PMS-Alendronate-Fc : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

pms-ALENDRONATE-FC (comprimés d’alendronate monosodique) est indiqué dans les cas suivants :

• Traitement de l’ostéoporose postménopausique

  • Dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique, pms-ALENDRONATE-FC accroît la masse osseuse et prévient les fractures, notamment à la hanche et à la colonne vertébrale (fractures-tassements).

• Traitement de l’ostéoporose chez l’homme

  • Dans le traitement de l’ostéoporose chez l’homme, pms-ALENDRONATE-FC accroît la masse osseuse et réduit la fréquence des fractures.

Limites d’utilisation importantes : La durée optimale du traitement n’a pas été déterminée. Il faut réévaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans les études cliniques, on n’a observé aucune différence liée à l’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité d’alendronate monosodique (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

2 CONTRE-INDICATIONS

pms-ALENDRONATE-FC est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

• une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE;
• des anomalies œsophagiennes retardant la vidange de l’œsophage, telles une sténose ou une achalasie;
• une incapacité de rester debout ou assis, le dos droit, durant au moins 30 minutes.
• une hypocalcémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

• une insuffisance rénale lorsque la clairance de la créatinine est < 0,58 mL/s (< 35 mL/min)

  [voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION]; et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les patients doivent prendre des suppléments de calcium et de vitamine D si l’apport alimentaire est insuffisant. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.
• La durée optimale du traitement de l’ostéoporose au moyen de bisphosphonates n’a pas été déterminée. On doit réévaluer périodiquement chez chaque patient la nécessité de poursuivre le traitement en fonction des bienfaits et des risques potentiels de pms-ALENDRONATE-FC.
• Bien que l’on n’ait mené aucune étude dans le but d’évaluer précisément les effets résultant du remplacement d’un autre traitement médicamenteux contre l’ostéoporose par l’alendronate monosodique, aucun effet néfaste connu ou théorique n’a été souligné chez les patients ayant reçu d’autres médicaments contre l’ostéoporose.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Traitement de l’ostéoporose postménopausique et de l’ostéoporose chez l’homme

La posologie recommandée est d’un comprimé à 70 mg, une fois par semaine.

Ajustement de la posologie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients âgés (voir 1 INDICATIONS, 1.2 Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans) : L’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 1 INDICATIONS, 1.1 Enfants).

Insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 0,58 et 1 mL/s [35 et 60 mL/min]). pms-ALENDRONATE-FC est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 0,58 mL/s [< 35 mL/min]) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4.4 Administration

pms-ALENDRONATE-FC doit être pris uniquement avec de l’eau ordinaire, au moins 30 minutes avant tout aliment solide ou liquide, ou tout autre médicament. D’autres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments solides et certains médicaments réduisent l’absorption de pms-pms-ALENDRONATE-FC (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si l’intervalle est inférieur à 30 minutes, l’absorption de pms-ALENDRONATE-FC sera moindre et, par voie de conséquence, ses effets aussi.

pms-ALENDRONATE-FC doit être pris uniquement au lever. En vue de faciliter le transit du médicament jusqu’à l’estomac et de réduire ainsi le risque d’irritation œsophagienne, il faut informer les patients qu’ils doivent avaler le comprimé pms-ALENDRONATE-FC avec un grand verre d’eau (200 à 250 mL). Il faut prévenir les patients de ne pas s’allonger durant au moins les 30 minutes qui suivent et jusqu’à ce qu’ils aient pris le premier repas de la journée. Les patients ne doivent pas prendre pms-ALENDRONATE-FC le soir au coucher ni le matin avant le lever. Il faut informer les patients que la non-observance de ces recommandations peut augmenter le risque de troubles œsophagiens (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les comprimés pms-ALENDRONATE-FC ne doivent pas être croqués, sucés, coupés ou écrasés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.5 Dose oubliée

Il faut aviser les patients que, s’ils oublient une dose du traitement hebdomadaire au moyen de pms-ALENDRONATE-FC à 70 mg, ils doivent la prendre le matin au lever, après s’être rendu compte de leur oubli. Ils ne doivent pas prendre deux doses le même jour. Ils doivent poursuivre le schéma posologique établi, qui est d’une dose une fois par semaine, et prendre la dose suivante au jour normalement prévu.

5 SURDOSAGE

On ne possède aucune donnée précise concernant le traitement d’un surdosage avec pms-ALENDRONATE-FC.

Un surdosage par voie orale peut provoquer une hypocalcémie, une hypophosphatémie et des effets indésirables au niveau des voies digestives supérieures, tels malaises d’estomac, pyrosis, œsophagite, gastrite ou ulcère. En pareil cas, on doit administrer du lait ou des antiacides pour fixer l’alendronate. En raison du risque d’irritation œsophagienne, il est déconseillé de provoquer des vomissements et le patient ne doit pas s’allonger.

La dialyse ne serait d’aucun secours en cas de surdosage.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

pms-ALENDRONATE-FC

70 mg : Chaque comprimé blanc, de forme ovale, biconvexes, pelliculés et portant le logo

"P" sur un côté et l’inscription "70" sur l'autre. Disponibles en bouteilles de PEHD 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 4 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En vue de faciliter le transit du médicament jusqu’à l’estomac et de réduire ainsi le risque d’irritation œsophagienne, il faut informer les patients qu’ils doivent avaler le comprimé pms-ALENDRONATE-FC avec un grand verre d’eau. Il faut prévenir les patients de ne pas s’allonger durant au moins les 30 minutes qui suivent et jusqu’à ce qu’ils aient pris le premier repas de la journée. Les patients ne doivent pas sucer ni croquer les comprimés en raison de la possibilité d’une ulcération oropharyngée. Il faut préciser aux patients qu’ils ne doivent pas prendre pms-ALENDRONATE-FC le soir au coucher, ni le matin avant le lever. Il faut informer les patients que la non-observance de ces recommandations peut augmenter le risque de troubles œsophagiens. Il faut avertir les patients qu’en présence de tout symptôme œsophagien (telles une difficulté à avaler ou une déglutition douloureuse, des douleurs rétrosternales, ou encore l’apparition ou l’aggravation de brûlures d’estomac), ils doivent interrompre immédiatement la prise de pms-ALENDRONATE-FC et consulter leur médecin (voir 4.4 Administration).

L’ostéoporose peut avoir d’autres causes que le déficit œstrogénique, le vieillissement ou l’utilisation de corticostéroïdes.

Endocrinien/métabolisme

Si le patient présente une hypocalcémie, il faut corriger celle-ci avant d’instaurer un traitement au moyen de pms-ALENDRONATE-FC (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Il faut également traiter tout autre trouble qui influe sur le métabolisme des minéraux (telle une carence en vitamine D). Chez les patients qui présentent de tels troubles, il importe de surveiller la concentration sérique de calcium et l’apparition de symptômes d’hypocalcémie au cours du traitement avec pms-ALENDRONATE-FC. Une hypocalcémie

symptomatique a été rapportée, quoique rarement, aussi bien en présence qu’en l’absence de facteurs prédisposants connus. On doit aviser les patients de signaler à leur médecin tout symptôme d’hypocalcémie tel que paresthésie et spasmes musculaires. Les médecins doivent évaluer attentivement les patients chez qui une hypocalcémie apparaît au cours d’un traitement avec pms-ALENDRONATE-FC et rechercher les facteurs prédisposant à ce trouble.

Comme l’alendronate monosodique par ses effets favorables, accroît le contenu minéral de l’os, de faibles diminutions asymptomatiques des taux sériques de calcium et de phosphore peuvent survenir au cours du traitement chez les patients où le renouvellement de l’os était très rapide avant le traitement et chez les patients traités avec des corticostéroïdes puisque ces composés peuvent diminuer l’absorption du calcium.

Il est important d’assurer un apport suffisant en calcium et en vitamine D aux patients recevant des corticostéroïdes.

Gastro-intestinal

À l’instar des autres bisphosphonates, pms-ALENDRONATE-FC peut causer une irritation locale de la muqueuse des voies digestives supérieures.

