Plosbrio : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ...........................2

Table des matières .....................................................................................................................2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ...........................4

1 Indications ........................................................................................................................4

1.1 Pédiatrie .....................................................................................................................4

1.2 Gériatrie .....................................................................................................................4

2 Contre-indications ..........................................................................................................5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes .............................5

4 Posologie et administration .........................................................................................5

4.1 Considérations posologiques .....................................................................................5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ..................................................6

4.4 Administration ...........................................................................................................6

4.5 Dose oubliée...............................................................................................................7

5 Surdose..............................................................................................................................7

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............7

7 Mises en garde et précautions ....................................................................................8

7.1 Populations particulières ..........................................................................................12

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................. 12

7.1.2 Allaitement .......................................................................................................... 13

7.1.3 Enfants et adolescents ......................................................................................... 13

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................... 13

7.1.5 Insuffisance rénale............................................................................................... 13

7.1.6 Insuffisance hépatique ......................................................................................... 14

8 Effets indésirables ........................................................................................................14

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................14

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .....................................14

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ...............18

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .........................................19

9 Interactions médicamenteuses .................................................................................19

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9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...............................................................19

9.3 Interactions médicament-comportement ..................................................................19

9.4 Interactions médicament-médicament .....................................................................19

9.5 Interactions médicament-aliment .............................................................................20

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................21

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ....................................................21

10 Pharmacologie clinique ...............................................................................................21

10.1 Mode d’action ......................................................................................................21

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................21

10.3 Pharmacocinétique ...............................................................................................23

10.4 Immunogénicité ................................................................................................... 24

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................24

12 Instructions particulières de manipulation du produit .......................................25

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................26

13 Renseignements pharmaceutiques .........................................................................26

14 Études cliniques ............................................................................................................26

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................26

Diabète de type 2 .............................................................................................................. 26

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs ........................................41

15 Microbiologie..................................................................................................................49

16 Toxicologie non clinique .............................................................................................49

Renseignements destinés aux patient·e·s .........................................................................54

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Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

PLOSBRIO™, en une prise hebdomadaire, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de diabète de type 2 afin d’améliorer la maîtrise de la glycémie, en association avec :

• un régime alimentaire et de l’exercice chez les patients à qui la metformine ne convient pas en raison d’une contre-indication ou d’une intolérance;
• la metformine, lorsque le régime alimentaire et l’exercice (en plus de la dose maximale tolérée de metformine) ne permettent pas de maîtriser adéquatement la glycémie;
• la metformine et une sulfonylurée, lorsque le régime alimentaire et l’exercice (en plus d’une bithérapie composée de metformine et d’une sulfonylurée) ne permettent pas de maîtriser adéquatement la glycémie;
• la metformine ou une sulfonylurée et un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2), lorsque le régime alimentaire et l’exercice (en plus de la metformine ou d’une sulfonylurée et d’un iSGLT2) ne permettent pas de maîtriser adéquatement la glycémie;
• une insuline basale et la metformine, lorsque le régime alimentaire et l’exercice (en plus d’une insuline basale et de la metformine) ne permettent pas de maîtriser adéquatement la glycémie (voir 14 Études cliniques).

PLOSBRIO™ est indiqué comme complément à un régime alimentaire, à un programme d’exercice et à la norme de soins pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral non mortel) chez les adultes atteints de diabète de type 2 et d’une maladie cardiovasculaire établie et/ou d’une maladie rénale chronique (voir 14 Études cliniques).

PLOSBRIO™ est indiqué pour réduire le risque de diminution soutenue du DFGe, d’insuffisance rénale terminale et de décès d’origine cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique.

L’utilisation de PLOSBRIO™ en association avec une insuline prandiale (à courte durée d’action) n’a pas fait l’objet d’études. PLOSBRIO™ ne remplace pas l’insuline.

PLOSBRIO™ ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 (auparavant appelé diabète insulino-dépendant ou DID) ni pour le traitement de l’acidocétose diabétique.

Voir Posologie et administration pour obtenir des informations sur l’ajustement des doses des médicaments concomitants lors de l’ajout de PLOSBRIO™ au schéma thérapeutique.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : l’innocuité et l’efficacité de PLOSBRIO™ n’ont pas été étudiées chez les enfants. L’utilisation de PLOSBRIO™ n’est pas indiquée chez les enfants.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : PLOSBRIO™ a fait l’objet d’études chez un nombre limité de patients âgés de 75 ans ou plus.

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2 Contre-indications

• PLOSBRIO™ est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde et chez les patients atteints d’une néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (voir 7 7 Mises en garde et précautions).
• PLOSBRIO™ est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient du produit (voir 7 7 Mises en garde et précautions).
• PLOSBRIO™ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

PLOSBRIO™ doit être administré une fois par semaine, à tout moment de la journée, avec ou sans repas. PLOSBRIO™ ne doit pas être administré tous les jours.

Le jour de l’administration hebdomadaire peut être changé au besoin, pourvu qu’il y ait un intervalle d’au moins 2 jours (> 48 heures) entre les doses.

PLOSBRIO™ peut être utilisé en monothérapie lorsque la metformine n’est pas tolérée ou est contre-indiquée, ou en association avec un ou plusieurs antidiabétiques (metformine, sulfonylurée [SU], insuline basale, iSGLT2). PLOSBRIO™ ne doit pas être administré en association avec d’autres analogues du GLP-1. Son utilisation en concomitance avec des inhibiteurs de la DPP-4 n’a pas été étudiée.

Lorsque PLOSBRIO™ est ajouté à un traitement existant par la metformine, la dose actuelle de metformine peut demeurer telle quelle.

Risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde

• Le sémaglutide provoque des tumeurs des cellules C de la thyroïde de façon proportionnelle au traitement, à des expositions cliniquement pertinentes, chez des rats et des souris des deux sexes (voir 16 Toxicologie non clinique). On ignore si le sémaglutide peut causer des tumeurs des cellules C de la thyroïde, y compris des carcinomes médullaires de la thyroïde, chez l’humain, car les études cliniques et non cliniques n’ont pas permis d’exclure la pertinence chez l’humain.

• PLOSBRIO™ est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde et chez les patients atteints d’une néoplasie endocrinienne multiple de type 2. On ignore si la surveillance du taux sérique de calcitonine ou une échographie thyroïdienne réduira le risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde chez l’humain. On doit informer les patients du risque de tumeurs de la thyroïde et les renseigner sur leurs symptômes (voir 2 Contre-indications, 7 7 Mises en garde et précautions, 8 Effets indésirables et 16 Toxicologie non clinique).

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On a observé un risque accru d’hypoglycémie lorsque PLOSBRIO™ était utilisé en concomitance avec une SU ou une insuline basale. Lorsque PLOSBRIO™ est ajouté à un traitement existant par une sulfonylurée ou de l’insuline, on doit envisager une diminution de la dose de la sulfonylurée ou d’insuline afin de réduire le risque d’hypoglycémie. Au cours des essais cliniques, on a diminué la dose d’insuline de 20 % au début du traitement par PLOSBRIO™ (voir 7 7 Mises en garde et précautions).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose initiale recommandée de PLOSBRIO™ est de 0,25 mg une fois par semaine. PLOSBRIO™ à 0,25 mg n’est pas une dose thérapeutique. Après 4 semaines, la dose doit être augmentée à 0,5 mg une fois par semaine. Si la glycémie n’est pas encore maîtrisée après 4 semaines, la dose peut être augmentée à 1 mg une fois par semaine afin d’améliorer la maîtrise de la glycémie. Si la glycémie n’est pas encore maîtrisée après 4 semaines, la dose peut être augmentée à 2 mg une fois par semaine. La dose maximale recommandée est de 2 mg une fois par semaine.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Selon la modélisation pharmacocinétique de population, aucune modification posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge (voir 10 Pharmacologie clinique).

Enfants (< 18 ans)

L’efficacité et l’innocuité de PLOSBRIO™ n’ont pas été étudiées chez les sujets âgés de moins de 18 ans. PLOSBRIO™ n’est pas indiqué chez les enfants.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, de diabète de type 2 (DT2) et de maladie rénale chronique, augmenter la dose jusqu’à la dose d’entretien, 1 mg une fois par semaine, après au moins 4 semaines à la dose de 0,5 mg (voir 0 7 Mises en garde et précautions et 10.3 Pharmacocinétique).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité de PLOSBRIO™ n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Par conséquent, PLOSBRIO™ doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir 10 Pharmacologie clinique10.3 Pharmacocinétique).

4.4 Administration

PLOSBRIO™ doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras. Il est possible de changer le point d’injection sans devoir modifier la dose.

Inspecter visuellement PLOSBRIO™ avant son utilisation. La solution doit être limpide et incolore. Ne pas utiliser PLOSBRIO™ en présence de particules ou d’une coloration.

Lorsque PLOSBRIO™ est utilisé avec de l’insuline, on doit aviser les patients d’administrer les injections séparément et de ne jamais mélanger les produits.

Il est possible d’injecter PLOSBRIO™ et l’insuline dans la même région du corps, mais les injections ne doivent pas être adjacentes l’une à l’autre. Changer de point d’injection à chaque dose. Ne pas utiliser le même point pour chaque injection. PLOSBRIO™ ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

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4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible dans les 5 jours qui suivent. Si plus de 5 jours se sont écoulés, la dose oubliée doit être omise et la dose suivante doit être administrée selon l’horaire habituel. Dans chaque cas, les patients peuvent poursuivre leur schéma posologique hebdomadaire habituel.

5 Surdose

Dans le cadre d’essais cliniques, des surdoses ont été signalées avec des doses uniques allant jusqu’à 4 mg et des doses hebdomadaires allant jusqu’à 4 mg. L’événement indésirable le plus fréquemment signalé était les nausées. Tous les patients se sont rétablis sans complication.

Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdose de PLOSBRIO™. En cas de surdose, un traitement de soutien approprié, adapté aux signes cliniques et aux symptômes du patient, doit être instauré. Une période d’observation prolongée et un traitement peuvent être nécessaires pour ces symptômes, compte tenu de la longue demi-vie de PLOSBRIO™ (environ 1 semaine).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

PLOSBRIO™ est disponible dans un stylo multidose prérempli jetable qui contient la solution médicamenteuse, le sémaglutide, dans une cartouche de 1,5 mL ou de 3 mL.

Chaque mL de solution PLOSBRIO™ contient 0,68 mg, 1,34 mg ou 2,68 mg de sémaglutide et les ingrédients non médicinaux suivants : phosphate disodique dihydraté, propylène glycol, phénol et eau pour injection. PLOSBRIO™ est une solution limpide et incolore dont le pH est de 7,4.

L’emballage primaire contient une cartouche en verre (de type I) de 1,5 mL ou de 3 mL munie à une extrémité d’un piston en caoutchouc (chlorobutyle) et à l’autre d’un capuchon en aluminium avec un disque en caoutchouc (bromobutyle/polyisoprène) inséré. La cartouche est assemblée dans un stylo multidose prérempli jetable fait de polypropylène, de polyoxyméthylène, de polycarbonate et d’acrylonitrile-butadiène-styrène.

Il existe six variantes du stylo multidose prérempli pour PLOSBRIO™.

Le stylo PLOSBRIO™ permettant d’injecter des doses de 0,25 mg ou de 0,5 mg contient 1,5 mL

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de solution, ce qui équivaut à 2 mg de sémaglutide (4 ou 6 doses).

Le stylo PLOSBRIO™ permettant d’injecter des doses de 0,25 mg ou de 0,5 mg contient 3 mL de solution, ce qui équivaut à 2 mg de sémaglutide (4 ou 6 doses).

Le stylo PLOSBRIO™ permettant d’injecter des doses de 0,25 mg ou de 0,5 mg contient 3 mL de solution, ce qui équivaut à 4 mg de sémaglutide (8 doses).

Le stylo PLOSBRIO™ permettant d’injecter des doses de 1 mg contient 3 mL de solution, ce qui équivaut à 4 mg de sémaglutide (4 doses).

Le stylo PLOSBRIO™ permettant d’injecter des doses de 1 mg contient 3 mL de solution, ce qui équivaut à 8 mg de sémaglutide (8 doses).

Le stylo PLOSBRIO™ permettant d’injecter des doses de 2 mg contient 3 mL de solution, ce qui équivaut à 8 mg de sémaglutide (4 doses).

Les patients ne doivent en aucun temps administrer le volume entier du stylo.

L’emballage de PLOSBRIO™ contient des aiguilles jetables.

Formats :

Boîte de 1 stylo

• Le stylo permet d’injecter des doses de 0,25 mg ou de 0,5 mg.
• 6 ou 8 aiguilles jetables.
• Le produit doit être utilisé pour l’augmentation progressive de la dose et le traitement d’entretien à une dose de 0,5 mg.

Boîte de 1 stylo

• Le stylo permet d’injecter des doses de 1 mg.
• 4 ou 8 aiguilles jetables.
• Le produit doit être utilisé pour le traitement d’entretien à une dose de 1 mg uniquement.

Boîte de 1 stylo

• Le stylo permet d’injecter des doses de 2 mg.
• 4 aiguilles jetables.
• Le produit doit être utilisé pour le traitement d’entretien à une dose de 2 mg uniquement.

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter l’Encadré sur les mises en garde et précautions importantes au début de la Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé.

Généralités

PLOSBRIO™ ne doit pas être administré aux patients atteints de diabète sucré de type 1 ni être utilisé dans le traitement de l’acidocétose diabétique.

PLOSBRIO™ ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

Cancérogenèse et génotoxicité

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Risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde

Le sémaglutide a entraîné une augmentation de l’incidence des tumeurs des cellules C de la thyroïde (adénomes et carcinomes) de façon proportionnelle à la durée du traitement chez des souris et des rats, après des expositions plasmatiques à vie cliniquement pertinentes (voir 16 16 Toxicologie non clinique). On ignore si le sémaglutide peut causer des tumeurs des cellules C de la thyroïde, y compris des carcinomes médullaires de la thyroïde, chez l’humain, car les études n’ont pas permis de déterminer la pertinence chez l’humain. Les tumeurs des cellules C de la thyroïde chez les rongeurs sont un effet connu de la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1.

Dans les essais cliniques, aucun cas de carcinome médullaire de la thyroïde n’a été observé chez les patients traités par PLOSBRIO™.

On doit informer les patients du risque possible de carcinome médullaire de la thyroïde associé à l’utilisation de PLOSBRIO™ et des symptômes des tumeurs de la thyroïde (p. ex. masse dans le cou, dysphagie, dyspnée, enrouement persistant).

