Ratio-Tamsulosin : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

ratio-TAMSULOSIN (chlorhydrate de tamsulosine) est indiqué pour le traitement des signes et symptômes de l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).

Personnes âgées (> 65 ans) :

Administré en doses thérapeutiques (0,4 mg une fois par jour), le chlorhydrate de tamsulosine est un antagoniste sûr et efficace des récepteurs alpha-adrénergiques chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants :

Le chlorhydrate de tamsulosine en capsules à libération prolongée n’est pas indiqué chez les enfants.

CONTRE-INDICATIONS

ratio-TAMSULOSIN (chlorhydrate de tamsulosine) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à la tamsulosine ou à tout autre ingrédient de la préparation à libération prolongée de ratio-TAMSULOSIN, y compris un œdème de Quincke d’origine médicamenteuse. Pour la liste complète, consulter la section Formes posologiques, composition et conditionnement de la monographie du produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Comme c’est le cas avec tous les antagonistes des récepteurs alpha₁-adrénergiques, une diminution de la tension artérielle peut survenir chez certaines personnes durant le traitement par le chlorhydrate de tamsulosine à libération prolongée. Cet effet peut, dans de rares cas, entraîner une syncope. Dès les premiers signes d’hypotension orthostatique (étourdissements, faiblesse), le patient devrait s’asseoir ou s’étendre jusqu’à ce que les symptômes s’estompent.

Les patients qui amorcent un traitement par la tamsulosine devraient éviter les situations où une syncope pourrait causer des blessures (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Généralités

Le chlorhydrate de tamsulosine n’est pas indiqué pour le traitement de l’hypertension.

Carcinome de la prostate

Plusieurs des symptômes du carcinome de la prostate et de l’HBP sont identiques et ces deux maladies étant souvent présentes en même temps, la possibilité d’un carcinome de la prostate doit être exclue.

Hypotension orthostatique

Bien que la syncope soit le plus grave des symptômes orthostatiques que puissent provoquer les antagonistes des récepteurs alpha₁-adrénergiques, d’autres symptômes peuvent également survenir (étourdissements et hypotension orthostatique). Dans les deux études américaines (études nº 1 et nº 2), des mesures orthostatiques ont été effectuées à chaque visite. Des symptômes d’hypotension orthostatique ont été signalés chez trois patients (0,6 %) recevant de la tamsulosine.

Parmi les 2102 patients ayant pris part aux études cliniques contrôlées par placebo menées aux É.-U., en Europe et au Japon, 0,3 % des sujets ayant reçu de la tamsulosine ont signalé des symptômes d’hypotension orthostatique, 10,2 %, des étourdissements et 0,7 %, des vertiges; chez les patients ayant reçu un placebo, ces valeurs étaient respectivement de 0,1 %, 7,2 % et 0,4 %.

Les patients qui occupent un emploi dans lequel l’hypertension orthostatique pourrait s’avérer dangereuse doivent être traités avec prudence.

En cas d’hypotension, il faut placer le patient en décubitus dorsal. Si cela ne suffit pas, il faut envisager une expansion volumique à l’aide de liquides intraveineux ou l’administration d’un traitement vasopresseur. Une hypotension passagère ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement par la tamsulosine.

Fonction hépatique

Le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique grave doit être abordé avec prudence, car aucune étude n’a été menée auprès de cette population de patients. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de la tamsulosine chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique

légère ou modérée.

Fonction rénale

Le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale grave (Cl_Cr < 10 mL/min) doit être abordé avec prudence, car aucune étude n’a été menée auprès de cette population de patients.

Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (IFIS)

Au cours de chirurgies de la cataracte, une variante du syndrome de pupille étroite connue sous le nom de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire et associée à l’utilisation de bloqueurs alpha₁-adrénergiques, dont la tamsulosine, a été signalée dans le cadre de la surveillance après commercialisation. À ce jour, la plupart des cas se sont produits chez des patients qui avaient pris de la tamsulosine, mais dans d’autres, le traitement avait été interrompu avant la chirurgie. Dans la plupart des cas, le traitement par la tamsulosine avait été interrompu peu de temps avant l’opération (2 à 14 jours), mais dans d’autres, peu nombreux, le syndrome a été signalé bien après la fin du traitement. Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris flasque qui s’enroule en réponse aux courants de l’irrigation, un myosis progressif peropératoire malgré une dilatation préalable par un mydriatique standard et par un prolapsus potentiel de l’iris vers les incisions de phaco-émulsification. Le chirurgien ophtalmologiste doit donc être prêt à modifier sa technique chirurgicale au besoin, par exemple en faisant usage de rétracteurs d’iris à crochet, d’anneaux de dilatation de l’iris ou de substances viscoélastiques. Les bienfaits de l’interruption de l’administration de la tamsulosine ou d’autres alpha₁-bloquants avant la chirurgie de la cataracte n’ont pas été établis.

Populations particulières

Grossesse : L’emploi de la tamsulosine à libération prolongée n’est pas indiqué chez la femme. L’administration de doses respectives de 300 mg/kg et de 50 mg/kg de tamsulosine à des rates et des lapines gravides (soit 30 000 et 5000 fois plus que la dose prévue chez l’humain) dans les études animales n’a pas eu d’effet nuisible sur le fœtus. Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de la tamsulosine chez des femmes enceintes; par conséquent, le risque possible associé à l’utilisation de la tamsulosine durant la grossesse chez l’humain est inconnu.

