établi dans quelle mesure l’hydrochlorothiazide est éliminé par hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Mylan-Irbesartan HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) allie l’action de l’irbesartan, un bloqueur des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II (BRA), et celle de l’hydrochlorothiazide, un diurétique thiazidique.

Irbesartan

L’irbesartan inhibe les effets de l’angiotensine II par blocage des récepteurs AT₁.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine (SRA). Ses effets incluent la vasoconstriction et la stimulation de la sécrétion d’aldostérone par la corticosurrénale.

L’irbesartan inhibe les effets de vasoconstriction et de sécrétion d’aldostérone de l’angiotensine II, en bloquant spécifiquement, de façon non compétitive, sa liaison aux récepteurs AT₁ qui se trouvent dans de nombreux tissus. L’irbesartan n’exerce aucune activité agoniste sur les récepteurs AT₁. Les récepteurs AT₂ se trouvent, eux aussi, dans de nombreux tissus, mais, jusqu’à présent, ils n’ont pas été associés à l’homéostasie cardiovasculaire. L’irbesartan n'a essentiellement aucune affinité pour les récepteurs AT₂.

L’irbesartan n’inhibe pas l’action de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, ou kininase II, qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II et qui décompose la bradykinine. Il ne bloque pas non plus l'effet de la rénine ou d'autres récepteurs d’hormones ou canaux ioniques qui jouent un rôle dans la régulation cardiovasculaire de la tension artérielle et de l’homéostasie du sodium.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les diurétiques thiazidiques agissent sur les mécanismes tubulaires rénaux de la réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités à peu près égales. De façon indirecte, l’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique et, par voie de conséquence, accroît l’activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d’aldostérone et la perte de potassium dans l’urine et abaisse les concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostérone est régi par l’angiotensine II, donc, l’administration concomitante d’un BRA tend à renverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.

On ne comprend pas complètement le mécanisme par lequel les diurétiques thiazidiques exercent leur effet antihypertenseur.

Pharmacodynamie

Irbesartan

Chez des sujets en bonne santé, l’administration par voie orale d’une seule dose d'irbesartan ≤ 300 mg, a entraîné une inhibition, dépendante de la dose, de l’effet vasopresseur de l’angiotensine II (en perfusion). L’inhibition a été totale (100 %) 4 heures après l’administration par voie orale d’une dose de 150 mg ou de 300 mg. Une inhibition partielle de 40 % et de 60% était toujours présente 24 heures après l’administration de 150 mg et de 300 mg d’irbesartan, respectivement.

Chez les patients hypertendus, l’inhibition des récepteurs de l’angiotensine II, suivant l’administration prolongée d’irbesartan, élève de 1,5 à 2 fois les concentrations plasmatiques d'angiotensine II et de 2 à 3 fois les taux plasmatiques de rénine. Les concentrations d’aldostérone diminuent généralement après l’administration de l’irbesartan. Toutefois, aux doses recommandées, les concentrations sériques de potassium ne sont pas modifiées de façon significative.

Au cours des études cliniques, on n'a noté qu’une hausse minime de l’effet hypotenseur à des doses > 300 mg.

L’effet antihypertenseur de l’irbesartan se manifeste après l'administration de la première dose et il est très notable après une à deux semaines, l’effet maximal se produisant dans les quatre à six semaines. Lors d'études prolongées, l’effet de l’irbesartan a semblé se maintenir pendant plus de un an. Des études contrôlées ont révélé que la fréquence cardiaque moyenne est restée essentiellement inchangée chez les patients traités par l’irbesartan.

On ne constate aucun effet rebond après l’arrêt du traitement par l’irbesartan.

Chez les patients hypertendus de race noire, la réponse de la tension artérielle à la monothérapie par l’irbesartan a été plus faible que chez les patients de race blanche.

On n’a noté aucune différence marquée sur le plan de la tension artérielle en fonction de l’âge ou du sexe des patients.

Hydrochlorothiazide

Par suite de l’administration par voie orale, l’action diurétique se manifeste en l’espace de 2 heures et l’effet maximal, en l’espace de quatre heures environ. L’effet diurétique dure approximativement de 6 à 12 heures.

