Pro-Naproxen EC : monographie de produit

1. Indications

PRO-NAPROXEN (naproxen) est indiqué pour :

• le traitement des signes et des symptômes de l’arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante;
• le soulagement des douleurs mineures aux muscles, aux os et aux articulations, de la douleur légère à modérée accompagnée d’une inflammation dans les cas de traumatismes musculosquelettiques (entorses et foulures) et de dysménorrhée primaire.

Les préparations à libération modifiée de naproxen (c.-à-d. entérosolubles) ne sont pas recommandées comme traitement initial de la douleur aiguë, car l’absorption du naproxen est retardée.

Avant d’employer un AINS chez les patients qui présentent un risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires ou gastro-intestinaux, envisager d’abord une stratégie de traitement qui EXCLUT l’usage de ces composés (voir 2. Contre-indications, 7. Mises en garde et précautions, Généralités et 7. Mises en garde et précautions, Effets cardiovasculaires).

Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires ou gastro-intestinaux, PRO-NAPROXEN doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité (voir 2. Contre-indications, 7. Mises en garde et précautions, Généralités et 7. Mises en garde et précautions, Effets cardiovasculaires).

En tant qu’AINS, PRO-NAPROXEN ne permet PAS de guérir la maladie clinique, ni d’en prévenir la progression.

PRO-NAPROXEN ne fait que soulager les symptômes et diminue l’inflammation tant et aussi longtemps que dure le traitement.

1.1. Enfants

Enfants (< 18 ans) : Après examen des données présentées à Santé Canada, il appert que l’innocuité et l’efficacité du naproxen n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants. Voir 2. Contre-indications.

1.2. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : D’après les études cliniques et l’expérience acquise, l’innocuité et l’efficacité du naproxen seraient différentes chez les personnes âgées et chez le reste de la population. Voir 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique et 7.1.4. Personnes âgées.

2. Contre-indications

Le naproxen est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Contexte péri-opératoire d’un pontage aortocoronarien. Bien que le naproxen n’ait pas fait l’objet d’études dans cette population de patients, une augmentation de la fréquence d’accidents cardiovasculaires ou thromboemboliques, d’infections profondes du site chirurgical et de complications de la plaie sternale a été observée par suite de l’utilisation d’un autre AINS inhibant sélectivement la COX-2 chez ce type de patients.
• Troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de la grossesse.
• Allaitement, en raison du risque d’effets secondaires graves chez le nourrisson.
• Insuffisance cardiaque grave non maîtrisée.
• Hypersensibilité connue à ce médicament, aux ingrédients, médicinaux ou non, de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, voir 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique consécutive à la prise d’AAS ou d’un autre type d’AINS (c.-à-d. syndrome d’intolérance partielle ou complète à l’AAS – rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels patients. Les personnes atteintes de tels problèmes médicaux sont davantage exposées au risque de réaction grave, même si la prise antérieure d’AINS n’a jamais produit d’effets indésirables. Il faut toujours garder à l’esprit la possibilité de réaction croisée entre les divers AINS (voir 7. Mises en garde et précautions, Hématologie).
• Ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal actif, hémorragie gastro-intestinale.
• Hémorragie cérébrovasculaire ou autres troubles hémorragiques.
• Entéropathies inflammatoires.
• Insuffisance hépatique grave ou hépatopathie évolutive.
• Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou néphropathie évolutive (les patients souffrant d’insuffisance rénale moins prononcée risquent de voir leur fonction rénale se détériorer davantage s’ils reçoivent des AINS, aussi doivent-ils être surveillés de près). Voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction rénale.
• Hyperkaliémie connue. Voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction rénale.
• Emploi chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car le PRO-NAPROXEN n’a pas fait l’objet d’études chez les sujets de moins de 18 ans.

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

7.1.1. Grossesse). PRO-NAPROXEN est contre-indiqué durant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement). Voir 2. Contre-indications.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• PRO-NAPROXEN doit être utilisé pendant la plus courte durée de traitement possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité. Voir 1. Indications.
• Le traitement doit toujours être amorcé à la plus faible dose, quelle que soit l’indication.
• Il faut se montrer prudent lorsque l’on prescrit PRO-NAPROXEN à quiconque souffre de cardiopathie ischémique (y compris, mais NON EXCLUSIVEMENT, les patients atteints d’infarctus aigu du myocarde ou ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’angine), de maladie cérébrovasculaire (y compris, mais NON EXCLUSIVEMENT, les patients atteints d’AVC, d’accident ischémique transitoire et/ou d’amaurose fugace) et/ou d’insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la NYHA). Voir 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.
• Les préparations de naproxen à libération modifiée (c.-à-d. entérosolubles) ne sont pas recommandées pour le traitement initial de la douleur aiguë, car l’absorption du naproxen est retardée.
• On doit envisager l’administration d’une dose plus faible chez les patients âgés ou atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.

4.2. Dose recommandée et ajustement posologique

Adultes :

Arthrose / polyarthrite rhumatoïde / spondylarthrite ankylosante

La dose habituelle totale de naproxen dans les cas d’arthrose, de polyarthrite rhumatoïde et de spondylarthrite ankylosante est de 250 mg deux fois par jour. Elle peut être augmentée graduellement à 375 mg ou 500 mg deux fois par jour, selon la réponse du patient.

Les études n’ont pas montré d’avantages cliniquement significatifs associés à l’utilisation de doses supérieures à 1000 mg/jour. Chez les patients qui tolèrent bien des doses plus faibles de naproxen et qui ne répondent que partiellement à une dose de 1000 mg/jour, la dose peut être portée à 1500 mg/jour pour une période limitée. L’expérience de l’utilisation de naproxen à la dose de 1500 mg/jour se limite aux comprimés standard.

Lorsque ces patients sont traités avec 1500 mg/jour de naproxen, le médecin doit constater un avantage clinique suffisamment marqué pour justifier une augmentation des risques (voir 8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

De plus, les patients recevant 1500 mg/jour de naproxen doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler la survenue de tout effet indésirable.

Durant l’administration prolongée, la dose de PRO-NAPROXEN peut être ajustée à la hausse ou à la baisse, selon la réponse clinique du patient. Une dose plus faible peut suffire pour un traitement prolongé.

PRO-NAPROXEN et PRO-NAPROXEN EC n’ont pas été évalués chez les sujets de moins de 18 ans.

Analgésie / lésions musculo-squelettiques

La dose recommandée de naproxen est de 250 mg trois fois par jour ou de 375 mg deux fois par jour. Cette dose peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour au besoin. On doit utiliser la plus faible dose efficace.

Les préparations de naproxen à libération modifiée (c.-à-d. comprimés entérosolubles et comprimés à libération prolongée) ne sont pas recommandées pour le traitement initial de la douleur aiguë, car l’absorption du naproxen est retardée.

Dysménorrhée

La dose initiale recommandée de naproxen est de deux comprimés de 250 mg (ou d’un comprimé à 500 mg), suivie d’un comprimé de 250 mg toutes les 6 à 8 heures, au besoin. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 5 comprimés (1250 mg). On peut aussi utiliser à la place un comprimé de 500 mg deux fois par jour.

Les préparations de naproxen à libération modifiée (c.-à-d. comprimés entérosolubles) ne sont pas recommandées pour le traitement initial de la douleur aiguë, car l’absorption du naproxen est retardée.

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants. Voir 2. Contre-indications.

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les personnes âgées, fragiles ou affaiblies, la posologie doit être réduite à la plus faible dose permettant d’obtenir un soulagement approprié des symptômes, puis ajustée au besoin. Voir 7.1.4. Personnes âgées.