On ignore si la surveillance du taux sérique de calcitonine ou une échographie thyroïdienne réduira le risque possible de carcinome médullaire de la thyroïde. De plus, une telle surveillance risque d’augmenter le nombre d’interventions inutiles en raison de la faible spécificité du test pour la calcitonine sérique et de la fréquence élevée d’antécédents de maladies thyroïdiennes. Les patients chez qui des nodules thyroïdiens ont été décelés (lors d’un examen physique ou d’imagerie du cou réalisé pour d’autres raisons) doivent être orientés vers un endocrinologue afin de faire l’objet d’évaluations plus approfondies. Bien que l’utilité d’une surveillance régulière du taux sérique de calcitonine chez les patients traités par PLOSBRIO™ soit incertaine, on doit orienter ces patients vers un endocrinologue qui procédera à des évaluations plus approfondies en présence d’un taux sérique de calcitonine élevé (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

PLOSBRIO™ est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde et chez les patients atteints d’une néoplasie endocrinienne multiple de type 2.

Appareil cardiovasculaire

Augmentation de la fréquence cardiaque

PLOSBRIO™ entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque (voir 10 Pharmacologie clinique). On doit faire preuve de prudence chez les patients qui présentent des affections cardiaques pouvant être aggravées par une augmentation de la fréquence cardiaque, comme les tachyarythmies (voir Interactions médicamenteuses).

Allongement de l’intervalle PR

PLOSBRIO™ entraîne un allongement de l’intervalle PR observé au moyen d’un électrocardiogramme (ECG) (voir 10 Pharmacologie clinique). On doit faire preuve de prudence chez les patients présentant des anomalies préexistantes du système de conduction (p. ex. bloc auriculo-ventriculaire [AV] du premier degré marqué ou bloc AV du deuxième ou troisième degré) ou des antécédents de troubles du rythme cardiaque (p. ex. tachyarythmies).

Populations n’ayant pas fait l’objet d’études

On ne dispose d’aucune expérience thérapeutique chez les patients atteints d’insuffisance

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cardiaque congestive de classe IV selon la New York Heart Association (NYHA).

Conduite et utilisation de machines

PLOSBRIO™ a un effet faible, voire nul, sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Lorsque le médicament est administré en concomitance avec une sulfonylurée ou de l’insuline, on doit aviser les patients de prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie pendant qu’ils conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

Des étourdissements peuvent survenir initialement durant l’augmentation progressive de la dose. Il faut éviter de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines en cas d’étourdissements.

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie lors de l’utilisation concomitante de sécrétagogues de l’insuline ou d’insuline

Les patients recevant PLOSBRIO™ en concomitance avec une sulfonylurée ou une insuline basale peuvent présenter un risque accru d’hypoglycémie. On peut réduire le risque d’hypoglycémie en diminuant la dose de la sulfonylurée (ou des autres sécrétagogues de l’insuline administrés en concomitance) ou de l’insuline au moment de l’instauration du traitement par PLOSBRIO™ (voir 4 Posologie et administration et 8 Effets indésirables).

Autres incrétines

L’utilisation de PLOSBRIO™ en concomitance avec d’autres analogues du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4 n’a pas été étudiée. On ignore si l’utilisation concomitante de médicaments ayant recours à des voies semblables a une incidence sur l’efficacité et l’innocuité de PLOSBRIO™.

Appareil digestif

L’utilisation d’agonistes du récepteur du GLP-1 peut être associée à une maladie gastro-intestinale grave (iléus) (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Des événements de vidange gastrique retardée, de dysgueusie, d’occlusion intestinale et d’iléus ont été signalés à une fréquence inconnue dans la base de données des événements observés après la mise en marché.

Patients atteints de gastroparésie

Les patients atteints de gastroparésie traités par le sémaglutide peuvent présenter des effets indésirables gastro-intestinaux plus sévères ou plus graves. Le sémaglutide doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë ont été observés durant l’utilisation d’agonistes des récepteurs du GLP-1. Dans le cadre des essais portant sur la maîtrise de la glycémie (voir le tableau 3), une pancréatite aiguë a été confirmée par décision chez 7 patients traités par PLOSBRIO™ (0,3 cas par 100 années-patients) et chez 3 patients recevant un autre agoniste des récepteurs du GLP-1 (0,2 cas par 100 années-patients); aucun cas n’a été observé chez les patients recevant le placebo ou un médicament d’une autre classe. Un cas de pancréatite chronique a été confirmé chez un patient traité par PLOSBRIO™. Dans le cadre d’un essai de 2 ans (SUSTAIN 6), une

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pancréatite aiguë a été confirmée par décision chez 8 patients traités par PLOSBRIO™ (0,27 cas par 100 années-patients d’observation) et chez 10 patients recevant le placebo (0,33 cas par 100 années-patients d’observation); dans les deux groupes, un traitement de référence était administré. Aucun cas de pancréatite chronique n’a été observé.

Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d’une pancréatite aiguë. Après l’instauration d’un traitement par PLOSBRIO™, il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes de pancréatite chez les patients. Le traitement par PLOSBRIO™ doit être interrompu si on soupçonne une pancréatite; si la pancréatite est confirmée, le traitement par PLOSBRIO™ ne doit pas être repris. On doit envisager d’autres traitements antidiabétiques que PLOSBRIO™ chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

Maladie aiguë de la vésicule biliaire

Des troubles aigus de la vésicule biliaire, tels qu’une cholélithiase ou une cholécystite, ont été signalés dans le cadre d’essais portant sur des agonistes du récepteur du GLP-1 et depuis la commercialisation des produits (voir 8 Effets indésirables). Si l’on soupçonne une cholélithiase ou une cholécystite, il convient d’examiner la vésicule biliaire et d’effectuer un suivi clinique approprié.

Système immunitaire

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris l’anaphylaxie, peuvent survenir avec tout agoniste des récepteurs du GLP-1, dont PLOSBRIO™. En cas de réaction d’hypersensibilité, le patient doit interrompre le traitement par PLOSBRIO™ et consulter immédiatement un professionnel de la santé. Ne pas utiliser chez les patients ayant déjà présenté une hypersensibilité à PLOSBRIO™. On doit faire preuve de prudence en cas d’antécédents d’œdème de Quincke ou d’anaphylaxie avec un autre agoniste du récepteur du GLP-1, puisqu’on ignore si ces patients seront prédisposés à l’anaphylaxie avec PLOSBRIO™.

Surveillance et examens de laboratoire

Il n’est pas nécessaire d’effectuer une autosurveillance régulière de la glycémie pour ajuster la dose de PLOSBRIO™. En revanche, au moment de l’instauration du traitement par PLOSBRIO™ en association avec une sulfonylurée ou de l’insuline, l’autosurveillance de la glycémie peut être nécessaire pour diminuer la dose de la sulfonylurée ou d’insuline et ainsi réduire le risque d’hypoglycémie.

Les patients doivent toutefois être informés du fait qu’il convient de surveiller la réponse à tout traitement antidiabétique à l’aide de mesures périodiques du taux d’HbA_1c, dans le but de rapprocher ce taux de la normale. Le taux d’HbA_1c est particulièrement utile pour évaluer la maîtrise à long terme de la glycémie.

Fonction visuelle

Complications liées à une rétinopathie diabétique

Dans le cadre d’un essai de 2 ans mené auprès de patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé, davantage de complications liées à une rétinopathie diabétique sont survenues chez les patients traités par PLOSBRIO™ (3,0 %) par rapport à chez ceux sous placebo (1,8 %). L’augmentation absolue du risque de complications

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liées à une rétinopathie diabétique était plus importante chez les patients présentant des antécédents de rétinopathie diabétique au départ comparativement aux patients sans antécédents connus de rétinopathie diabétique.

Une amélioration rapide de la maîtrise de la glycémie a été associée à une aggravation temporaire de la rétinopathie diabétique. La maîtrise à long terme de la glycémie peut diminuer le risque de rétinopathie diabétique. On doit surveiller les patients ayant des antécédents de rétinopathie diabétique afin d’évaluer la progression de la rétinopathie diabétique.

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIA-NA)

Les données issues d’études épidémiologiques pourraient indiquer un risque accru de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIA-NA) avec une fréquence très rare pendant le traitement par le sémaglutide. Il n’existe pas d’intervalle de temps identifié pour l’apparition d’une NOIA-NA après le début du traitement. Les patients signalant une perte soudaine de la vision (y compris une perte partielle) doivent être orientés en urgence vers un examen ophtalmologique et le traitement par le sémaglutide doit être interrompu si la présence d’une NOIA-NA est confirmée.

Considérations périopératoires

Aspiration associée à une anesthésie générale ou à une sédation.

PLOSBRIO™ retarde la vidange gastrique. Chez des patients recevant des agonistes du récepteur du GLP-1, des cas d’aspiration pulmonaire ont été signalés lorsque ces patients étaient sous anesthésie générale ou sédation. Il convient d’en tenir compte avant de procéder à de telles interventions.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

L’utilisation d’agonistes des récepteurs du GLP-1 peut être associée à des effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient d’en tenir compte dans le traitement des patients présentant une insuffisance rénale, étant donné que les nausées, les vomissements et la diarrhée peuvent entraîner une déshydratation, qui pourrait causer une détérioration de la fonction rénale. On doit surveiller la fonction rénale des patients atteints d’une insuffisance rénale qui présentent des effets indésirables gastro-intestinaux graves (voir 8 Effets indésirables).

Depuis la commercialisation du produit, des cas d’insuffisance rénale aiguë et d’aggravation d’une insuffisance rénale chronique nécessitant parfois le recours à une hémodialyse ont été signalés chez des patients traités par des agonistes des récepteurs du GLP-1. Certains de ces cas ont été signalés chez des patients ne présentant pas de maladie rénale sous-jacente connue. La plupart des cas signalés sont survenus chez des patients qui avaient présenté des nausées, des vomissements, une diarrhée ou une déshydratation. Étant donné que ces effets peuvent détériorer la fonction rénale, on doit faire preuve de prudence lors de l’instauration d’un traitement par PLOSBRIO™ ou de l’augmentation de la dose du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale. On doit surveiller la fonction rénale des patients atteints d’une insuffisance rénale qui présentent des effets indésirables gastro-intestinaux graves.

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7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir 16 Toxicologie non clinique). Aucun essai clinique n’a été mené auprès de femmes enceintes. Par conséquent, le sémaglutide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. On recommande aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode contraceptive lorsqu’elles sont traitées par le sémaglutide. Si une patiente souhaite tomber enceinte ou si elle est tombée enceinte, le traitement par le sémaglutide doit être interrompu. Le traitement par le sémaglutide doit être interrompu au moins 2 mois avant une grossesse planifiée en raison de la longue demi-vie (voir 10 Pharmacologie clinique10.3 Pharmacocinétique).

7.1.2 Allaitement

On ignore si PLOSBRIO™ est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Du sémaglutide était présent dans le lait de rates allaitantes. Étant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel humain et que l’on ignore les effets du médicament sur le nourrisson, PLOSBRIO™ ne doit pas être utilisé pendant toute la durée de l’allaitement.

7.1.3 Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité de PLOSBRIO™ n’ont pas été étudiées chez les enfants. PLOSBRIO™ n’est pas indiqué chez les patients atteints de diabète de type 2 âgés de moins de 18 ans.

7.1.4 Personnes âgées

Au cours des essais portant sur la maîtrise de la glycémie réunis, 1 015 (24,7 %) des patients traités par PLOSBRIO™ étaient âgés de 65 ans ou plus et 136 (3,3 %) des patients traités par PLOSBRIO™ étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans le cadre de SUSTAIN 6, un essai portant sur les effets cardiovasculaires à long terme, 788 (48,0 %) des patients traités par PLOSBRIO™ étaient âgés de 65 ans ou plus et 157 (9,6 %) des patients traités par PLOSBRIO™ étaient âgés de 75 ans ou plus.

Aucune différence globale n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité chez certaines personnes âgées ne peut être exclue en raison des données limitées pour cette population.

7.1.5 Insuffisance rénale

Au début des essais portant sur la maîtrise de la glycémie, 1 108 (35,2 %) des patients traités par PLOSBRIO™ présentaient une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 60, mais < 90 mL/min/1,73 m²) et 83 (2,6 %) des patients traités par PLOSBRIO™ présentaient une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30, mais < 60 mL/min/1,73 m²). L’expérience de l’utilisation de PLOSBRIO™ chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale est très limitée.

Dans les quatre essais cliniques (PIONEER 6, SUSTAIN 6, FLOW et SOUL) menés chez des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d’une maladie cardiovasculaire (MCV) et/ou d’une maladie rénale chronique (MRC) traités par le sémaglutide par voie orale ou sous-

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cutanée, les patients atteints de MRC comprenaient environ 37 % de la population de l’étude.

Le profil d’innocuité des patients atteints de MRC par rapport à ceux atteints de MCV montrait une fréquence plus élevée d’effets indésirables graves (EIG), d’effets indésirables (EI) mortels, d’EI sévères et d’abandons en raison d’EI tant pour le sémaglutide que pour le placebo.

7.1.6 Insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité de PLOSBRIO™ n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Par conséquent, PLOSBRIO™ doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir 10 Pharmacologie clinique 10.3 Pharmacocinétique).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés au cours des essais cliniques étaient les troubles gastro-intestinaux, y compris les nausées, la diarrhée et les vomissements. En général, ces effets étaient d’intensité légère ou modérée. Un plus grand nombre de patients prenant PLOSBRIO™ ont présenté des événements indésirables graves ou sérieux et/ou ont interrompu le traitement en raison de troubles gastro-intestinaux par rapport aux patients prenant des médicaments comparateurs.

Les effets indésirables graves suivants sont décrits plus bas ou dans une autre section de la monographie :

• Risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde (voir 7 Mises en garde et précautions)
• Pancréatite (voir 7 Mises en garde et précautions)
• Complications liées à une rétinopathie diabétique (voir 7 Mises en garde et précautions)
• Utilisation avec un médicament susceptible de causer une hypoglycémie (voir 7 Mises en garde et précautions)
• Insuffisance rénale (voir 7 Mises en garde et précautions)

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés à un médicament et pour en estimer la fréquence.

Diabète de type 2 (DT2) :

Dans le cadre de 8 essais de phase IIIa, 4 792 patients ont été exposés à PLOSBRIO™ (0,5 mg ou 1 mg) administré en monothérapie ou en association avec d’autres agents hypoglycémiants. La durée du traitement variait de 30 semaines à 2 ans.

