Taro-Imiquimod : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Des études in vitro ont montré que l’imiquimod provoque la libération d’interféron alpha (IFN-α) et d’autres cytokines à partir des monocytes, des macrophages et des kératinocytes humains. Les types de cytokines produites varient selon l’origine du tissu cellulaire. L’application topique in vivo de crème d’imiquimod sur la peau de souris a pour effet d’augmenter les concentrations d’IFN et de facteur de nécrose des tumeurs par rapport aux souris non traitées. Les propriétés d’induction des cytokines de l’imiquimod peuvent être responsables de son activité contre les condylomes génitaux et périanaux, car ce produit n’a aucune activité antivirale directe dans des cultures cellulaires. La portée clinique de ces observations est cependant inconnue.

Pharmacodynamique

Carcinome basocellulaire superficiel (CBCs)

Le mode d’action de l’imiquimod dans le traitement du carcinome basocellulaire superficiel (CBCs) est inconnu. Une étude clinique portant sur six sujets indique que l’imiquimod stimule l’infiltration de lymphocytes T, de cellules dendritiques et de macrophages dans les lésions de carcinome basocellulaire.

Kératose actinique

Le mode d’action de l’imiquimod dans le traitement des lésions associées à la kératose actinique (KA) est inconnu. Les phénomènes décrits ci-après ont été observés, mais la signification clinique de ces observations dans la KA n’est pas connue. Dans une étude menée auprès de 58 patients atteints de KA et traités par de l’imiquimod 3 fois par semaine, on a noté une augmentation de la réponse des biomarqueurs sensibles à l’imiquimod après 16 semaines d’administration, comparativement à la réaction observée après l’administration de la première dose. Dans le cas de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 1, la concentration médiane observée à la suite d’administrations multiples était moins de 2 fois plus élevée qu’après une seule administration; dans le cas de l’IFN-α, elle n’était pas plus que 3 fois plus élevée. Enfin, dans le cas de la 2'5'-oligoadénylate synthétase, elle était environ 3 fois plus élevée.

Condylomes génitaux externes

L’imiquimod n’a pas d’activité antivirale directe dans les cultures cellulaires. Une étude menée auprès de 22 patients atteints de condylomes génitaux ou périanaux et comparant l’imiquimod et un placebo révèle que l’imiquimod provoque la production, dans la région traitée, d’ARN messagers encodant des cytokines, entre autres de l’IFN-α. De plus, à la suite du traitement, l’ARN messager du VPHL1 et l’ADN du VPH étaient considérablement réduits. La portée clinique de ces observations est cependant inconnue.

Pharmacocinétique

L’absorption percutanée de l’imiquimod a été étudiée sur la peau saine intacte, sur la peau de condylomes génitaux et sur des lésions cutanées présentes sur la peau endommagée par le soleil. Une étude menée auprès de 6 sujets sains ayant reçu une seule application topique de crème d’imiquimod-¹⁴C (5 mg) a révélé que l’absorption percutanée d’imiquimod-¹⁴C était minime. Aucune radioactivité n’a été détectée dans le sérum des sujets (la limite inférieure de détection est de 1 ng/mL) et moins de 0,9 % de la dose radiomarquée a été éliminée dans l’urine et les selles à la suite de l’application topique.

L’absorption générale de l’imiquimod par voie percutanée au niveau des lésions a été observée chez 12 patients, atteints de condylomes génitaux ou périanaux, traités 3 fois par semaine au moyen d’une quantité de crème d’imiquimod à 5 % suffisant à recouvrir la région des condylomes (dose moyenne : 4,6 mg d’imiquimod) pendant 16 semaines. Les concentrations maximales moyennes (médianes) du médicament de 0,3 (0,1) ng/mL ont été observées après 16 semaines de traitement. L’excrétion urinaire moyenne (médiane) à la suite de la dernière dose administrée à la seizième semaine, exprimée en pourcentage de la dose administrée estimée, correspondait à 0,24 (0,09) et à 2,52 (1,2) % des quantités administrées aux hommes et aux femmes respectivement, ce qui donne à penser qu’il pourrait exister des différences entre les sexes dans le degré d’absorption ou d’excrétion.

De même, on a étudié l’absorption générale de l’imiquimod par voie percutanée chez 58 patients atteints de KA qui ont reçu le traitement en trois applications hebdomadaires pendant 16 semaines. Les concentrations sériques maximales du médicament à la fin de la seizième semaine ont été observées entre 9 et 12 heures. Les valeurs moyennes (médianes) de ces concentrations ont été environ de 0,1 (0,1), de 0,2 (0,2) et de 3,5 (1,6) ng/mL respectivement pour des applications au visage (12,5 mg d’imiquimod, 1 sachet d’une dose unitaire), sur le cuir chevelu (25 mg, 2 sachets) et sur les mains et les bras (75 mg, 6 sachets). On n’a pas calculé la surface de peau ayant fait l’objet d’une application au sein des groupes de patients ayant reçu le médicament sur le cuir chevelu ainsi que sur les mains et les bras. On n’a pas observé de proportionnalité dans les doses, même si les paramètres pharmacocinétiques (C_max et aire sur la courbe) avaient tendance à augmenter avec la dose. Il semble que l’exposition générale puisse dépendre davantage de la surface de peau traitée que de la quantité de médicament appliquée. La demi-vie apparente du médicament à la suite de son administration topique a été évaluée à 26 heures, ce qui est environ dix fois plus élevé que la demi-vie apparente de 2 heures observée à la suite de l’administration sous-cutanée. Cette valeur pourrait indiquer une rétention prolongée du médicament dans la peau. L’excrétion urinaire moyenne (médiane) à la seizième semaine correspondait respectivement à 0,18 (0,14), à 0,24 (0,24) et à 0,12 (0,09) % de la dose administrée à la suite de l’application au visage, sur le cuir chevelu ainsi que sur les mains et les bras. L’excrétion urinaire la plus élevée jamais mesurée a été inférieure à 0,6 % de la dose appliquée à la seizième semaine.

Étude comparative de bioéquivalence clinique

Le but de cette étude consistait à déterminer l’équivalence thérapeutique de la crème Taro-Imiquimod à 5 % (Taro Pharmaceuticals Inc.) avec la crème ^PrAldara^®P (imiquimod) à 5 % (Valeant Canada LP) dans le traitement de sujets atteints de kératose actinique (KA), en utilisant un intervalle de confiance (IC) à 90 % de la différence et un intervalle d’équivalence de 20 %.

