Travatan : monographie de produit

ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

Le travoprost est un promédicament de type ester isopropylique. Il est rapidement hydrolysé par les estérases de la cornée en acide libre biologiquement actif. Sous la forme d'acide libre, le travoprost est un puissant agoniste sélectif du récepteur FP des prostanoïdes. On pense que les agonistes du récepteur FP réduisent la pression intra-oculaire (PIO) en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse essentiellement par la voie uvéosclérale.

Pharmacocinétique/pharmacodynamie

Utilisée dans l’œil par voie topique, la solution ophtalmique TRAVATAN^MD (travoprost) réduit la pression intra-oculaire, élevée ou normale, en présence ou non d’un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée représente un risque majeur dans la pathogenèse de la perte de champ visuel du glaucome. Plus la pression intra-oculaire est élevée, plus grande est la probabilité de perte de champ visuel et de lésion du nerf optique dues au glaucome. L’étude AGIS (Advanced Glaucoma Intervention Study) (1) a établi que la pression intra-oculaire élevée était un facteur de risque positif pour la perte de champ visuel dans le glaucome. Les yeux dont la pression interne était inférieure à 18 mmHg à toutes les visites ont montré peu ou pas du tout de perte de champ visuel durant la période de surveillance de six ans.

Absorption : Le travoprost est absorbé à travers la cornée. Lors d'études chez le lapin, on a constaté que le maximum de concentration dans l'humeur aqueuse était atteint une ou deux heures après l'administration topique. Chez l'humain, le maximum de concentration plasmatique du travoprost sous sa forme d'acide libre est faible (25 pg/mL ou moins) et est atteint dans les

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30 minutes suivant l'administration topique oculaire d'une goutte de solution ophtalmique de travoprost à 0,004 %.

Distribution : La forme acide libre du travoprost est modérément distribuée dans les tissus de l'organisme, avec un volume de distribution de 2,6 L/kg chez le rat. Le niveau de radioactivité dans les tissus du rat après administration sous-cutanée d'une dose unique de travoprost marqué au C¹⁴ diminuait rapidement durant les 3 premières heures et, au bout de 24 heures, se trouvait au voisinage ou au-dessous de la limite de détection (< 0,2 — 6 ng équiv./g). La liaison de la forme d'acide libre du travoprost aux protéines du plasma est modérée, 80 %, et linéaire sur une plage de concentrations de 0,10 à 100 ng/mL (facteur de 10 000).

Métabolisme : Le métabolisme du travoprost a été étudié chez le rat, le chien et le singe. Dans la circulation générale, la forme d'acide libre du travoprost est rapidement et largement métabolisée dans les reins, le foie et les poumons en métabolites inactifs. Les biotransformations qui interviennent sont les suivantes : une bêta-oxydation de la chaîne α(acide carboxylique) donnant des analogues 1,2-dinor et 1,2,3,4-tétranor, une oxydation du groupe 15-hydroxyl et la réduction de la double liaison 13,14.

Excrétion : Chez le rat, 95 % d'une dose sous-cutanée radiomarquée a été éliminée en 24 heures. La principale voie d'élimination est la bile (61 %), le reste étant excrété par les reins. Chez l'humain, l'élimination du plasma était rapide, la concentration n'étant plus mesurable (< 10 pg/mL) au bout d'une heure.

Études cliniques :

Lors de trois études cliniques contrôlées, de durée comprise entre 6 et 12 mois, on a traité des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire 1 fois/jour, le soir, avec la solution TRAVATAN^MD à 0,004 %. La solution TRAVATAN^MD a abaissé la PIO d'une quantité comprise entre 6,7 et 9,0 mmHg. La réduction de la PIO diurne était stabilisée 2 semaines seulement après le début du traitement et s'est maintenue au cours de la période de traitement de 6 à 12 mois.

Lors d'une étude contrôlée multicentrique randomisée, des patients (dont la PIO moyenne à la base était comprise entre 24 et 26 mmHg avec TIMOPTIC* 0,5 % 2 fois/jour) ont été traités avec la solution ophtalmique TRAVATAN^MD à 0,004 % administrée 1 fois/jour en adjuvant à

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TIMOPTIC*0,5 % administré 2 fois/jour. Ces patients ont bénéficié d'une réduction supplémentaire de la PIO de 6 à 7 mmHg.