Insuffisance rénale : Envisager l’administration d’une dose plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. PRO-NAPROXEN et PRO-NAPROXEN EC sont contre-indiqués en présence d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou de néphropathie évolutive (l’utilisation d’AINS risque d’entraîner une détérioration de la fonction rénale chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale moins prononcée; celles-ci doivent donc être sous surveillance). Voir 2. Contre-indications.

Insuffisance hépatique : Envisager l’administration d’une dose plus faible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. PRO-NAPROXEN et PRO-NAPROXEN EC sont contre-indiqués en présence d’insuffisance hépatique grave ou d’hépatopathie évolutive. Voir 2. Contre-indications.

4.4. Administration

Les comprimés PRO-NAPROXEN EC doivent être avalés entiers.

Les comprimés PRO-NAPROXEN doivent être avalés avec de la nourriture ou du lait.

4.5. Dose oubliée

En cas d’oubli, le patient doit prendre la dose omise dès qu’il s’aperçoit qu’il ne l’a pas prise, sauf si l’heure de la prochaine approche. Si tel est le cas, il doit laisser tomber la dose omise et prendre la suivante à l’heure habituelle. Le patient doit être informé de ne pas prendre 2 doses en même temps.

5. Surdosage

Somnolence, étourdissements, désorientation, brûlures d’estomac, indigestion, douleur épigastrique, malaise abdominal, nausées, vomissements, altération passagère de la fonction hépatique, hypoprothrombinémie, dysfonctionnement rénal, acidose métabolique et apnée sont les signes et symptômes de surdosage fréquemment observés. Quelques patients ont eu des convulsions à la suite d’un surdosage, mais la relation avec le naproxen n’a pas été établie avec certitude.

Une hémorragie gastro-intestinale peut se produire. Hypertension, insuffisance rénale aiguë, dépression respiratoire et coma peuvent également survenir après l’ingestion d’AINS, mais ce sont là des manifestations rares.

Des cas de réaction anaphylactoïde ont été signalés chez des patients ayant reçu des AINS en doses thérapeutiques. De telles réactions peuvent également faire suite à un surdosage.

Comme il n’existe pas d’antidote spécifique, les patients victimes d’un surdosage d’AINS doivent recevoir un traitement de soutien symptomatique. En cas de symptômes ou d’ingestion récente (moins de 4 heures) d’une dose importante, il peut être indiqué de limiter la poursuite de l’absorption (p. ex. en administrant du charbon activé). Le naproxen étant hautement lié aux protéines plasmatiques, il se peut que la diurèse forcée, l’alcalinisation des urines, l’hémodialyse ou l’hémoperfusion ne soient d’aucune utilité.

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

PRO-NAPROXEN (naproxen) se présente comme suit :

Comprimés de PRO-NAPROXEN

250 mg Les comprimés jaunes, de forme ovale, non sécables portant l’inscription « NOVO » d’un côté et « 250 » de l’autre, renferment 250 mg de naproxen. Flacons de 100 comprimés.

375 mg Les comprimés de couleur pêche, en forme de capsule, gravés « NOVO » d’un côté et « 375 » de l’autre, renferment 375 mg de naproxen. Flacons de 100 comprimés.

500 mg Les comprimés jaunes, en forme de capsule, portant l’inscription « NOVO » et « 500 » d’un côté et unis de l’autre, renferment 500 mg de naproxen. Flacons de 100 et 500 comprimés.

Comprimés de PRO-NAPROXEN EC

250 mg Comprimés pelliculés blancs, ronds, biconvexes, portant l’inscription « N » imprimée en noir d’un côté et « 250 » de l’autre. Offerts en flacons de 100 comprimés.

375 mg Comprimés pelliculés blancs, en forme de capsule, portant l’inscription « N » imprimée en noir d’un côté et « 375 » de l’autre. Offerts en flacons de 100 comprimés.

500 mg Comprimés pelliculés blancs, en forme de capsule, portant l’inscription « N » imprimée en noir d’un côté et « 500 » de l’autre. Offerts en flacons de 100 comprimés.

7. Mises en garde et précautions

Voir 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Les personnes affaiblies ou dont la santé est précaire tolèrent parfois moins bien les effets indésirables des médicaments, aussi des précautions particulières doivent-elles être prises lorsqu’on traite ces patients. Afin de réduire le risque d’effets indésirables, le médecin doit utiliser la plus petite dose faisant preuve d’efficacité, et l’administrer pendant la plus courte période possible. Comme dans le cas des autres AINS, il faut être prudent lorsqu’on administre cet agent aux personnes âgées, car le risque que ces patients souffrent d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque est plus élevé dans cette population. Chez les patients fortement exposés, on choisira de préférence un traitement qui ne comprend pas l’emploi d’AINS.

En raison du risque d’effets indésirables additifs et de l’absence de preuves que des bienfaits synergiques puissent en découler, l’administration d’autres AINS en concomitance avec PRO-NAPROXEN n’est PAS recommandée, exception faite cependant de l’AAS à faible dose dans la prévention des affections cardiovasculaires (voir 9.4. Interactions médicament-médicament).

Étant donné qu’ils circulent tous deux sous forme d’anion dans le sang, PRO-NAPROXEN et son proche parent, le naproxen, ne doivent pas être utilisés en concomitance.

Carcinogenèse et génotoxicité

Voir 16. Toxicologie non clinique.

Effets cardiovasculaires

PRO-NAPROXEN est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’emploi de certains AINS est associé à une augmentation de la fréquence d’effets indésirables cardiovasculaires potentiellement mortels (tels que l’infarctus du myocarde, l’AVC ou des accidents thrombotiques). Ce risque peut augmenter avec la durée du traitement. Les patients qui présentent des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ou qui souffrent de telles affections peuvent être davantage exposés.

PRO-NAPROXEN doit être prescrit avec prudence chez les patients qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire ou de néphropathie tels que (liste NON exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie / hyperlipidémie
• Diabète sucré
• Insuffisance cardiaque congestive (classe I de la NYHA)
• Coronaropathie (athérosclérose)
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min (ou 1 mL/s)

L’utilisation d’AINS, tels que PRO-NAPROXEN, peut aggraver une hypertension préexistante ou en provoquer une nouvelle, ce qui, dans un cas comme dans l’autre, peut augmenter le risque d’accidents cardiovasculaires tels que ceux mentionnés ci-dessus. Par conséquent, il convient de mesurer régulièrement la tension artérielle pendant le traitement et, en cas d’hypertension ou d’aggravation de l’hypertension, il faut envisager l’interruption du traitement.

L’utilisation d’AINS, tels que PRO-NAPROXEN, peut déclencher une rétention liquidienne et de l’œdème, et peut exacerber une insuffisance cardiaque congestive, par un mécanisme à médiation rénale.

Avant d’employer un AINS chez les patients qui présentent un risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires, envisager d’abord une stratégie de traitement qui exclut l’usage de ces composés. Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires, PRO-NAPROXEN doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Aucune étude spécifique ne s’est penchée sur la question de la conduite automobile ou de l’utilisation de machines. Les patients qui éprouvent des troubles de la vue ou d’autres perturbations du système nerveux central doivent éviter de s’engager dans ce type d’activité.