Des effets indésirables au niveau de l’œsophage, tels une œsophagite, des érosions et des ulcères œsophagiens, suivis, dans de rares cas, d’une sténose ou d’une perforation de l’œsophage, ont été signalés chez des patients qui ont reçu de l’alendronate monosodique. Dans certains cas, ces effets ont été sévères et ont nécessité l’hospitalisation du patient. Par conséquent, les médecins devraient demeurer à l’affût de tout signe ou symptôme évoquant un effet indésirable au niveau de l’œsophage, et avertir les patients d’interrompre immédiatement la prise de pms-ALENDRONATE-FC et de consulter un médecin en présence de dysphagie, d’odynophagie ou de douleurs rétrosternales, ou en cas d’apparition ou d’aggravation de brûlures d’estomac (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques; et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché)..

Le risque d’effets indésirables sévères au niveau de l’œsophage semble plus grand pour les patients qui s’allongent après avoir pris de l’alendronate monosodique et pour ceux qui n’avalent pas le médicament avec la quantité d’eau recommandée ou qui continuent à prendre l’alendronate monosodique malgré l’apparition de symptômes évoquant une irritation œsophagienne. Par conséquent, il est très important de donner tous les renseignements posologiques nécessaires au patient et de s’assurer qu’il les a bien compris (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

En raison des effets irritants potentiels de l’alendronate monosodique sur la muqueuse des voies digestives supérieures et de l’aggravation possible des maladies sous-jacentes, il faut user de prudence lorsque ce médicament est administré à des patients atteints de troubles évolutifs des voies digestives supérieures, tels une dysphagie, des troubles œsophagiens (y compris un œsophage de Barrett connu), une gastrite, une duodénite ou des ulcères.

Bien que les études cliniques menées à grande échelle n’aient pas montré une augmentation des risques, de rares cas d’ulcères gastriques et duodénaux, dont certains ont été sévères et ont entraîné des complications, ont été rapportés après la commercialisation du produit.

Musculo-squelettique

Fractures atypiques : Des fractures sous-trochantériennes et de l’extrémité supérieure de la diaphyse fémorale et d’autres os liées à des traumatismes de faible énergie ont été rapportées chez certains patients qui prenaient de l’alendronate depuis une longue période de temps (dans la plupart des cas, les fractures sont survenues 18 mois à 10 ans après l’instauration du traitement). Dans certains cas, il s’agissait de fractures de fatigue (dont certaines ont été signalées comme des fractures par insuffisance) qui sont survenues en l’absence de traumatisme apparent ou qui ont été causées par une force externe légère. Chez certains patients, une douleur prodromique, souvent associée à des signes radiologiques évoquant une fracture de fatigue, était présente dans la région atteinte durant les semaines ou les mois précédant la fracture complète. Dans environ le tiers des cas, de fractures du fémur signalés, les fractures étaient bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients ayant subi une fracture de fatigue de la diaphyse fémorale. Une mauvaise guérison de ces fractures a également été signalée. Les patients chez qui l’on soupçonne une fracture de fatigue devraient faire l’objet d’une évaluation qui inclura la recherche des causes et des facteurs de risque de fractures de fatigue (p. ex., carence en vitamine D, malabsorption, glucocorticothérapie, arthrite ou fracture d’un membre inférieur, antécédents de fracture de fatigue, exercices intensifs ou accrus, diabète, consommation excessive d’alcool) et recevoir les soins orthopédiques appropriés. Il convient d’envisager l’arrêt du traitement au moyen de l’alendronate chez les patients victimes de fractures de fatigue, après une évaluation individuelle des bienfaits et des risques escomptés (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Douleurs musculo-squelettiques : Les données de postcommercialisation rapportent des douleurs osseuses, articulaires ou musculaires, sévères et même parfois invalidantes, chez les patients recevant des bisphosphonates approuvés pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose. Cependant, ces effets ont été rares. L’alendronate monosodique fait partie de cette catégorie de médicaments. La plupart des sujets étaient des femmes ménopausées. Ces symptômes sont apparus entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. La plupart des patients ont été soulagés de leur douleur à l’arrêt du traitement. Chez un sous-groupe de sujets, les symptômes ont réapparu à la reprise du traitement avec le même médicament ou un autre bisphosphonate (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Dans des études cliniques contrôlées par placebo avec l’alendronate monosodique, le pourcentage de patients présentant ces symptômes était similaire dans le groupe de traitement et le groupe placebo.

Ostéonécrose :

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients qui recevaient des traitements comportant des bisphosphonates. La majorité des cas sont survenus à la suite de l’extraction d’une dent associée à un retard de guérison chez des patients cancéreux recevant des bisphosphonates par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients étaient aussi soumis à une chimiothérapie et à une corticothérapie. Cependant, certains des cas ont été signalés chez des patients recevant des bisphosphonates par voie orale pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique ou d’autres maladies. La majorité des cas rapportés étaient associés à des interventions dentaires, telle l’extraction d’une dent. De nombreux patients présentaient des signes d’infection locale, y compris une ostéomyélite (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

On devrait envisager un examen dentaire et des soins préventifs appropriés avant un traitement au moyen de bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque. Parmi les facteurs de risque connus d’ostéonécrose de la mâchoire figurent le cancer, la présence d’un traitement concomitant (p. ex., chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse et traitement immunosuppressif), une mauvaise hygiène buccale, une affection concomitante (p. ex., maladie parodontale ou autre affection dentaire préexistante, anémie, coagulopathie, infection et diabète), le tabagisme et une forte consommation d’alcool.

Les patients qui présentent une ostéonécrose de la mâchoire devraient recevoir une antibiothérapie appropriée ou subir une chirurgie buccale, ou les deux. En outre, il convient d’envisager l’arrêt du traitement avec les bisphosphonates après avoir évalué les risques et les bienfaits escomptés.

Une chirurgie dentaire peut aggraver l’état du patient. Pour les patients ayant besoin d’une intervention dentaire (p. ex., extraction d’une dent, insertion d’implants dentaires), on ne dispose pas de données définitives permettant de déterminer si l’arrêt du traitement avec des bisphosphonates peut réduire le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Une ostéonécrose du conduit auditif externe (cholestéatome) a été rapportée chez des patients qui recevaient l’alendronate monosodique.

Le jugement clinique du médecin traitant ou du chirurgien dentaire devrait guider le plan de traitement du patient, y compris le traitement avec des bisphosphonates, après une évaluation individuelle des risques et des bienfaits escomptés.

Les éléments qui suivent doivent être pris en compte dans l’évaluation du risque d’ostéonécrose de la mâchoire chez un patient :

• La puissance du produit médicinal qui inhibe la résorption osseuse (les agents très puissants sont associés à un risque plus élevé).
• La voie d’administration (l’administration parentérale est associée à un risque plus élevé).
• La dose cumulative du traitement agissant sur la résorption osseuse.
• Les affections concomitantes (p. ex., anémie, coagulopathies) et le tabagisme.
• La présence d’une maladie parodontale, d’une prothèse dentaire mal ajustée ou d’antécédents d’affection dentaire.

Ophtalmologique

Des symptômes oculaires, y compris conjonctivite, uvéite, épisclérite et sclérite, ont été signalés lors du traitement avec l’alendronate. Les patients présentant des symptômes oculaires autres qu’une conjonctivite non compliquée doivent être orientés vers un ophtalmologiste pour une évaluation. En présence de symptômes oculaires inflammatoires, le traitement pourrait être interrompu (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Rénal

pms-ALENDRONATE-FC est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 0,58 mL/s [< 35 mL/min]) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité

L’effet d’alendronate monosodique sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les données des études menées chez les animaux sont incluses dans la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

pms-ALENDRONATE-FC ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes. pms-ALENDRONATE-FC n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes.

7.1.2 Allaitement

pms-ALENDRONATE-FC ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. On ignore si l’alendronate /métabolites est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Un risque pour les nouveau-nés/ nourrissons ne peut pas être exclu.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Dans les études cliniques, on n’a observé aucune différence liée à l’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité de l’alendronate monosodique (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables reliés au médicament les plus fréquents comprennent les affections gastrointestinales (douleur abdominale, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulences, ulcère œsophagien, dysphagie, régurgitation acide, mélæna, nausées et distension abdominale), les douleurs musculosquelettiques (os, muscles ou articulations) et les céphalées.

Il importe de suivre les directives posologiques recommandées. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal; et 4.4 Administration.