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Les composants de Mylan-Irbesartan HCTZ se sont avérés capables d’exercer un effet additif sur l’abaissement de la tension artérielle. En effet, leur efficacité antihypertensive combinée a été supérieure à leur efficacité individuelle.

L’effet antihypertenseur de l’irbesartan associé à l’hydrochlorothiazide a été apparent après la première dose et il a été notable en l’espace de une à deux semaines, l’effet maximal se produisant après six à huit semaines. Lors des études de suivi au long cours, l’effet de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide s’est maintenu pendant > 1 an.

Pharmacocinétique

Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques de l’irbesartan

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques de l’hydrochlorothiazide

Irbesartan Absorption

L’irbesartan est un agent actif par suite de l'administration par voie orale. Son absorption, par suite de l’administration par voie orale, est rapide et totale, et sa biodisponibilité absolue moyenne se situe entre 60 et 80 %. Après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de l’irbesartan sont atteintes en 1,5 à 2 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans les trois jours.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l’irbesartan se situe entre 53 et 93 litres.

L’irbesartan se fixe aux protéines plasmatiques à environ 96 %, surtout à l’albumine et à l'acide α₁-glycoprotéinique.

Métabolisme

L'irbesartan est métabolisé par glycuroconjugaison et par oxydation par le système du cytochrome P-450.

Excrétion

L’irbesartan et ses métabolites sont excrétés par les voies biliaire et rénale. Par suite de l’administration par voie orale ou intraveineuse de l’irbesartan marqué au ¹⁴C, environ 20 % de la radioactivité se retrouve dans l’urine, et le reste dans les selles. Une fraction inférieure à 2 % de la dose est excrétée dans l’urine, à l’état inchangé. La pharmacocinétique de l’irbesartan est linéaire sur tout l’intervalle des doses thérapeutiques, et sa demi-vie d’élimination finale est en moyenne de 11 à 15 heures.

Les clairances rénale et plasmatique totales se situent entre 3,0 et 3,5 mL/minute et entre 157 et 176 mL/minute, respectivement.

Hydrochlorothiazide

Absorption

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé depuis le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité se situe entre 65 et 70 %.

Distribution

L’hydrochlorothiazide traverse le placenta, mais non la barrière hémato-encéphalique. Il est excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Excrétion

L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins. Une fraction d’au moins 61 % de la dose administrée par voie orale est éliminée à l’état inchangé en l’espace de 24 heures. On a noté que la demi-vie plasmatique est variable, elle oscille entre 5,6 et 14,8 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées

Chez les patients de > 65 ans, la demi-vie d’élimination de l’irbesartan n'a pas été modifiée de façon significative, mais les valeurs de l’aire sous la courbe et de la C_max étaient d’environ 20 à 50 % plus élevées que celles notées chez les jeunes.

Insuffisance rénale

Les valeurs moyennes de l’ASC et de la C_max n’ont pas été modifiées chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, de quelque gravité que ce soit, y compris chez les patients sous hémodialyse. Toutefois, on a noté des variations marquées chez les patients présentant une insuffisance rénale grave.

Insuffisance hépatique

On n’a pas observé de changements significatifs de la pharmacocinétique de l’irbesartan par suite de l’administration répétée de doses orales à des patients souffrant de cirrhose du foie légère à modérée. Il n’existe aucune donnée chez les patients atteints de maladie hépatique grave.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Mylan-Irbesartan HCTZ doit être conservé à température ambiante contrôlée (15 °C à 30 °C).

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés enrobés par film d’irbesartan et d’hydrochlorothiazide dosés à 150/12,5 mg sont présentés sous forme de comprimé rose pâle, oblong et biconvexe, enrobé par film et portant la gravure « IH 151 » sur une face et « M » sur l’autre face.

Les comprimés enrobés par film d’irbesartan et d’hydrochlorothiazide dosés à 300/12,5 mg sont présentés sous forme de comprimé rose pâle, oblong et biconvexe, enrobé par film et portant la gravure « IH 301 » sur une face et « M » sur l’autre face.