Système endocrinien et métabolisme

Corticostéroïdes

PRO-NAPROXEN ne doit pas être utilisé comme substitut à la corticothérapie, car il ne permet pas de traiter l’insuffisance corticosurrénalienne. L’interruption soudaine de la corticothérapie peut entraîner une exacerbation des symptômes répondant à l’administration de corticostéroïdes. Si l’on décide d’interrompre la corticothérapie chez un patient qui reçoit ce type de traitement depuis longtemps, il faut diminuer la dose progressivement. Voir 9.4. Interactions médicament-médicament.

Appareil digestif

Chez les patients traités avec des AINS comme PRO-NAPROXEN, des effets toxiques GI graves (parfois mortels) peuvent se produire, tels l’ulcération, l’hémorragie, l’inflammation, la perforation et l’occlusion des voies gastro-intestinales hautes et basses. De tels effets peuvent survenir en tout temps sans être nécessairement précédés de symptômes avant-coureurs. Dyspepsie et autres problèmes GI mineurs peuvent également survenir à un moment ou à un autre. Les professionnels de la santé qui utilisent PRO-NAPROXEN doivent demeurer alertes aux signes d’ulcération et de saignements, même si le patient traité n’a jamais présenté de symptômes GI. La plupart des cas d’effets indésirables GI mortels signalés spontanément ont été observés chez des patients âgés ou des personnes affaiblies, aussi des précautions particulières doivent-elles être prises chez ce type de patients. Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires, cet agent doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité. Chez les patients fortement exposés, on choisira de préférence un traitement qui ne comprend pas l’emploi d’AINS. Voir 7.1.4. Personnes âgées.

Les patients doivent connaître les signes et symptômes de toxicité gastro-intestinale grave et savoir qu’ils doivent interrompre le traitement et obtenir des soins médicaux d’urgence si de tels symptômes se présentent. L’utilité d’examens de laboratoire périodiques n’a été ni démontrée, ni évaluée à fond. D’ailleurs, la plupart des patients chez qui les AINS causent des effets indésirables graves touchant les voies digestives hautes ne présentent aucun symptôme. Il semble qu’environ 1 % des patients présentent un ulcère GI, une hémorragie marquée ou une perforation après 3 à 6 mois de traitement, et qu’au bout d’un an, ce taux s’élève à 2 % – 4 %. Comme cette tendance se poursuit, la probabilité de subir un effet gastro-intestinal grave à un moment ou à un autre au cours du traitement va en augmentant, et même un traitement de courte durée n’est pas sans risque.

Il faut se montrer prudent si l’on prescrit PRO-NAPROXEN à un patient qui a des antécédents d’ulcère duodénal, d’ulcère gastroduodénal ou encore d’hémorragie gastro-intestinale, car le risque d’hémorragie gastro-intestinale consécutive à la prise d’AINS est 10 fois plus élevé chez ce type de personne que chez celles qui ne présentent aucun de ces facteurs de risque. Les autres facteurs de risque d’hémorragie ou d’ulcération gastro-intestinales sont entre autres :

l’infection par Helicobacter pylori, l’âge avancé, l’utilisation prolongée d’AINS, la consommation excessive d’alcool, l’usage du tabac, un mauvais état de santé général ou l’administration concomitante d’un des agents suivants :

• anticoagulants (p. ex. warfarine);
• antiplaquettaires (p. ex. AAS, clopidogrel);
• corticostéroïdes oraux (p. ex. prednisone);
• inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline).

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur cystique, dysurie, pollakiurie), à l’hématurie ou à la cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à n’importe quel moment après le début du traitement par un AINS. En cas de symptômes urinaires inexpliqués, il faut interrompre l’administration de PRO-NAPROXEN, afin de vérifier si ces derniers disparaissent. Cette mesure doit par ailleurs être prise avant tout examen urologique ou traitement symptomatique.

Hématologie

L’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines produite par les AINS perturbe la fonction plaquettaire à divers degrés; par conséquent, les patients que ce type d’interaction pourrait affecter, comme ceux qui prennent des anticoagulants ou qui souffrent d’hémophilie ou de troubles plaquettaires, doivent être observés de près pendant le traitement par PRO-NAPROXEN.

Anticoagulants : De nombreuses études ont montré que l’emploi concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragies. L’administration concomitante de PRO-NAPROXEN et de warfarine commande donc une étroite surveillance du rapport normalisé international (RNI), car même lorsque ce dernier ce situe dans l’intervalle thérapeutique, le risque hémorragique peut être accru. Voir 9.4. Interactions médicament-médicament.

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire et prolongent le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS) toutefois, leur effet sur la fonction plaquettaire est nettement moins prononcé, dure moins longtemps et est réversible.

Aucune donnée ne prouve l’efficacité de PRO-NAPROXEN et des autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires, aussi NE DOIVENT-ILS PAS être employés au lieu de l’AAS ou d’un autre agent antiplaquettaire dans la prévention des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires. Le traitement antiplaquettaire (p. ex. l’administration d’AAS), le cas échéant, NE DOIT PAS être interrompu. Certaines données semblent indiquer que l’administration d’AINS en concomitance avec l’AAS peut sensiblement atténuer l’effet cardioprotecteur de l’AAS. Voir 9.4. Interactions médicament-médicament.

L’administration concomitante de PRO-NAPROXEN et de faibles doses d’AAS augmente le risque d’ulcération gastro-intestinale et de complications associées.

Dyscrasies sanguines : Il est rare que l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens soit associée à des dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplasique ou l’agranulocytose), mais de telles réactions ne sont pas impossibles et peuvent avoir des conséquences graves.

Des cas d’anémie sont parfois observés chez des patients sous naproxen ou d’autres AINS. Pareil effet peut être dû à une rétention liquidienne, à une hémorragie gastro-intestinale, ou encore à un effet sur l’érythropoïèse qui n’est pas encore entièrement élucidé. Les patients qui reçoivent des AINS (y compris PRO-NAPROXEN) pendant de longues périodes doivent donc faire vérifier leur hémoglobinémie ou leur hématocrite en cas de signes ou symptômes d’anémie ou d’hémorragie.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Comme cela se produit avec les autres AINS, jusqu’à 15 % des patients peuvent présenter une hausse limite des enzymes hépatiques (AST, ALT et phosphatase alcaline). Ces anomalies peuvent évoluer au cours du traitement, demeurer essentiellement stables ou encore être simplement passagères.

L’hépatopathie alcoolique chronique, et probablement aussi d’autres formes de cirrhose, réduit la concentration plasmatique totale de naproxen, mais celle du naproxen non lié augmente. On ignore la portée de cette observation sur la posologie du naproxen, mais il convient d’être prudent lorsque de fortes doses sont nécessaires. On sera également bien avisé d’employer la plus faible dose faisant preuve d’efficacité.

Tout patient présentant des signes ou symptômes évocateurs de dysfonctionnement hépatique ou dont les résultats de l’exploration fonctionnelle hépatique sont anormaux doit faire l’objet d’une évaluation visant à déceler l’émergence d’une réaction hépatique plus grave au cours du traitement par ce médicament. De graves réactions hépatiques, comprenant la jaunisse et certains cas d’hépatite, de nécrose et d’insuffisance hépatiques mortels, ont été signalés avec les AINS.

Bien que de telles réactions soient rares, l’administration de ce médicament doit être interrompue si les résultats de l’exploration fonctionnelle hépatique demeurent anormaux ou empirent, si le patient présente des signes et symptômes cliniques d’hépatopathie (p. ex. ictère) ou si des manifestations systémiques apparaissent (p. ex. éosinophilie, associée à une éruption cutanée, etc.).

Si ce médicament doit être prescrit en présence d’insuffisance rénale, le patient qui le reçoit doit faire l’objet d’une surveillance minutieuse.

