Teva-Travoprost Z Ophthalmic Solution : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z est indiquée pour réduire la pression intraoculaire (PIO) chez les patients souffrant de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension intraoculaire.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la solution ophtalmique Teva-Travoprost Z n’ont pas été établies chez les enfants, aussi l’utilisation de ce produit est-elle déconseillée chez ces patients.

CONTRE-INDICATIONS

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z est contre-indiquée chez :

• les patients présentant une hypersensibilité au travaprost ou à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z peut perturber le maintien de la grossesse, aussi ne doit-elle pas être utilisée chez les femmes enceintes ou qui tentent de le devenir.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

POUR USAGE OPHTALMIQUE SEULEMENT

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z est une formulation de la solution ophtalmique Teva-Travoprost dépourvue de benzalkonium. Lors d’essais cliniques de phase III, la solution ophtalmique Teva-Travoprost a été étudiée en tant qu’adjuvant à la solution ophtalmique de timolol. Aucune autre étude n’a été effectuée dans laquelle le travoprost a été utilisé comme adjuvant.

Il faut avertir les patients de consulter immédiatement leur médecin en cas de signes ou de symptômes d’hypersensibilité, en particulier de conjonctivite ou de réactions touchant les paupières.

Conduite d’un véhicule ou utilisation de machines : La capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines peut être amoindrie par une vue brouillée ou d’autres troubles temporaires de la vue. Si l’application de la solution ophtalmique Teva-Travoprost Z rend la vue floue, le patient doit attendre que sa vue soit redevenue normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

Fonctions hépatique et rénale

La solution ophtalmique de travoprost a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à grave (stade A à C de la classification de Child-Pugh) ou une insuffisance rénale légère à grave (clairance de la créatinine de 14 mL/min/1,73 m² à 77 mL/min/1,73 m²). Aucune variation cliniquement pertinente des paramètres hématologiques, de la chimie du sang, des résultats d’analyses d’urine ou des concentrations plasmatiques de travaprost désestérifié (acide libre) n’a été observée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale (légère, modérée ou grave) et aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez ces patients.

Ophtalmologie

On ne dispose d’aucune expérience d’utilisation de la solution ophtalmique de travoprost Z dans des cas d’affection oculaire inflammatoire, de glaucome néovasculaire ou de glaucome à angle fermé.

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une inflammation intraoculaire active (iritis/uvéite).

Les patients qui portent des lentilles cornéennes doivent les enlever avant d’instiller la solution ophtalmique Teva-Travoprost Z, puis attendre 15 minutes s’ils désirent les remettre.

Œdème maculaire : Des cas d’œdème maculaire, y compris d’œdème maculaire cystoïde, ont été signalés lors de traitements par des analogues de la prostaglandine F_2α. Ces cas ont été observés surtout chez des patients aphakes, chez des patients pseudophakes dont la capsule postérieure était déchirée ou chez des patients présentant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire. La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Flacons multidoses : Des cas de kératite bactérienne associés à l’utilisation de flacons multidoses de produits ophtalmiques topiques ont été signalés. Ces cas étaient dus à une contamination accidentelle du flacon, par un patient qui, dans la plupart des cas, présentait une maladie concomitante de la cornée ou une rupture de la surface épithéliale.

Il faut indiquer aux patients de veiller à ce que l’embout du compte-gouttes n’entre pas en contact avec l’œil ou les structures avoisinantes, afin d’éviter que des bactéries courantes connues pour causer des infections oculaires ne le contaminent. L’instillation oculaire d’une solution contaminée peut entraîner de graves lésions oculaires ainsi qu’une cécité subséquente.

Il faut également avertir les patients qu’en cas de trouble oculaire intercurrent (un traumatisme ou une infection par exemple) ou de chirurgie oculaire, ils doivent immédiatement demander à leur médecin s’ils peuvent continuer à utiliser le flacon multidose.

Effets oculaires

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z peut entraîner un changement graduel de la couleur de l’œil, en raison d’une augmentation de la quantité de pigment brun au niveau de l’iris par un accroissement du nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. On ignore à l’heure actuelle les effets à long terme de cet effet sur les mélanocytes, de même que les conséquences d’une lésion potentielle des mélanocytes et/ou d’un dépôt de granules pigmentaires dans d’autres régions de l’œil. En général, la pigmentation brune s’étend de manière concentrique, c’est-à-dire depuis la pupille de l’œil affecté vers la périphérie, mais le brunissement peut intéresser tout l’iris ou certaines parties seulement. Le changement de la couleur de l’iris est lent et peut passer inaperçu pendant des mois, voire des années. Lors des essais cliniques, des cas de pigmentation de l’iris ont été observés au bout d’à peine trois mois. Ce changement de la couleur de l’œil s’observe surtout chez les patients dont l’iris est de couleur mixte — c’est-à-dire bleu-brun, gris-brun, jaune-brun et vert-brun —, mais des cas ont également été observés chez des patients aux yeux bruns. Ce changement peut être permanent, aussi les patients doivent-ils être informés de la possibilité d’un changement de couleur de l’iris. Il n’existe pas de données cliniques sur le traitement par le travoprost au-delà de cinq ans.

Des cas d’assombrissement cutané de la région cutanée périorbitaire et/ou palpébral (paupières) ont été signalés en association avec l’emploi de la solution ophtalmique de travoprost (sans chlorure de benzalkonium).