Une ostéonécrose de la mâchoire et des fractures osseuses atypiques ont été observées après la mise en marché. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Musculo-squelettique.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Traitement de l’ostéoporose

Femmes ménopausées :

Dans deux études multicentriques (l’une américaine et l’autre internationale) de trois ans, menées à double insu et contrôlées par placebo, dont les plans expérimentaux étaient presque identiques et qui regroupaient 994 femmes ménopausées, le profil d’innocuité global de l’alendronate monosodique à la posologie de 10 mg/jour a été semblable à celui d’un placebo. Le taux d’abandon du traitement en raison d’effets indésirables cliniques a été de 4,1 % chez les 196 patientes traitées avec l’alendronate monosodique à raison de 10 mg/jour et de 6,0 % chez les 397 patientes recevant un placebo.

Le tableau suivant présente les effets indésirables, considérés par les investigateurs comme peut-être, probablement ou certainement reliés au médicament, qui sont survenus à une fréquence ≥ 1 % chez les patientes traitées avec l’alendronate monosodique à raison de 10 mg/jour et chez celles qui ont reçu un placebo.

Tableau 2 – Effets indésirables reliés au médicament* rapportés chez ≥1 % des patientes dans des études ayant porté sur le traitement de l’ostéoporose

* Considérés par les investigateurs comme peut-être, probablement ou certainement reliés au médicament.

Une patiente traitée avec l’alendronate monosodique à raison de 10 mg/jour, qui avait des antécédents d’ulcère gastroduodénal et de gastrectomie et qui recevait un traitement concomitant avec de l’acide acétylsalicylique (AAS), a présenté un ulcère anastomotique accompagné d’une hémorragie légère, qui a été attribué au médicament. Les traitements au moyen de l’AAS et de l’alendronate monosodique ont été interrompus, et la patiente s’est rétablie.

Durant la période de prolongation de deux ans (quatrième et cinquième années de traitement) des deux études mentionnées précédemment, le profil d’innocuité global de l’alendronate monosodique à la posologie de 10 mg/jour a été semblable à celui noté avec le placebo durant les 3 premières années de traitement. De plus, le taux d’interruption du traitement en raison d’effets indésirables observé chez les patientes traitées avec l’alendronate monosodique à raison de 10 mg/jour a été semblable à celui noté durant les trois premières années de l’étude.

Dans l’étude FIT (Fracture Intervention Trial), la fréquence d’interruption du traitement en raison d’effets indésirables cliniques a été de 9,1 % chez les 3 236 patientes traitées avec l’alendronate monosodique à raison de 5 mg par jour durant 2 ans, puis de 10 mg par jour durant une ou deux autres années, et de 10,1 % chez les 3 223 patientes ayant reçu un placebo.

Le taux d’interruption du traitement en raison d’effets indésirables au niveau des voies digestives supérieures a été de 3,2 % dans le groupe traité avec l’alendronate monosodique, comparativement à 2,7 % dans le groupe qui a reçu le placebo. Dans l’ensemble, le profil des effets indésirables a été semblable à celui qui a été observé dans d’autres études au cours desquelles l’alendronate monosodique a été administré à la dose de 5 mg ou de 10 mg par jour.

Le profil d’innocuité et de tolérance global de l’alendronate monosodique à 70 mg à prise hebdomadaire s’est révélé semblable à celui de l’alendronate monosodique à 10 mg administré une fois par jour, dans une étude multicentrique d’un an menée à double insu. Le tableau suivant présente les effets indésirables, considérés par les investigateurs comme peut-être, probablement ou certainement reliés au médicament, qui sont survenus à une fréquence ≥ 1 % chez les patientes traitées avec l’alendronate monosodique à raison de 70 mg par semaine et chez celles qui ont reçu l’alendronate monosodique à raison de 10 mg par jour.

Tableau 3 – Effets indésirables reliés au médicament* rapportés chez ≥1 % des patientes dans des études ayant porté sur le traitement de l’ostéoporose

* Considérés par les investigateurs comme peut-être, probablement ou certainement reliés au médicament.

Hommes :

Dans le cadre de deux études multicentriques à double insu et contrôlées par placebo, menées chez des hommes (une étude de deux ans, réalisée sur le comprimé de l’alendronate monosodique à 10 mg à prise quotidienne [n = 146] et une étude d’un an sur le comprimé de l’alendronate monosodique à 70 mg à prise hebdomadaire [n = 109]), le profil d’innocuité de l’alendronate monosodique s’est révélé généralement semblable à celui observé chez les femmes ménopausées. Le taux d’abandon du traitement en raison d’effets indésirables cliniques a été de 2,7 % avec le comprimé de l’alendronate monosodique à prise quotidienne comparativement à 10,5 % avec le placebo et de 6,4 % avec le comprimé de l’alendronate monosodique à 70 mg à prise hebdomadaire comparativement à 8,6 % avec le placebo.

Autres études chez l’homme et la femme :

Lors d’une étude endoscopique de 10 semaines réalisée chez des hommes et des femmes (n = 277; âge moyen de 55 ans), aucune différence quant à la fréquence des lésions au niveau des voies digestives supérieures n’a été observée entre les sujets qui ont reçu l’alendronate monosodique à raison de 70 mg une fois par semaine et ceux qui ont reçu le placebo.

En outre, dans le cadre d’une étude d’un an regroupant des hommes et des femmes (n = 335; âge moyen de 50 ans), le profil d’innocuité et de tolérance global de l’alendronate monosodique administré à raison de 70 mg une fois par semaine a été semblable à celui du placebo, et aucune différence à cet égard n’a été observée entre les hommes et les femmes.

Administration concomitante d’une hormonothérapie ou d’une œstrogénothérapie substitutive :

Dans deux études (l’une d’un an et l’autre de deux ans) réalisées chez des femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique (n = 853 au total), le profil d’innocuité et de tolérance de l’alendronate monosodique administré à raison de 10 mg une fois par jour en association avec une œstrogénothérapie substitutive avec ou sans progestatif (n = 354) concordait avec celui de chacun des traitements administrés seuls.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée et érythème

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Lors d’études cliniques multicentriques contrôlées et menées à double insu, des diminutions légères, transitoires et asymptomatiques des taux sériques de calcium et de phosphore ont été observées chez environ 18 % et 10 %, respectivement, des patients ayant reçu l’alendronate monosodique, contre environ 12 % et 3 % de ceux qui avaient reçu un placebo. Par ailleurs, la fréquence des cas où les réductions des taux sériques se situaient à des valeurs < 8,0 mg/dL (2,0 mM) pour le calcium et à des valeurs ≤ 2,0 mg P¹/dL (0,65 mM) pour le phosphore a été similaire dans les deux groupes.

Dans une étude au su menée chez un petit échantillon de patients à qui le médicament a été administré à des doses plus élevées (80 mg/jour), certains patients ont présenté une élévation des transaminases. De telles élévations n’ont toutefois pas été observées à la posologie de 40 mg/jour. Ces anomalies n’ont pas été accompagnées de signes de toxicité importants sur le plan clinique.

De rares cas de leucémie ont été rapportés à la suite d’un traitement au moyen d’autres bisphosphonates. Cependant, aucun lien de causalité n’a été établi entre cette maladie et le traitement ou l’affection sous-jacente du patient.