Il n’y a aucune interaction plasmatique lors de l’administration concomitante de travoprost et de timolol.

Résumé des facteurs démographiques des patients des études cliniques pour une indication spécifique.

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PIO moyenne de base et changement moyen par rapport aux mesures de la PIO de base.

^a Les mesures de PIO de l’étude C-97-79 avaient lieu à 9 h, à 11 h et à 16 h.

^b Les mesures de PIO de l’étude C-01-74 avaient lieu à 9 h et à 17 h.

*P < 0,05 pour les comparaisons entre groupes par rapport à TRAVATAN.

On a mené une étude clinique de base de 9 mois, avec une phase de prolongation de 5 ans, pour évaluer l’innocuité à long terme de l’administration de la solution TRAVATAN^MD une fois par jour, le soir. Globalement, 196 patients ont été inscrits dans l’étude clinique de prolongation de 5 ans, dont 67 ont été exposés à la solution TRAVATAN^MD 0,004 %. La solution TRAVATAN^MD a maintenu un contrôle de la PIO à long terme cliniquement pertinent chez tous les patients pendant près de 6 ans. L’incidence globale de décoloration de l’iris chez les patients traités par la solution TRAVATAN^MD était de 11,9 %. Les effets indésirables de décoloration de l’iris étaient légers et n’ont pas interrompu la participation de patients à l’étude. L’observation d’une augmentation de la décoloration de l’iris n’a eu aucun effet sur l’incidence, la nature ou la sévérité des événements indésirables signalés au cours de l’étude. La réduction de la PIO était similaire, indépendamment de la progression de la décoloration de l’iris.

Lors d’une étude clinique de 3 mois, la solution TRAVATAN^MD Z administrée 1 fois/jour, le soir, a montré une efficacité d’abaissement de la PIO qui est équivalente à celle de la solution TRAVATAN^MD administrée 1 fois/jour. Les réductions moyennes maximums de la PIO avec la solution TRAVATAN^MD Z (8,5 mmHg) et la solution TRAVATAN^MD solution (8,4 mmHg) correspondent à des réductions de 31 % environ dans chaque groupe. Toutes les réductions moyennes étaient cliniquement pertinentes et statistiquement significatives (p < 0,0001).

INDICATIONS ET UTILISATIONS

La solution ophtalmique TRAVATAN^MD (travoprost) et la solution ophtalmique TRAVATAN^MD Z (travoprost) sont indiquées pour l'abaissement de la pression intra-oculaire chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à tout ingrédient de ces produits (voir Informations pharmacologiques). La solution ophtalmique TRAVATAN^MD (travoprost) et la solution ophtalmique TRAVATAN^MD Z (travoprost) peuvent interférer avec le maintien de la grossesse et ne devraient pas être utilisées par les femmes enceintes ou cherchant à concevoir.

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MISES EN GARDE

Effets oculaires

La solution ophtalmique TRAVATAN^MD (travoprost) et la solution ophtalmique TRAVATAN^MD Z (travoprost) peuvent entraîner un changement graduel de la couleur de l'œil. Ce changement est dû à une augmentation de la quantité de pigment brun au niveau de l'iris par un accroissement du nombre des mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. On ignore actuellement les effets à long terme d'une lésion potentielle des mélanocytes et/ou d'un dépôt de granules pigmentaires dans d'autres régions de l'œil. En général, la pigmentation brune s'étend de manière concentrique de la pupille de l'œil affecté vers la périphérie, mais le brunissement peut intéresser tout l'iris ou certaines parties seulement. Le changement de la couleur de l'iris est lent et peut être indécelable pendant des mois ou des années. Lors des études cliniques, la pigmentation de l'iris pouvait être décelée au bout de 3 mois. Ce changement de la couleur de l'œil est observé surtout chez des patients dont l'iris est de couleur mixte, c'est-à-dire, bleu-brun, gris-brun, jaune-brun et vert-brun. Toutefois, on l'a aussi observé chez des patients ayant les yeux bruns. Ce changement peut être permanent. Il convient d’informer les patients de la possibilité de changement de la couleur de l’iris. On ne dispose d’aucune donnée clinique sur le traitement par la solution TRAVATAN^MD au delà de cinq ans.

