Technivie : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

TECHNIVIE (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) en association avec la ribavirine est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) de génotype 4, y compris ceux qui présentent une cirrhose compensée, n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités par l’interféron pégylé et la ribavirine.

Avant d’entreprendre un traitement par TECHNIVIE, il faut tenir compte de ce qui suit :

Le traitement par TECHNIVIE doit être amorcé et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée entre les sujets de moins de 65 ans et ceux de plus de 65 ans quant à l’innocuité et à l’efficacité du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans) :

L'innocuité et l'efficacité de TECHNIVIE chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Monographie de TECHNIVIE Page 4 de 73

CONTRE-INDICATIONS

• Patients qui présentent une hypersensibilité aux ingrédients médicinaux de TECHNIVIE

  (ombistavir, paritaprévir et ritonavir), à tout autre ingrédient de ce dernier ou à l’un des composants de son contenant. Pour obtenir une liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• Patients ayant une hypersensibilité connue au ritonavir (p. ex., nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Stevens-Johnson).
• Lorsque TECHNIVIE est administré avec la ribavirine, les contre-indications de la ribavirine s'appliquent aussi à ce traitement d'association (voir la monographie de la ribavirine).
• L’utilisation de la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes enceintes et les hommes dont la partenaire est enceinte, pourrait être enceinte ou envisage de le devenir en raison des risques de malformation congénitale et de mort fœtale associés à la ribavirine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

• Patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée à grave (classes B et C de

  Child-Pugh) en raison du risque de toxicité.

• Les catégories de médicaments suivantes sont contre-indiquées avec TECHNIVIE (voir le Tableau 1.) :

  ○ médicaments pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves et/ou menaçant le pronostic vital et qui sont des substrats sensibles de l’isoenzyme CYP3A du cytochrome P450;

  ○ médicaments qui sont des inducteurs modérés ou puissants de la CYP3A et qui peuvent entraîner une baisse de l’efficacité de TECHNIVIE.

Tableau 1. Médicaments qui sont contre-indiqués avec TECHNIVIE

Classe de médicaments Nom du médicament

Antagonistes des récepteurs alpha-1

adrénergiques chlorhydrate d'alfuzosine

Antiarythmiques disopyramide, dronédarone

Antibiotiques acide fusidique (préparation orale)*

Anticonvulsivants carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital

Antigoutteux colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale et (ou) hépatique Monographie de TECHNIVIE Page 5 de 73

Classe de médicaments Nom du médicament

Antihistaminiques astémizole, terfénadine

Antimycobactériens rifampine

Antipsychotiques lurasidone

Antiviraux traitements contenant de l’éfavirenz, y compris Atripla, étravirine, névirapine

Benzodiazépines midazolam par voie orale, triazolam

Antagonistes des récepteurs de

l'endothéline bosentan

Dérivés de l’ergot ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine*, méthylergonovine*

Agents de motilité gastro-intestinale cisapride*

Produits à base de plantes

médicinales millepertuis (herbe de Saint-Jean ou Hypericum perforatum)

Produits hormonaux médicaments contenant de l’éthinyl estradiol tels que des contraceptifs oraux combinés

Inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase atorvastatine, lovastatine, simvastatine

Agonistes des récepteurs bêta-

adrénergiques à action prolongée salmétérol

Neuroleptiques pimozide

Inhibiteurs de la phosphodiestérase

de type 5

sildénafil seulement lorsqu'il est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP)

Sédatifs/hypnotiques midazolam administré par voie orale, triazolam

Autres modafinil

* Médicaments non vendus au Canada.

Monographie de TECHNIVIE Page 6 de 73

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précaution impératives

• Risque de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) : Avant d’entreprendre le traitement par TECHNIVIE, tous les patients doivent être soumis au dépistage d’une infection présente ou antérieure par le VHB. Des cas de réactivation du VHB, dont certains ont entraîné une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique ou la mort, ont été rapportés pendant le traitement d’une infection par le VHC et (ou) après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC chez des patients infectés par le VHB. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de réactivation du virus de l’hépatite B)

Généralités

Lorsque TECHNIVIE (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) est administré avec la ribavirine, les mises en garde et précautions relatives à la ribavirine, en particulier les mises en garde concernant la grossesse, s’appliquent aussi à ce traitement d’association (voir la monographie de la ribavirine).

TECHNIVIE contient du ritonavir et ne doit pas être administré en concomitance avec des doses additionnelles de ritonavir ou des traitements qui contiennent du ritonavir.

Étant donné qu’il s’agit d’une association médicamenteuse à dose fixe, aucun ajustement posologique n’est possible avec TECHNIVIE.

La reprise du traitement chez des patients antérieurement traités par TECHNIVIE ou d’autres antiviraux à action directe n'est pas recommandée, car l'efficacité chez ces patients n'a pas été établie.

Élévations du taux des transaminases durant l’administration concomitante d’autres médicaments

Des élévations d’importance clinique du taux des transaminases ont été observées lorsque l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, administrés avec le dasabuvir, étaient pris en concomitance avec des traitements contenant de l’éfavirenz ou de l’éthinyl estradiol; par conséquent, ces médicaments sont contre-indiqués avec TECHNIVIE (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 5). Lorsque TECHNIVIE est pris en concomitance avec d’autres médicaments connus pour provoquer des élévations du taux des transaminases, la prudence s’impose et la surveillance du taux des transaminases doit être envisagée. Si le taux des transaminases augmente, il faut se demander s’il ne conviendrait pas de mettre fin à l’autre traitement médicamenteux. L’arrêt du traitement par TECHNIVIE doit être envisagé en présence de signes cliniques d’inflammation hépatique Monographie de TECHNIVIE Page 7 de 73

s’accompagnant d’élévations persistantes du taux d’ALT, du taux de bilirubine directe ou du rapport international normalisé (RIN) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Élévations du taux d’ALT).

Utilisation avec le tacrolimus, le sirolimus et l’évérolimus

L’administration concomitante de TECHNIVIE et de tacrolimus, de sirolimus ou d’évérolimus à action générale augmente la concentration de l’immunosuppresseur par inhibition de la CYP3A (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 9.). Des effets indésirables graves et (ou) mettant la vie en danger ont été observés lors de l’administration concomitante de TECHNIVIE et de tacrolimus à action générale et on peut s’attendre à ce que le sirolimus et l’évérolimus soient associés à des risques semblables. Il faut éviter l’utilisation concomitante de tacrolimus ou de sirolimus et de TECHNIVIE sauf si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques.

La prudence s’impose lorsque le tacrolimus ou le sirolimus sont utilisés en concomitance avec TECHNIVIE. Veuillez consulter la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour connaître les doses et les stratégies de surveillance recommandées. L’évérolimus ne peut pas être utilisé en raison de l’absence de préparation ayant une teneur permettant des ajustements posologiques.

Il faut surveiller la concentration de tacrolimus ou de sirolimus dans le sang entier au moment d’amorcer le traitement et pendant toute la durée de l’administration concomitante avec TECHNIVIE; ajuster la dose de tacrolimus et (ou) la fréquence d’administration au besoin. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance fréquente visant à détecter toute modification de la fonction rénale ou tout effet indésirable associé au tacrolimus ou au sirolimus. Consulter la monographie du tacrolimus ou du sirolimus pour obtenir des directives supplémentaires sur l’administration du médicament et la surveillance du patient.

Utilisation avec la fluticasone (et d’autres glucocorticoïdes métabolisés par la CYP3A)

On doit user de prudence lorsqu'on administre TECHNIVIE avec de la fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes qui sont métabolisés par la CYP3A4 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 7). L'utilisation concomitante de glucocorticoïdes en inhalation métabolisés par la CYP3A peut augmenter l’exposition générale aux glucocorticoïdes, et des cas de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne subséquente ont été rapportés avec des traitements contenant du ritonavir. L'utilisation concomitante de TECHNIVIE et de glucocorticoïdes, en particulier l'utilisation prolongée, ne doit être instaurée que si les bienfaits potentiels du traitement l’emportent sur les risques d'effets généraux des corticostéroïdes.

Utilisation avec la quétiapine

L’utilisation de TECHNIVIE en concomitance avec la quétiapine, un substrat de la CYP3A4, n’est pas recommandée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition à cette dernière. Si l’administration concomitante est nécessaire, il faut réduire la dose de quétiapine et surveiller Monographie de TECHNIVIE Page 8 de 73

l’apparition d’éventuels effets indésirables de la quétiapine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 6, et la monographie de la quétiapine pour les recommandations sur la surveillance des effets indésirables).

Utilisation avec la rilpivirine

L'utilisation concomitante d’ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir, de dasabuvir et de rilpivirine, un substrat de la CYP3A4, a augmenté significativement, de 243 %, l’exposition à la rilpivirine. L'administration concomitante de TECHNIVIE et de rilpivirine n'est pas recommandée en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT associé à des concentrations plus élevées de rilpivirine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 6).

Utilisation avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

La simvastatine, la lovastatine et l’atorvastatine sont contre-indiquées avec TECHNIVIE. Dans le cas des patients recevant de la fluvastatine, utiliser la plus faible dose de ces médicaments ou passer à une faible dose de pravastatine ou de rosuvastatine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 5 et Tableau 7).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Risque de décompensation hépatique et d’insuffisance hépatique chez les patients atteints de cirrhose

Des cas de décompensation hépatique et d’insuffisance hépatique, dont certains ont nécessité une greffe du foie ou se sont révélés mortels, ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients traités par TECHNIVIE avec ou sans ribavirine. La plupart des patients ayant éprouvé ces événements graves présentaient des signes de cirrhose décompensée ou de stade avancé avant l’instauration du traitement. Les cas signalés sont généralement survenus de une à quatre semaines après le début du traitement et se caractérisaient par une hausse soudaine et marquée du taux sérique de bilirubine directe sans élévation du taux d’ALT et par l’apparition de signes et de symptômes cliniques de décompensation hépatique. Comme il s’agit de déclarations volontaires d’événements survenus dans une population dont on ignore la taille, il n’est pas toujours possible d’en estimer avec précision la fréquence ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition aux médicaments. Interrompre le traitement chez les patients qui manifestent des signes de décompensation hépatique.

TECHNIVIE est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à grave (classes B et C de Child-Pugh).

Chez les patients atteints de cirrhose :

• Surveiller l’apparition de signes et de symptômes cliniques de décompensation hépatique

  (tels que ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse). Monographie de TECHNIVIE Page 9 de 73

• Effectuer des tests biochimiques de la fonction hépatique, dont la mesure du taux de bilirubine directe, au départ, au cours des quatre semaines suivant l’instauration du traitement et selon les indications cliniques par la suite.
• Interrompre le traitement par TECHNIVIE chez les patients qui manifestent des signes de décompensation hépatique.

Élévations du taux d’ALT

Au cours des études cliniques sur l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir, administrés avec ou sans ribavirine, des élévations asymptomatiques et transitoires du taux d’alanine aminotransférase (ALT) de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale (LSN) sont survenues chez environ 1 % de tous les patients (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Résultats hématologiques et biochimiques anormaux, Anomalies des résultats des examens de laboratoire). Ces élévations du taux d’ALT étaient significativement plus fréquentes chez les sujets de sexe féminin qui utilisaient des médicaments contenant de l’éthinyl estradiol tels que des contraceptifs oraux combinés, des timbres contraceptifs et des anneaux vaginaux contraceptifs (voir CONTRE-INDICATIONS). Les élévations du taux d’ALT sont généralement survenues au cours des quatre premières semaines du traitement et se sont résorbées environ dans les deux semaines de leur apparition avec la poursuite de l’administration de l’ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, avec ou sans dasabuvir, administrés avec ou sans ribavirine.

Il faut mettre fin aux traitements par des médicaments contenant de l’éthinyl estradiol avant l’instauration du traitement par TECHNIVIE (voir CONTRE-INDICATIONS).