On a également observé, avec des analogues de la prostaglandine, des modifications de la peau périobitaire et des paupières, dont un assombrissement du sillon palpébral.

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z peut affecter graduellement les cils de l’œil traité, provoquant notamment une augmentation de leur longueur, de leur épaisseur, de leur pigmentation et/ou de leur nombre. Globalement, la fréquence de modifications ciliaires observée par la prise périodique de photographies lors des essais cliniques de longue durée s’est élevée à 61 %, mais seulement 0,8 % des patients s’en sont plaints. Les changements affectant les cils peuvent être remarqués à peine un mois et demi après le début du traitement. On ignore le mécanisme sous-jacent à ces modifications et leurs conséquences à long terme.

Lorsqu’un seul œil est traité, l’augmentation de la pigmentation brune de l’iris, de la peau périorbitaire, des paupières et/ou des cils peut, le cas échéant, ne toucher que l’œil en question. Les patients dont un seul œil est traité peuvent également observer une différence entre les deux yeux quant à la longueur ou à l’épaisseur des cils, ou encore à leur nombre. Il se peut en outre que les changements affectant la pigmentation et la croissance des cils soient permanents.

Populations et cas particuliers

Femmes enceintes et femmes en âge de procréer

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. Comme tous les agonistes des récepteurs FP, le travoprost peut perturber le maintien de la grossesse et ne devrait donc pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui tentent de le devenir.

Le travoprost a eu des effets tératogènes chez le rat. En effet, l’administration intraveineuse de 10 µg/kg/jour de travoprost du jour 6 au jour 17 de la gestation de rates a entraîné une légère augmentation de la fréquence des malformations squelettiques, telles la fusion de sternèbres, la tête bombée et l’hydrocéphalie. Aucun effet n’a été observé à la dose de 3 µg/kg/jour (soit 75 fois la dose maximale de 0,04 µg/kg/jour recommandée chez l’homme). Chez la souris, le niveau de dose sans effet sur les fœtus (absence de malformation externe, viscérale ou squelettique) a été atteint à la dose sous-cutanée de 1,0 µg/kg/jour administrée durant les jours 6 à 16 de la gestation, mais une augmentation du nombre de pertes après implantation a été observée à cette dose, ce qui n’a pas été le cas à 0,3 μg/kg/jour.

Étant donné que les prostaglandines sont des substances biologiquement actives et qu’elles peuvent être absorbées par la peau, les femmes enceintes ou qui tentent de le devenir doivent prendre des précautions appropriées pour éviter l’exposition directe au contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec ledit contenu, nettoyer sans tarder la région exposée, en la lavant à fond à l’eau et au savon.

Femmes qui allaitent

Une étude menée chez le rat a montré que le travoprost radiomarqué et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait des femelles, mais on ignore si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Étant donné toutefois que beaucoup de médicaments se retrouvent dans le lait maternel chez l’être humain, l’administration de la solution ophtalmique Teva-Travoprost Z doit se faire avec prudence chez les femmes qui allaitent.

Emploi chez les enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez les enfants.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables observés au cours des effets cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z est une formulation de la solution ophtalmique Teva-Travoprost dépourvue de benzalkonium. Une hyperémie oculaire a été signalée chez 40 % de tous les patients ayant utilisé la solution ophtalmique de travoprost AVEC OU SANS chlorure de benzalkonium. Dans environ 80 % à 90 % des cas, l’hyperémie oculaire était légère et a fini par disparaître, sans traitement. Jusqu’à trois pour cent des patients ont interrompu le traitement en raison d’une hyperémie conjonctivale. Le tableau I résume les réactions indésirables signalées avec la solution ophtalmique de travoprost contenant du chlorure de benzalkonium.

Lors des études cliniques, les effets indésirables suivants ont été signalés dans des cas rarissimes : nævus choroïdien, décollement de la rétine, hémorragie rétinienne, pigmentation rétinienne et décollement du vitré.

Tableau I — Nombre de cas et fréquence globale d’effets indésirables (liés ou non au traitement) observés chez ≥ 1,0 % des patients

Effet oculaire

Hyperémie oculaire 259 39,5 52 35,9 Malaise oculaire 35 5,3 7 4,8 Prurit oculaire 48 7,3 5 3,4 Diminution de l’acuité visuelle 29 4,4 6 4,1 Changement de couleur de

l’iris^a

15 2,3 0

Xérophtalmie 20 3,0 8 5,5 Sensation de présence d’un

corps étranger

24 3,7 4 2,8

Douleur oculaire 33 5,0 6 4,1 Kératite 17 2,6 3 2,1 Vue brouillée 13 2,0 3 2,1 Cataracte (sans autre indication) 13 2,0 1 0,7 Blépharite 11 1,7 2 1,4 Solution ophtalmique de

travoprost (0,004 %) avec

chlorure de benzalkonium

Solution ophtalmique de travoprost (0,004 %) avec chlorure de benzalkonium + Timolol (0,5 %)

N = 656 N = 145 n % n % Leucocytes 7 1,1 6 4,1 Hémorragie sous-conjonctivale 7 1,1 0 Conjonctivite 10 1,5 2 1,4 Infiltration de protéines 7 1,1 2 1,4 Photophobie 8 1,2 4 2,8 Larmoiement 7 1,1 3 2,1 Troubles palpébraux 1^b 0,2 3^c 2,1 Fatigue oculaire 2 0,3 2 1,4 Sensation de collage 1 0,2 2 1,4

