Mylan-Travoprost Z : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MYLAN-TRAVOPROST Z (solution ophtalmique de travoprost) est indiqué pour l'abaissement de la pression intra-oculaire chez les patients adultes présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de la solution ophtalmique de travoprost n’ont pas été établies chez les patients en pédiatrie et son utilisation est déconseillée chez ces patients.

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-TRAVOPROST Z est contre-indiqué chez :

• Les patients hypersensibles au travoprost ou à tout ingrédient de la formulation ou à tous composants du contenant. Pour une liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET PRÉSENTATION de la monographie de produit.

MYLAN-TRAVOPROST Z peut interférer avec le maintien de la grossesse et ne devrait pas être utilisé par les femmes enceintes ou cherchant à concevoir.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

POUR USAGE OPHTALMIQUE SEULEMENT.

Renseignements généraux

MYLAN-TRAVOPROST Z est une formulation de solution ophtalmique sans chlorure de benzalkonium. La solution ophtalmique de travoprost à 0,004% (avec chlorure de benzalkonium) a été étudié en adjuvant à la solution ophtalmique de timolol lors d'études cliniques de phase III. Aucune autre étude du travoprost en adjuvant n'a été menée.

Si des signes et des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, en particulier une conjonctivite et des réactions des paupières, aviser les patients qu’ils doivent consulter immédiatement leur médecin.

Conduite d’un véhicule ou utilisation d’une machine : Une vision floue ou d’autres troubles temporaires de la vision peuvent réduire la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. Si sa vision devient floue après l’application de MYLAN-TRAVOPROST Z, le patient doit attendre que sa vision soit redevenue normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

Effets hépatiques/rénales

La solution ophtalmique de travoprost (avec chlorure de benzalkonium) a été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère (stade A à C de la classification Child-Pugh) ou une insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine allant de 14 mL/min/1,73 m² à 77 mL/min/1,73 m²)¹. On n’a observé chez ces patients présentant une insuffisance (légère, modérée ou sévère) de la fonction hépatique ou de la fonction rénale aucun changement pertinent, ni dans l’hématologie, ni dans la chimie du sang, ni dans les données d’analyse d’urine, ni dans la concentration plasmatique en acides libres. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou rénale.

Ophtalmologie

On ne dispose d’aucune expérience d’utilisation de la solution ophtalmique de travoprost dans des cas d’affection oculaire inflammatoire, de glaucome néovasculaire ou de glaucome à angle fermé.

MYLAN-TRAVOPROST Z devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant une inflammation intra-oculaire active (iritis/uvéite).

Les porteurs de lentilles cornéennes doivent enlever leurs lentilles avant d'instiller MYLAN-TRAVOPROST Z. Ils peuvent les remettre 15 minutes après l'instillation de MYLAN-TRAVOPROST Z.

Œdème maculaire: On a signalé des cas d'œdème maculaire, y compris d'œdème maculaire cystoïde, durant un traitement par des analogues de la prostaglandine F2_α. Ces cas ont été observés surtout chez des patients aphakes, chez des patients pseudophakes dont la capsule postérieure était déchirée ou chez des patients présentant des facteurs de risque connus d'œdème maculaire. MYLAN-TRAVOPROST Z devrait être utilisé avec prudence chez ces patients.

Bouteilles multidose: On a signalé des cas de kératite bactérienne associés à l'utilisation de bouteilles multidoses de produits ophtalmiques topiques. Ces cas étaient dus à une contamination par inadvertance des bouteilles par le patient qui, dans la plupart des cas, présentait une maladie concomitante de la cornée ou une perturbation de la surface épithéliale.

Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent veiller à ce que l’extrémité du compte-gouttes ne touche ni l'œil ni aucune des structures avoisinantes, pour éviter de la contaminer par des bactéries communes connues pour causer des infections oculaires. L'instillation dans l'œil d'une solution contaminée peut se traduire par de graves lésions oculaires avec perte de vision.

Avertir également les patients qu'en cas de trouble oculaire intercurrent (par exemple, un traumatisme ou une infection) ou d'opération oculaire, ils doivent immédiatement demander à leur médecin s'ils peuvent continuer d'utiliser la bouteille multidose.

