Netildex : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCENTES À LA MONOGRAPHIE

N/A

TABLE DES MATIÈRES

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCENTES À LA MONOGRAPHIE.......................... 2

N / A ................................................................................................................................................ 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ....................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ......................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

3 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 4

3.1 Considérations posologiques ..................................................................................... 4

3.2 Posologie recommandée et modification posologique .............................................. 5

3.3 Administration ........................................................................................................... 5

3.4 Dose oubliée .............................................................................................................. 5

4 SURDOSAGE ................................................................................................................... 5

5 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET CONDITIONNEMENT .................................................................................................................. 6

6 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................... 6

6.1 Populations particulières ........................................................................................... 9

6.2 Femmes enceintes ..................................................................................................... 9

6.3 Allaitement .............................................................................................................. 10

6.4 Enfants ..................................................................................................................... 10

7 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 10

7.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................. 10

7.2 Effets indésirables observés lors des essais cliniques ............................................. 11

7.3 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives ...................................................................................................................... 14

7.4 Effets indésirables observés dans les essais cliniques (Enfants) ............................. 14

7.5 Effets indésirables identifiés après la mise en marché ............................................ 14

8 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................... 15

8.1 Aperçu ..................................................................................................................... 15

8.2 Interactions medicament - médicament ................................................................... 16

8.3 Interactions médicament-aliment ............................................................................ 17

8.4 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................ 17

8.5 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 18

8.6 Interactions médicament-style de vie ...................................................................... 18

9 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................... 18

9.1 Mode d’action ......................................................................................................... 18

9.2 Pharmacodynamie ................................................................................................... 18

9.3 Pharmacocinétique .................................................................................................. 18

10 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET Élimination SÉcuritaire .................................. 19

11 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................... 19

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................ 20

12 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................... 20

13 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 21

13.1 Études d'efficacité et d'innocuité ......................................................................... 21

13.2 Résultats de l’étude .............................................................................................. 22

14 MICROBIOLOGIE .......................................................................................................... 23

15 TOXICOLOGIE NON- CLINIQUE................................................................................ 24

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT ................................ 25

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT ................................ 32

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

^PrNETILDEX^MD (solution oculaire de nétilmicine et de dexaméthasone) est indiqué chez les patients adultes (y compris les personnes âgées) dans le traitement des troubles inflammatoires oculaires touchant le segment antérieur de l’œil, à la suite d’une chirurgie de la cataracte où un traitement topique d’appoint pour réduire le risque d’infection bactérienne est approprié.

Afin de réduire la résistance bactérienne aux médicaments et de maintenir l’efficacité de NETILDEX et des autres antibactériens, NETILDEX doit être utilisé seulement pour réduire les risques d’infections prouvées ou fortement soupçonnées, qui sont causées par des bactéries sensibles au traitement.

1.1 Enfants

Enfants (<18 ans) : Puisqu’aucune donnée sur l’utilisation de NETILDEX chez l’enfant n’est disponible, Santé Canada n’autorise pas l’emploi chez ce type de patient.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (>65 ans) : Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

2 CONTRE-INDICATIONS

NETILDEX est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité à la nétilmicine ou autres aminosides, à la dexaméthasone ou autres corticostéroïdes, ou à l’un des ingrédients contenus dans la préparation ou à l’un des composants de son contenant. Pour obtenir une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Kératite à herpès simplex ou autres infections oculaires à herpès simplex.
• Vaccine, varicelle et autres affections virales de la cornée et de la conjonctive.
• Maladies fongiques de l’œil ou infections parasitaires de l’œil non traitées.
• Mycobactériose oculaire, y compris la tuberculose de l’œil.
• Infections purulentes aiguës non traitées de l’œil qui peuvent être masquées ou stimulées par la présence d’un corticostéroïde.
• Après l’extraction non compliquée d’un corps étranger de la cornée.

3 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

3.1 Considérations posologiques

Pour usage ophtalmique seulement. Pas pour injection dans l’œil. Pas pour usage otique. Pas pour usage nasal.

3.2 Posologie recommandée et modification posologique

Instiller une goutte de NETILDEX dans le sac conjonctival de chaque œil affecté, quatre fois par jour pendant 7 jours.

Santé Canada n’a pas autorisé l’emploi de ce produit chez les enfants (<18 ans).

3.3 Administration

Solution ophtalmique de NETILDEX avec agent de conservation

S’assurer que le bout du contenant ne soit pas en contact avec les yeux ni aucune autre surface. Refermer le contenant immédiatement après usage. Jeter le contenant et son contenu résiduel 28 jours après l’ouverture initiale.

Solution ophtalmique de NETILDEX sans agent de conservation

S’assurer que le contenant sans préservatif n’est pas endommagé avant de l’utiliser. Utiliser immédiatement après ouverture. Après l’administration, le contenant et son contenu résiduel doivent être jetés.

Si l’utilisation concomitante de NETILDEX et de lentilles cornéennes souples est nécessaire, il est recommandé d’avoir recours à la solution ophtalmique de NETILDEX sans agent de conservation. Les patients doivent enlever les lentilles cornéennes avant l’administration et attendre au moins 15 minutes après l’administration avant de les remettre. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Si plus d’un médicament ophtalmique topique est utilisé, il faut espacer leur administration d’au moins 10 minutes.

3.4 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose de NETILDEX, celle-ci doit être prise dès que l’oubli est constaté. Toutefois, s’il est presque l’heure de la prochaine dose régulière, la dose oubliée doit être omise et l’horaire habituel pour l’administration du médicament doit être respecté. Ne pas doubler la dose pour compenser un oubli.