Une étude multicentrique, contrôlée contre placebo, à répartition aléatoire, à double insu et à conception parallèle a été menée chez des hommes et des femmes adultes d’au moins 18 ans présentant 5 à 10 lésions de KA non hyperkératosique et non hypertrophique localisées dans une région contiguë d’au moins 25 cm² sur le visage (à l’exclusion de l’oreille) et/ou sur une zone de calvitie du cuir chevelu. Les patients ont appliqué le médicament à l’étude sur la zone ciblée du traitement deux fois par semaine pendant 16 semaines et le paramètre d’efficacité principal était le taux d’élimination complète des lésions de KA à la 24^e semaine (8 semaines après le traitement). Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Taux d’élimination complète à la 24^e semaine chez des patients atteints de kératose actinique (KA)

La crème Taro-Imiquimod à 5 % a démontré une équivalence thérapeutique par rapport à la crème ^PrAldara^®P (imiquimod) à 5 % pour un taux d’élimination complète des lésions chez des sujets atteints de kératose actinique.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Taro-Imiquimod est indiqué chez les adultes immunocompétents pour :

• le traitement des carcinomes basocellulaires superficiels (CBCs) primaires confirmés

  à la biopsie, d’un diamètre maximal de 2,0 cm, situés sur le tronc (à l’exclusion de la région anogénitale), le cou ou les extrémités (à l’exclusion des mains et des pieds), qui peuvent par ailleurs être enlevés par une simple excision chirurgicale chez des patients qui, en consultation avec leur médecin, ont choisi de ne pas avoir recours à un traitement chirurgical et qui acceptent de se plier à un suivi régulier. N.B. : L’excision chirurgicale est le traitement de choix habituel de ces CBCs. Bien que la crème d’imiquimod se soit révélée efficace dans l’élimination rapide des CBCs dans environ 75 % des cas, il n’existe aucune donnée comparant directement la crème d’imiquimod à l’excision chirurgicale.

• le traitement de la kératose actinique typique, non hyperkératosique et non hypertrophique au visage ou sur des zones de calvitie du cuir chevelu.
• le traitement des condylomes génitaux et périanaux externes et des condylomes acuminés.

CONTRE-INDICATIONS

Taro-Imiquimod est contre-indiqué chez les personnes ayant des antécédents de réaction de sensibilité à l’un ou à l’autre de ses composants. Si l’on observe une hypersensibilité au médicament, il convient de suspendre le traitement.

MISES EN GARDE

Après le traitement d’un CBCs par Taro-Imiquimod, la région traitée doit faire l’objet d’un suivi régulier parce que l’imiquimod est généralement moins efficace que la chirurgie dans le traitement de CBCs et parce que l’efficacité et l’innocuité à long terme de l’imiquimod dans le traitement de CBCs n’ont pas encore été établies.

Le diagnostic histologique du carcinome basocellulaire superficiel doit être établi avant le traitement étant donné que la crème d’imiquimod n’a pas été évaluée dans le traitement d’autres types de carcinomes basocellulaires, y compris les types nodulaire et de morphée (avec fibrose ou sclérose), et n’est pas recommandée pour le traitement d’autres sous-types de CBC que le superficiel.

La crème d’imiquimod n’a pas été évaluée dans le traitement des CBCs situés sur la face, la tête, les mains, les pieds ou dans la région anogénitale.

L’efficacité de la crème d’imiquimod dans la prévention du carcinome spinocellulaire (CSC) associé à la KA n’a pas été établie. Chez un sujet qui avait participé à un essai clinique sur l’imiquimod et qui avait obtenu l’élimination complète de ses lésions de KA après un traitement par l’imiquimod, un CSC in situ est apparu dans la région traitée dans les 12 à 18 mois suivant le traitement (voir PHARMACOLOGIE, Études cliniques).

La crème d’imiquimod n’a pas été évaluée dans le traitement des condylomes urétraux, intravaginaux, cervicaux, rectaux ou intra-anaux causés par le virus du papillome humain (VPH) et elle n’est pas recommandée pour ces affections.

Des réactions d’hypersensibilité (urticaire) et de l’érythème polymorphe ont été signalées chez des patients traités par la crème d’imiquimod. On n’a pas établi de lien de cause à effet entre le traitement et ces réactions, et aucun autre cas similaire n’a été rapporté dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Si de telles manifestations se produisent, il convient de suspendre immédiatement le traitement par Taro-Imiquimod.

On a parfois signalé des cas d’hypopigmentation et d’hyperpigmentation locale à la suite du traitement par la crème d’imiquimod. Les rapports de pharmacovigilance donnent à penser que ces modifications de la pigmentation de la peau pourraient être permanentes chez certains patients.

PRÉCAUTIONS

Précautions générales : L’administration de Taro-Imiquimod n’est pas recommandée avant que les tissus traités par un autre médicament ou par chirurgie n’aient guéri. Taro-Imiquimod risque d’exacerber les inflammations cutanées.

Les réactions cutanées locales, comme l’érythème, l’érosion, l’excoriation, la desquamation et l’œdème sont courantes.

Dans le cas d’une réaction cutanée locale grave, enlever la crème en lavant la région traitée avec un savon doux et de l’eau. Il est possible de reprendre le traitement avec Taro-Imiquimod une fois la réaction cutanée résorbée.

L’efficacité et l’innocuité de la crème d’imiquimod n’ont pas été établies chez les patients atteints de nævomatose basocellulaire ou de xeroderma pigmentosum.

Dans le traitement de la kératose actinique, l’innocuité de l’application de la crème d’imiquimod sur des surfaces de peau dépassant 25 cm² n’a pas été établie.

L’innocuité et l’efficacité de la crème d’imiquimod chez les patients immunodéprimés n’ont pas été établies.

Des signes et des symptômes généraux pseudogrippaux, y compris une sensation de malaise, de la fièvre, des nausées, des myalgies et des frissons, peuvent se manifester et il peut être nécessaire d'interrompre le traitement.

Taro-Imiquimod doit être administré avec précaution aux patients atteints d’une affection auto-immune préexistante. De rares cas d’exacerbation d’une affection auto-immune ont été signalés chez des patients traités avec la crème d’imiquimod.

La crème d’imiquimod peut exacerber les affections inflammatoires de la peau, dont la maladie homologue chronique.

Durant la période d’utilisation de Taro-Imiquimod, l’exposition à la lumière solaire (y compris aux lampes solaires) doit être évitée ou réduite à cause des risques accrus d’insolation. On doit conseiller aux patients traités par Taro-Imiquimod de se protéger en portant des vêtements adéquats (y compris un chapeau). L’utilisation de Taro-Imiquimod est déconseillée chez les patients souffrant d’insolation tant qu’ils n’ont pas récupéré complètement. Les patients susceptibles d’être très exposés au soleil, notamment à cause de leur profession, et les patients très sensibles au soleil doivent faire preuve de prudence en utilisant Taro-Imiquimod. La phototoxicité associée à la crème d’imiquimod n’a pas été évaluée adéquatement. L’augmentation de la cancérogénicité attribuable aux rayons ultraviolets n’est pas nécessairement dépendante des mécanismes liés à la phototoxicité. Dans une étude de photocancérogénicité menée chez des animaux, on a observé une réduction du temps de formation des tumeurs cutanées en utilisant la crème d’imiquimod (voir Cancérogénicité, mutagenèse et altération de la fécondité), malgré l’absence de phototoxicité observée chez l’humain (voir PHARMACOLOGIE, Études cliniques). Par conséquent, il serait plus prudent que les patients réduisent leur exposition à la lumière solaire naturelle ou artificielle.

