Vivaglobin : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

DESCRIPTION

Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), est une immunoglobuline humaine normale, polyvalente et pasteurisée, qui est destinée à l’administration par voie de perfusion sous-cutanée. Vivaglobin^® contient 16 % de protéine dans une solution contenant également 22,5 mg/ml de glycine, 0,3% de chlorure de sodium ainsi que de l’eau pour préparation injectables U.S.P. Vivaglobin^® est fabriqué à partir du fractionnement à l’alcool froid d’importants pools de plasma humain et n’est pas modifié chimiquement ni dégradé par voie enzymatique. Vivaglobin^® ne contient aucun agent de conservation.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), est indiqué pour le traitement d’un déficit immunitaire primaire (DIP) chez les patients adultes et pédiatriques qui requièrent un traitement de substitution par immunoglobuline.

Gériatrie (>65 ans) : Aucune étude n’a porté spécifiquement sur des personnes âgées.

Pédiatrie (2-16 ans) : Veuillez consulter la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, à la sous-rubrique Pédiatrie (2-16 ans).

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CONTRE-INDICATIONS

Comme avec les autres produits d’immunoglobuline, Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), est contre-indiqué chez les personnes ayant déjà présenté une réaction anaphylactique ou systémique grave à des préparations d’immunoglobulines; chez les personnes souffrant d’un déficit en IgA et chez lesquelles des anticorps anti-IgA sont présents. De même, Vivaglobin^® est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au médicament ou à l’un des ingrédients du médicament ou des composants du contenant.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en Garde et Précautions Sérieuses

• Les produits fabriqués à partir de plasma humain peuvent contenir des agents infectieux tels que des virus ainsi que, en théorie, l’agent qui cause la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) (voir la sous-rubrique Généralités et la rubrique RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES : Inactivation des virus).

• On a signalé que les immunoglobulines humaines étaient associées aux événements suivants :

  • Syndrome de méningite aseptique
  • accidents thromboemboliques
  • insuffisance rénale
  • hémolyse/anémie hémolytique
  • syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)

Généralités

Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), doit être administré par voie sous-cutanée. Ne pas administrer ce produit par voie intraveineuse. Le débit de perfusion et la concentration recommandés par site d’injection, énoncés à la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, doivent être scrupuleusement observés. Lors du premier traitement avec Vivaglobin^®, il convient de garder les patients sous surveillance pendant et après la perfusion pour détecter d'éventuels effets indésirables.

Les patients qui reçoivent un premier traitement par immunoglobuline, qui changent de marque d’immunoglobuline ou dont le dernier traitement par immunoglobuline remonte à huit semaines peuvent être à risque de présenter des effets indésirables tels la fièvre, des frissons, des nausées et des vomissements. Dans de rares cas, ces effets indésirables peuvent provoquer un choc. Les patients sujets à de telles réactions doivent être maintenus en observation au moment de la première administration de Vivaglobin^®.

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Si l’on suspecte une réaction de type anaphylactique ou anaphylactoïde, il convient d’interrompre immédiatement l’administration du produit. Il faut s’assurer que toute réaction anaphylactoïde aiguë soit traitée adéquatement du point de vue médical.

Vivaglobin^® est fabriqué à partir de plasma humain. Les produits fabriqués à partir de plasma humain peuvent contenir des agents infectieux, tels des virus, pouvant causer des maladies. Parce que Vivaglobin^® est fabriqué à partir de sang humain, il peut y avoir un risque de transmission d’agents infectieux, tels des virus, et en théorie, de l'agent qui cause la MCJ. Pour réduire le risque de transmission d’agents infectieux par de tels produits dérivés du plasma, on effectue chez les donneurs de plasma des tests pour déterminer s’ils ont déjà été exposés à certains virus ou s’ils présentent certaines infections virales, et on procède à l’inactivation et/ou à l'élimination de certains virus lors de la fabrication (voir les rubriques RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES de la PARTIE II pour connaître les procédés employés pour réduire la présence de virus). Pour réduire le risque de transmission de virus, des mesures rigoureuses sont en vigueur dans les centres de prélèvement du plasma, dans les laboratoires où l’on effectue des essais sur le plasma et dans les installations de fractionnement. Les principales méthodes à suivre pour réduire la présence de virus lors du procédé de fabrication de Vivaglobin^® sont l’inactivation par la pasteurisation (soumettre la solution aqueuse à une température de 60°C pendant 10 heures) et le fractionnement à l’alcool froid. D’autres procédés de purification appliqués lors de la fabrication de Vivaglobin^® peuvent également réduire la présence de virus. Malgré l’application de ces mesures, ces produits peuvent quand même contenir des agents pathogènes, y compris ceux inconnus ou émergents. Par conséquent, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut être entièrement éliminé. Dans tous les cas, si le médecin croit qu'il se peut qu’une infection ait été transmise par le biais du produit, lui ou un autre professionnel de la santé doit en informer CSL Behring en composant le 1-613-783-1892. Le médecin doit discuter avec le patient des risques et des avantages qui sont associés au produit.

Au cours des essais cliniques, on n'a signalé aucun cas d’infection par le virus de l'hépatite A, B ou C, ou par le VIH relié à l’utilisation de Vivaglobin^®.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée sur Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine). On ne sait pas s’il peut porter atteinte au fœtus, lorsqu’il est administré à une femme enceinte, ou entraver la reproduction chez l’humain. Vivaglobin^® ne doit être administré pendant la grossesse que si les avantages l’emportent sur les risques associés à son utilisation.

