Levodexa : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE :

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE : ................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 5

4.3 Administration .......................................................................................................... 5

4.4 Dose oubliée ............................................................................................................. 6

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 6

7.1 Populations particulières .......................................................................................... 9

7.1.1 Femmes enceintes .............................................................................................. 9

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 10

7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 10

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 10

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 10

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ............................................ 11

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .............. 12 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 12

9.1 Aperçu des interactions médicamenteuses............................................................ 12

9.2 Interactions médicament-comportement .............................................................. 12

9.3 Interactions médicament-médicament .................................................................. 13

9.4 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 13

9.5 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 13

9.6 Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................... 13

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 13

10.1 Mode d’action ................................................................................................... 13

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................ 13

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 15

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 16

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 17

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 18

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 18

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 20

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ........... 20

14.2 Résultats de l’étude .......................................................................................... 20

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 21

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 23

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .............................................................. 25

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 26

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

LEVODEXA (solution ophtalmique de dexaméthasone et de lévofloxacine) est indiqué chez l’adulte pour la prévention et le traitement de l’inflammation, et la prévention de l’infection, associées à la chirurgie de la cataracte chez l’adulte lorsqu’un traitement topique d’appoint pour réduire le risque d’infection bactérienne est approprié.

Afin de limiter l’apparition de bactéries résistantes au médicament et de préserver l’efficacité de LEVODEXA et des autres antibiotiques, on doit recourir à LEVODEXA uniquement pour le traitement d’infections que l’on sait ou que l’on soupçonne fortement être causées par des bactéries sensibles à cet agent.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : chez les patients âgés, aucune modification de la dose recommandée n’est nécessaire.

2 CONTRE-INDICATIONS

LEVODEXA est contre-indiqué chez les patients présentant :

• une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• une kératite herpétique;
• la vaccine, la varicelle ou d’autres maladies virales de la cornée ou de la conjonctive;
• des infections oculaires mycobactériennes, y compris la tuberculose de l’œil;
• des maladies fongiques des structures oculaires ou des infections oculaires parasitaires non traitées;
• des infections purulentes aiguës et non traitées des yeux, qui, à l’instar d’autres maladies causées par des micro-organismes, peuvent être masquées ou aggravées par la présence de dexaméthasone.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Après avoir terminé une semaine de traitement avec les gouttes ophtalmiques LEVODEXA, il est recommandé de réévaluer le patient pour voir s’il est nécessaire de poursuivre l’administration des gouttes ophtalmiques corticostéroïdes en monothérapie. La durée de ce traitement peut dépendre des facteurs de risque du patient et de l’issue de la chirurgie. Elle doit être déterminée par le médecin selon les résultats d’un examen à la lampe à fente (biomicroscope) et selon la gravité du tableau clinique. Un traitement de suivi avec des gouttes ophtalmiques stéroïdiennes ne devrait normalement pas dépasser 2 semaines. Il convient toutefois de veiller à ne pas interrompre le traitement prématurément.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Une goutte instillée dans le sac conjonctival après la chirurgie toutes les 6 heures. La durée du traitement est de 7 jours. Il faut veiller à ne pas interrompre le traitement prématurément.

• Population pédiatrique :

  L’innocuité et l’efficacité de LEVODEXA chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation de LEVODEXA n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

• Patients âgés :

  Aucune modification de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés.

• Utilisation en cas d’insuffisance rénale/hépatique

  LEVODEXA n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale/hépatique, il doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

4.4 Administration

Pour usage oculaire seulement.

Une goutte doit être administrée dans le canthus externe tout en appliquant une pression au niveau du canthus interne pour empêcher le drainage des gouttes.

Il faut aviser les patients de se laver les mains avant l’utilisation et d’éviter que l’embout du contenant entre en contact avec l’œil ou les structures environnantes, car cela pourrait causer des blessures à l’œil.

Les patients doivent également être informés que les solutions oculaires, si elles sont manipulées incorrectement, peuvent être contaminées par des bactéries courantes, souvent responsables d’infections oculaires. L’utilisation de solutions contaminées peut entraîner des dommages graves à l’œil et une perte de vision subséquente.

L’occlusion nasolacrymale par compression des conduits lacrymaux peut réduire l’absorption systémique.

En cas de traitement concomitant avec d’autres solutions de gouttes ophtalmiques, les instillations doivent être espacées de 15 minutes.