Cancérogénicité, mutagenèse et altération de la fécondité : Des essais in vivo étalés sur 2 ans, menés sur des rats Wistar (administration orale quotidienne de 3 mg/kg au maximum) et des souris CD-1 (application topique de 4,5 mg/kg au maximum, 3 fois par semaine), n’ont mis en évidence aucun signe de cancérogénicité chez les rats mâles et femelles ni chez les souris femelles. Le taux de tumeurs hépatiques chez les souris mâles exposées à la plus haute concentration d’imiquimod était supérieur au taux du groupe témoin. Toutefois, le nombre de tumeurs observées se situait à l’intérieur de la fourchette de taux d’apparition de tumeurs relevés par le passé chez les souris CD-1. Il est généralement admis que l’augmentation du nombre de tumeurs hépatiques chez les souris mâles, liée à une absence d’autres réponses néoplasiques chez les rats ou les souris, n’est pas un indicateur de cancérogénicité pour les humains.

Dans une étude sur la photocancérogénicité chez les souris nude, les animaux ont reçu la crème d’imiquimod 3 fois par semaine à des concentrations d’imiquimod de 0,03 %, de 0,1 % et de 0,3 %, et elles ont subi une irradiation par de la lumière solaire ultraviolette 5 jours par semaine pendant 40 semaines. Les animaux ont ensuite été observés pendant 12 autres semaines. La crème contenant l’excipient a favorisé l’apparition de tumeurs cutanées provoquées par les rayons ultraviolets. La crème d’imiquimod n’exerce pas d’effets sur l’apparition des tumeurs supérieurs à ceux exercés par l’excipient (c’est-à-dire que l’ajout, à l’excipient, du principe actif (imiquimod) n’a pas entraîné l’apparition de plus de tumeurs qu’avec l’excipient seul).

Utilisation chez la femme enceinte : L’imiquimod n’a démontré aucun effet tératogène au cours d’études menées chez le rat ou le lapin. On a observé chez les rates soumises à une dose toxique élevée pour la mère (28 fois la dose humaine en mg/m²) une réduction du poids des petits et un retard de l’ossification. Cependant, il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes. Comme les études portant sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réaction humaine, ce médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité bien définie.

Utilisation chez la femme qui allaite : Il n’a pas été établi que l’imiquimod en administration topique soit sécrété dans le lait maternel.

Utilisation chez l’enfant : L’innocuité et l’efficacité de la crème chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Utilisation chez la personne âgée : Même si aucune différence essentielle n’a été notée entre patients âgés et jeunes patients, en ce qui a trait à l’innocuité et à l’efficacité du médicament, on ne peut exclure une sensibilité accrue chez les personnes âgées. Des 185 patients des groupes traités 5 fois par semaine dans les études cliniques évaluant la crème d’imiquimod dans le traitement de CBCs, 65 (35 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 25 (14 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Des 215 patients des groupes traités 2 fois par semaine dans les études cliniques évaluant la crème d’imiquimod dans le traitement des lésions de kératose actinique, 127 (59 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que et 60 (28 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été constatée entre ces patients et les sujets plus jeunes quant à l’innocuité ou l’efficacité. Aucune autre expérience clinique n’a permis d’observer de différence au niveau des réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

On n’a pas établi d’interaction entre la crème d’imiquimod et d’autres médicaments.

Puisque l’imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire, il n’est pas recommandé de l’utiliser en concomitance avec des immunosuppresseurs comme le tacrolimus, le pimicrolimus, le mofétilmycophénolate, la cyclosporine ou le méthotrexate.

L’utilisation concomitante de corticostéroïdes peut diminuer l’efficacité de l’imiquimod.

EFFETS INDÉSIRABLES

Carcinome basocellulaire superficiel

Les données fournies ci-dessous portent sur l’exposition à la crème d’imiquimod ou à un placebo chez 364 patients admis à deux études à double insu contrôlées par placebo (excipient) dans lesquelles des patients atteints d’un CBCs ont appliqué la crème d’imiquimod ou le placebo sur la lésion visée 5 fois par semaine pendant 6 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont des réactions cutanées locales et au point d’application, entre autres l’érythème, l’œdème, l’induration, l’érosion, la desquamation, la formation de croûtes, les démangeaisons et les sensations de brûlure au point d’application. Les effets indésirables qui ont le plus souvent exigé une intervention clinique (par exemple, suspension temporaire du traitement, retrait de l'étude) ont été les réactions cutanées locales et au point d’application : il y a eu une suspension temporaire du traitement chez 10 % (19/185) des patients. Le nombre moyen de doses non reçues par patient en raison de la suspension temporaire du traitement était de sept, sur une plage de valeurs s’étendant de 2 à 22 doses : 79 % (15/19) des patients ont repris le traitement après la période de repos. Au total, durant les études cliniques, 2 % (4/185) des patients ont cessé le traitement en raison de réactions cutanées locales ou au point d’application. La fréquence de réactions au point d’application rapportée par plus de 1 % des sujets durant la période de traitement de 6 semaines est résumée dans le tableau ci-dessous.

Les réactions cutanées locales ont été comptabilisées séparément de l’effet indésirable « réaction au point d’application » afin de fournir une meilleure image des types particuliers de réactions locales susceptibles d’être observées. La fréquence et la gravité des réactions cutanées locales qui se sont produites durant les études contrôlées sont présentées dans le tableau suivant.

Les effets indésirables probablement ou possiblement causés par la crème d’imiquimod et signalés par plus de 1 % des patients comprennent les suivants : réactions au point d’application : réactions dans la région traitée (démangeaisons, sensations de brûlure, douleur, sensibilité, saignement, papules, infection, boutons); réactions dans une région éloignée : (érythème); organisme en son entier : dorsalgie; troubles des globules blancs et du système réticulo-endothélial : adénopathie.

Dans les études sur le CBCs, 23 des 1266 patients (1,8 %) traités par l’imiquimod ont eu des infections au point d’application qui ont été traitées par des antibiotiques; la majorité de ces patients ont eu besoin d’une période d’interruption du traitement par la crème d’imiquimod. Dans toutes les études contrôlées par placebo sur le CBC, une adénopathie a été signalée comme effet indésirable chez 12 des 672 patients (1,8 %) traités par l’imiquimod. Dans tous les groupes qui ont reçu de l’imiquimod 5 fois par semaine pendant les essais de phase II/III sur le CBC, 9 (1,7 %) des 518 patients pour lesquels des analyses de laboratoire avaient été effectuées avant et après le traitement présentaient un changement de grade de toxicité égal ou supérieur à 2 entre le début et la fin du traitement dans le nombre absolu de lymphocytes.

Kératose actinique

Les données fournies ci-dessous portent sur l’exposition à la crème d’imiquimod ou à un placebo chez 436 patients admis à deux études à double insu contrôlées par placebo (excipient) dans lesquelles les patients ont appliqué la crème d’imiquimod ou le placebo sur une zone contiguë de 25 cm² de peau du visage ou de zones de calvitie du cuir chevelu, 2 fois par semaine pendant 16 semaines.

Dans des études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont des réactions cutanées locales et au point d’application, entre autres l’érythème, la desquamation, la sécheresse de la peau, la formation de croûtes, les démangeaisons et les sensations de brûlure au point d’application. Les effets indésirables qui ont le plus souvent exigé une intervention clinique (par exemple, suspension temporaire du traitement, retrait de l’étude) ont été les réactions cutanées locales et au point d’application : 16 % (35/215) des patients ont eu besoin d’une suspension temporaire du traitement. Le nombre moyen de doses non reçues par patient en raison de la suspension temporaire du traitement était de 4, sur une plage de valeurs s’étendant de 1 à 11 doses : 91 % (32/35) des patients ont repris le traitement après la période de repos. Les études cliniques ont démontré que globalement, 2 % (5/215) des patients ont cessé le traitement en raison de réactions cutanées locales ou au point d’application, et un patient a interrompu l’étude en raison de l’apparition d’une urticaire. Un patient a contracté une infection bactérienne dans la région traitée.