Les comprimés enrobés par film d’irbesartan et d’hydrochlorothiazide dosés à 300/25 mg sont présentés sous forme de comprimé brun, oblong et biconvexe, enrobé par film et portant la gravure « IH 302 » sur une face et « M » sur l’autre face.

Toutes les concentrations renferment les ingrédients actifs que sont l’irbesartan et l’hydrochlorothiazide. De plus, les comprimés à150 mg/12,5 mg et 300 mg/12,5 mg contiennent : silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polydextrose, polyéthylène glycol, povidone, dioxyde de titane, et triacétine. Le comprimé à 300 mg/25 mg contient : silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylène glycol, povidone et dioxyde de titane.

Les comprimés Mylan-Irbesartan HCTZ à 150 mg/12,5 mg et à 300 mg/25 mg sont disponibles en flacons de 90 comprimés.

Les comprimés Mylan-Irbesartan HCTZ à 300 mg/12,5 mg sont disponibles en flacons de 90 et de 500 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : irbesartan et hydrochlorothiazide

ÉTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une aveugle, à dose unique, randomisée, en deux périodes, deux traitement croisé étude de bioéquivalence de Mylan-Irbesartan HCTZ 300 mg/25 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) et Avalide^® (Irbesartan/Hydrochlorothiazide) 300 mg/25 mg (sanofi-aventis Canada Inc.) a été réalisée chez 28 sujets hommes adultes d’origine asiatique, à jeun et en santé (dont 27 ont complété l’étude).

Un résumé des résultats est présenté dans les tableaux suivants.

Irbesartan

(1 x 300 mg/25 mg) À partir de données mesurées

Non corrigées pour la puissance

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %)

^* Mylan-Irbesartan HCTZ en comprimés à 300 mg/25 mg, Mylan Pharmaceuticals ULC ^† Avalide^® 300 mg/25 mg, fabriqué par Sanofi-Aventis Canada Inc., distribué par Bristol-Myers Squibb Canada (a été acheté au Canada)

¹ n=25

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

Hydrochlorothiazide (1 x 300 mg/25 mg) À partir de données mesurées

Non corrigées pour la puissance

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %)

^* Mylan-Irbesartan HCTZ en comprimés à 300 mg/25 mg, Mylan Pharmaceuticals ULC ^† Avalide^® 300 mg/25 mg, fabriqué par Sanofi-Aventis Canada Inc., distribué par Bristol-Myers Squibb Canada (a été acheté au Canada)

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Les effets antihypertenseurs des comprimés d’irbesartan et d’hydrochlorothiazide ont été évalués lors de quatre études contrôlées par placebo, d’une durée de 8 à 12 semaines, chez 1 914 patients souffrant d’hypertension légère à modérée. Ces patients ont été randomisés pour recevoir une association à dose fixe d’irbesartan (37,5 à 300 mg) et d’hydrochlorothiazide (6,25 à 25 mg). Lors d’une étude factorielle, on a comparé toutes les associations irbesartan/hydrochlorothiazide (37,5/6,25 mg, 100/12,5 mg et 300/25 mg ou placebo). Lors d’une autre étude, on a comparé les associations irbesartan/hydrochlorothiazide (75/12,5 mg et 150/12,5 mg) à ces mêmes agents administrés en monothérapie et au placebo. Dans une troisième étude, on a évalué la tension artérielle en ambulatoire après huit semaines de traitement par l'association irbesartan/hydrochlorothiazide (75/12,5 mg et 150/12,5 mg) ou un placebo. Une autre étude a porté sur les effets de l’ajout de l’irbesartan (75 mg) chez des patients recevant l’hydrochlorothiazide en monothérapie (25 mg) dont la tension artérielle n’était pas maîtrisée.

