Hyperrho : monographie de produit

2 CONTRE-INDICATIONS

HyperRHO^® est contre-indiqué chez :

• les patients qui présentent une hypersensibilité aux préparations d’immunoglobulines humaines ou à l’un des ingrédients de la formulation, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE. 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Administrer par voie intramusculaire seulement. Ne pas administrer par voie intraveineuse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Généralités).
• Les produits fabriqués à partir de plasma humain peuvent contenir des agents infectieux, comme des virus (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Généralités).

• Ne pas administrer aux nouveau-nés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : 7.1.3

  Enfants).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Administrer par voie intramusculaire seulement.

Ne pas administrer par voie intraveineuse.

Ne pas administrer aux nouveau-nés.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

HyperRHO^® doit être utilisé aux doses indiquées ci-dessous pour chaque situation particulière, pour prévenir l’immunisation fœtomaternelle chez les personnes Rh_o (D) négatif.

Tableau 1 : Dose recommandée selon l’indication

Indication

¹ Moment privilégié; HyperRHO^® peut aussi être administré plus de 72 heures après l’accouchement, mais il confère alors une protection moindre.

² Une seringue de 1500 UI est suffisante si pas plus de 15 mL de globules rouges sont passés dans la circulation. Lorsque l’on soupçonne un cas d’hémorragie fœtomaternelle massive (plus de 30 mL de sang entier ou de 15 mL de globules rouges), il faut effectuer une numération des globules rouges fœtaux selon une épreuve de laboratoire approuvée (p. ex., le test modifié de Kleihauer-Betke [élution acide]) pour déterminer quelle quantité d’immunoglobuline il faut administrer. Le résultat du test est divisé par 15 mL pour obtenir le nombre de seringues de 1500 UI nécessaires. Si l’on croit que le volume de globules rouges dépasse 15 mL, il faut administrer le contenu de plus d’une seringue. Si le résultat contient une décimale, arrondir au nombre entier supérieur (p. ex., si le résultat est 1,4, administrer le contenu de deux seringues).

³ Si la dose initiale doit être administrée entre la 13^e et la 18^e semaine de grossesse, une autre dose de 1500 UI doit être administrée entre la 26^e et la 28^e semaine de grossesse. Pour que la protection dure pendant toute la grossesse, il faut faire en sorte que le taux d’anticorps anti-Rho (D) acquis passivement ne tombe pas sous le taux nécessaire pour prévenir une réaction immunitaire aux globules rouges Rh positif. La demi-vie des immunoglobulines G (IgG) est de 23 à 26 jours.

⁴ Si l’accouchement a lieu dans les trois semaines suivant la dernière injection, il n’est pas nécessaire d’en administrer une autre après l’accouchement, sauf si plus de 15 mL de globules rouges passent dans la circulation de la mère par suite d’une hémorragie fœtomaternelle.

⁵ Multiplier le volume de sang entier Rh positif administré par l’hématocrite du sang transfusé pour obtenir le volume de globules rouges administré. Le volume de globules rouges est divisé par 15 mL pour obtenir le nombre de seringues de 1500 UI nécessaires. Si le calcul du volume de globules rouges donne un résultat qui contient une décimale, arrondir au nombre entier supérieur (p. ex., si le résultat est 1,4, administrer le contenu de deux seringues).

4.4 Administration

Les solutions administrées par voie parentérale doivent être examinées pour déceler toute particule ou décoloration, lorsque la solution et le contenant le permettent.

HyperRHO^® s’administre par voie intramusculaire, de préférence dans la partie antérolatérale du haut de la cuisse ou dans le muscle deltoïde du bras. Les injections ne doivent pas être systématiquement administrées dans la région fessière en raison du risque de lésion du nerf sciatique. Si l’injection est pratiquée dans la région fessière, il faut ABSOLUMENT éviter la région centrale : le quadrant supérieur externe est la seule région acceptable.

HyperRHO^® est présenté dans une seringue préremplie composée d’un cylindre avec piston, d’une aiguille munie d’un capuchon (protecteur) et d’une gaine en plastique. Se conformer aux directives ci-dessous pour l’emploi de la seringue préremplie et de la gaine.

