Sevmia : monographie de produit

Modifications importantes apportées à la monographie

Aucune au moment de la plus récente autorisation

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées à la monographie ........................................ 2

Table des matières ..................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé .................... 5

1 Indications ........................................................................................................ 5

1.1 Pédiatrie ................................................................................................. 5 1.2 Gériatrie ................................................................................................. 6 Contre-indications ........................................................................................... 6 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ....................... 7 Posologie et administration ............................................................................ 7

4.1 Considérations posologiques ................................................................. 7

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................. 7 4.4 Administration ........................................................................................ 9

4.5 Dose oubliée .......................................................................................... 9

Surdose ........................................................................................................... 10 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ..... 10 Mises en garde et précautions ..................................................................... 11

Cancérogenèse et génotoxicité ........................................................................ 11 Appareil cardiovasculaire .................................................................................. 11 Dépendance, tolérance et risque d’abus .......................................................... 12 Conduite et utilisation de machines................................................................... 12 Système endocrinien et métabolisme ............................................................... 12 Appareil digestif ................................................................................................ 12 Fonction hépatique biliaire et pancréatique ...................................................... 13 Système immunitaire ........................................................................................ 14 Fonction visuelle ............................................................................................... 14 Considérations périopératoires ......................................................................... 14 Fonction psychiatrique ...................................................................................... 14 Fonction rénale ................................................................................................. 14

Santé reproductive ........................................................................................... 15 7.1 Populations particulières ...................................................................... 15 7.1.1 Grossesse ............................................................................................ 15

7.1.2 Allaitement ........................................................................................... 16

7.1.3 Enfants et adolescents ......................................................................... 16

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................. 16 7.1.5 Insuffisance hépatique ......................................................................... 16

7.1.6 Insuffisance rénale ............................................................................... 16 Effets indésirables ......................................................................................... 16

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................. 16 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................ 17

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ........................................................................................ 21 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ............................................................................................... 22 8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ...................................................... 22 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données

hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ............................................................................................................. 22 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ...................... 23 Interactions médicamenteuses ..................................................................... 23

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ......................................... 23

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................. 24 9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................... 25

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................... 25 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ...................................... 25

Pharmacologie clinique ............................................................................... 25

10.1 Mode d’action ....................................................................................... 25 10.2 Pharmacodynamie ............................................................................... 25

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................. 26 10.4 Immunogenicité .................................................................................... 27

Conservation, stabilité et mise au rebut .......................................................... 28

Instructions particulières de manipulation du produit ................................... 28

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................... 30

13 Renseignements pharmaceutiques .............................................................. 30

Études cliniques – Médicament biologique de référence .......................... 30

14.1 Études cliniques par indication ............................................................... 30 Gestion du poids chronique .............................................................................. 30 Réduction du risque d’infarctus du myocarde non mortel ................................. 48 Microbiologie ................................................................................................. 52 Toxicologie non clinique ............................................................................... 52

17 Monographies de référence .......................................................................... 55

Renseignements destinés aux patients ................................................................. 56

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

SEVMIA^MC (Sémaglutide injection) est indiqué :

• comme traitement d’appoint à un régime alimentaire hypocalorique et à une augmentation de l’activité physique pour la gestion du poids à long terme chez :

  • les patients adultes présentant un indice de masse corporelle (IMC) initial de :

    • 30 kg/m² ou plus (obésité) ou
    • 27 kg/m² ou plus (embonpoint) en présence d’au moins un facteur de comorbidité liée au poids comme l’hypertension, le diabète de type 2, la dyslipidémie ou l’apnée obstructive du sommeil.

  • les patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans présentant :

    • un IMC initial au 95^e percentile ou plus, selon l’âge et le sexe (obésité;

      voir le Tableau 1);

    • un poids corporel supérieur à 60 kg (132 lb); et
    • une réponse inadéquate à un régime hypocalorique et à l’activité physique lorsqu’employés seuls.
• afin de réduire le risque d’infarctus du myocarde non mortel chez les adultes atteints d’une maladie cardiovasculaire établie et ayant un IMC égal ou supérieur à 27 kg/m².

Limites d’utilisation

• SEVMIA ne doit pas être utilisé en association avec un autre médicament contenant du sémaglutide (par exemple, injection de sémaglutide, comprimés de sémaglutide) ou avec un autre agoniste des récepteurs GLP-1.
• L’efficacité et l’innocuité de sémaglutide injection en association avec d’autres produits destinés à la gestion du poids, y compris les médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre et les préparations à base de plantes, n’ont pas été établies.
• SEVMIA n’est pas indiqué pour le traitement du diabète de type 1 ou de l’acidocétose diabétique.

• Les données sur l’innocuité et l’efficacité chez les enfants (âgés de 12 à moins de

  18 ans) atteints de diabète de type 2 sont limitées (voir la section 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents, 14 Études cliniques).

1.1 Pédiatrie

Gestion du poids :

Pédiatrie (de 12 à moins de 18 ans) : d’après les données présentées à Santé Canada et examinées par cet organisme, l’innocuité et l’efficacité de sémaglutide injection chez les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans.

L’innocuité et l’efficacité de sémaglutide injection chez les enfants et les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans présentant des causes secondaires d’obésité (c.-à-d., des causes hypothalamiques, monogéniques ou endocriniennes) n’ont pas fait l’objet d’études.

Le Tableau 1 présente les seuils d’admissibilité au traitement en fonction de l’âge et du sexe.

Tableau 1 – Seuils d’IMC (kg/m²) pour l’obésité (≥ 95^e percentile) selon le sexe et l’âge chez les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans¹

¹ Critères des Centers for Disease Control des États-Unis

Réduction du risque d’infarctus du myocarde non mortel

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : dans les essais cliniques de phase 3a sur sémaglutide injection portant sur la gestion du poids, 233 patients (9,0 %) traités par sémaglutide injection étaient âgés de 65 à 74 ans et 23 (1 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l’essai clinique SELECT sur les effets cardiovasculaires, 2 656 (30 %) patients traités par sémaglutide injection étaient âgés de 65 à 74 ans et 703 (8,0 %) patients traités par sémaglutide injection étaient âgés de 75 ans et plus. L’exposition des patients âgés de plus de 85 ans est limitée. Aucune différence globale n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité chez les personnes âgées ne peut pas être exclue (voir également 7.1.4 Personnes âgées).

Contre-indications

• SEVMIA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement. Voir aussi les sections 7 Mises en garde et précautions et 8_Effets indésirables.

• SEVMIA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) et chez les patients atteints

  d’une adénomatose pluriendocrinienne de type 2 (voir les sections 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 7 Mises en garde et précautions).

• SEVMIA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes qui allaitent

  (voir la section 7.1.1 Grossesse ou 7.1.2 Allaitement).

Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Chez les rongeurs, le sémaglutide provoque des tumeurs des cellules C de la thyroïde de façon proportionnelle à la dose et de façon proportionnelle à la durée du traitement à des expositions cliniquement pertinentes. On ignore si sémaglutide injection peut causer des tumeurs des cellules C de la thyroïde, y compris des carcinomes médullaires de la thyroïde (CMT), chez l’humain, car la pertinence chez l’humain des cas de tumeurs des cellules C de la thyroïde provoquées par le sémaglutide observés chez les rongeurs n’a pas été déterminée (voir les sections 7 Mises en garde et précautions et 16 Toxicologie non clinique).
• SEVMIA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de CMT ou chez les patients atteints d’une adénomatose pluriendocrinienne de type 2. Informez les patients du risque possible de CMT associé à l’utilisation de SEVMIA et des symptômes des tumeurs de la thyroïde (p. ex., masse dans le cou, dysphagie, dyspnée et enrouement persistant). L’utilité de la surveillance régulière du taux sérique de calcitonine ou de l’utilisation d’une échographie thyroïdienne est incertaine pour la détection précoce du CMT chez les patients traités par SEVMIA (voir les sections 2 Contre-indications, 7 Mises en garde et précautions, 8 Effets indésirables et 16 Toxicologie non clinique).

Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• SEVMIA ne doit pas être utilisé en association avec un autre médicament contenant du sémaglutide (par exemple, injection de sémaglutide, comprimés de sémaglutide) ou avec un autre agoniste des récepteurs GLP-1.
• Chez les patients atteints de diabète de type 2, surveiller la glycémie avant et pendant le traitement par SEVMIA. L’interruption de SEVMIA chez ces patients peut entraîner une augmentation de la glycémie. Les données sur l’innocuité et l’efficacité chez les enfants (âgés de 12 à moins de 18 ans) atteints de diabète de type 2 sont limitées (voir les sections 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents, et 14 Études cliniques).
• SEVMIA ne remplace pas l’insuline.
• Il faut cesser l’administration de SEVMIA en cas de grossesse, de pancréatite aiguë ou de réactions d’hypersensibilité.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

SEVMIA ne doit être prescrit qu’à une dose de 1 mg une fois par semaine. Des produits de substitution sont nécessaires pour obtenir des doses d’injection de sémaglutide autres que la dose de 1 mg.

Adultes et enfants (âgés de 12 ans ou plus)

La dose thérapeutique et d’entretien de 2,4 mg de sémaglutide une fois par semaine est atteinte en commençant par une dose de 0,25 mg, puis en suivant un schéma d’augmentation progressive de la dose, avec une augmentation de la dose toutes les 4 semaines (pour atteindre des doses de 0,5, 1, 1,7 et 2,4 mg/semaine) jusqu’à ce que la dose thérapeutique/d’entretien de 2,4 mg une fois par semaine soit atteinte après 16 semaines, comme indiqué dans le Tableau 2. Suivez les indications d’augmentation progressive de la dose pour réduire la probabilité de symptômes gastro-intestinaux. Si les patients ne tolèrent pas une dose pendant l’augmentation progressive de la dose, envisagez de retarder cette dernière pendant 4 semaines.

Tableau 2 Calendrier d’augmentation progressive de la dose

Adultes (âgés de 18 ans ou plus)

Si les patients ne tolèrent pas la dose thérapeutique/d’entretien de 2,4 mg, la dose peut être temporairement réduite à 1,7 mg par semaine, pendant un maximum de 4 semaines. Chez ces patients, l’augmentation progressive doit reprendre jusqu’à l’atteinte de la dose thérapeutique/d’entretien de 2,4 mg.

Enfants (de 12 à moins de 18 ans)

Pour les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans, il faut utiliser le même calendrier d’augmentation progressive de la dose que celui des adultes (voir le Tableau 2). Les patients doivent chercher à atteindre la dose d’entretien de 2,4 mg une fois par semaine en suivant le calendrier d’augmentation progressive de la dose du Tableau 2.

Si les patients ne peuvent pas atteindre la dose de 2,4 mg ou ne tolèrent pas la dose de 2,4 mg, ceux-ci peuvent continuer à prendre la dose de 1,7 mg une fois par semaine. Cessez le traitement par sémaglutide injection si le patient ne peut pas tolérer la dose de 1,7 mg une fois par semaine. Évaluez l’évolution du patient et réévaluez la poursuite du traitement après 12 semaines de traitement d’entretien à la dose de 2,4 mg ou à la dose maximale tolérée; les patients qui ne présentent pas de progression après 12 semaines de traitement d’entretien sont moins susceptibles d’atteindre et de maintenir une amélioration cliniquement significative de l’IMC avec la poursuite du traitement.

Patients atteints de diabète de type 2

Les patients atteints de diabète de type 2 qui prennent des sulfonylurées ou de l’insuline présentent un risque accru d’hypoglycémie lorsqu’ils prennent SEVMIA. Lors de l’instauration de SEVMIA, on doit envisager de réduire la dose d’insuline ou de sécrétagogues de l’insuline (comme les sulfonylurées) administrée en concomitance pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir les sections 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables).

Personnes âgées (> 65 ans)

Selon la modélisation pharmacocinétique de population, aucune modification posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge (voir la section 10 Pharmacologie clinique). L’expérience thérapeutique de sémiglutide injection est limitée chez les patients âgés de

≥ 85 ans.

Enfants (< 12 ans)

L’efficacité et l’innocuité de l’injection de sémaglutide pour la gestion chronique du poids, chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n’ont pas été étudiés. SEVMIA n’est pas indiqué pour le traitement des patients pédiatriques de moins de 12 ans.

L’efficacité et l’innocuité de l’injection de sémaglutide chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans pour la réduction du risque myocardique non mortel n’ont pas été étudiées.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Selon la modélisation pharmacocinétique de population, aucune modification posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir la section 10 Pharmacologie clinique). L’utilisation de SEVMIA n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système rénal, Insuffisance rénale aiguë et la section 10 Pharmacologie clinique).

Patients atteints d’insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B ou C)

L’efficacité et l’innocuité de sémaglutide injection n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique Child-Pugh C. Par conséquent, SEVMIA doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir la section 10 Pharmacologie clinique).

4.4 Administration

La solution de SEVMIA doit être inspectée visuellement avant chaque injection et doit être limpide, incolore et exempte de particules. Il ne faut pas utiliser SEVMIA si des particules ou une coloration sont observées.

On doit administrer SEVMIA par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras. Il faut changer (c.-à-d., effectuer une rotation) de point d’injection pour chaque administration. Il est possible de changer le moment de la journée où on administre l’injection et le point d’injection sans devoir modifier la dose. Il ne faut pas administrer SEVMIA par voie intraveineuse ou intramusculaire.

On doit administrer SEVMIA une fois par semaine, le même jour chaque semaine, à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas.

Le jour de l’administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire, pourvu que le délai entre deux doses soit d’un minimum de 3 jours (≥ 72 heures).

4.5 Dose oubliée

Si un patient oublie une dose et que la prochaine dose prévue doit être administrée dans un délai d’au moins 2 jours (48 heures), demandez-lui de prendre SEVMIA dès que possible. Si un patient oublie une dose et que la prochaine dose prévue doit être administrée dans un délai de moins de 2 jours (48 heures), informez-le qu’il ne doit pas prendre cette dose de SEVMIA. Les patients peuvent ensuite reprendre leur traitement une fois par semaine comme prévu.