4.5 Dose oubliée

Si vous oubliez une dose, vous devez la prendre dès que possible. Toutefois, si vous êtes proche de votre prochaine dose habituelle, sautez la dose oubliée et suivez votre horaire habituel. Ne prenez pas une double dose pour compenser une dose oubliée.

5 SURDOSAGE

La probabilité de faire un surdosage en utilisant des préparations ophtalmiques topiques est très faible. Un surdosage oculaire peut être rincé de l’œil/des yeux avec de l’eau tiède.

Il faut interrompre le traitement par le médicament lorsqu’on soupçonne un usage excessif ou prolongé.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

LEVODEXA est offert en flacon de 5 mL en polyéthylène basse densité (PEBD) avec un embout compte-gouttes en PEBD et un bouchon fileté en polyéthylène haute densité (PEHD). Chaque flacon contient 5 mL. LEVODEXA est une solution claire, jaune verdâtre, pratiquement exempte de particules. Les gouttes expulsées sont claires et incolores.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

LEVODEXA est destiné à un usage oculaire topique seulement. Ne pas injecter dans l’œil.

Comme c’est le cas avec d’autres anti-infectieux, une utilisation prolongée peut entraîner la

prolifération d’organismes non sensibles, y compris des champignons. En cas de surinfection, interrompre l’administration et instaurer un autre traitement.

Retard de cicatrisation des plaies : les corticostéroïdes ophtalmiques topiques peuvent ralentir la cicatrisation des plaies cornéennes. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont également connus pour ralentir ou retarder la cicatrisation. L’utilisation concomitante d’AINS et de stéroïdes topiques peut augmenter le risque de problèmes de cicatrisation.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Une vision floue temporaire ou d’autres troubles de la vision peuvent nuire à la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines. En cas de vision floue après l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

Endocrinien/métabolisme

Le syndrome de Cushing et/ou l’inhibition de la fonction surrénalienne associés à l’absorption systémique de dexaméthasone ophtalmique peuvent survenir après un traitement continu intensif ou à long terme chez les patients prédisposés, y compris les enfants et les patients traités par des inhibiteurs de la CYP3A4 (y compris le ritonavir et le cobicistat) (voir la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Dans ces cas, le traitement ne doit pas être interrompu brusquement, mais progressivement.

Immunitaire

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut inhiber la réponse immunitaire de l’hôte et favoriser l’apparition d’infections oculaires bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires. Dans les affections purulentes aiguës de l’œil, les corticostéroïdes peuvent masquer l’infection ou aggraver l’infection existante.

La possibilité d’infections fongiques persistantes de la cornée doit être envisagée après l’administration prolongée de corticostéroïdes. En cas d’infection fongique, il faut interrompre la corticothérapie.

Surveillance et tests de laboratoire

Si la dexaméthasone est utilisée pendant 10 jours ou plus, la pression intraoculaire (PIO) doit être surveillée régulièrement et fréquemment.

Musculo-squelettique

Une inflammation et une rupture des tendons peuvent survenir avec un traitement systémique par fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, en particulier chez les patients âgés et ceux traités en concomitance avec des corticostéroïdes. Il faut donc user de prudence et interrompre le traitement par LEVODEXA dès le premier signe d’inflammation des tendons.

L’administration de quinolones par voie générale a produit des lésions ou une érosion du cartilage des articulations portantes ainsi que d’autres signes d’arthropathie chez des animaux immatures de diverses espèces. Par conséquent, la lévofloxacine ne doit pas être prescrite avant la puberté.

Fonction visuelle

Un risque accru de formation de cloques, de cataracte, de glaucome, de retard de guérison, d’infection, d’augmentation de la pression intraoculaire (PIO), de perforation, et de choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) ont été associés à l’utilisation de corticostéroïdes topiques.

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes ophtalmiques topiques peut entraîner une hypertension oculaire et/ou un glaucome avec lésion du nerf optique, des anomalies de l’acuité visuelle et du champ visuel et la formation de cataractes sous-capsulaires postérieures. Le risque d’augmentation de la PIO et/ou de formation de cataractes causées par les corticostéroïdes est également accru chez les patients prédisposés (p. ex., les diabétiques).

Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés en présence de glaucome, d’hypertension oculaire (PIO ≥ 24 mmHg) ou d’antécédents de hausse de la PIO induite par les stéroïdes, sauf en cas de nécessité absolue et sous étroite surveillance ophtalmologique. La prudence est de mise et la durée du traitement par la dexaméthasone doit être la plus courte possible.