Femmes qui allaitent : Vivaglobin^® ne doit être administré à une femme qui allaite que si les avantages l’emportent sur les risques associés à son utilisation.

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Pédiatrie (2-16 ans) : On a évalué Vivaglobin^® lors d’une étude portant sur 6 enfants et 4 adolescents aux États-Unis et au Canada et lors d’une étude portant sur 16 enfants et 6 adolescents en Europe. On n’a constaté aucune différence apparente au niveau des profils de sécurité et d’innocuité entre ces patients et les patients adultes. Il n’a pas été nécessaire d’appliquer des exigences pédiatriques en ce qui a trait à la posologie pour obtenir les taux sériques d’IgG désirés. L’innocuité et l’efficacité de Vivaglobin^® chez des patients de moins de deux ans n’ont pas fait l’objet d’études.

Gériatrie : Lors des études cliniques sur Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), on n’a pu déterminer si les patients de 65 ans et plus réagissent différemment des autres patients à l’administration de Vivaglobin^®, en raison du nombre insuffisant de patients de ce groupe ayant participé à ces études cliniques.

Surveillance et essais de laboratoire

Après injection d’immunoglobulines, l’augmentation transitoire de divers anticorps transmis passivement dans le sang du patient peut fausser les résultats des examens sérologiques, par exemple les résultats du test de Coombs direct ou indirect et du dépistage de l’anticorps anti-HBs/anti-HBc peuvent être positifs en l’absence de transmission virale.

Une vérification périodique de la fonction rénale et de la diurèse est particulièrement importante lorsqu’il est jugé que le risque d’insuffisance rénale aiguë est accru. Il faut évaluer la fonction rénale, notamment en dosant l’azote uréique du sang (AUS)/la créatinine sérique, avant la perfusion initiale de Vivaglobin^® et à intervalles convenables par la suite.

En cas de signes ou de symptômes d'hémolyse après la perfusion de Vivaglobin^®, il faut effectuer des tests appropriés pour confirmer le diagnostic, tels que le dosage de la bilirubine sérique non conjuguée, le dosage de l’haptoglobine sérique, le test d’antiglobuline directe (TAD) et le dosage de la LDH sérique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables à un médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation :

Les immunoglobulines fabriquées par CSL Behring ont été utilisées en clinique, par voie intramusculaire (i.m.), depuis le début des années cinquante. L'usage sous-cutané (s.c.) du CE 1200 pour le traitement de syndromes déficitaires en anticorps est approuvé en Europe depuis 1994. La surveillance après commercialisation du produit administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée a permis de démontrer que les immunoglobulines sont bien tolérées. Les effets indésirables suivants ont été signalés en de rares occasions :

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• réactions allergiques, y compris la chute de la tension artérielle, la dyspnée, des réactions cutanées, et dans des cas isolés, des chocs anaphylactiques même chez des patients n’ayant pas présenté de réaction d’hypersensibilité lors d’administrations antérieures.
• réactions généralisées comme des frissons, de la fièvre, des maux de tête (les maux de tête peuvent également être causés par une augmentation de la pression sanguine), des malaises, des nausées, des vomissements, de l’arthralgie et une lombalgie modérée.
• réactions cardiovasculaires, particulièrement si le produit est perfusé de façon intravasculaire par mégarde.
• réactions locales au site d’injection ou de perfusion : gonflement, douleur, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, ecchymose et érythème.
• désordres du système nerveux : migraines et méningites aseptiques.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Il a été démontré lors d’études cliniques que l’administration de Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), était sécuritaire et bien tolérée par les patients adultes et pédiatriques. Des effets semblables à ceux observés lors de l’administration d’autres produits d’immunoglobuline peuvent survenir suite à l’administration de Vivaglobin^®. En de rares occasions, des réactions immédiates de type anaphylactoïdes et d’hypersensibilité peuvent se produire. Dans des cas exceptionnels, la sensibilisation à l’IgA peut entraîner une réaction anaphylactique (voir les rubriques CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence des effets indésirables observés en pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence observée au cours des essais cliniques sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables aux médicaments qui proviennent d’essais cliniques sont utiles pour cerner les événements indésirables liés aux médicaments et pour estimer leur fréquence.

En cas de réaction d’hypersensibilité aiguë, il convient d’interrompre immédiatement la perfusion et d’administrer un traitement et une thérapie de support appropriés.

Au cours de deux études cliniques, on a évalué Vivaglobin^® chez 125 patients atteints d’un déficit immunitaire primaire. L'effet indésirable le plus fréquemment signalé était une réaction locale au site d’injection. Le tableau 1 présente les effets indésirables les plus souvent signalés par patient au cours des deux études cliniques, tandis que le tableau 2 présente les effets indésirables les plus fréquemment signalés par perfusion.

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Tableau 1 : Effets indésirables les plus souvent signalés par patient* sans tenir compte de la causalité

Effets indésirables

*Excluant les infections

Tableau 2 : Effets indésirables les plus souvent signalés par perfusion* sans tenir compte de la causalité

*Excluant les infections; **Fréquence = nombre de réactions/perfusion

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Le tableau 3 présente les effets indésirables liés au médicament les plus souvent signalés par patient au cours des deux études cliniques, tandis que le tableau 4 présente les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment signalés par perfusion.