Si un patient manque plus de 2 doses consécutives de SEVMIA, informez-le de reprendre la posologie comme prévu ou, au besoin, demandez-lui de réamorcer SEVMIA conformément au

calendrier d’augmentation progressive de la dose, ce qui peut réduire la fréquence des symptômes gastro-intestinaux associés à la reprise du traitement.

Surdose

Une surdose de sémaglutide ou d’autres agonistes du récepteur du GLP-1 peut être associée à une hypoglycémie grave, des nausées graves et des vomissements graves pouvant entraîner une déshydratation. Il n’existe pas d’antidote spécifique pour une surdose de SEVMIA. En cas de surdosage, il faut observer les signes cliniques et le traitement de soutien approprié doit être instauré en fonction des signes et des symptômes cliniques du patient. Une période prolongée d’observation et de traitement pour ces symptômes peut être nécessaire, en tenant compte de la longue demi-vie du sémaglutide, soit d’environ 1 semaine.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour assurer la traçabilité des produits, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification numérique de drogue (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 3 Formes posologiques, concentrations, et composition

SEVMIA est une solution isotonique limpide et incolore; pH = 7,4.

Stylo doseur de 1 mg : SEVMIA est offert dans un stylo prérempli jetable à usage multiple. Un mL de solution contient 1,34 mg de sémaglutide. Un stylo prérempli contient 4 mg de sémaglutide dans 3 mL de solution.

Chaque stylo contient quatre doses. Les patients ne doivent à aucun moment administrer le volume complet du stylo.

L’emballage principal contient une cartouche en verre (verre de type I) de 3 mL fermée à une extrémité à l’aide d’un piston en caoutchouc (bromobutyle) et à l’autre extrémité à l’aide d’un bouchon en aluminium avec un disque en caoutchouc (bromobutyle/polyisoprène) inséré. La

cartouche est assemblée dans un stylo prérempli jetable à usage multiple.

Des aiguilles jetables sont incluses dans l’emballage de SEVMIA.

SEVMIA est offert dans les tailles d’emballage suivantes contenant un stylo prérempli jetable à usage multiple :

• 1 stylo x 1 mg/dose (permettant d’injecter 4 doses) et 4 aiguilles jetables

Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Cancérogenèse et génotoxicité

Risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde

Le sémaglutide a entraîné une augmentation de l’incidence des tumeurs des cellules C de la thyroïde (adénomes et carcinomes) de façon proportionnelle à la durée du traitement chez des souris et des rats, après des expositions plasmatiques à vie cliniquement pertinentes (voir la section 16 Toxicologie non clinique). On ignore si le sémaglutide peut causer des tumeurs des cellules C de la thyroïde, y compris des CMT, chez l’humain, car les études n’ont pas permis d’en déterminer la pertinence chez l’humain. Les tumeurs des cellules C de la thyroïde chez les rongeurs sont un effet connu de la classe des agonistes du récepteur du GLP- 1.

Dans les essais cliniques, aucun cas de CMT n’a été observé chez les patients traités par sémaglutide injection.

On doit informer les patients du risque possible de CMT associé à l’utilisation de SEVMIA et des symptômes des tumeurs de la thyroïde (p. ex. masse dans le cou, dysphagie, dyspnée et enrouement persistant).

On ignore si la surveillance du taux sérique de calcitonine ou une échographie thyroïdienne réduira le risque possible de CMT. De plus, une telle surveillance risque d’augmenter le nombre d’interventions inutiles en raison de la faible spécificité du test pour la calcitonine sérique et de la fréquence élevée d’antécédents de maladies thyroïdiennes. Les patients chez qui des nodules thyroïdiens ont été décelés (lors d’un examen physique ou d’imagerie du cou réalisé pour d’autres raisons) doivent être orientés vers un endocrinologue afin de subir des évaluations plus approfondies. Bien que l’utilité d’une surveillance régulière du taux sérique de calcitonine chez les patients traités par SEVMIA soit incertaine, on doit orienter ces patients vers un endocrinologue qui procédera à des évaluations plus approfondies en présence d’un taux sérique de calcitonine élevé.

SEVMIA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de CMT et chez les patients atteints d’une adénomatose pluriendocrinienne de type 2.

Appareil cardiovasculaire

Augmentation de la fréquence cardiaque

Le sémaglutide entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque (voir la section 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents, 10 Pharmacologie clinique). Il convient de faire preuve de prudence chez les patients qui présentent des affections cardiaques pouvant être aggravées par une augmentation de la

fréquence cardiaque, comme les tachyarythmies (voir la section 9 Interactions médicamenteuses). Surveiller la fréquence cardiaque à intervalles réguliers, conformément à la pratique clinique courante. Demander aux patients d’informer leur professionnel de la santé en cas de palpitations ou de sensations de battements rapides du cœur au repos pendant le traitement par SEVMIA. Si les patients présentent une augmentation soutenue de la fréquence cardiaque au repos, cesser le traitement par SEVMIA.

Allongement de l’intervalle PR

Le sémaglutide entraîne un allongement de l’intervalle PR observé au moyen d’un électrocardiogramme (voir la section 10 Pharmacologie clinique). On doit faire preuve de prudence chez les patients présentant des anomalies préexistantes du système de conduction (p. ex., bloc auriculo-ventriculaire [AV] du premier degré marqué ou bloc AV du deuxième ou troisième degré) ou des antécédents de troubles du rythme cardiaque (p. ex., tachyarythmies).

Insuffisance cardiaque

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe IV selon la New York Heart Association (NYHA) ont été exclus des essais cliniques sur sémaglutide injection. L’utilisation de SEVMIA n’est pas recommandée chez ces patients.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

Le potentiel de l’injection de sémaglutide de provoquer une dépendance, une tolérance et/ou un abus n’a pas été étudié; cependant, il peut exister un risque théorique de survenue d’un ou plusieurs de ces phénomènes. Les professionnels de la santé doivent tenir compte des antécédents de consommation de médicaments du patient et les surveiller de manière appropriée.

Conduite et utilisation de machines

Le sémaglutide injection n’a aucune influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, des étourdissements peuvent survenir, principalement pendant la phase d’augmentation progressive de la dose. La conduite ou l’utilisation de machines doit être évitée en cas d’étourdissements. Si SEVMIA est administré en concomitance avec une sulfonylurée ou de l’insuline, on doit aviser les patients de prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie pendant qu’ils conduisent un véhicule ou utilisent des machines (voir la section 8 Effets indésirables).

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie

SEVMIA réduit la glycémie et peut causer une hypoglycémie. Les patients atteints de diabète de type 2 qui prennent SEVMIA avec de l’insuline ou un sécrétagogue de l’insuline (comme les sulfonylurées) peuvent présenter un risque accru d’hypoglycémie, y compris une hypoglycémie grave (voir la section 8 Effets indésirables). Lors de l’instauration de SEVMIA, on doit envisager de réduire la dose d’insuline ou de sécrétagogues de l’insuline administrés en concomitance. Informer les patients du risque d’hypoglycémie et des signes et symptômes qui y sont associés. Chez les patients atteints de diabète de type 2, surveiller la glycémie avant de commencer le traitement par SEVMIA et pendant le traitement par SEVMIA. Les données sur l’innocuité et l’efficacité chez les enfants (âgés de 12 à moins de 18 ans) atteints de diabète de type 2 sont limitées (voir la section 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents, 14 Études cliniques).

Appareil digestif

L’utilisation de sémaglutide injection peut être associée à des effets indésirables gastro-intestinaux pouvant causer une déshydratation, qui pourrait entraîner une détérioration de la fonction rénale. Les patients doivent être informés du risque possible de déshydratation liée aux effets secondaires gastro-intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter la déplétion hydrique (voir les sections Système rénal, Insuffisance rénale aiguë ci-dessous et la section 8 Effets indésirables).

Retard de la vidange gastrique

L’expérience chez les patients ayant des antécédents de gastroparésie sévère est limitée. Par conséquent, l’utilisation de SEVMIA chez ces patients n’est pas recommandée.

L’utilisation d’agonistes du récepteur du GLP-1 peut être associée à une maladie gastro-intestinale grave (obstruction intestinale et iléus) (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Des événements d’obstruction intestinale et d’iléus ont été signalés dans la base de données post-commercialisation à une fréquence inconnue.

Fonction hépatique biliaire et pancréatique

Pancréatite aiguë

Des cas de pancréatite aiguë, y compris une pancréatite hémorragique ou nécrosante fatale et non fatale, ont été observés chez des patients traités par des agonistes du récepteur du GLP-1, y compris le sémaglutide (voir la section 8 Effets indésirables). Dans les essais cliniques de phase 3a sur sémaglutide injection portant sur la gestion du poids, une pancréatite aiguë a été confirmée par décision chez 4 patients traités par sémaglutide injection (0,2 cas par 100 années-patients) et chez 1 patient recevant le placebo (moins de 0,1 cas par 100 années-patients). Un cas supplémentaire de pancréatite aiguë a été confirmé chez un patient traité par sémaglutide injection dans un autre essai clinique. Dans l’essai SELECT, l’étude sur les résultats cardiovasculaires, la fréquence de pancréatite aiguë confirmée par décision était de 17 (0,2 %) chez les patients traités par sémaglutide injection (moins de 0,1 cas par 100 années-patients) et de 24 (0,3 %) chez les patients du groupe placebo (moins de 0,1 cas par 100 années-patients).

Après l’instauration de SEVMIA, on doit observer attentivement les patients pour déceler les signes et les symptômes de pancréatite aiguë (y compris la douleur abdominale grave persistante, irradiant parfois vers le dos et qui peut être accompagnée ou non de vomissements). En cas de pancréatite aiguë soupçonnée, SEVMIA doit être immédiatement interrompu et une prise en charge appropriée doit être instaurée. Si la pancréatite aiguë est confirmée, SEVMIA ne doit pas être repris. Sémaglutide injection n’a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents de pancréatite chronique ou des antécédents récents (six derniers mois) de pancréatite aiguë; la prudence est donc de mise dans cette population.

Maladie de la vésicule biliaire aiguë

Dans les essais cliniques randomisés sur sémaglutide injection mené chez l’adulte, 1,6 % des patients traités par sémaglutide injection et 0,7 % des patients traités par placebo ont rapporté une cholélithiase.

Une cholécystite a été signalée par 0,6 % des patients traités par sémaglutide injection et 0,2 % des patients traités par placebo. Dans le cadre d’un essai clinique mené auprès de patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans, 3,8 % des patients traités par sémaglutide injection ont rapporté une cholélithiase contre aucun des patients traités par placebo. Une cholécystite a

été signalée par 0,8 % des patients traités par sémaglutide injection et par aucun des patients traités par placebo.

Une perte de poids importante ou rapide peut augmenter le risque de cholélithiase; cependant, l’incidence de maladie de la vésicule biliaire aiguë était plus élevée chez les patients traités par sémaglutide injection que chez les patients traités par placebo, même après avoir pris en compte le degré de perte de poids. Si l’on soupçonne une cholélithiase, il convient d’examiner la vésicule biliaire et d’effectuer un suivi clinique approprié (voir la section 8 Effets indésirables).

Système immunitaire

Hypersensibilité/allergie

Des réactions allergiques graves, mettant la vie en danger et généralisées, y compris l’anaphylaxie, sont survenues avec le sémaglutide (voir la section 8 Effets indésirables). En cas de réaction d’hypersensibilité, le patient doit interrompre le traitement par SEVMIA et consulter immédiatement un professionnel de la santé. Ne pas utiliser chez les patients ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité au sémaglutide, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.

Fonction visuelle

Troubles de la rétine (y compris la rétinopathie diabétique) chez les patients atteints de diabète de type 2

Des troubles de la rétine, y compris la rétinopathie diabétique, ont été signalés chez des patients traités par sémaglutide injection (voir la section 8 Effets indésirables). Une amélioration rapide de la maîtrise glycémique a été associée à une aggravation temporaire de la rétinopathie diabétique. Les effets de la maîtrise glycémique à long terme avec le sémaglutide sur les complications de la rétinopathie diabétique n’ont pas été étudiés. On doit surveiller les patients ayant des antécédents de rétinopathie diabétique afin d’en évaluer la progression.

Considérations périopératoires

Aspiration en association avec une anesthésie générale ou une sédation SEVMIA retarde la vidange gastrique. Une aspiration pulmonaire a été signalée chez des patients recevant des agonistes du récepteur du GLP-1 et subissant une anesthésie générale ou une sédation. Il convient d’en tenir compte avant de réaliser de telles procédures.

Fonction psychiatrique

Comportement et idées suicidaires

Les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou de trouble dépressif majeur ou ayant des antécédents récents d’idées suicidaires ont été exclus des essais cliniques sur sémaglutide injection. Il ne faut pas utiliser SEVMIA chez les patients ayant des antécédents de tentative de suicide ou d’idées suicidaires actives. Les patients traités par SEVMIA doivent être surveillés pour déceler l’émergence ou l’aggravation d’une dépression, de pensées ou de comportements suicidaires et/ou tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement. On doit interrompre le traitement par SEVMIA chez les patients qui ont des pensées ou des comportements suicidaires.

Fonction rénale

Insuffisance rénale aiguë

Depuis la mise en marché du produit, des cas d’insuffisance rénale aiguë et d’aggravation d’une insuffisance rénale chronique nécessitant parfois le recours à une hémodialyse ont été signalés chez des patients traités par le sémaglutide. Les patients atteints d’insuffisance rénale peuvent

présenter un risque plus élevé de lésion rénale aiguë, mais certains de ces événements ont été signalés chez des patients ne présentant aucune maladie rénale sous-jacente connue. La majorité des événements signalés sont survenus chez des patients ayant présenté des événements gastro-intestinaux (p. ex., nausées, vomissements ou diarrhée) entraînant une déplétion volémique (voir la section 8 Effets indésirables). On doit surveiller la fonction rénale des patients ayant une insuffisance rénale qui présentent des effets indésirables gastro-intestinaux graves pouvant entraîner une déplétion volumique. On doit surveiller la fonction rénale lors de l’instauration du traitement par SEVMIA ou de l’augmentation des doses de SEVMIA chez les patients présentant des réactions gastro-intestinales graves.