Allaitement :

L’emploi de la tamsulosine n’est pas indiqué chez la femme.

Enfants :

L’emploi de la tamsulosine à libération prolongée n’est pas indiqué chez les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) : On n’a réalisé aucune étude pharmacocinétique comportant l’administration de tamsulosine à des personnes âgées. Des études croisées sur l’exposition globale (ASC) à la tamsulosine en capsules et sur la demi-vie de cet agent indiquent que l’élimination du composé peut prendre un peu plus de temps chez les hommes âgés que chez les jeunes hommes en bonne santé. Néanmoins, la tamsulosine en capsules demeure un antagoniste alpha₁-adrénergique sûr et efficace chez les personnes âgées de plus de 65 ans lorsqu’on l’administre aux doses thérapeutiques.

Influence du sexe :

L’emploi de la tamsulosine à libération prolongée n’est pas indiqué chez les femmes. En outre, son innocuité, son efficacité et sa pharmacocinétique n’ont pas été étudiées chez ces sujets.

Surveillance et épreuves de laboratoire :

Il n’y a pas d’interaction connue entre la tamsulosine et les résultats des épreuves de laboratoire. La tamsulosine a pu être administrée jusqu’à 3 mois durant sans produire d’effet significatif sur l’antigène prostatique spécifique (APS).

Renseignements pour le patient (voir la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR) :

Les patients doivent être informés de ne pas ouvrir, ni mâcher ou écraser les capsules de tamsulosine à libération prolongée, car elles sont spécialement conçues pour libérer le chlorhydrate de tamsulosine graduellement dans la circulation sanguine.

Aucune étude n’a été spécifiquement menée sur la prise de tamsulosine à libération prolongée et la capacité de conduire des véhicules ou de faire fonctionner des machines. On devrait cependant aviser les patients qu’en raison du risque d’étourdissements causés par la tamsulosine à libération prolongée, ils doivent faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule, de l’utilisation de machines ou de l’exécution de tâches dangereuses.

Les patients doivent être avertis de la possibilité de priapisme consécutif à l’emploi de tamsulosine à libération prolongée ou de médicaments semblables. Ils doivent aussi savoir que si cet effet indésirable est extrêmement rare, il peut toutefois entraîner une dysfonction érectile (impuissance) permanente en l’absence de soins médicaux immédiats.

EFFETS INDÉSIRABLES

Afin d’évaluer l’innocuité du produit, on a évalué l’incidence d’effets indésirables survenus pendant le traitement lors de six études cliniques américaines et européennes de courte durée, menées auprès de 1783 patients recevant des doses quotidiennes de 0,1 ou 0,8 mg de tamsulosine et de 798 patients recevant un placebo. Les données de ces études indiquent que la tamsulosine est généralement bien tolérée aux doses quotidiennes de 0,1 mg à 0,8 mg.

Les effets indésirables étaient généralement bénins, transitoires et spontanément résolutifs. Le tableau I résume les effets indésirables survenus en cours de traitement chez ≥ 1 % des patients ayant reçu soit la tamsulosine, soit le placebo au cours des six études précitées.

Aucun effet indésirable nouveau n’a été constaté par suite d’un traitement prolongé par la tamsulosine. La fréquence des effets indésirables survenus plus souvent chez les patients sous tamsulosine que chez les patients sous placebo dans les études à court terme était à peu près la même dans les études à long terme.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Tableau I : Effets indésirables survenus en cours de traitement chez ≥ 1 % des patients ayant reçu de la tamsulosine ou un placebo durant les études cliniques contrôlées par placebo de courte durée menées aux É.-U. et en Europea

^a Comprend les effets observés chez les patients ayant reçu 0,1 ou 0,8 mg de tamsulosine par jour.

Parmi les effets indésirables survenus chez < 1 % des sujets, mentionnons l’amblyopie, qui s’est manifestée chez 0,6 % et 0,2 % des patients ayant reçu la tamsulosine ou le placebo respectivement.

Le chlorhydrate de tamsulosine n’a été associé à aucune modification cliniquement significative des résultats d’analyses d’urine ou des épreuves biochimiques et hématologiques courantes.

Le tableau II présente les effets indésirables ayant motivé l’abandon du traitement chez ≥ 0,5 % des patients ayant reçu de la tamsulosine (n = 1783) ou un placebo (n = 798) dans les études contrôlées par placebo de courte durée menées aux É.-U. et en Europe. Les effets indésirables les plus fréquents parmi ceux qui ont incité les patients à quitter l’étude étaient les étourdissements, l’asthénie, diverses anomalies de l’éjaculation et la thoracalgie.

Tableau II : Description des abandons survenus chez ≥ 0,5 % des patients ayant reçu de la tamsulosine ou un placebo lors des études cliniques contrôlées par placebo de courte durée menées aux É.-U. et en Europe^a

^a Comprend les effets observés chez les patients ayant reçu 0,1 ou 0,8 mg de tamsulosine par jour. ^b Comprend l’absence d’éjaculation, les troubles de l’éjaculation, l’éjaculation rétrograde ou une diminution de l’éjaculation. Les anomalies de l’éjaculation étaient en relation avec la dose de tamsulosine dans les études américaines; cet effet s’est manifesté chez 8,4 % des patients ayant reçu 0,4 mg/jour et 18,1 % des patients ayant reçu 0,8 mg/j. Le pourcentage d’abandons du traitement motivés par une anomalie de l’éjaculation était également en relation avec la dose et se chiffrait à 1,6 % dans le groupe ayant reçu 0,8 mg de tamsulosine et à 0 % dans le groupe ayant reçu 0,4 mg ou un placebo.