Effets non oculaires

Organisme entier Intervention

chirurgicale/médicale

31 4,7 4 2,8

Infection 24 3,7 3 2,1 Céphalée 20 3,0 2 1,4 Douleur 14 2,1 0 Blessure accidentelle 17 2,6 1 0,7 Syndrome de rhume 10 1,5 3 2,1 Syndrome grippal 17 2,6 2 1,4 Allergie 3 0,5 2 1,4 Appareil cardiovasculaire Hypertension 27 4,1 2 1,4 Appareil digestif Troubles GI 10 1,5 1 0,7 Métabolisme et nutrition Hypercholestérolémie 11 1,7 0 Système nerveux Dépression 9 1,4 2 1,4 Appareil respiratoire Sinusite 11 1,7 3 2,1 Bronchite 7 1,1 1 0,7 Rhinite 7 1,1 1 0,7 Appareil génito-urinaire Infection des voies urinaires 7 1,1 3 2,1 Troubles prostatiques 6 0,9 2 1,4 a Augmentation de la pigmentation brune de l’iris.

b Pigment sur les paupières (1).

c Vaisseau important (1), point douloureux (1), lésion palpébrale (1).

Un profil d’innocuité similaire a été observé entre les deux préparations lors d’un essai clinique de trois mois ayant comparé la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium (administrée une fois par jour le soir chez 399 patients) avec la solution sans chlorure de benzalkonium (administrée une fois par jour le soir chez 400 patients).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les réactions graves et inattendues suivantes, signalées dans la pratique clinique et dans la documentation médicale après la commercialisation de la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium, sont mentionnées ici en raison de la fréquence des cas signalés, d’une relation de cause à effet possible avec le produit ou d’une combinaison de ces deux facteurs :

Troubles oculaires : œdème cornéen et œdème maculaire;

Troubles cardiaques : bradycardie et tachycardie;

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : malaise thoracique; Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asthme et dyspnée.

Autres réactions indésirables signalées lors d’essais cliniques ultérieurs sur les solutions ophtalmiques de travoprost et de travoprost Z⁷ :

Troubles cardiaques : diminution de la fréquence cardiaque, palpitations ; Troubles oculaires : inflammation de la chambre antérieure, pigmentation de la chambre antérieure, asthénopie, œdème de la conjonctive, follicules conjonctivaux, érosion cornéenne, eczéma palpébral, érythème palpébral, allergie oculaire, écoulement ou inflammation oculaires, hyperpigmentation des cils, épaississement des cils, irritation des paupières, encroûtement des paupières, prurit des paupières, croissance des cils, hypoesthésie oculaire, iridocyclite, zona ophtalmique, œdème périorbitaire, kératite ponctuée, trichiasis;

Troubles digestifs : constipation, sécheresse buccale;

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : asthénie; Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, douleur musculosquelettique;

Troubles du système nerveux : étourdissements, dysgueusie;

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, dysphonie, inconfort nasal, sécheresse nasale, douleur oropharyngée;

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : érythème, changement de la couleur des cheveux, hypertrichose, madarose, éruptions cutanées, modification de la couleur de la peau, hyperpigmentation cutanée;

Troubles vasculaires : hypotension.

Réactions indésirables signalées au cours de la période de pharmacovigilance : Troubles cardiaques : arythmie, tachycardie;

Troubles otiques et labyrinthiques : acouphène;

Troubles oculaires : yeux enfoncés;

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements; Examens : hausse des taux d’antigène prostatique spécifique;

Troubles psychiatriques : anxiété, insomnie;

Troubles rénaux et urinaires : dysurie, incontinence urinaire;

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis;

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : érythème, prurit;

Quelques comptes rendus faisant état d’iritis/uvéite associées à l’utilisation de travoprost ont été publiés. Ces cas se sont produits quelques jours après l’utilisation du travoprost chez des patients qui n’avaient pas d’antécédents d’iritis/uvéite. Tous ces cas se sont résolus après l’arrêt du traitement, avec ou sans administration de corticostéroïdes.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le travoprost n’a pas fait l’objet d’études d’interactions médicamenteuses. Aucune interaction n’a été établie entre le travoprost et les médicaments, les aliments, les herbes médicinales, les examens de laboratoire et le mode de vie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée

La dose recommandée est d’une goutte dans chaque œil affecté, une fois par jour. Pour obtenir un effet optimal, administrer le produit le soir. La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z ne doit pas être utilisée plus d’une fois par jour, car il a été démontré qu’une fréquence d’administration plus élevée peut diminuer l’effet hypotenseur du produit sur la pression intraoculaire (PIO).

La réduction de la pression intraoculaire (PIO) débute environ 2 heures après l’administration et culmine au bout de 12 heures.

Administration

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z peut être utilisée en concomitance avec des bêtabloquants ophtalmiques topiques pour abaisser la PIO. Toutefois, en cas d’instillation de plus d’un médicament topique ophtalmique, un intervalle d’au moins 5 minutes doit s’écouler entre l’administration de chacun des agents.

