Sandoglobulin NF Liquid : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

DESCRIPTION

Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, est une solution d’immunoglobuline humaine non modifiée, claire ou légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle. La concentration de l’ingrédient actif présent dans Sandoglobulin^® NF Liquid est de 12 % (120 g/l).

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques qui présentent un déficit immunitaire primaire (DIP) ou un déficit immunitaire secondaire (DIS) et qui requièrent un traitement de substitution par immunoglobuline.

Pédiatrie (4-18 ans) :

On a inclus des patients de moins de 18 ans dans toutes les études cliniques portant sur le DIP.

CONTRE-INDICATIONS

Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, est contre-indiqué chez les patients suivants :

Les patients qui présentent une hypersensibilité à l’immunoglobuline ou à l’un des ingrédients du médicament ou des composants du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la rubrique Formes posologiques, composition et conditionnement de la monographie de produit.

Les patients qui présentent une hypersensibilité aux immunoglobulines homologues, particulièrement dans les très rares cas de déficits en IgA lorsque le patient présente des anticorps anti-IgA.

Sandoglobulin^® NF Liquid contient les excipients L-isoleucine et L-proline et est contre-indiqué chez les patients atteints de la maladie des urines à odeur de sirop d'érable et d'hyperprolinémie. Veuillez consulter la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Certains effets indésirables graves peuvent être liés au débit de perfusion. Le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION doit être scrupuleusement respecté. Les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion pour détecter d'éventuels effets indésirables.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment :

• en cas de débit de perfusion élevé;

• chez les patients présentant une hypo ou une agammaglobulinémie avec ou sans déficit en

  IgA;

• lors de la première administration par voie intraveineuse d'une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d’un changement de produit ou lorsque le dernier traitement remonte à une date lointaine.

En cas d’effet indésirable, il faut soit réduire le débit de perfusion, soit interrompre la perfusion. Le traitement requis varie en fonction de la nature et de la gravité de l’effet indésirable.

En cas de choc, il convient d’observer les normes médicales en vigueur en matière de traitement de l’état de choc.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma, ainsi que la mise en œuvre de mesures efficaces pour l'inactivation/élimination virale pendant la fabrication. Malgré tout, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu lors de l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ce risque s'applique également aux virus et autres types d'agents infectieux inconnus ou émergents.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et vis-à-vis des virus non enveloppés VHA et parvovirus B19.

L'expérience clinique ne rapporte pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à l’innocuité du produit à cet égard.

Il est fortement recommandé de consigner le nom et le numéro de lot du produit à chaque administration de Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, pour ainsi maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

Endocrinien/métabolisme

Sandoglobulin^® NF Liquid contient l’excipient L-isoleucine. La prise de la L-isoleucine est contre-indiquée chez les patients atteints de la maladie des urines à odeur de sirop d'érable. Cette maladie consiste en un trouble héréditaire du métabolisme de décarboxylation oxydative. Une augmentation de la L-isoleucine risque d’entraîner une acidose métabolique et de conduire à un dommage cérébral.

Le nicotinamide est une vitamine hydrosoluble, en plus d’être un constituant essentiel de l'organisme humain normal. Il n’existe aucune contre-indication connue. Des concentrations sériques de nicotinamide de 0,64 mmol/l mesurées après une perfusion de 1 g/kg de poids corporel de Sandoglobulin^® NF Liquid sont bien tolérées. Des concentrations sériques plus élevées pourraient être à la source de maux de tête et de nausées.

Sandoglobulin^® NF Liquid contient aussi comme excipient l’acide aminé non essentiel L-proline et est, par conséquent, contre-indiqué chez les patients atteints d’hyperprolinémie. L’hyperprolinémie est une maladie héréditaire très rare qui n’affecte que quelques familles dans le monde entier. Les patients atteints d’hyperprolinémie présentent une concentration augmentée de proline dans le plasma et une excrétion urinaire augmentée de proline, d’hydroxyproline et de glycine. Les conséquences médicales semblent être modérées dans la plupart des cas; toutefois, une incidence accrue de maladie rénale est observée dans certains cas, et des symptômes neurologiques et une perturbation du développement mental sont observés dans d’autres.

Immunitaire

Les vraies réactions d'hypersensibilité sont rares. Elles peuvent survenir très rarement en présence d’un déficit en IgA avec des anticorps anti-IgA.