Effets indésirables signalés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés durant l’utilisation du chlorhydrate de tamsulosine aux fréquences suivantes :

> 1 % ET < 10 % :

Troubles du système nerveux : étourdissements

> 0,1 % ET < 1 % :

Troubles cardiaques : palpitations

Troubles gastro-intestinaux : constipation, diarrhée, nausées et vomissements Troubles d’ordre général et réactions au point d’administration : asthénie

Troubles du système nerveux : céphalées

Troubles mammaires et de l’appareil reproducteur : éjaculation anormale

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : rhinite

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : éruption, prurit, urticaire

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique

> 0,01 % ET < 0,1 % :

Syncope, œdème de Quincke

< 0,01 % :

Priapisme

Au cours de chirurgies de la cataracte, une variante du syndrome de pupille étroite connue sous le nom de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire et associée à l’utilisation de bloqueurs alpha₁-adrénergiques, dont la tamsulosine, a été signalée dans le cadre de la surveillance après commercialisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre la tamsulosine et les autres bloqueurs alpha-adrénergiques n’ont pas été déterminées, mais comme il pourrait y en avoir, l’administration concomitante de capsules de tamsulosine et d’autres bloqueurs alpha-adrénergiques doit être faite avec prudence.

L’administration de 0,4 mg ou de 0,8 mg de tamsulosine en concomitance avec de la nifédipine, de l’aténolol, de l’énalapril, de la digoxine, du furosémide ou de la théophylline n’a donné lieu à aucune interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique.

Interactions médicament-médicament

Nifédipine, aténolol, énalapril :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque la tamsulosine est administrée en concomitance avec Procardia XL^® (nifédipine), avec de l’aténolol ou encore de l’énalapril. En effet, dans le cadre de trois études menées auprès de sujets hypertendus (âgés de 47 à 79 ans) dont la tension était maîtrisée depuis au moins trois mois par l’emploi de doses stables de Procardia XL^® (nifédipine), d’aténolol ou d’énalapril, l’administration initiale de 0,4 mg de de tamsulosine pendant sept jours, puis de 0,8 mg pendant sept autres journées (n = 8 par étude) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque, par comparaison avec l’administration d’un placebo (n = 4 par étude).

Warfarine :

Les interactions potentielles entre la tamsulosine et la warfarine n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques et les résultats d’études de petite envergure menées in vitro et in vivo ne sont pas concluants. Par conséquent, l’administration concomitante de capsules de tamsulosine et de warfarine doit être faite avec prudence.

Digoxine et théophylline :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque la tamsulosine est administrée en concomitance avec de la digoxine ou de la théophylline. En effet, dans le cadre de deux études menées auprès de volontaires sains (10 sujets par étude, âgés de 19 à 39 ans) ayant reçu 0,4 mg/jour de tamsulosine pendant deux jours suivis de 0,8 mg/jour pendant cinq à huit autres journées, l’administration d’une dose unique de 0,5 mg de digoxine ou de 5 mg/kg de théophylline par voie intraveineuse ne s’est accompagnée d’aucune modification de la

pharmacocinétique de l’un ou l’autre de ces deux agents.

Furosémide :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque la tamsulosine est administrée en concomitance avec du furosémide. Les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les capsules de tamsulosine à 0,8 mg/jour (à l’état d’équilibre) et le furosémide à 20 mg (en dose intraveineuse unique) ont été évaluées auprès de 10 volontaires en bonne santé âgés de 21 à 40 ans. Les capsules de tamsulosine n’ont eu aucun effet sur le profil pharmacodynamique (excrétion des électrolytes) du furosémide. Le furosémide a cependant produit une réduction de 11 % à 12 % de la C_max et de l’ASC de la tamsulosine, mais comme cette variation ne devrait pas avoir de conséquences cliniques significatives, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de la tamsulosine lors d’un traitement concomitant.

Cimétidine :

Les effets de la cimétidine, administrée à la dose maximale recommandée (400 mg toutes les six heures pendant six jours), sur la pharmacocinétique d’une capsule de tamsulosine à 0,4 mg ont été explorés chez dix volontaires sains âgés de 21 à 38 ans. Lors de cette étude, l’administration de cimétidine a entraîné une augmentation modérée de l’ASC de la tamsulosine (44 %), en raison d’une diminution importante (26 %) de la clairance de la tamsulosine. On recommande donc d’administrer les capsules de tamsulosine avec prudence chez les patients qui prennent de la cimétidine, en particulier si la dose dépasse 0,4 mg.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Il n’y a pas d’interaction connue entre la tamsulosine et les résultats des épreuves de laboratoire. La tamsulosine a pu être administrée jusqu’à 3 mois durant sans produire d’effet significatif sur l’antigène prostatique spécifique (APS).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La dose de chlorhydrate de tamsulosine recommandée pour le traitement des signes et symptômes de l’HBP est de 0,4 mg une fois par jour.

Toutefois, la dose peut être portée à 0,8 mg une fois par jour selon la symptomatologie du patient et(ou) son débit urinaire. La reprise du traitement, après une interruption plus ou moins prolongée, doit commencer à raison de 0,4 mg de tamsulosine une fois par jour, peu importe si le patient prenait antérieurement 0,4 mg ou 0,8 mg.