On a aussi signalé un assombrissement de la peau périorbitaire et/ou des paupières, associé à l'utilisation de la solution TRAVATAN^MD ou de la solution TRAVATAN^MD Z.

Les solutions TRAVATAN^MD et TRAVATAN^MD Z peuvent affecter graduellement les cils de l'œil traité, en particulier une augmentation de leur longueur, de leur épaisseur, de leur pigmentation et/ou de leur nombre. Lors d'études cliniques de longue durée, des photographies des cils prises périodiquement ont révélé une incidence globale de changements affectant les cils de 61 %. L'incidence globale de plaintes de patients concernant ces changements était de 0,8 %. Les changements affectant les cils peuvent être remarqués dès un mois et demi après le début du traitement. On ignore quels peuvent être le mécanisme sous-jacent et les conséquences à long terme de ces changements.

Les patients dont un seul œil est traité peuvent noter une augmentation de la pigmentation brune de l'iris, de la peau périorbitaire, des paupières et/ou des cils de cet œil. Ils peuvent noter aussi une différence dans la longueur, l'épaisseur ou le nombre des cils entre les deux yeux. Il se peut que ces changements affectant la pigmentation et la croissance des cils soient permanents.

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On ne dispose d’aucune expérience d’utilisation de la solution ophtalmique TRAVATAN^MD ou TRAVATAN^MD Z (travoprost) dans des cas d’affection oculaire inflammatoire, de glaucome néovasculaire ou de glaucome à angle fermé.

Effets généraux

Utilisation durant la grossesse : On n'a mené aucune étude adéquate et bien contrôlée sur des femmes enceintes. Comme tous les agonistes des récepteurs FP, le travoprost peut interférer avec le maintien de la grossesse et ne devrait pas être utilisée par les femmes enceintes ou cherchant de concevoir.

Effets tératogènes : Le travoprost s'est montré tératogène chez le rat. Administré par voie intraveineuse à des rates gestantes durant les jours 6 à 17 à la dose de 10 Fg/kg/jour, le travoprost a induit une légère augmentation de l'incidence de malformations squelettiques telles la fusion de sternèbres, la tête bombée et l'hydrocéphalie. Aucun effet n'a été observé à 3 Fg/kg/jour (75 fois la dose maximum de 0,04 Fg/kg/jour recommandée chez l'humain). Le niveau sans effet sur les fœtus (absence de malformation externe, viscérale ou squelettique) a été atteint à la dose sous-cutanée de 1,0 Fg/kg/jour administrée à des souris gestantes durant les jours 6 à 16 de la gestation; toutefois, on a noté des pertes post-nidation accrues à cette dose, mais pas à la dose de 0,3 μg/kg/jour.

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PRÉCAUTIONS

On a signalé des cas de kératite bactérienne associés à l'utilisation de flacons multidoses de produits ophtalmiques topiques. Ces cas étaient dus pour la plupart à une contamination par inadvertance des flacons par le patient présentant une maladie concomitante de la cornée ou une perturbation de la surface épithéliale (voir Informations à fournir aux patients).

Il peut se produire chez les patients une lente augmentation de la pigmentation brune de l'iris. Cette augmentation de la pigmentation peut être indécelable pendant des mois ou des années (voir Mises en garde).

La solution ophtalmique TRAVATAN^MD (travoprost) et la solution ophtalmique TRAVATAN^MD Z (travoprost) devraient être utilisées avec prudence chez les patients présentant une inflammation intra-oculaire active (iritis/uvéite).

On a signalé des cas d'œdème maculaire, y compris d'œdème maculaire cystoïde, durant un traitement par des analogues de la prostaglandine F2α. Ces cas ont été observés surtout chez des patients aphakes, chez des patients pseudophakes dont la capsule postérieure est déchirée ou chez des patients présentant des facteurs de risque connus d'œdème maculaire. Les solutions ophtalmiques TRAVATAN^MD et TRAVATAN^MD Z devraient être utilisées avec prudence chez ces patients.

La solution TRAVATAN^MD a été étudiée en adjuvant à TIMOPTIC* lors d'études cliniques de phase III. Aucune autre étude du travoprost en adjuvant n'a été menée.