D’autres agents ou méthodes de contraception (p. ex., contraceptifs ne contenant que des progestatifs ou méthodes non hormonales) sont recommandés au cours du traitement par TECHNIVIE. Les médicaments contenant de l’éthinyl estradiol peuvent être réintroduits environ deux semaines après la fin du traitement par TECHNIVIE.

Durant les études cliniques sur l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, administrés avec le dasabuvir, les patientes utilisant des œstrogènes autres que l’éthinyl estradiol, comme l’estradiol et les œstrogènes conjugués utilisés dans l’hormonothérapie substitutive, ont connu des élévations du taux d’ALT semblables à celles observées chez les patientes qui ne recevaient pas d’œstrogènes (1 %). Toutefois, en raison du nombre limité de patientes prenant ces autres œstrogènes (n = 87) dans les essais cliniques, la prudence est de mise en cas d’administration concomitante avec TECHNIVIE.

Les patients doivent être avisés de consulter leur professionnel de la santé sans délai en cas de fatigue, de faiblesse, de perte d’appétit, de nausées et de vomissements, ainsi que de signes plus tardifs comme l’ictère et les selles décolorées. En présence d’élévations de la valeur des paramètres biochimiques de la fonction hépatique, un suivi minutieux est recommandé. Envisagez de mettre fin à l’administration de TECHNIVIE si les taux d’ALT demeurent supérieurs à 10 fois la LSN. Il faut arrêter le traitement par TECHNIVIE en présence de signes cliniques d’inflammation hépatique s’accompagnant d’élévations persistantes du taux d’ALT, du Monographie de TECHNIVIE Page 10 de 73

taux de bilirubine conjuguée, du taux de phosphatase alcaline, du taux de bilirubine directe ou du rapport international normalisé (RIN).

Risque de réactivation du virus de l’hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains ont entraîné une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique ou la mort, ont été rapportés pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC chez des patients infectés par le VHB et par le VHC. Pour réduire le risque de réactivation du VHB chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB, le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement contre le VHC. Les patients séropositifs (résultat positif pour l’antigène de surface du VHB [AgHBs]) et ceux dont l’infection par le VHB s’est résolue (résultat négatif pour l’AgHBs et positif pour les anticorps anti-HBc) devraient être suivis et traités selon les lignes directrices de pratique clinique actuelle pour la prise en charge du risque de réactivation du VHB (MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et examens de laboratoire).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de TECHNIVIE n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou grave (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

TECHNIVIE n'a pas été étudié chez les patients sous dialyse.

Étant donné que TECHNIVIE est administré avec la ribavirine, consulter la monographie de la ribavirine pour de l’information sur l’emploi de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Monographie de TECHNIVIE Page 11 de 73

Fonction sexuelle/reproduction

Fertilité

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets de TECHNIVIE sur la fertilité humaine.

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé dans les études des composants de TECHNIVIE réalisées chez les animaux (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Fertilité).

Utilisation concomitante avec la ribavirine chez les femmes et les hommes aptes à procréer

La ribavirine peut causer des anomalies congénitales et (ou) la mort d'un fœtus qui y serait exposé (voir CONTRE-INDICATIONS). Une extrême prudence s'impose pour éviter la grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminines des patients de sexe masculin lorsque TECHNIVIE est administré conjointement avec la ribavirine, étant donné que d'importants effets tératogènes et (ou) embryocides ont été mis en évidence chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine.

Le traitement par TECHNIVIE en association avec la ribavirine ne doit être amorcé que si un résultat négatif à un test de grossesse a été obtenu juste avant. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent utiliser au moins deux formes de contraception efficaces durant le traitement et pendant au moins six mois après la fin de ce dernier. Veuillez consulter les renseignements additionnels sur des contraceptifs hormonaux particuliers, aux sections CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Élévations du taux d’ALT; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 7. Des tests de grossesse mensuels doivent être effectués de façon systématique au cours de cette période (voir la monographie de la ribavirine).

Populations particulières

Femmes enceintes

L’administration de TECHNIVIE en association avec la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes enceintes et les hommes dont la partenaire est enceinte. Veuillez consulter la monographie de la ribavirine pour de l’information sur l’emploi de ce médicament pendant la grossesse. Veuillez consulter les renseignements additionnels sur des contraceptifs hormonaux particuliers, aux sections CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Élévations du taux d’ALT; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 7.

Aucune étude n’a été réalisée sur TECHNIVIE chez les femmes enceintes.

Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été noté dans les études menées chez des animaux sur le paritaprévir/ritonavir, l'ombitasvir et ses principaux métabolites inactifs chez l’humain (M29, M36). Dans le cas du paritaprévir/ritonavir, les doses maximales évaluées ont Monographie de TECHNIVIE Page 12 de 73

produit des expositions équivalentes à 143 fois (souris) ou à 12 fois (rat) l’exposition chez les humains à la dose clinique recommandée. Dans le cas de l'ombitasvir, la dose maximale évaluée a produit des expositions équivalentes à 28 fois (souris) ou à 4 fois (lapin) l’exposition chez les humains à la dose clinique recommandée. Les doses maximales des principaux métabolites inactifs chez l’humain évaluées de la même façon ont produit des expositions environ 26 fois plus élevées chez la souris que chez l’humain à la dose clinique recommandée.

Les concentrations d’ombitasvir et de paritaprévir qui ont traversé la barrière placentaire des rates gravides ont été minimes.

Femmes qui allaitent

On ignore si le paritaprévir/ritonavir, l’ombitasvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Le paritaprévir et son produit d'hydrolyse, M13, ainsi que l'ombitasvir sous forme inchangée sont les principaux composants qui ont été observés dans le lait des rates en lactation, et aucun effet n’a été noté chez les rejetons allaités. Les risques pour les nourrissons ne peuvent être exclus; par conséquent, on doit interrompre l'allaitement avant d’entreprendre le traitement par TECHNIVIE. Les médecins qui prescrivent la ribavirine doivent également indiquer à la patiente de consulter la monographie de la ribavirine.

Enfants (< 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité de TECHNIVIE chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique de TECHNIVIE n’est nécessaire chez les patients âgés. Dans les études cliniques PEARL-I et AGATE-I, 7,0 % (14/195) des patients avaient au moins 65 ans. Dans les études cliniques de phase III sur l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, administrés avec le dasabuvir, 8,5 % (174/2053) des patients avaient au moins 65 ans. Dans l'ensemble, aucune différence n'a été observée sur le plan de l'innocuité ou de l'efficacité entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et l'expérience clinique rapportée par ailleurs n'a révélé aucune différence de réponse entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes.

Co-infection par le VHC et le VHB

L'innocuité et l'efficacité de TECHNIVIE n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB. La réactivation du VHB a été signalée pendant et après le traitement par des antiviraux à action directe chez des patients co-infectés par le VHC et le VHB et qui ne recevaient pas de traitement contre l’infection par le VHB (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de réactivation du virus de l’hépatite B).

Monographie de TECHNIVIE Page 13 de 73

Co-infection par le VHC et le VIH

L'innocuité et l'efficacité de TECHNIVIE n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Le ritonavir contenu dans TECHNIVIE est également un inhibiteur de la protéase du VIH-1 et peut favoriser la sélection de substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH-1. Tout patient co-infecté par le VHC et le VIH-1 et traité par TECHNIVIE devrait également recevoir un traitement antirétroviral inhibiteur visant à obtenir une suppression virologique pour réduire le risque de pharmacorésistance aux inhibiteurs de protéase du VIH-1.

L’administration de TECHNIVIE en concomitance avec des traitements contenant de l’éfavirenz est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 5).

Les interactions médicamenteuses devraient être prises en compte dans le traitement de personnes co-infectées par le VIH (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Greffe de foie

L'innocuité et l'efficacité de TECHNIVIE n'ont pas été établies chez les patients qui ont reçu une greffe de foie.

Utilisation après l'échec d'un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC

L'efficacité de TECHNIVIE n'a pas été étudiée chez les patients pour qui un traitement comprenant d'autres antiviraux à action directe s’est soldé par un échec.

Surveillance et examens de laboratoire

Consulter la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Risque de décompensation hépatique et d’insuffisance hépatique chez les patients atteints de cirrhose pour de plus amples renseignements.

L’élimination du VHC peut entraîner une augmentation de la réplication du VHB chez les patients co-infectés par le VHC et par le VHB. Il faut surveiller les patients co-infectés pour déceler tout signe clinique ou biologique d’une poussée d’hépatite ou de la réactivation du VHB (par exemple, AgHBs, anti-HBc, ADN du VHB, taux des aminotransférases sériques, bilirubine) pendant et après le traitement, lorsque cela est approprié sur le plan clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de réactivation du virus de l’hépatite B). Monographie de TECHNIVIE Page 14 de 73

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

TECHNIVIE (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) doit être administré avec la ribavirine (RBV). Veuillez consulter la monographie de la ribavirine pour obtenir une liste des effets indésirables associés à la ribavirine.

L’évaluation de l’innocuité de TECHNIVIE repose sur les données de deux études cliniques réalisées chez des patients infectés par le VHC de génotype 4. Une étude (PEARL-I) comprenait 91 patients exempts de cirrhose (qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà été traités par l’interféron pégylé et la ribavirine) et qui ont été traités par l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines et 126 patients (dont 82 étaient infectés par le VHC de génotype 1b et n’avaient jamais été traités ou n’avaient pas répondu à un traitement antérieur par l’interféron pégylé et la ribavirine, et 44 étaient infectés par le VHC de génotype 4 et n’avaient jamais été traités), exempts de cirrhose, qui ont été traités par l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir sans ribavirine pendant 12 semaines. L’autre étude (AGATE-I) comprenait 60 patients présentant une cirrhose compensée (qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà été traités par l’interféron pégylé et la ribavirine) et qui ont reçu des comprimés d’association TECHNIVIE une fois par jour avec de la ribavirine pendant 12 semaines et 60 sujets qui ont reçu des comprimés d’association TECHNIVIE une fois par jour avec de la ribavirine pendant 16 semaines.

Chez les patients recevant l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir en association avec la ribavirine, les effets indésirables apparus en cours de traitement les plus fréquemment rapportés (chez plus de 10 % des patients) et considérés comme liés au médicament à l’étude par les investigateurs des centres ont été l’asthénie, la fatigue et les céphalées. Aucun patient n’a cessé définitivement le traitement en raison d'effets indésirables liés au médicament et aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d'un effet indésirable lié au médicament.

Chez les patients recevant l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir sans ribavirine, les effets indésirables apparus en cours de traitement les plus fréquemment rapportés (chez plus de 10 % des patients) et considérés comme liés au médicament à l’étude par les investigateurs des centres ont été l’asthénie et les céphalées. Aucun patient n’a cessé définitivement le traitement en raison d'effets indésirables liés au médicament, et le traitement a été interrompu chez un patient en raison d'un effet indésirable lié au médicament.

Monographie de TECHNIVIE Page 15 de 73

Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les effets indésirables d’intensité au moins modérée (grades 2 à 4), considérés comme au moins possiblement liés au traitement et qui se sont produits à une fréquence d’au moins 2 % dans les études cliniques sur TECHNIVIE sont présentés au Tableau 2.

L’intensité de la majorité des effets indésirables notés dans les études cliniques PEARL-I et AGATE-I était de grade 1. Le profil d'innocuité de l’ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir administrés en association avec la ribavirine concordait avec le profil d'innocuité connu de l’ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir administrés en association avec le dasabuvir et la ribavirine chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 dans les études cliniques de phase III.