¹ P : phosphore élément

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation de l’alendronate monosodique :

Organisme entier : réactions d’hypersensibilité, incluant de l’urticaire et de l’angiœdème; des symptômes transitoires de myalgie, de malaise, d’asthénie et de fièvre ont été signalés avec l’alendronate monosodique et sont généralement survenus au début du traitement; une hypocalcémie symptomatique a été signalée, aussi bien en présence qu’en l’absence de facteurs prédisposants connus; œdème périphérique

Troubles dentaires : ostéonécrose localisée de la mâchoire, généralement associée à une infection locale (y compris une ostéomyélite) ou à l’extraction d’une dent, accompagnées d’un retard de guérison (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Affections gastro-intestinales : œsophagite, érosions et ulcères œsophagiens, sténose ou perforation de l’œsophage et ulcération oropharyngée; ulcères gastriques ou duodénaux, certains sévères et ayant entraîné des complications (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Affections musculo-squelettiques : douleurs osseuses, articulaires ou musculaires, parfois sévères ou invalidantes; œdème articulaire, fractures de la diaphyse fémorale liées à des traumatismes de faible énergie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Affection du système nerveux : étourdissements, vertiges, dysgueusie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée (parfois accompagnée de photosensibilité), prurit, alopécie; réactions cutanées sévères, notamment syndrome de Stevens-Johnson et épidermolyse bulleuse toxique

Affections oculaires et affections de l’oreille et du labyrinthe : uvéite, sclérite ou épisclérite; ostéonécrose du conduit auditif externe (cholestéatome)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude particulière sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée. Des études chez l’animal ont démontré que l’alendronate monosodique se concentre dans l’os et n’est présent qu’en infimes quantités dans les tissus mous. Aucun métabolite n’a été décelé. Bien que l’alendronate se lie dans une proportion d’environ 78 % aux protéines plasmatiques chez l’humain, sa concentration plasmatique après administration orale est si faible que le médicament n’occupe qu’une fraction réduite des sites de fixation des protéines plasmatiques et, par conséquent, influerait peu sur le taux de fixation d’autres médicaments.

L’alendronate n’est pas excrété par les systèmes de transport acido-basique du rein chez le rat, ce qui laisse supposer qu’il n’influe pas sur l’excrétion d’autres médicaments par l’intermédiaire de ces systèmes chez l’humain. En résumé, d’après les effets observés sur la liaison aux protéines, l’excrétion rénale ou le métabolisme d’autres médicaments, l’alendronate monosodique ne devrait pas entraîner d’interaction médicamenteuse.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les effets sur la capacité à conduire un véhicule ou à faire fonctionner une machine n’ont fait l’objet d’aucune étude. Toutefois, certains effets secondaires qui ont été rapportés avec l’alendronate monosodique (p. ex., étourdissements, vertiges, troubles visuels et douleurs intenses aux os, aux muscles ou aux articulations) peuvent affecter la capacité de certains patients à conduire un véhicule ou à faire fonctionner une machine. La réponse au traitement avec pms-ALENDRONATE-FC peut varier d’une personne à l’autre.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 4 – Interactions avec l’alendronate monosodique

concomitante d’une

hormonothérapie ou d’une

œstrogénothérapie substitutive). Ces

Légende : EC = essai clinique

Lors d’études ayant porté sur le traitement de l’ostéoporose chez l’homme et sur le traitement et la prévention de l’ostéoporose postménopausique et de l’ostéoporose cortisonique, alendronate sodique a été administré conjointement avec de nombreux médicaments couramment prescrits sans que l’on ait observé d’interactions médicamenteuses défavorables.

Dans les études cliniques, la fréquence des effets indésirables au niveau des voies digestives supérieures a été plus élevée chez les patients traités quotidiennement avec alendronate sodique à des doses supérieures à 10 mg qui recevaient conjointement des préparations d’AAS. Ce phénomène n’a toutefois pas été observé lors d’une étude avec le comprimé alendronate à 70 mg à prise hebdomadaire.

L’alendronate monosodique peut être administré avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Lors d’une étude clinique contrôlée de trois ans (n = 2 027) durant laquelle la majorité des patientes ont reçu un traitement concomitant avec des AINS, la fréquence des effets indésirables au niveau des voies digestives supérieures observée dans le groupe traité avec alendronate sodique à raison de 5 mg ou de 10 mg par jour a été semblable à celle qui a été notée dans le groupe placebo.

Toutefois, comme l’utilisation d’AINS est liée à une irritation gastro-intestinale, il faut user de prudence lorsqu’on administre ces médicaments conjointement avec l’alendronate monosodique.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les aliments et les boissons autres que l’eau ordinaire peuvent réduire de façon importante l’absorption et l’efficacité de l’alendronate. pms-ALENDRONATE-FC doit être pris uniquement avec de l’eau ordinaire, au moins 30 minutes avant tout aliment solide ou liquide, ou tout autre médicament (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4 Administration).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les herbes médicinales peuvent nuire à l’absorption de l’alendronate. pms-ALENDRONATE-FC doit être pris au moins 30 minutes avant tout produit à base d’herbes médicinales. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4 Administration.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’alendronate monosodique, un bisphosphonate, est un inhibiteur puissant et spécifique de la résorption ostéoclastique. Les bisphosphonates sont des analogues de synthèse du pyrophosphate qui se lient à l’hydroxyapatite présente dans le tissu osseux.

10.2 Pharmacodynamie

L’alendronate est un bisphosphonate qui se lie à l’hydroxyapatite présente dans le tissu osseux et inhibe de façon spécifique l’activité des ostéoclastes, les cellules responsables de la résorption osseuse. L’alendronate réduit l’ostéorésorption sans influencer directement la formation osseuse, quoique celle-ci finisse par diminuer, du fait que le renouvellement de l’os est réalisé par l’étroite interdépendance des phénomènes de résorption et de formation.

Ostéoporose postménopausique

L’ostéoporose est caractérisée par une diminution de la masse osseuse qui conduit à une augmentation du risque de fracture. Une masse osseuse faible, la présence de fractures décelées à la radiographie, des antécédents de fractures ostéoporotiques, une réduction de la taille ou une hypercyphose témoignant de fractures vertébrales sont autant d’éléments diagnostiques qui confirment une ostéoporose. Cette maladie touche à la fois l’homme et la femme, mais elle est plus fréquente chez la femme après la ménopause, au moment où le remaniement osseux s’intensifie et où la vitesse de résorption de l’os dépasse la vitesse de formation. Ces changements entraînent une perte osseuse graduelle et mènent à l’ostéoporose chez un nombre important de femmes de plus de 50 ans. Les conséquences courantes de l’ostéoporose sont les tassements vertébraux, ainsi que les fractures de la hanche et du poignet. Chez la femme de race blanche, le risque de fracture de la hanche est 50 fois plus grand entre l’âge de 50 et de 90 ans et le risque de fracture vertébrale, de 15 à 30 fois plus grand. On estime qu’environ 40 % des femmes de 50 ans subiront, un jour, au moins une fracture ostéoporotique au rachis, à la hanche ou au poignet. Les fractures de la hanche, plus particulièrement, sont liées à une morbidité, à une invalidité et à une mortalité considérables.

L’alendronate administré par voie orale à des femmes ménopausées à raison de 5, 20 et 40 mg par jour durant 6 semaines a entraîné des variations biochimiques évoquant une inhibition de l’ostéorésorption proportionnelle à la dose, notamment une réduction du calcium urinaire et des marqueurs urinaires de la dégradation du collagène de l’os (tels la désoxypyridinoline et les N-télopeptides qui assurent les liaisons intermoléculaires du collagène de type I). Ces paramètres biochimiques sont généralement revenus aux valeurs initiales 3 semaines à peine après l’arrêt du traitement avec l’alendronate et, après 7 mois, les valeurs ne différaient pas de celles observées chez les patientes recevant un placebo.

Le traitement à long terme de l’ostéoporose avec l’alendronate monosodique, administré à la posologie de 10 mg par jour pendant une période allant jusqu’à 5 ans, a réduit l’excrétion urinaire des marqueurs biologiques de l’ostéorésorption, soit la désoxypyridinoline et les N-télopeptides assurant les liaisons intermoléculaires du collagène de type I, d’environ 50 % et 70 %, respectivement, ramenant ainsi le taux de ces marqueurs à des valeurs semblables à celles qu’on observe chez des femmes non ménopausées en bonne santé. Des réductions similaires ont été observées chez des patientes qui ont reçu l’alendronate monosodique à la dose de 5 mg par jour dans le cadre d’études sur la prévention de l’ostéoporose. Le ralentissement de la résorption osseuse évoqué par ces marqueurs était évident un mois à peine après le début du traitement avec l’alendronate monosodique et a atteint, après 3 à 6 mois, un plateau qui s’est maintenu pendant toute la durée du traitement. Dans les études sur le traitement de l’ostéoporose où l’alendronate monosodique a été administré à la posologie de 10 mg par jour, les taux des marqueurs de l’ostéoformation ont diminué, la réduction ayant été d’environ 50 % dans le cas de l’ostéocalcine et de la phosphatase alcaline de l’os et d’environ 25 % à 30 % dans le cas de la phosphatase alcaline sérique totale. Ces taux se sont stabilisés après 6 à 12 mois. Des réductions similaires de la vitesse du renouvellement osseux ont été observées chez des femmes qui ont reçu l’alendronate monosodique à raison de 70 mg une fois par semaine pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique, dans le cadre d’une étude d’un an. Ces données indiquent que la vitesse de renouvellement de l’os a atteint un nouvel état d’équilibre, malgré l’accumulation graduelle de l’alendronate dans le tissu osseux.