4 SURDOSAGE

Le surdosage topique avec une préparation ophtalmique est improbable. En cas de surdosage oculaire, rincer abondamment l’œil (les yeux) à l’eau tiède.

Cesser l’administration du médicament si une utilisation excessive ou prolongée est soupçonnée.

5 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition, et conditionnement

NETILDEX est une solution transparente, incolore et légèrement visqueuse. Chaque ml de solution contient : 4,55 mg de sulfate de nétilmicine (équivalent à 3 mg de nétilmicine) et 1,32 mg de phosphate sodique de dexaméthasone (équivalent à 1 mg de dexaméthasone).

Solution ophtalmique avec agent de conservation

NETILDEX est offert sous forme de solution ophtalmique stérile avec agent de conservation présentée en flacons en plastique individuels de 5 ml.

Solution ophtalmique sans agent de conservation

NETILDEX est offert sous forme de solution ophtalmique stérile sans agent de conservation présentée en contenants en plastique de 0,3 ml emballés dans une pochette en aluminium renfermant 5 contenants sans agent de conservation et sont disponibles en boîtes de 15 ou 20 contenants.

6 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

POUR USAGE OCULAIRE TOPIQUE SEULEMENT.

NE PAS INJECTER DANS L’ŒIL. N’EST PAS DESTINÉ À L’USAGE OTIQUE. N’EST PAS DESTINÉ À L’USAGE NASAL. NE PAS INGÉRER ORALEMENT.

L’innocuité et l’efficacité du traitement par NETILDEX pour une durée supérieure à 7 jours n’ont pas été établies.

Des interactions médicamenteuses peuvent survenir lors d’une exposition topique ophtalmique et/ou systémique à des corticostéroïdes et à des aminosides. Des effets indésirables graves et un risque accru d'effets indésirables peuvent survenir lors de l'utilisation séquentielle ou simultanée de médicaments en interaction, notamment de corticostéroïdes et/ou d'aminoglycosides supplémentaires (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Carcinogenèse et mutagenèse

Consulter la section Toxicologie non clinique.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Une vision floue temporaire ou d’autres perturbations visuelles peuvent réduire la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. Si la vue du patient s’embrouille après l’instillation des gouttes, celui-ci doit attendre que sa vision revienne à la normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

Système endocrinien et métabolisme

Le syndrome de Cushing et/ou l’inhibition de la fonction surrénalienne associés à l’absorption générale de la dexaméthasone ophtalmique peuvent survenir après un traitement continu prolongé ou intensif chez les patients prédisposés et les patients traités par des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 tels que le ritonavir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Le cas échéant, ne pas mettre fin au traitement abruptement mais plutôt réduire la dose graduellement.

Système immunitaire

Une sensibilité aux aminosides ou aux corticostéroïdes topiques peut apparaître chez certains patients. La gravité des réactions d’hypersensibilité peut varier, allant d’effets locaux à des réactions généralisées, notamment l’érythème, les démangeaisons, l’urticaire, l’éruption cutanée, l’anaphylaxie, les réactions anaphylactoïdes ou les réactions bulleuses. Si une hypersensibilité apparaît durant l’utilisation de NETILDEX, cesser d’utiliser le médicament.

Une hypersensibilité croisée à d’autres aminosides et à d'autres corticostéroïdes peut se produire. Il convient d’envisager la possibilité que des patients sensibilisés à la nétilmicine topique ou à la dexaméthasone topique, le soient également à d’autres aminosides ou corticostéroïdes, en administration topique et/ou générale.

Surveillance et tests de laboratoire

L'évaluation ophtalmique et la pression intraoculaire (PIO) doivent être surveillées régulièrement et fréquemment conformément aux recommandations actuelles de la pratique clinique.

Les examens ophtalmiques sont recommandés pendant un traitement prolongé.

Chez les patients prédisposés, une évaluation de la fonction auditive, de la fonction de l'axe hypothalamo-pituitaire-adrénalien (HPA) ou de la fonction rénale, doit être envisagée selon le cas.

Fonction visuelle

L’augmentation du risque de formation de bulles, de cataracte, de glaucome, de retard de guérison, d’infection, d’augmentation de la PIO, de perforation et de choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) a été associée à l’utilisation de corticostéroïdes topiques.

L’utilisation prolongée ou intensive de corticostéroïdes ophtalmiques topiques peut entraîner une hypertension oculaire et/ou un glaucome avec lésion du nerf optique, défauts de l’acuité visuelle et de champ visuel et formation d’une cataracte sous-capsulaire postérieure. Ce risque est plus élevé chez les patients atteints de diabète. Chez les patients atteints d’affections causant un amincissement de la cornée ou de la sclérotique, des cas de perforation avec l’utilisation de corticostéroïdes topiques ont été notés.

Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés en présence d’un glaucome, d’une hypertension oculaire (pression intraoculaire [PIO] ≥ 24 mmHg) ou d’antécédents d’élévation de la PIO provoquée par des stéroïdes à moins de nécessité absolue et sous étroite surveillance ophtalmologique. Le traitement par NETILDEX doit être administré avec prudence et pour une durée aussi brève que possible.

Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision floue ou d'autres perturbations visuelles, envisager de consulter un ophtalmologiste pour une évaluation.