Tableau 3 : Effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment signalés par patient*

*Excluant les infections

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Tableau 4 : Effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment signalés par perfusion*

*Excluant les infections; **Fréquence = nombre de réactions/perfusion

Réactions locales (site d’injection) – Suite à l’utilisation de Vivaglobin^®, on a observé des réactions locales au site d’injection, notamment un gonflement léger ou modéré, une rougeur et des démangeaisons. Toutefois, la plupart des réactions locales au site d’injection se sont résorbées en quatre jours ou moins. Aucune réaction grave n’a été observée au site d’injection. Quatre patients ont interrompu le traitement par immunoglobuline sous-cutanée en raison de réactions locales au site d’injection.

De plus, le nombre de patients ayant signalé des réactions locales au site d’injection a diminué de façon importante après une utilisation répétée (voir Figure 1).

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Figure 1: Nombre de patients ayant signalé des réactions locales par perfusion

Remarque : L’analyse ne porte que sur 70 perfusions.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Aucune anomalie significative n’a été observée quant aux résultats hématologiques et de chimie clinique lors des études cliniques.

On observe régulièrement de légères fluctuations au niveau des résultats des essais de routine en laboratoire portant sur l’innocuité, peu importe l’écart entre les résultats et l’intervalle normal. Une analyse prédéfinie de l’écart des valeurs observées pendant l’étude par rapport aux valeurs de départ a été effectuée afin de résoudre le problème d’interprétation des variations naturelles lors d’études portant sur de petits groupes. Cette analyse fut réalisée à l’aide de variations prédéfinies des paramètres validés suivants :

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Tableau 5 : Résumé des variations prédéfinies de certains paramètres de laboratoire sélectionnés au cours de l’étude CE1200_3001

N* = Nombre de patients pour lesquels des données sur les valeurs initiales et pendant le traitement sont disponibles.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’administration d’immunoglobuline peut entraver temporairement l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels que la rougeole, les oreillons et la rubéole. Le médecin responsable de l’immunisation doit être informé de tout traitement récent avec Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), afin de prendre les précautions nécessaires.

Vivaglobin^® ne doit pas être mélangé à d’autre produit médical.

Interactions médicament-médicament

Veuillez consulter la rubrique Aperçu.

Interactions médicament-aliment

On n’a pas déterminé si le médicament avait des interactions avec des aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas déterminé si le médicament avait des interactions avec les produits à base d’herbes médicinales.

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Effets au médicament sur les essais de laboratoire

Veuillez consulter la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), ne contient aucun agent de conservation. Par conséquent, il convient d’éliminer toute solution restante immédiatement après utilisation.

Vivaglobin^® ne doit pas être mélangé à d’autre produit.

Vivaglobin^® doit être injecté par voie sous-cutanée, de préférence dans l’abdomen, la cuisse, le bras ou la hanche latérale.

NE PAS INJECTER DANS UN VAISSEAU SANGUIN.

Posologie recommandée et modification posologique

Tous les patients ayant reçu Vivaglobin^® dans le cadre des essais cliniques avaient déjà suivi un traitement par immunoglobuline. On recommande que le patient débute le traitement avec Vivaglobin^® une semaine après avoir reçu une perfusion prévue d’immunoglobuline intraveineuse.

La première dose hebdomadaire de Vivaglobin^® peut être calculée en multipliant la dose précédente d’immunoglobuline intraveineuse par 1,37, puis en la divisant ensuite en doses hebdomadaires en fonction de l’intervalle précédent du traitement par immunoglobuline intraveineuse; p. ex., si l’immunoglobuline intraveineuse était administrée aux trois semaines, il faut la diviser par 3. Cette dose de Vivaglobin^® procurera une exposition générale à l’IgG (aire sous la courbe) comparable à celle du traitement précédent par immunoglobuline intraveineuse. L’administration hebdomadaire de cette dose entraînera, à l’état d’équilibre, des taux sériques stables d’IgG dont les taux maximums et minimums d’IgG sont respectivement inférieurs et supérieurs à ceux associés au traitement mensuel par immunoglobuline intraveineuse.

La dose hebdomadaire recommandée de Vivaglobin^® est de 100 à 200 mg/kg de poids corporel, administrés par voie sous-cutanée. Les doses peuvent être modifiées avec le temps en vue d’obtenir la réaction clinique et les taux sériques d’IgG désirés. Étant donné qu’il peut y avoir des différences au niveau de la demi-vie des IgG parmi les patients atteints d’un déficit immunitaire primaire, la dose et l'intervalle des doses du traitement par immunoglobuline peuvent varier.

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Doses et taux d’IgG associés

La concentration sérique minimum d’IgG nécessaire pour assurer la protection n’a pas été déterminée lors d’études cliniques randomisées et contrôlées. Toutefois, en fonction de l’expérience clinique, on a proposé dans une publication portant sur le traitement par immunoglobuline intraveineuse (Roifman CM et al., 1987) un taux sérique minimum d'IgG (i.e. avant la perfusion suivante) d’au moins 500 mg/dl.