En raison de l’inhibition de la résorption osseuse par l’alendronate monosodique, on a aussi observé des réductions asymptomatiques des taux sériques de calcium et de phosphore après un traitement au moyen de ce médicament. Dans les études à long terme, une réduction par rapport aux valeurs initiales des taux sériques de calcium (environ 2 %) et de phosphore (environ 4 % à 6 %) a été mise en évidence dès le premier mois de traitement avec l’alendronate monosodique à la dose de 10 mg. Aucune diminution additionnelle du taux sérique de calcium n’a été observée pendant le traitement de 5 ans; cependant, le taux sérique de phosphore, entre la troisième et la cinquième année de l’étude, est revenu à des valeurs voisines des valeurs initiales. Des réductions similaires ont été observées avec l’alendronate monosodique administré à la posologie de 5 mg par jour. Des réductions similaires ont également été observées après 6 et 12 mois dans une étude d’un an portant sur l’administration de l’alendronate monosodique à raison de 70 mg une fois par semaine.

La réduction du phosphore sérique traduirait non seulement un bilan positif quant au contenu minéral de l’os, mais aussi une réduction de la réabsorption rénale du phosphore.

Ostéoporose chez l’homme

Bien que la prévalence de l’ostéoporose soit moins élevée chez l’homme que chez la femme ménopausée, il n’en demeure pas moins qu’un nombre considérable de fractures ostéoporotiques surviennent chez les hommes. La prévalence des déformations vertébrales, pour sa part, semble être similaire chez l’homme et la femme. Chez l’homme, le traitement de l’ostéoporose au moyen de l’alendronate monosodique à raison de 10 mg par jour pendant 2 ans a réduit d’environ 60 % le taux d’excrétion urinaire des N-télopeptides assurant les liaisons intermoléculaires du collagène de type I et d’environ 40 % la phosphatase alcaline de l’os.

Des réductions similaires ont été observées chez les hommes atteints d’ostéoporose qui ont reçu l’alendronate monosodique à raison de 70 mg une fois par semaine dans le cadre d’une étude d’un an.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’alendronate monosodique mesurés dans une population normale

Absorption

En comparaison d’une dose intraveineuse de référence, la biodisponibilité moyenne de l’alendronate chez la femme a été de 0,64 % pour des doses allant de 5 mg à 70 mg administrées par voie orale après le jeûne de la nuit et deux heures avant un déjeuner standard. Chez l’homme, la biodisponibilité du comprimé oral de 10 mg a été de 0,59 %.

Une étude visant à déterminer les effets d’un repas pris à divers moments sur la biodisponibilité de l’alendronate a été menée auprès de 49 femmes ménopausées. La biodisponibilité de l’alendronate a diminué d’environ 40 % lorsqu’une dose de 10 mg a été administrée, soit ½ heure ou 1 heure avant un déjeuner standard, par comparaison à la prise du médicament 2 heures avant de manger. Dans des études évaluant l’alendronate dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose, le médicament s’est révélé efficace lorsqu’il a été administré au moins 30 minutes avant le déjeuner.

La biodisponibilité de l’alendronate s’est révélée négligeable lorsque ce médicament a été administré en même temps qu’un déjeuner standard ou dans un intervalle de 2 heures après la prise d’un déjeuner standard. L’administration concomitante de café ou de jus d’orange a réduit la biodisponibilité de l’alendronate d’environ 60 %.

Chez des sujets en bonne santé, la prednisone, administrée par voie orale à raison de 20 mg 3 fois par jour durant 5 jours, n’a pas modifié de façon importante sur le plan clinique la biodisponibilité de l’alendronate administré par voie orale (hausse moyenne de 20 % à 44 %).

Distribution

Selon des études précliniques (menées chez des rats mâles), l’alendronate se retrouve temporairement dans les tissus mous à la suite de l’administration d’une dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse, mais il est ensuite rapidement redistribué dans les os ou excrété dans l’urine. Chez l’humain, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre, excluant le tissu osseux, est d’au moins 28 L. Les concentrations du médicament dans le plasma après l’administration de doses orales thérapeutiques sont trop faibles (moins de 5 ng/mL) pour que l’on puisse les déceler par des méthodes analytiques. Chez l’humain, le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 78 %.

Métabolisme

Aucune donnée n’indique que l’alendronate est métabolisé chez l’humain et chez l’animal.

Élimination

Après l’administration intraveineuse d’une dose unique d’alendronate marqué au ¹⁴C, environ 50 % de la radioactivité a été excrétée dans l’urine dans les 72 heures et la quantité de radioactivité décelée dans les fèces a été nulle ou minime. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg par voie intraveineuse, la clairance rénale de l’alendronate a été de 71 mL/min, et la clairance générale n’a pas dépassé 200 mL/min. Les concentrations plasmatiques ont diminué de plus de 95 % dans les 6 heures qui ont suivi l’administration intraveineuse du médicament. La demi-vie terminale chez l’humain a été évaluée à plus de 10 ans, signe probable de la libération d’alendronate à partir du squelette. Compte tenu de ce fait, on estime qu’à la suite d’un traitement de 10 ans au moyen de l’alendronate monosodique administré à raison de 10 mg par jour par voie orale, la quantité d’alendronate provenant quotidiennement du squelette correspondrait environ à 25 % de la quantité absorbée à partir du tractus gastro-intestinal.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : La biodisponibilité de l’alendronate administré par voie orale à des enfants (de 4 à

  16 ans) atteints d’ostéogenèse imparfaite a été semblable à celle observée chez les adultes; cependant pms-ALENDRONATE-FC n’est pas indiqué chez les enfants (voir 7 MISES EN

.

• Personnes âgées : La biodisponibilité et l’élimination (excrétion urinaire) chez des patients

  âgés (≥ 65 ans) ont été semblables à celles observées chez des patients plus jeunes. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie dans ce groupe d’âge (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Sexe : La biodisponibilité d’une dose d’alendronate administrée par voie intraveineuse et la proportion de cette dose excrétée dans l’urine ont été similaires chez l’homme et la femme.
• Origine ethnique : Aucune étude n’a été effectuée dans le but d’évaluer les différences entre les races en ce qui a trait à la pharmacocinétique du médicament.
• Insuffisance hépatique : Comme les données indiquent que l’alendronate n’est pas métabolisé ni excrété dans la bile, aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez ces derniers.
• Insuffisance rénale : Selon les résultats d’études précliniques menées chez des rats, la quantité de médicament retrouvée dans le plasma, les reins, la rate et les tibias a augmenté progressivement chez les sujets atteints d’insuffisance rénale. Chez des témoins en bonne santé, la quantité de médicament qui n’est pas absorbée par le tissu osseux est rapidement excrétée dans l’urine. Aucun signe de saturation concernant le captage du médicament par le tissu osseux n’a été noté après un traitement de 3 semaines au cours duquel des doses cumulatives de 35 mg/kg avaient été administrées par voie intraveineuse à de jeunes rats mâles. Bien qu’il n’existe aucune donnée clinique sur l’élimination rénale de l’alendronate chez les patients présentant une insuffisance rénale, on peut s’attendre, d’après les résultats obtenus chez l’animal, à ce que l’élimination rénale du médicament soit diminuée chez ces patients. En conséquence, on peut également anticiper une accumulation plus importante d’alendronate dans le tissu osseux chez les patients qui présentent une insuffisance rénale. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 0,58 et 1 mL/s [35 et 60 mL/min]). pms-ALENDRONATE-FC est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 0,58 mL/s [< 35 mL/min]). Voir 2 CONTRE-INDICATION.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver les comprimés pms ALENDRONATE-FC entre 15 °C et 30 °C. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : alendronate monosodique

Nom chimique : sel monosodique trihydrate de l’acide (4-amino-1-hydroxybutylidène) bisphosphonique.