Directives d’utilisation de la seringue préremplie :

1. 1. Prendre la seringue préremplie par le cylindre, et non par le piston, et la retirer de l’emballage. La gaine en plastique doit rester dans sa position d’origine jusqu’à la fin de l’administration et doit ensuite recouvrir l’aiguille utilisée en vue de son élimination.
2. 2. Tourner le piston dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce que les filets soient engagés. Ne pas utiliser la seringue préremplie si elle est prématurément engagée.
3. 3. Sans retirer le protecteur en caoutchouc de l’aiguille, pousser le piston de quelques millimètres pour dégager le bouchon du cylindre de la seringue en verre.
4. 4. Retirer le protecteur de l’aiguille et expulser les bulles d’air. (Ne retirer le protecteur de l’aiguille pour préparer le produit en vue de son administration qu’immédiatement avant le moment prévu de l’injection.)
5. 5. Introduire l’aiguille dans la peau.
6. 6. Tirer sur le piston pour s’assurer que l’aiguille n’est pas dans une veine ou une artère.
7. 7. Injecter le médicament.

Directives pour l’élimination de la seringue préremplie après l’administration :

1. 1. D’une main, tenir la seringue par le cylindre et, de l’autre main, faire glisser la gaine pour recouvrir complètement l’aiguille, soit jusqu’au déclic. S’il n’y a pas de déclic, il est possible que la gaine ne soit pas bien en place (voir Figures A et B).
2. 2. Une fois la gaine en place, jeter la seringue dans un contenant approuvé pour la mise au rebut des objets pointus et tranchants (voir Figure C).

Administration du contenu d’une seule seringue

Administrer tout le contenu de la seringue dans le muscle choisi.

Administration du contenu de plusieurs seringues

1. 1.

   Calculer le nombre de seringues de HyperRHO^® nécessaires

   (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

2. 2. La dose totale de HyperRHO^® peut être fractionnée et injectée à divers endroits, soit au même moment, soit en espaçant les injections, à condition qu’elle soit administrée dans les 72 heures suivant l’hémorragie fœtomaternelle ou la transfusion.

Calculer le nombre de seringues nécessaires et administrer tout leur contenu de façon aseptique dans le muscle choisi.

5 SURDOSAGE

Aucune donnée n’est disponible, mais l’expérience de l’administration d’autres préparations d’immunoglobulines semble indiquer que les seules manifestations seraient une douleur et une sensibilité à la pression au point d’injection.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification numérique de drogue (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 2 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

HyperRHO^® est présenté en seringues à usage unique munies d’une gaine pour prévenir les piqûres accidentelles. Se conformer aux directives ci-dessus pour l’emploi de la seringue et de la gaine.

Les seringues préremplies de HyperRHO^® contiennent soit ≥ 250 UI, soit ≥ 1500 UI, et la solution stérile est claire ou opalescente et incolore, jaunâtre ou brunâtre. HyperRHO^® ne contient ni agent de conservation ni latex.

Description

HyperRHO^® est fabriqué à partir de pools de plasma humain provenant de donneurs sains par fractionnement de Cohn, par précipitation du caprylate et filtration, par incubation avec caprylate, par chromatographie sur résine échangeuse d’anions, par nanofiltration et par incubation à un pH faible. HyperRHO^® est une solution contenant de 15 à 18 % de protéines dans 0,16 à 0,26 M de glycine et son pH varie de 4,1 à 4,8. L’activité est égale ou supérieure à 250 UI ou à 1500 UI, selon la présentation indiquée sur l’étiquette. Chaque seringue à dose unique de 1500 UI contient assez d’anticorps anti-Rh_o (D) pour contrer efficacement le pouvoir d’immunisation de 15 mL de globules rouges Rh_o (D) positif.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » au début de la Partie I : Renseignements pour le professionnel de la santé.