Termes secondaires Abrasion sans autre précision 7 (3,3 %) 5 (2,3 %) Kyste sans autre précision 0 (0,0 %) 4 (1,8 %) Blessure infligée 19 (8,8 %) 21 (9,5 %) Douleurs postopératoires 3 (1,4 %) 4 (1,8 %)

Les réactions cutanées locales ont été comptabilisées séparément de l’effet indésirable « réaction au point d’application » afin de fournir une meilleure image des types particuliers de réactions locales susceptibles d’être observées. Les réactions cutanées locales le plus fréquemment signalées ont été l’érythème, la desquamation et la sécheresse de la peau ainsi que la formation de croûtes. La fréquence et la gravité des réactions cutanées locales pendant les études cliniques contrôlées sont indiquées dans le tableau suivant.

Condylomes génitaux externes

Dans les études cliniques contrôlées, les effets indésirables le plus fréquemment signalés ont été des réactions cutanées locales et au point d’application; certains patients ont également rapporté des réactions générales. Ces réactions étaient généralement d’intensité faible à modérée; cependant, des réactions plus graves ont été signalées dans le cas d’application 3 fois par semaine. Ces réactions ont été plus fréquentes et plus intenses dans le cas d’application quotidienne que dans le cas d’application 3 fois par semaine. Globalement, dans les études cliniques portant sur l’application 3 fois par semaine, 1,2 % (4/327) des patients ont cessé le traitement en raison de réactions cutanées locales ou au point d’application. La fréquence et la gravité des réactions cutanées locales pendant les études cliniques contrôlées sont indiquées dans le tableau suivant.

Des patients ayant reçu 3 applications de crème d’imiquimod par semaine ont également fait état de réactions cutanées éloignées. Les réactions graves étaient les suivantes chez les femmes : érythème (3 %), ulcération (2 %) et œdème (1 %); et chez les hommes : érosion (2 %) ainsi qu’érythème, œdème, induration, excoriation et desquamation (1 % dans chaque cas).

Les effets indésirables probablement ou possiblement reliés à la crème d’imiquimod signalés par plus de 5 % des patients sont indiqués ci-dessous; ils comportaient également de l’endolorissement, des symptômes pseudogrippaux et de la myalgie.

^a Fréquences rapportées sans égard au lien de causalité avec la crème d’imiquimod.

Les effets indésirables possiblement ou probablement reliés à la crème d’imiquimod et signalés par plus de 1 % des patients comprennent les suivants : troubles au point d’application : réaction au niveau du condylome (sensation de brûlure, hypopigmentation, irritation, démangeaisons, douleurs, éruption, sensibilité, endolorissement, sensation de piqûre et sensibilité au toucher), réactions dans une région éloignée (saignement, sensation de brûlure, démangeaisons, douleurs, sensibilité au toucher et eczéma marginé); organisme en son entier : fatigue, fièvre et symptômes pseudogrippaux; troubles des systèmes nerveux central et périphérique : céphalées; troubles de l’appareil digestif : diarrhée et troubles de l’appareil locomoteur : myalgie.

Expérience postcommercialisation :

Troubles au point d’application (découlant de l’application interne) : réactions cutanées locales, douleurs et gonflement, difficulté à uriner chez les femmes.

De rares cas d’apparition ou d’exacerbation d’une affection auto-immune (y compris la thyroïdite, la sclérose en plaques, la spondylarthropathie, le psoriasis et la colite ulcéreuse) ont été signalés en association avec le traitement par la crème d’imiquimod.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été signalés dans le cadre de l’utilisation de la crème d ’ imiquimod après son homologation. Comme ces effets sont signalés de manière volontaire dans une population dont on ne connaît pas l’effectif, il n’est pas toujours possible d’établir avec fiabilité leur fréquence et leur lien causal avec l'exposition au médicament.

Troubles au point d’application : picotements au point d’application. Organisme entier : œdème de Quincke.

Appareil cardiovasculaire : syndrome de fuite capillaire, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, œdème pulmonaire, arythmies (tachycardie, fibrillation auriculaire, palpitations), douleur thoracique, ischémie, infarctus du myocarde, syncope. Appareil endocrinien : thyroïdite.

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales.

Troubles hématologiques : diminution de la numération érythrocytaire, leucocytaire et plaquettaire (notamment purpura thrombopénique idiopathique), lymphome. Troubles hépatiques : anomalies de la fonction hépatique.

Infections et infestations : herpès.

Troubles musculosquelettiques : arthralgie.

Troubles neuropsychiatriques : agitation, accident vasculaire cérébral, convulsions (y compris convulsions fébriles), dépression, insomnie, aggravation de la sclérose en plaques, parésie, suicide.

Troubles de l’appareil respiratoire : dyspnée.

Troubles de l'appareil urinaire : protéinurie.

Troubles de la peau et des annexes cutanées : dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, hyperpigmentation, cicatrice hypertrophiée.

Troubles vasculaires : syndrome de Schoenlein-Henoch.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Le surdosage de la crème d’imiquimod chez l’humain est peu probable en raison de son absorption percutanée minime. Les études animales montrent que la dose létale d’imiquimod administrée par voie transdermique chez le lapin est de plus de 5000 mg/kg. L’administration topique persistante d’une surdose de crème d’imiquimod peut provoquer des réactions cutanées locales graves. L’effet indésirable le plus grave sur le plan clinique signalé à la suite de l’administration par voie orale de multiples doses d’imiquimod égales ou supérieures à 200 mg est l’hypotension, qui s’est résorbée à la suite d’administration de liquide par voie orale ou intraveineuse.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La fréquence d’application de la crème Taro-Imiquimod diffère selon l’indication.

Carcinome basocellulaire superficiel

Il faut appliquer la crème Taro-Imiquimod sur un CBCs confirmé par biopsie 5 fois par semaine, avant l’heure habituelle du coucher, et la laisser sur la peau pendant environ 8 heures. La zone traitée devrait comprendre une marge de 1 cm autour de la tumeur. La quantité de crème à appliquer dépend du diamètre du CBCs à traiter (voir le tableau ci-dessous).

Avant d’appliquer la crème, le patient doit laver la région à traiter avec un savon doux et de l’eau et l’assécher parfaitement. Il faut appliquer la crème de façon à couvrir la région traitée, y compris une zone de 1 centimètre autour de la tumeur, et masser pour la faire pénétrer. Mettre en garde les sujets contre l’application de la crème dans les yeux ou à proximité. Environ 8 heures après l’application de Taro-Imiquimod, enlever la crème en lavant la région traitée avec un savon doux et de l'eau. Un programme de 5 applications par semaine peut consister par exemple en l’application de la crème Taro-Imiquimod une fois par jour, du lundi au vendredi, avant le coucher.