Tableau 2. Présentation des taux d’effets indésirables d’intensité au moins modérée (grades 2 à 4)

observés chez ≥ 2 % des patients au cours des études PEARL-I ou AGATE-I

AGATE-I

Effet indésirable

Ombitasvir, paritaprévir, ritonavir + RBV 16 semaines

N = 60 n (%)

Céphalées

2 (3,3)

Prurit

0

Asthénie

2 (3,3)

Hyperbilirubinémie

0

Insomnie

0

Fatigue

4 (6,7)

* Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les effets indésirables apparus en cours de traitement et considérés comme au moins possiblement liés au médicament à l’étude par les investigateurs des centres. Monographie de TECHNIVIE Page 16 de 73

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 2 %)

Les effets indésirables apparus en cours de traitement (grades 2 à 4), considérés comme au moins possiblement liés au médicament à l’étude par les investigateurs des centres et qui se sont produits chez moins de 2 % des patients au cours des études PEARL-I et AGATE-I sont énumérés ci-dessous par système organique (Tableau 3.).

Tableau 3. Effets indésirables (grades 2 à 4) observés chez < 2 % des patients au cours des études

PEARL-I et AGATE-I

Système organique Effets indésirables

Troubles hématologiques et du

système lymphatique

anémie, thrombocytopénie

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, stomatite aphteuse, diarrhée, dyspepsie, nausée Troubles généraux et affections au

point d’administration :

frissons, syndrome de sevrage, irritabilité, œdème périphérique, enflure périphérique

Investigations : augmentation du taux d’alanine aminotransférase, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubinémie, baisse de l’hémoglobine, anomalie du rapport international normalisé Troubles du métabolisme et de la

nutrition :

baisse de l’appétit, goutte, hyperglycémie

Troubles musculo-squelettiques et

du tissu conjonctif :

arthralgie, spasmes musculaires, myalgie, douleurs dans les extrémités

Troubles du système nerveux : troubles de l’attention, étourdissements, troubles de la mémoire Troubles psychiatriques : rêves inhabituels, anhédonie, anxiété, dépression, baisse de la libido Troubles respiratoires, thoraciques

et médiastinaux :

dyspnée d’effort, épistaxis

Troubles de la peau et du tissu

sous-cutané :

sécheresse de la peau, eczéma, éruption cutanée

L’apparition en cours de traitement d’un ictère (grade 1) considéré comme au moins possiblement lié à TECHNIVIE avec ou sans ribavirine par les investigateurs des centres s’est produite à une fréquence de ≥ 2 % chez les patients de l’étude AGATE-I (3,3 % pour chaque durée de traitement) et ne s’est produite chez aucun patient de l’étude PEARL-I.

L’apparition en cours de traitement d’un ictère oculaire (grade 1) considéré comme au moins possiblement lié à TECHNIVIE avec ou sans ribavirine par les investigateurs des centres s’est produite à une fréquence de < 2 % chez les patients de l’étude AGATE-I et ne s’est produite chez aucun patient de l’étude PEARL-I.

Monographie de TECHNIVIE Page 17 de 73

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Anomalies des résultats des examens de laboratoire

Les variations de la valeur de certains paramètres de laboratoire sont décrites au Tableau 4.

Tableau 4. Anomalies de certains résultats d’examens de laboratoire d’intensité au moins modérée

(grades 2 à 4) apparues en cours de traitement dans les études PEARL-I et AGATE-I

* LSN : Limite supérieure de la normale selon le laboratoire qui a effectué les tests.

a. Ces pourcentages sont fondés sur 125 patients pour lesquels les valeurs des différents paramètres étaient disponibles après le début de l’étude.

b. Ces pourcentages sont fondés sur 59 patients pour lesquels les valeurs des différents paramètres étaient disponibles après le début de l’étude.

c. Les hausses de l’ALT étaient asymptomatiques, sont survenues durant les quatre premières semaines de traitement et se sont résorbées avec la poursuite du traitement.

Monographie de TECHNIVIE Page 18 de 73

Élévations du taux sérique d'ALT

Au cours des études cliniques sur l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir, administrés avec ou sans ribavirine, moins de 1 % des patients qui ne recevaient pas de médicaments contenant de l’éthinyl estradiol ont présenté des élévations transitoires du taux d'ALT sérique de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale (LSN) après l'instauration du traitement. Ces élévations étaient asymptomatiques, sont survenues généralement durant les quatre premières semaines de traitement et se sont résorbées avec la poursuite du traitement. Les élévations du taux d'ALT n’étaient pas associées à des élévations simultanées du taux de bilirubine. Aucune surveillance particulière de la valeur des paramètres hépatiques n'est requise chez la majorité des patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Élévations du taux d’ALT).

Élévations du taux sérique de bilirubine

Des élévations transitoires du taux de bilirubine (principalement de la bilirubine libre) ont été observées chez des patients recevant l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir, administrés avec la ribavirine, en lien avec l'inhibition des transporteurs de bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et l'hémolyse provoquée par la ribavirine. Les élévations du taux de bilirubine sont survenues après le début du traitement, ont atteint un sommet à la semaine 1 de l’étude et se sont généralement résorbées avec la poursuite du traitement. Les élévations du taux de bilirubine n'étaient pas associées à des élévations du taux des aminotransférases. La fréquence des élévations du taux de bilirubine libre était plus faible chez les patients qui ne recevaient pas de ribavirine.

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation de TECHNIVIE. Comme il s’agit de déclarations volontaires d’événements survenus dans une population dont on ignore la taille, il n’est pas toujours possible d’en estimer avec précision la fréquence ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition aux médicaments.

Troubles hépatobiliaires : Décompensation hépatique et insuffisance hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Troubles du système immunitaire : Réactions anaphylactique et autres réactions d’hypersensibilité (y compris enflure de la langue et des lèvres).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Érythème polymorphe

Monographie de TECHNIVIE Page 19 de 73

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les interactions médicamenteuses ont été étudiées avec une association des composantes individuelles de TECHNIVIE (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) avec ou sans dasabuvir ou avec des préparations contenant ces produits (ombitasvir + paritaprévir/ritonavir ou ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) avec ou sans dasabuvir.

Interactions médicament–médicament

Effets potentiels de TECHNIVIE sur les médicaments administrés en concomitance

Le paritaprévir est un inhibiteur des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, et le paritaprévir et le ritonavir sont des inhibiteurs de l’OATP2B1. Le paritaprévir et le ritonavir sont des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP in vivo. Le paritaprévir et l'ombitasvir sont des inhibiteurs de l'UGT1A1 et le ritonavir est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. L'administration concomitante de TECHNIVIE et de médicaments qui sont principalement métabolisés par la CYP3A ou qui sont des substrats de l'UGT1A1, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l’OATP1B3 ou de l'OATP2B1 peut entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Même si le ritonavir administré seul induit de multiples isoenzymes (cytochrome P450) in vitro, TECHNIVIE n'a pas d’effets importants sur la CYP2C9 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique. De plus, TECHNIVIE ne devrait pas inhiber la CYP2D6, et on ne s’attend pas à une augmentation d’importance clinique de l’exposition aux substrats de la CYP2D6 lorsque ceux-ci sont administrés en concomitance avec TECHNIVIE. Toutefois, l’administration concomitante de TECHNIVIE et de médicaments qui sont principalement métabolisés par la CYP2C19 (p. ex., oméprazole) peut entraîner une diminution de l’exposition à ces médicaments, et une surveillance clinique et (ou) une augmentation de la dose de ceux-ci pourraient être nécessaires.

Le paritaprévir, l'ombitasvir et le ritonavir n'inhibent pas le transporteur d'anions organiques OAT1 in vivo et on ne s'attend pas à ce qu'ils inhibent le transporteur de cations organiques OCT2, le transporteur d'anions organiques OAT3 ou les protéines MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) à des concentrations pertinentes sur le plan clinique; par conséquent, TECHNIVIE est sans effet sur ces voies d'élimination rénale actives.

Le paritaprévir, l'ombitasvir et le ritonavir ne devraient pas inhiber le transporteur de cations organiques OCT1 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.

Une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN) est recommandée lorsque TECHNIVIE est administré en concomitance avec un antagoniste de la vitamine K, en raison des changements de la fonction hépatique qui surviennent durant le traitement par TECHNIVIE. Monographie de TECHNIVIE Page 20 de 73

Effets potentiels des médicaments administrés en concomitance sur TECHNIVIE

Le paritaprévir et le ritonavir sont principalement métabolisés par la CYP3A.

Les inhibiteurs puissants de la CYP3A peuvent augmenter significativement l’exposition au paritaprévir et au ritonavir lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec TECHNIVIE.

On s’attend à ce que les médicaments qui induisent la CYP3A entraînent une baisse significative des concentrations plasmatiques du paritaprévir, de l'ombitasvir et du ritonavir et une réduction de leurs effets thérapeutiques.

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés ou puissants de la CYP3A sont contre-indiqués avec TECHNIVIE (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir sont des substrats de la P-gp. Le paritaprévir est un substrat de la BCRP, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. L'inhibition de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 pourrait augmenter l’exposition aux différents composants de TECHNIVIE.

Le paritaprévir est un substrat de la CYP3A et de protéines de transport. La prudence est recommandée si TECHNIVIE est administré en concomitance avec des produits qui sont à la fois des inhibiteurs modérés de la CYP3A4 et des inhibiteurs de plusieurs transporteurs (P-gp, BCRP et [ou] OATP1B1/OATP1B3), étant donné qu’il peut en résulter des hausses de l’exposition au paritaprévir pertinentes sur le plan clinique.

Médicaments contre-indiqués en association avec TECHNIVIE

Les médicaments qui sont contre-indiqués avec TECHNIVIE sont énumérés au Tableau 5.

Tableau 5. Médicaments contre-indiqués en association avec TECHNIVIE

Classe de médicaments :

Médicaments particuliers

Mode d'interaction Commentaires cliniques

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ALPHA-1 ADRÉNERGIQUES

chlorhydrate d'alfuzosine Inhibition de la CYP3A

par le ritonavir

Risque d'augmentation de la concentration d'alfuzosine, qui peut entraîner de l'hypotension.

ANTIARYTHMIQUES

disopyramide, dronédarone Inhibition de la CYP3A

par le ritonavir

Risque de réactions graves et (ou)

potentiellement mortelles telles qu'une arythmie cardiaque.

ANTIBIOTIQUES

acide fusidique (préparation

orale)*

Inhibition de la CYP3A4

par le ritonavir

Risque d'augmentation de la concentration d'acide fusidique et du risque d’effets indésirables tels que l’hépatotoxicité. Monographie de TECHNIVIE Page 21 de 73

Classe de médicaments :

Médicaments particuliers

Mode d'interaction Commentaires cliniques

ANTICONVULSIVANTS

carbamazépine, phénytoïne,

phénobarbital

Induction de la CYP3A4

par la carbamazépine, la

phénytoïne et le

phénobarbital

L'exposition à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir peut diminuer, ce qui pourrait entraîner une perte de l'activité thérapeutique de TECHNIVIE.

ANTIGOUTTEUX

colchicine Inhibition de la CYP3A4

par le ritonavir

CONTRE-INDIQUÉE chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Pour des recommandations relatives aux patients ayant des fonctions rénale et hépatique normales, voir le Tableau 7.

ANTIHISTAMINIQUES

astémizole, terfénadine Inhibition de la CYP3A

par le ritonavir

Risque d'arythmie cardiaque.

ANTIMYCOBACTÉRIENS

rifampine Induction de la CYP3A4

et de la CYP2C8 par la

rifampine

L'exposition à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir peut diminuer, ce qui pourrait entraîner une perte de l'activité thérapeutique de TECHNIVIE.

ANTIPSYCHOTIQUES

lurasidone Inhibition de la CYP3A

par le ritonavir

Risque de réactions graves et (ou)

potentiellement mortelles.