Effets oculaires: MYLAN-TRAVOPROST Z peut entraîner un changement graduel de la couleur de l'œil. Ce changement est dû à une augmentation de la quantité de pigment brun au niveau de l'iris par un accroissement du nombre des mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. On ignore actuellement les effets à long terme d'une lésion potentielle des mélanocytes et/ou d'un dépôt de granules pigmentaires dans d'autres régions de l'œil. En général, la pigmentation brune s'étend de manière concentrique de la pupille de l'œil affecté vers la périphérie, mais le brunissement peut intéresser tout l'iris ou certaines parties seulement. Le changement de la couleur de l'iris est lent et peut être indécelable pendant des mois ou des années. Lors des études cliniques, la pigmentation de l'iris pouvait être décelée au bout de 3 mois. Ce changement de la couleur de l'œil est observé surtout chez des patients dont l'iris est de couleur mixte, c'est-à-dire, bleu-brun, gris-brun, jaune-brun et vert-brun. Toutefois, on l'a aussi observé chez des patients ayant les yeux bruns. Ce changement peut être permanent. Il convient d’informer les patients de la possibilité de changement de la couleur de l’iris. On ne dispose d’aucune donnée clinique sur le traitement par solution ophtalmique de travoprost (avec chlorure de benzalkonium) au delà de cinq ans.

On a aussi signalé un assombrissement de la peau périorbitaire et/ou des 4paupières, associé à l'utilisation de la solution ophtalmique de travoprost.

On a observé des changements de la peau périobitaire et des paupières, y compris un assombrissement du sillon palpébral, avec des analogues de prostaglandine.

MYLAN-TRAVOPROST Z peut affecter graduellement les cils de l'œil traité, en particulier une augmentation de leur longueur, de leur épaisseur, de leur pigmentation et/ou de leur nombre. Lors d'études cliniques de longue durée, des photographies des cils prises périodiquement ont révélé une incidence globale de changements affectant les cils de 61 %. L'incidence globale de plaintes de patients concernant ces changements était de 0,8 %. Les changements affectant les cils peuvent être remarqués dès un mois et demi après le début du traitement. On ignore quels peuvent être le mécanisme sous-jacent et les conséquences à long terme de ces changements.

Les patients dont un seul œil est traité peuvent noter une augmentation de la pigmentation brune de l'iris, de la peau périorbitaire, des paupières et/ou des cils de cet œil. Ils peuvent noter aussi une différence dans la longueur, l'épaisseur ou le nombre des cils entre les deux yeux. Il se peut que ces changements affectant la pigmentation et la croissance des cils soient permanents. Populations particulières

Femmes enceintes et femmes en âge de procréer : On n'a mené aucune étude adéquate et bien contrôlée sur des femmes enceintes. Comme tous les agonistes des récepteurs FP, le travoprost peut interférer avec le maintien de la grossesse et ne devrait pas être utilisé par les femmes enceintes ou cherchant de concevoir.

Le travoprost s'est montré tératogène chez le rat. Administré par voie intraveineuse à des rates gestantes durant les jours 6 à 17 à la dose de 10 μg/kg/jour, le travoprost a induit une légère augmentation de l'incidence de malformations squelettiques telles la fusion de sternèbres, la tête bombée et l'hydrocéphalie. Aucun effet n'a été observé à 3 μg/kg/jour (75 fois la dose maximum de 0,04 μg/kg/jour recommandée chez l'humain). Le niveau sans effet sur les fœtus (absence de malformation externe, viscérale ou squelettique) a été atteint à la dose sous-cutanée de 1,0 μg/kg/jour administrée à des souris gestantes durant les jours 6 à 16 de la gestation; toutefois, on a noté des pertes post-nidation accrues à cette dose, mais pas à la dose de 0,3 μg/kg/jour.

Les prostaglandines étant biologiquement actives et pouvant être absorbées par la peau, les femmes enceintes ou tentant de concevoir devraient prendre les précautions appropriées pour éviter l'exposition directe au contenu de la bouteille. En cas de contact accidentel avec le contenu de la bouteille, il convient de nettoyer immédiatement et complètement la zone de peau exposée, avec de l'eau tiède et du savon.

Femmes qui allaitent : Une étude chez le rat a montré que le travoprost radiomarqué et/ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait des femelles. On ignore si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Bon nombre de médicaments le sont et, par conséquent, il convient d'être prudent si la solution ophtalmique de travoprost est prescrit à une femme qui allaite.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans) : L'innocuité et l'efficacité de ce produit ne sont pas établies chez les enfants et les adolescents.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Réactions indésirables au médicament au cours des études cliniques

Les études cliniques étant menées dans des conditions très particulières, les taux de réactions indésirables au médicament qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés au cours des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables à un médicament obtenus lors des études cliniques sont utiles pour déterminer les événements indésirables liés au médicament et pour obtenir des taux approximatifs.