Lors des études contrôlées, l’ajout d’irbesartan à 150 ou à 300 mg à des doses de 6,25, 12,5 ou 25 mg d’hydrochlorothiazide a permis d’obtenir des baisses plus importantes de la tension artérielle, associées à la dose, de 8-10/3-6 mm Hg, que la même dose d’irbesartan en monothérapie. L’ajout de l’hydrochlorothiazide à l’irbesartan a entraîné des baisses accrues, associées à la dose, de la tension artérielle mesurée au creux (24 heures après l’administration de la dose), de 5–6/2–3 mm Hg (12,5 mg) et de 7–11/4–5 mm Hg (25 mg), par rapport à l’hydrochlorothiazide en monothérapie. On a noté, après l’administration d’une dose uniquotidienne de l’association irbesartan/hydrochlorothiazide de 150/12,5 mg, de 300/12,5 mg ou de 300/25 mg, des baisses moyennes de la tension artérielle mesurée au creux, adaptées selon le placebo (24 heures après l’administration de la dose), d’environ 13–15/7–9, 14/9–12 et 19–21/11–12 mm Hg, respectivement. L’effet maximal a été atteint en 3 à 6 heures, avec des rapports creux:pic > 65 %.

Dans une autre étude, les patients sous hydrochlorothiazide en monothérapie (25 mg) dont la tension artérielle n’était pas maîtrisée (TA diastolique en position assise de 93–120 mm Hg) ont reçu en association l’irbesartan (75–150 mg) ou un placebo. L’ajout de l’irbesartan (75–150 mg) a entraîné une baisse accrue de la tension artérielle (systolique/diastolique) au creux (24 heures après l’administration de la dose) de 11/7 mm Hg.

L'effet antihypertenseur a été le même chez les hommes et les femmes de même que chez les patients âgés de plus ou de moins de 65 ans. Chez les patients de race noire, l'effet antihypertenseur de l'hydrochlorothiazide en monothérapie a été plus marqué que chez les patients de race blanche, alors que celui de l’irbesartan a été moins important. La réponse globale au traitement d’association était semblable pour les patients de race noire et tous les autres patients.

Hypertension grave

Lors d’une étude clinique multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu, d’une durée de sept semaines, on a évalué l’efficacité de l’association irbesartan-hydrochlorothiazide dans le traitement initial de l’hypertension grave (définie par une tension artérielle diastolique [TAD] moyenne en position assise ≥ 110 mm Hg, confirmée par deux mesures prises à différentes occasions, en l’absence de traitement antihypertenseur). Les patients ont été randomisés pour recevoir l’irbesartan et l’hydrochlorothiazide (150/12,5 mg) ou l’irbesartan (150 mg), une fois par jour. On a suivi ces patients afin d’évaluer la réponse de la tension artérielle. Après une semaine, la dose initiale de l’association irbesartan/hydrochlorothiazide a été augmentée à 300/25 mg et celle de l’irbesartan, à 300 mg. Le principal paramètre d’évaluation a été la comparaison, après cinq semaines, du pourcentage de patients ayant atteint une TAD en position assise < 90 mm Hg au creux. Comme paramètre d’évaluation additionnel à l’appui, on a comparé, dans chaque groupe de traitement, le pourcentage de patients dont la tension artérielle était maîtrisée, définie par l’atteinte simultanée d’une TAD en position assise < 90 mm Hg et d’une tension artérielle systolique (TAS) en position assise < 140 mm Hg.

Critères démographiques et plan de l'étude

Lors de cette étude, 697 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir le traitement d’association (irbesartan et hydrochlorothiazide, n = 468) ou l’irbesartan en monothérapie (n = 229). De ce nombre, 296 (42 %) étaient des femmes, 101 (14 %), des personnes de race noire et 92 (13 %), des personnes âgées de 65 ans ou plus. La moyenne d’âge était de 52 ans. La tension artérielle moyenne initiale de la population totale était de 172/113 mm Hg.

Tableau 6 – Résumé des données démographiques de l’étude clinique sur irbesartan/hydrochlorothiazide menée chez des sujets souffrant d’hypertension grave N° de

l’étude

Sexe

CV131176

Hommes 57,5 %

Femmes 42,5 %

Résultats de l’étude

Les résultats de l’étude sont résumés au tableau 7.