Formule moléculaire : C₄H₁₂NNaO₇P₂.3H₂O

Masse moléculaire: 325,13 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : L’alendronate monosodique se présente sous forme de poudre blanche, cristalline, non hygroscopique.

Solubilité : Il est soluble dans l’eau, très légèrement soluble dans l’alcool et presque insoluble dans le chloroforme.

pH : Le pH dans une solution aqueuse à 1% se situe entre 4,0 et 5,0.

pKa : Le pKa est: pK1 = 2,72±0,05; pK2 = 8,73±0,05; pK3 = 10,5±0,1;

pK4 = 11,6±0,1.

Point de fusion : Point de fusion est de: 275°C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Traitement de l’ostéoporose postménopausique

Tableau 6 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques

CTs = calcitonine de saumon intranasale 100 UI/jour; FOS =alendronate (mg/jour); FOS 20/5 = alendronate 20 mg pendant 2 ans suivi de 5 mg pendant 1 an; FOS 20/PBO, FOS 40/PBO = alendronate 20 ou 40 mg pendant 1 an suivi du placebo pendant 1 an; FOS 40/2,5 = alendronate 40 mg pendant 3 mois suivi de 2,5 mg pendant 21 mois; PBO = placebo

* Après 2 ans de traitement, les patientes ont été suivies pendant une année supplémentaire sans traitement.

Effets sur la densité minérale osseuse

L’efficacité de l’alendronate monosodique, administré à raison de 10 mg une fois par jour à des femmes ménopausées de 44 à 84 ans atteintes d’ostéoporose (densité minérale osseuse [DMO] de la colonne lombaire inférieure par au moins 2 écarts types [É.T.] à la valeur moyenne observée avant la ménopause), a été démontrée dans quatre études cliniques de deux ou trois ans menées à double insu et contrôlées par placebo. Deux d’entre elles, l’une menée aux États-Unis auprès de 478 patientes et l’autre dans 15 pays auprès de 516 patientes, étaient des études multicentriques d’envergure de trois ans dont les plans expérimentaux étaient presque identiques. Le graphique suivant montre les augmentations moyennes de la DMO de la colonne lombaire, du col fémoral et du trochanter obtenues après trois ans chez des patientes recevant l’alendronate monosodique à raison de 10 mg par jour, par rapport aux valeurs observées chez des patientes recevant un placebo.

D’après les résultats regroupés de ces études, après 3 ans, la DMO de la colonne lombaire, du col fémoral et du trochanter a subi une baisse significative (de l’ordre de 0,65 % à 1,16 %) chez les patientes recevant un placebo. Par contre, des augmentations très significatives par rapport aux valeurs initiales et aux valeurs notées avec le placebo ont été obtenues pour chacun des sites de mesure et dans chacune des études chez les patientes qui avaient reçu l’alendronate monosodique à la posologie de 10 mg par jour. La DMO du squelette entier a aussi augmenté de façon significative dans les deux études, ce qui laisse penser que les augmentations de la masse osseuse du rachis et de la hanche n’ont pas eu lieu au détriment d’autres régions du squelette.

L’augmentation de la DMO a été perceptible après à peine trois mois de traitement et s’est accrue pendant les trois ans de l’étude (les résultats à la colonne lombaire sont présentés dans la figure qui suit). Durant la période de prolongation de deux ans de ces études, le traitement avec l’alendronate monosodique à la posologie de 10 mg par jour a entraîné des augmentations soutenues de la DMO de la colonne lombaire et du trochanter (augmentations additionnelles absolues de 0,94 % à la colonne lombaire et de 0,88 % au trochanter entre la troisième et la cinquième année).

Cependant, la DMO n’a pas diminué au col fémoral, à l’avant-bras et pour l’ensemble du squelette. Ces données montrent que l’alendronate monosodique renverse le cours de l’ostéoporose. Par ailleurs, l’efficacité de l’alendronate monosodique n’a pas été influencée par l’âge, la race, la vitesse initiale de renouvellement de l’os, l’état de la fonction rénale et l’utilisation concomitante de divers médicaments couramment prescrits.

Dans une étude distincte, l’alendronate monosodique, administré à la posologie de 10 mg/jour durant deux ans, a provoqué des augmentations hautement significatives de la DMO du rachis, du col fémoral, du trochanter et du squelette entier, comparativement à celles qui ont été observées avec un placebo ou avec la calcitonine de saumon administrée par voie intranasale à raison de 100 UI/jour.

L’équivalence thérapeutique de l’alendronate monosodique à 70 mg une fois par semaine (n = 519) et de l’alendronate monosodique à 10 mg une fois par jour (n = 370) a été démontrée dans une étude multicentrique d’un an menée à double insu chez des femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique. L’augmentation moyenne de la DMO de la colonne lombaire après un an, par rapport aux valeurs initiales, a été de 5,1 %

(IC à 95 % : 4,8 % à 5,4 %) chez les patientes qui recevaient la dose de 70 mg une fois par semaine et de 5,4 % (IC à 95 % : 5,0 % à 5,8 %) chez celles qui recevaient la dose de 10 mg une fois par jour. Les hausses de la DMO observées aux autres sites du squelette ont également été semblables dans les deux groupes de traitement. Or, dans les autres études sur l’alendronate monosodique, des variations de la DMO de cet ordre ont été associées à une baisse de la fréquence des fractures (voir ci-après).

Effets de l’arrêt du traitement

Les effets de l’arrêt du traitement avec l’alendronate monosodique à raison de 10 mg/jour ont été évalués chez des patientes atteintes d’ostéoporose postménopausique qui avaient reçu ce médicament durant un an ou deux. Après l’arrêt du traitement, les marqueurs du renouvellement osseux sont progressivement revenus à leurs valeurs initiales et la DMO a cessé d’augmenter, mais on n’a pas observé de perte osseuse rapide. Ces données indiquent qu’il faut suivre le traitement avec l’alendronate monosodique de façon continue pour obtenir une augmentation graduelle de la masse osseuse.

Effets sur la fréquence des fractures

Pour évaluer les effets de l’alendronate monosodique sur la fréquence des fractures vertébrales, on a effectué une analyse regroupant les résultats de l’étude américaine et de l’étude internationale et visant à comparer les valeurs obtenues avec un placebo aux valeurs regroupées obtenues dans les groupes traités avec l’alendronate monosodique à différentes posologies (5 ou 10 mg durant trois ans, ou 20 mg durant deux ans, suivis de 5 mg durant un an).

On a ainsi constaté une réduction de 48 %, significative sur le plan statistique, de la proportion de patientes ayant présenté au moins une fracture vertébrale dans les groupes traités avec l’alendronate monosodique, par rapport aux groupes recevant un placebo (3,2 % vs 6,2 %). Une réduction encore plus marquée a aussi été observée quant au nombre total de fractures vertébrales (4,2 vs 11,3 par 100 patientes). En outre, chez les patientes qui ont subi une fracture vertébrale, quelle qu’elle soit, celles qui ont reçu l’alendronate monosodique ont présenté une réduction plus faible de la taille (5,9 mm vs 23,3 mm), en raison d’une diminution à la fois du nombre et de la gravité des fractures.

En outre, l’analyse des données regroupées provenant des groupes de patientes ayant reçu des doses ≥ 2,5 mg dans le cadre de cinq études de deux ou trois ans, contrôlées par placebo, y compris les études américaine et internationale (l’alendronate monosodique : n = 1 012; placebo : n = 590) a mis en évidence une réduction significative de 29 % de la fréquence des fractures non vertébrales dans les groupes traités avec l’alendronate monosodique par rapport aux groupes recevant un placebo (9,0 % vs 12,6 %, respectivement).

Tout comme l’effet de l’alendronate sur la fréquence des fractures vertébrales, ces résultats concordent avec l’augmentation de la masse osseuse qui a été observée durant le traitement. L’étude FIT (Fracture Intervention Trial), menée chez des femmes ménopausées, comportait deux volets : le premier, de trois ans, regroupait des patientes qui présentaient au départ au moins une fracture vertébrale (par tassement) et le second, de quatre ans, regroupait des femmes dont la masse osseuse était faible, mais qui ne présentaient aucune fracture vertébrale au départ.