Santé reproductive

Il est recommandé aux patientes susceptibles de tomber enceintes d’utiliser une méthode de contraception lorsqu’elles sont sous traitement par sémaglutide. Si une patiente souhaite tomber enceinte ou si elle est tombée enceinte, le traitement par sémaglutide doit être interrompu. Le traitement par sémaglutide doit être interrompu au moins deux mois avant une grossesse planifiée en raison de la longue demi-vie du produit (voir la section 10 Pharmacologie clinique).

Fertilité

L’effet du sémaglutide sur la fertilité chez l’humain est inconnu. Chez les rates, après l’administration du sémaglutide par voie sous-cutanée, on a observé une augmentation de la durée du cycle œstral et une légère diminution du nombre d’ovulations aux doses associées à la perte de poids corporel maternel (voir la section 16 Toxicologie non clinique).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Sémaglutide injection est contre-indiqué pendant la grossesse (voir la section 2 Contre-indications). La perte de poids n’offre aucun avantage à une femme enceinte et peut nuire au fœtus. Une prise de poids minimale et aucune perte de poids sont recommandées pour toutes les femmes enceintes, y compris celles qui souffrent déjà d’embonpoint ou qui sont atteintes d’obésité, en raison du gain de poids nécessaire qui se produit dans les tissus maternels pendant la grossesse.

Aucune étude portant sur sémaglutide injection n’a été menée auprès de femmes enceintes. Si une patiente souhaite tomber enceinte ou si elle est tombée enceinte, le traitement par le sémaglutide doit être interrompu. Le traitement par le sémaglutide doit être interrompu au moins deux mois avant une grossesse planifiée en raison de la longue demi-vie du produit (voir la section 10 Pharmacologie clinique).

Selon des études menées chez l’animal, l’utilisation de SEVMIA pendant la grossesse peut nuire au fœtus. Des études menées chez l’animal portant sur le sémaglutide par voie sous-cutanée ont démontré une toxicité pour la reproduction et le développement à des niveaux d’exposition inférieurs ou similaires aux niveaux d’exposition chez l’humain. Les effets indésirables sur le développement comprennent des malformations fœtales chez les rats, les lapins et les singes, ainsi que des pertes prénatales et postnatales chez les singes (voir la section 16 Toxicologie non clinique).

7.1.2 Allaitement

On ne sait pas si le sémaglutide est excrété dans le lait maternel. Des études menées chez l’animal ont montré que le sémaglutide est excrété dans le lait des rates en lactation. On ne peut pas exclure le risque pour un enfant allaité. Le sémaglutide est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir la section 2 Contre-indications).

7.1.3 Enfants et adolescents

L’efficacité et l’innocuité de sémaglutide injection n’ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 12 ans. SEVMIA n’est pas indiqué pour une utilisation chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.

7.1.4 Personnes âgées

Dans les essais cliniques de phase 3a sur sémaglutide injection portant sur la gestion du poids, 233 patients (9,0 %) traités par sémaglutide injection étaient âgés de 65 à 74 ans et 23 (1 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l’étude clinique SELECT sur les effets cardiovasculaires, 2 656 (30 %) patients traités par sémaglutide injection étaient âgés de 65 à 74 ans et 703 (8,0 %) patients traités par sémaglutide injection étaient âgés de 75 ans ou plus. L’expérience thérapeutique de sémaglutide injection est limitée chez les patients âgés de 85 ans ou plus.

7.1.5 Insuffisance hépatique

L’efficacité et l’innocuité de sémaglutide injection n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Par conséquent, SEVMIA doit être utilisé avec prudence chez cette population de patients (voir la section 10 Pharmacologie clinique).

7.1.6 Insuffisance rénale

L’expérience de l’utilisation de sémaglutide injection chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave est limitée. L’utilisation de SEVMIA n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale de stade terminal (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système rénal, Insuffisance rénale aiguë et la section 10 Pharmacologie clinique).

Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans les essais contrôlés sur la gestion du poids chez les adultes, les événements indésirables graves étaient plus fréquents avec sémaglutide injection (9,7 % vs 6,5 %) qu’avec le placebo. Chez les patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans), des effets indésirables graves sont survenus chez 11,3 % des patients traités par sémaglutide injection et 9,0 % des patients traités par un placebo.

Dans les essais cliniques contrôlés chez des adultes, 6,8 % des patients traités avec sémaglutide injection et 3,2 % des patients traités avec le placebo ont abandonné prématurément le traitement de manière permanente en raison d’événements indésirables. Chez les adolescents, 4,5 % des patients ont abandonné le traitement de façon permanente en raison d’effets indésirables dans les groupes sémaglutide injection et placebo.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients adultes dans les essais cliniques (survenant chez ≥ 10 % des patients traités par sémaglutide injection) étaient les nausées (44 % dans le groupe sémaglutide injection vs 16 % dans le groupe placebo), la diarrhée (30 % vs 16 %), les vomissements (24 % vs 6,3 %), la constipation (24 % vs 11 %), la douleur abdominale (20 % vs 10 %), les maux de tête (16 % vs 11 %) et la fatigue (11 % vs 5,1 %).

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients adolescents dans les essais cliniques étaient les nausées (42,1 % dans le groupe sémaglutide injection vs 17,9 % dans le groupe placebo), les vomissements (36,1 % vs 10,4 %), la diarrhée (21,8 % vs 19,4 %), les maux de tête (16,5 % vs 16,4 %) et la douleur abdominale (15,0 % vs 6,0 %).

Dans l’ensemble, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les adolescents étaient comparables à ceux observés dans la population d’adultes.

Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous ou ailleurs dans la monographie du produit (voir la section 7 Mises en garde et précautions) :

• Risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde
• Pancréatite aiguë
• Maladie de la vésicule biliaire aiguë
• Troubles de la rétine (y compris la rétinopathie diabétique) chez les patients atteints de diabète de type 2
• Hypoglycémie
• Lésion rénale aiguë
• Réactions d’hypersensibilité

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

L’innocuité de sémaglutide injection a été évaluée dans le cadre de trois essais à répartition aléatoire, à double insu et contrôlés par placebo menés auprès de 2 116 patients adultes traités par le sémaglutide en teneur de 2,4 mg une fois par semaine pendant une période maximale de 68 semaines. (Voir la section 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents pour connaître les données chez les patients adolescents.) Les essais ont évalué la gestion du poids par le sémaglutide en teneur de 2,4 mg comme traitement d’appoint à un régime alimentaire réduit en calories et à une activité physique accrue. Les essais STEP 1 et 3 comprenaient des patients atteints d’obésité ou souffrant d’embonpoint avec au moins une comorbidité liée au poids (sans diabète de type 2). L’essai STEP 2 comprenait des patients atteints de diabète de type 2 et d’obésité ou souffrant d’embonpoint (403 patients traités par sémaglutide injection). Les caractéristiques de référence étaient les suivantes : sujets ayant un âge moyen de 48 ans, 71 % étaient des femmes, 72 % étaient caucasiens, 42 % étaient atteints d’hypertension, 19 % étaient atteints de diabète de type 2, 43 % étaient atteints de dyslipidémie, 28 % présentaient un IMC supérieur à 40 kg/m² et 4 % étaient atteints de

maladie cardiovasculaire.

L’innocuité de sémaglutide injection a également été évaluée dans l’étude SELECT, une étude sur les résultats cardiovasculaires. Dans cette étude, les patients (N = 8 803) ont été exposés à sémaglutide injection pendant une période médiane de 37,3 mois ou au placebo (N = 8 801) pendant une période médiane de 38,6 mois (voir 14 Études cliniques). La collecte de données sur l’innocuité se limitait aux événements indésirables graves, aux événements indésirables entraînant l’abandon du traitement et aux événements indésirables d’intérêt particulier. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de sémaglutide injection dans l’étude SELECT était généralement semblable à celui signalé dans les essais de phase 3a sur la gestion du poids, à quelques exceptions près (voir le Tableau 4 et aussi les sections ci-dessous).

Dans les essais STEP HFpEF et STEP-HFpEF-DM sur l’injection de sémaglutide, les types et la fréquence des effets indésirables étaient similaires à ceux répertoriés dans le Tableau 4 et décrits ci-dessous.

Le Tableau 4 présente les effets indésirables courants associés à l’utilisation de sémaglutide injection dans le groupe d’essais contrôlés par placebo menés chez des adultes (STEP 1 à 3). Ces effets indésirables sont survenus plus fréquemment avec sémaglutide injection que dans le groupe placebo et sont survenus chez au moins 1 % des patients traités par sémaglutide injection.

Tableau 4 Effets indésirables (quel que soit leur lien de causalité) signalés chez ≥ 1 % des patients recevant sémaglutide injection (sémaglutide 2,4 mg) et plus fréquemment que dans le groupe placebo dans trois essais contrôlés par placebo de 68 semaines menés chez l’adulte (STEP 1 à 3)

Comprend la douleur abdominale, la douleur dans la partie supérieure de l’abdomen, la douleur dans la partie inférieure de l’abdomen, la douleur gastro-intestinale, la sensibilité abdominale, la gêne abdominale et les malaises épigastriques. ^b Comprend la gastrite chronique, la gastrite, la gastrite érosive et la gastrite par reflux.

^c Comprend la fatigue et l’asthénie.

^d Comprend les termes privilégiés : réaction au point d’injection, prurit au point d’injection, érythème au point d’injection, inflammation au point d’injection, paresthésie au point d’injection, induration au point d’injection, enflure au point d’injection, urticaire au point d’injection et irritation au point d’injection.

^e Comprend la migraine, la migraine avec aura et les maux de tête.

^f Terme privilégié : alopécie.

^g Comprend l’hypotension, l’hypotension orthostatique et la baisse de la tension artérielle.

^h Comprend la dysgueusie et le trouble du goût.

ⁱ Comprend la paresthésie, l’hyperesthésie, la sensation de brûlure, l’allodynie, la dysesthésie, la sensation de brûlure cutanée, la douleur cutanée et la peau sensible

Troubles gastro-intestinaux

Dans les essais cliniques portant sur la gestion du poids menés chez l’adulte, des troubles gastro-intestinaux ont été signalés plus fréquemment chez les patients traités par sémaglutide injection que chez les patients traités par placebo (sémaglutide injection : 73 %; placebo : 47 %). La plupart des épisodes de symptômes gastro-intestinaux étaient légers ou modérés, de courte durée et n’ont pas abouti à l’arrêt de sémaglutide injection. Les événements de constipation étaient d’intensité légère ou modérée et de plus longue durée. Chez les patients adultes traités par sémaglutide injection, la durée médiane des nausées était de 8 jours, elle était de 2 jours pour les vomissements, 3 jours pour la diarrhée et 47 jours pour la constipation (voir la section 7 Mises en garde et précautions). L’arrêt permanent du traitement à la suite d’un effet indésirable gastro-intestinal est survenu chez 4,3 % des patients traités par sémaglutide injection par rapport à 0,7 % des patients recevant le placebo (voir la section 7 Mises en garde et précautions). Dans un essai clinique mené auprès de patients adolescents, les troubles gastro-intestinaux sont survenus avec une fréquence et un profil similaires à ceux observés chez l’adulte (voir la section 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents).

Cholélithiase et cholécystite

Dans les essais cliniques portant sur la gestion du poids, une cholélithiase a été signalée chez 1,6 % des patients adultes traités par sémaglutide injection et 0,7 % des patients adultes traités

par placebo. Une cholécystite a été signalée chez 0,6 % des patients adultes traités par sémaglutide injection et 0,2 % des patients adultes traités par placebo (voir la section 7 Mises en garde et précautions). Dans le cadre d’un essai clinique mené auprès de patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans, 3,8 % des patients traités par sémaglutide injection ont rapporté une cholélithiase contre aucun des patients traités par placebo. Une cholécystite a été signalée par 0,8 % des patients traités par sémaglutide injection et par aucun des patients traités par placebo.

Perte de cheveux/alopécie

L’alopécie a été signalée plus fréquemment chez les patients adultes traités par sémaglutide injection ayant perdu ≥ 20 % de leur poids corporel initial comparativement à ceux ayant perdu < 20 % de leur poids corporel initial (5,3 % vs 2,5 %).

Troubles de la rétine (y compris la rétinopathie diabétique) chez les patients atteints de diabète de type 2

Dans un essai portant sur la gestion du poids mené auprès de patients atteints de diabète de type 2 et présentant un IMC supérieur ou égal à 27 kg/m², des troubles de la rétine ont été signalés par 6,9 % des patients traités par sémaglutide injection, 6,2 % des patients traités par le sémaglutide en teneur de 1 mg par voie sous-cutanée et 4,2 % des patients traités par placebo. La majorité de ces cas ont été signalés comme étant une rétinopathie diabétique (4,0 %, 2,7 % et 2,7 %, respectivement) et une rétinopathie non proliférante (0,7 %, 0 % et 0 %, respectivement) (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

L’étude menée chez les enfants (âgés de 12 à < 18 ans) ne comprenait pas un nombre suffisant de sujets atteints de diabète de type 2 pour évaluer l’incidence des troubles de la rétine.

Hypoglycémie chez les patients atteints de diabète type 2

Dans le cadre d’un essai portant sur la gestion du poids mené auprès de patients atteints de diabète de type 2 et présentant un IMC supérieur ou égal à 27 kg/m², l’hypoglycémie (définie comme une glycémie plasmatique inférieure à 3,0 mmol/L) a été signalée chez 6,2 % des patients traités par sémaglutide injection par rapport à 2,5 % des patients recevant le placebo. Un épisode d’hypoglycémie grave a été signalé chez un patient traité par sémaglutide injection. Le risque d’hypoglycémie était plus élevé lorsque sémaglutide injection était utilisé avec une sulfonylurée (voir la section 7 Mises en garde et précautions). L’étude menée chez les enfants (âgés de 12 à < 18 ans) ne comprenait pas un nombre suffisant de sujets atteints de diabète de type 2 pour évaluer l’incidence des épisodes d’hypoglycémie.