MYLAN-TRAVOPROST Z est une formulation sans chlorure de benzalkonium. L'hyperémie oculaire a été signalée chez 40 % de tous les patients utilisant solution ophtalmique de travoprost (avec chlorure de benzalkonium) et solution ophtalmique de travoprost. Dans 80 à 90 % des cas environ, l'hyperémie oculaire était légère et s’est atténuée sans traitement avec le temps. Jusqu’à 3 % des patients ont arrêté le traitement à cause d'une hyperémie conjonctivale. Le Tableau 1 résume les réactions indésirables signalées avec la solution ophtalmique de travoprost (avec chlorure de benzalkonium).

Lors des études cliniques, on a signalé de très rares cas de nævus de la choroïde, de décollement de la rétine, d'hémorragie rétinienne, de pigmentation rétinienne et de décollement du vitré. Tableau 1: Fréquence et incidence globales des événements adverses (reliés ou non) se produisant avec une incidence ≥ 1,0 %

¹ Augmentation de la pigmentation brune de l'iris ² Pigment sur les paupières (1)

³ Vaisseau important (1), point douloureux (1), lésion palpébrale (1))

Un profil d’innocuité similaire a été observé lors d’une étude clinique d’une durée de 3 mois, comparant le traitement par la solution ophtalmique de travoprost (399 patients, 1 fois/jour, le soir) au traitement par la solution ophtalmique de travoprost (avec chlorure de benzalkonium) (400 patients, 1 fois/jour, le soir).

Réactions indésirables au médicament après la commercialisation

Les réactions graves et inattendues suivantes, signalées lors de l’utilisation post-commercialisation de la solution ophtalmique de travoprost (avec chlorure de benzalkonium) en pratique clinique et dans la littérature médicale, sont incluses du fait de la fréquence des cas signalés, d’une relation de cause à effet possible avec la solution ophtalmique de travoprost (avec chlorure de benzalkonium) ou d’une combinaison des deux:

Troubles oculaires: œdème cornéen, œdème maculaire;

Troubles cardiaques: bradycardie, tachycardie;

Troubles généraux et affections au point d’administration: malaise thoracique; Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: asthme, dyspnée.

Autres réactions indésirables signalées lors d’études cliniques ultérieures avec la solution ophtalmique de travoprost (avec chlorure de benzalkonium) et avec la solution ophtalmique de travoprost :

Troubles cardiaques : diminution de la fréquence cardiaque, palpitations; Troubles oculaires : inflammation de la chambre antérieure, pigmentation de la chambre antérieure, asthénopie, oedème de la conjonctive, follicules conjonctivaux, érosion cornéenne, eczéma des paupières, érythème des paupières, allergie, écoulement ou inflammation oculaires, hyperpigmentation des cils, épaississement des cils, irritation des paupières, encroûtement des paupières, prurit des paupières, croissance des cils, hypoesthésie oculaire, iridocyclite, zona ophtalmique, oedème périorbitaire, kératite ponctuée, trichiasis;

Troubles gastro-intestinaux : constipation, sécheresse de la bouche;

Troubles généraux et aux sites d’administration : asthénie;

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, douleur musculosquelettique; Troubles du système nerveux : étourdissements, dysgueusie;

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, dysphonie, inconfort nasal, sécheresse nasale, douleur oropharyngienne;

Troubles de la peau et des tissus cutanés : érythème, changement de la couleur des cheveux, hypertrichose, madarose, éruption cutanée, décoloration de la peau, hyperpigmentation de la peau

Troubles vasculaires : hypotension.

Réactions indésirables identifiées lors de la surveillance post-commercialisation : Troubles cardiaques : arythmie, tachycardie;

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphène;

Troubles oculaires : yeux enfoncés;

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements; Investigations : augmentation du taux de l’antigène prostatique spécifique Troubles psychiatriques : anxiété, insomnie;

Troubles rénaux et urinaires : dysurie, incontinence d’urine;

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis;

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit.

On a publié quelques rapports de cas d’iritis/uvéite associés à l’utilisation du travoprost. Ces cas se sont produits quelques jours après l’utilisation du travoprost par des patients sans antécédent d’iritis/uvéite. Tous ces cas se sont résolus après l’arrêt du travoprost, avec ou sans traitement par un corticostéroïde.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été faite avec le travoprost. Aucune interaction du travoprost avec les médicaments, les aliments, les herbes médicinales, les examens de laboratoire et le style de vie n’a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée

La posologie recommandée est une goutte dans l'œil ou les yeux affectés 1 fois/jour. On obtient l’effet optimal en administration le soir. La fréquence d'administration de MYLAN-TRAVOPROST Z ne doit pas dépasser 1 fois/jour, car on a démontré qu'une fréquence plus élevée risquait de diminuer l'effet réducteur de la pression intra-oculaire.

La réduction de la pression intra-oculaire commence environ 2 heures après l'instillation et atteint le maximum après 12 heures.