En de rares occasions, les immunoglobulines humaines normales peuvent entraîner une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez des patients qui ont présenté une bonne tolérance à une administration précédente d'immunoglobulines humaines normales.

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s'assurant que :

• les patients ne sont pas sensibles à l'immunoglobuline humaine normale en perfusant le produit lentement au départ (< 1 ml/kg de poids corporel/minute);
• les patients sont sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion. En particulier lorsqu'ils reçoivent des immunoglobulines humaines normales pour la première fois, dans le cas d'un changement de produit ou lorsque la dernière perfusion remonte à une date lointaine, ces patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée de la première administration et pendant l'heure qui suit la fin de la perfusion, afin de détecter d'éventuels effets indésirables. Tous les autres patients devront être surveillés pendant au moins 20 minutes après la perfusion.

Neurologique

Effets sur l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines :

Aucun effet sur l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines n’a été observé.

Rénal

Des cas d'insuffisances rénales aiguës ont été rapportés chez des patients suivant un traitement à base d'IgIV. Dans la plupart des cas, les facteurs de risque ont été cernés, notamment une insuffisance rénale préexistante, un diabète sucré, une hypovolémie, un surpoids, une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un sujet âgé de plus de 65 ans.

Lors d’une étude clinique menée auprès de patients pédiatriques souffrant d’un purpura thrombopénique idiopathique (PTI) aigu, une baisse transitoire, allant de légère à modérée, du taux d’hémoglobine a été observée chez certains enfants après l’administration de Sandoglobulin^® NF Liquid. Cette baisse a fort probablement été causée par l’affection sous-jacente, par un effet de dilution ou par un prélèvement sanguin à répétition. Il est recommandé d’assurer un suivi du taux d'hémoglobine chez ces patients. Pour obtenir des renseignements sur les effets indésirables, veuillez vous reporter à la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES.

Chez tous les patients, l’administration d’IgIV requiert :

• une hydratation appropriée avant le début de la perfusion d'IgIV;
• une surveillance de la diurèse;
• une surveillance du taux sérique de créatinine;
• d'éviter l'utilisation concomitante de diurétiques de l'anse.

En cas d'atteinte rénale, on doit envisager d’interrompre l’administration d'IgIV. Bien que ces cas de dysfonctionnement rénal et d'insuffisance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreux produits à base d'IgIV homologués, la plupart des cas signalés concernaient des produits contenant du saccharose comme stabilisant. Chez les patients à risque, l'utilisation de produits à base d'IgIV ne contenant pas de sucrose doit être envisagée. De plus, le produit doit être administré à la concentration la plus faible et à la vitesse de perfusion la plus lente possible.

Sandoglobulin^® NF Liquid ne contient pas de glucide comme le saccharose ou le maltose.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’innocuité de Sandoglobulin^® NF Liquid chez la femme enceinte n’a pas été établie par des essais cliniques contrôlés. Par conséquent, ce médicament ne doit être administré pendant la grossesse que si les avantages l'emportent sur les risques associés à son utilisation.

Femmes qui allaitent : Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait. Sandoglobulin^® NF Liquid ne doit être administré à une femme qui allaite que si les avantages l’emportent sur les risques associés à son utilisation.

Surveillance et essais de laboratoire

Après injection d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transmis passivement dans le sang du patient peut être responsable de résultats faussement positifs lors d’examens sérologiques, ce qui entraîne évidemment une interprétation erronée. La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D, risque d’interférer avec certains examens sérologiques. Elle peut par exemple entraîner un résultat positif au test de Coombs direct ou indirect.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables à un médicament

Des effets indésirables, notamment des frissons, des maux de tête, de la fièvre, des épistaxis, une rhinite, une sinusite, des douleurs abdominales, des vomissements, des réactions allergiques, des nausées, une arthralgie, de la diarrhée, une pharyngite, des infections, une bronchite, de la toux, des étourdissements, une chute de la pression artérielle et des lombalgies modérées, peuvent survenir occasionnellement.

En de rares occasions, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'une administration antérieure.

Des cas de méningite aseptique réversible, des cas isolés d'anémie hémolytique/hémolyse réversible, et de rares cas de réactions cutanées transitoires ont été observés à la suite de l’utilisation des immunoglobulines humaines normales.

L'élévation du taux sérique de créatinine et l'insuffisance rénale aiguë ont été observées à la suite de l’utilisation des immunoglobulines humaines normales.