Le tableau 6 présente les taux sériques minimums d'IgG relevés après un traitement avec Vivaglobin^® lors des deux études cliniques. Ces taux peuvent servir de guide de dosage. L’administration de Vivaglobin^® à des doses moyennes de 136 % de l’immunoglobuline du patient lors de l’étude clinique (158 mg/kg) menée aux États-Unis et au Canada et à des doses de 101 % lors de l’étude clinique (89 mg/kg) menée en Europe et au Brésil a entraîné une augmentation moyenne des taux sériques d’IgG de 255 et 86 mg/dl respectivement, par rapport aux taux sériques minimums d’IgG obtenus à partir des immunoglobulines administrées avant le début du traitement avec Vivaglobin^®.

Tableau 6 : Doses hebdomadaires de Vivaglobin^® et taux sériques minimums d'IgG obtenus lors de deux études cliniques comparativement au traitement antérieur aux immunoglobulines.

* Par rapport aux taux sériques minimums d’IgG dérivés de l’immunoglobuline relevés avant le début du traitement avec Vivaglobin^®.

Les taux sériques d’IgG peuvent faire l’objet d’un échantillonnage en tout temps pendant le traitement hebdomadaire régulier. Les taux d’IgG des patients suivant un traitement avec des immunoglobulines sous-cutanées sont restés relativement constants, comparativement aux taux minimums et maximums relevés lors du traitement avec des immunoglobulines intraveineuses.

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Dose oubliée

Il convient d’administrer toute dose oubliée le plus tôt possible pour s’assurer d’atteindre un taux sérique d’IgG convenable.

Administration

NE PAS INJECTER PAR VOIE INTRAVEINEUSE.

Au cours des études cliniques menées sur Vivaglobin^®, un volume de solution supérieur à 15 ml par site d’injection et un débit de 20 ml par heure par site d’injection n’ont pas été dépassés. Les doses de plus de 15 ml ont été divisées et perfusées simultanément à différents sites à l’aide d’une pompe à perfusion munie d’un séparateur pour permettre plusieurs injections simultanées (dans l’étude menée aux États-Unis et au Canada, on a utilisé des pompes CADD-Legacy^®). Les sites d’injection étaient situés à un minimum de cinq centimètres (2 po) de distance.

Les zones suivantes ont été utilisées pour l’administration sous-cutanée de Vivaglobin^® : abdomen, cuisse, bras ou hanche latérale. Le site d’injection était différent à chaque administration hebdomadaire.

Avant d’utiliser la solution, il faut attendre qu’elle soit à température ambiante. Il convient d’examiner à l’œil nu les médicaments pour usage parentéral avant l’administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent, afin d’y déceler toute particule ou toute décoloration. Ne pas utiliser si la solution est trouble ou si elle contient des particules. La teinte de Vivaglobin^® peut varier d’incolore à brun clair.

1. 1.

   Utiliser une technique aseptique au moment de préparer et d’administrer une injection de

   Vivaglobin^®.

2. 2. Retirer le capuchon du flacon afin de dégager la partie centrale du bouchon de caoutchouc.
3. 3. Désinfecter le bouchon de caoutchouc du flacon avec une solution antiseptique et le laisser sécher.
4. 4. NE PAS AGITER. Retirer la quantité appropriée de Vivaglobin^® en injectant de l’air dans le flacon et retirer le volume approprié. Préparer la pompe et la tubulure selon les directives du fabricant.
5. 5. Choisir le nombre de sites d’injection en fonction du volume total à administrer.
6. 6. Désinfecter le ou les sites d’injection avec une solution antiseptique et de la polyvidone iodée, en effectuant un mouvement circulaire de l’intérieur vers l’extérieur à partir du site d’injection. Le site d’injection doit être propre et sec, et être situé à un minimum de cinq centimètres (2 po) de distance de tout autre site d’injection.
7. 7. Vivaglobin^® ne doit pas être perfusé dans un vaisseau sanguin. Pour s’assurer de ne pas avoir pénétré un vaisseau sanguin, tirer légèrement le piston de la seringue vers l’arrière. Si un

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vaisseau sanguin a été pénétré de façon accidentelle du sang s’infiltrera dans la tubulure du cathéter. Un autre site d’injection doit alors être choisi.

1. 8. Injecter Vivaglobin^® en observant les directives du fabricant relatives à l'utilisation de la pompe à perfusion.
2. 9. Après l’administration, toute fraction de solution restante et tout matériel ayant servi à l’administration doivent être éliminés conformément aux procédures relatives au biorisque.

Traitement à domicile

Dans le cas où le médecin décide qu’il est convenable d’effectuer le traitement à domicile, le médecin ou professionnel de la santé doit fournir au patient des directives sur la perfusion sous-cutanée à domicile. Ces directives doivent notamment concerner le type de matériel à utiliser, son entretien, les techniques de perfusion appropriées, le choix des bons sites de perfusion (p. ex. l’abdomen, la cuisse, le bras ou la hanche latérale), la tenue d’un carnet des traitements et les mesures à prendre en cas d’effets indésirables.

Reconstitution

Sans objet. Vivaglobin^® est une solution d’immunoglobuline humaine prête à l’emploi destinée à l’administration par voie sous-cutanée.