Administration

On peut associer MYLAN-TRAVOPROST Z à des bêtabloquants ophtalmiques topiques pour abaisser la pression intra-oculaire. Si on utilise plus d'un produit ophtalmique topique dans ce but, il convient de laisser s'écouler au moins cinq (5) minutes entre instillations successives de deux produits.

Pour éviter toute contamination, il convient d’avertir les patients qu’ils doivent éviter de toucher les yeux ou les surfaces avoisinantes avec l’extrémité du compte-gouttes. L’utilisation d’une solution contaminée peut provoquer des lésions oculaires graves avec perte de vision.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, il faut attendre et prendre la dose suivante. Il ne faut pas administrer plus d’une goutte par jour dans l’oeil affecté ou dans chacun des deux yeux.

SURDOSAGE

Une étude à dose intraveineuse unique menée chez le rat avait pour but de déterminer le risque de toxicité aiguë maximum. La dose utilisée représentait 250 000 fois l'exposition clinique quotidienne proposée et plus de 5 000 fois l'exposition possible due au contenu d'une seule bouteille. On n'a noté aucun signe de pharmacotoxicité du traitement chez les animaux recevant le travoprost.

En cas de surdosage par MYLAN-TRAVOPROST Z, le traitement devrait être symptomatique.

Si on soupçonne un surdosage, y compris l’ingestion par voie orale, contactez le centre antipoison de la region immédiatement.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le travoprost est un promédicament de type ester isopropylique. Il est rapidement hydrolysé par les estérases de la cornée en acide libre biologiquement actif. Sous la forme d'acide libre, le travoprost est un puissant agoniste sélectif du récepteur FP des prostanoïdes. On pense que les agonistes du récepteur FP réduisent la pression intra-oculaire (PIO) en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse essentiellement par la voie uvéosclérale.

Pharmacocinétique

Utilisé dans l’œil par voie topique, MYLAN-TRAVOPROST Z réduit la PIO, élevée ou normale, en présence ou non d’un glaucome. Une PIO élevée représente un risque majeur dans la pathogenèse de la perte de champ visuel du glaucome. Plus la PIO est élevée, plus grande est la probabilité de perte de champ visuel et de lésion du nerf optique dues au glaucome. L’étude AGIS (Advanced Glaucoma Intervention Study) (1) a établi que la PIO élevée était un facteur de risque positif pour la perte de champ visuel dans le glaucome. Les yeux dont la pression interne était inférieure à 18 mm Hg à toutes les visites ont montré peu ou pas du tout de perte de champ visuel durant la période de surveillance de six ans.

Pharmacodynamie

Absorption : Le travoprost est absorbé à travers la cornée. Lors d'études chez le lapin, on a constaté que le maximum de concentration dans l'humeur aqueuse était atteint une à deux heures après l'administration topique. Chez l'humain, le maximum de concentration plasmatique du travoprost sous sa forme d'acide libre est faible (25 pg/mL ou moins) et est atteint dans les 30 minutes suivant l'administration topique oculaire d'une goutte de solution ophtalmique de travoprost à 0,004 %.

Distribution : La forme acide libre du travoprost est modérément distribuée dans les tissus de l'organisme, avec un volume de distribution de 2,6 L/kg chez le rat. Le niveau de radioactivité dans les tissus du rat après administration sous-cutanée d'une dose unique de travoprost marqué au C¹⁴ diminuait rapidement durant les 3 premières heures et, au bout de 24 heures, se trouvait au voisinage ou au-dessous de la limite de détection (< 0,2 - 6 ng équiv./g). La liaison de la forme d'acide libre du travoprost aux protéines du plasma est modérée, 80 %, et linéaire sur une plage de concentrations de 0,10 à 100 ng/mL (facteur de 10 000).

Métabolisme : Le métabolisme du travoprost a été étudié chez le rat, le chien et le singe. Dans la circulation générale, la forme d'acide libre du travoprost est rapidement et largement métabolisée dans les reins, le foie et les poumons en métabolites inactifs.

Les biotransformations qui interviennent sont les suivantes : une bêta-oxydation de la chaîne α (acide carboxylique) donnant des analogues 1, 2-dinor et 1, 2, 3, 4-tétranor, une oxydation du groupe 15-hydroxyl et la réduction de la double liaison 13, 14.

Excrétion : Chez le rat, 95 % d'une dose sous-cutanée radiomarquée a été éliminée en 24 heures. La principale voie d'élimination est la bile (61 %), le reste étant excrété par les reins. Chez l'humain, l'élimination du plasma était rapide, la concentration n'étant plus mesurable (< 10 pg/mL) au bout d'une heure.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver dans des contenants hermétiques. Conserver entre 2ºC et 25ºC.