Dose oubliée

Si on oublie de prendre une dose de tamsulosine, on peut la prendre plus tard durant la même journée. Si le patient s’aperçoit le lendemain qu’il a oublié de prendre sa dose la journée précédente, il ne doit pas doubler la dose, mais reprendre l’horaire posologique régulier.

Administration

La dose de tamsulosine devrait être prise environ une demi-heure après le même repas chaque jour.

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Si un surdosage de tamsulosine (chlorhydrate de tamsulosine) à libération prolongée devait entraîner une hypotension, la mesure la plus importante à prendre serait de soutenir la fonction cardiovasculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le cas échéant, on placera le patient en décubitus dorsal pour rétablir la tension artérielle et sa fréquence cardiaque à la normale, mais si cette mesure est insuffisante, l’administration d’une solution intraveineuse devrait être envisagée. Administrer un vasopresseur au besoin, surveiller la fonction rénale et, si nécessaire, utiliser d’autres mesures de soutien. Les données de laboratoire indiquent que le taux de liaison de la tamsulosine aux protéines plasmatiques est de 94 % à 99 %, aussi il est peu probable que la dialyse soit d’une quelconque utilité.

On peut limiter l’absorption en provoquant le vomissement ou, si une grande quantité a été ingérée, en pratiquant un lavage gastrique et en administrant du charbon activé et un laxatif osmotique tel que le sulfate de sodium.

Un surdosage aigu avec 5 mg de chlorhydrate de tamsulosine a été rapporté. Une hypotension aiguë (tension artérielle systolique de 70 mmHg), des vomissements et de la diarrhée ont été observés et traités à l’aide d’une réhydratation, et le patient a reçu son congé de l’hôpital la même journée. Un patient a rapporté avoir ingéré 30 capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg et avoir eu des maux de tête qui se sont dissipés le jour même. On a jugé qu’il s’agissait d’une céphalée grave, probablement causée par le médicament.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La tamsulosine (chlorhydrate de tamsulosine) est un bloqueur des récepteurs alpha₁-adrénergiques ayant une affinité pour les récepteurs alpha₁ de la prostate humaine. On a identifié au moins trois sous-types de récepteurs alpha₁-adrénergiques dont la distribution varie d’un organe à l’autre ainsi que dans les divers tissus. Il s’agit du récepteur alpha_1A, qui représente environ 70 % des récepteurs alpha₁-adrénergiques de la prostate, ainsi que des récepteurs alpha_1B et alpha_1D.

Pharmacodynamie

Les symptômes de l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) sont associés à une obstruction de l’urètre proximale, phénomène qui comprend deux composantes sous-jacentes, l’une statique, l’autre dynamique. La composante statique est associée à une augmentation de la taille de la prostate, causée en partie par une prolifération des cellules musculaires lisses dans le stroma prostatique. Cependant, il n’existe pas de corrélation très étroite entre la gravité des symptômes de l’HBP et le degré d’obstruction urétrale d’une part, et la taille de la prostate d’autre part. La composante dynamique est associée à une augmentation du tonus des muscles lisses de la prostate et du col de la vessie, ce qui entraîne une constriction de l’urètre proximale. Le tonus des muscles lisses est assuré par la stimulation, par le système nerveux sympathique, des récepteurs

alpha₁-adrénergiques, lesquels sont présents en grand nombre dans la prostate, la capsule prostatique, l’urètre prostatique et le col de la vessie. Par conséquent, le blocage de ces récepteurs entraîne une relaxation des muscles lisses de la prostate et du col de la vessie, ce qui améliore le débit urinaire et réduit les symptômes de l’HBP.

La tamsulosine à libération prolongée (chlorhydrate de tamsulosine) n’est pas destinée au traitement de l’hypertension.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la tamsulosine a été évaluée à des doses allant de 0,1 mg à 1 mg auprès de volontaires adultes sains et de patients atteints d’HBP.

Absorption

La tamsulosine est presque totalement (> 90 %) absorbée après administration de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine à jeun sous forme de préparation à libération prolongée. Il faut de quatre à cinq heures pour que les concentrations plasmatiques de tamsulosine atteignent leur plus haut niveau (t_max) lorsque le sujet est à jeun, intervalle qui augmente de deux heures lorsque le médicament est administré avec de la nourriture. Ces deux heures supplémentaires ont pour effet bénéfique d’adoucir le profil de concentrations plasmatiques de la tamsulosine, réduisant par le fait même les fluctuations entre les concentrations maximales et minimales lors d’un traitement à doses multiples. L’administration de tamsulosine à jeun plutôt qu’avec des aliments entraîne une augmentation de 30 % de la biodisponibilité (ASC) et de 40 % à 70 % de la concentration plasmatique maximale (C_max). Les effets de la nourriture sur la pharmacocinétique de la tamsulosine ne varient pas, que le petit déjeuner soit léger ou riche en lipides (voir le tableau III).