Les patients doivent être avertis d’éviter que l’embout du compte-gouttes n’entre en contact avec les yeux ou les surfaces avoisinantes, afin d’éviter toute contamination de la solution. L’utilisation d’une solution contaminée peut provoquer des lésions oculaires graves ainsi qu’une cécité subséquente.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, il faut attendre et prendre la dose suivante. Il ne faut pas administrer plus d’une goutte par jour dans l’œil affecté ou dans chacun des deux yeux.

SURDOSAGE

Une étude à dose intraveineuse unique a été menée chez le rat, afin de déterminer le risque maximal de toxicité aiguë. La dose utilisée était 250 000 fois supérieure à l’exposition clinique quotidienne proposée, et plus de 5000 fois supérieure à l’exposition possible due au contenu entier d’un flacon. Aucun signe de pharmacotoxicité liée à ce traitement n’a été observé chez les animaux ayant reçu le travoprost.

En cas de surdosage de la solution ophtalmique TEVA-TRAVOPROST Z, administrer un traitement symptomatique.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, notamment d’ingestion orale, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Ester isopropylique, le travoprost est un promédicament rapidement hydrolysé par les estérases de la cornée. L’acide libre qui en découle, biologiquement actif, est un agoniste puissant et hautement sélectif des récepteurs FP des prostanoïdes. On pense que les agonistes des récepteurs FP des prostanoïdes réduisent la pression intraoculaire (PIO) en augmentant l’évacuation de l’humeur aqueuse, essentiellement par la voie uvéosclérale.

Pharmacodynamie

L’application topique de travoprost dans l’œil entraîne une réduction de la pression intraoculaire (PIO), que celle-ci soit élevée ou normale, en présence comme en l’absence de glaucome. L’élévation de la PIO constitue un facteur de risque majeur dans la pathogenèse de la réduction du champ visuel due au glaucome. Plus la PIO est élevée, plus le risque de diminution du champ visuel et de lésion du nerf optique dues au glaucome est grand. L’étude AGIS (Advanced Glaucoma Intervention Study) (1) a établi que l’hypertension intraoculaire constitue un facteur de risque positif de diminution du champ visuel d’origine glaucomateuse. Durant la période de surveillance de 6 ans, la diminution du champ visuel des sujets dont la PIO était inférieure à 18 mm Hg à toutes les visites était minime ou nulle.

Pharmacocinétique

Absorption : Le travoprost est absorbé à travers la cornée. Chez le lapin, les études ont montré que la concentration de travoprost dans l’humeur aqueuse atteint sa valeur maximale 1 à 2 heures après l’administration topique. Chez l’être humain, la concentration plasmatique maximale de la forme libre (acide) du travoprost est faible (≤ 25 pg/mL) et est atteinte dans les 30 minutes suivant l’administration topique oculaire d’une goutte de solution ophtalmique de travoprost à 0,004 %.

Distribution : Chez le rat, l’acide libre qui découle de l’hydrolyse du travoprost se distribue modérément dans les tissus, le volume de distribution étant de 2,6 L/kg chez cet animal. Toujours chez le rat, le taux de radioactivité observé après l’injection sous-cutanée d’une dose unique de ¹⁴C-travoprost a diminué rapidement au cours des 3 premières heures suivant l’administration et était proche ou au-dessous de la limite de détection (< 0,2 – 6 ng équiv./g) au bout de 24 heures. Linéaire dans l’intervalle de 0,10 à 100 ng/mL (augmentation par un facteur de 10 000), la liaison du travoprost aux protéines plasmatiques est modérée (80 %).

Métabolisme : Le métabolisme du travoprost a été étudié chez le rat, le chien et le singe. Une fois dans la circulation générale, le travoprost désestérifié est rapidement et abondamment métabolisé dans les reins, le foie et les poumons en métabolites inactifs. Les réactions de biotransformation qui interviennent sont la bêta-oxydation de la chaîne α (acide carboxylique) — ce qui conduit aux dérivés 1,2-dinor et 1,2,3,4-tétranor —, l’oxydation du groupement hydroxyle en position 15 ainsi que la réduction de la double liaison trans.

Excrétion : Chez le rat, 95 % d’une dose sous-cutanée radiomarquée est éliminée en 24 heures. La principale voie d’élimination passe par la bile (61 %), le reste du produit étant excrété par les reins. Chez l’homme, le produit est rapidement éliminé du plasma, si bien que la concentration plasmatique est inférieure à la limite de détection (< 10 pg/mL) après 1 heure.

CONSERVATION ET STABILITÉ

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z à 0,004 % p/v doit être conservée entre 2 ºC et 25 ºC. Jeter toute portion inutilisée 28 jours après l’ouverture du flacon. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z est offerte sous forme de solution aqueuse tamponnée stérile de travoprost dont le pH est d’environ 5,5 – 6,5 et l’osmolalité, d’environ 260 – 320 mOsm/kg.

Un millilitre de solution ophtalmique Teva-Travoprost Z à 0,004 % contient : Ingrédient médicinal : 40 µg de travoprost.

Ingrédients non médicinaux : huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40, eau purifiée, acide borique, propylèneglycol, sorbitol, chlorure de zinc, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z contient deux agents de conservation (l’acide borique et le chlorure de zinc).

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z est exempte de chlorure de benzalkonium.