Jeter les flacons ouverts six semaines après l’ouverture.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

MYLAN-TRAVOPROST Z est une solution aqueuse stérile, tamponnée, de travoprost, de pH voisin de 5,7, avec une osmolalité approximative de 290 mOsmol/kg.

Chaque mL de MYLAN-TRAVOPROST Z contient :

Ingrédient médicinal: 40 μg de travoprost.

Ingrédients non-médicinaux: huile de ricin hydrogénée de Polyoxyl 40, eau purifiée, acide borique, propylène glycol, sorbitol, chlorure de zinc, et hydroxyde de sodium et/ou acide hydrochlorique (pour ajuster le pH).

MYLAN-TRAVOPROST Z est une solution aqueuse (d'incolore à jaune pâle) présentée dans des 5 mL flacons plastique muni d’un bouchon (contenant soit 2,5 mL ou 5 mL).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Nom propre : Travoprost

Nom chimique : [1R-[1α(Z),2β(1E,3R*),3α,5α]]-7-[3,5-dihydroxy-2-[3-hydroxy-4-[3-(trifluorométhyl) phénoxy]-1-butényl] cyclopentyl]- 5-acide hepténoïque, 1-méthyléthyl ester

Formule moléculaires : C₂₆H₃₅F₃O₆;

Masse moléculaire : 500,56 g/mol

Formule structurelle :

Description : Travoprost est une huile visqueuse dont la couleur peut varier de jaune pâle à un jaune plus soutenu.

Solubilité : Très soluble dans l’acétonitrile, le toluène, le méthanol, et l’acétate éthylique.

Pratiquement insoluble dans l’hexane et dans l’eau.

ÉTUDES CLINIQUES

MYLAN-TRAVOPROST Z est une formulation sans chlorure de benzalkonium. Lors de trois études cliniques contrôlées, de durée comprise entre 6 et 12 mois, on a traité des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire 1 fois/jour, le soir, avec solution ophtalmique de travoprost (avec BAC). La solution ophtalmique de travoprost (avec BAC) a abaissé la PIO d'une quantité comprise entre 6,7 et 9,0 mm Hg. La réduction de la PIO diurne était stabilisée 2 semaines seulement après le début du traitement et s'est maintenue au cours de la période de traitement de 6 à 12 mois.

Lors d'une étude contrôlée multicentrique randomisée, des patients (dont la PIO moyenne à la base était comprise entre 24 et 26 mm Hg avec timolol 0,5 % 2 fois/jour) ont été traités avec solution ophtalmique de travoprost (avec BAC) administré 1 fois/jour en adjuvant à timolol 0,5 % administré 2 fois/jour. Ces patients ont bénéficié d'une réduction supplémentaire de la PIO de 6 à 7 mm Hg.

Il n’y a aucune interaction plasmatique lors de l’administration concomitante de travoprost et de timolol.

Résumé des facteurs démographiques des patients des études cliniques pour une indication spécifique.

PIO moyenne de base et changement moyen par rapport aux mesures de la PIO de base.

^aLes mesures de PIO de l’étude C-97-79 avaient lieu à 9 h, à 11 h et à 16 h.

^b Les mesures de PIO de l’étude C-01-74 avaient lieu à 9 h et à 17 h.

^c P < 0,05 pour les comparaisons entre groupes par rapport à solution ophtalmique de travoprost (avec BAC)

On a mené une étude clinique de base de 9 mois, avec une phase de prolongation de 5 ans, pour évaluer l’innocuité à long terme de l’administration de solution ophtalmique de travoprost (avec chlorure de benzalkonium) une fois par jour, le soir.

Globalement, 196 patients ont été inscrits dans l’étude clinique de prolongation de 5 ans, dont 67 ont été exposés à la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium. La solution ophtalmique de travoprost sans chlorure de benzalkonium a maintenu un contrôle de la PIO à long terme cliniquement pertinent chez tous les patients pendant près de 6 ans. L’incidence globale de décoloration de l’iris chez les patients traités par la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium était de 11,9 %. Les effets indésirables de décoloration de l’iris étaient légers et n’ont pas interrompu la participation de patients à l’étude. L’observation d’une augmentation de la décoloration de l’iris n’a eu aucun effet sur l’incidence, la nature ou la sévérité des événements indésirables signalés au cours de l’étude. La réduction de la PIO était similaire, indépendamment de la progression de la décoloration de l’iris.