Retard de guérison

Les corticostéroïdes ophtalmiques topiques peuvent ralentir la cicatrisation des plaies cornéennes. L’utilisation concomitante de corticostéroïdes ophtalmiques topiques et d’AINS topiques peut augmenter le risque de problèmes de cicatrisation ou la gravité de ceux-ci (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Formation de bulles

Les corticostéroïdes topiques ophtalmiques peuvent augmenter l'incidence de la formation de bulles après une chirurgie de la cataracte.

Infections

La corticothérapie de longue durée peut supprimer la réponse immunitaire, favoriser la survenue d’infections oculaires secondaires de type bactérien, viral, fongique ou parasitaire et masquer les signes cliniques d’infection. Chez les patients ayant des antécédents d'infection herpétique de la cornée, une réactivation de la maladie peut survenir avec l’utilisation de corticostéroïdes topiques ophtalmiques.

Le risque d'infections fongiques de la cornée est particulièrement élevé avec l'application locale de stéroïdes à long terme; il faut tenir compte de la possibilité d'une invasion fongique en cas d'ulcération cornéenne persistante chez un patient ayant reçu ou recevant des stéroïdes. S’il se produit une infection fongique, on doit mettre fin à la corticothérapie, y compris NETILDEX, et instaurer le traitement approprié.

NETILDEX, s'il est manipulé incorrectement, peut devenir contaminé, ce qui peut entraîner des infections oculaires. Des gouttes oculaires contaminées peuvent entraîner des lésions oculaires graves et une perte de vision subséquente. Conseiller aux patients de ne pas toucher le bout du contenant avec aucune surface, y compris les yeux, pour éviter toute contamination.

Dépôts sur la cornée

NETILDEX contient des phosphates qui peuvent entraîner des dépôts sur la cornée ou une opacité cornéenne en cas d’administration topique. Les facteurs de risque comprennent les lésions cornéennes préexistantes. NETILDEX doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la cornée est altérée et chez ceux qui prennent d’autres médicaments pour les yeux contenant des phosphates. Si on n’observe pas d’amélioration clinique notable au bout de quelques jours, ou si une irritation ou une sensibilisation survient, il faut mettre un terme à l’utilisation de NETILDEX et instaurer le traitement approprié.

Chlorure de benzalkonium

La solution ophtalmique de NETILDEX contient un agent de conservation appelé chlorure de benzalkonium, qui peut irriter les yeux et qui a pour effet connu de se fixer aux lentilles cornéennes souples et de les décolorer.

Port de lentilles cornéennes

Le port de lentilles cornéennes est déconseillé durant le traitement par NETILDEX en raison du risque accru d’infection et d’irritation oculaires. Si le port de lentilles cornéennes est nécessaire, il est conseillé d’utiliser NETILDEX sans agent de conservation. Éviter tout contact de NETILDEX avec agent de conservation avec des lentilles cornéennes souples en raison de la présence du chlorure de benzalkonium, un agent de conservation.

Santé sexuelle

Aucune étude n’a été menée dans le but d’évaluer l’effet sur la fertilité humaine de NETILDEX administré par voie oculaire topique.

Sensibilité / résistance

Développement de bactéries résistantes au médicament

La prescription de NETILDEX en l’absence de l’indication autorisée est peu susceptible d’apporter des bienfaits au patient et risque d’entraîner le développement de bactéries résistantes au médicament.

Risque de prolifération microbienne

L’utilisation prolongée d’antibactériens tels que la nétilmicine peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, y compris les champignons. En cas de surinfection ou de résistance aux médicaments, cesser d’utiliser NETILDEX et instaurer le traitement approprié.

6.1 Populations particulières

6.2 Femmes enceintes

NETILDEX n’a fait l’objet d’aucune étude bien conçue menée chez des femmes enceintes.

NETILDEX ne doit être administré à une femme enceinte que si ses bienfaits éventuels l’emportent sur les risques pour le fœtus. Les nourrissons nés de mères ayant reçu des doses importantes de corticostéroïdes durant la grossesse doivent faire l’objet d’un suivi attentif pour que soit décelé tout signe éventuel d’insuffisance surrénalienne.

Lors des études chez l’animal, une toxicité pour la reproduction a été décelée après l’administration par voie générale de dexaméthasone et de nétilmicine (voir TOXICOLOGIE).

La nétilmicine traverse le placenta et parvient jusqu’au fœtus après avoir été administrée par voie intraveineuse à des femmes enceintes. Il n’est pas attendu que la nétilmicine entraîne des effets ototoxiques chez le nourrisson exposé in utero. L’utilisation prolongée ou répétée de corticostéroïdes durant la grossesse a été associée à un risque accru de retard de croissance intra-utérin.

6.3 Allaitement

On ignore si la nétilmicine ou la dexaméthasone sont excrétées dans le lait maternel après l’administration topique de NETILDEX. La nétilmicine est excrétée dans le lait maternel après avoir été absorbée par voie générale. On ne dispose d’aucune donnée sur le passage de la dexaméthasone dans le lait maternel chez l’humain, mais le poids moléculaire de la dexaméthasone est suffisamment petit pour permettre le transfert. Les corticostéroïdes administrés par voie générale peuvent freiner la croissance du nourrisson, nuire à la production des corticostéroïdes endogènes ou provoquer d’autres effets indésirables.

Puisque plusieurs médicaments passent dans le lait maternel, on doit choisir entre l'allaitement et le traitement par NETILDEX en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère et des risques qu’il pourrait comporter pour le nourrisson.

6.4 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Aucune donnée sur l’utilisation de NETILDEX chez l’enfant n’est disponible, Santé Canada n’autorise donc pas son emploi chez ce type de patient.