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Dans un essai de phase IIIb de 40 semaines, 959 patients ont été exposés à PLOSBRIO™ à 1 mg ou 2 mg. Le profil d’innocuité du sémaglutide 2 mg correspondait au profil d’innocuité du sémaglutide observé dans les essais de phase IIIa. Des troubles gastro-intestinaux ont été signalés chez une proportion légèrement plus élevée de patients exposés au sémaglutide 2 mg (34,0 %) comparativement au sémaglutide 1 mg (30,8 %). Les effets indésirables gastro-intestinaux ont entraîné une proportion similaire d’abandons du traitement chez les groupes de traitement recevant le sémaglutide 1 mg (2,7 %) et 2 mg (3,3 %).

Dans l’essai FLOW mené chez des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique, la collecte des données sur l’innocuité a été limitée aux effets indésirables graves et à certaines catégories prédéfinies d’effets indésirables, quelle que soit leur gravité. Aucun nouvel effet indésirable grave ou sévère n’a été signalé dans cet essai.

Capacité fonctionnelle chez les patients atteints de DT2 et d’une maladie artérielle périphérique (MAP)

Dans l’étude STRIDE, 396 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir PLOSBRIO™ à raison de 1 mg/semaine et 395 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo. La durée totale de l’exposition était de 400,2 années-patients d’exposition (APE) dans le groupe PLOSBRIO™ et de 413,2 APE dans le groupe placebo. Au total, 53 % des patients du groupe PLOSBRIO™ et 46,1 % des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Le profil d’innocuité de PLOSBRIO™ 1 mg chez les patients atteints de DT2 et d’une MAP était semblable au profil connu du sémaglutide et correspondait à celui-ci.

DT2 avec maladie cardiovasculaire (MCV) et/ou maladie rénale chronique (MRC) :

Dans les 4 essais cliniques (PIONEER 6, SUSTAIN 6, FLOW et SOUL) menés chez des patients atteints de DT2 et d’une MCV établie et/ou de MRC et/ou présentant un risque élevé de MCV, 9 831 patients (avec 30 574 années-patients d’observation [APO]) ont été exposés au sémaglutide par voie sous-cutanée à des doses de 0,5 mg à 1,0 mg/semaine ou au sémaglutide par voie orale à une dose de 14 mg/jour. Dans cette population de patients, 41,5 % ont présenté des effets indésirables graves et 8,5 % ont présenté des effets indésirables (EI) mortels.

Effets indésirables fréquents – Diabète de type 2

Les nombres présentés au tableau 2 sont fondés sur les vastes données regroupées de sept essais de phase IIIa à répartition aléatoire et contrôlés par placebo ou par traitement actif d’une durée de 30 ou 52 semaines. Ces essais étaient conçus pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du sémaglutide (0,5 et 1 mg) dans une vaste population de patients atteints de diabète de type 2 comportant des patients n’ayant jamais été traités et des patients atteints de diabète depuis longtemps et recevant un traitement par l’insuline. Le groupe réunissant les comparateurs comprend le placebo et les différents comparateurs actifs (l’exénatide à LP 2 mg, la sitagliptine et l’insuline glargine). Dans le tableau 2, les proportions (%) de patients présentant des effets indésirables sont ajustées selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel pour tenir compte des facteurs de confusion potentiels de l’essai. Les nombres concernent la période d’observation sous traitement.

Au total, les essais de phase IIIa réunis comprenaient 1 373 patients exposés à PLOSBRIO™ 0,5 mg (1 165 années d’exposition), 1 777 patients exposés à PLOSBRIO™ 1 mg (1 548 années d’exposition) et 1 657 patients exposés à un comparateur (1 467 années d’exposition).

Le

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.

Tableau indique les effets indésirables fréquents observés chez ≥ 1 % des patients traités par PLOSBRIO™ et qui sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par PLOSBRIO™ que ceux traités par un comparateur (comparateur actif ou placebo) dans le cadre de 7 essais de phase IIIa à répartition aléatoire et contrôlés par placebo ou par traitement actif. Le tableau exclut l’hypoglycémie, qui figure au Tableau 3.

Tableau 2 – Effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) traités par PLOSBRIO™ au cours des essais contrôlés par placebo ou par comparateur actif

¹ Douleurs abdominales, douleur dans la partie supérieure de l’abdomen, douleur dans la partie inférieure de l’abdomen, douleurs gastro-intestinales, sensibilité abdominale, gêne abdominale, malaises épigastriques

² Fatigue, asthénie

³ Augmentation du taux de lipase, taux de lipase anormal, hyperlipasémie, lipase

⁴ Augmentation du taux d’amylase, taux d’amylase anormal, hyperamylasémie, amylase

Effets indésirables gastro-intestinaux

Dans les essais contrôlés par placebo et par comparateur actif réunis, des effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus plus fréquemment chez les patients recevant PLOSBRIO™ que chez ceux recevant un comparateur (comparateurs : 22,0 %, PLOSBRIO™ 0,5 mg : 41,7 %, PLOSBRIO™ 1 mg : 42,1 %). Un plus grand nombre de patients recevant PLOSBRIO™ 0,5 mg (3,9 %) et PLOSBRIO™ 1 mg (5,9 %) ont interrompu le traitement en raison des effets indésirables gastro-intestinaux par rapport aux patients recevant un

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comparateur (0,9 %). Les investigateurs ont établi que les effets indésirables gastro-intestinaux survenus chez les patients recevant PLOSBRIO™ 0,5 mg et 1 mg étaient « légers » dans 38,8 % et 36,5 % des cas respectivement, « modérés » dans 9,8 % et 12,5 % des cas respectivement, et « graves » dans 1,7 % et 1,8 % des cas respectivement. La plupart des épisodes étaient de courte durée. La majorité des épisodes de nausées, de vomissements et de diarrhée sont survenus durant l’augmentation progressive de la dose. Les sujets dont le poids corporel était plus faible avaient tendance à présenter davantage d’effets indésirables gastro-intestinaux.

Hypoglycémie

Le Tableau 3 présente l’incidence des cas d’hypoglycémie symptomatique grave avérée (seuil du glucose ≤ 3,9 mmol/L) et d’hypoglycémie symptomatique grave confirmée par test de glycémie (seuil du glucose ≤ 3,1 mmol/L) dans le cadre des essais contrôlés par placebo. Les cas d’hypoglycémie étaient plus fréquents chez les patients recevant PLOSBRIO™ et une insuline basale, même si la dose d’insuline basale a été réduite de 20 % lors du début du traitement par PLOSBRIO™. La fréquence des cas d’hypoglycémie était plus élevée quand PLOSBRIO™ était administré en association avec une sulfonylurée (voir 7 Mises en garde et précautions et 14 Études ).

Tableau 3 – Cas d’hypoglycémie dans le cadre des essais contrôlés par placebo sur le DT2

Une hypoglycémie grave est survenue chez 0,8 %, 1,2 % et 0,9 % des patients quand PLOSBRIO™ 0,5 mg, PLOSBRIO™ 1 mg et les comparateurs, respectivement, étaient administrés en association avec une sulfonylurée. Une hypoglycémie symptomatique avérée est survenue chez 17,3 %, 24,4 % et 25 % des patients quand PLOSBRIO™ 0,5 mg, PLOSBRIO™ 1 mg et les comparateurs, respectivement, étaient administrés en association avec une sulfonylurée. Une hypoglycémie symptomatique grave ou confirmée par test de glycémie est survenue chez 6,5 %, 10,4 % et 14 % des patients quand PLOSBRIO™ 0,5 mg, PLOSBRIO™ 1 mg et les comparateurs, respectivement, étaient administrés en association avec une sulfonylurée. Une hypoglycémie grave ou confirmée par test de glycémie est survenue chez 2,7 % des patients (4,3 événements par 100 années-patients) lorsque PLOSBRIO™ 1 mg a été ajouté à un iSGLT2 comparativement à aucun cas chez les patients recevant le placebo. Une hypoglycémie symptomatique avérée est survenue chez 5,3 % des patients (13,0 événements par 100 années-patients) lorsque PLOSBRIO™ 1 mg a été ajouté à un SGLT2i comparativement à aucun cas chez les patients recevant le placebo.

Augmentation du taux de lipase et d’amylase

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Dans le cadre des essais contrôlés par placebo, les patients exposés à PLOSBRIO™ présentaient une augmentation moyenne des taux d’amylase et de lipase de 13 % et de 22 % par rapport aux valeurs initiales, respectivement, tandis que les patients sous placebo ne présentaient aucune augmentation de ces taux.

Abandon du traitement en raison d’un événement indésirable

Dans le cadre des essais contrôlés par placebo ou par traitement actif, l’incidence d’abandon du traitement en raison d’événements indésirables était de 6,1 % chez les patients traités par PLOSBRIO™ 0,5 mg, de 8,7 % chez les patients traités par PLOSBRIO™ 1 mg et de 3,0 % chez les patients recevant un comparateur. Les événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’abandon du traitement par PLOSBRIO™ étaient de nature gastro-intestinale.

Complications liées à une rétinopathie diabétique

Dans le cadre d’un essai clinique de 2 ans mené auprès de 3 297 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé, on a défini comme critère d’évaluation composite les complications associées à la rétinopathie diabétique (y compris le recours à une photocoagulation rétinienne, le recours à un traitement par des agents intravitréens, une hémorragie vitréenne et la cécité associée au diabète). Dans le cadre de cet essai, des complications liées à une rétinopathie diabétique sont survenues chez un nombre plus élevé de patients traités par PLOSBRIO™ (3,0 %) que chez ceux sous placebo (1,8 %). Plus de 80 % des patients ayant présenté des complications liées à une rétinopathie diabétique avaient des antécédents avérés de rétinopathie diabétique au départ (voir 7 Mises en garde et précautions). Chez les patients qui n’avaient pas d’antécédents avérés de rétinopathie diabétique, le nombre d’événements était comparable entre ceux recevant PLOSBRIO™ et ceux sous placebo.

Dans le cadre des essais cliniques d’une durée maximale d’un an menés auprès de 4 807 patients atteints de diabète de type 2, le nombre d’événements indésirables liés à une rétinopathie diabétique signalés était comparable entre les sujets recevant PLOSBRIO™ (1,7 %) et ceux recevant un comparateur (2,0 %).

Augmentation de la fréquence cardiaque

Dans le cadre des essais contrôlés par placebo et par traitement actif, PLOSBRIO™ 0,5 mg et 1 mg a entraîné une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 1 à 6 battements par minute (bpm). On a observé une diminution moyenne de la fréquence cardiaque de 0,3 battement par minute chez les patients sous placebo. Dans le cadre d’un essai de 2 ans mené auprès de patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, on a observé une augmentation du pouls de > 5 bpm chez 28,8 % des patients traités par PLOSBRIO™ comparativement à 22,1 % des patients sous placebo.

Effets indésirables fréquents – DT2 avec MCV et/ou MRC

Bien que les populations de patients participant aux essais sur le DT2 avec MCV/MRC aient montré un profil de risque plus élevé en raison de l’impact de plusieurs comorbidités, le profil d’innocuité correspondait à celui observé dans les essais généraux sur le DT2. Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés étaient l’infarctus aigu du myocarde (2,8 % avec le sémaglutide, 3,7 % avec le placebo), les lésions rénales aiguës (2,9 % avec le sémaglutide, 3,3 % avec le placebo) et la pneumonie (2,5 % avec le sémaglutide, 2,7 % avec le placebo). Les événements graves de rétinopathie diabétique n’ont pas été fréquemment signalés dans ces études (0,5 % avec le sémaglutide, 0,3 % avec le placebo).

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8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Appareil cardiovasculaire : augmentation de la fréquence cardiaque (tachycardie, augmentation de la fréquence cardiaque, tachycardie sinusale)

Appareil digestif : distension abdominale, dyspepsie et gastrite

Généralités : réactions au point d’injection, diminution du poids

Système immunitaire : réaction anaphylactique (réaction anaphylactique, choc anaphylactique)

Système nerveux : dysgueusie, étourdissements

Réactions au point d’injection

Dans le cadre des essais contrôlés par placebo, des réactions au point d’injection (p. ex. inconfort au point d’injection, érythème) ont été signalées chez 0,2 % des patients traités par PLOSBRIO™ et chez 0,8 % des patients sous placebo.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires ci-dessous ont été signalés lors de l’utilisation de PLOSBRIO™ après sa mise en marché. Comme ces événements ont été signalés de façon volontaire par une population dont on ne connaît pas la taille, il n’est généralement pas possible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite, retard de la vidange gastrique, occlusion intestinale (terme regroupant l’occlusion intestinale, l’iléus et l’occlusion de l’intestin grêle)

Troubles hépatobiliaires : cholécystite

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, acidocétose diabétique et cétose

Troubles du système nerveux : perte de conscience hypoglycémique, maux de tête

Troubles oculaires : neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIA-NA)Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale aiguë, dysfonctionnement rénal et insuffisance rénale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : œdème de Quincke

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le retard de la vidange gastrique occasionné par le sémaglutide peut avoir une incidence sur l’absorption de produits médicinaux oraux administrés en concomitance. Dans les études pharmacologiques cliniques évaluant l’effet du sémaglutide 1 mg sur l’absorption des médicaments oraux administrés conjointement à l’état d’équilibre, aucune interaction médicament-médicament pertinente sur le plan clinique avec le sémaglutide n’a été observée en fonction des médicaments évalués.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions avec le comportement/style de vie n’ont pas été examinées.

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9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique.

Aucune modification posologique n’est nécessaire lorsque ces médicaments oraux sont administrés conjointement avec le sémaglutide.

Médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque

PLOSBRIO™ entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque (voir 7 Mises en garde et précautions et 10 Pharmacologie clinique). L’effet sur la fréquence cardiaque de l’administration de PLOSBRIO™ en concomitance avec un autre médicament qui augmente la fréquence cardiaque (comme un sympathomimétique) n’a pas été évalué dans le cadre d’études sur les interactions médicament-médicament. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence lors de l’administration de PLOSBRIO™ en concomitance avec ces médicaments.