Poursuivre le traitement par la crème Taro-Imiquimod pendant 6 semaines. Les réactions cutanées locales dans la région traitée sont courantes. Si le patient observe des signes ou symptômes dans la région traitée qui restreignent ses activités quotidiennes ou rendent difficile l’application de la crème, il doit communiquer avec son médecin. Une période de repos de plusieurs jours peut être indiquée, selon le degré d’inconfort du patient ou la gravité des réactions cutanées locales. Cependant, la période de traitement ne devrait pas être prolongée au-delà de 6 semaines en raison de l'omission de doses ou de périodes de repos.

Le médecin doit faire une démonstration de la technique d’administration adéquate de manière à maximiser l’effet du traitement par la crème Taro-Imiquimod. Il est recommandé de se laver les mains avant et après l’application de la crème. Ne pas recouvrir la région traitée.

Il est conseillé d’effectuer une visite de suivi environ 12 semaines après le traitement pour vérifier l’élimination clinique des lésions dans la région traitée. La disparition précoce des lésions ne peut pas être adéquatement évaluée avant que les réactions cutanées locales ne se soient résorbées. En présence de signes cliniques de persistance de la tumeur lors de la visite 12 semaines après le traitement, il faut envisager une biopsie ou une autre intervention; l’innocuité et l’efficacité d’un deuxième traitement par la crème Taro-Imiquimod n’ont pas été établies. Si jamais des lésions suspectes apparaissent dans la région traitée après 12 semaines, le patient doit les faire évaluer par un médecin.

La crème Taro-Imiquimod est présentée en sachets d’une dose unitaire de 250 mg chacun ou en pompes contenant 7,5 g de crème. Chaque actionnement de la pompe libère 235 mg de crème. On ne devrait pas appliquer plus du sixième d’un sachet de crème Taro-Imiquimod, ou plus du sixième de la quantité libérée par un actionnement complet de la pompe, à la fois sur la région à traiter. Les sachets partiellement utilisés devraient être jetés et non réutilisés. La crème non-utilisée suite à un actionnement complet de la pompe devrait être jetée. Une fois le traitement complet terminé, la pompe partiellement utilisée devrait être jetée.

Kératose actinique

Appliquer la crème Taro-Imiquimod 2 fois par semaine avant le coucher sur une région du visage ou du cuir chevelu ne dépassant pas 25 cm² et laisser sur la peau pendant une période de 8 heures environ. Avant d’appliquer la crème, le patient doit laver la région à traiter avec du savon doux et de l’eau et l’assécher parfaitement. Il faut appliquer la crème et masser pour la faire pénétrer. Il faut éviter tout contact de la crème avec les yeux, les lèvres et les narines. Après la période de traitement, enlever la crème en lavant la région traitée avec du savon doux et de l’eau. Voici des exemples d’application de la crème 2 fois par semaine : lundi et jeudi; mardi et vendredi, avant le coucher.

Poursuivre le traitement par la crème Taro-Imiquimod pendant 16 semaines. Les réactions cutanées locales dans la région traitée sont courantes. Si le patient observe des signes ou symptômes dans la région traitée qui restreignent ses activités quotidiennes ou rendent difficile l’application de la crème, il doit communiquer avec son médecin. Une période de repos de plusieurs jours peut être indiquée, selon le degré d’inconfort du patient ou la gravité des réactions cutanées locales. Cependant, la période de traitement ne devrait pas être prolongée au-delà de 16 semaines en raison de l’omission de doses ou de périodes de repos.

Le médecin doit faire une démonstration de la technique d’administration adéquate de manière à maximiser l’effet du traitement par la crème Taro-Imiquimod. Il est recommandé de se laver les mains avant et après l’application de la crème.

La crème Taro-Imiquimod est présentée dans des sachets contenant une dose unitaire ou en pompes contenant 7,5 g de crème. On ne devrait pas appliquer plus d’un sachet de 250 mg de crème Taro-Imiquimod, ou la quantité libérée par un actionnement complet de la pompe, 235 mg de crème, à la fois sur la région à traiter. Les sachets partiellement utilisés devraient être jetés et non réutilisés. Ne pas recouvrir la région traitée.

Condylomes génitaux externes

Appliquer la crème Taro-Imiquimod 3 fois par semaine avant le coucher et laisser la crème sur la peau pendant une période de 6 à 10 heures. Enlever la crème à la suite de la période de traitement en lavant la région traitée avec du savon doux et de l’eau. Voici des exemples d’application de la crème 3 fois par semaine : lundi, mercredi, vendredi ou mardi, jeudi, samedi, avant le coucher.

Poursuivre le traitement par la crème Taro-Imiquimod jusqu’à l’élimination totale des condylomes génitaux et périanaux ou pendant une période maximale de 16 semaines. Les réactions cutanées locales (érythème) dans la région traitée sont courantes. Une période de repos de plusieurs jours peut être indiquée, selon le degré d’inconfort du patient ou la gravité des réactions cutanées locales. On peut reprendre le traitement une fois la réaction résorbée. Il est possible d’utiliser des pansements non occlusifs comme de la gaze ou des sous-vêtements en coton pour le traitement des réactions cutanées.

Le médecin doit faire une démonstration de la technique d’administration adéquate de manière à maximiser l’effet du traitement par la crème Taro-Imiquimod. Il est recommandé de se laver les mains avant et après l’application de la crème.

La crème Taro-Imiquimod est présentée dans des sachets à dose unitaire de 250 mg chacun ou en pompes contenant 7,5 g de crème au total; chaque actionnement complet de la pompe libère 235 mg de crème. Chaque actionnement complet de la pompe ou sachet à dose unitaire contient suffisamment de crème pour couvrir une région allant jusqu’à 20 cm². Éviter d’appliquer une quantité excessive de crème. Les patients appliquent eux-mêmes la crème Taro-Imiquimod sur les condylomes génitaux et/ou périanaux externes. Appliquer une mince couche de crème sur le condylome et masser pour la faire pénétrer. Ne pas recouvrir la région traitée.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse:

Dénomination commune : Imiquimod (USAN, DCI)

Dénomination chimique : amino-4 isobutyl-1 1H-imidazo(4,5-c)quinoline

Numéro CAS : 99011-02-6

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₄H₁₆N₄

Poids moléculaire : 240,3

Aspect physique : Poudre blanche ou blanc cassé.

Solubilité : Soluble dans le DMSO; très légèrement soluble dans le méthanol;

pratiquement insoluble dans l’eau et dans l’acétone. Légèrement soluble dans des solutions tampons pH variant entre 1,55 et 1,60 et insoluble dans des solutions tampons pH variant entre 4,49 et 9,04.

pKa : Le pKa de l’imiquimod est de 7,3.

Point de fusion : De 295 à 298 ^oC.

Composition :

Un gramme de crème Taro-Imiquimod à 5 % p/p contient 50 mg d’imiquimod dans une base de crème évanescente, aqueuse, blanc cassé, composée d’acide isostéarique, d’alcool cétylique, d’alcool stéarylique, de vaseline, de polysorbate 60, de monostéarate de sorbitanne, de glycérine, de gomme xanthane, d’eau purifiée, d’alcool benzylique, de parahydroxybenzoate de méthyle et de parahydroxybenzoate de propyle.