Généralités

HyperRHO^® est fabriqué à partir de plasma humain. Les produits fabriqués à partir de plasma humain peuvent contenir des agents infectieux, comme des virus, pouvant causer des maladies. Pour réduire le risque de transmission d’agents infectieux, on effectue chez les donneurs de plasma des tests pour déterminer s’ils ont déjà été exposés à certains virus ou s’ils présentent certaines infections virales et on procède à l’inactivation et/ou à l’élimination de certains virus. Malgré ces mesures, il y a quand même un risque de transmission de maladies. Il se peut aussi que des agents infectieux inconnus soient présents dans ces produits. Des signes et symptômes de certaines infections virales, notamment l’hépatite C, peuvent apparaître chez les personnes qui reçoivent du sang ou des dérivés plasmatiques. DANS TOUS LES CAS, si le médecin croit qu’il se peut qu’une infection ait été transmise par l’entremise du produit, lui ou un autre professionnel de la santé doit en informer Grifols Canada ltée en composant le 1-866-482-5226.

Avant de prescrire ou d’administrer le produit à un patient, le médecin doit lui parler des risques et des avantages qui y sont associés.

HyperRHO^® ne doit pas être administré par voie intraveineuse en raison du risque de réactions graves. Il ne doit être injecté que par voie intramusculaire.

Comme avec toutes les préparations administrées par voie intramusculaire, une hémorragie peut survenir chez les patients présentant une thrombocytopénie ou un autre trouble hémorragique.

Réactions d’hypersensibilité

HyperRHO^® doit être administré avec prudence aux patients chez qui les immunoglobulines humaines ont déjà causé des réactions allergiques généralisées.

Les médecins qui veulent administrer l’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine à des personnes présentant un déficit isolé en immunoglobulines A (IgA) doivent soupeser les avantages de l’immunisation et les risques liés aux réactions allergiques possibles. Ces personnes sont en effet particulièrement susceptibles de produire des anticorps anti-IgA et pourraient présenter des réactions anaphylactiques au moment de l’administration ultérieure de produits sanguins contenant des IgA.

Bien que l’administration de préparations d’immunoglobulines humaines entraîne rarement des réactions généralisées, on doit avoir de l’adrénaline à portée de la main pour contrer les réactions anaphylactiques aiguës.

Surveillance et tests de laboratoire

Par suite d’une importante hémorragie fœtomaternelle survenant vers la fin de la grossesse ou après l’accouchement, la recherche de la variante D^u peut donner un résultat positif faible. Quand on ne sait pas si la mère est Rh_o (D) positif ou négatif, on doit lui administrer l’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine. Il peut alors être bon d’effectuer un test de dépistage des globules rouges du fœtus chez la mère.

Si l’on retrouve dans le sang de la mère plus de 15 mL de globules rouges rhésus positif (D) fœtaux, il faut lui administrer plus d’une injection de 1500 UI HyperRHO^®. Si l’on ne connaît pas la quantité de globules rouges Rh positif qui est passée dans le sang, la dose administrée risque d’être insuffisante.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec HyperRHO^®. Rien n’indique que l’utilisation clinique de l’immunoglobuline anti

‐

Rh_o (D) humaine dans la prévention de l’allo

‐immunisation pendant la grossesse peut nuire au fœtus.

7.1.2 Allaitement

On ignore si HyperRHO^® est excrété dans le lait maternel. Il convient de prendre des précautions, car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies.

HyperRHO^® ne doit pas être administré aux nouveau-nés.

7.1.4 Personnes âgées

L’innocuité et l’efficacité chez les personnes âgées n’ont pas été établies.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions à l’administration de l’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine sont peu fréquentes chez les personnes Rh_o (D) négatif. Les principales sont une légère douleur au point d’injection et une légère hausse de la température.

La sensibilisation à l’administration répétée d’injections d’immunoglobuline humaine est extrêmement rare, mais a déjà été observée.

Une élévation des taux de bilirubine a été signalée chez certaines personnes ayant reçu des injections multiples d’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine après une transfusion de sang incompatible. On croit que cette élévation est attribuable à la destruction relativement rapide des globules rouges étrangers.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation de HyperRHO^® alors que le produit était fabriqué selon un procédé de traitement par solvant/détergent (HyperRHO S/D Dose complète). Comme ces réactions sont rapportées de façon volontaire à partir d’une population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible d’en arriver à une estimation fiable de leur fréquence ni d’établir un lien de cause à effet entre elles et l’exposition au médicament :

• douleur thoracique, oppression thoracique, mal de tête, essoufflement, œdème de la gorge;
• œdème généralisé, dyspnée, exanthème, prurit généralisé.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Pas d’interactions connues.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Pas d’interactions connues.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Chez les nouveau-nés dont la mère a reçu l’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine pendant la grossesse, le test de Coombs direct peut donner un résultat positif faible.