Médicaments qui allongent l’intervalle PR

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PLOSBRIO™ entraîne un allongement de l’intervalle PR (voir 7 Mises en garde et précautions et 10 Pharmacologie clinique). L’incidence de PLOSBRIO™ sur l’intervalle PR, lorsqu’il est administré en concomitance avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle PR (notamment, mais sans s’y limiter, les antiarythmiques, les inhibiteurs des canaux calciques, les agents bêta-bloquants, les glucosides digitaliques et les inhibiteurs de la protéase du VIH), n’a pas été évaluée. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence lors de l’administration de PLOSBRIO™ en concomitance avec ces médicaments.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été examinées.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été examinées.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été examinées.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le sémaglutide est un analogue du GLP-1, dont la séquence présente 94 % d’homologie avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme un agoniste des récepteurs du GLP-1, se lie sélectivement au récepteur du GLP-1 et active le récepteur du GLP-1. Le récepteur du GLP-1 est la cible du GLP-1 naturel, une hormone incrétine endogène qui potentialise la sécrétion glucodépendante d’insuline par les cellules bêta du pancréas. Contrairement au GLP-1 naturel, le sémaglutide possède un profil pharmacocinétique qui est adapté à l’administration hebdomadaire chez l’humain. Après l’administration sous-cutanée du produit, son profil d’action prolongée repose sur la liaison à l’albumine (qui se traduit par une clairance rénale moindre) et une stabilité enzymatique accrue contre la dipeptidylpeptidase (DPP-4) (qui se traduit par une longue demi-vie plasmatique d’environ une semaine).

L’action du sémaglutide est médiée par une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1, entraînant une augmentation du taux d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Le sémaglutide stimule la sécrétion d’insuline de manière glucodépendante. Parallèlement, il diminue de manière glucodépendante la sécrétion de glucagon. C’est pourquoi en présence d’une glycémie élevée, le médicament stimule la sécrétion d’insuline et inhibe la sécrétion de glucagon. En revanche, le sémaglutide diminue la sécrétion d’insuline lorsque la glycémie est faible, sans empêcher la sécrétion de glucagon. Le mécanisme hypoglycémiant entraîne aussi un retard de la vidange gastrique.

Le mode d’action du sémaglutide pour la maladie rénale chronique est probablement multifactoriel et déterminé à la fois par des effets rénaux directs, lesquels n’ont pas été établis, et des effets indirects sur les facteurs de risque cardiorénaux (y compris l’amélioration du métabolisme du glucose, les effets anti-inflammatoires, la réduction de la tension artérielle systolique et l’amélioration du profil lipidique).

Le mode d’action du sémaglutide pour la réduction du risque cardiovasculaire est probablement

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multifactoriel et déterminé en partie par des effets sur les facteurs de risque cardiovasculaire connus (y compris des réductions de la tension artérielle, des améliorations du profil lipidique, des effets anti-inflammatoires définis par des réductions de la protéine C réactive à haute sensibilité [hsCRP], des réductions du poids corporel et des améliorations du métabolisme du glucose définies par le taux d’HbA1c).10.2 Pharmacodynamie

Toutes les évaluations pharmacodynamiques ont été réalisées à l’état d’équilibre après 12 semaines de traitement (y compris l’augmentation progressive de la dose) par 1 mg de sémaglutide administré une fois par semaine.

Glycémie à jeun et postprandiale

Le sémaglutide réduit les concentrations de glucose à jeun et de glucose postprandial. Chez les patients atteints de diabète de type 2, le traitement par le sémaglutide 1 mg a entraîné une diminution absolue de la glycémie par rapport aux valeurs initiales (mmol/L) et une diminution relative par rapport au placebo (%) en ce qui concerne la glycémie à jeun (1,6 mmol/L) (22 %), la glycémie postprandiale à 2 heures (4,1 mmol/L) (37 %), la concentration moyenne de glucose sur 24 heures (1,7 mmol/L) (22 %) et les excursions glycémiques postprandiales sur 3 repas (0,6-1,1 mmol/L) comparativement au placebo.

Le sémaglutide abaisse la glycémie à jeun après la première dose.

Sécrétion d’insuline de première et de deuxième phase

La sécrétion d’insuline de première et de deuxième phase a augmenté chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par PLOSBRIO™ comparativement à ceux recevant le placebo.

Sécrétion de glucagon

Le sémaglutide diminue les concentrations à jeun et postprandiales de glucagon. Chez les patients atteints de diabète de type 2, le traitement par le sémaglutide a entraîné les diminutions relatives des concentrations de glucagon suivantes comparativement au placebo : glucagon à jeun (8-21 %), réponse postprandiale du glucagon (14-15 %) et concentration moyenne de glucagon sur 24 heures (12 %).

Sécrétion glucodépendante d’insuline et de glucagon

Le sémaglutide réduit les concentrations élevées de glucose dans le sang en stimulant la sécrétion d’insuline et en diminuant la sécrétion de glucagon de manière glucodépendante. Avec le sémaglutide, le taux de sécrétion d’insuline chez les patients atteints de diabète de type 2 était comparable à celui observé chez des sujets en bonne santé.

Lors d’un épisode d’hypoglycémie provoquée, le sémaglutide, comparativement au placebo, n’a pas modifié les réponses contre-régulatrices de l’augmentation du glucagon et n’a pas altéré la diminution de peptide C chez les patients atteints de diabète de type 2.

Vidange gastrique

Le sémaglutide entraîne un léger ralentissement de la vidange gastrique au début de la phase postprandiale et, par conséquent, un ralentissement de l’apparition du glucose dans la circulation après un repas.

Électrophysiologie cardiaque (intervalle QTc)

Dans le cadre d’un essai sur l’intervalle QTc, le sémaglutide n’a pas prolongé les intervalles QTc à des doses allant jusqu’à 1,5 mg à l’état d’équilibre pendant une période allant jusqu’à 16 semaines chez 83 patients en bonne santé. L’effet du sémaglutide 2 mg par voie

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sous-cutanée sur la repolarisation cardiaque n’a pas été testé directement dans le cadre d’un essai sur l’intervalle QTc.

Fréquence cardiaque : au cours des essais cliniques, le traitement par le sémaglutide était associé à une augmentation de la fréquence cardiaque à tous les niveaux de doses (voir 7 7 Mises en garde et précautions, 8 Effets indésirables et 9 Interactions médicamenteuses).

Intervalle PR : le sémaglutide entraîne un allongement de l’intervalle PR, sans signe de dépendance à la dose dans l’intervalle posologique de 0,5 à 1,5 mg étudié (voir 7 7 Mises en garde et précautions et 9 Interactions médicamenteuses).

Intervalle QTcl : à des doses de 0,5, 1,0 et 1,5 mg, le sémaglutide a été associé à un effet de raccourcissement de l’intervalle QTcI pendant la période étudiée (de 0 à 48 heures), sans aucun signe de dépendance à la dose.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du sémaglutide chez les patients atteints de diabète de type 2 à des doses de 1 mg et 2 mg dérivés selon la modélisation pharmacocinétique de la population

Absorption : la biodisponibilité absolue du sémaglutide administré par voie s.c. était de 89 %. La concentration maximale a été atteinte de 1 à 3 jours après la dose. L’exposition au sémaglutide augmente de manière proportionnelle à la dose pour les doses de 0,5 mg, 1 mg et 2 mg.

L’exposition a atteint l’état d’équilibre après 4 ou 5 semaines (administration hebdomadaire). Chez les patients atteints de diabète de type 2, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre (après l’administration de sémaglutide 0,5 mg ou 1 mg par voie s.c.) étaient d’environ 16 nmol/L et 30 nmol/L, respectivement. Dans l’essai comparant le sémaglutide 1 mg et 2 mg, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre étaient de 27 nmol/L et de 54 nmol/L, respectivement.

Une exposition semblable a été atteinte après l’administration de sémaglutide par voie s.c. dans l’abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras.

Distribution : le volume moyen de distribution du sémaglutide après une administration par voie s.c. à des patients atteints de diabète de type 2 était d’environ 12,5 L. Le sémaglutide se lie de manière considérable à l’albumine plasmatique (> 99 %).

Métabolisme : le sémaglutide est métabolisé par clivage protéolytique du squelette peptidique

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et bêta-oxydation séquentielle de la chaîne latérale de l’acide gras.

Élimination : les matières découlant du sémaglutide étaient principalement excrétées dans l’urine et les fèces. Environ 3 % de la dose était excrétée dans l’urine sous la forme de sémaglutide inchangé.

La clairance du sémaglutide chez les patients atteints de diabète de type 2 était d’environ 0,05 L/h. Avec une demi-vie d’élimination d’environ une semaine, le sémaglutide reste présent dans la circulation pendant environ cinq semaines après la dernière dose.

Populations et états pathologiques particuliers

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, l’insuffisance rénale (légère ou modérée) et le statut glycémique n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sémaglutide. L’exposition au sémaglutide augmente avec la diminution du poids corporel et est associée à une augmentation des événements indésirables gastro-intestinaux. Les doses de sémaglutide de 0,5 mg, 1 mg et 2 mg procurent une exposition systémique adéquate pour une plage de poids corporel de 40 à 198 kg.

Insuffisance hépatique : l’insuffisance hépatique n’a eu aucun effet sur l’exposition au sémaglutide dans le cadre d’une étude portant sur une dose unique de 0,5 mg. Les propriétés pharmacocinétiques du sémaglutide ont été évaluées pendant une étude menée chez des patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique (légère, modérée, grave), en comparaison à des sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucun essai de phase III n’a été réalisé chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique et de diabète de type 2.

Insuffisance rénale : l’insuffisance rénale n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques d’une dose unique de sémaglutide. Cela a été démontré dans le cadre d’une étude au cours de laquelle on a administré une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide à des patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale (légère, modérée, grave, insuffisance rénale terminale [IRT]), en comparaison à des sujets présentant une fonction rénale normale. Cette conclusion a également été démontrée chez les sujets atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave d’après les données tirées d’études de phase III.

10.4 Immunogénicité

La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l’analyse. De plus, l’incidence observée de positivité des anticorps (notamment les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode d’essai, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, l’incidence des anticorps dirigés contre le sémaglutide ne peut pas être comparée directement avec l’incidence des anticorps dirigés contre d’autres produits.

Dans l’ensemble des essais sur la maîtrise de la glycémie au cours desquels les patients ont reçu jusqu’à 1 mg de PLOSBRIO™, 32 (1 %) patients traités par PLOSBRIO™ ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre l’ingrédient actif de PLOSBRIO™ (c.-à-d., le sémaglutide). Parmi ces patients, 19 (soit 0,6 % de la population globale) ont développé des anticorps à réaction croisée avec le GLP-1 naturel et aucun patient n’a développé d’anticorps neutralisant le sémaglutide ou d’anticorps anti-médicament dirigés contre le sémaglutide ayant un effet neutralisant sur le GLP-1 endogène.

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La présence d’anticorps anti-médicament dirigés contre le sémaglutide n’était pas liée à une efficacité ou à une innocuité réduite de PLOSBRIO™ chez cette population de patients limitée.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Garder loin de l’élément réfrigérant. Protéger de la chaleur excessive et de la lumière. Ne pas congeler PLOSBRIO™ et ne pas l’utiliser s’il a été congelé.

Laisser le capuchon du stylo en place lorsque PLOSBRIO™ n’est pas utilisé afin de le protéger de la lumière.

Conditions d’entreposage recommandées pour PLOSBRIO™

Il faut toujours retirer l’aiguille immédiatement après chaque injection, puis ranger PLOSBRIO™ sans qu’une aiguille y soit fixée afin d’éviter une obstruction de l’aiguille, une contamination, une infection, une fuite de solution ou une dose inexacte.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Chaque stylo PLOSBRIO™ doit être utilisé par un seul patient. Le stylo PLOSBRIO™ ne doit jamais être partagé entre les patients, même si l’aiguille a été changée.

L’ajout de substances à PLOSBRIO™ peut entraîner la dégradation du sémaglutide. PLOSBRIO™ ne doit pas être mélangé avec d’autres produits médicinaux, notamment des liquides pour perfusion.

On doit aviser le patient de jeter l’aiguille après chaque injection conformément aux exigences locales.

PLOSBRIO™ ne doit pas être utilisé s’il n’a pas une apparence limpide et incolore.

PLOSBRIO™ peut être administré avec des aiguilles d’une longueur de 8 mm ou moins. Le stylo est conçu pour être utilisé avec les aiguilles jetables NovoFine^®.

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Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Nom propre : PLOSBRIO™

Nom chimique : sémaglutide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈₇ H₂₉₁ N₄₅ O₅₉ et 4 113,6 daltons

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : chaque mL de solution PLOSBRIO™ contient 0,68 mg, 1,34 mg ou 2,68 mg de sémaglutide. Chaque stylo prérempli contient soit 1,5 mL de solution PLOSBRIO™, ce qui équivaut à 2 mg de sémaglutide, soit 3 mL de solution PLOSBRIO™, ce qui équivaut à 4 mg ou 8 mg de sémaglutide.

Caractéristiques du produit

PLOSBRIO™ (sémaglutide injection) est une solution limpide et incolore.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Diabète de type 2

L’efficacité et l’innocuité de PLOSBRIO™ 0,5 mg et 1 mg administré une fois par semaine ont été évaluées dans le cadre de six essais de phase IIIa contrôlés et à répartition aléatoire. Parmi ceux-ci, quatre essais (3626, 3624, 3625 et 3627 [SUSTAIN 2 à 5]) portaient sur le traitement d’association et avaient pour objectif principal l’évaluation de l’efficacité glycémique, tandis qu’un essai de 2 ans (3744 [SUSTAIN 6]) avait pour objectif principal l’évaluation de l’innocuité (risque cardiovasculaire). Deux essais de phase IIIb supplémentaires ont été réalisés. Le premier essai a été mené auprès de 1 201 patients et visait à comparer l’efficacité et l’innocuité de PLOSBRIO™ 0,5 mg et 1 mg administré une fois par semaine à celles du dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg administré une fois par semaine (SUSTAIN 7). Le deuxième a été mené auprès de 302 patients et visait à comparer l’efficacité et l’innocuité de PLOSBRIO™ 1 mg administré une fois par semaine à celles du placebo, en association avec un iSGLT2 (SUSTAIN 9).

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L’efficacité et l’innocuité de PLOSBRIO™ 2 mg administré une fois par semaine ont été évaluées dans le cadre d’un essai de phase IIIb (SUSTAIN FORTE) mené auprès de 961 patients.

L’efficacité et l’innocuité de PLOSBRIO™ 1 mg administré une fois par semaine ont été évaluées dans le cadre d’un essai de phase IIIb sur les résultats rénaux (FLOW) mené chez 3 533 patients.