Dans le cas des maladies causant un amincissement de la cornée ou de la sclère, des perforations sont survenues par le passé avec l’utilisation de corticostéroïdes topiques.

Après une chirurgie de la cataracte, les patients ne doivent pas porter de lentilles de contact pendant toute la durée du traitement par LEVODEXA. L’agent de conservation contenu dans LEVODEXA, le chlorure de benzalkonium, peut causer une irritation des yeux et est connu pour décolorer les lentilles de contact souples.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

  Les corticostéroïdes administrés par voie systémique peuvent nuire à la fertilité masculine et féminine en influençant la sécrétion hormonale de l’hypothalamus et de l’hypophyse ainsi que la gamétogenèse dans les testicules et les ovaires. On ne sait pas si la dexaméthasone nuit à la fertilité humaine après une utilisation oculaire.

  Après l’administration oculaire, la lévofloxacine n’a causé aucune altération de la fertilité chez les rats à des expositions considérablement supérieures à l’exposition maximale chez l’humain.

• Risque tératogène

  La lévofloxacine n’a pas influé sur la fertilité et n’a altéré que le développement embryo-fœtal chez les animaux, et ce, à des expositions considérablement supérieures à l’exposition réalisable chez l’humain à la dose thérapeutique oculaire recommandée. L’administration topique et systémique de dexaméthasone a altéré la fertilité des mâles et des femelles et a provoqué des effets tératogènes, y compris la formation de fentes palatines, le retard de croissance intra-utérine et la mortalité fœtale. Une toxicité périnatale et postnatale de la dexaméthasone a également été observée.

Peau

Des réactions de phototoxicité modérées à graves ont été observées chez des patients exposés à la lumière directe du soleil ou aux rayons ultraviolets (UV) pendant qu’ils recevaient des fluoroquinolones. Une exposition excessive à la lumière du soleil ou aux rayons UV doit être évitée. Cependant, dans les essais cliniques sur la lévofloxacine, une phototoxicité a été observée chez moins de 0,1 % des patients. Le traitement doit être interrompu en cas de phototoxicité (p. ex., éruption cutanée).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On ne dispose d’aucune donnée ou d’une quantité limitée de données sur l’utilisation de la dexaméthasone et de la lévofloxacine chez les femmes enceintes.

Les corticostéroïdes traversent le placenta. L’utilisation prolongée ou répétée de corticostéroïdes pendant la grossesse a été associée à un risque accru de retard de croissance intra-utérine, à une perte de poids à la naissance et à un risque de tension artérielle élevée, à des troubles vasculaires et à la présence d’insulinorésistance à l’âge adulte. Les nourrissons nés de mères ayant reçu des doses substantielles de corticostéroïdes pendant la grossesse doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe d’hypoadrénalisme. Des études menées sur des animaux portant sur les corticostéroïdes ont démontré une toxicité pour la reproduction et des effets tératogènes.

Il a été démontré que les quinolones administrées par voie générale causent une arthropathie chez les animaux immatures.

Étant donné qu’une exposition systémique pertinente aux corticostéroïdes ou aux fluoroquinolones ne peut être exclue après l’administration oculaire, il n’est pas recommandé d’administrer le traitement par LEVODEXA pendant la grossesse, surtout pendant les trois premiers mois. Par ailleurs, il ne faut instaurer le traitement qu’après une évaluation minutieuse des bienfaits et des risques.

7.1.2 Allaitement

Les corticostéroïdes systémiques et la lévofloxacine sont excrétés dans le lait maternel. Aucune donnée n’est disponible pour indiquer si des quantités pertinentes de dexaméthasone passent dans le lait maternel, ni si elles peuvent produire des effets cliniques chez le nourrisson. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise quant à l’interruption de l’allaitement ou à l’interruption/l’abstinence du traitement par LEVODEXA en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et des bienfaits du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans): Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : chez les patients âgés, aucune modification de la dose recommandée n’est nécessaire.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans les études cliniques, 438 patients ont été traités par LEVODEXA. Aucun effet indésirable grave n’est survenu. Les effets indésirables non graves les plus fréquemment signalés sont l’irritation oculaire, l’hypertension oculaire et les céphalées.