DÉRIVÉS DE L'ERGOT

ergotamine, dihydroergotamine,

ergonovine*, méthylergonovine*

Inhibition de la CYP3A4 par le ritonavir

Une intoxication aiguë par l’ergot, caractérisée par des vasospasmes et une ischémie tissulaire, a été associée à l'administration concomitante de ritonavir et d'ergonovine, d'ergotamine, de dihydroergotamine ou de méthylergonovine.

AGENTS DE MOTILITÉ GASTRO-INTESTINALE

cisapride* Inhibition de la CYP3A4

par le ritonavir

Risque de réactions graves et (ou)

potentiellement mortelles telles qu'une arythmie cardiaque.

PRODUITS À BASE DE PLANTES MÉDICINALES

Monographie de TECHNIVIE Page 22 de 73

Classe de médicaments :

Médicaments particuliers

Mode d'interaction Commentaires cliniques

millepertuis (herbe de Saint-Jean

ou Hypericum perforatum)

Induction de la CYP3A4

par le millepertuis

L'exposition à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir peut diminuer, ce qui pourrait entraîner une perte de l'activité thérapeutique de TECHNIVIE.

ANTIRÉTROVIRAUX (ANTI-VIH)

traitements contenant de

l'éfavirenz, comme Atripla

L'administration concomitante de traitements à base d'éfavirenz avec le paritaprévir et le ritonavir a été mal tolérée et a entraîné des hausses du taux des enzymes hépatiques et un abandon prématuré de l’étude.

étravirine, névirapine Induction de la CYP3A4

par l’étravirine ou la

névirapine

L'exposition à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir peut diminuer, ce qui pourrait entraîner une perte de l'activité thérapeutique de TECHNIVIE.

PRODUITS HORMONAUX

médicaments contenant de l'éthinyl

estradiol (contraceptifs oraux

combinés, anneaux vaginaux

contraceptifs, timbre contraceptif).

Possiblement en raison de

l’inhibition de l’UGT par

l’ombitasvir et le

paritaprévir

Risque d’élévation du taux d'ALT.

INHIBITEURS DE L'HMG-COA RÉDUCTASE

lovastatine, simvastatine Inhibition de la CYP3A4

et de l’OATP1B par le

ritonavir et le paritaprévir,

respectivement

Risque de réactions graves telles qu'une myopathie, y compris de la rhabdomyolyse.

AGONISTES DES RÉCEPTEURS BÊTA-ADRÉNERGIQUES À ACTION PROLONGÉE salmétérol Inhibition de la CYP3A4

par le ritonavir

Risque d’allongement de l'intervalle QT, de palpitations et de tachycardie sinusale.

NEUROLEPTIQUES

pimozide Inhibition de la CYP3A4

par le ritonavir

Risque d'arythmie cardiaque.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE5)

sildénafil seulement aux doses

quotidiennes utilisées pour le

traitement de l'hypertension

artérielle pulmonaire

Inhibition de la CYP3A4

par le ritonavir

Risque de troubles visuels, d'hypotension, de priapisme et de syncope.

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

midazolam par voie orale,

triazolam

Inhibition de la CYP3A4

par le ritonavir

Risque d'événements graves et (ou)

potentiellement mortels tels qu'une sédation prolongée ou accrue ou une dépression respiratoire.

AUTRES

Monographie de TECHNIVIE Page 23 de 73

Classe de médicaments :

Médicaments particuliers

Mode d'interaction Commentaires cliniques

modafinil Induction de la CYP3A4

par le modafinil

L'exposition à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir peut diminuer, ce qui pourrait entraîner une perte de l'activité thérapeutique de TECHNIVIE.

* Médicaments non vendus au Canada.

Médicaments qui ne devraient pas être administrés en concomitance avec TECHNIVIE

Les médicaments qui ne devraient pas être administrés en concomitance avec TECHNIVIE sont énumérés au Tableau 6.

Tableau 6. Médicaments qui ne devraient pas être administrés en concomitance avec TECHNIVIE

Monographie de TECHNIVIE Page 24 de 73

Monographie de TECHNIVIE Page 25 de 73

Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Le Tableau 7. présente l'effet de l'administration concomitante de TECHNIVIE sur les concentrations de médicaments concomitants et les effets d’autres médicaments sur TECHNIVIE.

Tableau 7. Interactions médicament-médicament établies ou potentiellement importantes

Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit nécessaire pour la warfarine, une surveillance appropriée du rapport international normalisé (RIN) est recommandée.

Monographie de TECHNIVIE Page 26 de 73

ANTIGOUTTEUX

colchicine CONTRE-INDIQUÉE chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et (ou) hépatique en raison du risque de réactions graves et (ou) potentiellement mortelles (voir CONTRE-INDICATIONS).

Une diminution de la dose de colchicine ou l’arrêt du traitement par la colchicine est recommandé chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par TECHNIVIE est nécessaire (voir également la monographie de la colchicine).

CORTICOSTÉROÏDES (EN INHALATION/VAPORISATION NASALE)

fluticasone

.

Monographie de TECHNIVIE Page 27 de 73

fluvastatine

La plus faible dose de fluvastatine doit être utilisée. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance visant à détecter les effets indésirables de la fluvastatine tels que la myopathie ou la rhabdomyolyse.

Monographie de TECHNIVIE Page 28 de 73

MYORELAXANTS

carisoprodol¹ ↓ carisoprodol

↔ mépobramate (métabolite du carisoprodol)

cyclobenzaprine¹ ↓ cyclobenzaprine

↓ norcyclobenzaprine (métabolite de la cyclobenzaprine)

hydrocodone¹

(lorsqu’administrée en association à dose fixe de 300 mg

d’acétaminophène/5 mg

d’hydrocodone)

.

diazépam¹

du diazépam; augmenter la dose de diazépam si cela est indiqué sur le plan clinique

Monographie de TECHNIVIE Page 29 de 73

Médicaments pour lesquels aucune interaction n’a été observée avec TECHNIVIE

Les études sur les interactions médicamenteuses chez des patients ne révèlent aucune interaction d’importance clinique entre TECHNIVIE et les médicaments suivants couramment prescrits en concomitance. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration concomitante des médicaments suivants avec TECHNIVIE : abacavir, acétaminophène, dolutégravir, duloxétine, emtricitabine, escitalopram, gemfibrozil, lamivudine, metformine, méthadone, naloxone, noréthindrone, contraceptifs ne contenant que des progestatifs, raltégravir, sofosbuvir, sulfaméthoxazole, fumarate de ténofovir disoproxil, triméthoprime, zolpidem.

Remarque : l’abacavir, l’acétaminophène, le dolutégravir, la lamivudine, la metformine, les contraceptifs ne contenant que des progestatifs, le sofosbuvir, le sulfaméthoxazole, le triméthoprime et le zolpidem ont été évalués en présence d’ombitasvir et de paritaprévir/ritonavir en association avec du dasabuvir.

Paramètres pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses d’importance clinique

Les changements dans les paramètres pharmacocinétiques dans le cas des interactions médicamenteuses entraînant des contre-indications, une modification de la dose ou une surveillance clinique sont présentés au Tableau 8. et au Tableau 9.. Le Tableau 8. présente l’ampleur des interactions sur les composants de TECHNIVIE et le Tableau 9., l’ampleur des interactions sur les médicaments administrés en concomitance. Veuillez consulter le Tableau 7. pour les recommandations cliniques.

Tableau 8. Interactions médicamenteuses : Variation des paramètres pharmacocinétiques des composants de TECHNIVIE en présence de médicaments administrés en concomitance

Monographie de TECHNIVIE Page 30 de 73

Monographie de TECHNIVIE Page 31 de 73

Monographie de TECHNIVIE Page 32 de 73

Monographie de TECHNIVIE Page 33 de 73

Médicament concomitant Dose du

médicament concomitant

(mg)

n Agent

antiviral à action directe

Rapport des paramètres pharmacocinétiques des antiviraux à action directe (avec/sans médicament concomitant) (IC à 90 %);

absence d’effet = 1,00

Cmax ASC Cmin avec le dasabuvir; les résultats ont été extrapolés à l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. b. L’administration de l’atazanavir ou du darunavir avec l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir le matin a été comparée à l’administration de l’atazanavir ou du darunavir avec 100 mg de ritonavir le matin. c. L’association lopinavir/ritonavir a été administrée le soir, 12 heures après la dose du matin de l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

d. Des changements semblables ont été observés lorsque la rilpivirine était administrée le soir avec de la nourriture ou 4 heures après la prise de nourriture.

e. Les données présentées sont les données groupées pour l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec

(N = 3) et sans dasabuvir (N = 4).

f. Les sujets du groupe expérimental ont reçu 10 mg de cyclosporine avec l’association

ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, tandis que les sujets du groupe témoin ont reçu 100 mg de cyclosporine sans l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

g. Les sujets du groupe expérimental ont reçu 0,5 mg de tacrolimus avec l’association

ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, tandis que les sujets du groupe témoin ont reçu 2 mg de tacrolimus sans l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

S. O. : sans objet; IC : intervalle de confiance; f.p.j. : fois par jour

Les doses d’ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir étaient respectivement de 25 mg, de 150 mg et de 100 mg. Dans les études effectuées avec l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, administrée avec le dasabuvir, les doses de dasabuvir étaient de 250 ou de 400 mg (ces deux doses donnaient des expositions similaires). L’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ont été administrés une fois par jour (et le cas échéant, le dasabuvir a été administré deux fois par jour) dans toutes les études ci-dessus à l’exception des études sur le kétoconazole et la carbamazépine dans lesquelles des doses uniques ont été administrées.

Le Tableau 9. résume les effets de TECHNIVIE sur le comportement pharmacocinétique des médicaments dont l'administration en concomitance entraîne des changements d'importance clinique. Veuillez consulter le Tableau 7. pour les recommandations cliniques.

Tableau 9. Interactions médicamenteuses : Variation des paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés en concomitance avec TECHNIVIE

Monographie de TECHNIVIE Page 34 de 73

Monographie de TECHNIVIE Page 35 de 73

Monographie de TECHNIVIE Page 36 de 73

Interactions médicament–aliment

Les aliments augmentent l'exposition (ASC) au paritaprévir, à l'ombitasvir et au ritonavir dans des proportions allant jusqu’à 211 %, 82 % et 49 %, respectivement, par rapport à l'exposition à jeun. L'augmentation de l'exposition était semblable, indépendamment du type de repas (p. ex., teneur élevée versus modérée en matières grasses) ou de la teneur en calories (environ 600 Cal versus environ 1000 Cal). Pour maximiser l'absorption, TECHNIVIE doit être pris avec de la nourriture, peu importe sa teneur en matières grasses ou en calories (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicament–plante médicinale

L'administration concomitante de millepertuis (herbe de Saint-Jean ou Hypericum perforatum), un inducteur puissant de la CYP3A4 hépatique et intestinale et (ou) de la P-gp, peut diminuer les concentrations plasmatiques de TECHNIVIE, ce qui peut entraîner une perte d'effet thérapeutique.

Le millepertuis (herbe de Saint-Jean ou Hypericum perforatum) est contre-indiqué avec TECHNIVIE (voir CONTRE-INDICATIONS).

Interactions du médicament sur les examens de laboratoire

Les effets de TECHNIVIE sur les résultats des examens de laboratoire n’ont pas été établis. Monographie de TECHNIVIE Page 37 de 73

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• TECHNIVIE (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) est un comprimé contenant une association à dose fixe d’ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir.
• TECHNIVIE est utilisé en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 4.
• Avant d’entreprendre le traitement, évaluer les résultats d’analyses de laboratoire et les signes cliniques indiquant une décompensation hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).
• Les comprimés TECHNIVIE doivent être avalés entiers, avec de l’eau au besoin, et ils ne doivent pas être croqués, brisés en morceaux ni broyés.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée de TECHNIVIE est de deux comprimés

d’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir à 12,5/75/50 mg pris par voie orale, une fois par jour (le matin), avec de la nourriture, peu importe sa teneur en matières grasses ou en calories (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption, Effets des aliments sur l’absorption orale).