Un essai de phase IIIb sur la capacité fonctionnelle (STRIDE) comprenant 792 patients a été mené pour évaluer les effets du sémaglutide 1 mg administré une fois par semaine par rapport au placebo chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’une maladie artérielle périphérique.

Le Tableau 6 résume les aspects démographiques et les conceptions des quatre essais pivots de phase IIIa portant sur le traitement d’association et des trois essais de phase IIIb de comparaison de l’efficacité et de l’innocuité (SUSTAIN 7, SUSTAIN 9 et SUSTAIN FORTE).

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Tableau 6 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques portant sur des indications particulières – Diabète de type 2

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Posologie et voie d’administration

^a Sujets répartis aléatoirement exposés à au moins une dose de sémaglutide. Pour l’essai SUSTAIN 9, ce nombre comprend tous les sujets répartis aléatoirement, y compris un sujet non exposé.

ADO = antidiabétique oral

É.-T. = écart-type

s.c. = sous-cutanée

iSGLT2 = inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2

Résultats des études

En association avec de la metformine et/ou une thiazolidinédione – SUSTAIN 2

Dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire, à double insu, à double placebo, à groupes parallèles et contrôlé par traitement actif de 56 semaines, 1 231 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:2:1:1 pour recevoir PLOSBRIO™ 0,5 mg et un placebo de sitagliptine, PLOSBRIO™ 1 mg et un placebo de sitagliptine, de la sitagliptine et un placebo de PLOSBRIO™ 0,5 mg ou de la sitagliptine et un placebo de PLOSBRIO™ 1 mg, tous en association avec de la metformine (94 %) et/ou une thiazolidinédione (6 %). Pendant toute la durée de l’essai, les sujets ont continué de prendre le traitement de fond qu’ils utilisaient avant l’essai. L’objectif principal était de comparer l’effet du sémaglutide à 2 niveaux de doses une fois par semaine à celui de la sitagliptine 100 mg une fois par jour sur la maîtrise de la glycémie après 56 semaines de traitement.

L’âge moyen des patients était de 55 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était de 6,6 ans. Race : 68 % de race blanche, 5 % de race noire ou afro-américaine et 25 % de race asiatique. Origine ethnique : 17 % étaient d’origine hispanique ou latino-américaine (n = 209). Au total, 51 % étaient des hommes et l’IMC moyen était de 32 kg/m².

Le traitement par PLOSBRIO™ 0,5 mg et 1 mg administré une fois par semaine pendant 56 semaines a entraîné une réduction du taux d’HbA_1c statistiquement supérieure à celle obtenue avec la sitagliptine (voir le Tableau et la

Figure ).

Tableau 7 – Résultats à la semaine 56 d’un essai portant sur PLOSBRIO™ en comparaison à la sitagliptine – En association avec de la metformine et/ou une thiazolidinédione

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^a La population en intention de traiter comprend tous les sujets répartis aléatoirement et exposés. À la semaine 56, le critère d’évaluation principal (c.-à-d. le taux d’HbA_1c) était manquant pour 7 %, 5 % et 6 % des patients répartis aléatoirement pour recevoir PLOSBRIO™ 0,5 mg, PLOSBRIO™ 1 mg et la sitagliptine, respectivement. Pendant l’essai, 5 %, 2 % et 19 % de ces mêmes patients ont reçu un médicament de secours. Les données manquantes ont été imputées selon la méthode de l’imputation multiple, d’après la récupération des sujets ayant abandonné l’essai.

^b Population en intention de traiter évaluée au moyen d’une analyse de covariance ajustée selon la valeur initiale et le pays.

^c Valeur p bilatérale pour la non-infériorité (marge de 0,3 %) et la supériorité, analysée de façon hiérarchique.

Figure 1 Taux d’HbA1c moyen (%) au fil du temps – début de l’essai à la semaine 56 (SUSTAIN 2)

En association avec de la metformine ou de la metformine associée à une sulfonylurée – SUSTAIN 3

Dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire, ouvert et contrôlé par traitement actif de 56 semaines, 813 patients prenant de la metformine en monothérapie (49 %), de la metformine en association avec une sulfonylurée (45 %) ou une thiazolidinédione (6 %) ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir PLOSBRIO™ 1 mg une fois par semaine

ou de l’exénatide à LP 2 mg une fois par semaine. Pendant toute la durée de l’essai, les sujets devaient continuer de prendre le traitement de fond qu’ils utilisaient avant l’essai.

L’objectif principal était de comparer l’effet du sémaglutide 1 mg une fois par semaine à celui de l’exénatide à LP 2 mg une fois par semaine sur la maîtrise glycémique après 56 semaines de traitement.

L’âge moyen des patients était de 57 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était de 9 ans. Race : 84 % de race blanche, 7 % de race noire ou afro-américaine et 2 % de race asiatique. Origine ethnique : 24 % (n = 197) des patients étaient d’origine hispanique ou latino-américaine. Au total, 55 % étaient des hommes et l’IMC moyen était de 34 kg/m².

Le traitement par PLOSBRIO™ 1 mg administré une fois par semaine pendant 56 semaines a entraîné une réduction du taux d’HbA_1c statistiquement supérieure à celle obtenue avec l’exénatide à LP 2 mg administré une fois par semaine (voir le Tableau 8).

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Tableau 8 – Résultats à la semaine 56 d’un essai portant sur PLOSBRIO™ en comparaison à l’exénatide 2 mg administré une fois par semaine – En association avec de la metformine ou de la metformine associée à une sulfonylurée

^a La population en intention de traiter comprend tous les sujets répartis aléatoirement et exposés. À la semaine 56, le critère d’évaluation principal (c.-à-d. le taux d’HbA_1c) était manquant pour 9 % et 11 % des patients répartis aléatoirement pour recevoir PLOSBRIO™ 1 mg et l’exénatide à LP 2 mg, respectivement. Pendant l’essai, 5 % et 10 % de ces mêmes patients ont reçu un médicament de secours. Les données manquantes ont été imputées selon la méthode de l’imputation multiple, d’après la récupération des sujets ayant abandonné l’essai.

^b Population en intention de traiter évaluée au moyen d’une analyse de covariance ajustée selon la valeur initiale et le pays.

^c Valeur p bilatérale pour la non-infériorité (marge de 0,3 %) et la supériorité, analysée de façon hiérarchique.

En association avec un ou deux antidiabétiques oraux : metformine en monothérapie ou metformine associée à une sulfonylurée – SUSTAIN 4

Dans le cadre d’un essai ouvert, contrôlé par traitement actif et à groupes parallèles de 30 semaines, 1 089 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir PLOSBRIO™ 0,5 mg une fois par semaine, PLOSBRIO™ 1 mg une fois par semaine ou de l’insuline glargine une fois par jour en association avec de la metformine (48 %) ou de la metformine associée à une sulfonylurée (51 %) comme traitement de fond. Pendant toute la durée de l’essai, les sujets devaient continuer de prendre le traitement de fond qu’ils utilisaient avant l’essai. Les patients traités par de l’insuline glargine ont reçu une dose de 10 unités au départ, injectée une fois par jour. L’ajustement de la dose d’insuline visait à atteindre une GPJ avant le déjeuner de 4,0 à < 5,5 mmol/L (71 à < 100 mg/dL), sans dose maximale précisée. La dose moyenne quotidienne d’insuline à la fin de l’essai était de 29 unités par jour.

L’objectif principal était de comparer l’effet du sémaglutide à 2 niveaux de doses une fois par semaine à celui de l’insuline glargine une fois par jour sur la maîtrise de la glycémie après 30 semaines de traitement.

L’âge moyen des patients était de 57 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était de 8,6 ans. Race : 77 % de race blanche, 9 % de race noire ou afro-américaine et 11 % de race asiatique. Origine ethnique : 20 % (n = 213) des patients étaient d’origine hispanique ou latino-américaine. Au total, 53 % étaient des hommes et l’IMC moyen était de 33 kg/m².

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Le traitement par PLOSBRIO™ 0,5 mg et 1 mg une fois par semaine pendant 30 semaines a entraîné une réduction du taux d’HbA_1c statistiquement supérieure à celle obtenue avec l’insuline glargine (voir le Tableau 9).

Tableau 9 – Résultats à la semaine 30 d’un essai portant sur PLOSBRIO™ en comparaison à l’insuline glargine – En association avec un ou deux antidiabétiques oraux : metformine en monothérapie ou metformine associée à une sulfonylurée

^a La population en intention de traiter comprend tous les sujets répartis aléatoirement et exposés. À la semaine 30, le critère d’évaluation principal (c.-à-d. le taux d’HbA_1c) était manquant pour 8 %, 6 % et 6 % des patients répartis aléatoirement pour recevoir PLOSBRIO™ 0,5 mg, PLOSBRIO™ 1 mg et de l’insuline glargine, respectivement. Pendant l’essai, 4 %, 3 % et 1 % de ces mêmes patients ont reçu un médicament de secours. Les données manquantes ont été imputées selon la méthode de l’imputation multiple, d’après la récupération des sujets ayant abandonné l’essai.

^b Population en intention de traiter évaluée au moyen d’une analyse de covariance ajustée selon la valeur initiale, le pays et les facteurs de stratification.

^c Valeur p bilatérale pour la non-infériorité (marge de 0,3 %) et la supériorité, analysée de façon hiérarchique.

En association avec une insuline basale – SUSTAIN 5

Dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire, à double insu et à groupes parallèles de 30 semaines, 397 patients dont la maladie n’était pas adéquatement maîtrisée avec une insuline basale (avec ou sans metformine) ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:2:1:1 pour recevoir PLOSBRIO™ 0,5 mg une fois par semaine, PLOSBRIO™ 1 mg une fois par semaine, un placebo 0,5 mg une fois par semaine ou un placebo 1 mg une fois par semaine comme appoint au traitement de fond utilisé avant l’essai. Chez les patients qui présentaient un taux d’HbA_1c ≤ 8,0 % au moment de la sélection, la dose d’insuline a été réduite de 20 % au début de l’essai afin de diminuer le risque d’hypoglycémie.

L’objectif principal était de démontrer la supériorité du sémaglutide à 2 niveaux de doses une fois par semaine par rapport au placebo sur la maîtrise de la glycémie chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par une insuline basale.

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L’âge moyen des patients était de 59 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était de 13 ans. Race : 78 % de race blanche, 5 % de race noire ou afro-américaine et 17 % de race asiatique. Origine ethnique : 12 % (n = 46) des patients étaient d’origine hispanique ou latino-américaine. Au total, 56 % étaient des hommes et l’IMC moyen était de 32 kg/m².

Le traitement par PLOSBRIO™ 0,5 mg et 1 mg a entraîné une réduction du taux d’HbA_1c statistiquement supérieure à celle obtenue avec le placebo après 30 semaines (voir le Tableau 10).

Tableau 10 – Résultats à la semaine 30 d’un essai portant sur PLOSBRIO™ en association avec une insuline basale avec ou sans metformine

^a La population en intention de traiter comprend tous les sujets répartis aléatoirement et exposés. À la semaine 30, le critère d’évaluation principal (c.-à-d. le taux d’HbA_1c) était manquant pour 7 %, 5 % et 5 % des patients répartis aléatoirement pour recevoir le placebo, PLOSBRIO™ à 0,5 mg et PLOSBRIO™ à 1 mg, respectivement. Pendant l’essai, 14 %, 2 % et 1 % de ces mêmes patients ont reçu un médicament de secours. Les données manquantes ont été imputées selon la méthode de l’imputation multiple, d’après la récupération des sujets ayant abandonné l’essai.

^b Population en intention de traiter évaluée au moyen d’une analyse de covariance ajustée selon la valeur initiale, le pays et les facteurs de stratification.

^c Valeur p bilatérale pour la supériorité, analysée de façon hiérarchique.

PLOSBRIO™ comparativement au dulaglutide, tous deux en association avec la metformine – SUSTAIN 7

Dans le cadre d’un essai ouvert d’une durée de 40 semaines, 1 201 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1:1 pour recevoir une fois par semaine PLOSBRIO™ 0,5 mg, le dulaglutide 0,75 mg, PLOSBRIO™ 1 mg ou le dulaglutide 1,5 mg. Pendant toute la durée de l’essai, les sujets ont continué de prendre le traitement de fond qu’ils utilisaient avant l’essai, c’est-à-dire de la metformine une fois par jour.

L’objectif principal était le suivant : comparer l’effet sur la maîtrise glycémique de l’administration une fois par semaine de deux niveaux de doses de PLOSBRIO™ à celui de l’administration une fois par semaine de chacun des deux niveaux de doses de dulaglutide, chez des sujets recevant un traitement de fond par la metformine.

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La durée moyenne du diabète de type 2 chez les patients était de 7,4 ans et l’IMC moyen était de 33,5 kg/m². Au total, 77 % des patients étaient de race blanche, 6 % de race noire ou afro-américaine, 16 % d’origine asiatique et 11 % (n = 138) d’origine hispanique ou latino-américaine.

Le traitement par PLOSBRIO™ 0,5 mg et 1 mg a entraîné une réduction du taux d’HbA_1c statistiquement supérieure à celle obtenue avec le dulaglutide après 40 semaines (voir le Tableau 11).

Tableau 11 – Résultats à la semaine 40 d’un essai portant sur PLOSBRIO™ comparativement au dulaglutide en association avec la metformine

^a La population en intention de traiter comprend tous les sujets répartis aléatoirement et exposés. À la semaine 40, le critère d’évaluation principal (c.-à-d. le taux d’HbA_1c) était manquant pour 8 %, 9 %, 5 % et 6 % des patients répartis aléatoirement pour recevoir PLOSBRIO™ 0,5 mg, PLOSBRIO™ 1 mg, le dulaglutide 0,75 mg et le dulaglutide 1,5 mg, respectivement. Pendant l’essai, 1 %, 2 %, 5 % et 2 % de ces mêmes patients ont reçu un médicament de secours. Les données manquantes ont été imputées selon la méthode de l’imputation multiple, d’après la récupération des sujets ayant abandonné l’essai.

^b Population en intention de traiter évaluée au moyen d’une analyse de covariance ajustée selon la valeur initiale et le pays.

^c Valeur p bilatérale < 0,01, analyse de régression logistique ajustée selon la valeur initiale et la région.

^d Valeur p bilatérale < 0,0001 pour la non-infériorité (marge de 0,4 %) et la supériorité, analysée de façon hiérarchique pour chaque niveau de dose dans le principal modèle mixte de l’analyse des mesures répétées.