Système immunitaire

Comme d’autres AINS, PRO-NAPROXEN peut masquer les signes et symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique : Des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation) ont été observés dans quelques rares cas chez des patients ayant reçu des AINS. Les personnes atteintes de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) semblent être prédisposées à la maladie. Le médecin doit donc faire preuve de vigilance au cas où pareille complication surviendrait.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Fonction cardiovasculaire : Les patients qui suivent un traitement au long cours par PRO-NAPROXEN doivent faire mesurer leur tension artérielle régulièrement et passer un examen ophtalmologique à intervalles périodiques.

Fonction hématologique : Hémoglobine, hématocrite et numérations globulaire, leucocytaire et plaquettaire doivent être surveillés chez les patients qui suivent un traitement au long cours par PRO-NAPROXEN. De plus, le rapport normalisé international (RNI) doit être surveillé de près chez les patients sous warfarine.

Fonction hépatique : Les transaminases et la bilirubine sériques doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement par PRO-NAPROXEN.

Fonction rénale : La créatinine sérique, la clairance de la créatinine et l’urée sérique doivent être surveillées chez les patients qui reçoivent PRO-NAPROXEN. Les électrolytes sériques, dont le potassium, doivent être surveillés périodiquement.

Grossesse : On recommande de surveiller le volume du liquide amniotique de près chez les femmes qui reçoivent PRO-NAPROXEN entre le milieu (vers la vingtième semaine) et la fin du deuxième trimestre, car cet agent peut réduire le volume du liquide amniotique, voire entraîner un oligoamnios. Voir 7.1.1. Grossesse.

L’administration de PRO-NAPROXEN est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse.

Neurologie

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vue brouillée, des vertiges, un acouphène, une perte de l’ouïe, de l’insomnie ou de la dépression après avoir utilisé des AINS, comme PRO-NAPROXEN. Si tel est le cas, le patient doit faire preuve de prudence s’il doit accomplir des tâches qui nécessitent de la vigilance mentale.

Ophtalmologie

Des cas de vue brouillée ou réduite ont été signalés avec l’utilisation d’AINS. Si de tels symptômes surviennent, interrompre l’administration de PRO-NAPROXEN et effectuer un examen ophtalmologique. Tout patient traité par PRO-NAPROXEN pendant une période prolongée devrait passer régulièrement des examens ophtalmologiques.

Considérations périopératoires

Voir 2. Contre-indications.

Psychiatrie

Certains patients peuvent éprouver de la dépression lors de l’emploi d’AINS, tel PRO-NAPROXEN.

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS a provoqué une nécrose papillaire rénale et d’autres anomalies rénales pathologiques chez les animaux. Chez l’être humain, des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d’hématurie, de protéinurie ou, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique ont été signalés.

L’insuffisance rénale due aux AINS se rencontre chez des patients atteints d’une affection prérénale menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. En effet, dans ces circonstances, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de l’irrigation rénale et du taux de filtration glomérulaire (TFG). Or chez ces patients, l’administration d’un AINS peut causer une réduction de la synthèse des prostaglandines, provoquant ainsi une altération de la fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce genre de réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale préexistante (TFG < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés, ceux qui suivent un régime hyposodé, les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque congestive, de cirrhose ou de dysfonctionnement hépatique, les personnes qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des bloqueurs du récepteur de l’angiotensine, de la cyclosporine ou des diurétiques, ou encore les personnes âgées. Une insuffisance rénale grave, potentiellement mortelle et consécutive à l’administration d’AINS pendant une courte période, a été signalée chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ainsi que chez d’autres, dont cette fonction était altérée. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant des périodes de stress accru (p. ex. déshydratation causée par une gastro-entérite). En règle générale, l’interruption du traitement par AINS est suivie du retour à l’état précédant le traitement.

On doit user de prudence lorsque l’on amorce un traitement par un AINS, comme PRO-NAPROXEN, chez des patients très déshydratés. Il est conseillé de réhydrater d’abord le patient avant de commencer le traitement. La prudence est également de mise chez les patients qui présentent une néphropathie préexistante.

Néphropathie avancée : Voir 2. Contre-indications.

Équilibre hydroélectrolytique : PRO-NAPROXEN, comme d’autres AINS, peut favoriser une rétention sodée dose-dépendante susceptible d’entraîner une rétention liquidienne et de l’œdème, et par conséquent une augmentation de la tension artérielle ainsi qu’une exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. La prudence est donc de mise lorsque l’on prescrit PRO-NAPROXEN à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, qui présentent une fonction cardiaque déficiente, qui font de l’hypertension, sont âgés ou présentent toute autre affection qui les prédispose à une rétention liquidienne.

PRO-NAPROXEN, comme d’autres AINS, peut augmenter le risque d’hyperkaliémie, en particulier chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients traités concomitamment par des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Le bilan électrolytique des patients doit être surveillé périodiquement. Voir 2. Contre-indications.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

• Fertilité

Comme n’importe quel autre médicament inhibant la synthèse de la cyclooxygénase et des prostaglandines, PRO-NAPROXEN peut perturber la fécondité et n’est donc pas recommandé chez les femmes qui essaient de concevoir. On recommande donc d’envisager une interruption du traitement par PRO-NAPROXEN chez les femmes qui ont des difficultés à tomber enceintes ou chez qui l’on tente de déterminer la raison de l’infertilité. Voir 7.1.1. Grossesse.

Fonction respiratoire

Peu courant mais plus fréquent chez les asthmatiques qui ont des polypes nasaux, l’asthme induit par l’AAS est un signe très important de sensibilité à l’AAS ou aux autres AINS.

Sensibilité/Résistance

Réactions anaphylactoïdes : Comme dans le cas d’autres AINS en général, des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez certains patients qui n’avaient jamais pris de naproxen auparavant. De même, de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, ainsi que d’œdème de Quincke ont été signalés durant la période de pharmacovigilance chez des patients ayant reçu PRO-NAPROXEN. PRO-NAPROXEN NE DOIT PAS être administré aux patients qui présentent la triade de l’AAS. Ce complexe de symptômes survient habituellement chez les asthmatiques qui, après avoir pris de l’AAS ou un autre AINS, sont victimes de rhinite, avec ou sans polypose nasale, ou de bronchospasmes graves, potentiellement mortels. Voir 2. Contre-indications.

Intolérance à l’AAS : PRO-NAPROXEN NE DOIT PAS être administré aux patients présentant le syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS (rhino-sinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire ou l’œdème de Quincke, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont précipités par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces personnes. En outre, les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus courent le risque de subir une grave réaction, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable auparavant. Voir 2. Contre-indications.

Sensibilité croisée : Les patients qui sont sensibles à un AINS en particulier peuvent également être sensibles à un autre AINS.

Peau

Réactions cutanées graves : L’utilisation de certains AINS, comme le naproxen, a été associée, après leur commercialisation, à de rares cas de réactions cutanées graves, mortelles ou menaçant d’une manière ou une autre le pronostic vital, dont :

• le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)
• le syndrome de Stevens-Johnson,
• l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse,
• la dermatite exfoliative,
• l’érythème polymorphe et
• éruption médicamenteuse fixe (EMF) pouvant se présenter sous une forme plus sévère appelée éruption médicamenteuse fixe bulleuse généralisée (EMFBG).