Tableau III : Paramètres pharmacocinétiques moyens mesurés après administration de 0,4 mg ou de 0,8 mg de chlorhydrate de tamsulosine à des sujets à jeun ou ayant pris un petit déjeuner léger ou riche en lipides

ASC : aire sous la courbe de la concentration plasmatique de tamsulosine en fonction de l’intervalle posologique; t_max : temps médian écoulé avant que la concentration n’atteigne son plus haut niveau; C_max : concentration plasmatique maximale de tamsulosine observée; C_min : concentration minimale observée. Règle générale, les coefficients de variation (% CV) pour la C_max et l’ASC se situaient autour de 35 % à 53 %, collectivement. ¹Médiane.

Distribution

Distribution : Le volume de distribution apparent moyen de la tamsulosine après administration par voie intraveineuse à 10 hommes adultes en bonne santé était de 16 litres à l’état d’équilibre, ce qui donne à penser que le médicament se distribue dans le liquide extracellulaire. En outre, l’autoradiographie de l’ensemble de l’organisme indique que la tamsulosine se distribue dans la plupart des tissus chez la souris, le rat et le chien, ce qui comprend le rein, la prostate, le foie, la vésicule biliaire, le cœur, l’aorte et la graisse brune. Les quantités observées dans le cerveau, la moelle épinière et les testicules sont minimes.

La tamsulosine se lie très fortement aux protéines plasmatiques (94 % à 99 %) chez l’homme, principalement à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AAG). Le taux de liaison est linéaire sur une large plage de concentrations (20 à 600 ng/mL). Des études bilatérales menées in vitro indiquent que la liaison de la tamsulosine aux protéines plasmatiques humaines n’est pas perturbée par l’amitriptyline, le diclofénac, le glyburide, la simvastatine et son métabolite acide hydroxylé, la warfarine, le diazépam, le propranolol, le trichlorméthiazide ou la chlormadinone. Réciproquement, la tamsulosine n’a pas d’incidence sur le taux de liaison de ces médicaments aux protéines.

Métabolisme : La tamsulosine subit un important métabolisme hépatique (isoenzyme CYP3A du cytochrome P₄₅₀), après quoi les métabolites résultants sont entièrement conjugués ou presque à l’acide glucuronique ou sulfurique. Après administration de tamsulosine radiomarquée à quatre volontaires en bonne santé, 97 % de la radioactivité a été récupérée après 168 heures, 76 % s’étant retrouvée dans les urines (principale voie d’excrétion) et 21 % dans les fèces. Moins de 10 % de la dose se retrouve telle quelle dans l’urine.

Les métabolites de la tamsulosine n’ont pour ainsi dire aucune activité antagoniste importante à l’endroit des récepteurs alpha-adrénergiques. De plus, d’après les études menées chez la souris, le rat, le chien et l’homme, il ressort que l’énantiomère R(-) de la tamsulosine ne subit pas d’inversion de configuration en isomère S(+) dans ces organismes biologiques.

De même, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée par suite de l’incubation de tamsulosine avec des microsomes hépatiques humains et divers médicaments qui interagissent avec les enzymes hépatiques ou qui sont métabolisés par elles, comme l’amitriptyline, le diclofénac, le salbutamol (un agoniste bêta-adrénergique), le glyburide (glibenclamide), le finastéride (un inhibiteur de la 5 alpha-réductase employé pour le traitement de l’HBP) ou la warfarine.

Excrétion : La tamsulosine est éliminée lentement chez l’être humain, sa clairance totale étant relativement faible (2,88 L/h). La pharmacocinétique est linéaire après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples de tamsolusine, aussi la C_max et l’ASC augmentent-elles de manière proportionnelle aux doses dans l’intervalle thérapeutique. La clairance intrinsèque de la tamsulosine est indépendante de la liaison à l’AAG, mais comme elle diminue avec l’âge, l’exposition globale (ASC) est plus élevée (40 %) chez les patients âgés de 55 à 75 ans que chez les sujets plus jeunes (20 à 32 ans).

La demi-vie d’élimination observée dans le plasma après administration orale ou intraveineuse d’une préparation de tamsulosine à libération immédiate s’étend de cinq à sept heures. Toutefois, étant donné que la vitesse d’absorption est contrôlée avec les préparations de tamsulosine à libération prolongée, la demi-vie apparente de la tamsulosine augmente quelque peu, s’établissant à environ 9 à 13 heures chez les volontaires sains et à environ 14 à 15 heures chez la population cible.

Populations et états particuliers

Enfants : L’emploi de la tamsulosine n’est pas indiqué chez les enfants. La pharmacocinétique de la tamsulosine n’a pas été évaluée chez ceux-ci.

Personnes âgées : On n’a réalisé aucune étude pharmacocinétique comportant l’administration de tamsulosine à libération prolongée à des personnes âgées. Des études croisées sur l’exposition globale (ASC) à la tamsulosine en capsules et sur la demi-vie de cet agent indiquent que l’élimination

du composé peut prendre un peu plus de temps chez les hommes âgés que chez les jeunes hommes en bonne santé. Néanmoins, la tamsulosine en capsules demeure un antagoniste alpha₁-adrénergique sûr et efficace chez les personnes âgées de plus de 65 ans lorsqu’on l’administre aux doses thérapeutiques.

Influence du sexe : L’emploi de la tamsulosine à libération prolongée n’est pas indiqué chez les femmes. La pharmacocinétique de la tamsulosine n’a pas été évaluée chez celles-ci.