Dans l’étude STEP HFpEF DM, aucun risque accru d’hypoglycémie cliniquement significative n’a été observé chez les patients traités par l’injection de sémaglutide par rapport au placebo lorsqu’elle était utilisée en association avec une sulfonylurée et/ou de l’insuline.

Hypoglycémie chez les patients non atteints de diabète type 2

Des épisodes d’hypoglycémie ont été signalés avec des agonistes du récepteur du GLP-1 chez des patients non atteints de diabète de type 2. Dans le cadre des essais cliniques portant sur las gestion du poids sur sémaglutide injection menés auprès de patients non atteints de diabète de type 2, on n’a consigné ou signalé aucun épisode d’hypoglycémie de façon systématique. Dans l’étude SELECT sur les résultats cardiovasculaires menée chez des patients ne présentant pas de diabète de type 2, on a signalé 3 épisodes d’hypoglycémie grave chez des patients traités par sémaglutide injection contre 1 épisode chez des patients du groupe placebo. Chez les patients ayant des antécédents de chirurgie bariatrique (un facteur de risque d’hypoglycémie), une hypoglycémie grave a été signalée chez 2 patients sur 87 (2,3 %) traités par sémaglutide injection et chez 0 patient sur 97 (0 %) dans le groupe placebo.

Lésion rénale aiguë

Une insuffisance rénale aiguë est survenue dans le cadre d’essais cliniques portant sur la gestion du poids chez 7 patients traités par sémaglutide injection (0,4 cas par 100 années-patients) comparativement à 4 patients traités par placebo (0,2 cas par 100 années-patients d’exposition). Certains de ces effets indésirables sont survenus en association avec des effets indésirables gastro-intestinaux ou une déshydratation. De plus, 2 patients traités par sémaglutide injection ont présenté une insuffisance rénale aiguë accompagnée de déshydratation dans le cadre d’autres essais cliniques. Le risque d’effets indésirables rénaux associés à sémaglutide injection a augmenté chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale (les essais comprenaient 65 patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale modérée ou grave au début de l’essai), et ces effets indésirables sont survenus plus fréquemment pendant l’augmentation de la dose (voir la section 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques).

Fractures

Dans le cadre de l’étude SELECT sur les résultats cardiovasculaires, on a signalé des fractures du col fémoral, du fémur, de la hanche et du bassin chez 1,0 % (24/2 488) des patientes traitées par sémaglutide injection et 0,2 % (5/2 424) des patientes du groupe placebo. Chez les patients de 75 ans et plus, des fractures du col fémoral, du fémur, de la hanche et du bassin ont été signalées chez 2,4 % (17/703) des patients traités par sémaglutide injection et 0,6 % (4/663) des patients du groupe placebo.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

L’innocuité de sémaglutide injection a été évaluée dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo mené auprès de 133 adolescents atteints d’obésité (≥ 95^e percentile pour l’âge et le sexe) exposés à sémaglutide injection. Les patients comprenaient 62,7 % de jeunes femmes, étaient âgés en moyenne de 15,5 ans (intervalle de 12 à 18 ans) au début de l’étude et pesaient en moyenne 109,9 kg (intervalle de 61,6 à 211,9 kg) au départ.

Les patients ont été traités pendant une période allant jusqu’à 68 semaines avec la dose d’entretien recommandée de sémaglutide de 2,4 mg (ou la dose la plus élevée tolérée) une fois par semaine après une phase d’augmentation de la dose, comme traitement d’appoint à un régime alimentaire hypocalorique et une augmentation de l’activité physique. Un total de 120 patients (89,6 %) ont terminé le traitement, parmi lesquels 26 (21,7 %) ont eu besoin de 2 doses consécutives ou plus à une concentration de < 2,4 mg/semaine en raison de problèmes de tolérabilité.

Dans l’ensemble, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les adolescents étaient comparables à ceux observés dans la population adulte. De manière similaire aux observations lors de l’utilisation du produit chez les patients adultes, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients adolescents étaient des troubles gastro-intestinaux, qui sont survenus chez 61,7 % des patients traités par sémaglutide injection et chez 41,8 % des patients traités par placebo. La prévalence des effets indésirables gastro-intestinaux était la plus élevée pendant la phase d’augmentation de la dose du traitement.

Voir les sous-sections sous 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques pour obtenir plus de détails sur les effets indésirables d’intérêt particulier liés à sémaglutide injection

chez les patients adolescents. La cholélithiase, un effet indésirable d’intérêt particulier, est survenue plus fréquemment chez les adolescents que chez les adultes (3,8 % des adolescents traités par sémaglutide injection, par rapport à 1,6 % des adultes traités par sémaglutide injection).

Un total de 5 patients exposés à sémaglutide injection (3,7 %) et 3 patients recevant un placebo (4,5 %) présentaient déjà un diabète de type 2. La taille de l’échantillon était insuffisante pour tirer des conclusions sur l’innocuité relative dans ce sous-groupe de patients adolescents, mais celle-ci ne semblait pas significativement différente de celle des patients non diabétiques.

Aucune différence significative sur le plan clinique n’a été notée chez les patients adolescents en ce qui concerne la croissance ou le développement pubertaire.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont survenus chez moins de 1 % des patients et sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par sémaglutide injection que chez ceux recevant le placebo.

Troubles cardiaques : augmentation de la fréquence cardiaque

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite aiguë, appendicite, vidange gastrique retardée Troubles du système nerveux : syncope

Troubles du système immunitaire : réactions anaphylactiques

Investigations : augmentation du taux d’amylase, augmentation du taux de la lipase Troubles rénaux et urinaires : lésion rénale aiguë

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : œdème de Quincke

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont survenus chez moins de 1 % des patients adolescents et sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par sémaglutide injection que chez ceux recevant le placebo.

Troubles cardiaques : augmentation de la fréquence cardiaque Investigations : augmentation du taux d’amylase

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Amylase et lipase

Les taux d’amylase et de lipase ont été mesurés dans le cadre d’essais cliniques. Les patients adultes traités par sémaglutide injection ont présenté une augmentation moyenne de 16 % de l’amylase et de 39 % de la lipase par rapport aux valeurs initiales; les augmentations chez les patients adolescents étaient semblables à celles observées chez les adultes. Le pourcentage de patients dont les valeurs pour les taux d’amylase ou de lipase excèdent 3 fois la limite supérieure de la normale à tout moment pendant le traitement (après le début de l’essai) est présenté ci-dessous. La signification clinique des élévations de l’amylase ou de la lipase chez les patients sans autres signes et symptômes de pancréatite est inconnue (voir la

section 7 Mises en garde et précautions).

Tableau 5 Amylase et lipase

% : pourcentage de patients; N : nombre de patients; LSN : limite supérieure de la normale.

Augmentation de la fréquence cardiaque

Dans les essais de phase 3a menés chez l’adulte, une augmentation moyenne de 3 battements par minute (bpm) par rapport à la moyenne de référence de 72 bpm a été observée chez les patients traités par sémaglutide injection. Les proportions de patients adultes présentant une augmentation par rapport aux valeurs initiales ≥ 20 bpm à tout moment pendant la période de traitement étaient de 26 % dans le groupe sémaglutide injection contre 16 % dans le groupe placebo. Dans l’étude menée chez les adolescents, la proportion de patients présentant une augmentation de la fréquence cardiaque ≥ 20 bpm à tout moment était de 36,4 % dans le groupe sémaglutide injection et de 33,3 % dans le groupe placebo.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires ci-dessous ont été signalés lors de l’utilisation de sémaglutide injection après sa mise en marché. Comme ces événements ont été signalés de façon volontaire par une population dont on ne connaît pas la taille, il n’est généralement pas possible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles gastro-intestinaux : vidange gastrique retardée, obstruction intestinale (terme groupé couvrant les termes préférés obstruction intestinale, obstruction de l’iléus et obstruction de l’intestin grêle).

Troubles du système nerveux : dysesthésie (y compris hyperesthésie, paresthésie, dysesthésie, sensation de brûlure cutanée, douleur, sensation de brûlure, sensibilité cutanée, malaise cutané, sensibilisation cutanée et allodynie).

Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Comme c’est le cas avec les autres agonistes du récepteur du GLP-1, le sémaglutide peut retarder la vidange gastrique et pourrait influer sur l’absorption de médicaments oraux administrés en concomitance. Dans une étude pharmacodynamique, aucun effet cliniquement pertinent sur le taux de vidange gastrique n’a été observé avec le sémaglutide en teneur de 2,4 mg. Dans les études pharmacologiques cliniques évaluant l’effet du sémaglutide en teneur de 1 mg sur l’absorption des médicaments oraux administrés en concomitance à l’état d’équilibre, aucune interaction médicament-médicament pertinente sur le plan clinique avec le sémaglutide n’a été observée en fonction des médicaments évalués.

9.4 Interactions médicament-médicament

La présence des médicaments apparaissant dans ce tableau est fondée sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (c.-à-d., ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 6 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique, P = Données post-commercialisation

Aucune modification posologique n’est nécessaire lorsque ces médicaments oraux sont administrés conjointement avec le sémaglutide.

Médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque

Sémaglutide injection entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque (voir les sections 7 Mises en garde et précautions et 10 Pharmacologie clinique). L’effet sur la fréquence cardiaque de l’administration de sémaglutide injection en concomitance avec un autre médicament qui augmente la fréquence cardiaque (comme un sympathomimétique) n’a pas été évalué dans le cadre d’études sur les interactions médicament-médicament. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence lors de l’administration de SEVMIA en concomitance avec ces médicaments.

Médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle PR

Sémaglutide injection entraîne une augmentation de l’intervalle PR (voir les sections 7 Mises en garde et précautions et 10 Pharmacologie clinique). L’effet sur l’intervalle PR de l’administration de sémaglutide injection en concomitance avec un autre médicament qui allonge l’intervalle PR (y compris, mais sans s’y limiter, des antiarythmiques, des inhibiteurs des canaux calciques, des antagonistes des récepteurs adrénergiques bêta, des glucosides digitaliques et des inhibiteurs de la protéase du VIH) n’a pas été évalué. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence lors de l’administration de SEVMIA en concomitance avec ces médicaments.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le sémaglutide est à 94 % semblable au GLP-1 humain et agit comme agoniste du récepteur du GLP-1 qui se lie aux récepteurs du GLP-1 et les active. Comparativement au GLP-1 naturel, le sémaglutide a une demi-vie prolongée d’environ 1 semaine. Le principal mécanisme de la protraction est la liaison à l’albumine, qui entraîne une diminution de la clairance rénale et une protection contre la dégradation métabolique. Par ailleurs, le sémaglutide est stabilisé contre la dégradation par l’enzyme DPP-4.

Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l’appétit et de l’apport calorique, et le récepteur GLP-1 est présent dans plusieurs régions du cerveau qui participent à la régulation de l’appétit. Des études menées sur des animaux montrent que le sémaglutide est distribué aux neurones et active ceux-ci dans certaines régions du cerveau qui participent à la régulation de l’apport alimentaire.

10.2 Pharmacodynamie

Régulation de l’appétit et apport énergétique

Le sémaglutide diminue le poids corporel en diminuant l’apport énergétique, ce qui est probablement médié par une modification de l’appétit.

Effet hypoglycémiant

Dans des études cliniques, il a été démontré que le sémaglutide en teneur de 1 mg réduit le taux de glucose dans le sang grâce à un mécanisme qui stimule la sécrétion d’insuline et diminue la sécrétion de glucagon, de façon glucodépendante dans les deux cas.

Électrophysiologie cardiaque

Intervalle QTc : l’effet du sémaglutide en teneur de 2,4 mg par voie sous-cutanée sur la repolarisation cardiaque n’a pas été testé directement dans le cadre d’un essai sur l’intervalle QTc. Cependant, le sémaglutide n’a pas prolongé les intervalles QTc à des doses allant jusqu’à 1,5 mg à l’état d’équilibre.

Fréquence cardiaque : le traitement par le sémaglutide par voie sous-cutanée a été associé à une augmentation de la fréquence cardiaque à toutes les doses (voir les sections 7 Mises en garde et précautions et 9 Interactions médicamenteuses).

Intervalle PR : le traitement par le sémaglutide par voie sous-cutanée entraîne un allongement de l’intervalle PR, sans signe de dépendance à la dose dans la plage posologique de 0,5 à

1,5 mg étudiée (voir les sections 7 Mises en garde et précautions et 9 Interactions médicamenteuses).

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 7 Résumé des paramètres pharmacocinétiques du sémaglutide en teneur de

2,4 mg chez les patients présentant un IMC de 27,0 à 34,9 kg/m² dans le cadre d’un essai pharmacologique clinique

Toutes les valeurs sont des moyennes géométriques (sauf pour le t_max médian).

Absorption : la biodisponibilité absolue du sémaglutide est de 89 %. La concentration maximale du sémaglutide est atteinte de 1 à 3 jours après la dose.

Une exposition similaire a été obtenue avec l’administration par voie sous-cutanée du sémaglutide dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras.

Selon la modélisation pharmacocinétique de population, la concentration moyenne à l’état d’équilibre du sémaglutide après l’administration par voie sous-cutanée de sémaglutide injection était d’environ 75 nmol/L chez les patients souffrant d’embonpoint (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) ou atteints d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²). L’exposition à l’état d’équilibre du sémaglutide a augmenté proportionnellement avec des doses allant jusqu’à 2,4 mg une fois par semaine.

Distribution : selon la modélisation pharmacocinétique de population, le volume moyen de distribution du sémaglutide après une administration par voie sous-cutanée chez les patients souffrant d’embonpoint ou atteints d’obésité est d’environ 12,4 L. Le sémaglutide se lie de manière considérable à l’albumine plasmatique (> 99 %).