SURDOSAGE

Les conséquences d’un surdosage sont inconnues.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamique et Mode d’action

Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), contient une large gamme d’anticorps IgG opsonisants et neutralisants dirigés contre un grand nombre de bactéries et de virus.

Pharmacocinétique :

Vivaglobin^® doit être administré par injection dans les tissus sous-cutanés. L’administration sous-cutanée d’immunoglobuline entraîne une diminution de la biodisponibilité, comparativement à l’administration intraveineuse (Smith et al., 1972). En effet, la biodisponibilité de Vivaglobin^® est approximativement de 73 % lorsque comparée à l’IGIV. Différents facteurs, tels que le site d’administration et le catabolisme des IgG peuvent affecter l’absorption des immunoglobulines (Smith et al., 1972, Waniewski et al., 1994). Avec l’administration de Vivaglobin^®, les pics de taux sériques d’IgG sont moindres que ceux obtenus

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avec des immunoglobulines intraveineuses (IGIV). L’administration sous-cutanée donne un taux d’IgG relativement stable à l’état d’équilibre lorsqu’administré sur une base hebdomadaire (Waniewski et al.1994, données internes). Ces profils d’IgG sériques sont représentatifs de ceux observés dans la population normale.

L’évaluation pharmacocinétique de Vivaglobin^® a été réalisée durant une étude clinique de 12 mois menée aux États-Unis et au Canada chez des patients atteints d’un déficit immunitaire primaire (DIP) (voir la rubrique ESSAIS CLINIQUES). Les patients étaient précédemment traités avec un IGIV et leur traitement a été substitué pour un traitement hebdomadaire sous-cutané avec Vivaglobin^®. Après une période de transition de 3 mois (wash-in/wash-out), les patients ont reçu des doses ajustées individuellement afin de fournir une exposition systémique aux IgG (aire sous la courbe; ASC) qui n’était pas en deçà de la valeur de l’aire sous la courbe obtenue avec le traitement hebdomadaire précédent à l’IVIG. Pour les 19 sujets de l’étude per protocole qui eurent terminé la période de transition, l’ajustement moyen des doses de Vivaglobin^® était de 137 % (intervalle:103 à 192 %) de celles utilisées lors du traitement hebdomadaire précédent à l’IVIG. Après 10 à 12 semaines de traitement avec Vivaglobin^® à ce dosage, la détermination, à l’état d’équilibre, de l’ASC a été réalisée. Le ratio de la moyenne géométrique de l’ASC à l’état d’équilibre pour Vivaglobin^®, standardisé à une période de traitement hebdomadaire, comparativement au traitement à l’IGIV était de 94.5 % (intervalle: 71,4 à 110,1 %) avec une limite de confiance inférieure à 95 % de 89,8 % pour la population per protocole (n=17). Le tableau 7 résume les paramètres de pharmacocinétique additionnels incluant le dosage, les pics et les creux d’IgG sériques suivant les traitements avec les IGIV et Vivaglobin^®.

Tableau 7 : Résumé des Paramètres de Pharmacocinétique Additionnels - Évaluation

Pharmacocinétique lors de l’étude menée aux États-Unis et au Canada-Population per protocole

*Pour le traitement au IGIV : la dose hebdomadaire équivalente.

Une étude clinique de 6 mois a été menée en Europe et au Brésil sur 60 patients atteints du DIP. Après avoir atteint l’état d’équilibre à la suite d’administrations hebdomadaires de Vivaglobin^® chez ces patients, les pics d’IgG sériques ont été observés en moyenne après 2,5 jours (intervalle: 0 à 7 jours) chez 41 patients. Le tableau 8 résume les paramètres pharmacocinétiques

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additionnels pour Vivaglobin^®, tels que la concentration maximale (C_max), le temps de concentration maximale (t_max), l’aire sous la courbe (ASC) et la clairance, provenant d’une analyse supplémentaire.

Tableau 8 : Résumé des Paramètres de Pharmacocinétique additionnels – Évaluation Pharmacocinétique lors de l’étude Européenne et Brésilienne- Population per protocole.

*Ces résultats sont basés sur 32 patients seulement.

En comparaison avec les taux d’IgG sériques observés avec le traitement aux IGIV mensuel (pics apparaissant rapidement suivis d’une réduction lente du taux d’IgG sérique), les taux sériques d’IgG chez les patients recevant le traitement sous-cutané hebdomadaire de Vivaglobin^® étaient relativement stables dans les deux études.

Durée de l’effet

Au cours des deux études (une menée en Amérique du Nord et l’autre en Europe et au Brésil), les résultats d’un traitement sous-cutané hebdomadaire avec Vivaglobin^® à des doses entre 50 et 200 mg/kg de p.c. démontraient des taux sériques minimums stables d’IgG entre 900 et 1 000 mg/dl à l’état d’équilibre (après 4 mois de traitement), sans variation importante.

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ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Le produit doit être conservé au réfrigérateur à une température de +2°C à +8°C. Au cours de sa durée de vie totale de 36 mois, Vivaglobin^® peut être conservé à température de la pièce (n’excédant pas +25°C) pour une période maximale de 5 mois. Si le produit est entreposé en dehors du réfrigérateur, veuillez indiquer la date à laquelle il a été retiré du réfrigérateur et inscrivez la nouvelle date de péremption à l’endroit réservé à cet effet sur l’emballage. La nouvelle date de péremption devrait correspondre à la date à laquelle la période de 5 mois se termine, ou à celle déjà indiquée sur l’emballage, selon laquelle de ces deux dates arrivera à échéance en premier. Une fois le produit retiré du réfrigérateur, il ne doit pas y être remis.

Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), est stable durant la période précédant la date de péremption inscrite sur l’étiquette. Ne pas congeler. Conservez les flacons dans la boîte jusqu’au moment de l’utilisation.

Étant donné que le produit ne contient aucun agent antimicrobien, il ne faut pas procéder à l’administration du produit plus de 4 heures après l’ouverture du flacon. Il convient d’éliminer toute solution restante pour empêcher l’utilisation ultérieure d’une solution qui pourrait avoir été contaminée.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), est une solution prête à l’emploi et devrait être administrée à température ambiante.

La solution de Vivaglobin^® est claire. Pendant la conservation précédant la date de péremption, sa teinte peut varier d’incolore à jaune pâle, jusqu’à brun clair. Ne pas utiliser les solutions qui sont troubles ou qui contiennent des résidus (dépôts/particules).

Toute fraction de solution restante devrait être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

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FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), est offert en flacons à usage unique, qui contiennent 160 mg d’IgG par ml. Les formes posologiques et emballages offerts sont les suivants :

Flacon unique de 3 ml

Boîte de dix flacons de 3 ml

Flacon unique de 10 ml

Boîte de deux flacons de 10 ml

Boîte de dix flacons de 10 ml

Boîte de vingt flacons de 10 ml

Flacon unique de 20 ml

Boîte de dix flacons de 20 ml

Boîte de 20 flacons de 20 ml

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Immunoglobuline sous-cutanée (humaine)

Nom chimique : Immunoglobuline sous-cutanée (humaine)

Formule moléculaire et masse moléculaire : Sans objet.

Répartition de la taille moléculaire:

Polymères + Fragments ≤10 %

Monomères + Dimères ≥ 90 %

Structure :

La composante biologique active de la substance médicamenteuse est l’immunoglobuline G (IgG) polyvalente isolée du plasma humain. La molécule en forme de Y est constituée de deux chaînes lourdes (chaînes H) identiques, qui comportent chacune une séquence d’environ 420 résidus d'acides aminés et de deux chaînes légères (chaînes L) identiques, qui comportent chacune une séquence d’environ 210 résidus d’acides aminés. La chaîne H est constituée de quatre zones ou domaines distincts (V_H, C_H1 – C_H3), alors que la chaîne L est constituée de deux domaines (V_L et C_L). Les domaines V_H et V_L présentent des variations de séquence importantes, alors que les autres domaines de la chaîne H (C_H1 – C_H3) et le domaine C_L sont stables. Les chaînes H sont reliées entre elles et à la chaîne L par des ponts disulfures et des liaisons non covalentes. L’IgG est caractérisée par les chaînes H de type γ. Les chaînes L sont de type κ ou de type λ. Le poids moléculaire de la chaîne H est d’environ 50 000 Da, celui de la chaîne L est d’environ 25 000 Da et celui de la molécule entière d’IgG est d’environ 150 000 Da. La combinaison structurelle des domaines V_H et V_L détermine la forme du site de liaison à l'antigène. L’IgG dispose donc de deux sites de liaisons à l’antigène identiques, situés à l’extrémité N- terminale de la molécule. Ensemble, les deux domaines situés à l’extrémité C- terminale des deux chaînes H (C_H2 et C_H3) constituent le fragment Fc de la molécule d’IgG, lequel est responsable de plusieurs activités effectrices de la molécule d’IgG. Environ 3 % de la masse moléculaire est constituée de glucides liés au C_H2 situés dans le fragment Fc de la molécule. Il existe quatre sous-classes d’IgG humaine : IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4. La différence entre ces sous-classes se situe au niveau de la composition en

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acides aminés des chaînes γ, de leur concentration relative, du nombre et de la position des ponts disulfures entre les chaînes et des activités biologiques.

Propriétés physicochimiques :

Mobilité électrophorétique :

Gammaglobuline ≥96 % (Électrophorèse sur bandes d’acétate de cellulose) IgG ≥95 % d’Ig (Néphélométrie)

Répartition des sous-classes d'IgG :

IgG₁ 57 – 73 %

IgG₂ 20 – 32 %

IgG₃ 3 – 5 %

IgG₄ 3 – 6 %

Activité biologique :

La substance médicamenteuse (un ultraconcentré polyvalent) contient la gamme normale d’anticorps des donneurs (voir la section ci-dessous portant sur l’activité de l’anticorps du virus de l'hépatite A). Au cours du processus de fabrication, les capacités antivirales et antibactériennes sont au moins décuplées comparativement au pool de plasma humain de départ utilisé pour le fractionnement.

Caractéristiques du Produit

Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), est une solution stérile destinée à l’administration par voie sous-cutanée. Il s’agit d’une solution protéique à 16 % (160 mg/ml), dont la teneur en immunoglobuline G (IgG) est d’au moins 96 %. La répartition des sous-classes d’IgG est semblable à celle du plasma humain normal. Vivaglobin^® contient 2,25 % de glycine, 0,3 % de chlorure de sodium et de l’eau pour préparations injectables, USP. Le pH de Vivaglobin^® oscille entre 6,4 et 7,2. Vivaglobin^® ne contient aucun agent de conservation.