Lors d’une étude clinique de 3 mois, la solution ophtalmique de travoprost administré 1 fois/jour, le soir, a montré une efficacité d’abaissement de la PIO qui est équivalente à celle de la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium administré 1 fois/jour. Les réductions moyennes maximums de la PIO avec la solution ophtalmique de travoprost (8,5 mm Hg) et la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium solution (8,4 mm Hg) correspondent à des réductions de 31 % environ dans chaque groupe. Toutes les réductions moyennes étaient cliniquement pertinentes et statistiquement significatives (p < 0,0001).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le travoprost est un analogue de la prostaglandine F_2α. C'est l'isomère (+) de l'ester isopropylique du fluprosténol et le précurseur de la forme d'acide libre du composé actif.

Études in vitro

Liaison aux récepteurs:

On a comparé l'affinité de liaison aux récepteurs des formes acides du travoprost et du latanoprost. Les deux analogues acides de prostaglandines ont une grande affinité de liaison au récepteur FP (membranes de corps jaune de bovin). L'interaction avec les récepteurs semblait limitée à un seul site de liaison. On a noté une faible affinité pour les autres récepteurs des prostaglandines. Sous sa forme d'acide libre, le travoprost est 60 fois moins sélectif pour les autres récepteurs. Son activité et sa sélectivité pour le récepteur FP sont supérieures à celles du latanoprost. Données d'affinité pour les récepteurs des formes acide libre du travoprost et du latanoprost (Ki, nM)

Titrages fonctionnels des prostaglandines:

La forme d'acide libre du travoprost s'est montrée un agoniste puissant et totalement efficace pour stimuler le renouvellement de la phospho-inositide (PI) dans les cellules Swiss 3T3 exprimant un récepteur FP. Par contre, la forme d'acide du latanoprost a révélé une activité moindre et ne s'est montrée qu'un agoniste partiel dans ce système.

Étude des seconds messagers : activité et efficacité

La forme acide du travoprost n'a montré aucune affinité pour un groupe de plus de 32 récepteurs non prostanoïdes, dont les récepteurs muscariniques, alpha et bêta-adrénergiques ainsi que des récepteurs de l'endothéline à concentration atteignant 10 μM.

Pharmacologie animale

Chez le macaque de Buffon, le travoprost a réduit la PIO d'une manière reliée à la dose, avec un maximum de 30 % pour la dose de 0,3 mg. L'administration 1 fois/jour assure le maintien de la réduction de la PIO pendant 24 heures.

Réduction de la PIO après administration 2 fois/jour de travoprost (AL-6221) à des macaques de Buffon traités au laser.

¹ P/P = solution salée tamponnée phosphate avec polysorbate 80; T.N. = Tears Naturale

² Administration 2 fois/jour, à 9 h et à 17 h; nombre de doses/nombre d'heures après l'administration ³ p < 0,01

⁴ p < 0,05

Lors d'une étude croisée, on a observé une augmentation significative du débit sanguin à la papille optique de 13,4 % (± 3,9 %) chez 15 lapins Dutch-Belted après l'administration oculaire topique 1 fois/jour d'une solution de travoprost à 0,004 % pendant une semaine. Les paramètres de la circulation générale n'étaient pas affectés par le traitement médicamenteux.

Efficacité clinique

MYLAN-TRAVOPROST Z est une formulation de la solution ophtalmique de travoprost sans chlorure de benzalkonium. La solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium administré 1 fois/jour à des patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire, dont la pression intra-oculaire (PIO) moyenne de base était comprise entre 25 et 27 mm Hg, a produit des réductions significatives de la PIO lorsqu'il était utilisé soit seul ou soit en adjuvant avec la solution ophtalmique de timolol à 0,5 % de maléate de timolol 2 fois/jour.

La solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium administré 1 fois/jour, le soir, a abaissé la PIO d'une quantité de 6,7 à 9 mm Hg. Des réductions de la PIO stables sur 24 heures ont été obtenues 2 semaines seulement après le début du traitement et maintenues pendant les 6 à 12 mois de la durée du traitement au cours de trois (3) études bien contrôlées. Les réductions de la PIO avec la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium étaient supérieures à celles obtenues avec timolol et égales ou supérieures à celles obtenues avec solution ophtalmique de latanoprost à 0,005 % administré 1 fois/jour. L'administration de la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium s'est accompagnée d'une stabilisation plus précoce de la réduction de la PIO et d'un meilleur contrôle global de la PIO sur 24 heures par rapport à la solution ophtalmique de latanoprost. La solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium était significativement plus efficace (jusqu'à 1,4 mm Hg de plus) que la solution ophtalmique de latanoprost pour abaisser la PIO chez les patients de race noire.

