Maviret : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Table des matières

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................... 2

Table des matières ............................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ..................................... 5

1 Indications ............................................................................................................... 5

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................... 5 1.2 Gériatrie ................................................................................................................................... 5 2 Contre-indications ................................................................................................... 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ...................................... 7

4 Posologie et administration ..................................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................... 7 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................................. 7 4.3 Reconstitution ........................................................................................................................ 10 4.4 Administration ....................................................................................................................... 11 4.5 Dose oubliée .......................................................................................................................... 11 5 Surdose ................................................................................................................. 11

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ..................... 11

7 Mises en garde et précautions ............................................................................... 12

Généralités .......................................................................................................................................... 12 Système endocrinien et métabolisme................................................................................................. 13 Patients coinfectés par le VHC et le VHB............................................................................................. 13 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique .................................................................................... 13

Surveillance et examens de laboratoire .............................................................................................. 14 Santé reproductive .............................................................................................................................. 14 7.1 Populations particulières ....................................................................................................... 14

7.1.1 Grossesse .............................................................................................................. 14

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................ 15

7.1.3 Enfants et adolescents .......................................................................................... 15 7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................... 16

8 Effets indésirables .................................................................................................. 16

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................... 16 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................................... 16

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ........................................................................................................... 22 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........................... 23

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents .......................................................................................... 23 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives...................................................................... 23 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................................... 23 9 Interactions médicamenteuses .............................................................................. 24

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................................... 24 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................................. 24 9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................................... 30 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................................... 30 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................ 30 10 Pharmacologie clinique .......................................................................................... 31

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................ 31 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................................. 31 10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................ 31 11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................. 36

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................ 37

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................ 37

14 Études cliniques ..................................................................................................... 39

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................................. 39

Infection chronique par le VHC .......................................................................................... 39

Infection aiguë par le VHC .................................................................................................. 68

15 Microbiologie ........................................................................................................ 70

16 Toxicologie non clinique ......................................................................................... 75

Renseignements destinés aux patient·e·s ......................................................................... 77

Renseignements destinés aux patient·e·s ......................................................................... 83

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

MAVIRET (glécaprévir/pibrentasvir) est indiqué pour le traitement d’une infection aiguë ou chronique par le virus de l’hépatite C chez les adultes et les enfants âgés de 3 ans ou plus et pesant au moins 12 kg (voir 4 Posologie et administration et 14 Études cliniques).

1.1 Pédiatrie

Enfants (âgés de 3 ans à moins de 18 ans) : D’après les données soumises à l’examen de Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de MAVIRET ont été établies chez les enfants âgés de 3 ans à moins de 18 ans. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour cette population (voir 4 Posologie et administration et 14 Études cliniques).

L’emploi de MAVIRET chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été autorisé.

1.2 Gériatrie

Dans les études cliniques sur MAVIRET menées chez des patients atteints d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC), 328 patients avaient 65 ans ou plus et 47 patients avaient 75 ans ou plus. Dans le cadre d’une étude clinique sur MAVIRET menée chez des patients atteints d’une infection aiguë par le VHC, 16 patients avaient 65 ans ou plus et 1 patient avait 75 ans plus. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, et l’expérience clinique rapportée par ailleurs n’a révélé aucune différence de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

2 Contre-indications

MAVIRET est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité au glécaprévir/pibrentasvir, à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement;
• chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) étant donné que l’innocuité et l’efficacité de MAVIRET n’ont pas été établies chez ces patients (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

Tableau 1. Médicaments contre-indiqués en association avec MAVIRET

• ALT = alanine aminotransférase; BCRP = breast cancer resistance protein (protéine de résistance au cancer du sein); CYP3A = isoenzyme 3A du cytochrome P450; OATP = protéines de transport des anions organiques;

  P-gp = glycoprotéine P.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Risque de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) : Avant d’entreprendre le traitement par MAVIRET, tous les patients doivent être soumis au dépistage d’une infection présente ou antérieure par le VHB. Des cas de réactivation du VHB, dont certains ont entraîné une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique ou la mort, ont été rapportés pendant le traitement d’une infection par le VHC et (ou) après le traitement par des schémas contenant des antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC chez des patients infectés par le VHB (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Risque de réactivation du virus de l’hépatite B).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Le traitement par MAVIRET doit être amorcé et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de l’hépatite C.
• La durée du traitement dépend du génotype du VHC, de la présence ou de l’absence de cirrhose et des antécédents de traitement.
• Il faut soumettre tous les patients au dépistage d’infections actuelles ou antérieures par le VHB en mesurant l’antigène de surface du VHB (AgHBs) et les anticorps anti-HBc avant de commencer le traitement contre le VHC par MAVIRET (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Risque de réactivation du virus de l’hépatite B).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Le Tableau 2 et le Tableau 3 présentent la durée du traitement par MAVIRET recommandée selon la population pour les patients infectés uniquement par le VHC ou coinfectés par le VHC et le virus de l’immunodéficience humaine de génotype 1 (VIH-1), atteints d’une hépatopathie compensée (avec ou sans cirrhose) et présentant ou non une insuffisance rénale, y compris les patients sous dialyse.

Tableau 2. Durée du traitement par MAVIRET recommandée chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 à 6 n’ayant jamais été traités^a

Tableau 3. Durée du traitement par MAVIRET recommandée chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 à 6 ayant déjà été traités^a

Posologie recommandée des comprimés MAVIRET chez les adultes, les adolescents de 12 ans ou plus ou les enfants pesant au moins 45 kg

Les comprimés MAVIRET sont une association à dose fixe contenant chacun 100 mg de glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir.

Les comprimés MAVIRET doivent être pris avec de la nourriture et avalés entiers. Ils ne doivent pas être croqués, brisés en morceaux, ni broyés.

La posologie quotidienne recommandée de MAVIRET est de 3 comprimés à 100 mg/40 mg (dose totale : 300 mg de glécaprévir et 120 mg de pibrentasvir) administrés par voie orale, à la même heure, avec de la nourriture sans égard à sa teneur en matières grasses ou en calories (voir 10 Pharmacologie clinique)

Le Tableau 2 et le Tableau 3 ci-dessus présentent la durée du traitement recommandée chez les adultes et les adolescents.

Posologie recommandée des granules en sachets MAVIRET chez les enfants de 3 ans ou plus (pesant de 12 kg à moins de 45 kg)

Les granules en sachets MAVIRET sont une association à dose fixe, chaque sachet contenant 50 mg de glécaprévir et 20 mg de pibrentasvir.

Les granules MAVIRET doivent être pris avec de la nourriture. Le Tableau 4 présente le nombre de sachets à administrer et la posologie établie en fonction du poids chez les enfants de 3 ans ou plus et pesant de 12 kg à moins de 45 kg.

La durée du traitement recommandée chez les enfants de 3 ans ou plus et pesant de 12 kg à moins de 45 kg est la même que celle recommandée chez les adultes et les adolescents qui figure dans le Tableau 2 et le Tableau 3 ci-dessus.

Tableau 4. Posologie recommandée des granules en sachets MAVIRET chez les enfants de 3 ans à moins de 12 ans et pesant de 12 kg à moins de 45 kg

Chez les enfants pesant 45 kg ou plus, la posologie des comprimés MAVIRET recommandée chez les adultes et les adolescents doit être utilisée (voir Posologie recommandée des comprimés MAVIRET chez les adultes, les adolescents de 12 ans ou plus ou les enfants pesant au moins 45 kg). Voir les Directives d’utilisation pour obtenir de plus amples renseignements sur la préparation et l’administration des granules en sachets MAVIRET.