Une suppression surrénalienne importante a été documentée chez les nourrissons traités à la dexaméthasone ophtalmique afin de contrôler l'inflammation après une chirurgie de la cataracte. Surveiller la suppression des surrénales chez les nourrissons; et utiliser de faibles doses de corticostéroïdes ophtalmiques pour une durée aussi brève que possible.

Les patients pédiatriques présentent un risque plus élevé d'hypertension oculaire induite par les corticostéroïdes, qui peut survenir plus tôt chez les enfants que chez les adultes. Les patients pédiatriques présentent également un risque plus élevé de développer le syndrome de Cushing et/ou la suppression surrénalienne associée à un traitement continu intensif ou à long terme avec la dexaméthasone.

7 EFFETS INDÉSIRABLES

7.1 Aperçu des effets indésirables

Des effets indésirables ont été associés à la prise de médicaments combinant un corticostéroïde et un anti-infectieux, ces effets ayant pu être attribués au composant corticostéroïde, au composant anti-infectieux, ou aux deux.

Les effets indésirables graves suivants ont été observés dans les essais cliniques chez 0,5 % (4/751) des sujets traités avec le NETILDEX (ou des actifs concomitants simples) après une chirurgie de la cataracte: conjonctivite bactérienne, œdème cornéen, endophtalmie et uvéite.

Les symptômes d’inconfort oculaire (douleur, photophobie, larmoiement, brûlures, picotements, démangeaisons, vision floue) étaient fréquents le lendemain de la chirurgie de la cataracte et disparaissaient le plus souvent dans les 7 jours suivant le traitement. Chez environ 18 % (71/395) des sujets de l'essai clinique traités par NETILDEX, les symptômes d’inconfort oculaire se sont aggravés; et dans 2,3 % (8/395), les symptômes ont empiré à un état grave.

La pression intraoculaire aux jours 7 ou 14 après la chirurgie de la cataracte a augmenté par rapport au début de la chirurgie de ≥ 10 mmHg chez 0,15 % (1/638) des patients et de 6 à < 10 mmHg chez 0,6 % (4/638) des patients.

Des cas de dépôts sur la cornée ou d'opacité cornéenne ont été rapportés en association avec l'utilisation de gouttes oculaires contenant du phosphate.

Aminosides

Les effets indésirables graves rapportés chez les patients recevant un traitement systémique aux aminosides, dont certains avec la nétilmicine, incluent: ototoxicité, néphrotoxicité, toxicité du huitième nerf crânien, blocage neuromusculaire, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse toxique de l’épiderme. Les facteurs de risque incluent: une insuffisance préexistante rénale, vestibulaire ou auditive; traitement concomitant ou séquentiel avec des agents néphrotoxiques ou ototoxiques; thérapie prolongée; forte dose; interactions médicamenteuses.

Corticostéroïdes

D'autres réactions signalées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques incluent: altération de la vision (perturbations visuelles, défauts de l’acuité visuelle et de champ visuel, perte de l'accommodation), cataracte (sous-capsulaire postérieure), choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC), perforation de la cornée, syndrome de Cushing / suppression surrénalienne, dérégulation (glucose, potassium), retard de guérison, infections (secondaire, fongique, virale, aggravation de l'infection à herpès simplex), mydriase et diminution de la réponse à la somatotropine. Les facteurs de risque incluent une utilisation prolongée ou intensive de corticostéroïdes; diabète; amincissement cornéen ou scléral; utilisation concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens topiques (AINS); pédiatrie; insuffisance hépatique, hypoprothrombinémie ou hypothyroïdie.

7.2 Effets indésirables observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

L'innocuité de NETILDEX et du sulfate de nétilmicine (avec ou sans phosphate sodique de dexaméthasone concomitant), formulée sous forme de solution oculaire topique, de gel pour les yeux ou d’onguent pour les yeux, a été évaluée au cours de 13 essais prospectifs randomisés portant sur une période de traitement de 6 à 14 jours et suivis après le traitement jusqu'au jour 14 et 30 de l'étude, respectivement, sur un total de 1228 sujets adultes. Les forces de formulation étaient de 0,3 % de nétilmicine (sous forme de sulfate de nétilmicine) et/ou de 0,1 % de dexaméthasone (sous forme de phosphate sodique de dexaméthasone). Parmi ces essais, 751 patients uniques de 4 essais dans le cadre d’une chirurgie de la cataracte / implantation de lentille intraoculaire post-phacoémulsification (580 traités par une solution de NETILDEX; 171 traités par des actifs concomitants simples); 50 patients de 1 essai dans le cadre d’une chirurgie post-vitréorétinienne traitée par la solution NETILDEX; 334 patients de 6 essais dans le cadre de conjonctivite non chirurgical (71 traités par une solution de NETILDEX; 150 traités par une solution de nétilmicine et un onguent de nétilmicine; 122 traités par une solution de nétilmicine) et 84 sujets sains de 2 essais (21 traités par une solution de NETILDEX; 21 traités par du gel NETILDEX; 21 traités par une solution de nétilmicine; 21 traités par un gel de nétilmicine). Les sujets ont été traités par une seule goutte / œil quatre fois par jour, à l'exception de 42 sujets sains qui ont été traités six fois par jour. Les sujets traités par l’onguent de nétilmicine l’ont reçu au coucher comme l’un des quatre traitements quotidiens. Les analyses d’innocuité ont été menées sur les données disponibles de la population d’innocuité, incluant tous les sujets randomisés ayant reçu au moins une dose de traitement expérimental.