Des accidents thrombotiques ont été signalés chez les personnes âgées, chez les patients présentant des signes d’ischémie cérébrale ou cardiaque et chez les patients aux prises avec un surpoids et atteints d’hypovolémie sévère.

En ce qui concerne l’innocuité relative aux agents transmissibles, veuillez consulter la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Étude SAGL351

Un total de 34 patients ont été traités dans le cadre d'une étude de phase III randomisée et effectuée en double aveugle d'une durée de 6 mois menée auprès de patients atteints d’un trouble

de déficit immunitaire primaire. 17 de ces patients ont été traités par Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, et 17 patients ont été traités par Sandoglobulin^® lyophilisé.

Tableau 1 : Nombre de patients ayant présenté des effets indésirables survenus dans les systèmes de l'organisme (nommés selon le TTMS) les plus souvent affectés chez la population visée par les essais de phase III Indication Déficit immunitaire

primaire (DIP)

Traitement IGIV-F10 SAGL

Nombre de patients inclus 17 17 ayant signalé des effets indésirables 16 17 Nombre d’effets indésirables 94 117 Système de l’organisme Organisme entier (troubles généraux) 9 6 Affections du système nerveux

périphérique et central 6 6

Affections gastro-intestinales

5 9

Affections du système respiratoire 12 14 Affections de la peau et de ses annexes 3 4 Affections musculosquelettiques 5 2 Troubles auditif et de l'équilibre 4 2 Système cardiovasculaire (troubles

généraux) 0 1

Troubles du système urinaire 0 2 Affections oculaires 2 3 Affections du système réticulo-endothélial

et des globules blancs 0 0

Anomalie au site d’administration 1 3

IGIV-F10 = Sandoglobulin^® NF Liquid; SAGL = Sandoglobulin^®; TTMS = Thésaurus de la terminologie médicale Ex-Sandoz

Le profil global des effets indésirables était similaire pour Sandoglobulin^® NF Liquid et pour Sandoglobulin^®. Presque tous les patients ont signalé au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquents sont survenus dans des catégories de système ou organes suivants : organisme entier, système nerveux central et périphérique et systèmes gastro-intestinal et respiratoire. Les effets indésirables sont survenus le plus souvent dans le système respiratoire.

Tableau 2 : Effets indésirables les plus fréquemment signalés chez la population visée par les essais de phase III

Indication Déficit immunitaire

primaire (DIP)

Traitement IGIV-F10 SAGL

Nombre de patients inclus 17 17 ayant signalé des effets indésirables 16 17 Nombre d’effets indésirables 94 117 Effet Maux de tête 4 4 Fièvre 2 3 Épistaxis 1 1 Rhinite 6 8 Douleur abdominale 0 1 Symptômes semblables à la grippe 4 2 Sinusite 4 2 Vomissements 2 1 Arthralgie 3 1 Diarrhée 2 4 Infection 3 3 Nausées 1 1 Pharyngite 2 3 Infection des voies respiratoires supérieures 3 6 Toux 2 4 Étourdissements 1 1 Bronchite 1 3

IGIV-F10 = Sandoglobulin^® NF Liquid; SAGL = Sandoglobulin^®

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Sandoglobulin^® NF Liquid ou par Sandoglobulin^® étaient la rhinite, l’infection des voies respiratoires supérieures et les maux de tête.

Étude ZLB04_005CR

Un total de 42 patients ont été traités dans le cadre d’une étude ouverte d’une durée de 6 mois visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de Sandogloblin^® NF Liquid chez les patients atteints d'un déficit immunitaire primaire. Le profil des effets indésirables pour cette étude est présenté ci-dessous dans le tableau 3 (nombre de patients ayant subi des effets indésirables classés par catégorie de système ou organe) et dans le tableau 4 (les effets indésirables les plus fréquents).

Tableau 3 : Systèmes ou organes les plus fréquemment (> 10 % des patients)

affectés par des effets indésirables (patients visés par l’AIT)

AIT = Analyse en intention de traiter

Tableau 4 : Les effets indésirables les plus souvent signalés (> 5 % des patients) (patients visés par l’AIT)

Terminologie

recommandée Catégorie de système ou organe

Nombre (%) de patients

N = 42

Maux de tête Affections du système nerveux 25 (59,5)

Douleur pharyngo-

laryngée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 16 (38,1)

Sinusite Infections et infestations 12 (28,6)

Diarrhée Affections gastro-intestinales 10 (23,8)