Insuffisance hépatique : On a comparé la pharmacocinétique de la tamsulosine chez des patients atteints de dysfonction hépatique (n = 8) et des sujets sains (n = 8). Bien qu’une perturbation de la liaison de la tamsulosine à l’AAG ait entraîné une variation de la concentration plasmatique globale, la concentration de la fraction active (non liée) a peu changé, tout comme la clairance intrinsèque de la fraction libre (variation modeste de 32 %). Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de la tamsulosine chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique légère ou modérée.

Insuffisance rénale : On a comparé la pharmacocinétique de la tamsulosine chez des patients atteints d’insuffisance rénale modérée (n = 6) ou grave (n = 6), et des sujets sains (n = 6). Bien qu’une perturbation de la liaison de la tamsulosine à l’AAG ait entraîné une variation de la concentration plasmatique globale, la concentration de la fraction active (non liée) est demeurée relativement constante, tout comme la clairance intrinsèque. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de la tamsulosine chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ne dépassant pas ce stade. Aucune étude n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (Cl_cr < 10 mL/min).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ratio-TAMSULOSIN (chlorhydrate de tamsulosine) à libération prolongée est offert en capsules en gélatine dure composées d’un corps orange et d’une coiffe vert olive, et comportant une ligne noire sur chaque extrémité, ainsi que l’inscription « TSL 0.4 » imprimée à l’encre noire sur la coiffe. Présenté en flacons de 100 ou 500 capsules, et en plaquettes alvéolées de 30 capsules.

Chaque capsule à libération prolongée contient 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine.

Ingrédients non médicinaux : cellulose microcrystalline, citrate de triéthyle, copolymère d’acide méthacrylique (polysorbate 80, laurylsulfate de sodium) et talc. Constitution des capsules : AD&C bleu nº 2, dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge. Contenu de l’encre pour l’impression des capsules : antimousse, gomme laque, lécithine de soya, oxyde de fer noir.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : chlorhydrate de tamsulosine

Nom chimique : chlorhydrate de R(-)-5-[2-[[2-éthoxyphénoxy)éthyl]amino]propyl]-2- méthoxybenzenesulfonamide

Formule et masse moléculaires : C₂₀H₂₈N₂O₅S•HCl ; 444,98

Formule développée :

Description :

Le chlorhydrate de tamsulosine se présente sous forme de cristaux blancs qui fondent lorsqu'ils se décomposent à environ 230 °C. Il est peu soluble dans l'eau et le méthanol, assez soluble dans l'acide acétique et l'éthanol et pratiquement insoluble dans l'éther.

ESSAIS CLINIQUES

Des études de bioéquivalence ont été menées en vue de comparer Flomax^® (Boehringer Ingelheim, Canada) et ratio-TAMSULOSIN. Les résultats de ces études, qui étaient concluants, sont résumés dans les tableaux ci-dessous.

Étude à dose unique chez des sujets à jeun

Une étude bilatérale croisée à double insu et à répartition aléatoire menée en vue de comparer la biodisponibilité d’une capsule ratio-TAMSULOSIN à 0,4 mg à celle d’une capsule Flomax^®

(Boehringer Ingelheim, Canada) à 0,4 mg chez des hommes en bonne santé soumis à un jeûne (n = 28; âge = 18 à 55 ans) a démontré la bioéquivalence de ces deux produits.

Chlorhydrate de tamsulosine

(1 x 0,4 mg)

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

* Capsules ratio-TAMSULOSIN (capsules de chlorhydrate de tamsulosine à libération prolongée) de ratiopharm inc. † Les capsules Flomax^® sont fabriquées par Boehringer Ingelheim Canada, et ont été achetées au Canada. § Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV [%]) seulement.

Étude à dose unique chez des sujets qui n’étaient pas à jeun

Une étude bilatérale croisée à double insu et à répartition aléatoire menée en vue de comparer la biodisponibilité d’une capsule ratio-TAMSULOSIN à 0,4 mg à celle d’une capsule Flomax^®

(Boehringer Ingelheim, Canada) à 0,4 mg chez des hommes en bonne santé qui n’étaient pas à jeun (n = 26; âge = 18 à 55 ans) a démontré la bioéquivalence de ces deux produits.

Chlorhydrate de tamsulosine

(1 x 0,4 mg)

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

* Capsules ratio-TAMSULOSIN (capsules de chlorhydrate de tamsulosine à libération prolongée) de ratiopharm inc. † Les capsules Flomax^® sont fabriquées par Boehringer Ingelheim Canada, et ont été achetées au Canada. § Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV [%]) seulement.

Étude à doses multiples chez des sujets à jeun (7 jours)

Une étude bilatérale croisée à double insu et à répartition aléatoire a été menée en vue de comparer la biodisponibilité des capsules ratio-TAMSULOSIN à celle des capsules Flomax^®

(Boehringer Ingelheim, Canada) chez des hommes en bonne santé et à jeun ayant reçu 1 capsule de 0,4 mg par jour pendant 7 jours consécutifs (n = 26; âge = 18 à 55 ans). Les résultats de cette étude ont démontré la bioéquivalence de ces deux produits.

Chlorhydrate de tamsulosine

(1 x 0,4 mg)

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

* Capsules ratio-TAMSULOSIN (capsules de chlorhydrate de tamsulosine à libération prolongée) de ratiopharm inc. † Les capsules Flomax^® sont fabriquées par Boehringer Ingelheim Canada, et ont été achetées au Canada. § Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV [%]) seulement.