PLOSBRIO™ p/r à un placebo en traitement d’appoint à un iSGLT2 avec ou sans metformine ou une sulfonylurée – SUSTAIN 9

Dans un essai multicentrique, international, à répartition aléatoire, à double insu, à deux groupes parallèles et contrôlé par placebo d’une durée de 30 semaines, 302 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir PLOSBRIO™ 1 mg ou un placebo, tous deux en association avec un iSGLT2. Pendant toute la durée de l’essai, les sujets ont

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continué de prendre le traitement de fond qu’ils utilisaient avant l’essai, c’est-à-dire de la metformine ou une sulfonylurée. La randomisation a été stratifiée en fonction du traitement de fond antidiabétique au moment de la sélection (sujet utilisant une sulfonylurée ou n’utilisant pas de sulfonylurée) et du pays (Japon/autre). L’objectif principal était de comparer l’effet de PLOSBRIO™ administré une fois par semaine en association avec un iSGLT2 sur la maîtrise de la glycémie après 30 semaines de traitement.

L’âge moyen des patients était de 57 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était de 9,7 ans. Race : 69 % de race blanche, 4 % de race noire ou afro-américaine et 24 % de race asiatique. Origine ethnique : 7 % étaient d’origine hispanique ou latino-américaine (n = 22). Au total, 58 % étaient des hommes et le poids corporel moyen et l’IMC moyen étaient de 89,6 kg et de 31,1 kg/m² respectivement dans le groupe recevant le sémaglutide et de 93,8 kg et de 32,7 kg/m² dans le groupe recevant le placebo.

Dans cet essai, 99,7 % des sujets prenaient des inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2), 71,5 % prenaient la metformine et 12,9 % prenaient une sulfonylurée. Les iSGLT2 les plus fréquemment utilisés dans cet essai étaient l’empagliflozine (33,8 %), la dapagliflozine (35,1 %) et la canagliflozine (22,5 %).

Le traitement par PLOSBRIO™ 1 mg administré une fois par semaine en association avec un iSGTL2 pendant 30 semaines a entraîné une réduction du taux d’HbA_1c statistiquement supérieure à celle obtenue avec le placebo en association avec un iSGLT2.

Tableau 12 – Résultats à la Semaine 30 dans un essai portant sur PLOSBRIO™ p/r à un placebo en traitement d’appoint à un iSGLT2 avec ou sans metformine ou une sulfonylurée

^a La population en intention de traiter comprend tous les patients répartis aléatoirement. À la semaine 30, le critère d’évaluation principal (c.-à-d. le taux d’HbA_1c) était manquant pour 5,3 % et 6,6 % des patients répartis aléatoirement pour recevoir PLOSBRIO™ 1 mg et le placebo, respectivement. Pendant l’essai, 0,7 % et 5,3 % de ces mêmes patients ont reçu un médicament de secours. Les données manquantes ont été imputées selon la méthode de l’imputation multiple, d’après la récupération des sujets ayant abandonné l’essai.

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^b Population en intention de traiter évaluée au moyen d’une analyse de covariance ajustée selon la valeur initiale, la stratification (traitement de fond antidiabétique au moment de la sélection : utilisant une sulfonylurée ou n’utilisant pas de sulfonylurée) et la région.

PLOSBRIO™ 2,0 mg p/r à PLOSBRIO™ 1,0 mg comme traitement d’appoint à la metformine avec ou sans une sulfonylurée – SUSTAIN FORTE

Dans le cadre d’un essai à double insu de 40 semaines, 961 patients dont la maladie n’était pas adéquatement maîtrisée avec la metformine avec ou sans une sulfonylurée ont été répartis aléatoirement pour recevoir PLOSBRIO™ 1 mg une fois par semaine ou PLOSBRIO™ 2 mg.

L’âge moyen des patients était de 58 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était de 9,5 ans; 88,1 % étaient de race blanche, 4,5 %, de race noire ou afro-américaine et 7,2 %, de race asiatique. Concernant l’origine ethnique, 11,5 % des patients (n = 111) étaient d’origine hispanique ou latino-américaine. L’IMC moyen était de 34,6 kg/m².

Après 40 semaines, le traitement par PLOSBRIO™ 2 mg a entraîné une réduction du taux d’HbA_1c statistiquement supérieure à celle obtenue avec PLOSBRIO™ 1 mg.

Tableau 13 – Résultats à la semaine 40 d’un essai portant sur PLOSBRIO™ 2 mg p/r à PLOSBRIO™ 1 mg en association avec la metformine avec ou sans une sulfonylurée

^a La population en intention de traitement comprend tous les patients répartis aléatoirement. À la semaine 40, le critère d’évaluation principal (c.-à-d. le taux d’HbA_1c) était manquant pour 5,0 % et 3,1 % des patients répartis aléatoirement pour recevoir PLOSBRIO™ 2,0 mg et PLOSBRIO™ 1,0 mg, respectivement. Pendant l’essai, 1,7 % et 4,2 % de ces mêmes patients ont reçu un médicament de secours. Les données manquantes ont été imputées selon la méthode de l’imputation multiple, d’après la récupération des sujets ayant abandonné l’essai.

^b Population en intention de traiter évaluée au moyen d’une analyse de covariance ajustée selon la valeur initiale, le pays et les facteurs de stratification.

^c Valeur p bilatérale pour la supériorité.

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Effets cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé

Essais sur la capacité fonctionnelle chez des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d’une maladie artérielle périphérique (MAP) – STRIDE

Le Tableau 2 résume les aspects démographiques et la conception de l’essai STRIDE.

Tableau 2 Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques – STRIDE

STRIDE (NCT04560998) était un essai de 52 semaines, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo visant à comparer PLOSBRIO™ 1 mg à un placebo, lorsqu’il était ajouté à un traitement de référence et administré une fois par semaine chez des patients atteints de DT2 et de MAP avec claudication intermittente. La durée du traitement était de 52 semaines, ce qui comprenait une période d’augmentation progressive de la dose de 8 semaines. L’étude STRIDE incluait une population de patients atteints de DT2 et d’une MAP symptomatique stable avec une claudication intermittente correspondant au stade IIa de Fontaine (grade I de la classification de Rutherford, catégories 1 et 2) avec un indice de pression systolique cheville-bras (IPSC) ≤ 0,90 ou un indice de pression systolique orteil-bras (IPSO) ≤ 0,70 (la jambe avec l’indice le plus bas a été choisie en cas de maladie bilatérale) et une distance de marche maximale (DMM) ≤ 600 mètres lors d’un test d’effort sur tapis roulant à charge constante. L’âge moyen de la population de l’étude était de 67 ans, 75,4 % des patients étaient des hommes et 24,6 % des femmes. La durée moyenne du diabète était de 13,3 ans, l’IMC moyen était de 29,6 kg/m² et le taux moyen d’HbA_1c était de 7,3 %. Au total, 792 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir PLOSBRIO™ 1 mg ou un placebo pendant 52 semaines.

Le critère d’évaluation principal était la variation de la distance de marche maximale lors d’un test d’effort sur tapis roulant à charge constante avec une inclinaison fixe de 12 % et une vitesse fixe de 3,2 km/h entre le début de l’étude et la semaine 52. Les critères d’évaluation secondaires de confirmation étaient la variation du score au questionnaire sur la qualité de vie VascuQoL-6 (Vascular Quality of Life Questionnaire-6) entre le début de l’étude et la semaine 52 et la variation de la distance de marche sans douleur entre le début de l’étude et la semaine 52. Le questionnaire comprend 6 éléments abordant les symptômes, la douleur, les

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répercussions sociales et émotionnelles et les limitations des activités. Chaque élément est noté sur une échelle de réponse numérique à 4 points (1 = pire; 4 = meilleur), avec des scores plus élevés indiquant un meilleur état de santé, ce qui donne un score total allant de 6 à 24 points.

Dans l’étude STRIDE, le traitement par PLOSBRIO™ 1 mg administré une fois par semaine a entraîné une amélioration statistiquement significative des résultats de la capacité fonctionnelle (distance de marche maximale, distance de marche sans douleur) et des symptômes et répercussions de la claudication intermittente signalés par le patient (score total au questionnaire VascuQol-6) à la semaine 52 par rapport au placebo.

Tableau 3 Résultats sur la capacité fonctionnelle et score total au questionnaire VascuQoL-6 de l’étude STRIDE

HL = estimation Hodges-Lehmann du changement d’emplacement (médiane de toutes les différences appariées entre PLOSBRIO™ et le placebo); IC = intervalle de confiance.

^a La population en intention de traiter comprend tous les patients répartis aléatoirement. Les données manquantes à la semaine 52 en raison de décès ou de l’incapacité physique à effectuer des évaluations sur tapis roulant ont été traitées à l’aide d’une stratégie composite. Les données manquantes lors des visites postérieures à la visite initiale pour d’autres raisons ont été imputées selon la méthode de l’imputation multiple dans les groupes définis par le traitement randomisé et le statut d’achèvement à la semaine 52.

^b La valeur initiale était définie comme la moyenne des mesures de la distance de marche prises à la visite initiale (semaine 0).

^c Les IC à 95 % ont été estimés avec la méthode Hodges-Lehmann.

^* Valeur p < 0,05 (bilatérale) pour la supériorité de PLOSBRIO™ par rapport au placebo obtenue à partir du test de la somme des rangs de Wilcoxon, ajustée en fonction de la multiplicité.

⁺ Valeur p < 0,05 (bilatérale) obtenue à partir du test de la somme des rangs de Wilcoxon, non ajustée en fonction de la multiplicité.

^d Le changement individuel significatif chez un patient pour la distance de marche maximale à la semaine 52 est défini comme une amélioration d’au moins 1,2 (20 %) par rapport à la distance de marche initiale. Ces estimations

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ont été obtenues à partir de la méthode d’ancrage basée sur l’amélioration d’une catégorie à l’échelle PGI-S (Patient Global Impression of Severity, Impression globale du patient sur la gravité). Le critère d’évaluation binaire a été analysé à l’aide d’un modèle de régression logistique avec le traitement randomisé comme facteur fixe.

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs

Réduction du risque d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’une maladie cardiovasculaire et/ou d’une maladie rénale chronique

Le Tableau 4 résume les aspects démographiques et les conceptions des études sur l’innocuité et les effets cardiovasculaires à l’appui de l’indication de réduction du risque d’ECIM.

Tableau 4 Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur l’indication de réduction du risque d’ECIM

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^a Tous les sujets répartis aléatoirement.

SUSTAIN 6 – Essai sur l’innocuité cardiovasculaire du sémaglutide par voie sous-cutanée chez les patients atteints de DT2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé

SUSTAIN 6 était un essai à double insu de 104 semaines dans le cadre duquel 3 297 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé ont été répartis aléatoirement pour recevoir PLOSBRIO™ 0,5 mg une fois par semaine, PLOSBRIO™ 1 mg une fois par semaine ou un placebo en plus du traitement de référence. L’objectif principal de l’essai était de confirmer que le traitement par le sémaglutide n’entraîne pas d’augmentation inacceptable du risque cardiovasculaire comparativement au placebo chez les adultes atteints de diabète de type 2. La démonstration était que la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % du rapport de risque pour le sémaglutide par rapport au placebo est inférieure à 1,8 lors de la comparaison du temps écoulé avant la première occurrence d’un événement cardiovasculaire indésirable majeur (ECIM).

Au total, 2 735 (83 %) patients présentaient des antécédents de maladie cardiovasculaire et 562 (17 %) patients présentaient un risque élevé, mais pas une maladie cardiovasculaire connue. L’âge moyen au départ était de 65 ans et 61 % des patients étaient des hommes. La durée moyenne du diabète était de 13,9 ans et l’IMC moyen était de 33 kg/m². Dans l’ensemble, 83 % des patients étaient de race blanche, 7 % étaient de race noire ou afro-américaine et 8 % étaient asiatiques; 16 % ont signalé être d’origine hispanique ou latino-américaine. Les maladies concomitantes dont étaient atteints les patients de cet essai comprenaient les suivantes, sans toutefois s’y limiter : insuffisance cardiaque (24 %), hypertension (93 %), antécédents d’accident ischémique cérébral (12 %) et antécédents d’infarctus du myocarde (33 %).

SOUL – Essai sur les effets cardiovasculaires du sémaglutide par voie orale chez les patients atteints de DT2 et de MCV et/ou de MRC

SOUL était un essai à répartition aléatoire, à double insu, à groupes parallèles et contrôlé par placebo. Dans le cadre de cet essai, 9 650 patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’une maladie cardiovasculaire (MCV) établie et/ou d’une maladie rénale chronique (MRC) ont été répartis aléatoirement pour recevoir par voie orale 14 mg de sémaglutide une fois par jour ou un placebo une fois par jour.

L’essai a comparé le risque d’événement cardiovasculaire indésirable majeur (ECIM) entre le sémaglutide par voie orale et le placebo lorsqu’ils ont été ajoutés et utilisés en concomitance avec des traitements de référence pour le diabète et les maladies cardiovasculaires. Le critère d’évaluation principal, l’ECIM, était le temps écoulé avant la première survenue d’un résultat combiné regroupant les trois composantes suivantes : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel et accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel.

Les patients admissibles à participer à l’essai étaient âgés de 50 ans et plus et présentaient une maladie cardiovasculaire établie et/ou une maladie rénale chronique. Au total, 5 468 patients (56,7 %) étaient atteints d’une maladie cardiovasculaire établie sans maladie rénale chronique, 1 241 (12,9 %) avaient une maladie rénale chronique uniquement et 2 620 (27,2 %) souffraient d’une maladie cardiovasculaire et d’une maladie rénale. La plupart des patients (97,3 %) utilisaient un ou plusieurs médicaments hypoglycémiants au début de l’étude, 75,9 % des patients recevaient de la metformine, 50,7 %, de l’insuline, 26,9 %, des inhibiteurs du SGLT2, 29,2 %, une sulfonylurée, 23,2 %, des inhibiteurs de la DPP4 et 88,8 %, des médicaments hypolipémiants; 94,2 % prenaient des médicaments cardiovasculaires au début de l’étude.

L’âge moyen au début de l’étude était de 66,1 ans, et 71,1 % des patients étaient des hommes. La durée moyenne du diabète était de 15,4 ans et l’IMC moyen était de 31,1 kg/m^²; le taux moyen d’HbA1c était de 8 % et le DFGe moyen était de 73,8 mL/min/1,73 m². Dans l’ensemble, 68,9 % étaient de race blanche, 2,6 % étaient de race noire ou d’origine afro-américaine et 23,4 % étaient d’origine asiatique; 14,3 % ont signalé être d’origine hispanique ou latino-américaine. Les maladies concomitantes dont étaient atteints les patients participant à cet essai comprenaient, sans toutefois s’y limiter, l’insuffisance cardiaque (23,1 %), l’hypertension (90,8 %), des antécédents d’accident vasculaire cérébral ischémique (12,3 %), des antécédents d’infarctus du myocarde (40 %) et des antécédents de maladie artérielle périphérique (15,7 %). Au total, 98,4 % des patients ont terminé l’essai, et le statut vital était connu à la fin de l’essai pour 99,5 % des patients.