Une analyse des répondants (réduction de la PIO ≥ 30 % ou PIO moyenne ≤ 17 mm Hg), reposant sur les données des trois études de base, a démontré que la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium s'accompagnait d'un taux de répondants significativement plus élevé (56 %) que la solution ophtalmique de latanoprost (50 %); tous deux s'accompagnaient d'un taux significativement plus élevé que timolol (40 %).

^a La réponse au traitement reposait sur une réduction de la PIO ≥ 30 % par rapport à la valeur de base correspondante durant la journée ou sur une PIO moyenne ≤ 17 mm Hg. Les données sont groupées (visite et heure du jour) et représentent le pourcentage de patients répondant au traitement tel que défini ci-dessus. Les résultats reposent sur les ensembles de données par protocole.

¹ p < 0,0001 comparant le travoprost à 0,004 % à solution ophtalmique de timolol maléate ² p ≤ 0,0163 comparant le travoprost à 0,004 % à solution ophtalmique de latanoprost. 3 p ≤ 0,0106 comparant solution ophtalmique de latanoprost à solution ophtalmique de timolol maléate.

Au cours d'une étude bien contrôlée de 6 mois, des patients (de PIO moyenne comprise entre 24 et 26 mm Hg avec solution ophtalmique de timolol maléate) traités avec solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium 1 fois/jour administré en adjuvant à solution ophtalmique de timolol maléate ont bénéficié d'une réduction supplémentaire de la PIO de 6 à 7 mm Hg.

Lors d'une étude de pharmacologie clinique, on a administré aux patients une goutte de solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium ou solution ophtalmique de travoprost sans chlorure de benzalkonium dans chaque œil le soir à 20 h, pendant deux semaines. La solution ophtalmique de travoprost et la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium ont produit des réductions de la PIO moyenne statistiquement significatives et cliniquement pertinentes par rapport à la base pendant une période pouvant atteindre 60 heures après la dose finale du médicament de l'étude. La réduction de la PIO moyenne, pour l'ensemble des 5 points de mesure après administration, était comprise entre 4,9 et 8,2 mm Hg pour la solution ophtalmique de travoprost et entre 5,2 et 8,6 mm Hg pour la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium. En outre, on n'a identifié aucun problème d'innocuité dans la population des patients adultes et âgés ayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.

MYLAN-TRAVOPROST Z, une formulation sans chlorure de benzalkonium de la solution ophtalmique de travoprost (avec chlorure de benzalkonium), donne aux patients ayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire l'avantage potentiel supplémentaire de réduire l'exposition au chlorure de benzalkonium et donne à ceux qui ne tolèrent pas le chlorure de benzalkonium un traitement abaisseur de la PIO de remplacement.

Au cours d'une étude clinique de 3 mois, solution ophtalmique de travoprost administré une 1 fois/jour, le soir, a obtenu une efficacité d'abaissement de la PIO statistiquement équivalente à celle de solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium administré 1 fois/jour. Les réductions de la PIO moyenne par rapport à la base pour solution ophtalmique de travoprost et solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium étaient cliniquement pertinentes et statistiquement significatives à tous les points de mesure. Les réductions de la PIO lors des analyses des sujets conformes au protocole et des analyses en intention de traiter étaient comprises entre 7,3 et 8,5 mm Hg pour solution ophtalmique de travoprost et entre 7,4 et 8,4 mm Hg pour solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium (Figure 1). Les réductions maximums de la PIO moyenne pour solution ophtalmique de travoprost (8,5 mm Hg) et pour solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium (8,4 mm Hg) correspondaient à une réduction de la PIO de 31 % environ dans chaque groupe.

La solution ophtalmique de travoprost et la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium fournissent chacune un contrôle similaire de la PIO, jusqu'à 54 % des patients du groupe solution ophtalmique de travoprost et 58 % des patients du groupe solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium obtenant une réponse de la PIO cliniquement pertinente (PIO < 18 mm Hg). La réponse de la PIO au traitement était similaire dans les deux groupes, sans différence statistiquement significative, à chaque visite de l'étude et à chaque temps de mesure (p ≥ 0,2198 pour les deux analyses).

Figure 1: PIO moyenne (mm Hg) pour solution ophtalmique de travoprost et solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium

travoprost-sans BAC travoprost avec BAC TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le travoprost a montré un ordre de toxicité aiguë faible. Il n'a produit de mortalité ni chez les rats ayant reçu du travoprost par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/kg (250 000 fois l'exposition clinique proposée), ni chez les souris ayant reçu jusqu'à 100 mg/kg/jour (2 500 000 fois l'exposition clinique proposée). On n'a observé aucun effet général notable.

L'instillation d'une solution ophtalmique de travoprost, de concentration allant jusqu'à 0,01 %, à raison de deux gouttes toutes les demi-heures pendant cinq ou six heures, n'a produit aucun effet significatif, oculaire ou général.