Volet de trois ans de l’étude FIT (Fracture Intervention Trial) [mené chez des femmes qui présentaient au départ au moins une fracture vertébrale]

Cette étude à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo, regroupant 2 027 patientes (l’alendronate monosodique, n = 1 022; placebo, n = 1 005), a démontré que le traitement avec l’alendronate monosodique entraîne une réduction significative sur les plans statistique et clinique de la fréquence des fractures après trois ans, comme en témoignent les résultats présentés dans le tableau suivant.

Tableau 7 – Effets de l’alendronate monosodique sur la fréquence des fractures Volet de trois ans de l’étude FIT (patientes présentant une fracture vertébrale au départ)

† Nombre de patientes évaluables relativement aux fractures vertébrales : l’alendronate monosodique, n =

984; placebo, n = 966

* p < 0,05

** p < 0,01

*** p < 0,001

En outre, chez cette population de patientes présentant au départ une fracture vertébrale, le traitement avec l’alendronate monosodique a entraîné une réduction significative de la fréquence des hospitalisations (25,0 % vs 30,7 %).

Les deux figures qui suivent montrent la fréquence cumulative des fractures du poignet ou de la hanche au cours du volet de trois ans de l’étude FIT. Dans les deux figures, la fréquence cumulative de ces types de fractures a été plus faible dans le groupe traité avec l’alendronate monosodique que dans le groupe ayant reçu un placebo, et ce, pendant toute la durée de l’étude. En effet, l’alendronate monosodique a réduit de 51 % la fréquence des fractures de la hanche et de 48 % la fréquence des fractures du poignet.

En outre, les résultats regroupés des études menées antérieurement sur le traitement de l’ostéoporose ont montré des réductions similaires de la fréquence des fractures de la hanche et du poignet.

Fréquence cumulative des fractures de la hanche et du poignet dans le volet de trois ans de l’étude FIT (patientes présentant une fracture vertébrale au départ)

Volet de quatre ans de l’étude FIT (Fracture Intervention Trial) [mené chez des patientes dont la masse osseuse était faible, mais qui ne présentaient pas de fracture vertébrale au départ]

Cette étude à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo, regroupant 4 432 patientes (l’alendronate monosodique n = 2 214; placebo, n = 2 218), a permis de confirmer l’efficacité de l’alendronate monosodique pour réduire la fréquence des fractures. Cette étude visait à recruter des femmes atteintes d’ostéoporose, c’est-à-dire dont la DMO du col fémoral au départ était inférieure d’au moins 2 écarts types à la moyenne observée chez les femmes jeunes. Cependant, après révision des valeurs de la DMO du col fémoral en fonction des valeurs de référence, on a constaté que 31 % des patientes ne répondaient pas au critère d’admission. L’étude a donc été menée chez des femmes atteintes d’ostéoporose et chez des femmes qui ne l’étaient pas. Les résultats obtenus chez les patientes atteintes d’ostéoporose sont présentés au tableau suivant.

Tableau 8 - Effets de l’alendronate monosodique sur la fréquence des fractures chez des patientes atteintes d’ostéoporose^†

Volet de quatre ans de l’étude FIT (patientes ne présentant pas de fracture vertébrale au départ)

^† DMO du col fémoral au départ inférieure d’au moins 2 É.T. à la moyenne observée chez les femmes jeunes ^†† Nombre de femmes évaluables relativement aux fractures vertébrales : l’alendronate monosodique, n = 1

426; placebo, n = 1 428

^††† Non significatif

^** p = 0,01

^*** p < 0,001

Chez toutes les patientes (y compris celles qui n’étaient pas atteintes d’ostéoporose), la réduction de la fréquence des fractures a été de : ≥ 1 fracture douloureuse, 14 % (p = 0,072); ≥ 1 fracture vertébrale, 44 % (p = 0,001); ≥ 1 fracture vertébrale douloureuse, 34 % (p = 0,178); fracture de la hanche, 21 % (p = 0,44). La fréquence des fractures du poignet chez toutes les patientes a été de 3,7 % avec l’alendronate monosodique et de 3,2 % avec le placebo (différence non significative).

Résultats regroupés des deux volets de l’étude FIT

Les résultats regroupés des deux volets (trois et quatre ans) de l’étude FIT quant à la réduction de la fréquence des fractures sont présentés ci-dessous.

Tableau 9 – Effets de l’alendronate monosodique sur la fréquence des fractures Résultats regroupés des deux volets de l’étude FIT (trois et quatre ans)

† Comprend toutes les patientes admises à l’étude de trois ans et toutes les patientes atteintes d’ostéoporose

(dont la DMO du col fémoral au départ était inférieure d’au moins 2 É.T. à la moyenne observée chez les femmes jeunes) qui ont participé à l’étude de quatre ans.

†† Nombre de patientes évaluables relativement aux fractures vertébrales : patientes atteintes d’ostéoporose, n = 4 804; toutes les patientes, n = 6 084

††† Une réduction significative de la fréquence des fractures du poignet a été observée dans l’étude de trois ans

(patientes présentant au départ une fracture vertébrale), mais pas dans l’étude de quatre ans (patientes n’ayant pas de fracture vertébrale au départ).

‡ Non significatif

‡‡ p = 0,059

* p <0,05

** p < 0,01

*** p < 0,001

Concordance des résultats sur la fréquence des fractures

Les réductions de la fréquence des fractures vertébrales (l’alendronate monosodique vs placebo) obtenues dans les deux volets (trois et quatre ans) de l’étude FIT concordent avec celles qu’ont mises en évidence les résultats regroupés des études américaine et internationale ayant porté sur le traitement de l’ostéoporose (voir plus haut), dans lesquelles 80 % des patientes ne présentaient pas au départ de fracture vertébrale. Durant ces études, le traitement avec l’alendronate monosodique a entraîné une réduction d’environ 50 % (soit 47 % dans le volet de trois ans de l’étude FIT, p < 0,001; 44 % dans le volet de quatre ans de l’étude FIT, p = 0,001 et 48 % dans les études américaine et internationale, p = 0,034) de la proportion de patientes ayant subi au moins une nouvelle fracture vertébrale. En outre, dans les études américaine et internationale et dans le volet de trois ans de l’étude FIT (p < 0,001), l’alendronate monosodique a entraîné une réduction d’environ 90 % de la proportion de patientes ayant présenté plusieurs nouvelles fractures vertébrales (au moins deux fractures). Ainsi, l’alendronate monosodique a réduit la fréquence des fractures vertébrales, indépendamment de la présence de fractures vertébrales avant le début de l’étude.

Dans l’ensemble, ces résultats mettent en relief l’efficacité constante de l’alendronate monosodique pour réduire la fréquence des fractures, notamment à la colonne vertébrale et à la hanche, sites où les fractures ostéoporotiques sont associées à une plus grande morbidité.

Histologie de l’os

Une étude histologique de l’os menée auprès de 270 patientes ménopausées atteintes d’ostéoporose et traitées avec des doses allant de 1 à 20 mg/jour durant un an, deux ans ou trois ans a mis en évidence une minéralisation et une architecture osseuses normales, en plus du ralentissement escompté du remaniement osseux en comparaison du groupe témoin ayant reçu un placebo.

Ces données, de pair avec l’histologie de l’os normal et la résistance accrue de l’os constatées chez des rats et des babouins traités avec l’alendronate durant une longue période, indiquent que le tissu osseux formé durant un traitement avec l’alendronate est normal.

Traitement de l’ostéoporose chez l’homme

Tableau 10 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques

FOS = alendronate (mg/jour); PBO = placebo

L’efficacité de l’alendronate monosodique chez des hommes atteints d’ostéoporose a été démontrée dans le cadre de deux études cliniques.

Une étude multicentrique de deux ans, menée à double insu et contrôlée par placebo, portant sur le comprimé de l’alendronate monosodique à 10 mg administré une fois par jour a été réalisée auprès de 241 hommes âgés de 31 à 87 ans (moyenne de 63 ans). Après deux ans, les hausses moyennes de la DMO observées chez les hommes qui avaient reçu l’alendronate monosodique à raison de 10 mg par jour, comparativement aux valeurs notées dans le groupe placebo, ont été de 5,3 % à la colonne lombaire, de 2,6 % au col fémoral, de 3,1 % au trochanter et de 1,6 % pour l’ensemble du squelette (toutes les valeurs p ≤ 0,001). Conformément aux résultats obtenus dans des études plus vastes réalisées chez des femmes ménopausées, l’alendronate monosodique à raison de 10 mg par jour a réduit la fréquence des nouvelles fractures vertébrales (évaluées par radiographie quantitative), comparativement au placebo (0,8 % et 7,1 %, respectivement; p = 0,017), et a également permis de diminuer l’ampleur de la réduction de la taille (-0,6 et -2,4 mm, respectivement; p = 0,022) chez ces hommes.