Teva-Travoprost Z est offert dans des flacons compte-gouttes en plastique de forme ovale contenant 2,5 mL ou 5 mL de solution ophtalmique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Travoprost

Dénomination systématique : [1R-[1α(Z), 2β (1E,3R), 3α, 5α]]-7-[3,5-Dihydroxy-2-[3-hydroxy-4-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]-1-butényl]cyclopentyl]-5-hepténoate de méthyléthyle

Formule développée :

Formule et masse moléculaires : C₂₆H₃₅F₃O₆; 500,56 g/mol

Propriétés physico-chimiques : Le travoprost est une huile visqueuse jaune pâle à jaune. Il est entièrement soluble dans l’acétonitrile, le toluène, l’acétate d’éthyle et le méthanol et pratiquement insoluble dans l’hexane et dans l’eau.

ESSAIS CLINIQUES

La solution ophtalmique Teva-Travoprost Z est une préparation de travoprost en solution ophtalmique exempte de chlorure de benzalkonium. Lors de trois études cliniques contrôlées d’une durée de 6 à 12 mois, des patients souffrant de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension intraoculaire ont été traités par du travoprost en solution ophtalmique à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium administré une fois par jour le soir. L’utilisation de la solution ophtalmique de travoprost (0,004 %) avec chlorure de benzalkonium a entraîné une réduction de la PIO de 6,7 à 9,0 mm Hg. À peine deux semaines après le début de ce traitement, la réduction de la PIO diurne était stable, et elle s’est maintenue ainsi au cours des 6 à 12 mois de la période de traitement.

Lors d’un essai multicentrique contrôlé avec répartition aléatoire, une réduction additionnelle de 6 à 7 mm Hg de la PIO a été observée par suite de l’administration uniquotidienne de travoprost en solution ophtalmique à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium comme adjuvant au traitement de patients dont la PIO initiale moyenne sous timolol à 0,5 % bid était comprise entre 24 et 26 mm Hg.

L’administration concomitante de travoprost et de timolol ne donne lieu à aucune interaction dans le plasma.

Tableau II — Sommaire de la démographie des patients des essais cliniques en fonction d’indications spécifiques

Tableau III — PIO initiale moyenne et variation moyenne de la PIO par rapport à sa valeur initiale

a Mesures de la PIO prises à 9 h, 11 h et 16 h.

b Mesures de la PIO prises à 9 h et 17 h.

c* p < 0,05 pour les comparaisons entre groupes p/r au travoprost

Une étude clinique pivot d’une durée de 9 mois assortie d’une phase de prolongation de 5 ans a été menée dans le dessein d’évaluer l’innocuité à long terme de la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium administrée une fois par jour le soir. En tout, 196 patients ont été admis dans la phase de prolongation de 5 ans de l’essai clinique ; parmi ceux-ci, 67 ont été exposés à la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium. Pendant près de 6 ans, la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium a permis d’obtenir une maîtrise à long terme cliniquement pertinente de la PIO chez tous les patients. La fréquence globale des cas de changement de couleur de l’iris chez les patients traités par la solution ophtalmique de travoprost avec chlorure de benzalkonium s’est élevée à 11,9 %. Les cas de changement de couleur de l’iris étaient légers et n’ont pas empêché les patients de poursuivre l’étude. La progression de cette altération de la couleur de l’iris n’a eu aucun effet sur la fréquence, la nature ou la gravité des effets indésirables observés au cours de l’étude. La réduction de la PIO était semblable, que le changement de couleur de l’iris se fût accentué ou non.

Au cours d’une étude clinique de 3 mois, l’administration de la solution ophtalmique de travoprost (sans benzalkonium) une fois par jour le soir a abaissé la PIO de manière aussi efficace que l’administration quotidienne de la solution avec chlorure de benzalkonium. La réduction maximale moyenne de la PIO s’est chiffrée à 8,5 mm Hg dans le cas de la solution sans chlorure de benzalkonium et à 8,4 mm Hg dans celui de la solution avec chlorure de benzalkonium, ce qui représente une réduction approximative de 31 % dans chacun des groupes. Sur le plan clinique, toutes ces réductions moyennes étaient pertinentes et statistiquement significatives (p < 0,0001).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le travoprost est un analogue de la PGF_2α. Il s’agit en fait de l’isomère (+) de l’ester isopropylique du fluprosténol, qui se trouve être un précurseur (promédicament) du composé actif (acide libre).

Études in vitro

Liaison aux récepteurs

L’affinité de liaison aux récepteurs de la forme acide (libre) du travoprost a été comparée à celle de la forme acide du latanoprost. Ces deux analogues des prostaglandines ont, sous forme d’acide libre, une grande affinité de liaison aux récepteurs FP (membranes de corps jaune du bovin). Il semble que l’interaction avec les récepteurs ne se produise que sur un seul site de liaison. L’affinité pour les autres récepteurs des prostaglandines est faible. La liaison du travoprost libre aux autres récepteurs est > 60 fois plus faible. L’affinité et la sélectivité du travoprost pour le récepteur FP sont supérieures à celles du latanoprost.

Affinité du travoprost et du latanoprost libres pour divers récepteurs (Ki [nM])

Évaluation fonctionnelle de l’activité de type prostaglandine

Le travoprost libre s’est révélé être un agoniste puissant et totalement efficace quant à la stimulation du renouvellement des phosphoinositides (PI) dans les cellules Swiss 3T3 exprimant le récepteur FP. Le latanoprost libre au contraire s’est révélé moins puissant que le travoprost, agissant en l’occurrence comme agoniste partiel dans ce système.