Les anticorps anti-Rh_o (D) acquis passivement peuvent être décelés dans le sérum de la mère par un test de dépistage des anticorps effectué après l’administration, avant ou après l’accouchement, de l’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

HyperRHO^® est utilisé pour prévenir l’allo-immunisation chez les femmes Rh_o (D) négatif ayant été exposées à du sang Rh_o (D) positif par suite d’une hémorragie fœtomaternelle au moment de la naissance d’un enfant Rh_o (D) positif ou d’un avortement (spontané ou provoqué), ou après une amniocentèse ou un traumatisme abdominal. L’administration de l’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine permet aussi de prévenir l’immunisation qui entraîne la production d’anticorps anti-Rh_o (D) après la transfusion de globules rouges Rh positif à une personne Rh_o (D) négatif.

La maladie hémolytique du nouveau-né résulte de l’immunisation active d’une mère Rh_o (D) négatif par les globules rouges Rh_o (D) positif qui sont passés dans sa circulation au moment d’un accouchement, d’un avortement, d’une amniocentèse ou d’un traumatisme abdominal antérieurs, ou par suite d’une transfusion de globules rouges. HyperRHO^® inhibe la réponse immunitaire des personnes Rh_o (D) négatif aux globules rouges Rh_o (D) positif. Le mécanisme d’action de HyperRHO^® n’est pas totalement compris.

10.2 Pharmacodynamie

Quand on administre l’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine à une femme Rh_o (D) négatif dans les 72 heures qui suivent la naissance à terme d’un enfant Rh_o (D) positif, l’incidence de l’allo-immunisation fœtomaternelle est de 1 à 2 % plutôt que de 12 à 13 %.

Les échecs thérapeutiques (1 à 2 % des cas) sont probablement attribuables à une allo-immunisation survenant vers la fin de la grossesse ou après l’accouchement. Bowman et Pollock ont signalé qu’il était possible de réduire l’incidence de l’allo-immunisation encore davantage (soit d’environ 1,6 % à moins de 0,1 %) en administrant deux injections d’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine, soit une au cours de la 28^e semaine de grossesse et une autre après l’accouchement.

10.3 Pharmacocinétique

Lors d’une étude clinique réalisée chez 12 volontaires sains ayant reçu par voie intramusculaire 20 UI/kg d’HyperRAB^® (immunoglobuline antirabique humaine), des anticorps antirabiques neutralisants conférant une protection passive étaient décelables dès le lendemain et le sont restés pendant les 21 jours qu’a duré la période de suivi. Le procédé de fabrication et les contrôles d’HyperRAB^® sont les mêmes que ceux utilisés pour HyperRHO^®, à l’exception du fait que le matériau initial (plasma) présente un taux plus élevé d’anticorps antirabiques, comparativement au taux d’anticorps anti-Rh_o (D) que contient le plasma servant à fabriquer HyperRHO^®. Le graphique ci-dessous rend compte des titres moyens d’anticorps dirigés contre le virus de la rage, exprimés en UI/mL, mesurés pendant la période de suivi de 21 jours et montre bien qu’ils sont demeurés stables pendant tout ce laps de temps.

Les taux sanguins maximaux d’IgG sont atteints environ deux jours après l’injection intramusculaire. La demi-vie des IgG dans la circulation des personnes dont les taux d’IgG sont normaux est d’environ 23 jours.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Entreposer entre 2 et 8 °C. Ne pas congeler. Ne pas administrer la solution si elle a été congelée. Ne pas utiliser après la date de péremption.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : HyperRHO^®

Dénomination commune : Immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine

Caractéristiques du produit :