Étant donné qu’il s’agit d’une association médicamenteuse à dose fixe, aucun ajustement posologique n’est possible avec TECHNIVIE.

Les comprimés TECHNIVIE doivent être utilisés en association avec la ribavirine (RBV).

Pour obtenir des renseignements spécifiques sur la posologie de la ribavirine, y compris sur la modification de la dose, veuillez consulter les renseignements thérapeutiques de la ribavirine.

Le Tableau 10. présente le schéma thérapeutique et la durée du traitement recommandés selon la population de patients.

Monographie de TECHNIVIE Page 38 de 73

Tableau 10. Schéma thérapeutique et durée du traitement recommandés chez les patients infectés par le

VHC de génotype 4, exempts de cirrhose ou présentant une cirrhose compensée, n’ayant jamais été traités^a ou ayant déjà été traités^b

Population de patients Traitement Durée

Génotype 4

TECHNIVIE^c + RBV^d,e

(ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV)

Deux comprimés, 1 fois par jour

12 semaines a. Les patients n’ayant jamais été traités étaient définis comme les patients n'ayant reçu aucun traitement antérieur pour une infection par le VHC.

b. Les patients ayant déjà été traités répondaient à l'une des définitions suivantes : rechute après un traitement antérieur (traitement d’au moins 36 semaines par l'association IFN-peg/RBV et ARN du VHC indétectable à la fin du traitement, mais détectable dans les 52 semaines de suivi du traitement), réponse partielle à un traitement antérieur (traitement d'au moins 20 semaines par l’IFN-peg/RBV et réduction supérieure ou égale à 2 log₁₀ UI/mL de l'ARN du VHC à la semaine 12, mais ARN du VHC encore détectable à la fin du traitement) ou réponse nulle à un traitement antérieur (traitement d'au moins 10 semaines par l’IFN-peg/RBV et absence de réduction de 2 log₁₀ UI/mL de l'ARN du VHC à la semaine 12).

c. Le schéma recommandé est la préparation contenant l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

(12,5/75/50 mg), deux comprimés une fois par jour (voir Posologie recommandée et ajustement posologique de la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). L’étude clinique a été réalisée avec les composants individuels (voir ÉTUDES CLINIQUES).

d. RBV : ribavirine. En association avec TECHNIVIE, la dose recommandée de RBV est basée sur le poids du patient : 1000 mg/jour chez les patients de < 75 kg et 1200 mg/jour chez ceux de 75 kg ou plus, en doses fractionnées administrées deux fois par jour avec de la nourriture.

e. L’administration de TECHNIVIE sans RBV pendant 12 semaines peut être envisagée chez les patients sans cirrhose qui n’ont jamais été traités et qui ne peuvent pas prendre ou ne tolèrent pas la ribavirine (voir ÉTUDES CLINIQUES).

TECHNIVIE doit être pris selon les directives et pendant la durée prescrite, sans interruption ni modification de la dose. Si TECHNIVIE est utilisé en association avec la ribavirine, celle-ci doit être prise aussi longtemps que TECHNIVIE.

Populations particulières

Enfants (< 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité de TECHNIVIE chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique de TECHNIVIE n’est nécessaire chez les patients âgés (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

Monographie de TECHNIVIE Page 39 de 73

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de TECHNIVIE n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). TECHNIVIE est contre-indiqué chez les

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de TECHNIVIE n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

TECHNIVIE n'a pas été étudié chez les patients sous dialyse.

Dose oubliée

Les patients doivent être informés que s’ils oublient de prendre une dose d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la dose prescrite oubliée peut être prise dans les 12 heures suivant l’heure à laquelle cette dose devait être prise.

Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l’heure à laquelle l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est pris habituellement, la dose oubliée NE doit PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante selon l’horaire habituel.

SURDOSAGE

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

Monographie de TECHNIVIE Page 40 de 73

La dose unique maximale documentée administrée à des sujets sains est respectivement de 350 mg pour l'ombitasvir, de 400 mg pour le paritaprévir (avec 100 mg de ritonavir) et de 200 mg pour le ritonavir (avec 100 mg de paritaprévir). Aucun effet indésirable lié au traitement par le paritaprévir, le ritonavir ou l’ombitasvir n’a été observé. Des hausses transitoires de la bilirubine libre ont été observées aux plus fortes doses de paritaprévir et de ritonavir. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme d'effet indésirable chez le patient et d’instaurer immédiatement le traitement symptomatique approprié. Une surveillance électrocardiographique est recommandée.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

TECHNIVIE (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) contient deux agents anti-VHC à action directe ayant des modes d'action distincts et des profils de résistance qui ne se chevauchent pas pour s’attaquer au VHC à de multiples étapes du cycle de vie du virus (voir MICROBIOLOGIE, Mode d'action).

Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine encodée par le VHC (pour produire les formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle à la réplication virale. L'ombitasvir est un inhibiteur de la NS5A du VHC, qui est essentielle à la réplication virale. L'arrêt de la réplication virale entraîne un déclin rapide de la charge virale du VHC et l'élimination du VHC de l'organisme.

Le ritonavir n'est pas actif contre le VHC. C’est un puissant inhibiteur de la CYP3A qui augmente les concentrations plasmatiques maximales et minimales du paritaprévir et l'exposition globale au médicament (c.-à-d. l'aire sous la courbe).

Pharmacodynamie

Effets sur l'électrocardiogramme

L'effet de l'association du paritaprévir, de l'ombitasvir, du ritonavir et du dasabuvir sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude approfondie de l’intervalle QT à répartition aléatoire, à double insu, comparative avec placebo et avec témoin actif (moxifloxacine à 400 mg) et avec quadruple permutation menée chez 60 sujets sains. À des concentrations environ 6 et 1,8 fois les concentrations thérapeutiques du paritaprévir et de l’ombitasvir, l’association n’a pas allongé l’intervalle QTc dans une mesure cliniquement significative.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'association d’ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir ont été évaluées chez des adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 11. présente les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC de

Monographie de TECHNIVIE Page 41 de 73

l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir à 25/150/100 mg une fois par jour après de multiples doses administrées avec de la nourriture chez des volontaires sains (Tableau 11.).

Tableau 11. Moyennes géométriques à l’état d’équilibre de l’exposition à l’ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir administrés à raison de 25/150/100 mg une fois par jour avec de la nourriture chez des patients exempts de cirrhose infectés par le VHC de génotype 4 et des sujets sains

Composé/

population

ASC (ng·h/mL) C_max (ng/mL) C_min (ng/mL)

Patients infectés par le VHC*

Ombitasvir

20,5

Paritaprévir

12,4

Ritonavir

35,7

Sujets sains

Ombitasvir

29

Paritaprévir

18

Ritonavir

32 * Les paramètres pharmacocinétiques des patients infectés par le VHC sont dérivés de l’analyse de pharmacocinétique de population d’un nombre limité d’échantillons recueillis chez des patients infectés par le VHC de génotype 4 dans l’étude M13-393.

La C_max et l’ASC du paritaprévir administré en comprimés contenant l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sont de 93 % et de 63 % plus élevées, respectivement, que celles du paritaprévir administré séparément en association avec les préparations de ritonavir et d’ombitasvir utilisées dans l’étude PEARL-I.

Absorption

Dans les essais cliniques chez des sujets sains, l’absorption de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir après administration par voie orale est caractérisée par un T_max moyen de 4 à 5 heures. Bien que l’exposition à l'ombitasvir ait augmenté proportionnellement à la dose, l’exposition au paritaprévir et au ritonavir a augmenté d’une manière plus que proportionnelle à la dose. L'accumulation est minime dans le cas de l'ombitasvir, et est environ 1,5 à 2 fois plus élevée dans le cas du ritonavir et du paritaprévir. L'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint après environ 12 jours de traitement.

La biodisponibilité absolue de l’ombitasvir et du paritaprévir administrés en concomitance avec le ritonavir sous la forme de TECHNIVIE est d’environ 48,1 % et de 52,6 %, respectivement.

Effets des aliments sur l'absorption orale

Un repas à teneur modérée en matières grasses (environ 600 Cal, dont 20 à 30 % de calories provenant de matières grasses) augmente l’exposition (ASC) à l’ombitasvir, au paritaprévir et au Monographie de TECHNIVIE Page 42 de 73

ritonavir dans des proportions allant jusqu’à 82 %, 211 % et 49 %, respectivement, par rapport à l’exposition à jeun.

Un repas à teneur élevée en matières grasses (environ 900 Cal, dont 60 % de calories provenant de matières grasses) augmente l’exposition (ASC) moyenne à l’ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir dans des proportions allant jusqu’à 76 %, 180 % et 44 %, respectivement, par rapport à l’exposition à jeun. L'augmentation de l'exposition était semblable, indépendamment du type de repas (p. ex., teneur élevée versus modérée en matières grasses) ou de la teneur en calories (environ 600 Cal versus environ 1000 Cal).

Distribution

L’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir se lient fortement aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas significativement altérée chez les patients présentant une atteinte rénale ou hépatique. Les rapports des concentrations sanguines sur les concentrations plasmatiques chez les humains se situaient entre 0,6 et 0,8, ce qui indique que l’ombitasvir et le paritaprévir étaient préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang total.

Ombitasvir

L’ombitasvir était lié aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion d’environ 99,9 % dans une fourchette de concentrations allant de 0,09 à 9 µg par mL. Le rapport moyen des concentrations sanguines sur les concentrations plasmatiques était de 0,49. Le volume de distribution (V) était de 173 litres.

Chez les animaux, les concentrations hépatiques de paritaprévir sont significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques (p. ex., rapport foie:plasma de plus de 300:1 chez la souris). Les données in vitro indiquent que le paritaprévir est un substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3 chez l’humain.

Paritaprévir

Le paritaprévir était lié aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion d’environ 97 à 98,6 % dans une fourchette de concentrations allant de 0,08 à 8 µg par mL. Le rapport moyen des concentrations sanguines sur les concentrations plasmatiques était de 0,7. Le volume de distribution (V) était de 103 litres.

Ritonavir

Le ritonavir était lié aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de plus de 99 % dans une fourchette de concentrations allant de 0,007 à 22 µg par mL. Le rapport moyen des concentrations sanguines sur les concentrations plasmatiques était de 0,6. Monographie de TECHNIVIE Page 43 de 73

Métabolisme

Ombitasvir

L'ombitasvir est biotransformé par hydrolyse des amides suivie du métabolisme oxydatif. Après l’administration d’une dose unique de 25 mg d’ombitasvir marqué au carbone 14 seul, la molécule mère sous forme inchangée représentait 8,9 % de la radioactivité totale dans le plasma humain; au total, 13 métabolites ont été mis en évidence dans le plasma humain. On ne s’attend pas à ce que ces métabolites aient une activité antivirale ou une activité pharmacologique hors cible.

Paritaprévir

Le paritaprévir est métabolisé principalement par la CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par la CYP3A5. Après l'administration orale d'une dose unique de 200/100 mg de paritaprévir/ritonavir marqué au carbone 14 chez des humains, la molécule mère constituait le principal composant en circulation, représentant environ 90 % de la radioactivité plasmatique. Au moins cinq métabolites mineurs du paritaprévir ont été mis en évidence dans la circulation; ils représentaient environ 10 % de la radioactivité plasmatique. On ne s’attend pas à ce que ces métabolites aient une activité antivirale.

Ritonavir

Le ritonavir est principalement métabolisé par la CYP3A et, dans une moindre mesure, par la CYP2D6. Après l’administration d’une dose unique de 600 mg de ritonavir marqué au carbone 14 en solution buvable chez des humains, presque toute la radioactivité plasmatique était attribuable à la forme inchangée du ritonavir.