Dans ces essais, 425 sujets adultes ont été traités par des comparateurs actifs. Parmi ceux-ci figuraient 155 patients de 2 essais menés dans le cadre d’une chirurgie de la cataracte / implantation de lentille intraoculaire post-phacoémulsification (75 traités par une suspension ophtalmique en combinaison à doses fixes à 0,3 % de tobramycine et 0,1 % de dexaméthasone; 80 traités par une combinaison de gouttes oculaires à doses fixes à 0,2 % de bétaméthasone et 0,5 % de chloramphénicol); 53 patients de 1 essai dans le cadre d’une chirurgie post-vitréorétinienne traités par une suspension ophtalmique en combinaison à doses fixes à 0,3 % de tobramycine et 0,1 % de dexaméthasone; 217 patients de 3 essais cliniques dans le cadre de conjonctivite non chirurgicale (68 traités par une suspension ophtalmique en combinaison à doses fixes à 0,3 % de tobramycine et 0,1 % de dexaméthasone; 46 traités par du chloramphénicol à 0,4 %, de la rolitétracycline à 0.5 % et 18 000 000/100 ml I.U. de colistine en combinaison à doses fixes de gouttes pour les yeux et d’onguent; 103 traitées par une goutte de gentamicine à 0,3 % et un onguent de gentamicine à 0,3 %).

Inflammation postopératoire après une chirurgie de la cataracte

Le tableau 2 récapitule les effets indésirables survenus durant le traitement de quatre essais cliniques chez des patients traités pour une inflammation postopératoire après une chirurgie de la cataracte par phacoémulsification / implantation de lentille intraoculaire sans complication. Les sujets des essais étaient des hommes et des femmes caucasiens adultes (âgés de 40 à 94 ans, répartis uniformément dans les catégories d’âge ≤ 65 ans, de 66 à 74 ans et de ≥ 75 ans) et sans: antécédents de maladies ou syndromes inflammatoires ou infectieux oculaires, pathologie oculaire; pression intraoculaire > 24 mmHg; chirurgie oculaire dans l'œil affecté dans les 12 mois; traitement au laser dans l'œil atteint dans les 6 mois; allergie pertinente connue ou soupçonnée; traitement pour une infection oculaire externe dans le mois passé; traitement anti-inflammatoire dans les 30 jours; traitement antibactérien dans les 15 jours; utilisation de médicaments oculaires autres que des larmes artificielles; grossesse ou allaitement. Un traitement antibactérien systémique concomitant a été reçu durant la période de l'étude, débutant un jour avant ou après la chirurgie, par 35 % des patients traités par NETILDEX (ou par actifs simples concomitants) et par 43 % des patients traités par des comparateurs actifs. Les données sur l'utilisation d'autres médicaments concomitants n'étaient pas disponibles pour Santé Canada.

Les autres effets indésirables rapportés dans d'autres essais sur des sujets traités par NETILDEX ou par la nétilmicine ophtalmique (avec ou sans phosphate sodique de dexaméthasone concomitant) sont énumérés dans le tableau 2 suivant.

Inconfort oculaire

Dans les quatre essais de chirurgie de la cataracte / d'implantation de lentille intraoculaire, les patients ont été notés aucun, léger, modéré ou sévère pour six symptômes de gêne oculaire (douleur, photophobie, larmoiement, brûlures, picotements et vision floue (deux études) ou démangeaisons (deux études)) aux jours 1, 7 et 14 après la chirurgie. L'incidence globale des patients ayant présenté un symptôme au jour 1 après la chirurgie était similaire pour NETILDEX (ou des actifs simples concomitants) et des comparateurs actifs, allant d'environ 17 % à 37 % pour l'ensemble des symptômes. D'après les données disponibles dans deux des quatre études, une ou plusieurs symptômes oculaires aggravés au cours de la période d'étude de 14 jours (traitement de 7 jours, suivi de 7 jours) ont été observés chez 21 % (83/395) des patients traités par NETILDEX (ou actifs simples concomitants) et chez 12 % (9/75) des patients traités par un comparateur actif (suspension ophtalmique en combinaison à doses fixes à 0,3 % de tobramycine et 0,1 % de dexaméthasone); parmi ceux-ci, 3 % (12/395) et 8 % (6/75), respectivement, ont été transitoires avec une amélioration au jour 14. Les symptômes ont empiré à sévères chez 2,3 % (8/395) et 1,3 % (1/75) des patients traités par NETILDEX et un comparateur actif, respectivement. Les scores moyens des symptômes du groupe de traitement global se sont améliorés de la même manière au cours de la période d'étude pour les groupes NETILDEX (ou actifs simples concomitants) et les groupes de comparateurs actifs.

Tableau 2 – Effets indésirables^a survenus au cours d'un essai clinique et rapportés par au moins un sujet chez des patients après une chirurgie de la cataracte

^a Effets indésirables quelle que soit la causalité, à l’exclusion des symptômes de gêne oculaire de douleur, photophobie, larmoiement, brûlures, picotements, démangeaisons, vision floue.

^b 0,3 % de nétilmicine (sous forme de sulfate de nétilmicine) et 0,1 % de dexaméthasone (sous forme de phosphate sodique de dexaméthasone)

^c « Augmentation de la pression intraoculaire » a été définie comme une augmentation ≥ 10 mmHg par rapport à la ligne de base pré-opératoire.