Augmentation de la pression intraoculaire

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut entraîner une hypertension oculaire/un glaucome (particulièrement chez les patients ayant déjà présenté une PIO induite par des stéroïdes ou une PIO élevée ou un glaucome préexistant). Les enfants et les personnes âgées peuvent être particulièrement sensibles à une augmentation de la PIO induite par les stéroïdes. Les patients diabétiques sont également plus susceptibles de développer des cataractes sous-capsulaires après une administration prolongée de stéroïdes topiques.

Effets indésirables possibles liés à la cornée

Dans le cas des maladies causant un amincissement de la cornée, l’utilisation topique de stéroïdes pourrait, dans certains cas, entraîner une perforation de la cornée. Des cas de calcification cornéenne ont été signalés, très rarement, en association avec l’utilisation de gouttes ophtalmiques contenant du phosphate chez certains patients dont la cornée était considérablement endommagée.

D’autres effets indésirables ont été observés lors de l’utilisation prolongée de la substance active lévofloxacine et peuvent éventuellement survenir avec LEVODEXA. Des ruptures de l’épaule, de la main, des tendons d’Achille ou d’autres tendons et qui ont nécessité une réparation chirurgicale ou qui ont entraîné une invalidité prolongée ont été signalées chez des patients recevant des fluoroquinolones par voie générale. Des études et une expérience post-commercialisation avec les quinolones par voie générale indiquent que le risque de rupture de ce type peut être accru chez les patients recevant des corticostéroïdes, en particulier chez les patients âgés ou dont les tendons sont soumis à un niveau de stress élevé, y compris les tendons d’Achille.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec LEVODEXA au cours des essais cliniques qui incluaient des patients après une chirurgie de la cataracte (dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence).

Tableau 2 : Effets indésirables signalés pendant les essais cliniques sur LEVODEXA

Effets indésirables postopératoires

Des troubles oculaires (p. ex., œdème cornéen, irritation oculaire, sensation anormale dans l’œil, augmentation du larmoiement, asthénopie, trouble de la cornée, sécheresse oculaire, douleur oculaire, gêne oculaire, uvéite, vision floue, brillance visuelle, conjonctivite) et des nausées ont été signalés au cours des essais cliniques. Ces réactions sont habituellement légères et transitoires et sont considérées comme étant liées à la chirurgie de la cataracte elle-même.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Affections oculaires : sensation anormale dans l’œil, asthénopénie, hémorragie conjonctivale, trouble de la cornée, sécheresse oculaire, œdème des paupières, sensation de corps étranger dans les yeux, augmentation du larmoiement, gêne oculaire, hypertension oculaire, décollement de la rétine, uvéite, vision floue, acuité visuelle réduite, brillance visuelle

Troubles généraux et touchant le point d’administration : pyrexie

Infections et infestations : conjonctivite, rhinite

Analyses de laboratoire : augmentation de la pression intraoculaire

Affections du système nerveux : dysgueusie, maux de tête

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée.

Étant donné que les concentrations plasmatiques maximales de lévofloxacine et de dexaméthasone après l’administration oculaire sont au moins 1 000 fois inférieures à celles rapportées après l’administration orale standard, il est peu probable que les interactions avec d’autres produits pour une utilisation systémique soient pertinentes sur le plan clinique.

L’utilisation concomitante de probénécide, de cimétidine ou de ciclosporine avec la lévofloxacine a modifié certains paramètres pharmacocinétiques de la lévofloxacine, mais pas dans une mesure significative sur le plan clinique.

L’utilisation concomitante de stéroïdes topiques et d’AINS topiques peut augmenter le risque de problèmes de la cicatrisation cornéenne.

Les inhibiteurs de la CYP3A4 (y compris le ritonavir et le cobicistat) peuvent diminuer la clairance de la dexaméthasone, ce qui entraîne une augmentation des effets. L’association doit être évitée à moins que les bienfaits l’emportent sur le risque accru d’effets secondaires généraux des corticostéroïdes, auquel cas les patients doivent être surveillés pour déceler tout effet général de ces médicaments.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction médicament-comportement n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Lévofloxacine

La lévofloxacine, l’isomère L actif de l’ofloxacine, est un antibiotique de la classe des fluoroquinolones qui inhibe les topoisomérases bactériennes de type II, soit l’ADN gyrase, et la topoisomérase IV. La lévofloxacine cible de façon préférentielle l’ADN gyrase dans les bactéries à Gram négatif et la topoisomérase IV dans les bactéries à Gram positif. Le spectre d’activité contre les agents pathogènes oculaires comprend les micro-organismes aérobies à Gram positif (p. ex., S. aureus SASM, S. pyogenes, S. pneumoniae, streptocoques du groupe viridans), les bactéries aérobies à Gram négatif (p. ex., les souches communautaires de E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, P. aeruginosa) et d’autres organismes (p. ex., Chlamydia trachomatis).