Études sur la stimulation des seconds messagers : Puissance et efficacité

Le travoprost libre n’a, jusqu’à concurrence de 10 µM, montré aucune affinité pour un ensemble de plus de 32 récepteurs non prostanoïdes, entre autres pour les récepteurs muscariniques, alpha-adrénergiques, bêta-adrénergiques ainsi que pour les récepteurs de l’endothéline.

Pharmacologie animale

Chez le macaque de Buffon, l’instillation d’une dose unique de travoprost a réduit la PIO de manière dose-dépendante, la réduction maximale, de 30 %, ayant été obtenue avec une dose de 0,3 mg. L’administration uniquotidienne a assuré le maintien de la réduction de la PIO pendant 24 heures.

Réduction de l’hypertension intraoculaire induite au laser chez le singe après administration de travoprost (AL-6221) deux fois par jour

1 P/P = soluté physiologique salin tamponné (phosphate) + polysorbate 80 ; T.N. = Tears Naturale

2 Administration deux fois par jour, à 9 h et 17 h ; nombre de doses/nombre d’heures après l’administration

3 p < 0,01

4 p < 0,05

Lors d’une étude croisée menée chez 15 lapins Dutch-Belted, l’administration topique oculaire d’une solution de travoprost à 0,004 % une fois par jour pendant une semaine a produit une augmentation significative, de 13,4 % ± 3,9 %, du débit sanguin dans la papille optique. Les paramètres de la circulation générale n’ont pas été modifiés par le traitement médicamenteux.

Efficacité clinique

Administrée une fois par jour, soit seule, soit comme adjuvant à la solution ophtalmique de timolol à 0,5 % administrée deux fois par jour, la solution ophtalmique de travoprost à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium a produit une réduction significative de la pression intraoculaire (PIO) chez des patients souffrant de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension intraoculaire, et dont la pression intraoculaire (PIO) initiale moyenne était comprise entre 25 et 27 mm Hg.

Administrée le soir une fois par jour, la solution ophtalmique de travoprost à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium a produit une réduction de 6,7 à 9,0 mm Hg de la PIO. Deux semaines seulement après le début du traitement, une réduction stable pendant 24 heures a été obtenue, laquelle s’est maintenue pendant les 6 à 12 mois de la durée du traitement dans trois études bien contrôlées. La réduction de la PIO obtenue avec la solution ophtalmique de travoprost à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium était supérieure à celle obtenue avec le timolol et égale ou supérieure à celle obtenue avec la solution ophtalmique de latanoprost à 0,005 % administrée une fois par jour. L’administration de la solution ophtalmique de travoprost à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium a produit une stabilisation de la réduction de la PIO plus rapidement que le latanoprost à 0,005 % et a permis une meilleure maîtrise globale de celle-ci sur 24 heures. Chez les personnes de race noire, la solution ophtalmique de travoprost à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium s’est révélée significativement plus efficace (jusqu’à 1,4 mm Hg de plus) que le latanoprost à 0,005 % pour abaisser la PIO.

Une analyse des répondants (réduction de la PIO ≥ 30 % ou PIO moyenne ≤ 17 mm Hg), basée sur les données des trois études pivots, a montré que le taux de réponse était significativement plus élevé (56 %) avec la solution ophtalmique de travoprost à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium qu’avec le latanoprost à 0,005 % (50 %), taux qui dans les deux cas demeurent plus élevés que celui obtenu avec le timolol (40 %).

Analyse des répondants basée sur le pourcentage de réduction de la PIO (≥ 30 %) ou la PIO moyenne (≤ 17 mm Hg)*

* La réponse au traitement était définie comme une réduction de ≥ 30 % de la PIO par rapport à la valeur initiale correspondante durant la journée ou comme une PIO moyenne ≤ 17 mm Hg. Les données sont groupées (visite et heure du jour) et représentent le pourcentage de patients ayant répondu au traitement selon les critères définis ci-dessus. Les résultats reposent sur les ensembles de données des sujets ayant respecté le protocole.

1 p < 0,0001 pour la comparaison entre la solution ophtalmique de travoprost à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium et le timolol. 2 p ≤ 0,0163 pour la comparaison entre la solution ophtalmique de travoprost à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium et le latanoprost. 3 p ≤ 0,0106 pour la comparaison entre le latanoprost et le timolol.

Au cours d’une étude bien contrôlée d’une durée de 6 mois, une réduction additionnelle de 6 à 7 mm Hg de la PIO a été observée par suite de l’administration uniquotidienne de travoprost en solution ophtalmique à 0,004 % avec chlorure de benzalkonium comme adjuvant au traitement de patients dont la PIO initiale moyenne sous timolol à 0,5 % bid était comprise entre 24 et 26 mm Hg.