Après cinq semaines de traitement, la TAD et la TAS moyennes en position assise étaient inférieures de 4,7 mm Hg (p ≤ 0,0001) et de 9,7 mm Hg (p < 0,0001) dans le groupe sous irbesartan/hydrochlorothiazide, comparativement à celles du groupe sous irbesartan. Les réductions moyennes de la TAD et de la TAS en position assise, mesurées au creux, par rapport aux valeurs initiales, ont été, respectivement, de 24,0 mm Hg et de 30,8 mm Hg chez les patients sous irbesartan/hydrochlorothiazide, et de 19,3 mm Hg et de 21,1 mm Hg, chez ceux sous irbesartan. Un pourcentage plus élevé de patients sous irbesartan/hydrochlorothiazide ont atteint une TAD < 90 mm Hg (47,2% sous irbesartan/hydrochlorothiazide, 33,2% sous irbesartan; p = 0,0005) et ont obtenu la maîtrise simultanée de la TAS (< 140 mm Hg) et de la TAD (< 90 mm Hg) en position assise (34,6 % versus 19,2 %; p < 0,0001). Des résultats similaires ont été observés lorsque les patients étaient regroupés selon le sexe, la race ou l’âge (< 65 ans, ≥ 65 ans). Chez les patients sous irbesartan/hydrochlorothiazide, les pourcentages des sujets présentant chaque semaine de la période à double insu, une maîtrise de la TAD en position assise et une maîtrise simultanée de la TAD et de la TAS en position assise, ont été constamment plus élevés et plus importants de façon significative sur le plan statistique, comparativement aux patients sous irbesartan.

Tableau 7 – Résultats à la 5^e semaine de l’étude clinique portant sur l’association irbesartan/ hydrochlorothiazide, menée chez des sujets souffrant d’hypertension grave Paramètres d’évaluation

Valeur p

Paramètre d’évaluation primaire :

Pourcentage de sujets dont la TAD en position assise a été maîtrisée (< 90 mm Hg)

0,0005

Autres points d’aboutissement : • Pourcentage de sujets dont la TA a été maîtrisée (atteinte simultanée d’une TAD et d’une TAS en position assise < 90 mm Hg et < 140 mm Hg respectivement)

• Changement moyen par rapport aux valeurs initiales, mesurées au creux

  TAD en position assise TAS en position assise

< 0,0001

< 0,0001 < 0,0001

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique

Irbesartan

Par suite de l’administration par voie orale ou intraveineuse de l’irbesartan marqué au ¹⁴C, plus de 80 % de la radioactivité plasmatique circulante était attribuable au médicament inchangé. Le principal métabolite circulant était le glycuroconjugué inactif d’irbesartan (environ 6 %). Les métabolites oxydants restants n’ont pas augmenté de manière appréciable l’activité pharmacologique de l’agent.

Les études in vitro portant sur l’irbesartan ont montré que l’oxydation de l’irbesartan se faisait principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P-450; le métabolisme par le CYP3A4 était négligeable. L’irbesartan n’a pas été métabolisé par les isoenzymes CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1; de plus, il ne les a pas stimulés ou inhibés de façon marquée. On n’a pas observé de stimulation ni inhibition du CYP3A4.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’a pas été métabolisé, mais il a été éliminé rapidement par les reins. On a noté que la demi-vie plasmatique variait entre 5,6 et 14,8 heures lorsqu’on pouvait surveiller les concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures. Une fraction d’au moins 61 % de la dose administrée par voie orale a été éliminée à l’état inchangé en l’espace de 24 heures.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Irbesartan

Tableau 8 : Toxicité aiguë de l’irbesartan

Après l’administration d’une seule dose, la toxicité a été légère, sans qu’aucun organe cible n’ait été affecté. On n’a noté que très peu d’effets toxiques, caractérisés par une pilo-érection ou la somnolence, lors de l’administration de 2 000 mg/kg par voie orale, de 200 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 50 mg/kg par voie intraveineuse. Les études de toxicité aiguë sur l’administration de l’irbesartan par voie orale, menées chez des rats et des souris, ont indiqué que les doses létales étaient supérieures à 2 000 mg/kg, donc qu’elles étaient d’environ 25 à 50 fois supérieures à la dose maximale administrée chez l’humain (300 mg) sur une base de calcul en mg/m².