Stabilité et conservation :

Conserver entre 15 et 25 °C. Ne pas congeler. Entreposer la pompe à la verticale.

PRÉSENTATION

La crème Taro-Imiquimod à 5 % p/p est offerte sous les formats suivants :

Taro-Imiquimod : Sachets d’une dose unitaire de 250 mg chacun. Il est vendu en boîte de 12 ou de 24 sachets.

Taro-Imiquimod Pump : Une pompe contenant 7,5 g de crème. Chaque actionnement complet de la pompe libère 235 mg de crème (une quantité comparable au sachet).

PHARMACOLOGIE

Pharmacodynamique : L’imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire qui n’est pas un analogue de nucléoside. Des études de liaison par saturation laissent croire qu’il existe un récepteur membranaire pour l’imiquimod sur les cellules réceptrices. Des études in vitro ont montré que l’imiquimod provoque la production d’IFN et d’autres cytokines à partir de diverses cellules humaines et animales. En outre, des cytokines ont été produites à la suite de l’administration d’imiquimod par voie cutanée et par voie orale chez divers animaux de laboratoire, ainsi que chez l’humain à la suite de l’administration d’imiquimod par voie orale. Dans des modèles animaux, l’imiquimod est un agent antiviral et antitumoral efficace, dont l’activité résulte principalement de l’induction d’IFN-α, mais d’autres cytokines interviennent également. L’imiquimod a provoqué une réponse immunitaire locale et une baisse de l’ADN du VPH pour les génotypes 6 et 11 chez des patients traitant des condylomes génitaux et périanaux externes. La réponse immunitaire est caractérisée par une importante augmentation d’ARN messager de l’IFN-α , de la 2'5'-oligoadénylate synthétase et de l’IFN-γ dans les tissus atteints. Bien que ces données suggèrent une série de réactions immunologiques déclenchée par le traitement à l’imiquimod, la cause de la régression des condylomes n’a toujours pas été établie.

Des études in vitro sur le myocarde isolé de cobaye ont montré que l’administration de doses multiples de la substance provoquait une stimulation et une tachyphylaxie. Une inhibition modérée à importante des contractions provoquées par un agoniste a été observée dans des bandes isolées de trachée de cobaye. L’administration par voie intraveineuse d’un bolus d’imiquimod a provoqué une stimulation du système nerveux central et du cœur chez le chien. Les études portant sur l’inflammation chez le rat ont révélé une faible activité. Une activité anesthésiante locale ainsi que de faibles effets sur l’appareil locomoteur et sur le sommeil provoqué par l’hexobarbital ont été observés chez la souris.

Pharmacocinétique et métabolisme : Les résultats pharmacocinétiques portant sur l’administration par voie transdermique chez l’animal et l’humain font état d’une absorption générale minime, voire nulle, de l’imiquimod ainsi administré. La concentration sérique d’imiquimod n’était pas quantifiable chez les rats ayant reçu 3 doses topiques de 5 mg/kg par semaine pendant 4 semaines; de faibles concentrations de métabolites ont pu être quantifiées après la dernière dose, mais non après la première. Après l’administration d’une seule dose topique importante (21 mg/kg) de crème d’imiquimod-¹⁴C à 5 %, de faibles concentrations plasmiques d’imiquimod ont pu être décelées chez le cobaye.

Des études sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion d’une dose orale chez des animaux de laboratoire ont montré une biotransformation importante suivie de l’excrétion des métabolites par voie urinaire et biliaire. La distribution tissulaire est rapide, et la substance est éliminée après 2 ou 3 jours, sauf dans les tissus pigmentés, comme la peau et le canal uvéal de l’œil. Aucun signe de toxicité oculaire n’a été mis en évidence dans des études, d’une durée de 6 mois, portant sur la toxicité par voie orale chez le rat et le singe. Au cours de ces études, on a administré de fortes doses quotidiennes d’imiquimod.

On a observé une absorption percutanée de la crème d’imiquimod à 5 % à la suite d’une application topique, pendant 8 à 12 heures, sur la peau intacte de sujets sains et sur la peau de sujets atteints de condylomes génitaux ou de kératose actinique. Chez les sujets atteints de kératose actinique, on a observé une excrétion urinaire inférieure à 0,6 % de la dose appliquée. En raison de cette faible absorption percutanée, les concentrations sériques d’imiquimod et de ses métabolites ont été faibles ou indétectables chez ces sujets.

Études cliniques

Les résultats des études de phase I sur l’innocuité pour la peau, menées chez des adultes volontaires bien portants, révèlent que la crème d’imiquimod cause de l’irritation sur la peau saine et, dans une moindre mesure, sur la peau endommagée par le soleil. Rien n’indique que la substance cause une photo-irritation, une phototoxicité, une photo-allergénicité ou une sensibilisation par contact sur la peau saine. Cependant, les épreuves de phototoxicité sont incomplètes, car les longueurs d’onde du rayonnement UVB n’ont pas été incluses, et la crème d’imiquimod présente une absorption maximale dans la région UVB (320 nm) du spectre optique.

Carcinome basocellulaire superficiel

Dans deux études cliniques à double insu contrôlées par placebo (excipient), 364 patients atteints d’un carcinome basocellulaire superficiel confirmé par biopsie ont reçu la crème d’imiquimod ou l’excipient 5 fois par semaine pendant 6 semaines. Les tumeurs visées devaient avoir une surface minimale de 0,5 cm² et un diamètre maximal de 2,0 cm. Les tumeurs situées à moins de 1 cm de la naissance des cheveux, des yeux, du nez, de la bouche ou des oreilles, ou encore dans la région anogénitale ou sur les mains ou les pieds ainsi que celles qui présentaient des caractéristiques atypiques ont été exclues. Douze semaines après la dernière application de la crème à l’étude, la réponse clinique de la tumeur visée a été évaluée. Après l’évaluation clinique, la région contenant la tumeur a été entièrement excisée et la présence de tissu tumoral a été évaluée par examen histologique.

Le principal paramètre d’efficacité était le taux de réponse complète défini comme la proportion de patients chez qui le CBCs ciblé avait été éliminé sur le plan clinique (visuel) et histologique, 12 semaines après le traitement.

Les sujets des études étaient âgés de 31 à 89 ans (médiane de 60 ans) et 65 % d’entre eux avaient une peau de type I ou II selon la classification de Fitzpatrick. Les données sur l’élimination composée (définie comme l’élimination clinique et histologique) et sur l’élimination histologique sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Il y avait une association statistiquement significative entre le taux d’élimination composée et l’intensité de l’érythème, de l’érosion et de la formation de croûtes observée par le chercheur au cours de l’étude.

Une étude de suivi non contrôlée de 5 ans a été menée pour évaluer la récidive des CBCs traités par la crème d’imiquimod à raison de 1 fois par jour, 5 fois par semaine pendant 6 semaines. Les critères d’inclusion des tumeurs cibles étaient les mêmes que ceux des études de courte durée décrites ci-dessus. L’évaluation de l’efficacité a été effectuée uniquement au moyen de paramètres cliniques (c.-à-d., sans évaluation histologique). Douze semaines après le traitement, on a examiné les patients pour déceler d’éventuels signes de persistance de CBCs. Les sujets ne présentant aucun signe clinique de CBCs ont été admis à l’étude de suivi de longue durée. Le taux d’élimination initial 12 semaines après le traitement était de 90 % (163/182), et 162 sujets ont été admis à l’étude de suivi de longue durée pendant une période allant jusqu’à 5 ans.