Excrétion

Ombitasvir

Après l’administration d’une dose de 25 mg d’ombitasvir marqué au carbone 14, environ 90,2 % de la radioactivité a été récupérée dans les fèces tandis que la quantité de radioactivité dans les urines était limitée (1,91 %); l’ombitasvir sous forme inchangée représentait 87,8 % de la radioactivité dans les fèces et 0,03 % de celle trouvée dans les urines. La demi-vie plasmatique moyenne de l'ombitasvir était d’environ 21 à 25 heures.

Paritaprévir

Après l’administration d’une dose de 200 mg de paritaprévir marqué au carbone 14, en association avec 100 mg de ritonavir, environ 88 % de la radioactivité a été récupérée dans les fèces et une quantité limitée (8,8 %), dans les urines; le paritaprévir sous forme inchangée représentait 1,1 % de la radioactivité dans les fèces et 0,05 % de celle trouvée dans les urines. La molécule mère sous forme inchangée et M29, le produit de l’hydrolyse fécale, représentaient 87,8 % de la radioactivité totale récupérée dans les fèces, ce qui indique que l’excrétion biliaire Monographie de TECHNIVIE Page 44 de 73

de la molécule mère est une voie d’élimination majeure du paritaprévir. La demi-vie plasmatique moyenne du paritaprévir était d'environ 5,5 heures.

Ritonavir

Après l'administration de paritaprévir/ritonavir/ombitasvir, la demi-vie plasmatique moyenne du ritonavir était d'environ 4 heures. Après l’administration d’une dose de 600 mg de ritonavir marqué au carbone 14 en solution buvable, 86,4 % de la radioactivité a été récupérée dans les fèces et 11,3 % de la dose a été excrétée dans les urines.

L'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir n'inhibent pas le transporteur d'anions organiques OAT1 in vivo et, selon les données obtenues in vitro, on ne s'attend pas à ce qu'ils inhibent le transporteur de cations organiques OCT2, le transporteur d'anions organiques OAT3 ou les protéines MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.

L’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ne sont ni des inhibiteurs ni des substrats du transporteur de cations organiques 1 (OCT1).

Populations particulières et états pathologiques

Enfants

Le comportement pharmacocinétique de TECHNIVIE n’a pas été établi chez les enfants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants [< 18 ans]).

Personnes âgées (> 65 ans)

En raison du nombre limité de patients âgés d’au moins 65 ans dans l’étude clinique PEARL-I, l’effet de l’âge sur le comportement pharmacocinétique n’a pu être établi. Une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir des données recueillies dans les études cliniques de phase III sur l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, administrés avec le dasabuvir, a montré qu’une augmentation ou une diminution de dix ans par rapport à l’âge de 54 ans (l’âge médian dans les études de phase III) entraînait une variation d’environ 10 % de l’exposition à l’ombitasvir et de ≤ 20 % de l’exposition au paritaprévir. L’âge n’était pas un facteur de prédiction important de l’exposition au ritonavir. Il n’y a pas d’information sur le comportement pharmacocinétique chez les patients de plus de 75 ans. Les études de phase III sur l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, administrés avec le dasabuvir, comprenaient 174 patients âgés d’au moins 65 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées (> 65 ans).

Sexe

le sexe n’a eu aucun effet sur l’exposition au paritaprévir ou au ritonavir; l’exposition (C_max, ASC_ss et C_min) à l’ombitasvir serait de 29 % à Monographie de TECHNIVIE Page 45 de 73

37 % plus faible chez les sujets de sexe masculin que chez les sujets de sexe féminin. Ces effets ne justifient pas l’ajustement de la dose d’ombitasvir en fonction du sexe.

Race

En raison du nombre limité de patients recrutés dans l’étude PEARL-I, l’effet des autres caractéristiques ethniques sur le comportement pharmacocinétique n’a pu être établi. Les caractéristiques ethniques ont été évaluées dans des études de phase III sur l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, administrés avec le dasabuvir. Une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir des données recueillies dans les études cliniques de phase III sur l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, administrés avec le dasabuvir, a montré que chez les sujets d’origine asiatique, l’exposition à l’ombitasvir était plus élevée de 18 % à 21 % et l’exposition au paritaprévir, plus élevée de 37 % à 39 % que chez les sujets non asiatiques. L’exposition au ritonavir était comparable chez les sujets asiatiques et non asiatiques. Ces différences d’exposition n’étaient pas significatives sur le plan clinique.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, les valeurs moyennes de l'ASC de l’ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir ont diminué respectivement de 8 %, de 29 % et de 34 % comparativement à celles de patients dont la fonction hépatique était normale. Aucun

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave, la valeur moyenne de l'ASC du paritaprévir a augmenté de 945 %, la valeur moyenne de l'ASC du ritonavir a augmenté de 13 %, et enfin, la valeur moyenne de l'ASC de l'ombitasvir a diminué de 54 % comparativement à celles de patients dont la fonction hépatique était normale.

Monographie de TECHNIVIE Page 46 de 73

TECHNIVIE est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

Le comportement pharmacocinétique de l'association de l'ombitasvir à 25 mg, du paritaprévir à 150 mg et du ritonavir à 100 mg a été évalué chez des patients non infectés par le VHC qui présentaient une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] : 60 à 89 mL par minute), modérée (ClCr : 30 à 59 mL par minute) et grave (ClCr : 15 à 29 mL par minute).

Dans l’ensemble, on ne s’attend pas à ce que les modifications de l’exposition à l’ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez des patients non infectés par le VHC qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou grave soient importantes sur le plan clinique.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, la valeur moyenne de l'ASC du

Chez les patients présentant une insuffisance rénale grave,

Veuillez consulter la monographie de la ribavirine pour de l’information sur l’emploi de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Garder entre 2 et 30 °C. Craint l’humidité.

PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n'y a pas de particularités de manipulation du produit.

Monographie de TECHNIVIE Page 47 de 73

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

TECHNIVIE (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) est présenté en comprimés enrobés de couleur rose, de forme biconvexe et oblongue, portant l'inscription « AV1 » gravée sur une face. Chaque comprimé contient 12,5 mg d’ombitasvir, 75 mg de paritaprévir et 50 mg de ritonavir.

TECHNIVIE est offert dans un emballage mensuel pratique pour 28 jours de traitement. Chaque emballage mensuel renferme quatre boîtes de traitement hebdomadaire, contenant chacune sept plaquettes alvéolées. Chaque plaquette alvéolée correspond à un jour de traitement.

Chaque plaquette alvéolée, correspondant à un jour de traitement, contient deux comprimés d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir à 12,5/75/50 mg.

Liste des ingrédients non médicinaux

Chaque comprimé d'association médicamenteuse à dose fixe d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir contient 12,5 mg d'ombitasvir, 75 mg de paritaprévir, 50 mg de ritonavir ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : dioxyde de silice colloïdale/silice colloïdale anhydre, copovidone, monolaurate de propylèneglycol, stéarylfumarate de sodium, monolaurate de sorbitane et succinate de polyéthylèneglycol de vitamine E. Les ingrédients utilisés dans l’enrobage

Monographie de TECHNIVIE Page 48 de 73

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Ombitasvir hydraté

Dénomination

commune :

ombitasvir

Nom chimique : Diméthyl ([(2S,5S)-1-(4-tert-butylphényl) pyrrolidine-2,5-diyl]bis{benzène-4,1-diylcarbamoyl(2S)pyrrolidine-2,1-diyl[(2S)-3-méthyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})biscarbamate hydraté

Formule

moléculaire et

masse moléculaire :

C₅₀H₆₇N₇O₈•4,5H₂O (hydraté) 975,20 (hydraté)

Formule

développée :

Propriétés

physicochimiques :

Apparence L’ombitasvir hydraté est une poudre dont la couleur varie de blanc

à jaune pâle ou rose pâle

Solubilité L’ombitasvir hydraté est pratiquement insoluble dans les tampons aqueux, mais soluble dans l’éthanol.

Monographie de TECHNIVIE Page 49 de 73

Paritaprévir hydraté

Dénomination

commune :

paritaprévir

Nom chimique : (2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(cyclopropylsulfonyl)-6-{[(5-méthylpyrazine-2-yl)carbonyl]amino}-5,16-dioxo-2-(phénanthridine-6-yloxy)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-tétradécahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4] diazacyclopentadécine-14a(5H)-carboxamide dihydraté

Formule

moléculaire et

masse moléculaire :

C₄₀H₄₃N₇O₇S•2H₂O (dihydraté) 801,91 (dihydraté)

Formule

développée :

Propriétés

physicochimiques :

Apparence Le paritaprévir hydraté est une poudre dont la couleur varie de blanc à blanc cassé.

Solubilité Le paritaprévir hydraté est très peu soluble dans l’eau.

Monographie de TECHNIVIE Page 50 de 73

Ritonavir

Dénomination

commune :

ritonavir

Nom chimique : Ester de 10-hydroxy-2-méthyl-5-(1-méthyléthyl)-1-[2-(1-méthyléthyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis (phénylméthyl)-acide 2,4,7,12-tétraazatridécan-13-oïque, 5-thiazolylméthyl, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]

Formule

moléculaire et

masse moléculaire :

C₃₇H₄₈N₆O₅S₂ 720,95

Formule

développée :

Propriétés

physicochimiques :

Apparence Le ritonavir est une poudre dont la couleur varie de blanc cassé à ocre clair.

Solubilité Le ritonavir est insoluble dans l’eau et aisément soluble dans le méthanol et l’éthanol.

Monographie de TECHNIVIE Page 51 de 73

ÉTUDES CLINIQUES

Méthodologie des études

L’efficacité et l’innocuité de l’ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir ont été évaluées chez des patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 4 dans le cadre de deux études cliniques (PEARL-I et AGATE-I), comme le résume le Tableau 12.

Tableau 12. Résumé de la méthodologie des études cliniques sur le traitement de l’infection chronique par le VHC de génotype 4

N^o de

l’étude

Durée du traitement Semaines

PEARL-I (M13-393)

12 semaines

AGATE-I (M11-665)

12 ou 16 semaines a. RBV, comprimés de ribavirine. La dose de ribavirine était de 1000 mg par jour chez les patients de moins de 75 kg et de

1200 mg par jour chez les patients de 75 kg ou plus.

Dans les deux études, TECHNIVIE a été administré avec de la nourriture et de la ribavirine dosée en fonction du poids. La posologie de la ribavirine était de 1000 mg par jour chez les patients de moins de 75 kg et de 1200 mg par jour chez les patients de 75 kg ou plus. Le paramètre d’évaluation principal des deux études était la réponse virologique soutenue, définie comme un taux d’ARN du VHC en deçà du seuil inférieur de quantification 12 semaines après la fin du traitement (RVS₁₂) selon les mesures obtenues au moyen du test COBAS TaqMan HCV (version 2.0) pour utilisation avec le système High Pure, dont le seuil inférieur de quantification est de 25 UI par mL. Une exposition antérieure à des antiviraux à action directe contre le VHC était interdite.

Étude PEARL-I

L'étude PEARL-I était une étude multicentrique internationale et ouverte, à répartition aléatoire, menée chez 135 adultes exempts de cirrhose n’ayant jamais été traités ou n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS) lors d'un traitement antérieur par l’interféron pégylé et la ribavirine (IFN-peg/RBV). Les patients n’ayant jamais été traités ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport de 1:1 pour recevoir des comprimés d’ombitasvir, des comprimés de paritaprévir et des capsules de ritonavir, avec ou sans ribavirine, pendant 12 semaines. Les patients ayant reçu un traitement antérieur par l’IFN-peg/RBV ont reçu des comprimés Monographie de TECHNIVIE Page 52 de 73

d’ombitasvir, des comprimés de paritaprévir et des capsules de ritonavir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines.