• Le contenu des sachets doit être pris en même temps, avec de la nourriture, 1 fois par jour. De plus, la dose quotidienne totale de granules doit être saupoudrée sur une petite quantité d’un aliment mou qui contient une faible quantité d’eau et qui adhère à une cuillère. Il doit être possible d’avaler l’aliment sans le mâcher ou le croquer (p. ex. beurre d’arachides, tartinade au chocolat et aux noisettes, fromage à la crème, confiture épaisse ou yogourt grec). Les aliments ou les liquides qui coulent ou glissent de la cuillère ne doivent pas être utilisés, car le médicament pourrait se dissoudre rapidement et être moins efficace.
• Le mélange de l’aliment et des granules doit être avalé immédiatement (dans les 15 minutes suivant la préparation). Les granules ne doivent pas être écrasés ni croqués.

Remarque : Les sachets ouverts contenant des granules doivent être utilisés immédiatement. Il ne faut pas les garder.

Enfants (< 18 ans)

Les enfants de 3 ans à moins de 12 ans doivent recevoir une dose établie en fonction de leur poids. Voir Posologie recommandée des granules en sachets MAVIRET chez les enfants de 3 ans ou plus (pesant de 12 kg à moins de 45 kg).

Aucun ajustement posologique de MAVIRET n’est nécessaire chez les adolescents âgés de 12 ans ou plus (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Enfants et adolescents).

L’innocuité et l’efficacité de MAVIRET chez les patients de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg n’ont pas été établies.

L’emploi de MAVIRET chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été autorisé.

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique de MAVIRET n’est nécessaire chez les patients âgés.

Sexe

Aucun ajustement posologique de MAVIRET en fonction du sexe n’est nécessaire.

Race/origine ethnique

Aucun ajustement posologique de MAVIRET en fonction de la race ou de l’origine ethnique n’est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de MAVIRET n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). MAVIRET n’est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). MAVIRET est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) (voir 2 Contre-indications et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de MAVIRET n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, quel que soit le degré d’insuffisance, y compris chez les patients sous dialyse (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Receveurs d’une greffe de foie ou de rein

Il est recommandé d’administrer MAVIRET pendant 12 semaines chez les receveurs d’une greffe de foie ou de rein qui sont infectés par le VHC de génotype 1 à 6 et qui n’ont jamais été traités ou qui sont infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 et qui ont déjà reçu un traitement comprenant un interféron ou un interféron pégylé, la ribavirine et (ou) le sofosbuvir (schéma PRS). Il faut envisager de porter la durée du traitement à 16 semaines chez les patients ayant reçu une greffe qui sont infectés par le VHC de génotype 1 et qui ont déjà été traités par un inhibiteur de la protéine NS5A (mais non par un inhibiteur de la protéase NS3/4A) ou qui sont infectés par le VHC de génotype 3 et qui ont déjà été traités par le schéma PRS (voir Tableau 2, Tableau 3 et 14.1 Études cliniques par indication, Étude clinique chez des receveurs d’une greffe de foie ou de rein).

4.3 Reconstitution

Sans objet.

4.4 Administration

MAVIRET doit être administré avec de la nourriture, sans égard à sa teneur en matières grasses ou en calories (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption, Effets de la nourriture sur l’absorption par voie orale).

4.5 Dose oubliée

Les patients doivent être informés que s’ils oublient de prendre une dose, la dose prescrite peut être prise dans les 18 heures qui suivent l’heure à laquelle cette dose devait être prise.

Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l’heure à laquelle la dose est prise habituellement, la dose oubliée NE doit PAS être prise, et le patient doit prendre la dose suivante selon l’horaire habituel.

En cas de vomissements dans les 3 heures suivant l’administration du médicament, le patient doit prendre une dose supplémentaire de MAVIRET. S’il vomit plus de 3 heures après l’administration, il est inutile de prendre une dose supplémentaire.

5 Surdose

La dose maximale documentée administrée à des volontaires sains est de 1 200 mg 1 fois par jour pendant 7 jours pour le glécaprévir et de 600 mg 1 fois par jour pendant 10 jours pour le pibrentasvir. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme d’effet toxique chez le patient. Le traitement symptomatique approprié devrait être instauré immédiatement. Le glécaprévir et le pibrentasvir n’ont pas été éliminés de façon significative par l’hémodialyse.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 5. Formes posologiques, teneurs et composition

Comprimés

MAVIRET est présenté en comprimés enrobés de 100 mg/40 mg, de couleur rose, de forme biconvexe et oblongue, portant l’inscription « NXT » gravée sur une face.

Les comprimés MAVIRET sont offerts dans un emballage mensuel. Chaque emballage mensuel contient 4 boîtes de traitement hebdomadaire contenant chacune 7 plaquettes alvéolées.

Chaque plaquette alvéolée contient 3 comprimés de l’association glécaprévir/pibrentasvir à 100 mg/40 mg.

Les comprimés MAVIRET sont sans gluten.

Granules en sachets

Les granules MAVIRET sont destinés à l’administration par voie orale. Ils sont présentés sous forme de petits granules de couleur rose et jaune dans des sachets à dose unique.

Les sachets à dose unique de granules MAVIRET sont offerts dans une boîte contenant chacune 28 sachets.

Chaque sachet à dose unique de granules MAVIRET pour administration orale contient 50 mg de glécaprévir et 20 mg de pibrentasvir.

Les granules MAVIRET sont sans gluten.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

MAVIRET ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant des inhibiteurs de la protéase NS3/4A et de la protéine NS5A.

Le nombre de patients infectés par le VHC de génotype 5 et de génotype 6 était limité.

Utilisation avec de puissants inducteurs de la P-gp et de la CYP3A4

Les produits médicinaux qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) (p. ex. la carbamazépine, l’éfavirenz, le millepertuis [herbe de Saint-Jean ou Hypericum perforatum], le phénobarbital et la phénytoïne) réduisent significativement la concentration plasmatique du glécaprévir et du pibrentasvir, ce qui peut entraîner

une diminution de l’effet thérapeutique de MAVIRET ou la perte de la réponse virologique. L’emploi de ces produits en concomitance avec MAVIRET n’est pas recommandé (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 8).

Système endocrinien et métabolisme

Intolérance au lactose

MAVIRET contient du lactose. Ce médicament n’est pas recommandé chez les patients qui souffrent de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose (déficit grave en lactase ou malabsorption du glucose-galactose).

Patients coinfectés par le VHC et le VHB

L’innocuité et l’efficacité de MAVIRET n’ont pas été établies chez les patients coinfectés par le VHC et le VHB.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Décompensation hépatique et insuffisance hépatique

MAVIRET n’est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). MAVIRET est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) (voir 2 Contre-indications). Des rapports postcommercialisation ont fait état de cas de décompensation hépatique et d’insuffisance hépatique, dont certains mortels, principalement survenus chez des patients atteints de cirrhose qui recevaient un traitement incluant un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, y compris MAVIRET. Comme il s’agit de déclarations volontaires d’événements survenus dans une population dont on ignore la taille, il n’est pas toujours possible d’en estimer avec précision la fréquence ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament. Les patients présentant une cirrhose compensée (classe A de Child-Pugh) ou les signes d’une maladie hépatique avancée telle que l’hypertension portale doivent subir des analyses de laboratoire de la fonction hépatique, selon le tableau clinique. Chez les patients atteints de cirrhose, de telles analyses pourraient devoir être effectuées plus fréquemment; il faut aussi surveiller chez ces patients l’apparition de signes et de symptômes de décompensation hépatique, tels que l’ictère, l’ascite, l’encéphalopathie hépatique et l’hémorragie variqueuse. Interrompre le traitement par MAVIRET chez les patients qui manifestent des signes de décompensation ou d’insuffisance hépatique.