Au moment de la visite effectuée au 60^e mois de la période de suivi, 18 patients ont présenté des signes cliniques d’une récidive de CBCs au site de la tumeur cible. Dans le cas des 162 patients chez qui la tumeur a été initialement éliminée et qui ont été admis à la période de suivi, le taux d’absence de récidive au 60^e mois était de 87 % selon la méthode des tables de survie. C’est pendant les 12 premiers mois du suivi prolongé que l’incidence des récidives était le plus élevée, le taux de récidive diminuant dans les années subséquentes. Chez l’ensemble des patients traités (n = 182), on estimait à 78 % la probabilité que leur tumeur soit initialement éliminée et qu’ils n'aient aucune récidive pendant toute la période de suivi de 5 ans.

^a Les motifs de retrait comprenaient le décès, la non-observance et des motifs personnels. ^b Le taux estimé de patients, sur les 182 traités, chez qui la tumeur a été éliminée sur le plan clinique et qui n’ont pas eu de récidive a été déterminé en multipliant le taux d’élimination initiale à la 12^e semaine après le traitement (0,90) par le taux estimé d’absence de récidive établi à partir de l’analyse du temps écoulé avant la manifestation fondée sur la méthode des tables de survie dans le cas des patients chez qui la tumeur a été éliminée au cours de la période de suivi prolongé de 5 ans commençant après la visite effectuée à la 12^e semaine suivant le traitement.

Kératose actinique

Dans 2 études cliniques à double insu contrôlées par placebo (excipient), 436 patients atteints de kératose actinique à la tête ont reçu la crème d’imiquimod ou l’excipient 2 fois par semaine pendant 16 semaines. Des patients présentant de 4 à 8 lésions de kératose actinique cliniquement typiques, visibles, discrètes, non hyperkératosiques et non hypertrophiques à l’intérieur d’une région contiguë de 25 cm² sur le visage ou une zone de calvitie du cuir chevelu ont été recrutés et randomisés dans un rapport de 1:1 en vue de recevoir un traitement actif ou un placebo. Au jour prévu pour l’administration du médicament, la crème à l’étude a été appliquée sur la totalité de la région de 25 cm² avant le coucher et laissée en place pendant 8 heures environ. Le traitement s’est poursuivi 2 fois par semaine, pendant 16 semaines. Huit semaines après la dernière application prévue de la crème, on a évalué la réponse clinique de chacun des patients. Le principal paramètre d’efficacité a été l’élimination totale. Celle-ci était définie comme un nombre de lésions de kératose actinique égal à zéro après 8 semaines de traitement. Un deuxième paramètre d’efficacité a été l’élimination partielle, définie comme le pourcentage de patients chez lesquels ont disparu 75 % ou plus des lésions de kératose actinique présentes à l’origine.

Les populations étudiées comprenaient des patients âgés de 37 à 88 ans (médiane de 66 ans) et 55 % des sujets présentaient des types de peau I ou II selon la classification de Fitzpatrick. Tous les patients traités par l’imiquimod étaient de race blanche. Au total, dans les deux études, 9 patients du groupe traité par l’imiquimod et 11 patients du groupe recevant le placebo se sont retirés de la phase d’évaluation prévue de 8 semaines à la suite du traitement. Les taux d’élimination totale et d’élimination partielle sont présentés dans le tableau suivant.

Il y avait une association statistiquement significative entre le taux d’élimination totale et l’intensité de l’érythème observée par l’expert clinique au cours de l’étude.

Durant le traitement par la crème d’imiquimod, des lésions de kératose actinique subcliniques peuvent apparaître dans la région traitée. Au cours du traitement, 48 % (103/215) des patients ont noté une augmentation des lésions de kératose actinique par rapport au nombre de lésions présentes à l’origine dans la région traitée. Les patients présentant une augmentation du nombre de lésions ont affiché des réponses semblables à celles observées chez ceux qui n’ont pas eu d’augmentation.

La kératose actinique peut réapparaître chez des patients dont les lésions avaient semblé être complètement éliminées après le traitement par l’imiquimod. Dans une étude de suivi par observation, le sous-groupe de sujets ayant obtenu l’élimination complète de leurs lésions de kératose actinique à la visite de 8 semaines après le traitement dans le cadre des deux essais à répartition aléatoire mentionnés plus haut ont été réévalués 12 à 18 mois après cette visite. Au total, 104 des 436 participants ont obtenu une élimination complète et étaient donc admissibles à cette étude, soit 97 des 215 patients (45 %) affectés à l’imiquimod et 7 des 221 patients (3 %) affectés à l’excipient. Des 104 patients admissibles, 57 ont participé à l’étude. Durant une période de suivi médiane de 16 mois, 42,6 % (23/54) des sujets traités par l’imiquimod et 33,3 % (1/3) des sujets ayant reçu l’excipient ont eu une récidive de kératose actinique dans la région initialement traitée (c’est-à-dire que la fréquence de disparition soutenue [fréquence des cas chez qui il y a eu une disparition clinique des lésions et le maintien de cette disparition] dans les deux essais à répartition aléatoire originaux a été estimée à 26 % pour le groupe sous imiquimod et à 2 % pour le groupe sous placebo). De plus, chez un patient qui avait reçu de l’imiquimod 3 fois par semaine pour le traitement de lésions de kératose actinique dans le cadre d’un autre essai clinique (non décrit ci-dessus) et qui avait obtenu une disparition clinique complète des lésions 8 semaines après le traitement, un carcinome spinocellulaire in situ est apparu dans la région traitée et a été excisé avant la réévaluation à la visite de suivi de 12 à 18 mois après le traitement.

Condylomes génitaux externes

Dans une étude à double insu contrôlée par placebo, menée auprès de 209 patients de 18 ans et plus, par ailleurs en bonne santé et dont le diagnostic histologique a confirmé la présence de condylomes génitaux et périanaux, les sujets ont été traités par la crème d’imiquimod à 5 % ou une crème placebo, à raison de 3 fois par semaine pendant une période maximale de 16 semaines. Les dimensions moyennes des lésions originales étaient de 69 mm² (de 8 à 5525 mm²). La crème d’imiquimod s’est avérée sûre et efficace pour le traitement des condylomes génitaux et périanaux (consulter le tableau ci-dessous). Le taux d’élimination du groupe traité par la crème d’imiquimod était beaucoup plus élevé que celui du groupe témoin. Le pourcentage de patients faisant état d’une élimination totale de leurs condylomes génitaux et périanaux était de 72 % pour les femmes et de 33 % pour les hommes. Une réduction des tissus atteints était visible après 2 semaines et la durée moyenne de l’élimination totale a été de 10 semaines; cependant, certains patients ont dû suivre le traitement pendant 16 semaines. Un nombre significativement plus élevé de patients traités par la crème d’imiquimod que de patients traités par la crème placebo ont vu leurs lésions originales diminuer de surface de plus de 50 % (85 % contre 38 % chez les femmes et 70 % contre 22 % chez les hommes respectivement). De 6 à 19 % des patients guéris ont subi une récidive des condylomes pendant la période de suivi de 12 semaines.