PIONEER 6 – Essai sur l’innocuité cardiovasculaire du sémaglutide par voie orale chez les patients atteints de DT2 et de MCV et/ou de MRC

PIONEER 6 était un essai multicentrique, international, à double insu et contrôlé par placebo. Dans le cadre de cet essai, 3 183 adultes atteints d’un diabète sucré de type 2 qui n’était pas adéquatement maîtrisé et d’une maladie cardiovasculaire (CV) athéroscléreuse ont été répartis aléatoirement pour recevoir RYBELSUS® 14 mg une fois par jour ou un placebo pendant une période d’observation médiane de 16 mois. L’essai a comparé le risque d’ECIM entre RYBELSUS® 14 mg et le placebo lorsqu’ils ont été ajoutés à des traitements de référence pour le diabète et les maladies CV. Le critère d’évaluation principal, l’ECIM, était le temps écoulé avant la première survenue d’un résultat combiné regroupant les trois composantes suivantes : décès d’origine CV, infarctus du myocarde (IM) non mortel et accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel.

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Les patients admissibles à participer à l’essai étaient âgés de 50 ans ou plus et avaient une maladie cardiovasculaire, une maladie cérébrovasculaire ou une maladie artérielle périphérique établie et stable, une maladie rénale chronique (MRC) ou une insuffisance cardiaque de classe II et III selon la NYHA, ou étaient âgés de 60 ans ou plus et présentaient d’autres facteurs de risque spécifiques de maladie cardiovasculaire. Au total, 1 797 patients (56,5 %) avaient une maladie CV établie sans MRC, 354 patients (11,1 %) avaient une MRC seulement et 544 patients (17,1 %) %) souffraient d’une maladie CV et d’une MRC; 488 patients (15,3 %) présentaient des facteurs de risque CV sans maladie cardiovasculaire établie ni maladie rénale chronique.

L’âge moyen au départ était de 66 ans et 68 % étaient des hommes. La durée moyenne du diabète était de 14,9 ans et l’IMC moyen était de 32 kg/m². Dans l’ensemble, 72 % étaient de race blanche, 6 % étaient de race noire ou d’origine afro-américaine et 20 % étaient d’origine asiatique; 16 % ont signalé être d’origine hispanique ou latino-américaine. Les maladies concomitantes dont étaient atteints les patients participant à cet essai comprenaient, sans toutefois s’y limiter, l’insuffisance cardiaque (12 %), des antécédents d’accident vasculaire cérébral ischémique (8 %) et des antécédents d’infarctus du myocarde (36 %). Au total, 99,7 % des patients ont terminé l’essai, et le statut vital était connu à la fin de l’essai pour 100 % des patients.

FLOW – Essai sur les effets cardiovasculaires du sémaglutide par voie sous-cutanée chez les patients atteints de DT2 et de MRC

[Pour une description de l’étude, consulter la section sur l’indication suivante (Réduction du risque de déclin du DFGe, du risque d’insuffisance rénale terminale [IRT] et du risque de décès d’origine CV chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’une maladie rénale chronique).]

Résultats de l’analyse groupée des études PIONEER 6, SUSTAIN 6, FLOW et SOUL sur l’ECIM et ses composantes

L’indication pour la réduction du risque d’ECIM (un critère d’évaluation composite comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’accident vasculaire cérébral non mortel et l’infarctus du myocarde non mortel) a été accordée sur la base de l’intégralité des données probantes sur l’utilisation du sémaglutide par voie orale ou sous-cutanée chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’une maladie cardiovasculaire et/ou d’une maladie rénale chronique dans le cadre des études SUSTAIN 6, PIONEER 6, SOUL et FLOW.

Au total, ces 4 études comprenaient 9 831 patients exposés au sémaglutide (sémaglutide 0,5 ou 1,0 mg/semaine par voie s.-c. ou sémaglutide 14 mg/jour par voie orale) et 9 832 patients recevant le placebo correspondant (placebo par voie s.-c. ou orale), en complément du traitement de référence.

Dans l’ensemble des 4 études, 68,7 % des patients étaient de sexe masculin et l’âge moyen était de 65,9 ans. Les patients présentaient un taux initial moyen d’HbA1c de 7,9 %.

La Figure 2 ci-dessous présente les résultats du critère d’évaluation composite de l’ECIM et ses composantes (IM non mortel, AVC non mortel et décès d’origine CV) selon l’analyse regroupée des données des 4 études (SUSTAIN 6, PIONEER 6, SOUL et FLOW). Chaque essai individuel appuyait une réduction du risque d’ECIM, bien qu’il y ait eu des incohérences entre les essais en ce qui concerne les résultats de chaque composante de l’ECIM en raison du nombre limité d’événements pour les composantes individuelles de chaque étude. Selon les

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données cumulatives provenant de plus de 9 800 patients traités par le sémaglutide dans les 4 essais sur les résultats, ainsi que les données à l’appui des études sur le sémaglutide pour d’autres indications (p. ex., le sémaglutide par voie sous-cutanée pour la gestion du poids), le sémaglutide présente un profil risques-avantages positif pour la réduction du risque d’ECIM chez les patients atteints de DT2 et de MCV et/ou de MRC.

Figure 2 Temps écoulé entre la répartition aléatoire et la survenue du premier ECIM et ses composantes, confirmé par le CEE – graphique en forêt – au cours de l’essai – série complète d’analyses – études regroupées (PIONEER 6, SUSTAIN 6, FLOW et SOUL)

RRI [IC à 95 %] Nombre d’événements/ sujets analysés/ (sémaglutide; placebo) Données recueillies lors de la période de l’essai. Le critère d’évaluation du temps écoulé avant l’événement a été analysé à l’aide d’un modèle de régression des risques proportionnels de Cox, avec le traitement comme facteur fixe. Le modèle a été stratifié par l’étude. ECIM AVC : accident vasculaire cérébral : CEE : comité d’examen des événements; ECIM : événement cardiovasculaire indésirable majeur; IC : intervalle de confiance; RRI : rapport des risques instantanés. Sémaglutide/placebo Infarctus du myocarde non mortel Sémaglutide/placebo AVC non mortel Sémaglutide/placebo Décès d’origine cardiovasculaire Sémaglutide/placebo En faveur du sémaglutide En faveur du placebo

0,82 [0,75; 0,90]

0,78 [0,67; 0,90]

0,89 [0,75; 1,06]

0,84 [0,75; 0,95]

0,4

0,6

0,8

1,2

1,6

1

2

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Maladie rénale chronique

Réduction du risque de déclin du DFGe, du risque d’insuffisance rénale terminale (IRT) et du risque de décès d’origine CV chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’une maladie rénale chronique

Le Tableau 5 résume les aspects démographiques et la conception de l’essai sur les résultats rénaux (FLOW).

Tableau 5 Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques – Essais sur les résultats rénaux

^a Tous les sujets de la série complète d’analyses.

Essai sur les résultats rénaux de PLOSBRIO™ chez des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique – FLOW

L’essai sur les résultats rénaux, FLOW (4321), était un essai multicentrique, multinational, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo et à groupes parallèles, mené en fonction des événements chez des adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique (DFGe de 25 à 75 mL/min/1,73 m² avec un rapport albumine/créatinine urinaire [RACU] supérieur à 100 mg/g et inférieur à 5 000 mg/g). Tous les patients devaient présenter un taux d’HbA_1c ≤ 10 % au moment de la sélection et recevoir un traitement de référence de fond, y compris une dose maximale tolérée indiquée d’un inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), notamment un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA), à moins qu’un tel traitement soit contre-indiqué ou non toléré. L’essai excluait les patients atteints de maladies rénales congénitales ou héréditaires, notamment la maladie polykystique des reins, les maladies rénales auto-immunes, notamment la glomérulonéphrite, ou les malformations congénitales des voies urinaires, ou présentant une insuffisance cardiaque de classe IV selon la New York Heart Association (NYHA).

L’objectif principal de l’étude FLOW était de démontrer que PLOSBRIO™ permet de retarder la progression de l’insuffisance rénale et de diminuer le risque de mortalité rénale et cardiovasculaire par rapport au placebo lorsque tous deux sont utilisés avec un traitement de référence chez des sujets atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique.

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Au total, 3 533 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir PLOSBRIO™ 1 mg une fois par semaine ou un placebo et ont été suivis pendant une période médiane de 40,9 mois. L’âge moyen de la population de l’étude était de 66,6 ans, 69,7 % des patients étaient des hommes et 30,3 % des femmes. La population de l’essai comprenait 65,8 % de patients de race blanche, 23,9 % de patients d’origine asiatique et 4,5 % de patients de race noire ou afro-américaine. Au départ, la durée moyenne du diabète était de 17,4 ans et le taux moyen d’HbA_1c était de 7,8 % (61,5 mmol/mol). Au départ, le DFGe moyen était de 47 mL/min/1,73 m² et 11,3 % des patients avaient un DFGe < 30 mL/min/1,73 m². Le RACU médian au départ était de 568 mg/g et 68,5 % des patients avaient un RACU > 300 mg/g.

Au départ, 95,3 % des patients recevaient un inhibiteur de l’ECA ou un ARA, 15,6 % recevaient des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2), 76,1 % recevaient une statine et 50,2 % recevaient un antiplaquettaire.

PLOSBRIO™ s’est avéré supérieur au placebo pour réduire l’incidence du principal critère d’évaluation composite, soit une diminution soutenue du DFGe ≥ 50 %, un DFGe soutenu < 15 mL/min/1,73 m², un traitement rénal substitutif chronique, le décès d’origine rénale, le décès d’origine CV (RRI de 0,76 [IC à 95 % : 0,66; 0,88], p = 0,0003), comme indiqué dans la Figure 1 et la

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Figure 2. L’effet du traitement montre une réduction de la diminution soutenue du DFGe ≥ 50 %, de la progression vers une insuffisance rénale et des décès d’origine CV. Il y a eu peu de décès d’origine rénale pendant l’essai.

Figure 1 Analyses du temps écoulé avant la première occurrence du principal résultat composite et de ses composantes dans l’essai FLOW RRI [IC à 95 %] Critère d’évaluation principal Nombre d’événements/ sujets analysés (séma 1,0 mg; placebo) Réduction persistante >= 50 % du DFGe En faveur du placebo En faveur du séma 1,0 mg DFGe persistant < 15 Traitement rénal substitutif Décès d’origine rénale Décès d’origine cardiovasculaire Valeur p

Le terme « persistant » est défini comme le fait d’avoir 2 mesures consécutives répondant aux critères, prises à au moins 28 jours d’intervalle. Les analyses ont été réalisées à l’aide d’un modèle de risques proportionnels de Cox avec le traitement comme facteur fixe catégorique et stratifié en fonction de l’utilisation d’un inhibiteur du SGLT2 (oui/non) au départ.

Valeur p : valeur p bilatérale pour le test d’absence de différence. Le niveau de signification était de 0,03224. Le niveau de signification a été mis à jour sur la base du nombre d’événements disponibles au moment de l’analyse intermédiaire en utilisant la fonction de dépense alpha Lan-DeMets prédéfinie.

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Figure 2 Incidence cumulative : Temps écoulé avant la première occurrence du principal critère d’évaluation composite – diminution soutenue du DFGe ≥ 50 %, DFGe soutenu < 15 mL/min/1,73 m², traitement rénal substitutif chronique, décès d’origine rénale ou CV dans l’essai FLOW

Les estimations de l’incidence cumulative sont fondées sur le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la survenue du premier événement rénal composite, avec les décès n’étant pas d’origine CV ou rénale modélisés comme risque concurrentiel à l’aide de l’estimateur Aalen-Johansen. L’axe des x est tronqué à 52 mois, où environ 5 % de la population participait à l’essai. Le terme « soutenu » était défini comme le fait d’avoir 2 mesures consécutives répondant aux critères, prises à ≥ 28 jours d’intervalle.

PLOSBRIO™ a également permis de réduire le taux annuel de variation du DFGe (selon la formule CKD-EPI) (courbe totale du DFGe) (

Tableau 18), l’incidence du critère d’évaluation composite de l’ECIM à 3 points et l’incidence des décès toutes causes confondues (Figure 3). Pour le critère d’évaluation composite de l’ECIM, l’effet du traitement était principalement attribuable aux composantes décès d’origine CV (RRI = 0,71, IC à 95 % : [0,56; 0,89]) et infarctus du myocarde non mortel (RRI = 0,80, IC à 95 % : [0,55; 1,15]), tandis que le RRI était de 1,22 (IC à 95 % : [0,84; 1,77]) pour la composante accident vasculaire cérébral non mortel (voir la Figure 3).

Tableau 18 – Analyses du critère d’évaluation secondaire (taux annuel de variation du DFGe) dans l’essai FLOW

PLOSBRIO

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¹ Valeur p bilatérale pour le test d’absence de différence. Le niveau de signification était de 0,03224. Le niveau de signification a été mis à jour sur la base du nombre d’événements disponibles au moment de l’analyse intermédiaire en utilisant la fonction de dépense alpha Lan-DeMets prédéfinie. Une procédure de test hiérarchique a été utilisée pour contrôler le taux d’erreur de type I lors de l’analyse des critères d’évaluation primaires et secondaires.

² Modèle linéaire d’effets aléatoires avec le traitement, l’utilisation d’iSGLT-2 (oui/non) au départ, le temps (en tant que variable continue) et l’interaction temporelle du traitement comme effets fixes, et incluant l’effet du sujet comme intercept aléatoire et le temps comme pente aléatoire. Les valeurs inobservables du DFGe après l’instauration d’un traitement rénal substitutif ou le décès ont été imputées selon la méthode de l’imputation multiple à l’aide de valeurs aléatoires comprises entre 0 et 15 mL/min/1,73 m². Les estimations de traitement qui en résultent ont été combinées à l’aide des règles de Rubin.