Dexaméthasone

Les corticostéroïdes comme la dexaméthasone exercent leurs effets anti-inflammatoires par suppression des molécules d’adhésion des cellules endothéliales vasculaires, appelées cyclo-oxygénase I ou II, et par inhibition de l’expression des cytokines. Il en résulte une expression réduite des médiateurs pro-inflammatoires et une suppression de l’adhésion des leucocytes circulants à l’endothélium vasculaire, qui les empêche de migrer vers les tissus oculaires enflammés.

10.2 Pharmacodynamie

L’étude pivot évaluant l’efficacité et l’innocuité du produit fournit des informations sur la pharmacodynamie (PD) de la solution ophtalmique de lévofloxacine à 5 mg/mL et de dexaméthasone à 1 mg/mL. Le tableau 3 ci-dessous fournit un résumé de l’étude envisagée pour la caractérisation pharmacodynamique du médicament.

Tableau 3 – Résumé de l’étude sur la caractérisation PD

L’étude Levodesa_04-2017 a fourni des renseignements sur la PD du médicament à l’étude concernant l’inflammation de la chambre antérieure après une chirurgie de la cataracte, telle que mesurée par la somme des cellules dans la chambre antérieure et la présence d’éruptions aqueuses. Dans l’ensemble, 788 patients (ensemble d’analyse intégral [EAI]) ont participé à l’étude.

Les conclusions tirées de ladite étude PD sont résumées ci-dessous :

Au jour 4, 76 % des patients du groupe recevant la solution de gouttes ophtalmiques avec la lévofloxacine à 0,5 % (p/v) et la dexaméthasone à 0,1 % (p/v) ne montraient aucune cellule dans la chambre antérieure. Les 24 % de patients restants présentaient un nombre minimal (1 à 5 cellules) ou intermédiaire (6 à 15 cellules) de cellules. À la fin du traitement (jour 15), le pourcentage de patients sans cellules dans la chambre antérieure a augmenté à 97 %, alors que chez les 3 % de patients restants, il n’y avait qu’un nombre minimal de cellules.

Au jour 4, aucune poussée aqueuse n’était observée chez 86 % des patients du groupe recevant la solution de gouttes ophtalmiques avec la lévofloxacine à 0,5 % (p/v) et la dexaméthasone à 0,1 % (p/v), tandis qu’une poussée aqueuse légère ou à peine détectable était observée chez les 14 % de patients restants. Au jour 15, aucune éruption aqueuse n’a été observée chez plus de 99 % des patients.

Pour les deux signes d’inflammation, il n’y avait aucune différence significative avec le produit de référence, Tobradex^MD. À la visite 5 (jour 15), 96,40 % du groupe lévofloxacine et phosphate sodique de dexaméthasone + Maxidex® et 95,14 % du groupe Tobradex® n’ont présenté aucun signe d’inflammation de la chambre antérieure (ni de cellules ni d’éruption).

10.3 Pharmacocinétique

LEVODEXA est destiné à un usage ophtalmique topique uniquement. L’absorption de la lévofloxacine et de la dexaméthasone dans la circulation systémique est beaucoup moins importante. La concentration maximale observée (C_max), l’aire sous la courbe (ASC), le délai avant la concentration maximale observée (t_max), le volume de distribution (Vd), la demi-vie d’élimination (t_1/2) et la clairance (CL) ne sont pas mesurés.

Absorption

L’instillation oculaire de LEVODEXA entraîne l’absorption des deux principes actifs dans les tissus oculaires et, dans une mesure beaucoup plus faible, dans la circulation générale.

Distribution

Après avoir instillé le médicament dans les yeux de lapins, les concentrations plasmatiques de lévofloxacine augmentent avec la dose après une administration unique et répétée. De faibles concentrations de phosphate sodique de dexaméthasone sont mesurées dans le plasma. En fait, le phosphate sodique de dexaméthasone est rapidement métabolisé in vivo en dexaméthasone, le métabolite actif. L’exposition à la dexaméthasone augmente avec la dose. Après des doses répétées, une légère accumulation de lévofloxacine et de dexaméthasone est évidente. Les concentrations de lévofloxacine et de dexaméthasone dans les tissus oculaires (humeur aqueuse, cornée et conjonctive) sont plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales après l’administration de doses uniques et répétées. En particulier, après un traitement de 28 jours, les concentrations de lévofloxacine et de dexaméthasone dans les tissus oculaires sont de 50 à 100 fois et de 3 à 4 fois plus élevées que la C_max dans le plasma, respectivement.