Fatigue Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

10 (23,8)

Nausées Affections gastro-intestinales 10 (23,8)

Pyrexie Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

10 (23,8)

Arthralgie Affections musculosquelettiques et du tissu

conjonctif

9 (21,4)

Toux Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 9 (21,4)

Congestion nasale Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 8 (19,0)

Rhinorrhée Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 7 (16,7)

Frissons Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

6 (14,3)

Myalgie Affections musculosquelettiques et du tissu

conjonctif

6 (14,3)

Nasopharyngite Infections et infestations 6 (14,3)

Douleur Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

6 (14,3)

Douleur abdominale Affections gastro-intestinales 5 (11,9)

Douleur à la partie

supérieure de l’abdomen

Affections gastro-intestinales 5 (11,9)

Maux de tête d’origine

sinusale

Affections du système nerveux 5 (11,9)

Vomissements Affections gastro-intestinales 5 (11,9)

Douleur thoracique Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

4 (9,5)

Étourdissements Affections du système nerveux 4 (9,5)

Otalgie Affections de l'oreille et du labyrinthe 4 (9,5)

Congestion des sinus Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 4 (9,5)

Mal de dents Affections gastro-intestinales 4 (9,5)

Infection des voies

respiratoires supérieures

Infections et infestations 4 (9,5)

Asthme Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 3 (7,1)

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Les données de laboratoire provenant des essais cliniques de la phase III n’ont pas fait état de changements significatifs au chapitre des variables analysées chez des patients traités soit par Sandoglobulin^® NF Liquid, soit par Sandoglobulin^®.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’administration de Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, chez les patients épileptiques doit faire l’objet d’une attention particulière. L’administration concomitante de phénytoïne et de doses élevées de Sandoglobulin^® NF Liquid risque d’entraîner une toxicité hépatique, ce qui est démontré par des niveaux enzymatiques élevés. Bien que l’on considère que cet effet est causé par l’activité de la phénytoïne, on ne peut exclure la contribution du nicotinamide présent dans Sandoglobulin^® NF Liquid.

Le nicotinamide présent dans Sandoglobulin^® NF Liquid pourrait interagir avec le métabolisme de la primidone et de la carbamazépine.

Les interactions du nicotinamide avec des médicaments utilisés pour le traitement des maladies du cœur, notamment les bêta-bloquants et les vasodilatateurs, sont inconnues chez l’humain.

Vaccins à virus vivant atténué

L'administration d'immunoglobuline peut entraver, pour une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué, comme les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, une période de 3 mois doit s'écouler avant d'administrer des vaccins à virus vivant atténué. Dans le cas de la rougeole, cette altération peut persister pendant 1 an. Par conséquent, il importe d'effectuer un contrôle des anticorps chez les patients qui reçoivent un vaccin contre la rougeole.

Incompatibilités

Sandoglobulin^® NF Liquid ne doit être mélangé à aucun autre médicament dans sa tubulure de perfusion.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Interférence avec des examens sérologiques

Après perfusion d'immunoglobuline, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transmis passivement dans le sang du patient peut être responsable de résultats faussement positifs lors d’examens sérologiques.

La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D, peut interférer avec certains examens sérologiques portant sur les alloanticorps dirigés contre les globules rouges (p. ex. test de Coombs), la numération des réticulocytes et l’haptoglobine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie, considérations posologiques et modification posologique

Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, remplace les anticorps IgG manquants chez les personnes atteintes d'un déficit immunitaire primaire ou secondaire.

Dans les traitements de substitution, la posologie doit être individualisée pour chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique. La dose quotidienne ne doit pas excéder 1 g/kg de poids corporel. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif.

Traitement de substitution des déficits immunitaires primaires et secondaires La posologie doit permettre d'atteindre une concentration minimale d'IgG (mesurée avant la perfusion suivante) d'au moins 4 à 6 g/l. Cet équilibre est généralement atteint trois à six mois après le début du traitement. La dose de départ recommandée est de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel, suivie d'au moins 0,2 g/kg de poids corporel aux trois semaines.

La dose nécessaire pour atteindre une concentration minimale de 6 g/l est de l'ordre de 0,2 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L'intervalle entre les doses est de 2 à 4 semaines lorsque l'état d'équilibre est atteint.

Il importe de mesurer les concentrations minimales pour ajuster la posologie et l'intervalle d'administration.