Figure 3 Analyses du temps écoulé avant la première occurrence d’un ECIM et de ses composantes et avant la première occurrence d’un décès toutes causes confondues dans l’essai FLOW

RRI (IC à 95 %) Nombre d’événements/ sujets analysés (séma 1,0 mg; placebo) En faveur du placebo En faveur du séma 1,0 mg ECIM IM non mortel AVC non mortel Décès d’origine cardiovasculaire Valeur p Décès toutes causes confondues

Les analyses ont été réalisées à l’aide d’un modèle de risques proportionnels de Cox avec le traitement comme facteur fixe catégorique et stratifié en fonction de l’utilisation d’un inhibiteur du SGLT2 (oui/non) au départ.

Valeur p : valeur p bilatérale pour le test d’absence de différence. Le niveau de signification était de 0,03224. Le niveau de signification a été mis à jour sur la base du nombre d’événements disponibles au moment de l’analyse intermédiaire en utilisant la fonction de dépense alpha Lan-DeMets prédéfinie. Une procédure de test hiérarchique a été utilisée pour contrôler le taux d’erreur de type I lors de l’analyse des critères d’évaluation primaires et secondaires.

15 Microbiologie

Sans objet.

16 Toxicologie non clinique

Études pharmacologiques sur l’innocuité Les effets aigus du sémaglutide sur les organes vitaux (système nerveux central, système cardiovasculaire et respiration) et la fonction rénale ont été évalués après l’administration du médicament par voie sous-cutanée à des rats ou à des singes cynomolgus conscients, non attachés et télémesurés. Le sémaglutide a généralement été bien toléré, mais il a entraîné les effets à médiation pharmacologique suivants chez le rat : démarche anormale (marche sur les orteils), diminution de la réponse au toucher, passivité, museau sale, léthargie, horripilation et

augmentation aiguë et temporaire de la diurèse. Ces effets sont survenus avec des doses inférieures à l’exposition chez l’humain (C_max) à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH). Chez le singe, aucun effet indésirable aigu sur la fonction cardiovasculaire n’a été observé à des doses allant jusqu’à 7 fois l’exposition (C_max) à la DMRH. Les essais in vitro (canal ionique hERG et fibres de Purkinje isolées de lapin) n’ont révélé aucun effet sur la repolarisation cardiaque.

Toxicologie générale Des études de toxicité à doses répétées ont été menées chez des souris, des rats et des singes. De manière générale, on a observé une diminution de la consommation d’aliments (accompagnée d’un poids corporel et d’un gain de poids diminués) dans toutes les études. On a également observé des changements moins importants et non nuisibles dans la pathologie clinique et le poids des organes chez toutes les espèces. Les signes cliniques suivants ont aussi été observés au cours des premières semaines de l’administration des doses les plus élevées : diminution de l’activité, posture voûtée et horripilation.

Dans le cadre d’une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines, des souris ont reçu par voie sous-cutanée des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour (respectivement 9, 30 et 90 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH, selon l’ASC chez l’animal). Une hyperplasie des cellules C de la thyroïde a été observée à tous les niveaux de doses; par conséquent, on n’a pas pu déterminer de dose sans effet nocif observé (DSENO) pour cette étude.

Dans le cadre d’une étude de toxicité à doses répétées de 26 semaines, des rats ont reçu par voie sous-cutanée des doses de 0,03, 0,13 et 0,6 mg/kg/jour (respectivement, valeur inférieure à l’exposition chez l’humain et 3 et 14 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH, selon l’ASC). En l’absence de résultats indésirables, on a établi la DSENO à 0,6 mg/kg/jour.

Dans le cadre d’une étude de toxicité à doses répétées de 52 semaines, des singes cynomolgus ont reçu par voie sous-cutanée des doses de 0,01, 0,06 et 0,36 mg/kg/jour (respectivement, valeur inférieure à l’exposition chez l’humain et 2 et 14 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH, selon l’ASC). Des électrocardiogrammes (ECG) ont révélé un bloc de branche gauche persistant aux semaines 26 et 52 chez une femelle recevant la dose élevée. De plus, une histopathologie a révélé une vacuolisation multifocale du myocarde, accompagnée d’une caryomégalie, dans le ventricule gauche d’un mâle recevant la dose élevée. Comme on n’a pas pu exclure la possibilité que ces résultats soient liés au traitement, on a établi la DSENO à 0,06 mg/kg deux fois par semaine.

Cancérogénicité

Les tumeurs des cellules C de la thyroïde non mortelles observées chez des rongeurs sont un effet connu de la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1. Dans le cadre d’une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez des souris CD-1, des doses sous-cutanées de 0,3, 1 et 3 mg/kg/jour (respectivement, 2, 9 et 31 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH, selon l’ASC) ont été administrées aux mâles et des doses de 0,1, 0,3 et 1 mg/kg/jour (respectivement, valeur inférieure à l’exposition chez l’humain et 2 et 9 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH, selon l’ASC) ont été administrées aux femelles. Des taux d’incidence élevés d’hyperplasie focale ou multifocale des cellules C et d’adénomes des cellules C ont été observés chez les deux sexes à toutes les doses. Chez les animaux témoins, le taux d’incidence d’hyperplasie des cellules C était très faible, et aucun nouveau cas d’adénome des cellules C n’a été observé. L’augmentation du nombre d’adénomes des cellules C de la thyroïde était statistiquement significative chez les deux sexes à toutes les doses. Une augmentation du nombre de carcinomes des cellules C a été observée chez les mâles et les femelles à toutes les doses,

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alors qu’aucun cas n’a été répertorié chez les animaux témoins. On n’a pas pu déterminer de DSENO pour cette étude.

Dans le cadre d’une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez des rats Sprague-Dawley, des doses sous-cutanées de 0,0025, 0,01, 0,025 et 0,1 mg/kg/jour ont été administrées (respectivement, valeur inférieure, valeur inférieure, valeur inférieure à l’exposition chez l’humain et 3 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH, selon l’ASC). Une augmentation de l’incidence d’hyperplasie focale des cellules C de la thyroïde a été observée chez les mâles à toutes les doses. Une augmentation statistiquement significative des adénomes des cellules C de la thyroïde a été observée chez les mâles et les femelles à toutes les doses, et une augmentation statistiquement significative des carcinomes des cellules C de la thyroïde a été observée chez les mâles à ≥ 0,01 mg/kg/jour et chez les femelles à 0,1 mg/kg/jour. Les augmentations des incidences d’adénomes et de carcinomes des cellules C de la thyroïde étaient largement proportionnelles à la dose. On n’a pas pu déterminer de DSENO pour cette étude.

Dans les deux études, on a établi que les incidences accrues d’hyperplasie, d’adénomes et de carcinomes des cellules C de la thyroïde étaient liées au traitement. Les tumeurs des cellules C de la thyroïde sont rarement observées lors des épreuves de carcinogénicité chez la souris et le rat. La pertinence pour l’humain des cas de tumeurs des cellules C de la thyroïde observés chez ces espèces de rongeurs est inconnue et n’a pas pu être déterminée sur la base des résultats des études cliniques et non cliniques (voir 7 Mises en garde et précautions, Cancérogenèse et génotoxicité).

Aucune autre tumeur liée au traitement n’a été observée dans le cadre des études de carcinogénicité.

Génotoxicité

Le sémaglutide ne s’est pas révélé mutagène ni clastogène dans le cadre de la série de tests de génotoxicité standard suivants : test de mutation inverse bactérienne, test in vitro d’aberration chromosomique sur lymphocytes périphériques humains et test in vivo du micronoyau sur des cellules de moelle osseuse de rat.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans le cadre d’une étude combinée de toxicité sur la fertilité et le développement embryofœtal chez le rat, on a administré des doses sous-cutanées de 0,01, 0,03 et 0,09 mg/kg/jour (respectivement, toutes inférieures à l’exposition chez l’humain à la DMRH selon l’ASC) à des rats mâles et femelles. Les mâles ont reçu des doses pendant les 4 semaines précédant l’accouplement; les femelles ont reçu des doses pendant les 2 semaines précédant l’accouplement ainsi que durant l’organogenèse, jusqu’au 17^e jour de gestation (JG). Aucun effet n’a été observé sur la fertilité des mâles ou la capacité d’accouplement. Chez les femelles, on a observé une augmentation de la durée du cycle d’ovulation à tous les niveaux de doses ainsi qu’une faible réduction du nombre de corps jaunes (ovulations) à ≥ 0,03 mg/kg/jour. Le sémaglutide a entraîné un effet embryotoxique à des expositions sous le seuil cliniquement pertinent. Le sémaglutide a provoqué une réduction du poids corporel maternel et une réduction du nombre de corps jaunes, entraînant un nombre moins élevé d’implantations et une croissance fœtale diminuée. Chez les fœtus, on a observé des incidences accrues de malformations viscérales et squelettiques aux doses moyenne et élevée. Ces malformations consistaient en un raccourcissement des tibias et une mauvaise rotation des membres postérieurs à la dose élevée, ainsi qu’en un arc aortique rétroœsophagien (malformation cardiovasculaire) en association avec une variation de l’origine de l’artère sous-clavière droite

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aux deux doses les plus élevées. On a également observé des incidences accrues d’anomalies mineures à la dose élevée, y compris des variations squelettiques (composants squelettiques partiellement fusionnés, mal alignés ou présentant une ossification réduite) et des ventricules cérébraux latéraux dilatés. On a ainsi établi la DSENO à 0,01 mg/kg/jour pour la toxicité embryofœtale du sémaglutide chez le rat.

Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le lapin, on a administré des doses sous-cutanées de 0,001, 0,0025 et 0,0075 mg/kg/jour (respectivement, valeur inférieure, valeur inférieure et valeur égale à l’exposition chez l’humain à la DMRH, selon l’ASC) à des lapines pendant l’organogenèse, c.-à-d. du JG6 au JG19. Le sémaglutide a entraîné une réduction marquée du gain de poids corporel maternel ainsi que de la consommation d’eau et d’aliments. Le sémaglutide a entraîné une augmentation du nombre de pertes post-implantation et une incidence accrue d’ossification incomplète des métacarpes (variation squelettique) aux doses moyenne et élevée, ainsi qu’une augmentation de l’incidence d’autres anomalies squelettiques mineures et non nuisibles à tous les niveaux de doses. On a également observé une incidence accrue d’anomalies viscérales mineures, qui consistaient en une dilatation du bassinet du rein à la dose élevée, et une flexion des membres antérieurs ou des pattes aux doses moyenne et élevée. On a aussi observé un nombre plus élevé de malformations viscérales aux doses moyenne et élevée qui n’avaient pas été observées chez les témoins qui consistaient en des cas multiples de rétines plissées : absence de corps vitré; malformation cardiaque : dilatation du tronc pulmonaire; absence de rein ou d’uretère; absence de glandes surrénales; et scapula pliée : hyperextension du membre antérieur. On a ainsi établi la DSENO à 0,001 mg/kg/jour pour la toxicité embryofœtale du sémaglutide chez le lapin.

Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le singe cynomolgus, on a administré des doses sous-cutanées de 0,015, 0,075 et 0,15 mg/kg (respectivement, valeur inférieure à l’exposition chez l’humain et 3 et 8 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH, selon l’ASC) à des singes gravides tous les 3 jours, du JG20 au JG50. Une perte de poids corporel maternel marquée et une diminution de la consommation d’aliments ont été observées à toutes les doses pendant la période d’administration. Une légère augmentation de l’incidence de malformations fœtales a été observée aux doses moyenne et élevée. Les anomalies fœtales comprenaient des anomalies squelettiques, qui consistaient en des décalages dans l’alignement des vertèbres, des côtes et des sternèbres à la frontière cervico-thoracique observés chez un fœtus dans chacun des groupes recevant la dose moyenne et élevée, une malformation de l’hémisphère droit du cerveau chez un fœtus recevant la dose élevée, en raison d’une accumulation de sang entre la dure-mère et le cerveau, une fusion rénale chez un fœtus recevant la dose moyenne et des kystes hépatiques chez un autre fœtus recevant la dose moyenne. On a ainsi établi la DSENO à 0,015 mg/kg tous les 3 jours pour la toxicité embryofœtale du sémaglutide chez le singe cynomolgus.

Dans une étude de toxicité combinée sur le développement embryofœtal, prénatal et postnatal chez le singe cynomolgus, on a administré des doses sous-cutanées de 0,015, 0,075 et 0,15 mg/kg (respectivement, valeur inférieure à l’exposition chez l’humain et 2 et 4 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH, selon l’ASC) à des singes gravides tous les 3 jours, du JG20 au JG140. On a observé une incidence plus élevée de pertes prénatales dans les groupes recevant les doses moyenne et élevée. L’incidence des pertes prénatales était de 5/24 (21 %), 5/22 (23 %), 7/22 (32 %) et 10/24 (42 %) dans le groupe témoin et les groupes recevant la dose faible, moyenne et élevée, respectivement. La plupart des pertes sont survenues entre le JG20 et le JG50. L’incidence des pertes prénatales précoces était de 2/24 (8,3 %), 1/22 (4,5 %), 5/22 (23 %) et 8/24 (33 %) dans le groupe témoin et les groupes recevant la dose faible, moyenne et élevée, respectivement. Une incidence accrue de pertes postnatales a aussi

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été observée à toutes les doses. L’incidence des pertes postnatales était de 0/19 (0 %), 5/17 (29 %), 3/15 (20 %) et 3/14 (21 %) dans le groupe témoin et les groupes recevant la dose faible, moyenne et élevée, respectivement. Les nourrissons étaient légèrement plus petits à la mise bas dans les deux groupes recevant les doses les plus élevées, mais ont atteint un poids normal au cours de la période d’allaitement. On a ainsi établi la DSENO à 0,015 mg/kg tous les 3 jours pour la toxicité du sémaglutide sur le développement chez le singe cynomolgus.

Toxicité juvénile

Lors d’une étude de toxicité juvénile chez les rats, des doses sous-cutanées de 0,02, 0,13 et 0,6 mg/kg/jour (respectivement, valeur inférieure à l’exposition chez l’humain et 3 et 12 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH, selon l’ASC) ont été administrées à de jeunes rats, des jours 21 à 98 après la naissance. Comme dans d’autres études, on a observé une diminution du gain de poids corporel, du poids corporel et de la consommation d’aliments chez les animaux ayant reçu du sémaglutide comparativement aux animaux témoins. Le sémaglutide a aussi entraîné un retard de la maturation sexuelle chez les mâles et les femelles. Il n’y a eu aucune répercussion sur la durée du cycle d’ovulation, les organes reproducteurs des deux sexes, la capacité reproductive des deux sexes ni sur la capacité des femelles à maintenir la grossesse.

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