Métabolisme : le sémaglutide est métabolisé par clivage protéolytique du squelette peptidique et bêta-oxydation séquentielle de la chaîne latérale de l’acide gras.

Élimination : le sémaglutide possède des propriétés pharmacocinétiques compatibles avec une administration une fois par semaine, avec une demi-vie d’élimination d’environ 1 semaine.

Les matières découlant du sémaglutide sont principalement excrétées dans l’urine et les fèces. Environ 3 % de la dose était excrétée dans l’urine sous la forme de sémaglutide inchangé.

La clairance du sémaglutide chez le patient souffrant d’embonpoint (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) ou atteint d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) était d’environ 0,05 L/h selon la modélisation pharmacocinétique de population. Avec une demi-vie d’élimination d’environ 1 semaine, il est possible que le sémaglutide soit présent dans la circulation pendant environ 7 semaines après la dernière dose de 2,4 mg.

Populations et états pathologiques particuliers

Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée dans le cadre des essais sur la gestion du poids, l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, l’insuffisance rénale (légère ou modérée) et le statut glycémique n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sémaglutide. L’exposition au sémaglutide diminue avec une augmentation du poids corporel. Cependant, le sémaglutide en teneur de 2,4 mg procure une exposition systémique adéquate pour un poids corporel de 54,4 à 245,6 kg évaluée dans le cadre des essais cliniques.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique n’a eu aucun effet sur l’exposition au sémaglutide. Les propriétés pharmacocinétiques du sémaglutide ont été évaluées pendant une étude menée chez des patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique (légère, modérée et grave), par rapport à des patients présentant une fonction hépatique normale avec une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques du sémaglutide. Cela a été démontré dans le cadre d’une étude au cours de laquelle on a administré une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide à des patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale (légère, modérée et grave, ou patients en dialyse), par rapport à des patients présentant une fonction rénale normale. Cette conclusion a également été démontrée chez les patients présentant un surplus de poids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) ou atteints d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) et d’insuffisance rénale légère à modérée d’après les données tirées d’études de phase 3a.

Enfants

Le sémaglutide n’a pas été étudié chez les enfants de moins de 12 ans présentant une obésité ou un surpoids. Une analyse par modélisation de population a été réalisée au moyen des ensembles de données regroupés chez les adultes (étude STEP1 4373, N = 1 295) et les adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) inclus dans l’étude STEP TEENS 4451 (N = 124; poids corporel : 61,6 à 211,9 kg). Le modèle a estimé que l’exposition au sémaglutide (ASC) chez les adolescents était semblable à celle chez les adultes.

10.4 Immunogenicité

Toutes les protéines thérapeutiques présentent un potentiel d’immunogénicité.

Conformément aux propriétés potentiellement immunogènes des produits pharmaceutiques à base de protéines et de peptides, les patients traités par SEVMIA pourraient développer des anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre l’ingrédient actif de SEVMIA (c’est-à-dire le sémaglutide). La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l’analyse. De plus, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment par la méthodologie d’analyse, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dirigés contre le sémaglutide dans les études décrites ci-dessous avec l’incidence des anticorps dirigés dans d’autres études ou pour d’autres produits peut être trompeuse.

Dans les essais cliniques menés sur des adultes avec des évaluations des anticorps, 50 (2,9 %) patients traités par l’injection de sémaglutide ont développé des AAM dirigés contre le sémaglutide. Parmi ces patients, 28 (1,6 %) ont développé des anticorps réagissant de manière croisée avec le GLP-1 natif. La présence d’AAM dirigés contre le sémaglutide n’a pas eu d’incidence sur l’innocuité ou l’efficacité de l’injection de sémaglutide. L’activité neutralisante in vitro des anticorps dirigés contre le sémaglutide est incertaine à l’heure actuelle.

Conservation, stabilité et mise au rebut

Gardez le produit loin de l’élément réfrigérant du réfrigérateur. Ne congelez pas SEVMIA et n’utilisez pas SEVMIA s’il a été congelé. Protégez-le de la chaleur excessive et de la lumière.

Laissez le capuchon sur le stylo lorsque vous n’utilisez pas SEVMIA, afin de le protéger de la lumière.

Avant la première utilisation : conservez le produit au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Après la première utilisation : Conserver entre 15 °C et 30 °C ou au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) jusqu’à 8 semaines.

Retirez toujours l’aiguille d’injection après chaque injection et rangez le stylo sans qu’une aiguille fixée. Cela pourrait éviter une obstruction de l’aiguille, une contamination, une infection, une fuite de solution et une dose inexacte.

Après la dernière dose de SEVMIA, le stylo doit être jeté conformément aux exigences locales.

Instructions particulières de manipulation du produit

Le stylo SEVMIA est destiné à être utilisé par une seule personne.

SEVMIA ne doit pas être utilisé s’il n’apparaît pas limpide et incolore ou presque incolore.

SEVMIA ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.

Les substances ajoutées à SEVMIA peuvent causer la dégradation du sémaglutide. SEVMIA ne doit pas être mélangé avec d’autres produits médicinaux, notamment des liquides pour

perfusion.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Nom chimique : sémaglutide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉ et 4 113,6 daltons

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : chaque dose de 1 mL de solution SEVMIA contient 1,34 mg de sémaglutide. Chaque stylo prérempli contient 3 mL de SEVMIA, équivalant à 4 mg de sémaglutide.

Caractéristiques du produit

SEVMIA contient du sémaglutide, un agoniste du récepteur du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) (ou analogue du GLP-1) dont la séquence présente 94 % d’homologie avec le GLP-1 humain. Le peptide synthétique comprend trois substitutions d’acides aminés pour permettre la fixation d’un diacide gras C-18 se liant à l’albumine avec un espaceur hydrophile et pour augmenter la stabilisation contre la dégradation par l’enzyme dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4). Le poids moléculaire du sémaglutide est d’environ 4 kilodaltons.

Le sémaglutide est produit par synthèse chimique à l’aide de la synthèse en phase solide.

Études cliniques – Médicament biologique de référence

14.1 Études cliniques par indication

Gestion du poids chronique

L’innocuité et l’efficacité de sémaglutide injection pour la gestion du poids à long terme (perte de poids et maintien) en concomitance avec un régime alimentaire réduit en calories et une activité physique accrue ont été étudiées dans le cadre de cinq essais à répartition aléatoire, à

double insu, contrôlés par placebo, menés sur une période de 68 semaines. Un total de 4 884 patients (2 785 répartis de façon aléatoire pour le traitement par sémaglutide injection) ont été inclus dans les essais.

Dans toutes les études, sémaglutide injection a été augmenté progressivement jusqu’à 2,4 mg par voie sous-cutanée chaque semaine pendant une période de 16 semaines. Pour sémaglutide injection lors des essais STEP 1, 2 et 3 et STEP Teens, les 68 semaines de traitement comprenaient 16 semaines d’augmentation progressive de la dose et 52 semaines de traitement par la dose thérapeutique/d’entretien. Au cours de l’étude STEP 4, tous les patients ayant atteint la dose de 2,4 mg de sémaglutide injection après la période de rodage de 20 semaines ont été répartis aléatoirement pour recevoir sémaglutide injection ou un placebo pendant 48 semaines.

Gestion du poids chronique chez les adultes

Au cours des essais STEP 1, 2 et 4, tous les patients ont reçu des instructions pour adopter un régime alimentaire réduit en calories (environ 500 kcal/jour de moins) et des conseils sur l’activité physique accrue (minimum de 150 minutes/semaine recommandé) qui ont commencé avec la première dose du médicament à l’étude ou du placebo et qui se sont poursuivis tout au long de l’essai. Au cours de l’essai STEP 3, les patients ont suivi une thérapie comportementale intensive composée d’un régime alimentaire initial à faible teneur en calories de 8 semaines (apport énergétique total de 1 000 à 1 200 kcal/jour) suivi de 60 semaines d’un régime alimentaire réduit en calories (de 1 200 à 1 800 kcal/jour) et d’une activité physique accrue (100 minutes/semaine avec une augmentation graduelle à 200 minutes/semaine).

Dans l’étude STEP 9 (de phase IIIb), l’injection de sémaglutide toutes les semaines comme traitement d’appoint à un régime hypocalorique et à une activité physique accrue a été étudiée afin d’en comprendre les effets sur la perte de poids, la douleur et la fonction physique liées à l’arthrose du genou, ainsi que sur la qualité de vie liée à la santé chez les personnes souffrant d’obésité et d’arthrose du genou.

Tableau 8 Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques menés chez les patients adultes atteints d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou souffrant d’embonpoint (IMC ≥ 27 à < 30 kg/m²) et au moins une comorbidité liée au poids

¹ Les patients répartis aléatoirement pour recevoir sémaglutide injection ont reçu une dose d’entretien cible de 2,4 mg pendant 52 semaines.

² Tous les patients traités ont reçu des doses croissantes de sémaglutide des semaines 1 à 16. Les patients atteignant la dose d’entretien de 2,4 mg à la semaine 20 ont été répartis aléatoirement pour poursuivre sémaglutide injection ou pour passer au placebo à la semaine 20 (référence).³ La population de l’étude STEP 9 comprenait des hommes ou des femmes adultes avec un IMC ≥ 30,0 kg/m², une douleur due à l’arthrose du genou et un diagnostic clinique d’arthrose du genou (établi en fonction des critères ACR) avec des modifications radiographiques modérées (grades KL 2 ou 3 selon la lecture centrale) dans le genou cible

Pour les essais STEP 1, STEP 2 et STEP 3, les résultats liés aux critères d’évaluation principaux de l’efficacité étaient le pourcentage de variation du poids corporel entre le début de l’essai et la semaine 68 et le pourcentage de patients atteignant ≥ 5 % de réduction du poids corporel. Pour STEP 4, les résultats liés aux critères d’évaluation principaux de l’efficacité correspondaient au pourcentage de variation du poids corporel entre le début de l’essai et la semaine 68.

STEP 1 – 4373

L’essai STEP 1 consistait en un essai de 68 semaines portant sur des patients atteints d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou souffrant d’embonpoint (IMC ≥ 27 à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids; les patients diabétiques ont été exclus. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir sémaglutide injection ou le placebo. L’âge moyen des patients était de 46 ans (plage : 18 à 86 ans), 74,1 % étaient des femmes, 75,1 % étaient caucasiens, 13,3 % étaient asiatiques et 5,7 % étaient afro-américains. Un total de 12,0 % étaient des hispaniques ou latinos. Le poids corporel initial moyen était de 105,3 kg (plage : 61,8 à 245,6) (232,1 lb [plage : 136,2 à 541,5]), l’IMC moyen était de 37,9 kg/m² (plage : 26,5 à 83,0) et 43,7 % des patients étaient prédiabétiques selon l’évaluation de l’investigateur. Au début de l’essai, les comorbidités liées au poids qui sont survenues dans le cadre de cet essai chez plus de 10 % des patients étaient la dyslipidémie (37,0 %), l’hypertension (36,0 %) et un taux élevé d’HbA_1c (plage : 5,7 à 6,4 %) (17,9 %), l’arthrose du genou ou de la hanche (15,9 %), l’apnée obstructive du sommeil (11,7 %) et l’asthme/la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) (11,6 %).

STEP 2 – 4374

L’essai STEP 2 consistait en un essai de 68 semaines portant sur des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un IMC ≥ 27 kg/m². Les patients admis à l’essai présentaient un diabète insuffisamment maîtrisé(HbA_1c : 7 à 10 %) et ont été traités par : régime alimentaire et exercice seuls ou en association avec 1 à 3 antidiabétiques oraux (metformine, sulfonylurée

[SU], glitazone ou inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 [iSGLT2]). Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir sémaglutide injection ou un placebo. L’âge moyen des patients était de 55 ans (plage : 19 à 84 ans), 50,9 % étaient des femmes, 62,1 % étaient caucasiens, 26,2 % étaient asiatiques et 8,3 % étaient afro-américains. Un total de 12,8 % étaient hispaniques ou latinos. Le poids corporel initial moyen était de 99,8 kg (plage : 54,4-199,2) (220,0 lb [plage : 119,9-439,2]) et l’IMC moyen était de 35,7 kg/m² (plage : 26,5 à 66,2). Les comorbidités liées au poids survenues chez plus de 10 % des patients étaient l’hypertension (69,8 %), la dyslipidémie (68,0 %), les maladies hépatiques (22,6 %), l’arthrose du genou ou de la hanche (19,6 %) et l’apnée obstructive du sommeil (15,1 %). Au cours de l’essai STEP 2, 78,5 % des patients atteints de diabète de type 2 traités par sémaglutide injection ont obtenu un taux d’HbA_1c< 7 % par rapport à 26,5 % avec le placebo.

STEP 3 – 4375

L’essai STEP 3 consistait en un essai de 68 semaines portant sur des patients atteints d’obésité (IMC > 30 kg/m²) ou souffrant d’embonpoint (IMC ≥ 27 à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids; les patients diabétiques ont été exclus. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir sémaglutide injection ou un placebo. L’âge moyen des patients était de 46 ans (plage : 18 à 75 ans), 81,0 % étaient des femmes, 76,1 % étaient caucasiens, 19,0 % étaient afro-américains et 1,8 % étaient asiatiques. Un total de 19,8 % étaient hispaniques ou latinos. Le poids corporel initial moyen était de 105,8 kg (plage : 66,9 à 216,8) (233,2 lb [plage : 147,5 à 478,0]), l’IMC moyen était de 38,0 kg/m² (plage : 27,0 à 69,0) et 49,8 % des patients étaient prédiabétiques selon l’évaluation de l’investigateur. Les comorbidités liées au poids survenues chez plus de 10 % des patients étaient l’hypertension (34,7 %), la dyslipidémie (34,7 %), l’arthrose du genou et de la hanche (18,7 %), l’asthme/la MPOC (15,1 %), l’apnée obstructive du sommeil (12,6 %), les troubles menstruels (14,7 %) et la glycémie à jeun altérée (10,6 %).