Autres effets indésirables liés à d'autres essais cliniques

Les autres effets indésirables rapportés dans d'autres essais sur des sujets traités avec NETILDEX (ou le sulfate de nétilmicine ophtalmique avec ou sans phosphate sodique de dexaméthasone concomitant) étaient: œdème de la conjonctive, pigmentation cornéenne, écoulement oculaire, épistaxis, érythème de la paupière, œdème de la paupière, mal de tête, hyperhémie oculaire.

7.3 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives

Pression intraoculaire

Les données sur la pression intraoculaire (PIO) étaient disponibles pour quatre des cinq essais post-chirurgicaux. La PIO a été mesurées dans les deux yeux lors de la phase pré-chirurgicale et post-chirurgicale aux jours 7 et 14, ainsi qu'au jour 30 lors d'un essai, par tonométrie à aplanation. Les moyennes des PIO ont été similaires à tous les temps entre le groupe traité par NETILDEX (ou actifs simples concomitants) et celui traité par le comparateur actif (suspension ophtalmique en combinaison à doses fixes à 0,3 % de tobramycine et 0,1 % de dexaméthasone). Le tableau 3 résume l'incidence des augmentations catégoriques de la PIO par rapport aux valeurs de base pré-chirurgicale. Un sujet traité par NETILDEX a développé une augmentation de la PIO cliniquement significative (augmentation à la fois de la PIO ≥ 10 mmHg et de la PIO absolue ≥ 21 mmHg) détectée au septième jour et a été traitée contre le glaucome avec l’ajout pendant 24 jours de brinzolamide à 1 %.

Tableau 3 - Incidence des augmentations catégoriques de la PIO par rapport aux valeurs de base pré-chirurgicale

7.4 Effets indésirables observés dans les essais cliniques (Enfants)

Sans objet.

7.5 Effets indésirables identifiés après la mise en marché

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de la surveillance après la commercialisation.

Troubles cardiovasculaires : bradycardie sinusale.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : prurit d'oreille.

Troubles oculaires : sensation anormale dans l’œil, choriorétinopathie, hyperhémie conjonctivale, œdème oculaire, enflure des yeux, ptose des paupières, sensation de corps étranger dans l’œil, halo, kératite bactérienne, kératite ponctuée, baisse de l’acuité visuelle.

Troubles endocriniens : suppression surrénalienne.

Troubles gastro-intestinaux : nausées, gêne buccale, œdème palatal, vomissements.

Troubles généraux et affections au point d’administration : médicament inefficace, interaction médicamenteuse.

Troubles immunitaires : hypersensibilité.

Résultats d’examens : augmentation du rapport international normalisé (RIN).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : syndrome de Cushing, hyperkaliémie.

Troubles du système nerveux : agueusie, dysgueusie, étourdissements, perte de conscience attribuable à l’hypoglycémie.

Troubles psychiatriques : insomnie, nervosité.

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale chronique.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : eczéma, œdème labial, enflure du visage, prurit.

8 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

8.1 Aperçu

Aucune étude portant expressément sur les interactions médicamenteuses avec NETILDEX n’a été menée.

Il existe un risque de toxicité additive en cas d'utilisation combinée topique et systémique. Afin de prévenir la toxicité additive, évitez l'utilisation combinée (et séquentielle dans certains cas) avec tout agent connu pour retarder la guérison; augmenter la pression intraoculaire; contenir des phosphates à usage ophtalmique; inhiber le cytochrome P450 3A4; ou être néphrotoxique, ototoxique ou neurotoxique. Si l'utilisation combinée ne peut être évitée, une évaluation ophtalmique et une surveillance de la PIO, de la concentration sérique totale d'aminoside, de la fonction rénale et / ou de la fonction auditive sont recommandées, selon le cas. Consulter les renseignements posologiques du produit médicamenteux systémique.

Le chlorure de benzalkonium se lie aux lentilles cornéennes souples, ce qui peut provoquer une irritation oculaire et peut entraîner une décoloration des lentilles cornéennes.

8.2 Interactions médicament - médicament

Tableau 4 - Interactions médicamenteuses établies ou potentielles, NETILDEX

Légende: L = littérature; T = théorique

8.3 Interactions médicament-aliment

La survenue d’interactions entre NETILDEX et des aliments n’a pas été établie.

8.4 Interactions médicament-plante médicinale

La survenue d’interactions entre NETILDEX et des plantes pour usage médicinal n’a pas été établie.

8.5 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les effets de NETILDEX sur les résultats des épreuves de laboratoire n’ont pas été établis.

8.6 Interactions médicament-style de vie

La survenue d’interactions entre NETILDEX et l’alcool n’a pas été établie.

9 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

9.1 Mode d’action

La dexaméthasone, un corticostéroïde, inhibe la réponse inflammatoire.

La nétilmicine est un antibiotique aminoside bactéricide qui exerce son principal effet sur les cellules bactériennes en inhibant la synthèse protéique normale dans les bactéries sensibles.

9.2 Pharmacodynamie

Dexaméthasone

La dexaméthasone est un corticostéroïde synthétique. Les corticostéroïdes exercent leurs effets anti-inflammatoires par suppression des molécules d’adhésion des cellules endothéliales vasculaires, appelées cyclo-oxygénase I ou II (COX-I ou II), et par inhibition de l’expression des cytokines. Il en résulte une expression réduite des médiateurs pro-inflammatoires et une suppression de l’adhésion des leucocytes circulants à l’endothélium vasculaire, qui les empêche de migrer vers les tissus oculaires enflammés.