Irbesartan - hydrochlorothiazide

Tableau 9 : Toxicité aiguë de l’association irbesartan – hydrochlorothiazide

Aucun décès n’est survenu après l’administration de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide à des doses allant jusqu’à la dose la plus élevée d’irbesartan et d’hydrochlorothiazide (2 000/4 000 mg/kg chez les souris ou 3 000/500 mg/kg chez les rats). On n’a observé aucun signe clinique ni modification du poids corporel lié au traitement. Au moment de la nécropsie, effectuée à la fin de la période d’observation de 14 jours, les examens pathologiques n’ont pas révélé de modifications induites par le traitement.

Toxicité subaiguë et chronique

Irbesartan

Tableau 10 : Toxicité subaiguë et chronique de l’irbesartan

Après l’administration par voie orale de doses répétées pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, la plupart des effets reliés au traitement, notés chez toutes les espèces, sont reliés à l’activité pharmacologique de l’irbesartan. On peut considérer le rein comme principal organe cible. L’hyperplasie et l’hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire, qui ont été observées chez toutes les espèces, découlent directement de l’interaction avec le système rénine-angiotensine. L’irbesartan a également entraîné une certaine variation en ce qui a trait à l’hématologie (légère diminution des paramètres érythrocytaires) et à la biochimie du sang (légère élévation des taux d’urée, de créatinine, de phosphore, de potassium et de calcium), vraisemblablement due à une perturbation du débit sanguin rénal. On a également noté une légère diminution du poids du cœur, qui pourrait être le résultat d’une diminution de la charge de travail du cœur, attribuable à une plus faible résistance vasculaire périphérique. À des doses élevées (> 500 mg/kg/jour), on a noté une dégénérescence des reins, qui pourrait être secondaire à des effets hypotenseurs prolongés.

Toxicité subaiguë et chronique (suite)

Irbesartan - hydrochlorothiazide

Tableau 11 : Toxicité subaiguë et chronique de l’association irbesartan - hydrochlorothiazide

* Irbesartan

** Hydrochlorothiazide Reproduction et tératologie

Irbesartan

Les études menées chez des rats mâles et femelles ont montré que la fertilité et la reproduction n’ont pas été affectées, même à des doses orales d’irbesartan, qui causent une toxicité prononcée (jusqu’à 650 mg/kg/jour). On n’a observé aucun effet important sur le nombre de corps jaunes, d’implants ou de fœtus vivants. L'irbesartan n’a pas affecté la survie, le développement ou la reproduction des descendants, sauf pour ce qui est d’une légère diminution du gain de poids au cours de la lactation, qui a été réversible après le sevrage.

Lors d’une étude portant sur des rates recevant des doses toxiques d’irbesartan (650 mg/kg/jour), on a observé des effets passagers chez les fœtus, dont une incidence accrue de la formation de cavernes pelviennes rénales, à des doses ≥ 50 mg/kg/jour, et d’œdème sous-cutané, à des doses ≥ 180 mg/kg/jour. On a noté de légères diminutions du gain de poids (avant le sevrage) chez les descendants de femelles recevant l’irbesartan à des doses ≥ 50 mg/kg/jour. Chez les lapines gravides, des doses d’irbesartan toxiques (30 mg/kg/jour) ont été associées à la mort de la mère et à l’expulsion des fœtus avant terme. Chez les femelles survivantes ayant reçu cette dose, on a noté une légère augmentation des résorptions précoces. Toutefois, on n’a signalé aucun effet tératogène. Par suite de l’administration par voie orale de doses d’irbesartan radiomarqué, on a noté la présence de radioactivité chez les fœtus de rats et de lapins au cours du dernier stade de la gestation, ainsi que dans le lait des rates. Ces résultats ont été attribués à l’exposition au médicament pendant la fin de la gestation et pendant la lactation.

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Lors d’une étude de tératologie de segment II menée chez les rats, l’administration d’une dose de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide allant jusqu’à 150 mg/150 mg par kg par jour n’a entraîné aucun effet tératogène. On a noté une baisse du poids des fœtus des rates ayant reçu 150 mg/150 mg par kg par jour.

Études de carcinogenèse et de mutagenèse

Irbesartan

On n’a observé aucun signe de carcinogénicité lorsqu’on a administré l’irbesartan, pendant deux ans, à des rats, à des doses allant jusqu’à 500 et 1 000 mg/kg/jour (chez les mâles et les femelles, respectivement) et à des souris, à une dose à 1 000 mg/kg/jour. À ces doses, le degré d’exposition systémique est de 3,6 à 24,9 fois (rats) et de 3,8 à 6,2 fois (souris) supérieur à celui auquel sont exposés les êtres humains qui reçoivent 300 mg par jour.