Dans une étude clinique évaluant l’absorption des deux ingrédients actifs de LEVODEXA dans l’humeur aqueuse, 125 patients devant subir une chirurgie de la cataracte ont été répartis aléatoirement dans 3 groupes : lévofloxacine, dexaméthasone et LEVODEXA. Une goutte de chaque médicament a été administrée 90 et 60 minutes avant la paracentèse limbique. La moyenne des valeurs observées pour la concentration de lévofloxacine dans l’humeur aqueuse était égale à 711,899 ng/mL (IC à 95 % : 595,538; 828,260) dans le groupe LEVODEXA comparativement à 777,307 ng/mL (IC à 95 % : 617,220; 937,394) lorsque la lévofloxacine était administrée seule. Les concentrations de lévofloxacine dans l’humeur aqueuse sont bien au-dessus des concentrations inhibitrices minimales pour les agents pathogènes oculaires du spectre d’activité de la lévofloxacine. Lorsque LEVODEXA a été administré, la dexaméthasone a atteint une concentration d’humeur aqueuse de 11,774 ng/mL (IC à 95 % : 9,812; 13,736) comparativement à 16,483 ng/mL (IC à 95 % : 13,736; 18,838) lorsque la dexaméthasone était administrée seule.

Métabolisme :

La lévofloxacine est stable après une instillation oculaire.

Après l’administration oculaire, le phosphate disodique de dexaméthasone est hydrolysé en dexaméthasone libre.

Élimination

Le drainage du cul-de-sac par le liquide lacrymal est le mécanisme d’élimination le plus important des principes actifs. La lévofloxacine et la dexaméthasone absorbées dans la circulation générale sont éliminées par l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : la pharmacocinétique de LEVODEXA chez les enfants n’a pas été étudiée.

• Personnes âgées : aucune modification de la dose n’est nécessaire chez les patients

  âgés.

• Sexe : il n’est pas nécessaire de modifier la dose en fonction du sexe uniquement.
• Grossesse et allaitement : aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les femmes enceintes et qui allaitent.
• Polymorphisme génétique : aucune étude pharmacocinétique sur le polymorphisme génétique n’a été menée.
• Origine ethnique : aucune étude pharmacocinétique n’a été menée concernant différentes origines ethniques.
• Insuffisance hépatique : aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
• Obésité : aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les patients obèses.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver dans le contenant d’origine à la température ambiante (15 à 30 °C).

Pour prévenir les infections, les portions inutilisées doivent être jetées 28 jours après la première ouverture.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune manipulation particulière n’est requise pour LEVODEXA.

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique : phosphate sodique de dexaméthasone

Nom commun : phosphate sodique de dexaméthasone

Nom chimique : phosphate disodique et de (11β,16α)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-16-méthyl-3,20-dioxoprégna-1,4-dién-21-yle

Formule moléculaire et masse moléculaire :

phosphate sodique de dexaméthasone C₂₂H₂₈FNa₂O₈P, 516,41

Dexaméthasone : C₂₂H₂₉FO₅, 392,46

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : le phosphate sodique de dexaméthasone est une poudre hygroscopique blanche ou presque blanche, et est complètement soluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’éthanol et pratiquement insoluble dans le chlorure de méthylène. Le point de fusion est compris entre 233 et 235 °C.

Substance pharmaceutique : lévofloxacine hémihydratée

Nom commun : lévofloxacine hémihydratée

Nom chimique : (3S)-9-Fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-pipérazine-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazine-6-acide carboxylique hémihydraté. 7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxacine-6-acide carboxylique, 9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-7-oxo-hydraté (2:1), (S)-.

(-)-(S)-9-Fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxacine-6-acide carboxylique, hémihydraté.

(S)-9-Fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-acide carboxylique, hydraté (2:1).