Le risque que l’un de ces événements se produise semble être plus élevé au début du traitement, les cas survenant généralement au cours du premier mois. Ces réactions peuvent être réversibles si l’agent causal est supprimé et qu’un traitement approprié est amorcé. On doit donc informer les patients d’interrompre leur traitement dès qu’une éruption cutanée, une lésion des muqueuses ou tout autre signe d’hypersensibilité se manifeste, puis de communiquer immédiatement avec leur médecin, afin de subir des examens et de recevoir des instructions appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

Fièvre, éruption cutanée, lymphadénopathie et/ou œdème du visage constituent les symptômes typiques du syndrome DRESS, mais ils ne sont pas exclusifs, car d’autres manifestations cliniques — telles qu’hépatite, néphrite, anomalies hématologiques, myocardite ou myosite — peuvent également être observées. Les symptômes du DRESS peuvent parfois ressembler à une infection virale aiguë, et une éosinophilie est souvent présente. Étant donné que la présentation de ce trouble est variable, d’autres organes non mentionnés ici peuvent être touchés. Il est important de savoir que même si le patient ne présente aucun signe d’éruption cutanée, des manifestations précoces d’hypersensibilité, comme la fièvre ou la lymphadénopathie, peuvent être présentes.

7.1. Cas particuliers

7.1.1. Grossesse

L’administration de PRO-NAPROXEN est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel ainsi que de prolongation de l’accouchement. Voir 2. Contre-indications et 16. Toxicologie non clinique. Compte tenu du risque de dysfonctionnement rénal fœtal pouvant mener à un oligoamnios et, dans certains cas, à l’altération ou l’insuffisance rénale néonatale, on recommande de faire preuve de prudence si l’on prescrit PRO-NAPROXEN au cours des premier et deuxième trimestre de la grossesse et plus particulièrement entre le milieu (vers la vingtième semaine) et la fin du deuxième trimestre.

Des études publiées et des comptes rendus de pharmacovigilance font état d’une association entre l’utilisation d’AINS vers la vingtième semaine de la grossesse ou plus tard et un dysfonctionnement rénal fœtal menant à l’oligoamnios et, dans certains cas, à l’altération ou l’insuffisance rénale néonatale. Les AINS, a-t-on montré, causent une réduction importante de la production d’urine fœtale avant la réduction du volume du liquide amniotique. Un nombre limité de comptes rendus font également état de cas de dysfonctionnement rénal et d’insuffisance rénale néonatals sans oligoaminios, dont certains n’ont pas rétrocédé, même après que la mère eut cessé de prendre des AINS.

Bien que ces effets indésirables soient généralement observés dans les quelques jours ou semaines suivant le début du traitement par les AINS, de rares cas d’oligoamnios ont été signalés au bout de 48 heures à peine. Les complications d’un oligoamnios prolongé peuvent comprendre, par exemple, la rétraction des membres et un retard de la maturation pulmonaire. Certains cas d’insuffisance rénale signalés durant la période de pharmacovigilance ont nécessité une intervention vulnérante, comme l’exsanguino-transfusion ou la dialyse.

Si l’on juge, après évaluation minutieuse du rapport entre les risques et les bienfaits, qu’un traitement par AINS doit être administré entre le milieu (c.-à-d. après environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre, on doit s’en tenir à la plus faible dose efficace et l’administrer pendant la plus courte période possible. On recommande également d’envisager une surveillance échographique du liquide amniotique si l’administration de PRO-NAPROXEN dépasse 48 heures et, en cas d’oligoamnios, d’interrompre l’administration des AINS et d’amorcer un traitement médical approprié.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter la grossesse et/ou le développement embryofœtal. En effet, d’après les études épidémiologiques, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse entraînerait une augmentation du risque de fausse-couche et de malformations cardiaques.

Chez les animaux, on a montré que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes avant et après implantation, de même qu’une létalité embryofœtale. De plus, on a signalé une augmentation de l’incidence de diverses malformations chez les animaux ayant reçu des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogenèse, malformations qui touchaient entre autres l’appareil cardiovasculaire.

PRO-NAPROXEN n’est pas recommandé durant le travail et l’accouchement, car en raison de leur effet inhibiteur sur la synthèse des prostaglandines, il peut altérer la circulation fœtale et inhiber les contractions utérines, et partant, augmenter le risque d’hémorragie utérine.

7.1.2. Allaitement

PRO-NAPROXEN est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Voir 2. Contre-indications.

7.1.3. Enfants

Enfants (< 18 ans) : Après examen des données soumises à Santé Canada, il appert que l’innocuité et l’efficacité du naproxen n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants. Voir 2. Contre-indications.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans (désignés sous les appellations de personnes âgées ou de patients âgés dans le présent document) et les patients vulnérables ou affaiblis risquent davantage de présenter certains des divers effets indésirables provoqués par les AINS. La fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcères et les hémorragies. D’ailleurs, la plupart des complications fatales liées à l’appareil digestif touchent cette population, qui du reste présente également un risque accru d’ulcère ou d’hémorragie de la portion inférieure de l’œsophage. On conseille donc d’envisager de réduire la dose de départ chez ces patients, d’ajuster la posologie selon les besoins de chacun et de surveiller de près l’état du malade. Voir 7. Mises en garde et précautions.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus courants des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont de nature gastro-intestinale, l’ulcère gastrique ou duodénal, hémorragique ou non, étant le plus grave d’entre eux. Des décès ont été signalés, en particulier chez les personnes âgées.

Comme dans le cas de tous les agents de cette classe, la fréquence et la gravité des effets indésirables dépendent de plusieurs facteurs : la dose et la durée du traitement, l’âge du patient, son sexe et son état physique ainsi que la présence, le cas échéant, d’affections intercurrentes et de facteurs de risque individuels.

8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Dans le cadre d’une étude clinique, on a constaté que les réactions gastro-intestinales chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient plus fréquentes et plus graves chez ceux qui prenaient des doses quotidiennes de naproxen de 1500 mg que chez qui ne prenaient que 750 mg.

Les réactions indésirables signalées lors des essais cliniques contrôlés regroupant 960 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde ou d’arthrose recevant des comprimés standard de naproxen sont énumérés ci-dessous.

Tableau 2 — Effets indésirables fréquents (3 % à 9 % et 1 % à 3 %) signalés au cours des études cliniques

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Troubles hématologiques et du système lymphatique : éosinophilie, granulocytopénie, leucopénie, thrombopénie, agranulocytose, anémie aplasique et anémie hémolytique

Troubles cardiaques : insuffisance cardiaque congestive

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : déficience auditive

Troubles oculaires : Déficience visuelle

Troubles gastro-intestinaux : hématémèse, méléna, ulcération gastro-duodénale avec ou sans saignement et/ou perforation, vomissements, ulcération buccale

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : malaise, pyrexie (frissons et fièvre)

Troubles hépatobiliaires : jaunisse, cholestase, hépatite

Investigations : test hépatique anormal

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hypoglycémie

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myalgie, faiblesse musculaire

Troubles du système nerveux : troubles de l'attention, insomnie, troubles cognitifs (c.-à-d. diminution de la capacité d'attention, perte de mémoire à court terme, difficultés avec les calculs)

Troubles du rein et des voies urinaires : glomérulonéphrite, hématurie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome néphrotique, néphropathie, nécrose tubulaire

Troubles des organes de reproduction et du sein : infertilité, troubles menstruels

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pneumonie à éosinophiles

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie, urticaire, éruption cutanée, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, réaction photosensible, érythrodermie, érythème noueux, angiœdème

Troubles vasculaires : vascularite, réaction anaphylactoïde

8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Ci-dessous figurent les effets indésirables additionnels graves temporellement associés au naproxen dont font état les comptes rendus de pharmacovigilance internationale. Comme ces événements sont signalés de façon volontaire par une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec exactitude, ni d’établir clairement de relation causale avec l’exposition au naproxen.