Tout le plasma utilisé dans la fabrication de Vivaglobin^® est testé en utilisant des analyses sérologiques approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis afin de détecter la présence de l’antigène de surface de l’hépatite B, des anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 et de type 2 (VIH-1/2). Il est également assujetti à un test des acides nucléiques (TAN) approuvé par la FDA pour le VHC et le VIH-1. Ces tests ont été non réactifs (négatifs). En ce qui concerne le virus de l'hépatite B (VHB), on a effectué un test des acides nucléiques expérimental sur le plasma et le résultat était négatif. Toutefois, la signification du résultat négatif n’a pas été évaluée. De plus, le plasma a fait l’objet d’un test des acides nucléiques pour le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19 (B19).

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Inactivation virale

Le procédé de fabrication de Vivaglobin^® comprend de nombreuses étapes qui réduisent le risque de transmission de virus. La réduction de la charge virale pendant deux de ces étapes a été évaluée par une série d’expériences in vitro après ajout de virus avec et sans enveloppe; ces deux étapes étaient la réduction par fractionnement (précipitation) et l’inactivation par la pasteurisation dans une solution aqueuse à 60°C pendant 10 heures. La réduction moyenne cumulative totale de la charge virale s’échelonnait de 4,8 à ≥ 11,6 log₁₀ (voir tableau 9 ci-dessous).

Tableau 9 : Facteurs moyens [log₁₀] de réduction virale pour Vivaglobin

¹ La capacité de réduction a été étudiée à l’aide de l’EVB (entérovirus bovin) et la capacité d’inactivation a été étudiée à l’aide de l’EVP (entérovirus porcin).

² L’inactivation du VHA à l’aide de la pasteurisation (réalisée sur des préparations d’immunoglobulines porcines afin d’éviter la neutralisation du VHA par les IgG humaines) ≥ 5.7 log₁₀

³ La capacité de réduction a été étudiée à l’aide du MVM (virus minute de la souris) et la capacité d’inactivation a été étudiée à l’aide du PVC (parvovirus canin).

De plus, on a évalué la capacité du procédé de fabrication à réduire les taux de protéines du prion purifiées, un agent expérimental d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) considéré comme un modèle des agents de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) et de la maladie de Creutzfeldt-Jakob atypique (vMCJ). Il a été démontré que plusieurs des étapes individuelles de production comprises dans le procédé de fabrication de Vivaglobin^® permettaient de réduire les taux de protéines du prion purifiées, pour une réduction globale de la charge virale de 5 log₁₀. Les études ont permis d’assurer de façon raisonnable que les faibles taux d’infectivité des agents de la vMCJ/MCJ seraient éliminés s'ils étaient présents dans le produit de départ.

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ESSAIS CLINIQUES

Deux études cliniques multinationales, multicentriques, prospectives et ouvertes ont permis d’évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de Vivaglobin^®, immunoglobuline sous-cutanée (humaine), chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’un déficit immunitaire primaire (DIP). Les résultats des deux études étaient similaires quant à l’efficacité et à l’innocuité du produit.

Le tableau 10 présente les aspects démographiques de l’étude et l’organisation de l’essai.

Tableau 10 : Résumé des données démographiques sur les patients.

Au cours d’une étude menée aux États-Unis et au Canada, 65 patients adultes et pédiatriques atteints d’un déficit immunitaire primaire (DIP) précédemment traités sur une base mensuelle avec des immunoglobulines humaines intraveineuses (IGIV) sont passés au traitement sous-cutané hebdomadaire avec Vivaglobin^® pendant douze (12) mois. La phase pharmacocinétique

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de cette étude a permis de démontrer que la dose de Vivaglobin^® procurait une exposition générale aux IgG (aire sous la courbe) qui n’était pas inférieure à la valeur de l’aire sous la courbe obtenu avec le traitement hebdomadaire précédent à l’IVIG. L’analyse d’efficacité per protocole portait sur 51 patients. Les patients ont reçu une dose hebdomadaire moyenne de Vivaglobin^® de 158 mg/kg de poids corporel (intervalle de 34 à 352 mg/kg), ce qui représente 136 % (intervalle de 99 à 188 %) de celle utilisée lors du traitement hebdomadaire précédent à l’IVIG. Ceci a entraîné des taux sériques minimums moyens d’IgG de 1 040 mg/dl, ce qui correspond à une augmentation moyenne de 255 mg/dl par rapport aux taux sériques minimums d’IgG provenant de la thérapie initiale avec d’autres produits d’immunoglobulines et relevés avant le début du traitement avec Vivaglobin^®.

Le taux annuel des infections bactériennes graves (pneumonie bactérienne, méningite, sepsis, ostéomyélite et abcès viscéral), critère d’évaluation primaire, était de 0,04 infection par patient par année (intervalle de confiance unilatéral à 99 % : 0,14) pour l’ensemble per protocole (n = 51). Deux patients ont contracté une pneumonie. Le taux annuel de toutes les infections confondues, critère d’évaluation secondaire, a été de 4,4 infections par patient par année. Les taux des sous-classes d’IgG observés dans le cadre de cette étude étaient conformes à un modèle de répartition physiologique. Les valeurs médianes étaient les suivantes: IgG₁; 703 mg/dl, IgG₂; 278 mg/dl, IgG₃; 36 mg/dl, IgG₄;30 mg/dl.