La solution TRAVATAN^MD a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère (stade A à C de la classification Child-Pugh) ou une insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine allant de 14 mL/min/1,73 m² à 77 mL/min/1,73 m²). On n’a observé chez ces patients présentant une insuffisance (légère, modérée ou sévère) de la fonction hépatique ou de la fonction rénale aucun changement pertinent, ni dans l’hématologie, ni dans la chimie du sang, ni dans les données d’analyse d’urine, ni dans la concentration plasmatique en acides libres. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou rénale.

Les porteurs de lentilles cornéennes doivent enlever leurs lentilles avant d'instiller la solution TRAVATAN^MD ou TRAVATAN^MD Z. Ils peuvent les remettre 15 minutes après l'instillation.

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Les prostaglandines étant biologiquement actives et pouvant être absorbées par la peau, les femmes enceintes ou tentant de concevoir devraient prendre les précautions appropriées pour éviter l'exposition directe au contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, il convient de nettoyer immédiatement et complètement la zone de peau exposée, avec de l'eau et du savon.

Femmes qui allaitent

Une étude chez le rat a montré que le travoprost radiomarqué et/ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait des femelles. On ignore si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Bon nombre de médicaments le sont et, par conséquent, il convient d'être prudent si la solution TRAVATAN^MD ou TRAVATAN^MD Z est prescrite à une femme qui allaite.

Enfants

L'innocuité et l'efficacité de ce produit ne sont pas établies chez les enfants.

Informations à fournir aux patients

Il convient de communiquer aux patients toutes les informations des sections Mises en garde et Précautions.

Il faut indiquer aussi aux patients qu'ils doivent veiller à ce que la pointe du compte-gouttes ne touche ni l'œil ni aucune des structures avoisinantes, pour éviter de contaminer la solution par des bactéries communes pouvant causer des infections oculaires. L'instillation dans l'œil d'une solution contaminée peut se traduire par de graves lésions oculaires avec perte de vision.

Avertir également les patients qu'en cas d'affection oculaire intercurrente (par exemple, un traumatisme ou une infection) ou d'opération oculaire, ils doivent immédiatement demander à leur médecin s'ils peuvent continuer d'utiliser le flacon multidose.

Recommander aux patients de consulter immédiatement leur médecin en cas de symptômes d'hypersensibilité, en particulier des réactions affectant la conjonctive ou les paupières.

Avertir aussi les patients que la solution TRAVATAN^MD contient du chlorure de benzalkonium, qui peut être absorbé par les lentilles cornéennes, et qu'ils devraient enlever leurs lentilles cornéennes avant d'instiller la solution. Ils peuvent remettre leurs lentilles 15 minutes après

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l'instillation de la solution ophtalmique. La solution TRAVATAN^MD Z ne contient pas de chlorure de benzalkonium; toutefois, il est quand même recommandé d’attendre 15 minutes après l’administration avant de remettre les lentilles.

Si un patient utilise plus d'un médicament ophtalmique topique, il doit attendre cinq (5) minutes au moins entre les instillations de médicaments.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

L'hyperémie oculaire a été signalée chez 40 % de tous les patients utilisant la solution ophtalmique TRAVATAN^MD (travoprost) et la solution ophtalmique TRAVATAN^MD Z (travoprost). Dans 80 à 90 % des cas environ, l'hyperémie oculaire était légère et s’est atténuée sans traitement avec le temps. Jusqu’à 3 % des patients ont arrêté le traitement à cause d'une hyperémie conjonctivale. Le tableau 1 résume les réactions indésirables signalées avec la solution TRAVATAN^MD.

Lors des études cliniques, on a signalé de très rares cas de nævus de la choroïde, de décollement de la rétine, d'hémorragie rétinienne, de pigmentation rétinienne et de décollement du vitré.

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Tableau 1

Fréquence et incidence globales des événements adverses (reliés ou non)

se produisant avec une incidence ≥ 1,0 %

^a augmentation de la pigmentation brune de l'iris

^b Pigment sur les paupières (1)

^c vaisseau important (1), point douloureux (1), lésion palpébrale (1)

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Un profil d’innocuité similaire a été observé lors d’une étude clinique d’une durée de 3 mois, comparant le traitement par la solution TRAVATAN^MD Z (399 patients, 1 fois/jour, le soir) au traitement par la solution TRAVATAN^MD (400 patients, 1 fois/jour, le soir).