Au cours d’une étude pharmacologique, des patients ont reçu, dans chaque œil à l’étude, une goutte de solution ophtalmique de travoprost (avec ou sans chlorure de benzalkonium) instillée chaque soir à 20 h pendant 2 semaines. Par rapport à la valeur initiale, les deux types de solution ont produit une réduction moyenne significative et cliniquement pertinente de la PIO, laquelle s’est maintenue jusqu’à 60 heures durant après l’administration de la dernière dose. La réduction moyenne de la PIO, pour l’ensemble des cinq mesures après l’administration, allait de 4,9 à 8,2 mm Hg pour la solution ophtalmique de travoprost sans chlorure de benzalkonium et de 5,2 à 8,6 mm Hg pour l’autre. En outre, aucun problème d’innocuité n’a été identifié dans une population de patients adultes et de patients âgés souffrant de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension intraoculaire.

Comme elle est exempte de chlorure de benzalkonium, la solution ophtalmique Teva-Travoprost Z offre un avantage additionnel aux patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension intraoculaire qui ne tolèrent pas le chlorure de benzalkonium, dans la mesure où elle constitue un traitement hypotenseur de rechange qui ne les expose pas à cette amine quaternaire.

Au cours d’une étude clinique de 3 mois, l’administration de la solution ophtalmique de travoprost (sans chlorure de benzalkonium) une fois par jour le soir a abaissé la PIO de manière aussi efficace, statistiquement parlant, que l’administration quotidienne de la solution avec chlorure de benzalkonium. Pour chaque mesure, la réduction moyenne de la PIO — par rapport aux valeurs initiales — produite par l’une et l’autre solutions était cliniquement pertinente et statistiquement significative. Lors de l’analyse des sujets ayant respecté le protocole et de l’analyse des sujets en intention de traitement, la réduction moyenne de la PIO allait de 7,3 à 8,5 mm Hg dans le cas de la solution sans chlorure de benzalkonium et de 7,4 à 8,4 mm Hg dans celui de la solution avec chlorure de benzalkonium (figure 1). La réduction maximale moyenne de la PIO obtenue avec l’une et l’autre solutions (8,5 mm Hg dans le cas de la solution sans chlorure de benzalkonium et 8,4 mm Hg dans celui de la solution avec chlorure de benzalkonium) représente une baisse approximative de 31 % dans chacun des groupes.

La solution ophtalmique de travoprost sans chlorure de benzalkonium et celle avec produisent toutes deux une maîtrise similaire de la PIO, une réponse cliniquement pertinente de la PIO (PIO < 18 mm Hg) étant obtenue chez jusqu’à 54 % des patients prenant la première et chez jusqu’à 58 % des patients prenant la seconde. Similaire dans les deux groupes, la réponse de la PIO au traitement ne présentait pas de différence statistiquement significative d’une visite à l’autre ou d’une mesure à l’autre (p ≥ 0,2198 pour les deux analyses).

Figure 1. PIO moyenne (mm Hg) observée avec les solutions ophtalmiques de travoprost avec et sans chlorure de benzalkonium.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du travoprost a été démontrée comme étant de faible amplitude. En effet, l’administration intraveineuse d’une dose de 10 mg/kg (250 000 fois l’exposition clinique proposée) chez le rat ou d’une dose allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (2 500 000 fois l’exposition clinique proposée) chez la souris n’a provoqué aucun décès. Aucun effet général d’importance n’a été observé.

L’instillation d’une solution ophtalmique de travoprost, de concentration allant jusqu’à 0,01 %, à raison de deux gouttes toutes les demi-heures pendant cinq ou six heures n’a produit aucun effet oculaire ou général significatif.

Toxicité subchronique et toxicité chronique

L’administration topique oculaire triquotidienne d’une solution ophtalmique de travoprost à 0,01 % pendant six mois à des lapins n’a produit aucun effet oculaire ou général significatif. Chez certains singes cependant, l’administration de travoprost en solution ophtalmique à 0,0015 %, 0,004 % ou 0,012 % pendant un maximum d’un an a provoqué une pigmentation de l’iris ainsi qu’un agrandissement — spécifique de l’espèce — de la fente palpébrale et une rétraction accrue des paupières. Aucun autre effet oculaire ou général significatif n’a été observé.

Chez le rat, une hyperostose et une fibrose osseuse très faibles à modérées ont été observées à la suite de l’administration intraveineuse subchronique de travoprost, quelle que fût la dose employée (100 à 1000 µg/kg/jour). La fréquence des cas ainsi que l’intensité de ces effets étaient liées à la dose, signe qu’en ce qui concerne la toxicité du produit, le squelette est un organe cible chez le rat. Chez la souris, aucun effet général important n’a été observé lors d’études semblables au cours desquelles les animaux ont reçu des doses allant jusqu’à 1000 µg/kg/jour.

Chez le rat, l’administration générale chronique (par voie sous-cutanée) de doses de 30 et de 100 µg/kg/jour a entraîné une hyperostose et une fibrose osseuse dose-dépendantes semblables à celles qui ont été observées dans l’étude sur l’administration subchronique. Aucun effet sur les os n’a été observé à la dose de 10 µg/kg/jour (250 fois l’exposition clinique proposée), dose considérée comme le niveau sans effet.

Pouvoir carcinogène

L’injection sous-cutanée de doses de travoprost allant jusqu’à 100 µg/kg/jour (2500 fois la dose clinique) à des souris et des rats lors d’essais biologiques d’une durée de deux ans n’a entraîné aucun signe d’effet carcinogène.