L'irbesartan n’a exercé aucun effet mutagène lors d’une batterie de tests in vitro (épreuve du dénombrement cellulaire Ames, épreuve de réparation de l’ADN des hépatocytes de rat, essais sur la mutation des gènes des cellules de mammifères V79). On a obtenu des résultats négatifs lors de plusieurs tests menés avec l'irbesartan sur l’induction des aberrations chromosomiques (in vitro, test de typage des lymphocytes humains; in vivo, test des micronoyaux chez la souris). Irbesartan et hydrochlorothiazide

Aucune étude de carcinogenèse n’a été menée sur l’association irbesartan et hydrochlorothiazide.

Lors des tests in vitro standard, l’irbesartan et l’hydrochlorothiazide n’ont exercé aucun effet mutagène (épreuve du dénombrement cellulaire Ames et essais sur la mutation des gènes de cellules mammifères d’hamsters chinois).

On a obtenu des résultats négatifs lors de tests menés avec l’association irbesartan et hydrochlorothiazide sur l’induction des aberrations chromosomiques (in vitro - test de typage des lymphocytes humains; in vivo - test des micronoyaux chez la souris).

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Cazaubon C, Gougat J, Bousquet F, Guiraudou P, Gayraud R, Lacour C et al.

   Pharmacological characterization of SR 47436, a new nonpeptide AT1 subtype angiotensin II receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther, 1993; 265:826-834.

2. 2.

   Hagmann M, Burnier M, Nussberger J, Leenhardt AF, Brouard R, Waeber B et al.

   Natriuretic and hormonal effects of SR 47436 (BMS 186295), a new angiotensin II receptor antagonist in normotensive volunteers. Am J Hyperten, 1994; 7 (4,Pt.2): 13A.

3. 3.

   Marino MR, Langenbacher KM, Raymond RH, Whigan D et Ford NF Pharmacokinetics

   (pK) and antihypertensive effects of irbesartan (an AII receptor antagonist) in subjects with hypertension. J Hyperten, 1996; 14(1): S348.

4. 4.

   Martinez F, Schmitt F, Savoiu C, Leenhardt AF, Brouard R, Peronnet P et al. Effect of SR

   47436 (BMS 186295) on renal hemodynamics and on glomerular permselectivity in healthy humans. J Am Soc Nephrol, 1994; 5: 607.

5. 5. McIntyre M, McFadyen RJ, Meredith PA, Bruard R et Reid JL Dose-ranging study of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan (SR 47436 / BMS 186295) on blood pressure and neurohormonal effects in salt-deplete men. J Cardiovas Pharmacol, 1996; 28: 101-106.
6. 6. Ribstein J, Sissmann J, Picard A, Bouroudian M et Mimran A. Effects of the angiotensin II antagonist SR 47436 (BMS 186295) on the pressor response to exogenous angiotensin II and the renin-angiotensin system in sodium replete normal subjects. J Hypertens, 1994; 12:131.
7. 7. Sissmann J, Bouroudian M, Armagnac C, Donazollo Y, Latreille M et Panis R. Angiotensin II blockade in healthy volunteers: Tolerability and impact on renin angiotensin system components of single and repeated doses of a new angiotensin II receptor antagonist SR 47436 (BMS 186295). J Hypertens, 1994; 12: S92
8. 8.

   Pool JL et al. Dose-Related Antihypertensive Effects of Irbesartan in Patients with Mild-to-

   Moderate Hypertension. American Journal of Hypertension, 1998, 11: 462-470.

9. 9. Ribstein J, Picard A, Armagnac C, Sissmann J et Mimran A. Inhibition of the Acute Effects of Angiotensin II by the Receptor Antagonist Irbesartan in Normotensive Men. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2001; 37:449-460.
10. 10.

    ^Pr AVALIDE^®, sanofi-aventis Canada Inc., Product Monograph dated: le 09 septembre 2015,

    Control No.: 185045.