Nétilmicine

La nétilmicine est un antibiotique aminoside semi-synthétique. Elle est active in vitro contre la plupart des microorganismes Gram- et contre de nombreux organismes Gram+, notamment Staphylococcus aureus.

9.3 Pharmacocinétique

Absorption

Dexaméthasone

Les agents de cette classe sont facilement délivrés sur la cornée et sont rapidement absorbés dans l’œil par l’intermédiaire de diverses voies topiques (p. ex., gouttes pour les yeux, injection sous-conjonctivale, etc.). Lorsqu’elle est appliquée sur la cornée sous forme de solution ou de suspension ophtalmique, la dexaméthasone est rapidement absorbée. Les concentrations maximales de dexaméthasone sont observées chez l’être humain de 90 à 120 minutes après l’administration, et des quantités décelables ont été relevées dans l’humeur aqueuse jusqu’à 12 heures après l’instillation.

Nétilmicine

Comme tous les aminosides, la nétilmicine est très peu lipophile. Par conséquent, elle pénètre peu dans la chambre antérieure de l’œil après son administration topique.

Distribution

Dexaméthasone

Chez l’être humain, l’absorption générale de la dexaméthasone administrée par voie topique est faible.

Nétilmicine

Chez l’être humain, la concentration de nétilmicine dans les larmes diminue suivant une cinétique de premier ordre, montrant des concentrations de nétilmicine sur la surface de l’œil plus de 120 minutes après l’instillation de gouttes oculaires.

Métabolisme et élimination

Dexaméthasone

Après avoir été administré, le phosphate sodique de dexaméthasone fait l’objet d’une réaction d’hydrolyse, catalysée par les enzymes présentes dans le film lacrymal et la cornée, et est partiellement converti en alcool de dexaméthasone liposoluble. Après l’exposition générale, la dexaméthasone est excrétée dans l’urine sous forme presque inchangée.

Nétilmicine

La nétilmicine, de même que les autres antibiotiques aminosides, est principalement éliminée sous forme inchangée par les reins.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants (< 18 ans) : Comme Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de NETILDEX chez l’enfant, elle n’en autorise pas l’emploi chez ce type de patient (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

10 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION SÉCURITAIRE

Préparations de NETILDEX avec agent de conservation et sans agent de conservation : Conserver à une température entre 15 et 30 °C dans son emballage d’origine (y compris l'emballage extérieur pour protéger de la lumière lorsqu'il n'est pas utilisé).

Solution ophtalmique de NETILDEX avec agent de conservation : Le contenant multi-doses et tout son contenu résiduel doivent être jetés 28 jours après la première ouverture.

Solution ophtalmique de NETILDEX sans agent de conservation : Après l’administration, le contenant unidose et tout son contenu résiduel doivent être jetés.

11 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

12 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique : phosphate sodique de dexaméthasone

Dénomination commune : phosphate sodique de dexaméthasone

Nom chimique : 9-fluoro-11β,17-dihydroxy-16α-méthyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-yl disodium phosphate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₈FNa₂O₈P; 516,4

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le phosphate sodique de dexaméthasone est une poudre blanche ou presque blanche, très hygroscopique, très soluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’alcool, pratiquement insoluble dans l’éther et dans le chlorure de méthylène.

Substance pharmaceutique : sulfate de nétilmicine

Dénomination commune : sulfate de nétilmicine

Nom chimique : 2-Déoxy-6-O-[3-deoxy-4-C-méthyl-3-(méthylamino)-β-L-arabinopyranosyl]-4-O-(2,6-diamino-2,3,4,6-tetradeoxy-α-D-glycéro-hex-4-enopyranosyl)-1-N-éthyl-D-streptamine, sulfate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₄₂H₉₂N₁₀O₃₄S₅; 1442

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le sulfate de nétilmicine est une poudre cristalline blanche ou blanc jaunâtre, très hygroscopique, très soluble dans l’eau, pratiquement insoluble dans l’acétone et l’alcool.

13 ESSAIS CLINIQUES

13.1 Études d'efficacité et d'innocuité

Les tableaux 5, 6 et 7 résument la principale étude à l'appui de l'efficacité et de l'innocuité de NETILDEX (solution ophtalmique de nétilmicine et de dexaméthasone).

Conception et aspects démographiques des études

Tableau 5 - Résumé des données démographiques sur les patients ayant pris part aux essais cliniques

Étude 014

L’étude 014 visait principalement à évaluer les propriétés anti-inflammatoires de NETILDEX dans le traitement de l’inflammation oculaire après une chirurgie de la cataracte. Les sujets de l'étude étaient des patients hommes et femmes caucasiens adultes présentant une inflammation oculaire légère à modérée, basée sur les scores de l’inflammation et des cellules de la chambre antérieure, après une extraction unilatérale non compliquée de la cataracte par phacoémulsification et une chirurgie d'implantation de lentille intraoculaire. L'âge des sujets était distribué à peu près également entre les catégories d'âge ≤ 65 ans, 66 à 74 ans et ≥ 75 ans.

Au moment de l'inscription, les sujets étaient sans: antécédents de maladies ou syndromes inflammatoires ou infectieuses oculaires, pathologies oculaires concomitantes; pression intraoculaire > 24 mmHg; chirurgie oculaire dans l'œil affecté dans les 12 mois; traitement au laser dans l'œil affecté dans les 6 mois; allergie pertinente connue ou soupçonnée; traitement pour une infection oculaire externe dans le mois passé; traitement anti-inflammatoire dans les 30 jours; traitement antibactérien dans les 15 jours; utilisation de médicaments oculaires autres que des larmes artificielles; grossesse ou allaitement.