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Lévofloxacine hémihydratée : C₁₈H₂₀FN₃O₄ · ½ H₂O, 370,4

Lévofloxacine : C₁₈H₂₀FN₃0₄, 361,4

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : la lévofloxacine hémihydratée est une poudre cristalline légèrement blanchâtre à légèrement jaunâtre.Selon la monographie de la PE, la lévofloxacine hémihydratée est modérément soluble dans l’eau et le méthanol; légèrement soluble dans l’éthanol anhydre et très soluble dans l’acide acétique. La lévofloxacine hémihydratée fond à environ 220 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur la chirurgie de la cataracte

Les patients étaient âgés d’environ 72 ans en moyenne, 59,39 % étaient des femmes et tous étaient de race blanche, sauf quatre. Aucune différence notable quant aux caractéristiques démographiques n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

14.2 Résultats de l’étude

Tableau 5 – Résultats de l’étude Levo-desa_04-2017 portant sur la chirurgie de la cataracte

15 MICROBIOLOGIE

La lévofloxacine est l’isomère L du racémique ofloxacine, un antibiotique de la classe des quinolones. L’activité antibactérienne de l’ofloxacine se trouve principalement dans l’isomère L. La lévofloxacine et d’autres quinolones antibactériennes inhibent les topoisomérases bactériennes de type II (ADN gyrase) et la topoisomérase IV, des enzymes nécessaires à la réplication, à la transcription, à la réparation et à la recombinaison de l’ADN. L’isomère L produit plus de liaisons hydrogène et des complexes plus stables avec l’ADN gyrase que l’isomère D. Sur le plan microbiologique, l’isomère L exerce une activité antibactérienne 25 à 40 fois supérieure à celle de l’isomère D. Les quinolones inhibent rapidement et spécifiquement la synthèse de l’ADN bactérien.

La lévofloxacine a une activité in vitro contre un large spectre de bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif. La lévofloxacine est souvent bactéricide à des concentrations égales ou supérieures aux concentrations minimales inhibitrices (CMI). L’activité in vitro de la lévofloxacine contre les isolats cliniques est résumée au tableau 6.

Tableau 6 – Activité in vitro de la lévofloxacine contre les isolats cliniques

* Comme c’est le cas avec d’autres médicaments de cette classe, certaines souches de Pseudomonas aeruginosa peuvent développer une résistance assez rapidement pendant le traitement par la lévofloxacine.

** Les données obtenues pour les isolats provenant d’études cliniques sur les infections compliquées de la peau et des structures cutanées, et celles que l’on trouve dans les études publiées, indiquent que la valeur de la CMI a augmenté pour le SARM.

^ǂ D’après la classification du NCCLS

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Lévofloxacine

Après l’administration générale (orale) dans l’étude de 4 semaines, la dose sans effet observé (DSEO) de lévofloxacine était de 200 mg/kg/jour chez le rat et de 30 mg/kg/jour chez le singe cynomolgus et dans l’étude de 26 semaines, de 20 mg/kg chez le rat et de 62,5 mg/kg chez le singe cynomolgus. La toxicité/tératogénicité générale de la lévofloxacine est peu pertinente pour l’utilisation oculaire du produit, car les doses orales non toxiques du médicament sont quatre ordres de grandeur supérieurs à celles prévues pour l’utilisation de gouttes ophtalmiques chez l’humain.

Les effets oculaires après l’administration topique de lévofloxacine comprennent la toxicité sur la conjonctive, la cornée et l’iris avec une posologie ophtalmique de 10 % et 25 % de lévofloxacine sur une journée. Dans le cadre d’études à doses répétées, aucun signe de toxicité oculaire n’a été observé chez les lapins instillés par voie topique avec des solutions ophtalmiques de lévofloxacine pendant une période allant jusqu’à 26 semaines à des concentrations de lévofloxacine allant jusqu’à 3 %.

Une diminution significative de l’épaisseur épithéliale de la cornée du lapin a été induite par une exposition de 7 jours à la lévofloxacine à 0,5 % contenant du benzalkonium.

Le traitement par la lévofloxacine à 1,5 % administrée 4 f.p.j. n’a pas retardé la cicatrisation des plaies épithéliales ni augmenté l’épaisseur cornéenne comparativement à la glycérine (excipient), tandis que le traitement par la lévofloxacine à 3 % administrée 4 f.p.j. a retardé la cicatrisation de 24 et 48 heures après la blessure et a augmenté l’épaisseur cornéenne pendant 11 jours. L’évaluation histologique des yeux a confirmé qu’il n’y avait aucun effet néfaste sur l’endothélium cornéen causé par le traitement par la lévofloxacine à 1,5 %.