Tous les essais STEP ont atteint leurs objectifs principaux de démontrer une perte de poids statistiquement significative par rapport au placebo chez les patients atteints d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou souffrant d’embonpoint (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids. Les avantages du traitement ont également été observés pour les critères d’évaluation secondaires, y compris le tour de taille et les paramètres cardiométaboliques. Les résultats étaient généralement cohérents dans les quatre essais cliniques. Voir le Tableau 9 pour un résumé des résultats à la semaine 68.

Il est à noter que les données sur le régime alimentaire et l’exercice n’ont été recueillies et/ou vérifiées pour aucun des essais. Par conséquent, les résultats doivent être interprétés avec prudence puisque la contribution de l’adhésion des patients au régime alimentaire et à l’exercice aux résultats favorables pour sémaglutide injection est inconnue.

Tableau 9 Variations du poids corporel à la semaine 68 au cours des essais STEP 1, 2 et 3

Valeur initiale (kg) 105,2 105,4 100,5 99,9 103,7 106,9 Variation (%) par rapport à la

valeur initiale -2,4 -14,9 -3,4 -9,6 -5,7 -16,0

^a La population en intention de traitement comprend tous les patients répartis aléatoirement. À la semaine 68, le poids corporel était manquant pour 7,2 %/11,9 % des patients randomisés pour recevoir sémaglutide injection/le placebo durant STEP 1, pour 4,0 %/6,7 des patients randomisés pour recevoir sémaglutide injection/le placebo durant STEP 2 et pour 8,4 %/7,4 % des patients randomisés pour recevoir sémaglutide injection/le placebo durant STEP 3. Les données manquantes ont été imputées à partir de sujets récupérés du même groupe de traitement randomisé selon le sexe, l’IMC et le moment de la dernière mesure en cours de traitement disponible du critère d’évaluation.

^* p < 0,0001 (non ajusté, bilatéral) pour la supériorité.

^** p < 0,005 (non ajusté, bilatéral) pour la supériorité.

Valeurs observées pour les patients qui terminent chaque visite prévue et estimations avec imputation multiple (IM) provenant des abandons récupérés.

Figure 1 Variation du poids corporel (%) par rapport aux valeurs initiales (STEP 1)

Tableau 10 Variations des paramètres cardiométaboliques et de la maîtrise glycémique à la semaine 68

^a La population en intention de traitement comprend tous les patients répartis aléatoirement. Les données manquantes ont été imputées à partir de sujets récupérés du même groupe de traitement randomisé selon le sexe, l’IMC et le moment de la dernière mesure en cours de traitement disponible du critère d’évaluation.

b La valeur initiale est la moyenne géométrique. IC : intervalle de confiance.

* p < 0,005 (non ajusté, bilatéral) pour la supériorité.

** p < 0,0001 (non ajusté, bilatéral) pour la supériorité.

STEP 4 – 4376

L’essai STEP 4 consistait en un essai de 68 semaines portant sur 902 patients atteints d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou souffrant d’embonpoint (IMC ≥ 27 à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids; les patients diabétiques ont été exclus. Tous les patients ont reçu sémaglutide injection pendant la période de rodage de 20 semaines, qui comprenait 16 semaines d’augmentation progressive de la dose. Les patients ayant atteint la dose d’entretien de 2,4 mg ont été aléatoirement répartis selon un rapport de 2:1 pour continuer l’injection de sémaglutide ou recevoir un placebo. Il y avait 803 patients qui ont atteint la dose d’entretien de sémaglutide injection (2,4 mg) et ont ensuite été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour continuer à recevoir sémaglutide injection ou recevoir un placebo. Parmi les patients répartis aléatoirement, l’âge moyen était de 46 ans (plage : 18 à 78 ans), 79 % étaient des femmes, 83,7 % étaient caucasiens, 13 % étaient afro-américains et 2,4 % étaient asiatiques. Un total de 7,8 % étaient hispaniques ou latinos. Le poids corporel moyen au début de la période de rodage (semaine 0) était de 107,2 kg (plage : 63,1 à 209,2) (236,3 lb [plage : 139,1 à 461,2]), l’IMC moyen à la semaine 0 était de 38,4 kg/m² (plage : 27,4 à 75,9) et 46,8 % des patients étaient prédiabétiques selon l’évaluation de l’investigateur. Les comorbidités liées au poids survenues chez plus de 10 % des patients étaient l’hypertension (37,1 %), la dyslipidémie (35,9 %), l’arthrose du genou ou de la hanche (13,3 %), l’apnée obstructive du sommeil (11,7 %) et l’asthme/la MPOC (11,5 %).

Les patients qui avaient atteint la dose d’entretien de sémaglutide injection à la semaine 20 (au départ) et qui ont poursuivi le traitement par sémaglutide injection pendant 48 semaines supplémentaires ont continué à perdre du poids (voir le Tableau 11 et la Figure 2). Par contre, chez les patients qui sont passés au placebo à la semaine 20 (au départ), le poids corporel a augmenté de façon constante de la semaine 20 à la semaine 68. Cependant, le poids corporel moyen observé était plus bas à la semaine 68 qu’au début de la période de rodage (semaine 0) (voir Figure 2).

Valeurs observées pour les patients qui terminent chaque visite prévue et estimations avec imputation multiple (IM) provenant des abandons récupérés.

Figure 2 Variation du poids corporel (%) par rapport aux valeurs initiales (STEP 4)

Tableau 11 Variations du poids corporel à la semaine 68 – STEP 4 (obésité ou embonpoint avec comorbidité après 20 semaines de rodage)

^a La population en intention de traitement comprend tous les patients répartis aléatoirement. À la semaine 68, le poids corporel était manquant pour 2,8 % et 6,7 % des patients randomisés pour sémaglutide injection et le placebo, respectivement. Les données manquantes ont été imputées à des patients récupérés du même groupe de traitement randomisé.

^* p < 0,0001 (non ajusté, bilatéral) pour la supériorité, contrôlée pour la multiplicité.

Résultats rapportés par les patients

Au cours des essais STEP 1 et 2, l’amélioration du fonctionnement physique a été mesurée par le questionnaire général sur la qualité de vie liée à la santé du sondage abrégé sur la santé (SF-36v2) et par le questionnaire abrégé sur l’incidence du poids sur la qualité de vie spécifique à l’obésité pour les essais cliniques (IWQOL-Lite-CT). Selon les questionnaires SF-36 et IWQOL-Lite-CT, les différences estimées entre les traitements étaient statistiquement significatives en faveur de sémaglutide injection. Un plus grand pourcentage de patients ont obtenu des améliorations cliniquement significatives du fonctionnement physique avec sémaglutide injection (définies comme étant la proportion de patients ayant obtenu une amélioration du score de fonctionnement physique d’au moins 3,7 points selon le questionnaire SF-36 et d’au moins 14,6 points selon le questionnaire IWQOL-Lite-CT) par rapport au placebo selon le questionnaire SF-36v2 (39,8 % vs 24,1 % pour STEP 1 et 41,0 % vs 27,3 % pour STEP 2) et le questionnaire IWQOL-Lite-CT (51,8 % vs 28,3 % pour STEP 1 et 39,6 % vs 29,5 % pour STEP 2).

Effet sur la composition corporelle

Dans une sous-étude de 140 patients menée dans le cadre de l’essai STEP 1, l’analyse DEXA a montré une réduction de 8,4 kg (18,5 lb) de la masse adipeuse par rapport à une valeur initiale de 42,1 kg (92,8 lb) chez les patients traités par sémaglutide injection par rapport à une réduction de 1,4 kg (3,1 lb) par rapport à une valeur initiale de 43,3 kg (95,5 lb) chez les patients traités par placebo. Les réductions de la masse maigre étaient de 5,3 kg (11,7 lb) et de 1,8 kg (4,0 lb) par rapport aux valeurs initiales de 52,4 kg (115,5 lb) et de 51,5 kg (113,5 lb), respectivement, pour les patients traités par sémaglutide injection et par placebo. Chez les patients traités par sémaglutide injection, la proportion de masse adipeuse est passée de 43,4 % au début de l’essai à 39,4 % et la proportion de masse maigre est passée de 53,9 % au départ à 57,4 %. La composition corporelle dans le groupe placebo est demeurée inchangée (masse adipeuse totale : 44,6 % [au départ], 44,2 % [semaine 68]; masse maigre : 52,7 % [au départ], 53,0 % [semaine 68]).

STEP 9 - 4578

Dans un essai en double aveugle de 68 semaines, 407 patients souffrant d’obésité et d’ostéoarthrose (OA) modérée dans un genou ou dans les deux genoux ont été aléatoirement répartis pour recevoir soit une injection de sémaglutide, soit un placebo une fois par semaine. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique tout au long de l’essai.

L’effet thérapeutique de l’injection de sémaglutide sur la douleur liée à l’OA du genou a été évalué par l’indice d’arthrose 3.1 des universités Western Ontario et McMaster (WOMAC). Cet indice est conçu pour évaluer les changements dans les symptômes et le fonctionnement des membres inférieurs associés au traitement chez les patients souffrant d’OA de la hanche et/ou du genou.

Au départ, les patients avaient un IMC moyen de 40,3 kg/m² et un poids corporel moyen de 108,6 kg. L’âge moyen des patients était de 56 ans, 81,6 % des participants étant des femmes. La répartition ethnique était la suivante : 60,9 % de patients blancs, 11,8 % de patients amérindiens ou autochtones de l’Alaska, 7,6 % de patients noirs/afro-américains et 19,7 % de patients d’autres nationalités. Tous les patients avaient reçu un diagnostic clinique d’OA du genou avec un score de douleur WOMAC initial moyen de 70,9 (sur une échelle de 0 à 100 où 100 indique la douleur la plus intense).

Les patients traités par l’injection de sémaglutide ont connu une perte de poids plus importante et une réduction associée du score de douleur WOMAC pour l’ostéoarthrose du genou par rapport à ceux traités par le placebo (Tableau 12).

Tableau 12 Résultats d’un essai de 68 semaines comparant sémaglutide injection à un placebo chez des patients souffrant d’obésité et d’ostéoarthrose du genou (STEP 9)

* p < 0,0001 (valeur bilatérale non ajustée) pour la supériorité.

¹ Estimé à l’aide d’un modèle ANCOVA utilisant l’imputation multiple basée sur toutes les données, indépendamment de l’arrêt du traitement attribué par répartition aléatoire ou de l’initiation d’autres thérapies anti-obésité ou d’autres interventions contre l’OA du

genou et indépendamment du respect de la période de sevrage des analgésiques (ce dernier n’étant pertinent que pour les critères d’évaluation WOMAC). Au cours de l’essai, le traitement attribué par répartition aléatoire a été définitivement interrompu chez 12,5 % et 21,3 % des patients aléatoirement répartis pour recevoir respectivement une injection de sémaglutide et un placebo. ² Estimé à partir d’un modèle de régression logistique basé sur la même procédure d’imputation que pour l’analyse principale. ³ Une variation de ≤ -37,3 du score de douleur WOMAC a été utilisée comme seuil d’amélioration significative. Ce seuil a été dérivé des données d’essai à l’aide de méthodes basées sur l’ancrage.

Essais STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM chez des patients obèses atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée avec ou sans diabète de type 2

STEP-HFpEF-DM et STEP-HFpEF étaient des essais à répartition aléatoire, en double aveugle, contrôlés par placebo, d’une durée de 52 semaines, incluant des patients souffrant d’obésité et d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (ICFEp) avec ou sans diabète de type 2 (DT2). Les patients ont été randomisés 1:1 pour être traités soit par injection de sémaglutide, soit par placebo une fois par semaine en plus du traitement de référence pour l’insuffisance cardiaque.

Tableau 13 Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques chez les patients adultes souffrant d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) et d’ICFEp

L’étude STEP HFpEF a recruté 529 patients souffrant d’obésité et d’ICFEp. Au départ, 66,2 % des patients étaient considérés comme faisant partie de la classe II de la New York Heart Association (NYHA), 33,6 % de la classe III et 0,2 % de la classe IV, la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) médiane était de 57,0 %, et l’IMC moyen était de 38,5 kg/m². Les patients avaient un âge moyen de 68 ans, 56,1 % étaient des femmes. Les patients recevaient le traitement de référence; 80,7 % des patients recevaient un traitement par des diurétiques, 79,0 % par des bêtabloquants, 75,0 % par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), 34,8 % par des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) et 3,6 % par un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iCTSG-2). Parmi les participants recevant encore un traitement à la semaine 52, 83,7 % des patients traités par l’injection de sémaglutide recevaient la dose de 2,4 mg (185 patients sur 221) et 97,8 % des patients sous placebo recevaient la dose placebo de 2,4 mg (219 patients sur 224).

L’étude STEP HFpEF DM menée auprès de patients souffrant d’obésité et de diabète de type 2, ainsi que d’HFpEF a recruté 616 patients. Au départ, 70,6 % des patients étaient considérés comme faisant partie de la classe II de la NYHA, 29,2 % de classe III et 0,2 % de la classe IV, la FEVG médiane était de 56,0 %, l’HbA1c moyenne était de 7,0 % et l’IMC moyen était de 37,9 kg/m². Les patients avaient un âge moyen de 68 ans et 44,3 % étaient des femmes. Les patients recevaient le traitement de référence; 80,8 % des patients recevaient un traitement par des diurétiques, 82,8 % par des bêtabloquants, 81,6 % par des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA, 32,5 % par des ARM, 32,8 % par des iCTSG-2, 71,9 % par de la metformine, 20,8 % par de l’insuline, 14,9 % par des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) et 17,5 % par des sulfonylurées. Parmi les patients recevant encore un traitement à la semaine 52, 80,4 % des patients traités par l’injection de sémaglutide recevaient la dose de 2,4 mg (209 patients sur 260) et 95,8 % des patients sous placebo recevaient la dose placebo de 2,4 mg (248 patients sur 259).