^a Analyse des sujets retenus au début de l’étude clinique (selon l’intention de traiter). ^b Patients ayant obtenu une élimination totale qui ont présenté une récidive des condylomes originalement traités pendant la période de suivi de 12 semaines.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë : Des études de toxicité aiguë par voie cutanée menées chez des lapins ayant reçu de l’imiquimod non préparé sous occlusion n’ont révélé aucun effet toxique à des doses très élevées, soit 5000 mg/kg. Des études portant sur l’administration par voie orale, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse de doses uniques ont montré que l’imiquimod stimule le système nerveux central (SNC) et provoque des convulsions aux doses létales. Cependant, aucun signe de toxicité pour le SNC n’a été observé lorsqu’on administrait de faibles doses à répétition (100 mg/kg ou moins) aux animaux.

Études portant sur l’irritation et la sensibilisation : Des études portant sur l’irritation cutanée chez le lapin ont montré que l’imiquimod était non irritant lorsqu’il est administré non préparé à des doses de 500 mg ou préparé à des doses allant jusqu’à 250 mg par région. L’imiquimod non préparé provoque une irritation oculaire légère ou nulle chez le lapin lorsqu’il est administré sous forme non préparée à des doses de 100 mg/œil ou sous forme préparée à des doses allant jusqu’à 5 mg/œil. L’imiquimod préparé n’a provoqué aucune irritation vaginale chez le rat et le lapin à des doses respectives de 10 et 50 mg administrées tous les 2 jours pendant 10 jours. Des études de sensibilisation cutanée effectuées chez le cobaye ont montré que la crème d’imiquimod à 5 % n’était pas un sensibilisant cutané. La comparaison de la réaction cutanée provoquée par la crème d’imiquimod chez des espèces animales (rat, souris, lapin) avec les résultats de l’étude clinique ont révélé que les résultats obtenus pour la souris et le lapin sont comparables à ceux des humains. L’irritation cutanée plus grave chez le rat n’est pas prédictive de la réaction chez l’humain.

Toxicité chronique : Deux études de toxicité par voie cutanée de doses répétées chez le rat ont révélé une irritation cutanée reliée au composé, mais non à la dose. Une baisse du poids corporel reliée à la dose a également été observée chez les rats mâles. Aucun signe de toxicité générale n’a été observé à des doses allant jusqu’à 5 mg/kg administrées 3 fois par semaine pendant 4 semaines ou à des doses allant jusqu’à 2,5 mg/kg administrées 3 fois par semaine pendant 16 semaines.

Les effets indésirables relevés dans le cadre des études de toxicité par voie orale de multiples doses élevées (de 10 à 30 mg/kg) administrées à des rats et à des singes peuvent être reliés aux effets pharmacologiques exagérés de l’induction excessive de cytokines et de la stimulation lymphoïde : réduction des gains pondéraux, anémie, modifications des protéines sériques et décès. L’administration quotidienne de doses élevées d’imiquimod n’a produit aucune nécrose des organes; le composé est non cytotoxique. L’examen des animaux en rétablissement a montré que les effets indésirables étaient facilement réversibles. La dose administrée par voie orale ne produisant aucun effet indésirable a été établie à 3 mg/kg par jour chez le rat et le singe après l’administration d’une dose quotidienne pendant 6 mois.

Cancérogénicité : Des essais in vivo étalés sur 2 ans, menés sur des rats Wistar (administration orale quotidienne de 3 mg/kg au maximum) et des souris CD-1 (application topique de 4,5 mg/kg au maximum, 3 fois par semaine), n’ont mis en évidence aucun signe de cancérogénicité chez les rats mâles et femelles ni chez les souris femelles. Le taux de tumeurs hépatiques chez les souris mâles exposées à la plus haute concentration d’imiquimod était supérieur au taux du groupe témoin. Toutefois, le nombre de tumeurs observées se situait à l’intérieur de la fourchette de taux d’apparition de tumeurs, relevés par le passé chez les souris CD-1. Il est généralement admis que l’augmentation du nombre de tumeurs hépatiques chez les souris mâles, liée à une absence d’autres réponses néoplasiques chez les rats ou les souris, n’est pas un indicateur de cancérogénicité pour les humains.

Dans une étude sur la photocancérogénicité chez les souris nude, les animaux ont reçu la crème d’imiquimod 3 fois par semaine à des concentrations d’imiquimod de 0,03 %, de 0,1 % et de 0,3 %, et elles ont subi une irradiation par de la lumière solaire ultraviolette 5 jours par semaine pendant 40 semaines. Les animaux ont ensuite été observés pendant 12 autres semaines. La crème contenant l’excipient a favorisé l’apparition de tumeurs cutanées provoquées par les rayons ultraviolets. La crème d’imiquimod n’exerce pas d’effets sur l’apparition des tumeurs supérieurs à ceux exercés par l’excipient (c’est-à-dire que l’ajout, à l’excipient, du principe actif (imiquimod) n’a pas entraîné l’apparition de plus de tumeurs qu’avec l’excipient seul).

Mutagénicité : Huit tests de mutagénicité de l’imiquimod ont été menés, soit le test de Ames, l’analyse du lymphome de souris, le test de l’aberration chromosomique de cellules CHO, le test de l’aberration chromosomique de lymphocytes humains, le test de transformation de cellules SHE, l’analyse cytogénétique de la moelle osseuse de rat et de hamster ainsi que le test du dominant létal chez la souris. Aucun n’a révélé d’activité mutagène.

Reproduction et tératologie : Des études tératologiques effectuées chez le rat et le lapin à des doses orales de 1 à 20 mg/kg et à des doses intraveineuses de 0,5 à 2,0 mg/kg n’ont révélé aucun effet tératogène. Les doses élevées administrées dans les 2 études ont provoqué certains effets indésirables chez la mère reliés à la toxicité maternelle. Cette dernière était visible chez les petits des mères ayant reçu des doses élevées; ils présentaient en effet un poids réduit et un retard de l’ossification chez le rat. Au cours d’une étude menée chez des lapines gravides auxquelles on a administré par voie intraveineuse des doses radiomarquées de 1 mg/kg entre les 6^e et 18^e jours de gestation pour un total de 13 doses, on a relevé des signes de substance radiomarquée dans l’utérus, le placenta, le liquide amniotique et les fœtus, sans concentration préférentielle dans le produit de conception.

Dans une étude générale sur la reproduction chez le rat, au cours de laquelle on a administré par voie orale des doses quotidiennes de 1,5 à 6,0 mg/kg, on a observé une toxicité reliée au médicament à la dose la plus élevée dans la génération F0, sans toutefois relever d’effets indésirables sur la reproduction. Des anomalies d’ossification réversibles ont été observées dans les petits du groupe ayant reçu la dose élevée. Cette étude n’a mis en évidence aucun effet sur la croissance, le développement, le comportement, l’apprentissage, la mémoire ou la reproduction parmi la deuxième génération. Chez des rats, l’administration orale quotidienne d’imiquimod à des doses atteignant 8 fois la dose recommandée pour les humains en mg/m², pendant la reproduction, la gestation, la parturition et la lactation, n’a révélé aucun effet négatif sur la reproduction.

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