Étude AGATE-I

L’étude AGATE-I était une étude multicentrique internationale et ouverte menée chez des adultes présentant une cirrhose compensée qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient reçu un traitement antérieur par l’IFN-peg/RBV. TECHNIVIE a été administré sous forme de comprimés d’association contenant de l’ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir conjointement avec de la ribavirine pendant 12 ou 16 semaines.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients adultes des études PEARL-I et AGATE-I atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 4 sont présentées au Tableau 13..

Tableau 13. Données démographiques et caractéristiques initiales des patients des études PEARL-I et

AGATE-I infectés par le VHC de génotype 4 ayant ou non été traités antérieurement

PEARL-I AGATE-I

Caractéristiques

Ombitasvir + paritaprévir +

ritonavir ± RBV 12 semaines

N = 135

n (%)

Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir + RBV 12 ou 16 semaines

N = 120 n (%)

Âge (ans)

Médiane (plage) 51 (19 - 70) 56 (32 - 81)

Sexe

Hommes 88 (65,2) 84 (70,0)

Femmes 47 (34,8) 36 (30,0)

Race

Blanche 120 (88,9) 95 (79,2)

Noire ou afro-américaine 12 (8,9) 20 (16,7)

Asiatique 0 4 (3,3)

Autre 2 (1,5) 1 (0,8)

Origine multiraciale 1 (0,7) 0

Origine ethnique

Hispanique ou latino-

américaine 8 (5,9) 3 (2,5)

Aucune des précédentes 127 (94,1) 117 (97,5) Monographie de TECHNIVIE Page 53 de 73

PEARL-I AGATE-I

Caractéristiques

Ombitasvir + paritaprévir +

ritonavir ± RBV

12 semaines

N = 135

n (%)

Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir + RBV 12 ou 16 semaines

N = 120 n (%)

Indice de masse corporelle

< 30 kg/m² 116 (85,9) 86 (71,7)

≥ 30 kg/m² 19 (14,1) 34 (28,3)

Sous-type du VHC*

4a 50 (37,9) 64 (53,3)

4b 3 (2,3 0

4d 68 (51,5) 31 (25,8)

4f 7 (5,3) 3 (2,5)

4 autres sous-types** 3 (2,3)** 20 (16,7)^***

4 (le sous-type n’a pu être

déterminé) 1 (0,8) 2 (1,7)

Antécédents thérapeutiques

Jamais traités 86 (63,7) 60 (50,0)

Réponse nulle à un traitement

antérieur par l’IFN-peg/RBV 23 (17,0) 33 (27,5)

Réponse partielle à un

traitement antérieur par

l’IFN-peg/RBV

9 (6,7) 12 (10)

Rechute après un traitement

antérieur par l’IFN-peg/RBV 17 (12,6) 15 (12,5)

ARN du VHC au départ

Moyenne ± É-T (log₁₀

UI/mL) 6,17 ± 0,53 6,1 ± 0,66

< 800 000 UI/mL, n (%) 41 (30,4) 32 (26,7)

≥ 800 000 UI/mL, n (%) 94 (69,6) 88 (73,3)

IL28B

Génotype CC 29 (21,5) 19 (15,8)

Génotype non CC 106 (78,5) 101 (84,2)

Stade de la fibrose au départ^#

F0-F1 104 (77,0) ND Monographie de TECHNIVIE Page 54 de 73

PEARL-I AGATE-I

Caractéristiques

Ombitasvir + paritaprévir +

ritonavir ± RBV

12 semaines

N = 135

n (%)

Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir + RBV 12 ou 16 semaines

N = 120 n (%)

F2 21 (15,6) ND

F3 9 (6,7) ND

F4 1 (0,7) ND

Numération plaquettaire au

départ

(x 10⁹/L)

< 60 ND 5 (4,2)

60 - < 90 ND 15 (12,5)

90 - < 120 ND 16 (13,3)

≥ 120 ND 84 (70,0)

Taux d’albumine au départ

(g/L)

< 35 ND 5 (4,2)

≥ 35 ND 115 (95,8)

Antécédents de dépression

Non 120 (88,9) 104 (86,7)

Oui 15 (11,1) 16 (13,3)

* Les sous-types du VHC de génotype 4 ont été déterminés par analyse phylogénétique.

** Un (1) chacun de 4c, 4g/k et 4o

^***Un (1) chacun de 4e, 4h, 4o, 4q, 4r et 4t; deux (2) chacun de 4n et 4p; quatre (4) chacun de 4c et 4k. ^#Le score de fibrose a été obtenu au cours de l’étude PEARL-I; dans l’étude AGATE-I, tous les patients présentaient une cirrhose compensée

Résultats des études

Le Tableau 14. présente les taux de RVS₁₂ chez les sujets infectés par le VHC de génotype 4 qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà été traités par l’IFN-peg/RBV. Monographie de TECHNIVIE Page 55 de 73

Tableau 14. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez les patients infectés par le VHC de génotype 4, exempts de cirrhose (PEARL-I) ou présentant une cirrhose compensée (AGATE-I), ayant ou non été traités antérieurement (PEARL-I)

AGATE-I

Résultats du traitement

Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir avec RBV 16 semaines

Patients n’ayant jamais été traités et déjà traités^a

% (n/N)

Taux global de RVS₁₂ IC à 95 %^c

98 (60/61) 91,3 à 99,7

Résultat chez les patients

sans RVS₁₂

ÉV pendant le traitement^d

0 (0/61)

Rechute^e

0 (0/59)

Autres^f

2 (1/61) a. Patients traités antérieurement par l’IFN-peg alfa et la ribavirine.

b. Les comprimés d’ombitasvir, les comprimés de paritaprévir et les capsules de ritonavir ont été administrés séparément. c. Calculé au moyen de la méthode exacte de Clopper-Pearson (PEARL-I) ou de la méthode du score de Wilson (AGATE-I). d. ÉV, échec virologique. L'ÉV pendant le traitement était défini comme un taux d’ARN du VHC ≥ 25 UI/mL confirmé après un taux < 25 UI/mL durant le traitement, une hausse confirmée de > 1 log₁₀ UI/mL de l'ARN du VHC par rapport à son nadir, ou un taux d'ARN du VHC toujours ≥ 25 UI/mL après au moins 6 semaines de traitement.

e. La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ 25 UI/mL confirmé après le traitement, avant ou pendant la période de RVS₁₂, chez des sujets ayant un taux d'ARN du VHC inférieur à 25 UI/mL à la dernière observation durant au moins 11 semaines de traitement.

f. La catégorie Autres comprend les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS₁₂, mais qui n'ont pas connu d'échec virologique pendant le traitement ni de rechute (p. ex. sujets perdus de vue).

L’exposition totale (ASC) au paritaprévir est plus élevée de 63 % avec le comprimé d’association qu’avec les comprimés utilisés dans l’étude PEARL-I.

Parmi les 131 patients qui ont obtenu une RVS₁₂ dans l’étude PEARL-I, on disposait de données sur la réponse virologique 24 semaines après la fin du traitement chez 129 patients, et 129 patients sur 129 (100 %) ont conservé leur réponse jusqu’à 24 semaines après la fin du traitement (RVS₂₄).

Effet des caractéristiques initiales

D’après les observations faites chez un nombre limité de patients, ni la charge virale au départ (< 800 000 UI/mL et ≥ 800 000 UI/mL) ni les caractéristiques de l’hôte, notamment le sexe, la race, l’origine ethnique, l’âge, l’allèle de l’IL28B, l’indice de masse corporelle au Monographie de TECHNIVIE Page 56 de 73

départ, les antécédents de dépression et le stade de la fibrose, n’étaient associées à des différences dans les taux de RVS₁₂.

Conséquence de l'ajustement de la dose de ribavirine sur la probabilité de l’obtention d’une RVS

Dans l’étude clinique PEARL-I, tous les patients (100 %) recevant l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir avec de la ribavirine ont obtenu une RVS, y compris les 7,7 % de patients dont la dose de ribavirine a été ajustée durant le traitement.

MICROBIOLOGIE

Mode d'action

TECHNIVIE^MC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) contient deux agents antiviraux à action directe ayant des modes d'action distincts et des profils de résistance qui ne se chevauchent pas pour s’attaquer au VHC à de multiples étapes du cycle de vie du virus.

Ombitasvir

L'ombitasvir est un inhibiteur de la NS5A du VHC qui est essentielle à la réplication virale et à l’assemblage des virions. Le mode d’action de l’ombitasvir a été caractérisé à partir d’études sur l’activité antivirale en culture cellulaire et de cartographie de la résistance aux médicaments.

Paritaprévir

Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine encodée par le VHC (pour produire les formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle à la réplication virale. Dans une épreuve biochimique, le paritaprévir a inhibé l'activité protéolytique des protéases NS3/4A recombinantes du VHC du sous-type 4a à une concentration inhibitrice médiane (CI₅₀) de 0,16 nM.

Le paritaprévir a inhibé l'activité des enzymes NS3/4A provenant d'isolats uniques des sous-types 1a, 1b, 2a, 2b et 3a à des CI₅₀ de 0,18 nM, de 0,43 nM, de 2,4 nM, de 6,3 nM et de 14,5 nM, respectivement.

Activité en culture cellulaire et (ou) épreuves biochimiques

Ombitasvir

L’ombitasvir a montré une CE₅₀ de 1,7 pM et de 0,38 pM contre des réplicons contenant NS5A provenant d'isolats uniques des sous-types 4a et 4d, respectivement. L’ombitasvir a montré une CE₅₀ de 14 pM, de 5,0 pM, de 12 pM, de 4,3 pM, de 19 pM, de 3,2 pM et de 366 pM dans des Monographie de TECHNIVIE Page 57 de 73

lignées cellulaires porteuses de réplicons représentant les sous-types 1a-H77, 1b-Con1, 2a, 2b, 3a, 5a et 6a, respectivement.

Paritaprévir

Le paritaprévir a montré une CE₅₀ de 0,09 nM et de 0,015 nM contre des réplicons contenant NS3 provenant d'isolats uniques des sous-types 4a et 4d, respectivement. Le paritaprévir a montré une CE₅₀ de 1,0 nM, de 0,21 nM, de 5,3 nM, de 19 nM et de 0,68 nM dans des lignées cellulaires porteuses de réplicons représentant les sous-types 1a-H77, 1b-Con1, 2a-JFH1, 3a et 6a, respectivement.

Ritonavir

Le ritonavir n'a pas eu d'effet antiviral direct sur la réplication de réplicons sous-génomiques du VHC, et la présence de ritonavir n'a pas eu d'effet sur l'activité antivirale du paritaprévir in vitro.

Résistance en culture cellulaire

L’exposition des réplicons du VHC de génotype 4a au paritaprévir ou à l’ombitasvir a entraîné l’émergence de réplicons pharmacorésistants porteurs de substitutions d’acides aminés dans les protéines NS3 ou NS5A, respectivement. Le phénotype des protéines NS5A ou NS3 porteuses de substitutions d’acides aminés sélectionnées en culture cellulaire ou mises en évidence dans l’étude clinique PEARL-I a été caractérisé dans les réplicons de génotype 4. Dans le cas du paritaprévir, l’activité antivirale contre le réplicon de sous-type 4a du VHC porteur des substitutions R155C, A156T/V et D168H/V dans NS3 a été réduite de 40 à 323 fois. Dans le réplicon de sous-type 4d du VHC, les substitutions Y56H et D168V dans NS3 ont réduit de 8 et de 313 fois, respectivement, l’activité antivirale du paritaprévir, alors que l’association de Y56H et de D168V a réduit de 12 533 fois l’activité du paritaprévir.