Au cours de l’étude clinique sur Vivaglobin^® menée en Europe et au Brésil, 60 patients adultes et pédiatriques atteints d’un déficit immunitaire primaire (DIP) sont passés au traitement sous-cutané hebdomadaire avec Vivaglobin^® pendant 6 mois. Avant le début de cette étude, 49 patients étaient traités avec de l’IGIV et 11 patients étaient traités avec une autre marque d’immunoglobuline sous-cutanée (humaine). L’analyse d’efficacité per protocole portait sur 47 patients. Les patients ont reçu une dose hebdomadaire moyenne de Vivaglobin^® de 89 mg/kg de poids corporel (intervalle de 51 à 147 mg/kg), ce qui représente 101 % (intervalle de 81 à 146 %) de leur dose précédente. Ceci a entraîné des taux sériques d’IgG moyens de 922 mg/dl, ce qui correspond à une augmentation moyenne de 86 mg/dl par rapport aux taux sériques minimums d’IgG provenant de la thérapie initiale avec d’autres produits d’immunoglobulines et relevés avant le début du traitement avec Vivaglobin^®.

Au cours de la phase d’efficacité de cette étude, le taux annualisé des infections bactériennes graves était de 0,04 infection par patient par année (intervalle de confiance unilatéral à 99 % : 0,21). Un patient a contracté une pneumonie. Le taux annualisé de toutes les infections confondues était de 4,3 infections par patient par année.

Le tableau 11 présente la posologie, l’efficacité et les taux sériques minimums d’IgG associés aux deux études cliniques. Contrairement aux taux sériques d’IgG observés lors du traitement mensuel par IGIV (atteinte rapide du taux maximum suivi d’une décroissance lente), les taux d’IgG obtenus avec le traitement sous-cutané hebdomadaire sont demeurés stables.

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Tableau 11 : Posologie, taux annualisé des infections bactériennes graves et taux sériques minimums d’IgG relevés après le traitement avec Vivaglobin^® - Phase d’efficacité chez les patients per protocole

p.c. : poids corporel

* Par rapport aux taux sériques minimums d’IgG provenant de la thérapie initiale avec d’autres produits d’immunoglobulines et relevés avant le début du traitement avec Vivaglobin^®.

Le tableau 12 comprend un résumé des journées d’école ou de travail manquées et des hospitalisations en raison d’une infection. Celles-ci représentaient des critères d’évaluation secondaires pour ces deux études.

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Tableau 12 : Résumé des variables d’efficacité secondaires (ensemble per protocole) – Phase d’efficacité

*Ne tient pas compte d’un patient qui s'est absenté pendant 191 des 196 jours de travail lors de la phase d'efficacité en raison d'un épuisement généralisé non lié à une infection.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Veuillez consulter la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

Étude d’innocuité chez le chien : À une dose de 400 mg/kg de p.c. administrée par voie sous-cutanée et allant jusqu’à 480 mg/kg de p.c. par voie intramusculaire, aucun effet indésirable pertinent n’a été observé lors de l’évaluation des systèmes cardiovasculaire et respiratoire, des paramètres hématologiques et de la chimie clinique.

Études portant sur la toxicité aiguë à la suite d’administrations par voie intramusculaire chez la souris et le rat : La dose la plus élevée à avoir été testée était de 8 g/kg (50 ml/kg) de p.c. chez la souris (ce qui correspond à la limite technique) et de 1,6 g/kg (10 ml/kg) de p.c. chez le rat. Le produit a bien été toléré à toutes les doses testées. Aucun signe clinique indésirable n’a été observé et il n’y a pas eu de décès.

Études portant sur la toxicité aiguë à la suite d’administrations par voie sous-cutanée chez la souris et le rat : Aucun effet indésirable n’a été observé après l’administration d'une dose de 600 mg/kg de p.c.

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Tolérabilité locale à la suite d’administrations intramusculaire ou sous-cutanée chez le lapin : Des examens cliniques, pathologiques et histopathologiques n’ont fait état d’aucune altération pertinente après l’administration d’une dose de 80 mg chez le lapin. La tolérance locale était bonne.

Études de toxicité précliniques : Le produit a été bien toléré à des doses représentant un multiple de la dose administrée chez l’humain (jusqu’à environ 80 fois la dose utilisé chez l’humain), et ce, par voie intramusculaire ou sous-cutanée.

Néo-antigénicité :

• Évaluation chez le lapin (9 x 50 mg/lapin pendant 18 jours) : Suite à des tests effectués sur le sérum des lapins en utilisant la méthode d'Ouchterlony, on a confirmé qu’aucun néo-antigène ne s’était formé à la suite de l’étape de pasteurisation.
• Test d’anaphylaxie cutanée passive sur des cobayes : Des cobayes ont reçu, par voie intraveineuse, un antisérum de lapin (antisérum dirigé contre la préparation pasteurisée) adsorbé à la préparation non-pasteurisée. On leur a ensuite injecté les produits pasteurisé et non pasteurisé par voie intradermique (flanc controlatéral). Le test d’anaphylaxie cutanée a confirmé qu’aucun néo-antigène ne s’était formé suite à l’étape de pasteurisation.

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