Les posologies recommandées sont résumées dans le tableau 5 qui suit :

Indication

Dose oubliée

Il convient d’administrer toute dose oubliée le plus tôt possible pour s’assurer d’atteindre un taux sérique d’IgG convenable.

Administration

Un débit de perfusion rapide de produits d’IgIV concentrés risque d'entraîner des effets secondaires, surtout chez les patients qui reçoivent des IgIV pour la première fois. Par conséquent, il est recommandé d’administrer Sandoglobulin^® NF Liquid à un débit de perfusion initial de 0,3 ml/kg de poids corporel/heure pendant 60 minutes chez ces patients. Si le débit de perfusion est bien toléré, il peut être augmenté progressivement jusqu'à un maximum de 1 ml/kg de poids corporel/heure. Chez les patients qui ont déjà été exposés à un produit d’IgIV, on peut administrer Sandoglobulin^® NF Liquid à un débit de perfusion initial de 0,5 ml/kg de poids corporel/heure pendant 30 minutes. Si le débit de perfusion est bien toléré, il peut être augmenté progressivement jusqu'à un maximum de 1 ml/kg de poids corporel/heure ou de 2 mg/kg de poids corporel/minute.

Reconstitution

Sans objet. Sandoglobulin^® NF Liquid est une préparation liquide prête à l’emploi.

SURDOSAGE

Les conséquences d’un surdosage sont inconnues.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

L’innocuité et l’efficacité des immunoglobulines chez l’humain ont été dûment démontrées. Les anticorps présents dans Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, qui représentent des IgG endogènes, sont des composants naturels du corps humain.

Pharmacodynamique

Sandoglobulin^® NF Liquid contient principalement des immunoglobulines G (IgG) qui présentent un large spectre d'anticorps dirigés contre les agents infectieux.

Sandoglobulin^® NF Liquid contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, ce produit est préparé à partir de pools de plasma provenant d'un minimum de 1 000 dons. La répartition des sous-classes d'IgG est fortement proportionnelle à celle du plasma humain natif. L’administration de doses appropriées de ce produit est susceptible de ramener à une valeur normale des taux anormalement bas d'immunoglobuline G.

Pharmacocinétique

Sandoglobulin^® NF Liquid est immédiatement et entièrement biodisponible dans la circulation du receveur après administration intraveineuse. La solution se répartit rapidement entre le plasma et le fluide extravasculaire; après environ 3 à 5 jours, l'équilibre est atteint entre les compartiments intravasculaires et extravasculaires.

Sandoglobulin^® NF Liquid a une demi-vie d’environ 23 ± 13 jours chez l’adulte normal. Dans le cadre d’une étude contrôlée visant à comparer les caractéristiques pharmacocinétiques de Sandoglobulin^® NF Liquid à celles de Sandoglobulin^®, des patients présentant un DIP (n = 17), ont été traités avec des doses d’IgG allant de 0,3 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois, ce qui a permis d’obtenir des demi-vies médianes comparables : 34 jours comparativement à 41,5 jours (respectivement). Les valeurs obtenues au cours cette étude sont similaires à celles rapportées par la littérature.

Les IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Durée de l’effet

Les patients présentant un DIP ont habituellement besoin d’un traitement de substitution par immunoglobulines (Sandoglobulin NF Liquid) à vie. L’effet du traitement, p. ex., la prévention des infections récurrentes, repose sur le fait qu’on administre de façon continuelle les doses appropriées d’immunoglobulines, et ce, à des intervalles réguliers. L’expérience clinique liée à différentes immunoglobulines, y compris Sandoglobulin^® NF Liquid, a démontré que, pour la plupart des patients, le traitement était optimal à des intervalles de 3 à 4 semaines entre les perfusions et à des doses mensuelles de 0,2 à 0,8 g/kg de poids corporel. Toutefois, les doses et les intervalles doivent être adaptés aux besoins cliniques de chaque patient.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Précautions particulières de conservation

Le produit doit être conservé à l’abri de la lumière, à une température de 2 à 8°C. Il ne faut pas congeler le produit. Avant la date de péremption, le produit peut être conservé pendant une période d'entreposage unique à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) durant une période maximale de 6 mois, après quoi le produit non utilisé doit être jeté.

Durée de conservation

La durée de conservation est de 32 mois à une température de 2 à 8°C et à l’abri de la lumière. Cependant, le produit peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant 6 mois par le consommateur.