Troubles hématopoïétiques et lymphatiques

9. Interactions médicamenteuses

9.3. Interactions médicament-comportement

Aucune étude spécifique ne s’est penchée sur la question de la conduite automobile ou de l’utilisation de machines. Les patients qui éprouvent des troubles de la vue ou d’autres perturbations du système nerveux central doivent éviter de s’engager dans ce type d’activité.

La consommation d’alcool en concomitance avec la prise d’AINS peut faire augmenter le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux, entre autres d’ulcération et d’hémorragie.

9.4. Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 3 — Interactions médicamenteuses potentielles ou établies

Légende : AAS : acide acétylsalicylique; AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien; ARA : antagoniste des récepteurs de l’angiotensine; EC : essai clinique; ÉC : étude de cas; GI : gastro-intestinal; IECA : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; IR : insuffisance rénale; ISRS : inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine; RNI : rapport normalisé international; T : interaction théorique

9.5. Interactions médicament-aliments

La prise concomitante d’aliments peut retarder l’absorption du naproxen, mais elle n’en diminue pas l’ampleur.

9.6. Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre le naproxen et les herbes médicinales.

9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Temps de saignement : Le naproxen peut diminuer l’agrégation plaquettaire et prolonger le temps de saignement. Cet effet doit donc être gardé à l’esprit lors de la détermination du temps de saignement.

Test de Porter-Silber : En raison de l’interaction entre le médicament ou ses métabolites et le m-dinitrobenzène employé dans le test de Porter-Silber, le naproxen peut entraîner une augmentation de la valeur des taux urinaires de stéroïdes 17-cétogènes mesurés par cette épreuve. Bien que la mesure du 17-hydroxycorticostéroïde (test de Porter-Silber) ne semble pas être perturbée de manière artéfactuelle, on recommande de suspendre temporairement le traitement par le naproxen 72 heures avant l’exploration fonctionnelle surrénalienne si le test de Porter-Silber est utilisé.

Dosages urinaires de l’acide 5-hydroxy-indolacétique (5HIAA) : Le naproxen peut perturber certains types de dosage de l’acide 5-hydroxy-indolacétique. Cet effet doit donc être gardé à l’esprit lors de la détermination des taux d’acide 5-hydroxy-indolacétique.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

PRO-NAPROXEN renferme du naproxen, un dérivé de l’acide propionique de type arylacétique.

Le naproxen est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) qui possède des propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques. Le mécanisme d’action du naproxen, comme celui des autres AINS, n’est pas complètement élucidé, mais pourrait être relié à l’inhibition de la prostaglandine-synthétase.

10.2. Pharmacodynamie

Un effet du naproxen sur l’activité antiplaquettaire de l’aspirine a été observé dans une étude au cours de laquelle, pendant 10 jours, des volontaires en bonne santé ont reçu une dose quotidienne de 220 mg de naproxen en concomitance avec de l’aspirine à libération immédiate à faible dose (81 mg). Ladite activité, mesurée par le pourcentage d’inhibition du thromboxane B2 sérique 24 heures après la dose du jour 10 est alors passée de 98,7 % avec l’aspirine seule, à 93,1 % avec le traitement concomitant naproxen plus aspirine. Cette interaction a été observée même après l’interruption de l’administration du naproxen le jour 11 (alors que les patients recevaient toujours l’aspirine), mais la situation s’est normalisée au jour 13. Dans la même étude, l’interaction était plus marquée lorsque les patients recevaient le naproxen 30 minutes avant l’aspirine [98,7 % c. 87,7 %], et minimale lorsque c’était l’aspirine qui était administrée 30 minutes avant le naproxen [98,7 % c. 95,5 %].

Dans le cas d’une dose biquotidienne de 220 mg de naproxen administrée en concomitance avec de l’aspirine à libération immédiate à faible dose (première dose de naproxen administrée 30 minutes avant l’aspirine), l’interaction était minime 24 heures après l’administration de la dose du jour 10 [98,7 % c. 95,7 %]. Elle était cependant plus importante après l’interruption de l’administration du naproxen (sevrage) le jour 11 [98,7 % c. 84,3 %], et ne s’est pas entièrement normalisée le jour 13 [98,5 % c. 90,7 %]. Voir 9.4. Interactions médicament-médicament.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption

Le naproxen est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif. Après l’administration orale de naproxen (à libération standard), les concentrations plasmatiques maximales du naproxen anionique sont obtenues en 2 à 4 heures et l’état d’équilibre est normalement atteint après 4 ou 5 doses. La concentration plasmatique de naproxen et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps augmentent de façon linéaire avec la dose jusqu’à concurrence de 500 mg deux fois par jour, mais elles plafonnent lorsque les doses administrées sont plus importantes. La demi-vie biologique moyenne du naproxen anionique chez l’humain est d’environ 13 heures, et aux concentrations thérapeutiques, plus de 99 % du médicament est lié à l’albumine.

Le naproxen entérosoluble a été conçu en vue d’une dispersion et d’une dissolution dans l’intestin grêle plutôt que l’estomac, de sorte que l’absorption est retardée jusqu’à ce que l’estomac soit vide. Les comprimés de naproxen entérosolubles se sont avérés bioéquivalents par rapport aux comprimés standard de 375 mg et 500 mg, sauf en ce qui a trait au t_max. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) obtenues après l’administration d’un comprimé entérosoluble de 375 mg, de deux comprimés entérosolubles de 250 mg et de un comprimé entérosoluble de 500 mg étaient respectivement de 47,9, 58,2 et 60,7 mcg/mL, tandis que les C_max obtenues après l’administration des comprimés standard à libération immédiate dosés à 375 mg et 500 mg étaient respectivement de 46,6 et 63,1 mcg/mL. Les t_max étaient de 4,5, 4,2 et 4,2 heures pour les préparations entérosolubles respectives comparativement à 2,3 et 2,6 heures pour les comprimés standard. À l’état d’équilibre (doses multiples), la préparation de naproxen entérosoluble et celle du naproxen standard étaient équivalentes eu égard à la C_max, la C_moy, le rapport C_max/C_moy, l’ASC_0-12h et la demi-vie. En outre, les fluctuations des taux plasmatiques autour de la C_moy étaient considérablement plus faibles avec le naproxen entérosoluble qu’avec le naproxen standard (49,3 % contre 85,3 %). L’administration d’aliments ou d’un antiacide en concomitance avec les comprimés de naproxen entérosolubles à 500 mg n’a pas modifié le degré d’absorption du naproxen par rapport à l’administration à jeun. Toutefois, l’administration d’un antiacide a entraîné une augmentation de la C_max (70,7 par rapport à 58,5 mcg/mL) et une diminution du t_max (5,2 par rapport à 8,7 heures) par comparaison à l’administration à jeun. En ce qui concerne la prise du médicament à jeun, le t_max moyen a été prolongé après un repas riche en matières grasses (à jeun : 5,6 à 8,7 h; après un repas : 9,2 à 10,8 h) alors que la C_max et l’ASC moyennes étaient bioéquivalentes.

Distribution

Le volume de distribution du naproxen est de 0,16 L/kg. Aux concentrations thérapeutiques, plus de 99 % du naproxen est lié à l’albumine. En raison d’une augmentation de la clairance due à la saturation des sites de liaison aux protéines plasmatiques, les concentrations plasmatiques observées lorsque la dose dépasse 500 mg/jour sont inférieures à ce qu’elles seraient en cas de hausse proportionnelle à la dose.