Dans le cas de l’ombitasvir, l’activité antivirale contre le réplicon de sous-type 4a du VHC porteur de la substitution L28V dans NS5A a réduit de 21 fois l’activité antivirale. Dans le réplicon de sous-type 4d du VHC, la substitution L28V, seule et en association avec T58S, a réduit de 310 et de 760 fois l’activité antivirale de l’ombitasvir, respectivement. L’ombitasvir a conservé une pleine activité à l’égard des polymorphismes courants de NS5A, M31I/L et P/T58A/S, dans le VHC de sous-type 4d.

Effet des substitutions/polymorphismes présents au départ sur la réponse au traitement

L’analyse phylogénétique des séquences du VHC chez les patients infectés par le génotype 4 dans l’étude clinique PEARL-I a permis de mettre en évidence 7 sous-types du génotype 4 (4a, 4b, 4c, 4d, 4f, 4g/4k, 4o). La plupart des patients étaient infectés par le sous-type 4a (38 %) ou 4d (52 %); 1 à 7 patients étaient infectés par chacun des autres sous-types du génotype 4. Trois patients ayant connu un échec virologique pendant le traitement contenant du paritaprévir/ritonavir et de l’ombitasvir sans ribavirine étaient infectés par le VHC de sous-type 4d. L’analyse des séquences au départ (n = 132) a révélé des polymorphismes des acides aminés Monographie de TECHNIVIE Page 58 de 73

aux positions 28, 30, 31 et 58 dans NS5A. Aucun polymorphisme n’a été observé au départ dans NS3 aux positions distinctives associées à une résistance.

L’analyse phylogénétique des séquences du VHC chez les sujets infectés par le génotype 4 dans l’étude clinique AGATE-I a permis de mettre en évidence 14 sous-types du génotype 4 (4a, 4c, 4d, 4e, 4f, 4h, 4k, 4l, 4n, 4o, 4p, 4q, 4r, 4t). La plupart des sujets étaient infectés par le sous-type 4a (54 %) ou 4d (26 %); 1 à 4 sujets étaient infectés par chacun des autres sous-types du génotype 4. Le seul sujet qui a connu un échec virologique dans le cadre de l’étude clinique AGATE-I était infecté par le VHC de sous-type 4a.

Étant donné les faibles taux d’échec virologique observés dans les études PEARL-I et AGATE-I, on ne s’attend pas à ce que les polymorphismes du VHC présents au départ aient un impact sur la probabilité d’obtenir une RVS lorsque TECHNIVIE est utilisé selon les recommandations pour traiter les patients infectés par le VHC de génotype 4.

Résistance au cours des études cliniques

Dans l’étude clinique PEARL-I, trois patients infectés par le VHC de génotype 4 ont connu un échec virologique (deux récidives après le traitement; un échec durant le traitement). Ces trois échecs virologiques ont été observés avec un schéma contenant du paritaprévir, du ritonavir et de l’ombitasvir sans ribavirine, et les trois patients étaient infectés par un virus de sous-type 4d, le principal sous-type isolé. Aucun de ces patients n’était porteur au départ de variants conférant une résistance. Les principaux variants apparus en cours de traitement associés à une résistance au moment de l’échec virologique étaient D168V (avec ou sans Y56H) dans NS3 et L28S et L28V (avec ou sans M31I ou T58S) dans NS5A.

Dans le cadre de l’étude clinique AGATE-I, un patient infecté par le VHC de sous-type 4a a connu un échec virologique (échec pendant le traitement). Au moment de l’échec, aucune substitution associée à une résistance en cours de traitement n’a été détectée dans NS3, tandis que les substitutions L28M et Y93H ont été détectées dans NS5A.

Persistance des substitutions associées à une résistance

La persistance des substitutions d'acides aminés associées à la résistance au paritaprévir ou à l'ombitasvir dans les protéines NS5A ou NS3, respectivement, a été étudiée chez des patients infectés par le VHC de génotype 4 dans l’étude clinique PEARL-I. Les variants L28S/V et M31I apparus en cours de traitement dans NS5A étaient toujours détectables 48 semaines après le traitement chez deux des trois patients. Dans NS3, le variant D168V n’a pas été détecté 48 semaines après le traitement.

Résistance croisée

On s'attend à une résistance croisée entre les inhibiteurs de la protéase NS3/4A et entre les inhibiteurs de la NS5A de même classe. Les effets d'un traitement antérieur par le paritaprévir ou l'ombitasvir sur l'efficacité des autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A ou inhibiteurs de la Monographie de TECHNIVIE Page 59 de 73

NS5A n'ont pas été étudiés. De même, l’efficacité de TECHNIVIE n’a pas été étudiée chez les patients où un traitement antérieur par un autre inhibiteur de la protéase NS3/4A, de la NS5A ou de la NS5B s’est soldé par un échec.

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité générale

Ombitasvir

L'ombitasvir a été bien toléré sans produire d'effets indésirables dans les études de toxicité orale de doses répétées chez la souris (jusqu'à six mois), le rat (jusqu'à trois mois) et le chien (jusqu'à six mois). L'exposition plasmatique maximale à l’ombitasvir atteinte au cours des études les plus longues a été au moins 20 fois supérieure à l'exposition chez l’humain à la dose recommandée.

Les deux principaux métabolites chez l’humain, plus abondants que la molécule mère et inactifs de l'ombitasvir (M29, M36) n'ont entraîné aucun effet indésirable dans les études de toxicité orale de doses répétées de un mois à des expositions (ASC) au moins 25 fois supérieures à l'exposition prévue chez les sujets humains.

Paritaprévir/ritonavir

L'association paritaprévir/ritonavir a été bien tolérée dans les études de toxicité orale de doses répétées chez la souris (jusqu'à six mois), le rat (jusqu'à trois mois) et le chien (jusqu'à neuf mois). Les marges d’innocuité dans les études chez le rat, la souris et le chien étaient 22, 87 et 310 fois supérieures à l'exposition chez l’humain à la dose recommandée.

Les effets indésirables associés au paritaprévir/ritonavir se sont limités à la vésicule biliaire chez la souris et le chien. Dans une étude de six mois chez des souris CD-1, les effets nocifs comprenaient des foyers d'érosion/ulcération, de l'inflammation (aiguë ou chronique évolutive) et une hypertrophie/hyperplasie épithéliale à des expositions au paritaprévir 46 fois supérieures à l'exposition chez l’humain à la dose recommandée. Chez le chien, les effets notés dans la vésicule biliaire se sont limités à une dégénérescence/nécrose épithéliale minime. Aucun signe de perturbation de l'intégrité épithéliale n'a été noté chez le chien, malgré l'atteinte d'expositions allant jusqu'à 310 fois l'exposition chez l’humain à la dose recommandée. La gravité et les caractéristiques des changements de la vésicule biliaire chez le chien n'ont pas évolué entre l'étude toxicologique de un mois et l'étude de neuf mois, malgré l'atteinte d'expositions plus élevées dans l'étude de neuf mois par rapport à celle de un mois.

Monographie de TECHNIVIE Page 60 de 73

Mutagénicité et carcinogénicité

Ombitasvir

L'ombitasvir et ses principaux métabolites inactifs chez l’humain (M29, M36) se sont révélés non génotoxiques dans les épreuves de mutagénicité bactérienne, d'aberration chromosomique dans des lymphocytes humains et du micronoyau in vivo chez la souris.

L’ombitasvir n'a pas été cancérogène dans une étude de six mois chez des souris transgéniques et de deux ans chez le rat jusqu'à une exposition (ASC) environ 26 fois et 16 fois plus élevée que l’exposition chez l’humain à la dose recommandée.

Paritaprévir/ritonavir

Le paritaprévir a donné des résultats positifs dans un test d'aberration chromosomique sur cellules humaines in vitro, mais négatifs dans un test de mutation bactérienne et deux épreuves de toxicologie génétique in vivo (micronoyau de la moelle osseuse de rat et test des comètes dans le foie de rat).

Le ritonavir s’est révélé non génotoxique dans le test de mutation bactérienne, le test sur le lymphome de souris, le test du micronoyau chez la souris et le test d'aberrations chromosomiques.

L'association paritaprévir/ritonavir ne s'est pas révélée cancérogène dans une étude de six mois chez des souris transgéniques jusqu'à une exposition (ASC) environ 56 fois et six fois plus élevée que celle notée chez l’humain à la dose recommandée. De même, l'association paritaprévir/ritonavir ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat dans une étude de deux ans jusqu'à une exposition (ASC) environ 11 fois et six fois plus élevée que celle relevée chez l’humain à la dose recommandée.

TECHNIVIE est administré avec la ribavirine. Veuillez consulter les renseignements thérapeutiques de la ribavirine pour de plus amples renseignements sur la carcinogenèse et la mutagenèse.

Utilisation avec la ribavirine

La ribavirine s'est révélée génotoxique dans plusieurs épreuves in vitro et in vivo. La ribavirine ne s'est pas révélée cancérogène dans une étude de six mois chez des souris transgéniques p53 +/- ni dans une étude de carcinogénicité de deux ans chez le rat. Veuillez consulter la monographie de la ribavirine pour de plus amples renseignements.

Monographie de TECHNIVIE Page 61 de 73

Fertilité

Ombitasvir

L'ombitasvir n'a eu aucun effet sur la fertilité chez la souris jusqu'à une exposition (ASC) correspondant à environ 26 fois l'exposition notée chez l’humain à la dose clinique recommandée.

Paritaprévir/ritonavir

L'association paritaprévir/ritonavir n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat jusqu'à une exposition (ASC) correspondant à environ six fois et trois fois l'exposition notée chez l’humain à la dose clinique recommandée.

Utilisation avec la ribavirine

Dans les études de fertilité chez les animaux mâles, la ribavirine a provoqué une toxicité testiculaire réversible. Veuillez consulter la monographie de la ribavirine pour de plus amples renseignements.

Monographie de TECHNIVIE Page 62 de 73

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Agence de la santé publique du Canada. L’hépatite C au Canada : Rapport de surveillance de

   2005-2010. Centre de lutte contre les maladies transmissibles et les infections, Direction générale de la prévention et du contrôle des maladies infectieuses, Agence de la santé publique du Canada; 2011.

2. 2.

   Wong T, Lee SS. Hepatitis C. A review for primary care physicians. Can Med Assoc J 2006

   28 Feb;174(5):649-59.

3. 3. Al Naamani K, Al Sinani S, Deschênes M. Epidemiology and treatment of hepatitis C genotypes 5 and 6. Can J Gastroenterol 2013 Jan;27(1):e8-12.
4. 4.

   Andonov A, Chaudhary RK. Genotyping of Canadian hepatitis C virus isolates by PCR. J

   Clin Microbiol 1994;32:2031-4.

5. 5. Murphy DG, Willems B, Delage G, et al. Hepatitis C virus genotypes in patients and blood donors – Quebec. Can Commun Dis Rep 1995;21:129-32.
6. 6. Bernier L, Willems B, Delage G, Murphy DG. Identification of numerous hepatitis C virus genotypes in Montreal, Canada. J Clin Microbiol 1996;34:2815-8.
7. 7. Chaudhary R, Tepper M, Eisaadany S, Gully PR. Distribution of hepatitis C virus genotypes in Canada: Results from the LCDC Sentinel Health Unit Surveillance System. Can J Infect Dis 1999 Jan;10(1):53-6.
8. 8.

   Comité consultatif de la Société canadienne du cancer. Statistiques canadiennes sur le cancer

   2013. Toronto (Ontario) : Société canadienne du cancer, 2013.

9. 9. Remis R. Modélisation de l’incidence et de la prévalence de l’hépatite C et de ses séquelles au Canada, 2007. Rapport final. Agence de la santé publique du Canada. 2007.
10. 10. Myers RP1, Ramji A, Bilodeau M, Wong S, Feld JJ. An update on the management of hepatitis C: consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver. Can J Gastroenterol 2012 Jun;26(6):359-75.