Risque de réactivation du virus de l’hépatite B

Des cas de réactivation du VHB, dont certains ont entraîné une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique ou la mort, ont été rapportés pendant ou après le traitement par des AAD contre le VHC chez des patients coinfectés par le VHB et par le VHC. Pour réduire le risque de réactivation du VHB chez les patients coinfectés par le VHC et le VHB, le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement contre le VHC. Les patients séropositifs (résultat positif pour l’antigène de surface du VHB [AgHBs]) et ceux dont l’infection par le VHB s’est résolue (résultat négatif pour l’AgHBs et positif pour les anticorps anti-HBc) devraient être suivis et traités selon les lignes directrices de pratique clinique actuelle pour la prise en charge du risque de réactivation du VHB (voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire, Patients coinfectés par le VHB).

Surveillance et examens de laboratoire

Patients coinfectés par le VHB

L’élimination du VHC peut entraîner une augmentation de la réplication du VHB chez les patients coinfectés par le VHC et par le VHB. Il faut surveiller les patients coinfectés pour déceler tout signe clinique ou biologique d’une poussée d’hépatite ou de la réactivation du VHB (p. ex. AgHBs, anti-HBc, ADN du VHB, taux des aminotransférases sériques, bilirubine) pendant et après le traitement de l’infection par le VHC, lorsque cela est approprié sur le plan clinique (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Risque de réactivation du virus de l’hépatite B).

Patients traités par des antagonistes de la vitamine K

Comme la fonction hépatique peut changer au cours du traitement par MAVIRET, une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN) est recommandée.

Effets possibles de l’élimination du VHC par des antiviraux à action directe (effet thérapeutique de classe)

L’élimination du VHC par des AAD peut entraîner des changements dans la fonction hépatique susceptibles d’influer sur l’utilisation sûre et efficace des médicaments concomitants. Par exemple, les patients peuvent présenter une amélioration du métabolisme du glucose dans le foie. En présence de diabète, la maîtrise de la glycémie pourrait en être améliorée. De rares cas d’hypoglycémie symptomatique ont été signalés avec l’utilisation d’AAD dans le traitement du VHC. Une surveillance étroite des paramètres de laboratoire pertinents, comme la glycémie chez les patients diabétiques ou le RIN chez les patients qui prennent des antagonistes de la vitamine K, est recommandée pour garantir une utilisation sûre et efficace. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la dose des médicaments concomitants (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Santé reproductive

• Fertilité

  Il n’y a pas de données sur l’effet du glécaprévir et (ou) du pibrentasvir sur la fertilité chez l’humain. Les études effectuées chez des animaux ne révèlent aucun effet nocif du glécaprévir ou du pibrentasvir sur la fertilité à des expositions supérieures à celle observée chez l’humain à la dose recommandée (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Les femmes traitées par MAVIRET doivent éviter de devenir enceintes, car il n’y a pas de données sur l’utilisation de MAVIRET chez les femmes enceintes. À titre de mesure préventive, l’utilisation de MAVIRET n’est pas recommandée durant la grossesse, à moins que les bienfaits possibles justifient les risques pour le fœtus. Il faut demander aux patientes d’avertir immédiatement leur professionnel de la santé en cas de grossesse.

Dans les études sur la reproduction animale, aucun effet néfaste sur le développement n’a été observé lorsque les composants de MAVIRET ont été administrés séparément durant l’organogenèse à une exposition jusqu’à 53 fois et 0,07 fois (rat et lapin, respectivement; glécaprévir) ou 51 fois et 1,5 fois (souris et lapin, respectivement; pibrentasvir) celle constatée chez l’humain à la dose recommandée de MAVIRET. Chez le lapin, la toxicité maternelle a empêché l’évaluation des doses de glécaprévir correspondant à l’exposition clinique. Aucun effet de l’un ou l’autre des 2 composés n’a été observé durant les études sur le développement périnatal et postnatal chez les rongeurs, au cours desquelles l’exposition maternelle générale (aire sous la courbe [ASC]) au glécaprévir et au pibrentasvir était respectivement environ 47 fois et 74 fois celle constatée chez l’humain à la dose recommandée.

7.1.2 Allaitement

On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Les données pharmacocinétiques recueillies chez les animaux indiquent que le glécaprévir et le pibrentasvir sont excrétés dans le lait. Les risques pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peuvent être exclus. Il faut décider s’il convient d’interrompre l’allaitement ou de mettre fin ou de renoncer au traitement par MAVIRET, en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et des bienfaits du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Le profil pharmacocinétique de chaque préparation étant différent, les comprimés et les granules ne sont pas interchangeables.

Aucun ajustement posologique de MAVIRET n’est nécessaire chez les adolescents âgés de 12 ans ou plus (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Enfants et adolescents). Les enfants de 3 ans à moins de 12 ans et pesant de 12 kg à moins de 45 kg doivent recevoir une dose établie en fonction de leur poids corporel (voir 4 Posologie et administration).

Chez les patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans atteints d’une infection chronique par le VHC, l’exposition à MAVIRET était comparable à celle notée chez les adultes atteints d’une infection chronique par le VHC. L’innocuité et l’efficacité de MAVIRET n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de 3 ans à moins de 18 ans infectés par le VHC de génotype 5 ou 6, et (ou) atteints d’une cirrhose compensée, et (ou) ayant déjà reçu un traitement contenant un inhibiteur de la protéine NS5B.

L’utilisation de MAVIRET chez les enfants et les adolescents atteints d’une infection aiguë par le VHC est appuyée par l’extrapolation de l’ensemble des données probantes, dont les données sur l’innocuité et l’efficacité, recueillies chez des adultes atteints d’une infection aiguë par le VHC ainsi que chez des adultes, des adolescents et des enfants atteints d’une infection chronique par le VHC. On s’attend à une réponse similaire au traitement chez les adultes et les patients pédiatriques atteints d’une infection aiguë par le VHC. Sur le plan de l’exposition au glécaprévir et au pibrentasvir, il ne devrait y avoir aucune différence d’importance clinique entre les patients pédiatriques atteints d’une infection aiguë et ceux atteints d’une infection chronique par le VHC (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Enfants et adolescents).

L’innocuité et l’efficacité de MAVIRET chez les patients âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Dans les études cliniques sur MAVIRET menées chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC, 328 patients avaient 65 ans ou plus et 47 patients avaient 75 ans ou plus. Dans le cadre d’une étude clinique sur MAVIRET menée chez des patients atteints d’une infection aiguë par le VHC, 16 patients avaient 65 ans ou plus et 1 patient avait 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, et l’expérience clinique rapportée par ailleurs n’a révélé aucune différence de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Infection chronique par le VHC

L’évaluation de l’innocuité de MAVIRET chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) est tirée des données groupées des études d’homologation de phase II et de phase III au cours desquelles ont été évalués environ 2 300 patients adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 qui ont reçu MAVIRET pendant 8, 12 ou 16 semaines.

MAVIRET a généralement été bien toléré, et la proportion de patients qui ont abandonné définitivement le traitement en raison d’effets indésirables était de 0,1 % parmi ceux qui ont reçu le médicament.

Dans l’ensemble des études de phase II et de phase III, les effets indésirables (considérés comme possiblement liés au traitement par l’investigateur) les plus fréquents (survenant chez au moins 10 % des patients) ont été les céphalées et la fatigue chez les patients traités par MAVIRET pendant 8, 12 ou 16 semaines.

Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur le plan de l’innocuité chez les patients qui ont reçu MAVIRET pendant 8, 12 ou 16 semaines. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients atteints de cirrhose étaient comparables à ceux observés chez les patients qui en étaient exempts.

Infection aiguë par le VHC

Le profil d’innocuité global observé chez les patients atteints d’une infection aiguë par le VHC traités par MAVIRET correspondait à celui observé chez les patients atteints d’une infection chronique par le VHC prenant le même médicament. Aucune nouvelle observation n’a été faite sur le plan de l’innocuité.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Infection chronique par le VHC

Les effets indésirables observés chez 3 % ou plus des patients adultes qui ont reçu le traitement par

MAVIRET pendant 8, 12 ou 16 semaines sont présentés au Tableau 6. Dans l’ensemble, les céphalées et la fatigue ont été les effets indésirables les plus fréquents notés chez les patients traités par MAVIRET. Chez les patients qui ont reçu MAVIRET et qui ont présenté des effets indésirables, ces derniers étaient d’intensité faible (grade 1) chez 80 % des patients, d’intensité modérée (grade 2) chez 19 % des patients et d’intensité élevée (grade 3) chez moins de 1 % des patients; aucun effet indésirable de grade 4 ou de grade 5 n’a été observé. Dans l’étude comparative avec placebo (ENDURANCE-2), les effets indésirables sont survenus à une fréquence semblable chez les patients ayant reçu le placebo et les patients traités par MAVIRET. Dans l’étude comparative avec témoin actif (ENDURANCE-3), les effets indésirables sont survenus à une fréquence semblable chez les patients traités par le sofosbuvir et le daclatasvir pendant 12 semaines et ceux ayant reçu MAVIRET pendant 12 semaines. Les taux d’abandon en raison d’effets indésirables ont été semblables chez les patients traités par MAVIRET (0,4 %) et chez ceux ayant reçu le sofosbuvir et le daclatasvir (0,9 %).

Tableau 6. Effets indésirables (tous grades) observés chez ≥ 3,0 % des patients adultes atteints d’une infection chronique par le VHC ayant participé aux études cliniques d’homologation de phase II et de phase III

Effets indésirables observés chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale grave, y compris les patients sous dialyse

L’innocuité de MAVIRET chez les patients atteints de néphropathie chronique (stade 4 ou 5, y compris les patients sous dialyse) et d’une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 accompagnée d’une hépatopathie compensée (avec ou sans cirrhose) a été évaluée chez 104 patients (étude EXPEDITION-4). Les effets indésirables les plus fréquents ont été le prurit et la fatigue chez les patients traités par MAVIRET pendant 12 semaines. Les effets indésirables observés chez 3 % ou plus des patients ayant reçu MAVIRET pendant 12 semaines sont présentés au Tableau 7. Chez les patients traités par MAVIRET qui ont signalé des effets indésirables, ces derniers étaient d’intensité faible chez 55 % des patients, de grade 2 chez 35 % des patients et de grade 3 chez 10 % des patients. Aucun patient n’a présenté d’effet indésirable grave. La proportion de patients qui ont abandonné définitivement le traitement en raison d’effets indésirables a été de 1,9 %.

Tableau 7. Effets indésirables (tous grades) observés chez ≥ 3 % des patients adultes atteints d’une infection chronique par le VHC qui présentaient une insuffisance rénale grave, y compris les patients sous dialyse (étude EXPEDITION-4)

Effets indésirables observés chez les patients adultes coinfectés par le VHC et le VIH-1

Le profil d’innocuité global observé chez les patients coinfectés par le VHC et le VIH-1 (études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2) était comparable à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VHC.

Effets indésirables observés chez les patients adultes receveurs d’une greffe de foie ou de rein

L’innocuité de MAVIRET a été évaluée chez 100 receveurs d’une greffe de foie ou de rein atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 et exempts de cirrhose (étude MAGELLAN-2). Le profil d’innocuité global observé chez les receveurs d’une greffe était comparable à celui observé chez les patients inclus dans les études de phase II et de phase III. Les effets indésirables observés chez 5 % ou plus des patients qui ont reçu le traitement par MAVIRET pendant 12 semaines ont été les céphalées (17 %), la fatigue (16 %), les nausées (8 %) et le prurit (7 %). Chez les patients qui ont reçu MAVIRET et qui ont présenté des effets indésirables, ces derniers étaient d’intensité faible chez 81 % des patients. En tout, 2 % des patients ont présenté un effet indésirable grave, et aucun patient n’a cessé définitivement le traitement en raison d’un effet indésirable.

Effets indésirables observés chez les personnes qui utilisent des drogues injectables et chez les personnes qui suivent une pharmacothérapie pour un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes

Personnes qui utilisent des drogues injectables

L’innocuité de MAVIRET chez les personnes qui utilisent des drogues injectables et qui sont infectées par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 repose sur les données d’études de phase II et de phase III menées chez des adultes et des adolescents dans le cadre desquelles 62 patients ont indiqué qu’ils utilisaient ou avaient récemment utilisé des drogues injectables (utilisation de drogues par injection au cours des 12 mois précédant le début du traitement par MAVIRET déclarée par les patients) et 3 282 patients ont signalé ne pas utiliser de drogues injectables.

Parmi les utilisateurs actuels ou récents de drogues injectables, les effets indésirables observés chez 5 % ou plus des patients ont été la fatigue (16 %), les céphalées (13 %), la diarrhée (6 %) et les nausées (6 %). Parmi les patients qui n’utilisaient pas de drogues injectables, les effets indésirables observés chez 5 % ou plus des patients ont été les céphalées (7 %) et la fatigue (6 %). Des effets indésirables graves et (ou) des effets indésirables ayant entraîné l’abandon du traitement sont survenus chez 1 patient qui utilisait ou avait récemment utilisé des drogues injectables (2 %), mais chez moins de 1 % des patients qui n’utilisaient pas de drogues injectables.

Personnes qui suivent une pharmacothérapie

Parmi les 225 patients qui ont indiqué suivre simultanément une pharmacothérapie pour un trouble lié à

l’utilisation d’opioïdes, les effets indésirables observés chez 5 % ou plus des patients ont été les céphalées (15 %), la fatigue (12 %), les nausées (11 %) et la diarrhée (6 %). Parmi les 4 098 patients qui ne suivaient pas un tel traitement, les effets indésirables observés chez 5 % ou plus des patients ont été les céphalées (9 %), la fatigue (8 %) et les nausées (5 %). Pour ce qui est des effets indésirables graves et (ou) des effets indésirables ayant entraîné l’abandon du traitement, ils n’ont pas été observés chez les patients suivant une pharmacothérapie pour un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes et ont été signalés par moins de 1 % des patients ne suivant pas un tel traitement.

Infection aiguë par le VHC

L’évaluation de l’innocuité de MAVIRET s’appuie sur les données d’une étude clinique de phase IIIb (M20-350) menée chez 286 adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 qui recevaient un traitement de 8 semaines par MAVIRET.

La population de cette étude comprenait des personnes coinfectées par le VHC et le VIH-1 (n = 142), des utilisateurs actuels ou récents de drogues injectables (n = 41) et des personnes qui suivent une pharmacothérapie pour un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (n = 21). Au début de l’étude, 49 % des patients présentaient des élévations du taux d’ALT de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), 13 % présentaient des élévations du taux d’ALT de plus de 10 fois la LSN et 12 % présentaient des élévations du taux de bilirubine totale dépassant la LSN. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité observé chez ces patients concordait avec celui observé chez les patients atteints d’une infection chronique par le VHC. Pour ce qui est des effets indésirables graves et (ou) des effets indésirables ayant entraîné l’abandon du traitement, ils n’ont pas été observés chez les patients atteints d’une infection aiguë par le VHC.