Les réactions graves et inattendues suivantes, signalées lors de l’utilisation post-commercialisation de la solution TRAVATAN^MD en pratique clinique et dans la littérature médicale, sont incluses du fait de la fréquence des cas signalés, d’une relation de cause à effet possible avec la solution TRAVATAN^MD ou d’une combination des deux :

Troubles oculaires : Œdème cornéen et œdème maculaire.

Troubles non oculaires :

Troubles cardiaques : bradycardie et tachycardie.

Troubles généraux et affections au point d’administration : malaise thoracique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asthme et dyspnée.

On a publié quelques rapports de cas d’iritis/uvéite associés à l’utilisation du travoprost. Ces cas se sont produits quelques jours après l’utilisation du travoprost par des patients sans antécédent d’iritis/uvéite. Tous ces cas se sont résolus après l’arrêt du travoprost, avec ou sans traitement par un corticostéroïde.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Si on soupçonne un surdosage, y compris l’ingestion par voie orale, contactez le centre anti-poison de la région.

Une étude à dose intraveineuse unique menée chez le rat avait pour but de déterminer le risque de toxicité aiguë maximum. La dose utilisée représentait 250 000 fois l'exposition clinique quotidienne proposée et plus de 5 000 fois l'exposition possible due au contenu d'un seul flacon. On n'a noté aucun signe de pharmacotoxicité du traitement chez les animaux recevant le travoprost.

En cas de surdosage par la solution ophtalmique TRAVATAN^MD (travoprost) ou la solution ophtalmique TRAVATAN^MD Z (travoprost), le traitement devrait être symptomatique.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La posologie recommandée est une goutte dans l'œil ou les yeux affectés 1 fois/jour. On obtient l’effet optimal en administration le soir. La fréquence d'administration de la solution ophtalmique

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TRAVATAN^MD (travoprost) ou de la solution ophtalmique TRAVATAN^MD Z (travoprost) ne doit pas dépasser 1 fois/jour, car on a démontré qu'une fréquence plus élevée risquait de diminuer l'effet réducteur de la pression intra-oculaire.

La réduction de la pression intra-oculaire commence environ 2 heures après l'instillation et atteint le maximum après 12 heures.

On peut associer la solution TRAVATAN^MD ou la solution TRAVATAN^MD Z à des bêtabloquants ophtalmiques topiques pour abaisser la pression intra-oculaire. Si on utilise plus d'un produit ophtalmique topique dans ce but, il convient de laisser s'écouler au moins cinq (5) minutes entre instillations successives de deux produits.

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INFORMATIONS PHARMACOLOGIQUES

Substance médicamenteuse :

Nom commun : Travoprost

Nom chimique : [1R-[1α(Z),2β(1E,3R*),3α,5α]]-7-[3,5-dihydroxy-2-[3-hydroxy-4-[3-(trifluorométhyl) phénoxy]-1-butényl] cyclopentyl]- 5-acide hepténoïque, 1-méthyléthyl ester

Formule structurelle :

Formule moléculaire : C₂₆H₃₅F₃O₆.

Masse moléculaire : 500,55

Description : Le travoprost est une huile transparente, d'incolore à jaune pâle

Solubilité : Très soluble dans l'acétonitrile, le méthanol, l'octanol et le chloroforme. Pratiquement insoluble dans l'eau.

Composition :

La solution ophtalmique TRAVATAN^MD (travoprost) 0,004 % est une solution aqueuse stérile, tamponnée, de travoprost, de pH voisin de 6,0, avec une osmolalité approximative de 290 mOsmol/kg.

Chaque mL de solution TRAVATAN^MD 0,004 % contient 40 μg de travoprost. Agent de conservation : 0,015 % de chlorure de benzalkonium. Ingrédients inactifs : huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40, trométhamine, acide borique, mannitol, édétate disodique, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) et eau purifiée.

La solution ophtalmique TRAVATAN^MD Z (travoprost) est une solution aqueuse stérile, tamponnée, de travoprost, de pH voisin de 5,7, avec une osmolalité approximative de 290 mOsmol/kg.

Chaque mL de solution TRAVATAN^MD Z contient 40 μg de travoprost. Ingrédients inactifs : huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40, eau purifiée, système de conservation sofZia^MD