Une étude multicentrique d’un an, menée à double insu et contrôlée par placebo, portant sur le comprimé de l’alendronate monosodique à 70 mg à prise hebdomadaire a été menée chez 167 hommes âgés de 38 à 91 ans (moyenne de 66 ans). Après un an, la hausse moyenne de la DMO comparativement au placebo a été significative aux sites suivants : colonne lombaire, 2,8 % (p ≤ 0,001); col fémoral, 1,9 % (p = 0,007); trochanter, 2,0 % (p ≤ 0,001) et ensemble du squelette, 1,2 % (p = 0,018). Ces hausses de la DMO ont été semblables à celles notées après un an dans l’étude portant sur le comprimé à 10 mg à prise quotidienne. Cette étude ne possédait pas la puissance nécessaire pour déceler une différence sur le plan clinique quant à la fréquence des fractures entre les groupes alendronate et placebo. Cependant, dans d’autres études réalisées avec les comprimés d’alendronate à prise quotidienne et à prise hebdomadaire, on a toujours observé une relation entre les hausses de la DMO (un paramètre de substitution) et les baisses de la fréquence des fractures (un paramètre clinique). On peut par conséquent présumer que cette relation s’applique également dans le cas des hommes qui reçoivent l’alendronate à raison d’une fois par semaine.

Dans ces deux études, l’alendronate monosodique s’est révélé efficace, quels que soient l’âge, l’état de la fonction gonadique et la valeur initiale de la DMO (col fémoral et colonne lombaire).

14.2 Étude comparative de biodisponibilité

Une étude comparative de bioéquivalence de type croisé, en aveugle, randomisée, à deux périodes, à deux séquences, à dose unique de (1 X 70 mg) de pms-ALENDRONATE (Pharmascience inc.) a été réalisée par rapport à des comprimés de FOSAMAX^MD (Merck Frosst Canada & Co.), chez volontaires adultes sains de sexe masculin sous des conditions de jeûne. Les données de biodisponibilité estimées provenant de la quantité de médicament excrétée dans l'urine de 75 sujets qui ont été inclus dans les analyses statistiques sont représentés dans la tableau suivant :

Sommaire des données comparatives de biodisponibilité

¹pms-ALENDRONATE (comprimés d’alendronate monosodique), comprimés, 70 mg, Pharmascience inc. ²FOSAMAX^MD (alendronate monosodique) à 70 mg, comprimés (Merck Frosst Canada & Co.)

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement

⁴ Ae: Quantité totale de médicament excrétée dans l'urine

⁵ R_max: Taux maximal d'excrétion urinaire

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

La DL₅₀ orale de l’alendronate mesurée chez des rats et des souris femelles a été de 552 mg/kg (3 256 mg/m²) et de 966 mg/kg (2 898 mg/m²), respectivement (l’équivalent de doses orales* de 27 600 et de 48 300 mg chez l’humain). Chez les mâles, ces valeurs ont été légèrement plus élevées, soit 626 mg/kg et 1 280 mg/kg, respectivement. Aucun décès n’a été observé chez des chiens ayant reçu des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg (4 000 mg/m²) [l’équivalent d’une dose orale* de 10 000 mg chez l’humain].

Toxicité chronique

L’évaluation de la toxicité de l’alendronate dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples pendant une période allant jusqu’à un an chez des rats et jusqu’à trois ans chez des chiens a mis en évidence le maintien d’os spongieux primaire dans les zones de formation endochondrale, une réduction soutenue de l’activité de la phosphatase alcaline et une réduction transitoire des concentrations sériques de calcium et de phosphore. Ces effets sont liés à l’activité pharmacologique escomptée de l’alendronate. La dose nécessaire pour provoquer une néphrotoxicité chez l’espèce la plus sensible à cet égard, soit le chien, correspondait à une dose* d’au moins 100 mg chez l’humain. Cet effet s’est aussi manifesté chez le rat à des doses plus élevées. Une toxicité gastro-intestinale a été observée uniquement chez les rongeurs; elle semble attribuable à l’effet direct du médicament sur la muqueuse et n’a été notée qu’à des doses supérieures à 2,5 mg/kg/jour.

Cancérogénicité : Aucun indice de la présence d’effets cancérigènes n’a été observé lors d’une étude de 105 semaines menée chez des rats qui avaient reçu par voie orale des doses allant jusqu’à 3,75 mg/kg/jour et lors d’une autre étude de 92 semaines menée chez des souris qui avaient reçu par voie orale des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour.

On a observé une augmentation (p = 0,003) de la fréquence des adénomes de la glande de Harder (une glande rétroorbitaire inexistante chez l’humain) chez les souris femelles qui avaient reçu des doses élevées d’alendronate lors d’une étude de 92 semaines évaluant le pouvoir cancérigène du médicament à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour (mâles) et de 1, 2 et 5 mg/kg/jour (femelles).

Ces doses représentent, d’après la surface corporelle exprimée en mg/m², 0,5 à 4 fois la dose de 10 mg chez l’humain.

On a observé une augmentation (p = 0,003) de la fréquence des adénomes des cellules parafolliculaires (thyroïde) chez les rats mâles qui avaient reçu des doses élevées d’alendronate lors d’une étude de 2 ans évaluant le pouvoir cancérigène du médicament à des doses de 1 et de 3,75 mg/kg. Ces doses représentent, d’après la surface corporelle, 1 à 3 fois la dose de 10 mg chez l’humain.

Génotoxicité : L’alendronate n’a pas exercé de toxicité lors d’une épreuve de mutagenèse bactérienne in vitro avec ou sans activation métabolique. De même, on n’a observé aucun effet mutagène lors des tests suivants : épreuve de mutagenèse in vitro sur des cellules de mammifères, épreuve par élution alcaline in vitro sur des hépatocytes de rats et recherche d’aberrations chromosomiques in vivo chez des souris ayant reçu des doses d’alendronate par voie intraveineuse pouvant atteindre 25 mg/kg/jour (75 mg/m²). Toutefois, la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules d’ovaires de hamsters chinois mises en contact avec des concentrations d’alendronate ≥ 5 mM s’est révélée légèrement positive en présence de signes de cytotoxicité. Ces résultats sont toutefois sans conséquence chez l’humain puisque des concentrations similaires ne peuvent être atteintes in vivo aux doses thérapeutiques. En outre, les résultats nettement négatifs obtenus dans quatre des cinq études de génotoxicité, notamment les études les mieux corrélées au pouvoir cancérigène chez l’humain (la recherche d’aberrations chromosomiques in vivo et l’épreuve de mutagenèse bactérienne), et les résultats négatifs obtenus dans les études de carcinogenèse menées chez des rats et des souris, permettent de conclure que l’alendronate ne présente pas de risque de génotoxicité ni d’effets cancérigènes chez l’humain.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : L’alendronate n’a pas eu d’effet sur la fécondité ni sur le pouvoir de reproduction (des mâles et des femelles) chez des rats qui avaient reçu par voie orale des doses pouvant atteindre 5 mg/kg/jour. Le seul effet lié à l’administration du médicament qui a été observé au cours de ces études a été la présence de troubles à la parturition, qui sont directement liés à l’hypocalcémie d’origine médicamenteuse. Cet effet peut être évité chez le rat par l’administration de suppléments calciques. Enfin, il a été établi que la dose sans effet est de 1,25 mg/kg/jour.

Aucun effet défavorable n’a été mis en évidence au cours d’études sur la toxicité pendant la phase de développement, et ce, à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour chez le rat et jusqu’à 35 mg/kg/jour chez le lapin.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. FOSAMAX^MD (comprimés, 70 mg), numéro de control de la présentation 279860, monographie de produit, Organon Canada Inc. (3 août 2023).