Les 3 effets indésirables les plus fréquemment signalés au cours de l’étude ont été la diarrhée (6,3 %), la fatigue (6,3 %) et la rhinopharyngite (4,9 %). Les effets indésirables liés au traitement à l’étude qui sont survenus chez ≥ 1 % des patients étaient la fatigue (3,5 %), l’asthénie (2,4 %), les céphalées (2,4 %), la diarrhée (1,7 %) et les nausées (1,4 %).

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

L’innocuité de MAVIRET chez les adolescents atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1 à 6 a été établie à partir des données d’une étude ouverte de phase II et III réalisée chez 47 patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans traités par MAVIRET pendant 8 à 16 semaines (étude M16-123, partie 1 de l’étude DORA). Les effets indésirables observés chez les patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans étaient comparables à ceux observés dans les études cliniques sur MAVIRET réalisées chez des patients adultes. Les seuls effets indésirables observés chez au moins 3 % des patients ayant reçu MAVIRET pendant la partie 1 de l’étude DORA ont été la fatigue (6 %), la douleur abdominale (4 %) et la baisse de l’appétit (4 %). Aucun patient n’a cessé ou interrompu le traitement par MAVIRET en raison d’un effet indésirable.

L’innocuité de MAVIRET chez les enfants de 3 ans à moins de 12 ans atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1 à 6 a été établie à partir des données d’une étude ouverte de phase II et III réalisée chez 80 patients âgés de 3 ans à moins de 12 ans traités par les granules en sachets MAVIRET dont la dose a été calculée en fonction du poids du patient pendant de 8 à 16 semaines (partie 2 de l’étude DORA).

Les effets indésirables observés chez les enfants de 3 ans à moins de 12 ans étaient comparables à ceux observés dans les études cliniques sur MAVIRET réalisées chez des patients adultes, à l’exception des vomissements (environ 8 %), des éruptions cutanées (environ 4 %) et de la douleur abdominale haute (environ 4 %), qui ont été observés plus fréquemment chez les enfants âgés de moins de 12 ans que chez les adultes. D’autres effets indésirables observés chez au moins 3 % des patients ayant reçu MAVIRET dans le cadre de la partie 2 de l’étude DORA comprennent la fatigue (environ 8 %), les céphalées (environ 8 %), la diarrhée (environ 4 %) et les nausées (environ 4 %).

Un patient a cessé le traitement en raison d’un effet indésirable de grade 3 (éruption cutanée érythémateuse). Tous les autres effets indésirables étaient de grade 1 ou 2, et aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’un effet indésirable.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Sans objet.

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Sans objet.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Infection chronique par le VHC

Élévations du taux sérique de bilirubine

Des élévations du taux de bilirubine totale d’au moins 2 fois la LSN ont été observées chez 1 % des patients en lien avec l’inhibition des transporteurs et du métabolisme de la bilirubine par le glécaprévir. Les élévations du taux de bilirubine étaient asymptomatiques et passagères et se sont généralement produites tôt après le début du traitement. Les élévations du taux de bilirubine (principalement de la bilirubine libre) ont surtout été observées chez des patients ayant un taux préexistant de bilirubine élevé (compatible avec un syndrome de Gilbert) et n’étaient pas associées à des élévations du taux d’ALT.

Infection aiguë par le VHC

Tests de la fonction hépatique

Des élévations du taux de bilirubine totale de plus de 1,5 fois la LSN ont été observées chez 5,3 % des adultes traités par MAVIRET. Chez ces patients dont le taux de bilirubine a augmenté, il n’y a pas eu de hausses concomitantes du taux d’ALT ou d’AST ni de signes de décompensation ou d’insuffisance hépatiques; ces résultats d’examens de laboratoire n’ont pas entraîné un abandon du traitement. Chez tous les patients présentant un taux d’ALT initial de plus de 3 fois la LSN, une amélioration de ce paramètre a été notée à la visite finale de la période de traitement.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés après l’homologation de MAVIRET. Étant donné que ces réactions ont été signalées volontairement parmi une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer avec fiabilité leur fréquence ni d’établir un rapport de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Troubles hépatobiliaires : Décompensation hépatique, insuffisance hépatique

Troubles du système immunitaire : Œdème de Quincke (angio-œdème)

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Effets potentiels de MAVIRET sur les médicaments administrés en concomitance

Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de la P-gp, de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et des polypeptides de transport des anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3. L’administration concomitante de MAVIRET et de médicaments qui sont des substrats de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3 peut entraîner une hausse des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Le glécaprévir et le pibrentasvir sont de faibles inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A du cytochrome P450, de la CYP1A2 et de l’uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1. On ne s’attend pas à des interactions importantes lorsque MAVIRET est administré en concomitance avec des substrats de la CYP3A, de la CYP1A2, de la CYP2C9, de la CYP2C19, de la CYP2D6, de l’UGT1A1 ou de l’UGT1A4.

Effets potentiels des médicaments administrés en concomitance sur MAVIRET

Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des substrats de la P-gp et (ou) de la BCRP. Le glécaprévir est un substrat de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. L’administration concomitante de MAVIRET et de produits médicinaux qui inhibent la P-gp et la BCRP exprimées dans l’intestin est peu susceptible d’influer sur les concentrations de glécaprévir et de pibrentasvir, mais l’inhibition de la P-gp et de la BCRP dans le foie peut ralentir leur élimination. Les produits médicinaux qui inhibent l’OATP1B1 et l’OATP1B3 peuvent augmenter les concentrations générales de glécaprévir, mais l’exposition hépatique totale au glécaprévir n’est pas modifiée.

L’administration concomitante de MAVIRET et de puissants inducteurs de la P-gp/CYP3A peut entraîner une importante diminution des concentrations plasmatiques de glécaprévir et de pibrentasvir (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Utilisation avec de puissants inducteurs de la P-gp et de la CYP3A4).

9.4 Interactions médicament-médicament

Toutes les études sur les interactions médicament-médicament ont été réalisées avec l’association glécaprévir/pibrentasvir chez des adultes qui n’étaient pas infectés par le VHC.

Le Tableau 8 présente l’effet de l’administration de MAVIRET sur les concentrations de médicaments concomitants et les effets d’autres médicaments sur le glécaprévir et le pibrentasvir. L’administration concomitante de MAVIRET avec l’atorvastatine, l’atazanavir, le dabigatran étexilate, des produits contenant plus de 20 mcg d’éthinylestradiol, la rifampine et la simvastatine est contre-indiquée (voir également 2 Contre-indications).

Tableau 8. Interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes

Autres formes d’interactions

Étant donné que le traitement de l’infection par le VHC à l’aide d’AAD peut améliorer la fonction hépatique, il est recommandé de surveiller étroitement :

• le RIN chez les patients qui prennent des antagonistes de la vitamine K;
• la glycémie chez les diabétiques.

Lorsque les changements dans la fonction hépatique influent significativement sur la dose d’antagonistes de la vitamine K, d’agents antidiabétiques ou d’autres médicaments concomitants, celle-ci doit être modifiée au besoin.