Pouvoir mutagène

Le travoprost n’a présenté aucune activité mutagène dans le test de mutations géniques bactériennes, le test de mutations géniques sur lymphome de souris, le test des micronoyaux chez la souris et le test d’aberrations chromosomiques chez le rat. Une légère activité mutagène a été observée dans un autre test de mutations géniques sur lymphome de souris, mais uniquement en présence d’activation enzymatique.

Reproduction et tératologie

L’injection sous-cutanée de doses de travoprost allant jusqu’à 10 µg/kg/jour (250 fois la dose recommandée chez l’homme) à des souris et des rats des deux sexes n’a pas eu d’incidence sur l’indice d’accouplement, ni sur celui de la fécondité. À cette dose, l’administration du composé a entraîné une légère baisse du nombre moyen de corps jaunes ainsi qu’une augmentation du nombre de pertes après implantation, mais ces effets n’ont pas été observés à la dose de 3 µg/kg/jour (75 fois la dose maximale recommandée chez l’homme).

Dans le cadre d’études de tératologie menées chez des rates et des souris enceintes, l’administration quotidienne de doses d’à peine 1,0 µg/kg/jour (souris) et 10 µg/kg/jour (rates) (respectivement 25 et 250 fois la dose maximale recommandée chez l’homme) durant la période d’organogenèse majeure a réduit la viabilité des fœtus. La dose la plus basse sans effet s’est chiffrée à 0,3 µg/kg/jour (7,5 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Une légère augmentation de la fréquence des malformations squelettiques a été observée chez les fœtus des rates ayant reçu la dose de 10 µg/kg/jour sc (250 fois la dose maximale recommandée chez l’homme), ce qui n’a pas été le cas à la dose de 3 µg/kg/jour (75 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Aucune anomalie fœtale n’a été observée chez la souris à la dose de 1,0 µg/kg/jour (25 fois la dose maximale recommandée chez l’homme).

Une réduction dose-dépendante de la durée de la gestation et une augmentation de la mortinatalité ont été observées chez des rates enceintes ayant reçu, du jour 6 de la gestation jusqu’au jour 20 de l’allaitement, des doses sous-cutanées de travoprost allant jusqu’à 0,72 µg/kg/jour. Le poids des survivants accusait quant à lui une réduction. Le développement des petits a été affecté, comme en ont témoigné un retard dans l’apparition du réflexe de redressement statique, de l’ouverture des yeux et du décollement des pavillons d’oreille, ainsi qu’un retard de la séparation du prépuce et une diminution des paramètres d’activité motrice. Le niveau de dose à partir duquel aucun effet secondaire n’a été observé s’est établi à 0,1 µg/kg/jour (2,5 fois la dose recommandée chez l’homme).

RÉFÉRENCES

1 Goldberg I, Cunha-Vaz J, Jakobsen J-E, Nordmann JP, Trost E, Sullivan EK, The

International Travoprost Study Group. Comparison of Topical Travoprost eye drops given once daily and timolol 0.5% given twice daily in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma 2001; 10: 414-422

2 Gross R, Peace JH, Smith SE, Walters TR, DuBiner HB, Weiss MJ, Ochsner KI, Duration of

IOP reduction with travoprost BAK-free solution. J Glaucoma 2008; 17(3): 217-222.

3 Lewis RA et al. Travoprost 0.004% With and Without Benzalkonium Chloride: A

Comparison of Safety and Efficacy. J Glaucoma 2007; 16(1): 98-103.

4 Netland PA, Landry T, Sullivan EK, Andrew R, Silver L, Weiner A, Mallick S, Dickerson J,

Bergamini MVW, Robertson SM, Davis AA. The Travoprost Study Group. Travoprost compared with latanoprost and timolol in Patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol 2001; 132: 472-484.

5 Orengo-Nania S, Landry T, von Tress M, Silver L, Weiner A, Davis AA, The Travoprost

Study Group. Evaluation of Travoprost as adjunctive therapy in patients with uncontrolled intraocular pressure while using timolol 0.5%. Am J Ophthalmol 2001; 132: 860-868.

6 Sharif NA, Davis TL, Williams GW. [³H]AL-5848 ([³H] 9β -(+)-Fluprostenol). Carboxylic acid of Travoprost (AL-6221), a novel FP prostaglandin to study the pharmacology and autoradiographic localization of the FP receptor. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 685-694.

7 Sorbera L, Castaner J (2000). Travoprost. Drugs Future 25 (1): 41-45.

8 Konstas AGP, Mikropoulos O, Kaltsos K, Jenkins IN, Stewart WC. 24-hour intraocular pressure control obtained with evening versus morning dosed travoprost in primary openangle glaucoma. Ophthalmology 2006; 113(3): 446-450.

9 Fellman RL, Sullivan EK, Ratliff M, Silver LH, Whitson JT, Turner FD, Weiner AL, Davis

AA, The Travoprost Study Group. Comparison of Travoprost 0.0015% and 0.004% with Timolol 0.5% in Patients with Elevated Intraocular Pressure – A 6-month, Masked, Multicenter trial. Ophthalmology 2002; 109(5) 998–1008.

10 The AGIS Investigators. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): 7. The relationship between control of intraocular pressure and visual field deterioration. Am J Ophthalmol 2000; 130(4):429-40.

11 Monographie de produit de Travatan^MD Z (travoprost), solution ophtalmique à 0,004 % p/v.

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Numéro de contrôle : 222238, 27 février 2019.