Du naproxen anionique a été décelé dans le lait maternel, en concentrations équivalant à environ 1 % de la concentration plasmatique maximale. Voir 7.1.2. Allaitement.

Métabolisme

Le naproxen subit un métabolisme hépatique important, qui le convertit en 6-O-desméthylnaproxen. Ni la molécule mère, ni ses métabolites n’induisent les enzymes du métabolisme. Par ailleurs, le naproxen et le 6-O-desméthylnaproxen sont tous deux métabolisés à leur tour, chacun formant un conjugué acylglucuronide.

Élimination

Chez l’être humain, la demi-vie biologique moyenne de l’anion est d’environ 13 heures. La clairance du naproxen est de 0,13 mL/min/kg. Environ 95 % de la dose est excrétée dans l’urine, essentiellement sous forme de naproxen, de 6-O-desméthylnaproxen ou de leurs conjugués. La vitesse d’excrétion coïncide de près avec la vitesse d’élimination plasmatique du médicament. De plus petites quantités, soit 3 % ou moins de la dose administrée, sont excrétées dans les fèces. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, les métabolites peuvent s’accumuler. Une étude de 28 jours évaluant la perte de globules rouges marqués au ⁵¹Cr dans les selles a été menée chez 20 patients recevant des comprimés de 750 mg de naproxen à libération prolongée. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les patients de ≤ 60 ans et les patients de > 60 ans relativement à la perte de globules rouges.

Populations et cas particuliers

• Enfants : Bien que la clairance soit généralement plus élevée chez les enfants que chez les adultes, le profil pharmacocinétique du naproxen observé chez les enfants de 5 à 16 ans atteints d’arthrite est similaire à celui observé chez les adultes. Le naproxen n’a fait l’objet d’aucune étude pharmacocinétique chez les enfants de moins de 5 ans. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants. Voir 2. Contre-indications.
• Personnes âgées : Les études montrent que la concentration plasmatique totale du naproxen demeure inchangée chez les personnes âgées, mais que la fraction non liée du naproxen augmente. Cela dit, la fraction libre de naproxen représente moins de 1 % de la concentration totale de naproxen. Chez les personnes âgées, la concentration minimale de naproxen non lié va de 0,12 % à 0,19 % de la concentration de naproxen totale, tandis que chez les sujets plus jeunes, cette plage est de 0,05 % à 0,075 %.

• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique du naproxen n’a pas été établie chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique.

  L’hépatopathie alcoolique chronique, et probablement aussi d’autres affections associées à une diminution ou à une anomalie des protéines plasmatiques (albumine), réduit la concentration plasmatique totale de naproxen, mais augmente celle du naproxen non lié.

• Insuffisance rénale : Étant donné que le naproxen et ses métabolites sont excrétés principalement par les reins, il existe une possibilité d’accumulation du médicament en présence d’insuffisance rénale. L’élimination du naproxen accuse une diminution chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave. Voir 2. Contre-indications.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Comprimés PRO-NAPROXEN et PRO-NAPROXEN EC : Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

Ranger hors de la portée des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : Naproxen

Dénomination systématique : Acide (+)-6-méthoxy-α-méthyl-2-naphtalèneacétique

Formule et masse moléculaires : C₁₄H₁₄O₃ ; 230,27 g / mol

Formule structurale :

Propriétés physicochimiques : Le naproxen est une poudre cristalline blanche inodore ayant un point de fusion de 152 °C à 158 °C. Très liposoluble, il se dissout très peu dans l’eau à faible pH, mais beaucoup plus à pH élevé.

14. Essais cliniques

Les données d’essais cliniques en vertu desquelles l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

14.3. Études de biodisponibilité comparatives

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de naproxen à 250 mg — PRO-NAPROXEN (Pro Doc Ltée.) et NAPROSYN® (Hoffmann-La Roche Limitée, Canada) — mesurés dans le cadre d’une étude comparative de biodisponibilité croisée à deux facteurs menés chez des sujets à jeun.

ψ Les paramètres t_max et t_½ sont exprimés sous forme de moyenne arithmétique (± ÉT).

† Naprosyn^® est fabriqué par Hoffman-La Roche Limitée, Mississauga, Ontario, Canada.

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de naproxen entérosolubles à 500 mg — PRO-NAPROXEN EC (Pro Doc Ltée.) et NAPROSYN® E (Hoffmann-La Roche Limitée, Canada) — mesurés dans le cadre d’une étude comparative de biodisponibilité croisée à deux facteurs menée chez des sujets à jeun.

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de naproxen entérosolubles à 500 mg — PRO-NAPROXEN EC (Pro Doc Ltée.) et NAPROSYN® E (Hoffmann-La Roche Limitée, Canada) — mesurés dans le cadre d’une autre étude comparative de biodisponibilité croisée à deux facteurs, menée cette fois chez des sujets non à jeun.

15. Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Toxicité aiguë chez l’animal

La DL₅₀ du naproxen chez divers animaux s’établit comme suit :

Toxicité orale subaiguë et toxicité orale chronique

Les principaux effets pathologiques observés dans les études sur la toxicité du naproxen administré par voie orale sur une courte ou une longue période chez divers animaux sont l’irritation et l’ulcération gastro-intestinales. Allant de l’hyperhémie à la perforation et à la péritonite, les lésions observées siégeaient surtout dans l’intestin grêle.

Quelques cas de néphropathie ont été observés chez les rats, les souris et les lapins ayant reçu de fortes doses, mais non chez le singe rhésus, ni chez le porc miniature. Les altérations pathologiques observées chez les animaux affectés touchaient le cortex ainsi que les papilles rénales. Des foyers nécrotiques touchant le tissu cortical et le tissu papillaire ont été notés chez certains rats examinés 14 jours après qu’ils eurent reçu une dose orale unique de ≥ 230 mg/kg de naproxen. Une dilatation des tubules (ectasie) a été constatée chez des lapins ayant reçu des doses orales quotidiennes de ≥ 200 mg/kg de naproxen pendant 14 jours. Un patron de diffraction semblable à celui du naproxen cristallin a été observé à l’examen du tissu rénal non fixé provenant de lapins ayant reçu le traitement précité, ce qui donne à penser que l’ectasie tubulaire observée constitue une réaction physique causée par le dépôt de naproxen excrété dans les tubules.

Chez la souris, les reins des animaux ayant reçu des doses orales de naproxen de ≥ 120 mg/kg/jour pendant 6 mois étaient caractérisés par un petit nombre non dose-dépendant de foyers sclérotiques du cortex et de foyers nécrotiques de l’extrémité des papilles. L’administration chronique de fortes doses chez la souris semble être associée à une exacerbation des cas de néphropathie spontanée.