Durée de conservation après l'ouverture initiale : Sandoglobulin^® NF Liquid ne contient aucun agent de conservation. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Le produit doit être remis à température ambiante avant utilisation. Il ne faut pas agiter le produit. Comme dans le cas de toutes les solutions pour usage parentéral, il convient, avant administration, d’examiner à l’œil nu le produit afin d’y déceler toute particule, opacité ou décoloration. La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Il ne faut pas utiliser les solutions présentant un aspect non homogène ou contenant un dépôt. Une légère décoloration jaune ne présente aucun risque et peut être ignorée. Une tubulure pour perfusion distincte doit être utilisée pour l’administration.

Toute fraction de solution restante et tout matériel ayant servi à l’administration doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Forme posologique :

Solution pour perfusion (solution à 12 %). La solution d’immunoglobuline humaine non modifiée de Sandoglobulin^® NF Liquid est claire ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle.

Composition pour un flacon de 50 ml qui contient 6 g :

Immunoglobuline humaine : 6 g

L-proline : 690 mg (120 mmol/l)

L-isoleucine : 654 mg (100 mmol/l)

Nicotinamide : 486 mg (80 mmol/l)

Eau pour préparations injectables : q.s.p. 50 ml

Composition pour un flacon de 100 ml qui contient 12 g :

Immunoglobuline humaine : 12 g

L-proline : 1 380 mg (120 mmol/l)

L-isoleucine : 1 308 mg (100 mmol/l)

Nicotinamide : 972 mg (80 mmol/l)

Eau pour préparations injectables : q.s.p. 100 ml

Conditionnement :

Sandoglobulin^® NF Liquid est offert dans des flacons à usage unique de 50 ml (6 g) ou de 100 ml (12 g).

Contenant : Flacon pour perfusion de verre de type II doté d’un bouchon de caoutchouc chlorobutylique gris et d’une capsule d’aluminium sertie d’une rondelle plastique amovible servant de sceau de protection.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Immunoglobulines humaines normales

Nom chimique : Immunoglobuline G polyvalente humaine

Formule moléculaire et masse moléculaire : 146 000 Da (IgG₁, IgG₂ et IgG₄) 170 000 Da

(IgG₃)

Formule développée : L’IgG est constituée de deux chaînes polypeptidiques légères identiques et de deux chaînes polypeptidiques lourdes identiques, qui sont reliées entre elles par des ponts disulfures. Deux ponts disulfures sont présents entre les chaînes de la chaîne légère; une dans la région variable et l’autre dans la région constante. Quatre ponts de ce genre sont présents dans la chaîne lourde. Chaque pont disulfure comprend une boucle peptidique de 60 à 70 résidus d’acides aminés. Ceux-ci mènent à une série de régions globulaires ayant une structure tertiaire et une structure secondaire très semblables. Les boucles peptidiques comprises dans les ponts disulfures constituent la partie centrale d’un domaine d’environ 110 résidus d'acides aminés. Tant sur les chaînes légères que sur les lourdes, le premier de ces domaines correspond à la région variable. La partie constante de la chaîne est composée d’un domaine additionnel sur la chaîne légère et de trois domaines additionnels sur la chaîne lourde. Ce sont les variations dans la séquence des acides aminés des domaines variables des chaînes légères et lourdes, qui font la spécificité d’une immunoglobuline. Le nombre et la répartition des ponts disulfures entre les chaînes diffèrent entre les sous-classes d’IgG, avec deux pour IgG₁ et IgG₄, quatre pour IgG₂, et quinze pour IgG₃.

Propriétés physicochimiques :

Caractéristiques du produit

La concentration de l’ingrédient actif présent dans Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, est de 12 % (120 g/l). Au moins 96 % (en général 99 %) des protéines totales sont de l’IgG (au moins 90 % de l’immunoglobuline G existe sous forme de monomère et de dimère). Le produit contient d’encore plus petites quantités de fragments d’IgG (≤ 10 %), d’agrégats (≤ 2 % en général seulement 0,5 %), d’albumine (≤ 3%) et des traces d’IgA et d’IgM. Le taux d’IgA dans le produit se situe normalement en deçà de 15 mg/l. La distribution des sous-classes d’IgG est similaire à celle du plasma humain normal.

L’osmolalité est d’environ 360 mOsmol/kg; le produit est donc pratiquement isotonique. La valeur du pH de la solution prête à l’emploi est de 5,3 et la solution ne contient aucune substance tampon.