HyperRHO^® est une solution stérile claire ou légèrement opalescente, incolore, jaunâtre ou brunâtre contenant de l’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine et devant être administrée par voie intramusculaire. HyperRHO^® ne contient pas d’agent de conservation. HyperRHO^® est fabriqué à partir de pools de plasma humain provenant de donneurs sains présentant des taux élevés d’immunoglobuline anti-D, par fractionnement de Cohn, par précipitation du caprylate et filtration, par incubation avec caprylate, par chromatographie sur résine échangeuse d’anions, par nanofiltration et par incubation à un pH faible. HyperRHO^® renferme de 15 à 18 % de protéines dans 0,16 à 0,26 M de glycine et son pH varie de 4,1 à 4,8. L’activité du produit est exprimée en unités internationales par comparaison à l’immunoglobuline standard de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). Pour chaque seringue, l’activité indiquée sur l’étiquette est de 250 ou 1500 unités internationales. Dans le passé, on disait qu’une dose de 1500 unités internationales (UI) d’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine était de 300 µg. On exprime maintenant l’activité et les recommandations posologiques en UI par comparaison à l’immunoglobuline anti-D standard de l’OMS. Un microgramme correspond à 5 UI (donc 300 µg = 1500 UI).

Inactivation virale

Lorsque des patients reçoivent des produits médicinaux biologiques, la possibilité qu’ils contractent des maladies infectieuses causées par la transmission d’agents pathogènes ne peut être totalement écartée. Cela dit, dans le cas des produits fabriqués à partir de plasma humain, le risque qu’une telle transmission se produise est réduit grâce à la surveillance épidémiologique de la population de donneurs, à la sélection de chacun de ces derniers au terme d’un examen médical, aux épreuves auxquelles est soumis chacun des échantillons prélevés et des pools des plasmas, et aux mesures prises pendant le processus de fabrication pour inactiver ou éliminer les agents pathogènes.

Le procédé de fabrication de HyperRHO^® comporte plusieurs mesures permettant d’inactiver ou d’éliminer les virus. Les principales sont les suivantes :

• Précipitation du caprylate et filtration en profondeur
• Incubation avec caprylate
• Filtration en profondeur
• Chromatographie sur colonne
• Nanofiltration
• Incubation dans le contenant final à un pH faible

Pour fournir une garantie supplémentaire de l’innocuité du produit final à l’égard des agents pathogènes, la capacité du procédé de fabrication de HyperRHO^® à inactiver ou à éliminer les virus a été démontrée dans le cadre d’études d’inoculation virale réalisées en laboratoire sur un modèle à échelle réduite du procédé comportant l’utilisation d’une vaste gamme de virus dotés de propriétés physicochimiques variées.

Ensemble, les mesures mentionnées précédemment font en sorte que le produit final est assorti d’une marge d’innocuité considérable en ce qui a trait au risque de transmission de virus infectieux.

La technique chromatographique et celle reposant sur le caprylate ont également été examinées afin de vérifier si elles permettent effectivement de réduire l’infectiosité d’un agent expérimental mis en cause dans des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) et qui est considéré comme un modèle pour les agents causant la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Ces études ont confirmé avec un degré raisonnable de certitude qu’une infectiosité légère des agents qui causent la vMCJ et la MCJ, advenant que les matières premières en contiennent, serait éliminée pendant les procédés de fabrication faisant appel à la chromatographie et au caprylate.

14 ESSAIS CLINIQUES

Bien qu’aucun essai structuré sur l’innocuité et l’efficacité de HyperRHO^® n’ait été mené, l’efficacité clinique de l’immunoglobuline anti-Rh_o (D) humaine est bien établie.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité aiguë : La toxicité aiguë et subaiguë de l’immunoglobuline humaine traitée par solvant/détergent a été évaluée chez des rats et des lapins. Chez eux, la DL₅₀ du produit traité par solvant/détergent administré par voie intramusculaire a été de plus de 2,4 mL (396 mg/kg). Ces valeurs indiquent que la marge d’innocuité est large par comparaison à la dose clinique de 0,133 mL (21,9 mg)/kg.

Toxicité chronique : L’administration répétée de l’immunoglobuline humaine traitée par solvant/détergent à des rats et des lapins à des doses environ neuf fois plus élevées que les doses cliniques n’a pas produit d’effet toxique ayant une portée clinique.

Toxicologie pour la reproduction : HyperRHO^® n’a pas fait l’objet d’études sur la reproduction animale.