De larges variations dans la sensibilité aux lésions gastro-intestinales induites par le naproxen ont été constatées chez les diverses espèces étudiées. Par exemple, les rats ont bien toléré le naproxen administré à la dose de 30 mg/kg/jour pendant 90 jours, mais la même dose s’est avérée ulcérogène chez les rats qui l’ont reçue pendant 6 mois. Singe rhésus et porc miniature n’ont présenté aucun signe pathologique significatif après l’administration de 45 mg/kg/jour de naproxen pendant 30 jours. La même dose de naproxen a été tolérée par des porcs miniatures qui l’ont reçue quotidiennement pendant 1 an, sans d’ailleurs présenter de signes évidents d’effets indésirables. Chez le singes rhésus, l’administration biquotidienne de doses allant jusqu’à 120 mg/kg/jour pendant 6 mois n'a produit aucun signe clinique ou histopathologique d'irritation gastro-intestinale, mais la présence de sang occulte dans les selles a été plus fréquente chez ces animaux que chez le groupe témoin. Chez les lapins, la dose orale maximale répétée qui a été tolérée est de 200 mg/kg/jour. Les souris ont toléré des doses orales de 240 mg/kg/jour pendant 6 mois. Chez les lapins et les souris, une toxicité gastro-intestinale et rénale a été signalée à ces doses. D'autre part, chez les chiens, une dose de 5,0 mg/kg/jour se rapproche de la dose maximale tolérée. Cette prédisposition particulière du chien aux effets gastro-intestinaux des anti-inflammatoires non stéroïdiens a aussi été démontrée avec l'indométacine et l'ibuprofène. Cette sensibilité particulière du chien aux effets gastro-intestinaux des anti-inflammatoires non stéroïdiens a également été mise en évidence avec l’indométacine et l’ibuprofène.

Or chez le chien, la demi-vie plasmatique du naproxen est considérablement plus longue que chez le rat, le cochon d’Inde, le porc miniature, le singe et l’homme. Et il en va de même de l’ibuprofène chez le chien, par comparaison avec le rat et l’homme. De plus, parmi les espèces citées, seul le chien excrète le naproxen en quantités importante dans les fèces (50 %). Chez le rat, le cochon d’Inde, le porc miniature, le singe et l’homme, l’excrétion a plutôt lieu dans l’urine, où se retrouve 86 % à 94 % de la dose administrée. Il est donc possible que le présumé cycle entérohépatique du naproxen chez le chien (à en juger d’après l’excrétion fécale) constitue un facteur majeur concourant à la sensibilité de cette espèce à l’irritation gastro-intestinale causée par le médicament.

Les altérations pathologiques observées dans la rate et les ganglions lymphatiques mésentériques, de même que l’inflammation du péritoine et les adhérences péritonéales ont été considérées comme une manifestation clairement secondaire aux effets de l’administration de doses élevées de naproxen sur le tractus gastro-intestinal. Une diminution modérée du poids des glandes sexuelles secondaires a été observée dans certaines études chez les rats et les chiens mâles ayant été traités par le naproxen. Sur le plan histologique, les glandes affectées présentaient, dans certains cas, une atrophie et/ou une hypoplasie caractérisée par une diminution du matériel sécrétoire. Il est très peu probable que cet effet résulte d’un effet œstrogène du naproxen, car cet agent n’a présenté aucune activité œstrogénique dans les essais biologiques standard. Quoi qu’il en soit, l’administration de doses quotidiennes de naproxen allant jusqu’à 30 mg/kg pendant 60 jours avant l’accouplement n’a eu aucun effet sur la fécondité des rats mâles, non plus que sur leur performance de reproduction. Ces résultats témoignent de l’intégrité physiologique de l’ensemble de l’appareil reproducteur du rat mâle après administration de naproxen pendant toute la durée de la spermatogenèse.

Effets sur les infections provoquées chez le lapin : Afin de déterminer si un traitement par le naproxen modifie la capacité des animaux de répondre à l'infection bactérienne, des lapins ont été inoculés par voie sous-cutanée avec Diplococcus pneumoniae. Pendant les 21 jours avant et les 2 semaines après la provocation bactérienne, ces animaux ont été gavés quotidiennement avec 2, 10 ou 20 mg/kg de naproxen. L'état clinique, la morbidité, la mortalité et les changements macroscopiques et histopathologiques ont été évalués. Le naproxen n'a eu aucun effet apparent sur la réponse des animaux à la provocation bactérienne.

Génotoxicité

Aucun effet mutagène n’a été mis en évidence chez Salmonella typhimurium (5 lignées cellulaires) et Saccharomyces cerevisiæ (1 lignée cellulaire) ni dans le test du lymphome de la souris.

Carcinogénicité

Pendant 24 mois, des rats Sprague-Dawley ont reçu des doses de naproxen de 8, 16 ou 24 mg/kg/jour par le biais de leur alimentation, traitement qui n’a entraîné aucun effet carcinogène.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

L’administration, chez des lapines, de doses quotidiennes orales de naproxen de 15, 30 ou 60 mg/kg à partir de la 2^e semaine avant l’accouplement jusqu’au 20^e jour de la grossesse n’a eu aucun effet négatif sur la fécondité et la gestation, non plus que sur le nombre de fœtus vivants à la naissance.

Ni la viabilité des petits, ni l’indice de lactation, et ni le rapport entre le nombre de mâles et de femelles ou le gain pondéral des rejetons n’ont été affectés par l’administration, à partir de la fin de la grossesse jusqu’à la fin du sevrage, de doses orales quotidiennes de naproxen allant jusqu’à 20 mg/kg dans le cadre d’une étude périnatale et postnatale menée chez le rat.

On a cependant observé une légère augmentation de la période de gestation chez les femelles ayant reçu la dose de 10 ou de 20 mg/kg, et, dans le groupe ayant reçu 10 mg/kg, le nombre de mort-nés a accusé une augmentation significative.

Le naproxen administré à des doses orales quotidiennes de 12, 36 ou 108 mg/kg à des souris femelles dans les 2 semaines précédant l'accouplement et jusqu'au sevrage des petits n'a pas modifié la durée de gestation, le nombre de souriceaux vivants à la naissance, le poids moyen des souriceaux à 0, 4, 7, 14 ou 21 jours ou le ratio mâles/femelles. L'indice de fécondité, l'indice de gestation et l'indice de viabilité à 4 jours ont été similaires pour les souris traitées et les souris témoins. La survie à 21 jours et les indices de lactation ont diminué chez les souris ayant reçu 108 mg/kg/jour de naproxen, mais non chez celles qui avaient reçu 12 ou 36 mg/kg/jour. La plupart de ces changements étaient dus à la mortalité maternelle dans le groupe recevant les doses les plus élevées.

Selon de récentes données, l’inhibition de la synthèse des prostaglandines causée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens pourrait être associée à une diminution de la contractilité utérine. Par conséquent, l’administration de naproxen chez le rat pourrait retarder le déclenchement du travail sans causer davantage de décès maternels ou fœtaux que ce qu’on observe dans les groupes témoins. Or comme il a été démontré que le naproxen inhibe la synthèse des prostaglandines in vitro, d’aucuns ont suggéré que les effets du naproxen sur la contractilité utérine procèdent de ce mécanisme.

Il semble donc que ce soit la dystocie, plutôt qu’un effet toxique direct du composé, qui soit à l’origine des décès maternels et fœtaux constatés chez les rates traitées par le naproxen. Ce phénomène n’est pas unique au naproxen, car des résultats comparables ont été obtenus chez le rat avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens d’usage courant

Au cours des études de tératologie, l’administration de doses quotidiennes orales de naproxen allant jusqu’à 20 mg/kg durant la période d’organogenèse chez des rates et des lapines n’a entraîné aucune anomalie squelettique ou viscérale ni lésion pathologique chez les fœtus. De plus, aucune différence n’a été observée entre les groupes de traitement et les groupes témoins relativement au nombre de fœtus vivants à la naissance et de résorptions, au poids des petits ou de la distance entre l’anus et les organes génitaux des rejetons.

1. 17. Monographie ayant servi de référence

Naprosyn® (comprimés entérosolubles de 500 mg et de 750 mg et comprimés à libération prolongée de 750 mg), numéro de contrôle de la présentation : 300479, Monographie de produit, Searchlight Pharma Inc., 16 décembre 2025.