La préparation contient des traces de chlorure de sodium (≤ 10 mmol/l). Sandoglobulin^® NF Liquid ne contient aucun agent de conservation.

Excipients : La L-proline, la L-isoleucine et le nicotinamide sont utilisés comme stabilisants.

Les stabilisants, surtout le nicotinamide, minimisent la formation de dimères d’IgG, ce qui contribue à la tolérabilité du produit. La préparation contient des traces de chlorure de sodium. Sandoglobulin^® NF Liquid ne contient ni glucide ni agent de conservation.

Inactivation des virus

Les étapes du procédé qui contribuent à l'innocuité virale sont les suivantes : 1) isolation du filtrat B du précipité B, 2) suspension du précipité GG et première filtration de clarification, 3) nanofiltration, 4) traitement pH4/pepsine, 5) chromatographie d’adsorption du lot sur DEAE-Sephadex et deuxième filtration de clarification, 6) adsorption du lot sur hydroxyde d’aluminium et troisième filtration de clarification. Les études de réduction/inactivation virale liées aux étapes décrites ci-dessus ont fait état de facteurs de réduction log₁₀ totaux de >28 (virus de l'immunodéficience humaine [VIH]), de >27 (virus de la pseudorage), de >18 (virus de la diarrhée virale des bovins) et de >20 (l'entérovirus bovin).

ESSAIS CLINIQUES

Aspect démographique de l’étude et organisation de l’essai

Tableau 6 : Résumé des données démographiques sur les patients participant aux essais cliniques dans une indication précise N^o de

l’étude

Sexe

SAGL351

7 H 10 F

ZLB04_00 5CR

29 H 13 F

CTR = comparative avec traitement de référence; DA = Double aveugle; MC = Multicentrique; O = Ouverte; GP = Groupes parallèles; R = Randomisée; BU = Bras unique; * Dose médiane reçue : 278,5 mg/kg de poids corporel à 800,7 mg/kg de poids corporel

Les caractéristiques démographiques et de base étaient celles anticipées lors de la pratique clinique.

Un total de 34 patients ont été traités dans le cadre d’une étude de phase III d’une durée de 6 mois. De ce nombre, 17 patients ont été traités par Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, et 17 patients ont été traités par Sandoglobulin. On a désigné la préparation lyophilisée précédemment approuvée de Sandoglobulin^® comme produit de comparaison à Sandoglobulin^® NF Liquid.

Tableau 7 : Résumé des études de phase III menées auprès de patients Organisation

de l’étude Produit à l’étude Nombre

de

patients

Produit de

comparaison Nombre

de

patients

Population étudiée

SAGL351 Sandoglobulin^® NF Liquid 17 Sandoglobulin^® 17 Patients atteints d’un DIP^a ZLB04_005CR Sandoglobulin^® NF Liquid 42 Aucun S.o. Patients atteints d’un DIP^{b a} Tranche d’âge réel : de 12 à 59 ans.

^b Tranche d’âge réel : de 4 à 66 ans.

L’étude SAGL351 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, effectuée en double aveugle, comparative avec traitement de référence et réalisée en groupes parallèles chez des patients présentant un DIP. Cette étude visait à comparer l'efficacité, la pharmacocinétique, la tolérabilité et l’innocuité de Sandoglobulin^® NF Liquid et de Sandoglobulin^®.

L’étude ZLB04_005CR était une étude de Sandoglobulin NF Liquid multicentrique, ouverte, prospective et comportant un bras unique chez des patients présentant un DIP. Cette étude visait à évaluer l’innocuité et l’efficacité de Sandoglobulin NF Liquid chez des patients présentant un DIP.

Résultats d’étude

SAGL351 :

La variable d’efficacité primaire de l'étude SAGL351 était le nombre de jours où un patient était absent de l'école ou du travail, ou incapable d'accomplir ses activités quotidiennes normales en raison d’un DIP sous-jacent.

Tableau 8 : Critère d’efficacité primaire : Temps perdu (jours) en raison d’un DIP Étude SAGL351

Traitement Sandoglobulin^® NF Liquid Sandoglobulin^® Total

Patients visés par l’AIT

Nombre de patients 17 17 34

Jours d’absence?

Oui 10 9 19

Non 7 8 15

Valeur prédictive^a 1,00

Moyenne mensuelle (jours)

Moyenne ± S.D. 0,72 ± 1,03 0,64 ± 0,95 0,68 ± 0,98 Médiane 0,3 0,3 0,3

Intervalle 0-3,7 0-3,0 0-3,7

Valeur prédictive^b 0,75

Population traitée selon le

protocole

Nombre de patients 16 17 33

Jours d’absence?