Ces études ont démontré la bioéquivalence de ratio-TAMSULOSIN et de Flomax^®.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Quatre importantes études cliniques contrôlées par placebo et une autre contrôlée par un agent actif de comparaison ont été menées aux É.-U. et en Europe auprès de 2296 patients dont 1003 ayant reçu 0,4 mg de tamsulosine une fois par jour et 491 ayant reçu 0,8 mg une fois par jour, les 802 restants servant de témoins. Ces études appuient l’administration de tamsulosine à raison de 0,4 mg ou de 0,8 mg une fois par jour.

La tamsulosine a été largement évaluée dans deux études contrôlées par placebo menées à double insu pendant 13 semaines dans plusieurs centres américains (études nº 1 et nº 2) auprès de 1486 sujets présentant des signes et des symptômes d’HBP. Les symptômes d’irritation (fréquence et urgence mictionnelles et nycturie) et d’obstruction (retard mictionnel, évacuation incomplète, mictions intermittentes et faiblesse du jet) ont été évalués à l’aide du questionnaire validé de l’AUA sur les symptômes prostatiques. Une diminution des scores cadre avec l’amélioration des symptômes.

Le débit urinaire de pointe a été mesuré à chaque visite; une augmentation du débit urinaire de pointe par rapport à la valeur initiale cadre avec une diminution de l’obstruction des voies urinaires.

Dans l’étude nº 1, le débit urinaire de pointe a été mesuré au moment (estimé à 4 à 8 heures après l’administration) où la concentration plasmatique devait être maximale). Dans l’étude nº 2, le débit urinaire de pointe a été mesuré au moment où la concentration plasmatique devait être maximale (estimé à 4 à 8 heures après l’administration) pendant les deux premières semaines du traitement à double insu, puis au moment où elle devait être minimale (estimé à 24 à 27 heures après l’administration) par la suite. Dans les deux études, les patients ont été répartis aléatoirement dans trois groupes, un premier devant recevoir un placebo et les deux autres, 0,4 mg et 0,8 mg de tamsulosine une fois par jour, respectivement. Les patients du groupe à 0,8 mg ont reçu une dose de 0,4 mg une fois par jour pendant une semaine avant de passer à 0,8 mg.

Tableau IV : Variation moyenne du score AUA total (0-35) et du débit urinaire de pointe (mL/s) en fin d’étude par rapport aux valeurs initiales

* Différence statistiquement significative par rapport au placebo (p : ≤ 0,050; procédure de Bonferroni-Holm).

† Débit urinaire de pointe mesuré en fin d’étude 4 à 8 heures après l’administration du composé. ‡ Débit urinaire de pointe mesuré en fin d’étude 24 à 27 heures après l’administration du composé.

Dans les deux études, le score AUA total moyen était meilleur en fin d’étude qu’au début, dans les deux groupes de traitement (tableau IV). Par comparaison avec le groupe ayant reçu le placebo, l’amélioration était statistiquement significative (p ≤ 0,050) dans les deux groupes de traitement.

Une réduction des symptômes avait déjà eu lieu chez les patients de l’étude nº 1 lors de l’évaluation initiale, soit une semaine après l’administration du composé, ce dont témoignait une amélioration significative, par comparaison avec les valeurs initiales, du score AUA total moyen dans le groupe de traitement plutôt que dans le groupe sous placebo (figure 1). L’amélioration s’est ensuite maintenue tout au long de l’étude.

FIGURE 1. Variation moyenne (± ÉT) du score AUA total (0‐35) par rapport aux valeurs initiales dans l’étude Nº 1.

* Indique une différence significative par rapport au placebo (p ≤ 0,050).

I = Valeur initiale mesurée environ une semaine avant la première dose, à la semaine 0 du traitement à double insu. À noter : Les patients dans le groupe sous 0,8 mg ont d’abord reçu 0,4 mg pendant la première semaine. À noter : Score AUA totaux allant de 0 à 35.

Quatre à huit heures après l’administration de la dose initiale de tamsulosine, le débit urinaire de pointe des patients accusait une augmentation statistiquement significative (p < 0,050) (figure 2). Cette amélioration a également été observée pendant toute la durée des études cliniques chez les patients des deux groupes de traitement (0,4 mg et 0,8 mg une fois par jour).

FIGURE 2. Augmentation moyenne (± ET) du débit urinaire de pointe (mL/s) dans l’étude Nº 1.

* Indique une différence significative par rapport au placebo (p ≤ 0,050).

I = Valeur initiale mesurée environ une semaine avant la première dose, à la semaine 0 du traitement à double insu. À noter : Le débit urinaire, à la semaine 0, a été mesuré quatre à huit heures après que les patients eurent reçu la première dose du traitement à double insu.

À noter : Les patients dans le groupe sous 0,8 mg ont d’abord reçu 0,4 mg pendant la première semaine.

Les patients de cette étude ont répondu à un questionnaire validé sur la qualité de la vie, lequel portait sur les points suivants : « inconfort physique », « inquiétude sur l’état de santé », « gêne provoquée par l’affection », « temps perdu en raison de l’affection ». Par comparaison avec les patients sous placebo, les patients des deux groupes de traitement ont connu une amélioration statistiquement significative (p ≤ 0,050) de leurs symptômes entre le début et la fin de l’étude. Par contre, l’analyse des effets du tamsulosine sur la tension artérielle d’un sous-groupe de patients normotendus et de patients atteints d’hypertension non maîtrisée révèle que, par comparaison avec le placebo, l’administration de 0,4 mg ou de 0,8 mg de tamsulosine une fois par jour n’entraîne aucune baisse cliniquement significative de la tension artérielle (tableau V). Une absence d’effet hypotenseur similaire a également été constatée chez des patients dont les chiffres tensionnels étaient maîtrisés (tension diastolique initiale < 90 mmHg).