Évaluation des interactions médicamenteuses

Médicaments pour lesquels aucune interaction d’importance clinique n’a été observée avec MAVIRET

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque MAVIRET est administré en concomitance avec les médicaments suivants : abacavir, amlodipine, buprénorphine, caféine, dextrométhorphane, dolutégravir, elvitégravir/cobicistat, emtricitabine, félodipine, lamivudine, lamotrigine, losartan, méthadone, midazolam, naloxone, noréthindrone ou d’autres contraceptifs ne contenant que des progestatifs, oméprazole, produits contenant 20 mcg ou moins d’éthinylestradiol, raltégravir, sofosbuvir, ténofovir alafénamide, fumarate de ténofovir disoproxil, tolbutamide et valsartan.

Paramètres pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses d’importance clinique

Études sur les interactions médicamenteuses

Des études sur les interactions médicamenteuses ont été effectuées avec l’association glécaprévir/pibrentasvir et d’autres médicaments qui sont susceptibles d’être administrés en concomitance ainsi que des médicaments fréquemment utilisés comme détecteurs d’interactions pharmacocinétiques. Le Tableau 9 et le Tableau 10 présentent un résumé des effets pharmacocinétiques observés lorsque l’administration concomitante de l’association glécaprévir/pibrentasvir avec d’autres médicaments a entraîné des changements possiblement importants sur le plan clinique.

Tableau 9. Interactions médicamenteuses : Variation de la valeur des paramètres

pharmacocinétiques du glécaprévir (GLE) ou du pibrentasvir (PIB) en présence du médicament administré en concomitance

Tableau 10. Interactions médicamenteuses : Variation de la valeur des paramètres

pharmacocinétiques des médicaments administrés en concomitance avec l’association glécaprévir/pibrentasvir (GLE/PIB)

9.5 Interactions médicament-aliment

La nourriture augmente la biodisponibilité de MAVIRET (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 10.3 Pharmacocinétique, Absorption, Effets de la nourriture sur l’absorption par voie orale).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’administration concomitante de millepertuis (herbe de Saint-Jean ou Hypericum perforatum) peut entraîner une diminution de l’effet thérapeutique de MAVIRET et n’est pas recommandée (voir Tableau 8).

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les effets de MAVIRET sur les résultats des examens de laboratoire n’ont pas été établis.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

MAVIRET est une association à dose fixe de 2 agents antiviraux pangénotypiques à action directe : le glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la protéine NS5A), qui s’attaquent à de multiples étapes du cycle de vie du VHC (voir 15 Microbiologie).

10.2 Pharmacodynamie

Effets sur l’électrocardiogramme

L’effet du glécaprévir (jusqu’à 600 mg) en association avec du pibrentasvir (jusqu’à 240 mg) sur l’intervalle QTc a fait l’objet d’une étude approfondie, comparative avec témoin actif (moxifloxacine à 400 mg) de l’intervalle QT. À 20 fois la concentration thérapeutique de glécaprévir et 5 fois la concentration thérapeutique de pibrentasvir, l’association des 2 médicaments n’a pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTc.

10.3 Pharmacocinétique

Le Tableau 11 présente la valeur médiane des paramètres pharmacocinétiques des comprimés de glécaprévir et de pibrentasvir à l’état d’équilibre obtenue par analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC et des personnes en bonne santé.

Tableau 11. Paramètres pharmacocinétiques de multiples doses de glécaprévir à 300 mg 1 fois par jour et de pibrentasvir à 120 mg 1 fois par jour chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC et des personnes en bonne santé

C_max = concentration maximale; ASC₂₄ = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps durant un intervalle posologique de 24 heures; C_min = concentration minimale.

a. Moyenne géométrique globale.

b. Les paramètres pharmacocinétiques étaient semblables, que les patients aient déjà été traités ou non. c. Moyennes géométriques de la C_max, de l’ASC₂₄ et de la C_min estimées individuellement.

Sur le plan de l’exposition au glécaprévir et au pibrentasvir, il ne devrait y avoir aucune différence d’importance clinique entre les adultes atteints d’une infection aiguë et ceux atteints d’une infection chronique par le VHC.

Absorption

Comprimés

Après l’administration d’une dose unique de comprimés de glécaprévir et de pibrentasvir chez des personnes en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 5,0 heures (glécaprévir) et 5,0 heures (pibrentasvir) après l’administration.

Granules

Après l’administration d’une dose unique de granules de glécaprévir et de pibrentasvir chez des personnes en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 3,0 heures (glécaprévir) et 5,0 heures (pibrentasvir) après l’administration.

Effets de la nourriture sur l’absorption par voie orale

Comprimés

Des augmentations de l’ASC_T et de la C_max du glécaprévir ont été observées après l’administration d’une dose unique de 300 mg/120 mg de MAVIRET sous forme de comprimés en présence d’un apport alimentaire à teneur modérée (environ 142 % et 210 %, respectivement) et élevée (environ 67 % et 88 %, respectivement) en matières grasses et en calories, comparativement à l’administration à jeun.

De même, des augmentations de l’ASC_T et de la C_max du pibrentasvir ont été observées après l’administration d’une dose unique de 300 mg/120 mg de MAVIRET en présence d’un apport alimentaire à teneur modérée (environ 27 % et 71 %, respectivement) et élevée (environ 42 % et 87 %, respectivement) en matières grasses et en calories, comparativement à l’administration à jeun.

Dans les études de phase II et III menées en vue de l’homologation du produit, le glécaprévir et le pibrentasvir ont été administrés avec de la nourriture, indépendamment de sa teneur en matières grasses ou en calories.

Granules

Des augmentations de l’ASC_T et de la C_max du glécaprévir ont été observées après l’administration d’une dose unique de 300 mg de glécaprévir/120 mg de pibrentasvir sous forme de granules (préparation pour enfants) en présence d’un apport alimentaire à faible teneur (environ 168 % et 189 %, respectivement) et à teneur élevée (environ 131 % et 112 %, respectivement) en matières grasses, comparativement à l’administration à jeun.

De même, des augmentations de l’ASC_T et de la C_max du pibrentasvir ont été observées après l’administration d’une dose unique de 300 mg de glécaprévir/120 mg de pibrentasvir sous forme de

granules (préparation pour enfants) en présence d’un apport alimentaire à faible teneur (environ 57 % et 83 %, respectivement) et à teneur élevée (environ 115 % et 130 %, respectivement) en matières grasses, comparativement à l’administration à jeun.

Distribution

Le glécaprévir et le pibrentasvir sont fortement liés aux protéines plasmatiques (97,5 % et > 99,9 %, respectivement). Ex vivo, le rapport des concentrations sanguines sur les concentrations plasmatiques était de 0,57 (glécaprévir) et de 0,62 (pibrentasvir).

Métabolisme

Dans le plasma, seules les formes inchangées du glécaprévir et du pibrentasvir ont été détectées. Plusieurs métabolites oxydatifs (26 % de la dose) du glécaprévir ont été détectés dans les selles. Le métabolisme du glécaprévir par la CYP3A joue un rôle secondaire dans l’élimination du médicament. Le pibrentasvir n’a pas été métabolisé et a été retrouvé dans les selles sous forme inchangée.