Un traitement antibactérien systémique, débutant le jour de la chirurgie ou un jour avant, a été reçu par 58/148 (39 %) des sujets traités par NETILDEX et par 32/75 (43 %) des sujets traités par un comparateur actif. Aucun sujet n'a reçu de traitement antibactérien peropératoire. Les données sur l'utilisation d'autres médicaments concomitants n'étaient pas disponibles pour Santé Canada.

Les paramètres d'efficacité primaires et le critère d'évaluation étaient l’inflammation et les cellules de la chambre antérieure à la fin du traitement au jour 7 ± 1 après la chirurgie. L’inflammation et les cellules de la chambre antérieure ont été évaluées dans l'œil opéré par un examen à la lampe à fente (biomicroscopie) après la chirurgie aux jours 1, 7 ± 1 et 14 ± 2 (visite de suivi). L’inflammation de la chambre antérieure a été notée 0 (aucune); 1 (légère, à peine détectable); 2 (modérée, détails de l'iris et du cristallin clairs) et 3 (grave, détails de l'iris et du cristallin non visibles et fibrine dans la chambre antérieure). Les cellules de la chambre antérieure ont été notées 0 (aucune); 1 (légères, 1 à 10 cellules); 2 (modérées, 11 à 50 cellules); 3 (graves > 50 cellules).

Les principaux paramètres d'efficacité secondaires étaient les paramètres de gêne oculaire : douleur, photophobie et larmoiement.

13.2 Résultats de l’étude

Les résultats d’efficacité sont résumés aux tableaux 6 et 7.

Tableau 6 – Fréquence des données d'examen de la lampe à fente - Analyse complète de la population

Tableau 7 – Fréquence des données des paramètres de la gêne oculaire (douleur, photophobie, larmoiement) – Analyse complète de la population

14 MICROBIOLOGIE

La nétilmicine s'est révélée active in vitro contre les souches bactériennes Gram+ et Gram- sensibles. Elle n'a aucune activité contre les anaérobies. Le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) contient des données sur la distribution de la CMI pour la nétilmicine et définit le seuil épidémiologique (ECOFF). La relation entre les seuils cliniques systémiques et l'efficacité topique clinique n'est pas établie. Les profils de résistance bactérienne peuvent être régionaux.

Tableau 8 – Seuils des CMI pour la nétilmicine

Remarques : S = sensible; R = résistant.

ECOFF = Common epidemiological cut-off value pour la surveillance de la résistance.

NR = Non rapporté.

15 TOXICOLOGIE NON- CLINIQUE

Toxicologie générale

La tolérabilité des gouttes oculaires contenant une association fixe de dexaméthasone à 0,1 % et de nétilmicine à 0,3 %, administrées dans l’œil de façon répétée, a été évaluée chez le lapin durant une période de 28 jours. Aucune lésion de la conjonctive ou de la cornée, ni du fonds de l’œil n’a été observée, et les réflexes oculaires n’ont pas été affectés. L'analyse des données de poids d'organes a révélé un certain nombre de différences significatives entre les animaux traités avec l'élément à tester par rapport aux témoins traités avec un placebo.

Des études à dose unique de dexaméthasone chez des animaux ont montré une réduction du poids corporel. Une dose unique élevée d'aminosides provoque une paralysie respiratoire et la mort chez le rat et la souris.

Cancérogénicité

Aucune étude n’a été réalisée dans le but d’évaluer la cancérogénicité.

Génotoxicité

Aucune étude n’a été réalisée avec NETILDEX dans le but d’évaluer la génotoxicité.

Des analyses d'aberrations chromosomiques, d'échanges des chromatides-sœurs (SCE) dans les lymphocytes et micronoyaux humains et de SCE dans la moelle osseuse de souris ont montré que la dexaméthasone était capable d'attaquer le matériel génétique. Cependant, le test d'Ames / Salmonella, avec et sans mélange S9, n'a montré aucune augmentation des révertants His+.

La nétilmicine a fait l’objet d’épreuves visant à examiner son activité mutagène et modificatrice d’ADN dans une série de tests microbiens in vitro faisant appel à Salmonella et Escherichia comme témoins. Le composé a été testé directement et en présence d’enzymes hépatiques microsomales préparées provenant de rats traités à l’Aroclor. Les doses se situaient entre 0,5 µg et 5000 µg par boîte de Pétri. La nétilmicine n’a pas démontré d’activité modificatrice d’ADN ni génétique dans tous les tests menés aux fins de cette évaluation, et ne s’est pas révélée mutagène ni génotoxique dans ces épreuves.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes dans le cadre de l’expérimentation animale. Lors d’études menées chez des animaux, la dexaméthasone a entraîné des anomalies touchant la reproduction et le développement, y compris des cas d’avortement fœtal, de fente palatine, d’effets sur le SNC, d’anomalies du cerveau et d’anomalies du cœur après l’administration de doses élevées par voie générale. L’administration oculaire de dexaméthasone à 0,1 % a été associée à une incidence d’anomalies fœtales de 15,6 % et de 32,3 % dans deux groupes de lapines gravides. Des retards de croissance fœtale et des taux accrus de mortalité ont été observés chez les rats traités à long terme par la dexaméthasone.

Les études sur la fertilité, la tératogénicité et le développement postnatal menées chez des rats et des lapins traités par la nétilmicine n’ont pas fait ressortir de preuve significative de toxicité de la nétilmicine, particulièrement après l’administration oculaire.