L’innocuité et la toxicité intravitréennes des fluoroquinolones ont été largement étudiées chez le lapin. La lévofloxacine intravitréenne ne montre pas de toxicité rétinienne chez le lapin lorsqu’administrée dans les yeux à des doses allant jusqu’à 500 microgrammes ou jusqu’à 625 microgrammes.

Dexaméthasone

La dexaméthasone instillée dans les yeux de lapins cinq fois par jour à intervalles de deux heures pendant 21 jours consécutifs a provoqué une atrophie surrénalienne, bien qu’aucun changement oculaire important n’ait été observé.

L’alcool butylique tertiaire de dexaméthasone et l’alcool de dexaméthasone à des concentrations de 0,2, 0,1, 0,01 et 0,001 % (100 µL), instillés par voie topique cinq fois par jour dans l’œil droit pendant 21 jours consécutifs, ont entraîné une toxicité liée à la dose du foie, des intestins, de la rate et du cortex surrénal. Aucun changement pathologique n’a été observé pour l’œil. Les changements histopathologiques systémiques étaient typiques de ceux observés avec les stéroïdes.

Afin d’évaluer la toxicocinétique à dose unique et à doses répétées dans le plasma ainsi que la pénétration oculaire dans l’humeur aqueuse, la cornée et la conjonctive, 30 µL d’un produit d’association contenant la lévofloxacine et la dexaméthasone à la concentration cible, et 50 µL et 100 µL du produit à une concentration double, ont été instillés 4 fois par jour pendant 28 jours dans l’œil droit de lapins blancs de la Nouvelle-Zélande. Des augmentations proportionnelles à la dose du poids des reins et du foie ont été observées, et l’histologie post-mortem a montré des effets connus liés à la dexaméthasone sur les reins et le foie avec une dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les faibles doses.

Cancérogénicité :

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le produit d’association contenant la lévofloxacine et la dexaméthasone administré par application ophtalmique.

La lévofloxacine n’a montré aucun potentiel cancérogène ou oncogène après l’administration dans les aliments de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour pendant 2 ans dans une étude de cancérogénicité chez le rat.

Aucune étude à long terme n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de la dexaméthasone par voie otique topique.

Génotoxicité :

Aucune étude de génotoxicité n’a été menée avec le produit d’association contenant la lévofloxacine et la dexaméthasone administré par application ophtalmique.

La lévofloxacine ne s’est pas révélée mutagène dans les tests suivants : tests de mutation bactérienne d’Ames (S. typhimurium et E. coli), test de mutation directe CHO/HGPRT, test du micronoyau chez la souris, test de mutation létale dominante chez la souris, synthèse non programmée d’ADN chez le rat et échange de chromatides-sœurs chez la souris (SCE). Les résultats ont été positifs pour le test d’aberrations chromosomiques in vitro (lignée cellulaire CHL) et le test SCE (lignée cellulaire CHL/IU).

La dexaméthasone a été évaluée pour son potentiel génotoxique in vitro et in vivo, lequel s’est révélé positif dans les tests suivants : aberrations chromosomiques; échange chromatide-sœur dans les lymphocytes humains; et micronoyaux et échanges de chromatides-sœurs dans la moelle osseuse de souris. La dexaméthasone s’est révélée négative au test de mutation bactérienne d’Ames.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

La lévofloxacine n’a pas influé sur la fertilité et n’a altéré que le développement embryo-fœtal chez les animaux, et ce, à des expositions considérablement supérieures à l’exposition réalisable chez l’humain à la dose thérapeutique oculaire recommandée.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes dans des études menées chez l’animal. L’administration topique et systémique de dexaméthasone a altéré la fertilité des mâles et des femelles et a provoqué des effets tératogènes, y compris la formation de fentes palatines, le retard de croissance intra-utérine et la mortalité fœtale. Une toxicité périnatale et postnatale de la dexaméthasone a également été observée.

Toxicologie particulière :

Potentiel phototoxique : les études menées chez la souris après l’administration orale et intraveineuse ont montré que la lévofloxacine n’avait une activité phototoxique qu’à des doses très élevées.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ACT LEVOFLOXACIN, comprimés à 250 mg, 500 mg et 750 mg, numéro de contrôle de la présentation : 225677, monographie de produit, Teva Canada Limitée. (29 avril 2019)
2. 2. MAXIDEX, onguent à 0,1 % p/p et suspension à 0,1 % p/p, numéro de contrôle de la présentation : 214859, monographie de produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. (13 juillet 2018)