Oui 10 9 19

Non 6 8 14

Valeur prédictive^a 0,73

Moyenne mensuelle (jours)

Moyenne ± S.D. 0,77 ± 1,05 0,64 ± 0,95 0,70 ± 0,99 Médiane 0,3 0,3 0,3

Intervalle 0-3,7 0-3,0 0-3,7

Valeur prédictive^b 0,61

^a Méthode exacte de Fisher.

^b Test de Wilcoxon.

ZLB04_005CR :

Le critère d’efficacité primaire de l’étude ZLB04_005CR visait à démontrer l'innocuité du produit par l’évaluation du nombre de perfusions d’IGIV-F10 temporellement associées à des effets indésirables, sans égard au lien de causalité pendant une période de traitement de 6 mois. Les effets indésirables considérés comme ayant un lien temporel sont ceux qui sont apparus à tout moment après le début de la perfusion et au plus tard 48 heures après la fin de la perfusion.

Pour que les résultats de l’étude soient considérés positifs, la borde supérieure de l’intervalle de confiance de 95 % liée au pourcentage de perfusions temporellement associées à un ou plusieurs effets indésirables devait être de < 0,4 %.

La proportion de perfusions étant temporellement associées à un ou plusieurs effets indésirables était de 0,32. La borde supérieure correspondante de l’intervalle de confiance bilatérale de 95 % était de 0,394, ce qui permet d’affirmer qu’on a effectivement répondu au principal critère d’efficacité de l’étude.

Au cours de l'étude d'une durée de six mois, aucun épisode d’infection bactérienne grave aiguë n’a été relevé, y compris la pneumonie, la méningite, la bactériémie/septicémie, l’ostéomyélite, l’arthrite purulente et l’abcès viscéral. Le taux annualisé d’infections bactériennes graves aiguës était de 0,0 avec un intervalle de confiance unique de 97,5 % d’une valeur de 0,195 au sein des patients visés par l’évaluation de l’innocuité.

Le taux annualisé de jours d’absence au travail, à l’école, à la maternelle ou à la garderie, ou de jours où la personne n’était pas en mesure d'accomplir ses activités quotidiennes normales était de 5,61 jours. Dix-sept (17) des quarante-deux (42) patients faisant partie de la population visée par l’AIT se sont absentés du travail, de l’école, de la maternelle ou de la garderie, ou n’ont pas été en mesure d'accomplir leurs activités quotidiennes normales. Le taux annualisé de journées d’hospitalisation était d’environ 0,9 jour. Cinq patients ont été hospitalisés.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ET TOXICOLOGIE

Il n’a pas été possible de tester de façon significative Sandoglobulin^® NF Liquid, immunoglobuline humaine intraveineuse, lors d’études pharmacotoxicologiques menées sur des animaux, en raison de la xénoréactivité de l’immunoglobuline humaine face aux épitopes présents dans les tissus des autres espèces.

Quoi qu’il en soit, une utilisation importante des préparations faites d’immunoglobuline humaine au fil du temps a permis d’établir un historique d’innocuité et d’efficacité clinique reconnue chez

les patients. Les anticorps présents dans Sandoglobulin^® NF Liquid, qui représentent des IgG endogènes, sont des composants naturels du corps humain. En ce sens, ils peuvent être considérés non toxiques. Les essais d’innocuité chez les modèles animaux, autres que les études de tolérabilité locale, qui ne sont pas vraiment réalisables, ne sont donc pas nécessaires.

Lors de l’étude de tolérabilité locale chez les lapins, il a été démontré que Sandoglobulin^® NF Liquid ou IGIV-F10 (0,3 ml par perfusion) ne cause aucune réaction locale augmentée de façon significative (quantitative et qualitative) aux sites d’administration par voie intraveineuse, périveineuse et intra-artérielle sur l’oreille droite des lapins, comparativement à une administration contrôlée semblable de solution saline dans l’oreille gauche. Aucune pathologie liée au traitement n’a été relevée après huit (8) jours.

La pharmacologie, la pharmacocinétique et la toxicologie du mélange d’excipients, contenant le nicotinamide, la L-isoleucine et la L-proline ont été étudiées au cours d’études in vitro et in vivo. De façon générale, le mélange d’excipients était bien toléré.

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

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