Les deux principaux critères d’évaluation étaient la variation en pourcentage par rapport à la valeur initiale du poids corporel et la variation par rapport à la valeur initiale du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ-CSS) rapporté par le patient. Le KCCQ-CSS

comprend les domaines des symptômes (fréquence et fardeau) et de la limitation physique. Le score varie de 0 à 100, les scores les plus élevés représentant un meilleur état de santé.

Dans les deux essais, l’injection de sémaglutide a eu un effet supérieur sur le KCCQ-CSS et sur le changement de poids corporel (Tableau 14).

Tableau 14 Résultats du KCCQ-CSS et poids corporel

¹ Estimé à l’aide d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple et composite basée sur toutes les données, indépendamment de l’arrêt du traitement attribué par répartition aléatoire ou de l’instauration d’autres médicaments anti-obésité ou d’une chirurgie bariatrique.

² Analyse des répondeurs avec un seuil de variation significative pour un même patient de 17,2 points pour l’essai STEP HFpEF et de 16,3 points pour

l’essai STEP HFpEF DM (dérivé à l’aide d’une méthode fondée sur l’ancrage basée sur une amélioration d’une catégorie dans l’impression globale du statut du patient [IGSP]). Le pourcentage est basé sur les patients ayant fait l’objet d’une observation lors de la visite.

* p < 0,001 (valeur bilatérale non ajustée) pour la supériorité.

Gestion du poids chronique chez les patients pédiatriques (âgés de 12 à < 18 ans) Sémaglutide injection a été évalué dans le cadre d’un essai multicentrique de 68 semaines, à répartition aléatoire, à double insu, à groupes parallèles et contrôlé par placebo mené chez 201 patients pédiatriques pubères âgés de 12 à moins de 18 ans, avec un IMC ≥ 95^e percentile pour l’âge et le sexe ou selon les courbes de croissance spécifiques à l’âge et au sexe (voir la section 1.1 Enfants). Après une période de rodage de 12 semaines d’intervention non pharmacologique (ayant compris des recommandations alimentaires et des conseils sur l’activité physique), les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir sémaglutide injection une fois par semaine ou un placebo une fois par semaine. Sémaglutide injection ou le placebo correspondant a été augmenté progressivement jusqu’à 2,4 mg par voie sous-cutanée chaque semaine ou à la dose maximale tolérée pendant une

période de 16 semaines suivie de 52 semaines sous dose d’entretien. Parmi les patients traités par sémaglutide injection ayant terminé l’essai, 86,7 % recevaient une dose de 2,4 mg à la fin de l’essai.

L’âge moyen était de 15,4 ans; 37,8 % des patients étaient des hommes, 79,1 % étaient caucasiens, 8 % étaient noirs ou afro-américains et 2 % étaient asiatiques; 10,9 % étaient hispaniques ou latinos. Le poids corporel initial moyen était de 107,5 kg et l’indice de masse corporelle (IMC) moyen était de 37,0 kg/m², tandis que la variation moyenne de l’écart-type (É.-T.) de l’IMC était de +3,31.

Les proportions de patients qui ont cessé de prendre le médicament à l’étude étaient de 10,4 % dans le groupe sémaglutide injection et de 10,4 % dans le groupe placebo; 4,5 % des patients traités par sémaglutide injection et 6 % des patients traités par placebo ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable.

Tableau 15 Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques menés chez des adolescents atteints d’obésité (IMC ≥ 95^e percentile pour l’âge et le sexe)

Le critère d’évaluation principal de l’étude STEP Teens menée chez des patients adolescents atteints d’obésité était la variation en pourcentage de l’IMC entre le début de l’étude et la semaine 68. Après 68 semaines, le traitement par sémaglutide injection a entraîné une réduction statistiquement significative de l’IMC en pourcentage par rapport au placebo. Des proportions plus importantes de patients traités par sémaglutide injection ont atteint une perte de poids ≥ 5 % que ceux traités par placebo, comme indiqué dans le Tableau 16.

Tableau 16 Changements de poids et d’IMC à la semaine 68 pour les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans

IC = intervalle de confiance

^a La population en intention de traiter inclut tous les patients répartis aléatoirement, y compris 1 patient traité par sémaglutide injection qui a été réparti aléatoirement, mais n’a jamais été traité. À la semaine 68, l’IMC et le poids corporel étaient manquants pour 2,2 % et 7,5 % des patients répartis aléatoirement pour recevoir sémaglutide injection et le placebo, respectivement. Les données manquantes ont été imputées à des sujets récupérés (RD-IM) à l’aide des données disponibles sur la valeur et le moment de la dernière observation disponible portant sur le traitement et la valeur initiale du critère d’évaluation. ¹ Estimations basées sur un modèle d’analyse de covariance incluant les groupes de traitement et de stratification (sexe, groupe du stade de Tanner), incluant l’interaction entre les groupes de stratification comme facteurs et la valeur initiale comme covariable. ^* p < 0,0001 (non ajusté, bilatéral) pour la supériorité.

La variation de l’IMC dans le temps avec sémaglutide injection et le placebo entre le début de l’étude et la semaine 68 est illustrée à la Figure 3.

Figure 3 Variation de l’IMC par rapport aux valeurs initiales (%) chez les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans

Les variations du tour de taille et des paramètres cardiométaboliques observées avec sémaglutide injection au cours de l’étude menée auprès de patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans sont présentées dans le Tableau 17.

Tableau 17 Changements moyens des paramètres anthropométriques et cardiométaboliques chez des patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans

Les données manquantes ont été imputées à des sujets récupérés (RD-IM) à l’aide des données disponibles sur la valeur et le moment de la dernière observation disponible portant sur le traitement et la valeur initiale du critère d’évaluation. ¹ Estimations basées sur un modèle d’analyse de covariance incluant les groupes de traitement et de stratification (sexe, groupe du stade de Tanner), incluant l’interaction entre les groupes de stratification comme facteurs et la valeur initiale comme covariable. ² Estimations basées sur un modèle mixte pour mesures répétées, incluant le traitement comme facteur et la valeur initiale comme covariable, tous intégrés pendant la visite.

* Pour les patients non atteints de diabète de type 2 lors de la répartition aléatoire (N = 129 pour les patients traités par sémaglutide injection et N = 64 pour les patients traités par placebo).

** La valeur initiale est la moyenne géométrique.

L’étude STEP Teens comprenait 5 patients traités par sémaglutide injection et 3 patients traités par placebo atteints de diabète de type 2 préexistant. La taille de l’échantillon était inadéquate

pour tirer des conclusions, mais il n’y avait aucune différence apparente dans le profil d’efficacité clinique chez les patients diabétiques par rapport à la population générale. Les données présentées dans les tableaux ci-dessus comprennent les patients atteints de diabète de type 2, à l’exception des paramètres glycémiques présentés dans le Tableau 17.

Réduction du risque d’infarctus du myocarde non mortel

Résultats de l’essai cardiovasculaire SELECT chez des patients souffrant d’embonpoint ou atteints d’obésité

L’essai SELECT est un essai clinique à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo et axé sur les événements menés chez 17 604 patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie (67,6 % avec un antécédent d’infarctus du myocarde uniquement, 17,8 % avec un antécédent d’accident vasculaire cérébral uniquement et 4,4 % avec une maladie artérielle périphérique uniquement; 8,2 % avec deux événements cardiovasculaires ou plus) et un IMC ≥ 27 kg/m². Les patients ayant des antécédents de diabète de type 1 et 2 ont été exclus. La durée médiane de l’essai était de 41,8 mois. La population de l’étude était composée de 27,7 % de femmes et de 72,3 % d’hommes, avec un âge moyen de 61,6 ans; 38,2 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus (n = 6 728) et 7,8 % de 75 ans ou plus (n = 1 366). L’IMC moyen était de 33,3 kg/m² et le poids corporel moyen était de 96,7 kg.

Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir le sémaglutide en teneur de 2,4 mg (n = 8 803) ou un placebo (n = 8 801) en plus des soins usuels. Au départ, 92,0 % des patients recevaient des médicaments cardiovasculaires (70,2 %, des bêta-bloquants; 45,0 %, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [ECA]; 29,5 %, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine; et 26,9 %, des inhibiteurs calciques); 90,1 %, des agents hypolipémiants (87,6 %, principalement des statines); et 86,2 %, des agents antiplaquettaires.

Au départ, la plupart des patients présentaient des comorbidités cardiovasculaires : 64,5 % présentaient une HbA1c ≥ 5,7 % annonciatrice d’un prédiabète; 24,3 %, présentaient un insuffisance cardiaque chronique; 81,8 %, souffraient d’hypertension; 46,8 %, présentaient une inflammation (protéines C réactives à haute sensibilité ≥ 2 mg/L); et des patients présentaient une insuffisance rénale légère (48,7 %), modérée (10,4 %) ou sévère (0,4 %).

Le critère d’évaluation principal était le temps écoulé entre la répartition aléatoire et le premier cas d’événement cardiovasculaire indésirable majeur (ECIM) défini comme un décès CV, un infarctus du myocarde non mortel ou un accident vasculaire cérébral non mortel. Les résultats sont présentés dans les Figures 4 à 7.

Données recueillies lors de la période de l’étude. Les estimations de l’incidence cumulative sont fondées sur le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la s u rvenue du premier ECIM confirmé par le comité d’examen des événements (CEÉ), avec les décès n’étant pas d’origine CV modélisés comme risque concurrentiel à l’aide de l’estimateur Aalen-Johansen. Les sujets qui ne présentaient pas d’événements d’intérêt particulier ont été censurés à la fin de leur période d’observation en cours d’étude. Le temps écoulé entre la répartition aléatoire et le premier ECIM a été analysé à l’aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox dans lequel le traitement constitue un facteur fixe catégorique. CV : cardiovasculaire; CEÉ : comité d’examen des événements; ECIM : événement cardiovasculaire indésirable majeur

Figure 4 Fonction d’incidence cumulative : Temps écoulé avant le premier cas d’ÉCIM dans l’étude SELECT

Données recueillies lors de la période de l’étude. Les estimations de l’incidence cumulative sont fondées sur le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la survenue du décès d’origine CV confirmé par le comité d’examen des événements (CEÉ), avec les

décès n’étant pas d’origine CV modélisés comme risque concurrentiel à l’aide de l’estimateur Aalen-Johansen. Les sujets ne présentant pas d’événements d’intérêt particulier seront censurés à la fin de leur période d’observation en cours d’étude. Les décès d’origine CV confirmés par le CEÉ comprennent les décès d’origine cardiovasculaire confirmés par le CEÉ et les causes de décès indéterminées confirmées par le CEÉ. CV, cardiovasculaire; CEÉ, comité d’examen des événements

Figure 5 Fonction d’incidence cumulative : Temps écoulé avant le premier cas de décès d’origine cardiovasculaire dans l’étude SELECT

Données recueillies lors de la période de l’étude. Les estimations de l’incidence cumulative sont fondées sur le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la survenue du premier infarctus du myocarde non mortel confirmé par le comité d’examen des événements (CEÉ), avec les décès toutes causes confondues modélisés comme risque concurrentiel à l’aide de l’estimateur Aalen-Johansen. Les sujets qui ne présentaient pas d’événements d’intérêt particulier ont été censurés à la fin de leur période d’observation en cours d’étude. CEÉ : comité d’examen des événements.

Figure 6 Fonction d’incidence cumulative : Temps écoulé avant le premier cas d’infarctus du myocarde non mortel dans l’étude SELECT

Données recueillies lors de la période de l’étude. Le temps écoulé entre la répartition aléatoire et chaque critère d’évaluation a été analysé à l’aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox dans lequel le traitement constitue un facteur fixe catégorique. Les sujets qui ne présentaient pas d’événements d’intérêt particulier ont été censurés à la fin de leur période d’étude. Pour le critère d’évaluation principal, le RR et l’IC ont été ajustés en fonction de la conception séquentielle du groupe en utilisant l’ordre du rapport de vraisemblance. Les critères d’évaluation secondaires ne sont pas contrôlés pour la multiplicité. Le nombre de décès d’origine CV comprend les décès d’origine cardiovasculaire et les décès de causes indéterminées.

RR : rapport de risque; IC : Intervalle de confiance, N : Nombre de sujets ayant présenté des événements, % : Pourcentage de sujets ayant présenté des événements.

CV : cardiovasculaire; ECIM : événement cardiovasculaire indésirable majeur; IM : infarctus du myocarde.

Figure 7 Graphique en forêt du temps écoulé entre la répartition aléatoire et le premier ECIM et les composantes, critères d’évaluation secondaires de confirmation

Les principaux critères d’évaluation secondaires comprenaient le critère d’évaluation composite de l’insuffisance cardiaque et le décès toutes causes confondues. Le critère d’évaluation composite de l’insuffisance cardiaque a été défini comme le temps écoulé avant le premier cas d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, de consultation urgente pour insuffisance cardiaque ou de décès d’origine cardiovasculaire.

Tous les patients de l’étude SELECT étaient des patients non diabétiques au moment de leur inscription. À la semaine 117, 5,3 % des patients traités par le sémaglutide et 16,8 % des patients recevant le placebo avaient présenté une détérioration de leur état glycémique par rapport aux valeurs initiales (c.-à-d. qu’ils étaient passés d’un état normoglycémique à un état prédiabétique ou diabétique, ou d’un état prédiabétique à un état diabétique).

Les répercussions de sémaglutide injection sur d’autres paramètres, notamment le poids corporel, le tour de taille, la tension artérielle, les lipides sanguins et le taux de protéines C réactives à haute sensibilité (High-sensitivity C-reactive protein, hsCRP), étaient conformes aux résultats des essais STEP 1 à 3.

Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

Toxicologie non clinique

Études pharmacologiques sur l’innocuité

Les effets aigus du sémaglutide sur la fonction des organes vitaux (système nerveux central, système cardiovasculaire et respiration) et la fonction rénale ont été évalués après l’administration du médicament par voie sous-cutanée à des rats ou à des singes cynomolgus conscients, non attachés et télémesurés. Le sémaglutide a généralement été bien toléré, mais il a entraîné les effets à médiation pharmacologique suivants chez le rat : démarche anormale (marche sur les orteils), diminution de la réponse au toucher, passivité, museau sale, léthargie, horripilation et augmentation aiguë et temporaire de la diurèse. Ces effets sont survenus avec des doses inférieures à l’exposition chez l’humain (C_max) à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de 2,4 mg/semaine. Chez le singe, aucun effet indésirable aigu sur la fonction cardiovasculaire n’a été observé à des doses allant jusqu’à 4 fois l’exposition (C_max) à la DMRH. Les essais in vitro (canal ionique hERG et fibres de Purkinje isolées de lapin) n’ont révélé aucun effet sur la repolarisation cardiaque.

Toxicologie générale

Des études de toxicité à doses répétées ont été menées chez des souris, des rats et des singes. De manière générale, on a observé une diminution de la consommation d’aliments (accompagnée d’un poids corporel et d’un gain de poids diminués) dans toutes les études. On a également observé des changements moins importants et non nuisibles dans la pathologie clinique et le poids des organes chez toutes les espèces. Les signes cliniques suivants ont aussi été observés au cours des premières semaines de l’administration des doses les plus élevées : diminution de l’activité, posture voûtée et horripilation.

Dans le cadre d’une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines, des souris ont reçu par voie sous-cutanée des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour (6, 21 et 65 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{24 h}] de 11 400, 38 400, 116 500 h*nmol/L). Une hyperplasie des cellules C de la thyroïde a été observée à tous les niveaux de doses; par conséquent, on n’a pas pu déterminer une dose sans effet nocif observé (DSENO) pour cette étude.

Dans le cadre d’une étude de toxicité à doses répétées de 26 semaines, des rats ont reçu par voie sous-cutanée des doses de 0,03, 0,13 et 0,6 mg/kg/jour (0,5, 2 et 10 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{24 h}] de 902, 3 860, 18 100 h*nmol/L). En l’absence de résultats indésirables, on a établi la DSENO à 0,6 mg/kg/jour.

Dans le cadre d’une étude de toxicité à doses répétées de 52 semaines, des singes cynomolgus ont reçu par voie sous-cutanée des doses de 0,01, 0,06 et 0,36 mg/kg/deux fois par semaine (0,3, 2 et 10 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{72 h}] de 1 460, 9 240, 54 700 h*nmol/L).

Des électrocardiogrammes (ECG) ont révélé un bloc de branche gauche persistant aux semaines 26 et 52 chez une femelle recevant la dose élevée. De plus, une histopathologie a révélé une vacuolisation multifocale du myocarde, accompagnée d’une caryomégalie, dans le

ventricule gauche d’un mâle recevant la dose élevée. Comme on n’a pas pu exclure la possibilité que ces résultats soient liés au traitement, on a établi la DSENO à 0,06 mg/kg deux fois par semaine.

Génotoxicité

Le sémaglutide ne s’est pas révélé mutagène ni clastogène dans le cadre de la série de tests de génotoxicité standard suivants : test de mutation inverse bactérienne, test in vitro d’aberration chromosomique sur lymphocytes périphériques humains et test in vivo du micronoyau sur des cellules de moelle osseuse de rat.

Carcinogénicité

Les tumeurs des cellules C de la thyroïde non mortelles observées chez des rongeurs sont un effet connu de la classe des agonistes du récepteur du GLP-1. Dans le cadre d’une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez des souris CD-1, des doses sous-cutanées de 0,3, 1 et 3 mg/kg/jour (2, 6 et 22 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{24 h}] de 3 090, 11 400, 39 500 h*nmol/L) ont été administrées aux mâles et des doses de 0,1, 0,3 et 1 mg/kg/jour (0,6, 2 et 6 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{24 h}] de 1 110, 3 090, 11 400 h*nmol/L) ont été administrées aux femelles. Des taux d’incidence élevés d’hyperplasie focale ou multifocale des cellules C et d’adénomes des cellules C ont été observés chez les deux sexes à toutes les doses. Chez les animaux témoins, le taux d’incidence d’hyperplasie des cellules C était très faible, et aucun cas d’adénome des cellules C n’a été observé. L’augmentation du nombre d’adénomes des cellules C de la thyroïde était statistiquement significative chez les deux sexes à toutes les doses. Une augmentation du nombre de carcinomes des cellules C a été observée chez les mâles et les femelles à toutes les doses, alors qu’aucun cas n’a été répertorié chez les animaux témoins. On n’a pas pu déterminer une DSENO pour cette étude.

Dans le cadre d’une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez des rats Sprague-Dawley, des doses sous-cutanées de 0,0025, 0,01, 0,025 et 0,1 mg/kg/jour ont été administrées (sous la quantification, 0,2, 0,4 et 2 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{24 h}] sous la quantification, de 293, 641, 3 820 h*nmol/l). Une augmentation de l’incidence d’hyperplasie focale des cellules C de la thyroïde a été observée chez les mâles à toutes les doses. Une augmentation statistiquement significative des adénomes des cellules C de la thyroïde a été observée chez les mâles et les femelles à toutes les doses, et une augmentation statistiquement significative des carcinomes des cellules C de la thyroïde a été observée chez les mâles à ≥ 0,01 mg/kg/jour et chez les femelles à 0,1 mg/kg/jour. Les augmentations des incidences d’adénomes et de carcinomes des cellules C de la thyroïde étaient largement proportionnelles à la dose. On n’a pas pu déterminer une DSENO pour cette étude.

Dans les deux études, on a établi que les incidences accrues d’hyperplasie, d’adénomes et de carcinomes des cellules C de la thyroïde étaient liées au traitement. Les tumeurs des cellules C de la thyroïde sont rarement observées lors des épreuves de carcinogénicité chez la souris et le rat. La pertinence pour l’humain des cas de tumeurs des cellules C de la thyroïde observés chez ces espèces de rongeurs est inconnue et n’a pas pu être déterminée sur la base des résultats des études cliniques et non cliniques (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Cancérogenèse et génotoxicité).

Aucune autre tumeur liée au traitement n’a été observée dans le cadre des études de carcinogénicité.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Dans le cadre d’une étude combinée de toxicité sur la fertilité et le développement embryofœtal chez le rat, on a administré des doses sous-cutanées de 0,01, 0,03 et 0,09 mg/kg/jour (0,04, 0,1 et 0,4 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{24 h}] de 82,9, 247, 735 h*nmol/L) à des rats mâles et femelles. Les mâles ont reçu des doses pendant les 4 semaines précédant l’accouplement; les femelles ont reçu des doses pendant les 2 semaines précédant l’accouplement ainsi que durant l’organogenèse, jusqu’au 17^e jour de gestation (JG). Aucun effet n’a été observé sur la fertilité des mâles ou la capacité d’accouplement. Chez les femelles, on a observé une augmentation de la durée du cycle d’ovulation à tous les niveaux de doses ainsi qu’une faible réduction du nombre de corps jaunes (ovulations) à ≥ 0,03 mg/kg/jour. Le sémaglutide a entraîné un effet embryotoxique à des expositions sous le seuil cliniquement pertinent. Le sémaglutide a entraîné des réductions du poids corporel maternel et une réduction du nombre de corps jaunes, entraînant un nombre moins élevé d’implantations et une croissance fœtale diminuée. Chez les fœtus, on a observé des incidences accrues de malformations viscérales et squelettiques aux doses moyenne et élevée. Ces malformations consistaient en un raccourcissement des tibias et une mauvaise rotation des membres postérieurs à la dose élevée, ainsi qu’un arc aortique rétroœsophagien (malformation cardiovasculaire) en association avec une variation de l’origine de l’artère sous-clavière droite aux deux doses les plus élevées. On a également observé des incidences accrues d’anomalies mineures à la dose élevée, y compris des variations squelettiques (composants squelettiques partiellement fusionnés, mal alignés ou présentant une ossification réduite) et des ventricules cervicaux latéraux dilatés. On a ainsi établi la DSENO à 0,01 mg/kg/jour pour la toxicité embryofœtale du sémaglutide chez le rat.

Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le lapin, on a administré des doses sous-cutanées de 0,001, 0,0025 et 0,0075 mg/kg/jour (0,01, 0,1 et 0,9 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{24 h}] de 20,2, 208, 1 530 h*nmol/L) à des lapines pendant l’organogenèse, c.-à-d., du JG6 au JG19. Le sémaglutide a entraîné une réduction marquée du gain de poids corporel maternel ainsi que de la consommation d’eau et d’aliments. Le sémaglutide a entraîné une augmentation du nombre de pertes post-implantation et une incidence accrue d’ossification incomplète des métacarpes (variation squelettique) aux doses moyenne et élevée, ainsi qu’une augmentation de l’incidence d’autres anomalies squelettiques mineures et non nuisibles à tous les niveaux de doses. On a également observé une incidence accrue d’anomalies viscérales mineures, qui consistaient en une dilatation du bassinet du rein à la dose élevée, et une flexion des membres antérieurs ou des pattes aux doses moyenne et élevée. On a aussi observé un nombre plus élevé de malformations viscérales aux doses moyenne et élevée qui n’avaient pas été observées chez les témoins qui consistaient en des cas multiples de rétines plissées : absence de corps vitré; malformation cardiaque : dilatation du tronc pulmonaire; absence de rein ou d’uretère; absence de glandes surrénales; et scapula courbée : hyperextension du membre antérieur. On a ainsi établi la DSENO à 0,001 mg/kg/jour pour la toxicité embryofœtale du sémaglutide chez le lapin.

Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le singe cynomolgus, on a administré des doses sous-cutanées de 0,015, 0,075 et 0,15 mg/kg (0,4, 2 et 6 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{72 h}] de 2 000, 10 400, 30 000 h*nmol/L) à des guenons gravides tous les 3 jours, du JG20 au JG50. Une perte de poids corporel maternel marquée et une diminution de la consommation d’aliments ont été observées à toutes les doses pendant la période d’administration. Une légère augmentation de l’incidence de malformations fœtales a été observée aux doses moyenne et élevée. Les anomalies fœtales comprenaient des anomalies squelettiques, qui consistaient en des décalages dans l’alignement des vertèbres, des côtes et des sternèbres à la frontière cervico-thoracique observés chez un

fœtus dans chacun des groupes recevant la dose moyenne et élevée, une malformation de l’hémisphère droit du cerveau chez un fœtus recevant la dose élevée, en raison d’une accumulation de sang entre la dure-mère et le cerveau, une fusion rénale chez un fœtus recevant la dose moyenne et des kystes hépatiques chez un autre fœtus recevant la dose moyenne. On a ainsi établi la DSENO à 0,015 mg/kg tous les 3 jours pour la toxicité embryofœtale du sémaglutide chez le singe cynomolgus.

Dans une étude de toxicité combinée sur le développement embryofœtal, prénatal et postnatal chez le singe cynomolgus, on a administré des doses sous-cutanées de 0,015, 0,075 et 0,15 mg/kg (0,2, 1 et 3 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{72 h}] de 1 320, 6 720, 14 400 h*nmol/L) à des guenons gravides tous les 3 jours, du JG20 au JG140. On a observé une incidence plus élevée de pertes prénatales dans les groupes recevant les doses moyenne et élevée. L’incidence des pertes prénatales était de 5/24 (21 %), 5/22 (23 %), 7/22 (32 %) et 10/24 (42 %) dans le groupe témoin et les groupes recevant la dose faible, moyenne et élevée, respectivement. La plupart des pertes sont survenues entre le JG20 et le JG50. L’incidence des pertes prénatales précoces était de 2/24 (8,3 %), 1/22 (4,5 %), 5/22 (23 %) et 8/24 (33 %) dans le groupe témoin et les groupes recevant la dose faible, moyenne et élevée, respectivement. Une fréquence accrue de pertes postnatales a aussi été observée à toutes les doses. L’incidence des pertes postnatales était de 0/19 (0 %), 5/17 (29 %), 3/15 (20 %) et 3/14 (21 %) dans le groupe témoin et les groupes recevant la dose faible, moyenne et élevée, respectivement. Les nourrissons étaient légèrement plus petits à la mise bas dans les deux groupes recevant les doses les plus élevées, mais ont atteint un poids normal au cours de la période de lactation. On a établi la DSENO à 0,015 mg/kg tous les 3 jours pour la toxicité du sémaglutide sur le développement chez le singe cynomolgus.

Toxicité juvénile

Lors d’une étude de toxicité juvénile chez les rats, des doses sous-cutanées de 0,02, 0,13 et 0,6 mg/kg/jour (0,3, 2 et 8 fois l’exposition chez l’humain [ASC] à la DMRH, basée sur les valeurs animales [ASC_{24 h}] de 456, 3 610, 15 000 h*nmol/L) ont été administrées à de jeunes rats, des jours 21 à 98 après la naissance. Comme dans d’autres études, on a observé une diminution du gain de poids corporel, du poids corporel et de la consommation d’aliments chez les animaux ayant reçu du sémaglutide par rapport aux animaux témoins. Le sémaglutide a aussi entraîné un retard de la maturation sexuelle chez les mâles et les femelles. Il n’y a eu aucune répercussion sur la durée du cycle d’ovulation, les organes reproducteurs des deux sexes, la capacité reproductive des deux sexes ni sur la capacité des femelles à maintenir la grossesse.

17 Monographies de référence

1. 1. WEGOVY^® (solution; à usage unique : 0,25 mg/stypo, 0,5 mg/stylo, 1 mg/stylo, 1,7 mg/stylo et 2,4 mg/stylo; et à usage multiple : 1 mg/stylo, 2 mg/stylo, 4 mg/stylo, 6,8 mg/stylo et 9,6 mg/stylo), numéro de contrôle 296143, Monographie de produit, Novo Nordisk Canada Inc. (2025-12-10)