Tableau V : Variation moyenne de la tension artérielle (mmHg) chez les patients de l’étude n^o 1

Tension

diastolique (mmHg)

*Hypertendus dont la moyenne des deux dernières mesures de la tension diastolique en position assise était ≥ 90 mmHg durant la période d’évaluation à simple insu sous placebo, indépendamment du traitement reçu.

Parmi les patients des études à court terme menées aux É.-U. et en Europe, 1547 sujets atteints d’HBP symptomatique ont continué de prendre de la tamsulosine dans le cadre d’études de suivi contrôlées ou non contrôlées portant sur l’efficacité et l’innocuité à long terme de la tamsulosine. Les résultats de ces études étayent l’utilisation prolongée (c .-à-d. pendant plus d’un an) du chlorhydrate de tamsulosine dans le traitement de l’HBP.

Une prolongation à long terme de l’étude américaine nº 1 menée à double insu avec témoins placebos auprès de 269 patients recevant de la tamsulosine indique que le score AUA total et le débit urinaire de pointe ont continué à s’améliorer (p ≤ 0,050), par rapport à la situation initiale, pendant un an.

TOXICOLOGIE

Carcinogenèse, mutagenèse et effets sur la fécondité

Chez le rat, l'administration de doses atteignant 43 mg/kg/jour (mâles) et 52 mg/kg/jour (femelles) n'a pas entraîné d'augmentation de l'incidence des tumeurs, exception faite d'une légère augmentation de la fréquence des fibroadénomes des glandes mammaires chez les rates qui recevaient ≥ 5,4 mg/kg (p < 0,015). Les plus fortes doses utilisées dans les études sur le pouvoir carcinogène de la tamsulosine chez le rat ont entraîné chez ces animaux une exposition globale (ASC) 3 fois supérieure à celle que produit chez l’homme l’administration de la dose de 0,8 mg/jour.

Des souris mâles et des souris femelles ont reçu des doses de tamsulosine allant jusqu’à 127 mg/kg/jour et 158 mg/kg/jour, respectivement. Aucune tumeur significative n’a été observée chez les mâles, mais une augmentation statistiquement significative de l’incidence de fibroadénomes mammaires (p < 0,0001) et d’adénocarcinomes (p < 0,0075) a été notée chez les femelles traitées pendant deux ans par les deux doses les plus élevées, soit 45 mg/kg/jour et 158 mg/kg/jour.

L’augmentation de l’incidence de néoplasmes mammaires chez les rates et les souris femelles est considérée comme étant une manifestation secondaire à l’hyperprolactinémie induite par la tamsulosine. On ignore si la tamsulosine entraîne une augmentation des taux de prolactine chez l’humain. On ne connaît pas non plus la pertinence de cette observation (c.-à-d. l’apparition de tumeurs endocriniennes secondaires à l’hyperprolactinémie chez les rongeurs) dans le cadre de l’évaluation du risque associé à l’emploi de la tamsulosine chez l’humain.

Le pouvoir mutagène de la tamsulosine a été étudié in vitro au moyen du test d’Ames, de l’analyse de la TK dans des cellules de lymphome chez la souris ainsi que du test d’anomalies chromosomiques dans des cellules ovariennes du hamster chinois ou dans des lymphocytes humains. Les résultats de ces tests ont tous été négatifs, de même que ceux du test in vivo d’échange de chromatides sœurs et du micronoyau chez la souris.

Les études menées chez le rat ont permis de constater une importante réduction de la fécondité chez les mâles ayant reçu une dose unique ou des doses quotidiennes multiples de tamsulosine de 300 mg/kg/jour (entraînant une ASC environ 50 fois supérieure à celle produite par l’administration de 0,8 mg/jour chez l’humain). On croit que cette diminution de la fécondité chez le mâle est attribuable à un effet du composé sur le bouchon vaginal, effet qui pourrait être dû à une modification du contenu du sperme ou à une anomalie de l’éjaculation. Les effets observés sur la fécondité étaient réversibles, une amélioration se faisant déjà remarquer 3 jours après l’administration d’une dose unique et 4 semaines après l’administration de doses multiples. Chez les mâles, ces effets se sont complètement résorbés dans les neuf semaines qui ont suivi l’interruption du traitement à doses multiples. L’administration des doses multiples de 10 ou 100 mg/kg/jour de tamsulosine (équivalant à 0,2 et 16 fois l’ASC prévue chez l’humain) n’a pas modifié grandement la fécondité chez les rats mâles. Les effets de la tamsulosine sur la numération des spermatozoïdes et la fonction spermatique n’ont pas été évalués.

Les études menées chez la rate ont permis de constater une importante réduction de la fécondité après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples de 300 mg/kg/jour de l’isomère (R) ou du racémate de la tamsulosine, respectivement. On croit que la réduction de la fécondité consécutive à l’administration d’une dose unique chez la femelle est associée à une perturbation de la fécondation. L’administration de doses multiples de 10 ou 100 mg/kg/jour de (R,S)-tamsulosine n’a pas modifié grandement la fécondité chez les femelles

RÉFÉRENCES

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