Toxicité à l'administration sous-chronique ou chronique

L'administration oculaire topique d'une solution ophtalmique à 0.01 % de travoprost, 3 fois/jour pendant six mois à des lapins n'a produit aucun effet significatif, oculaire ou général. Chez certains singes recevant une solution ophtalmique à 0,0015 %, 0,004 % ou 0,012 % de travoprost pendant un maximum d'un an, on a observé une pigmentation de l'iris et un accroissement spécifique à l'espèce de la fente palpébrale, ainsi qu'une augmentation de la rétraction des paupières. Il n'y avait aucun autre signe d'effet significatif, oculaire ou général.

Chez le rat, lors de l'administration intraveineuse sous-chronique de travoprost, on a constaté à toutes les doses employées (de 100 à 1 000 μg/kg/jour) une hyperostose et une fibrose osseuse de très faibles à modérées. L'incidence et l'intensité de ces effets étaient reliées à la dose, montrant que le squelette était un organe cible de toxicité chez le rat. Des études similaires chez la souris n'ont révélé aucun effet général notable à des doses pouvant aller jusqu'à 1 000 μg/kg/jour.

Chez le rat, l'administration générale chronique (par voie sous-cutanée) de doses de 30 et de 100 μg/kg/jour s'est traduite par une hyperostose reliée à la dose et à une fibrose osseuse, de manière similaire aux observations de l'étude d'administration sous-chronique. On n'a observé aucun effet sur les os à 10 μg/kg/jour (250 fois l'exposition clinique proposée), considéré comme le niveau sans effet.

Carcinogenèse

Des titrages biologiques de deux ans, durant lesquels on a injecté par la voie sous-cutanée à des rats et des souris des doses de travoprost pouvant atteindre 100 μg/kg/jour (2 500 fois la dose clinique), n'ont révélé aucun signe d'effet carcinogène.

Mutagenèse

Divers tests ont montré l'absence d'activité mutagène du travoprost (tests de mutation des bactéries, test de mutation sur le lymphome de souris, test du micronoyau chez la souris, test d'aberration chromosomique chez le rat). Lors d'un autre test de mutation sur le lymphome de souris, les concentrations de travoprost les plus fortes se sont montrées légèrement mutagènes, uniquement en présence d'enzymes d'activation.

Reproduction et tératologie

Chez le rat et la souris, le travoprost à dose sous-cutanée maximum de 10 μg/kg/jour (250 fois la dose recommandée chez l'humain) n'a affecté ni l'index d'accouplement ni celui de fertilité, tant chez les mâles que chez les femelles. Le nombre moyen de corps jaunes était légèrement réduit et on a noté une augmentation des pertes post-nidation à cette dose. Par contre, cet effet n'était pas noté à la dose de 3 μg/kg/jour (75 fois le maximum recommandé chez l'humain).

Lors d'études tératologiques menées chez des femelles gestantes de rat et de souris, l'administration quotidienne, durant la période de genèse des principaux organes, de doses de seulement 1,0 μg/kg/jour (souris) et 10 μg/kg/jour (rat) (respectivement 25 et 250 fois la dose maximum recommandée chez l'humain) à des femelles gestantes a réduit la viabilité fœtale, la dose la plus basse sans effet étant 0,3 μg/kg/jour (7,5 fois la dose maximum recommandée chez l'humain). Chez les femelles de rat recevant le travoprost par injection sous-cutanée, l'incidence des malformations squelettiques chez les fœtus a légèrement augmenté à 10 μg/kg/jour (250 fois la dose maximum recommandée chez l'humain), mais pas à 3 μg/kg/jour (75 fois la dose maximum recommandée chez l'humain). Aucune anomalie fœtale n'a été observée chez la souris à 1,0 μg/kg/jour (25 fois la dose maximum recommandée chez l'humain).

Chez des femelles de rat gestantes auxquelles on administrait par la voie sous-cutanée une dose de travoprost pouvant aller jusqu'à 0,72 μg/kg/jour, du jour 6 de la gestation au jour 20 de la lactation, on a noté une diminution reliée à la dose de la durée de gestation et une augmentation du nombre des mort-nés. On a noté aussi une diminution du poids corporel des petits survivants. Le développement des petits était affecté, comme en témoignait un retard dans l'apparition du réflexe de redressement statique, de l'ouverture des yeux et du décollement des pavillons d'oreille, ainsi qu'un retard de la séparation du prépuce et une diminution des paramètres d'activité motrice. Le niveau de non-observation des effets adverses était 0,1 μg/kg/jour (2,5 fois la dose recommandée chez l'humain).

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