Élimination

Le glécaprévir et le pibrentasvir sont principalement éliminés par la voie biliaire/fécale. Des demi-vies moyennes de 6 heures (glécaprévir) et de 13 heures (pibrentasvir) ont été observées après l’administration en concomitance chez des personnes en bonne santé. Après l’administration d’une dose unique de glécaprévir marqué au carbone 14, 92,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les selles et 0,7 %, dans les urines. Après l’administration d’une dose unique de pibrentasvir marqué au carbone 14, 96,6 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les selles et rien n’a été récupéré dans les urines.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents

  Aucun ajustement posologique de MAVIRET n’est nécessaire chez les adolescents âgés de 12 ans ou plus ou chez les enfants pesant au moins 45 kg. Les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans et pesant de 12 kg à moins de 45 kg doivent recevoir une dose de granules MAVIRET en sachets établie en fonction de leur poids corporel (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Aux doses recommandées, l’exposition au glécaprévir et au pibrentasvir chez les patients atteints d’une infection chronique par le VHC âgés de 3 ans à moins de 18 ans était comparable à celle observée chez les adultes dans les études de phase II et III.

  Le comportement pharmacocinétique du glécaprévir et du pibrentasvir n’a pas été établi chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg.

  Le comportement pharmacocinétique du glécaprévir et du pibrentasvir a été déterminé chez des patients pédiatriques atteints d’une infection chronique par le VHC âgés de 3 ans ou plus recevant une dose quotidienne de MAVIRET conformément au Tableau 12. Toutes les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du glécaprévir et du pibrentasvir observées chez des patients pédiatriques se situaient dans la plage de valeurs associées à un traitement sûr et efficace chez les adultes. Ces différences n’ont pas été jugées significatives sur le plan clinique.

Tableau 12. Paramètres pharmacocinétiques du glécaprévir (GLE) et du pibrentasvir (PIB) chez des enfants et des adolescents atteints d’une infection chronique par le VHC

CV = coefficient de variation; ASC₂₄ = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps durant un intervalle posologique de 24 heures; C_max = concentration maximale; C_min = concentration minimale.

• Personnes âgées

Dans la fourchette d’âge analysée (12 à 88 ans), l’âge n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition au glécaprévir ou au pibrentasvir.

• Sexe

Le sexe n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition au glécaprévir ou au pibrentasvir.

• Grossesse ou allaitement

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de MAVIRET chez la femme enceinte, et l’on ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait humain (voir 7.1.1 Grossesse et 7.1.2 Allaitement).

• Polymorphisme génétique

Le polymorphisme génétique, par exemple le phénotype du gène SLCO1B1 codant pour la protéine OATP1B1, n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’exposition au glécaprévir.

• Origine ethnique

La race et l’origine ethnique n’ont pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition au glécaprévir ou au pibrentasvir.

• Insuffisance hépatique

Des études sur l’insuffisance hépatique ont été effectuées avec une dose unique d’une association de 300 mg de glécaprévir et de 120 mg de pibrentasvir chez des patients qui n’étaient pas infectés par le VHC et qui n’étaient pas à jeun. L’exposition au glécaprévir s’est révélée plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe A de Child-Pugh (↑ de 33 % de l’ASC), de classe B de Child-Pugh (↑ de 38 % de la C_max, ↑ de 2 fois de l’ASC) et de classe C de Child-Pugh (↑ de 5 fois de la C_max, ↑ de 11 fois de l’ASC) que chez les personnes ayant une fonction hépatique normale. Quant à l’exposition au pibrentasvir, elle s’est révélée semblable chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe A de Child-Pugh (différence de ≤ 20 % de la C_max ou de l’ASC), mais plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh (↑ de 26 % de la C_max et de l’ASC) et de classe C de Child-Pugh (↓ de 41 % de la C_max, ↑ de 2 fois de l’ASC).

Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu’après l’administration de MAVIRET chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC et présentant une cirrhose compensée, l’exposition au glécaprévir était environ 2 fois plus élevée et l’exposition au pibrentasvir, semblable à celle des patients atteints d’une infection chronique par le VHC exempts de cirrhose (voir aussi 2 Contre-indications, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisance hépatique et 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Décompensation hépatique et insuffisance hépatique).

• Insuffisance rénale

Des études sur l’insuffisance rénale ont été effectuées avec une dose unique d’une association de 300 mg de glécaprévir et de 120 mg de pibrentasvir chez des patients qui n’étaient pas infectés par le VHC et qui étaient atteints d’insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] de 60 à 89 mL/min/1,73 m²), modérée (TFGe de 30 à 59 mL/min/1,73 m²) ou grave (TFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²) ou de néphropathie terminale non traitée par dialyse (TFGe < 15 mL/min/1,73 m²). Comparativement aux valeurs observées chez des personnes ayant une fonction rénale normale, l’ASC du glécaprévir s’est révélée semblable chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (différence de 13 %), mais plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (↑ 30 %) ou grave (↑ 45 %) ou de néphropathie terminale non traitée par dialyse (↑ 56 %). Toujours par rapport aux valeurs observées chez des personnes ayant une fonction rénale normale, l’ASC du pibrentasvir était semblable chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (11 % de différence) ou modérée (25 % de différence), mais plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (↑ 37 %) ou de néphropathie terminale non traitée par dialyse (↑ 46 %). La C_max du glécaprévir était semblable dans tous les groupes (≤ 9 % de différence), et il en était de même pour le pibrentasvir (≤ 25 % de différence).

L’association du glécaprévir à 300 mg et du pibrentasvir à 120 mg a également été administrée à des patients nécessitant une dialyse 3 heures avant le début de l’hémodialyse et lors d’un jour sans dialyse. L’exposition aux médicaments était semblable tant pour le glécaprévir (≤ 7 % de différence dans la C_max ou l’ASC) que pour le pibrentasvir (≤ 18 % de différence dans la C_max ou l’ASC) lorsqu’ils étaient administrés avant la dialyse comparativement à lors d’une journée sans dialyse.

Dans l’ensemble, les variations de l’exposition à MAVIRET chez les patients atteints d’une infection chronique par le VHC présentant une insuffisance rénale et dialysés ou non n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement

posologique, Insuffisance rénale).

• Obésité

Le poids corporel n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition au glécaprévir ou au pibrentasvir.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Température

Garder le médicament entre 2 et 30 °C.

Autre

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : glécaprévir

Nom chimique : (3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-tert-butyl-N-{(1R,2R)-2-

(difluorométhyl)-1-[(1-méthylcyclopropane-1-sulfonyl)carbamoyl]cyclopropyl}-20,20-difluoro-5,8-dioxo-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-dodécahydro-1H,10H-9,12-

méthanocyclopenta[18,19][1,10,17,3,6]trioxadiazacyclo nonadécino[11,12-b]quinoxaline-10-carboxamide hydraté

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₈H₄₆F₄N₆O₉S (anhydre) et 838,87 g/mol (anhydre)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le glécaprévir est une poudre dont la couleur varie de blanc à blanc cassé et dont la solubilité est de moins de 0,1 à 0,3 mg/mL dans un intervalle de pH allant de 2 à 7 à 37 °C. Le glécaprévir est pratiquement insoluble dans l’eau, mais modérément soluble dans l’éthanol.

Norme pharmaceutique : Norme reconnue

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : pibrentasvir

Nom chimique : {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophényl)-1-pipéridinyl]phényl}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(méthoxycarbonyl)-O-méthyl-L-thréonyl]-2-pyrrolidinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-2-pyrro lidinyl]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl}-1-pyrrolidinyl]-3-méthoxy-1-oxo-2-butanyl}carbamate de méthyle

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₅₇H₆₅F₅N₁₀O₈ et 1 113,18 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le pibrentasvir est une poudre dont la couleur varie de blanc à blanc cassé ou jaune pâle et dont la solubilité est inférieure à 0,1 mg/mL dans un intervalle de pH allant de 1 à 7 à 37 °C. Le pibrentasvir est pratiquement insoluble dans l’eau, mais aisément soluble dans l’éthanol.

Norme pharmaceutique : Norme reconnue

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Infection chronique par le VHC

L’efficacité et l’innocuité de MAVIRET (glécaprévir/pibrentasvir) ont été évaluées dans le cadre de 12 études cliniques de phase II et III, chez plus de 2 300 patients adultes présentant une infection par le virus de l’hépatite C (VHC) de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et atteints d’une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose), comme le résume le Tableau 13.

Tableau 13. Études cliniques sur MAVIRET chez des patients atteints d’une infection chronique par le

VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

Les taux sériques d’ARN du VHC ont été mesurés durant les études cliniques à l’aide du système Cobas AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0) de Roche, dont le seuil inférieur de quantification est de 15 UI/mL (sauf dans les études SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2, où a été utilisé le système COBAS Taqman de transcription inverse et d’amplification par PCR en temps réel, version 2.0 de Roche, dont le seuil inférieur de quantification est de 25 UI/mL). Une réponse virologique soutenue (RVS₁₂), définie par un taux d’ARN du VHC en deçà du seuil inférieur de quantification du dosage 12 semaines après l’arrêt du traitement, est le paramètre d’évaluation principal utilisé dans toutes les études afin de déterminer le taux de guérison de l’infection par le VHC.

Chez les patients adultes qui ont reçu le schéma thérapeutique recommandé au cours des études cliniques d’homologation de phase II et III (N = 1 190), 97 % ont obtenu une RVS (97 % avec cirrhose et 97 % sans cirrhose), tandis que 0,6 % ont présenté un échec virologique en cours de traitement et 0,9 %, une rechute après le traitement. Chez les patients qui n’avaient jamais été traités, qui étaient exempts de cirrhose (tous les génotypes) et qui ont reçu MAVIRET pendant 8 semaines, le taux de RVS₁₂ a été de 97 % (639/657), et le taux d’échec virologique, de < 1 % (6/657).

Études cliniques chez des patients adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, atteints ou non de cirrhose et non traités antérieurement ou déjà traités par le schéma PRS

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, atteints ou non de cirrhose et non traités antérieurement ou déjà traités par le schéma PRS (traitement comprenant un interféron ou un interféron pégylé, la ribavirine et (ou) le sofosbuvir) qui ont participé aux études ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-1, SURVEYOR-2 et EXPEDITION-1 sont présentées au Tableau 14.

Tableau 14. Données démographiques et caractéristiques initiales de la maladie dans la population traitée pour une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 (études de phase II et III^a)

Les taux de réponse à MAVIRET des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 n’ayant jamais été traités ou n’ayant pas répondu à des traitements antérieurs comprenant un interféron ou un interféron pégylé, la ribavirine et (ou) le sofosbuvir (PRS) et qui ont été traités pendant 8 semaines (patients exempts de cirrhose) et 12 semaines (patients atteints de cirrhose) sont présentés au Tableau 15.

Tableau 15. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) après 8 ou 12 semaines de traitement par MAVIRET chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC, présentant ou non une cirrhose, n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités^a par un interféron ou un interféron pégylé, la ribavirine et (ou) le sofosbuvir (données groupées des études ENDURANCE-1, 2 et 4, SURVEYOR-1 et 2, et EXPEDITION-1 et 4)

Les résultats d’analyses de sous-groupes effectuées pour évaluer le paramètre d’efficacité principal (RVS₁₂) dans certains sous-groupes de patients traités par MAVIRET pendant la période recommandée

sont résumés au Tableau 16.

Tableau 16. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) après un traitement de 8 semaines (patients exempts de cirrhose) ou de 12 semaines (patients présentant une cirrhose) dans certains sous-groupes de patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités par un interféron ou un interféron pégylé, la ribavirine et (ou) le sofosbuvir (études de phase II et III^a)

Des taux élevés de RVS₁₂ ont été obtenus pour tous les génotypes du VHC dans tous les sous-groupes, y compris ceux formés selon l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, l’indice de masse corporelle (IMC), le taux d’ARN du VHC, la présence ou l’absence de cirrhose, la coinfection par le VIH, les antécédents de traitement et le génotype IL28B. Le taux de RVS₁₂ chez l’ensemble des patients n’ayant jamais été traités,

exempts de cirrhose, présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 et 6 et traités pendant 8 semaines par MAVIRET a été de 98,1 % (462/471). Aucun échec virologique n’a été noté chez ces patients.

Études cliniques réalisées chez des patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6

L’étude ENDURANCE-5,6 était une étude ouverte réalisée chez 84 patients infectés par le VHC de génotype 5 (N = 23) ou de génotype 6 (N = 61) qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà été traités par le schéma PRS. Les patients exempts de cirrhose ont reçu MAVIRET pendant 8 semaines, alors que les patients présentant une cirrhose compensée ont reçu MAVIRET pendant 12 semaines.

Chez les 84 patients traités, l’âge médian était de 59 ans (plage de 24 à 79 ans); 27 % étaient infectés par le VHC de génotype 5, 73 % par le VHC de génotype 6; 54 % étaient des femmes, 30 % étaient de race blanche, 68 % étaient des Asiatiques; 90 % n’avaient jamais été traités contre le VHC; 11 % présentaient une cirrhose compensée.

Le taux global de RVS₁₂ était de 97,6 % (82/84) dans l’étude ENDURANCE-5,6. Le taux de RVS₁₂ était de 95,7 % (22/23) chez les patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4 % (60/61) chez ceux infectés par le VHC de génotype 6. Une rechute a été observée chez 1 patient infecté par le VHC de génotype 5 exempt de cirrhose qui n’avait jamais été traité, et un cas d’échec virologique en cours de traitement a été observé chez 1 patient infecté par le VHC de génotype 6 présentant une cirrhose compensée qui n’avait jamais été traité.

Étude clinique réalisée chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, atteints de cirrhose et n’ayant jamais été traités qui ont reçu MAVIRET pendant 8 semaines

L’innocuité et l’efficacité de MAVIRET administré pendant 8 semaines chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, atteints de cirrhose compensée et n’ayant jamais été traités ont été évaluées dans une étude ouverte à groupe unique (étude EXPEDITION-8).

L’âge médian des 280 patients traités était de 60 ans (plage de 34 à 99 ans); 81,8 % étaient porteurs du VHC de génotype 1, 10 %, du VHC de génotype 2, 4,6 %, du VHC de génotype 4, 0,4 %, du VHC de génotype 5, et 3,2 %, du VHC de génotype 6; 60 % étaient des hommes et 9,6 % étaient de race noire.

Les taux de réponse des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 et atteints de cirrhose compensée qui ont été traités par MAVIRET pendant 8 semaines sont présentés au Tableau 17.

Le taux global de RVS₁₂ était de 97,9 % (274/280). Aucun échec virologique n’a été observé.

Tableau 17. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, présentant une cirrhose compensée et n’ayant jamais été traités (étude EXPEDITION-8)

Études cliniques réalisées chez des patients adultes infectés par le VHC de génotype 3

L’efficacité de MAVIRET chez les patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 3 et n’ayant jamais été traités, ou ayant déjà été traités par une association d’interféron ou d’interféron pégylé, de ribavirine et (ou) de sofosbuvir, a été démontrée dans le cadre des études cliniques ENDURANCE-3 (patients exempts de cirrhose n’ayant jamais été traités), EXPEDITION-8 et SURVEYOR-2 (parties 1 à 3, patients atteints ou non de cirrhose et ayant déjà été traités ou n’ayant jamais été traités).

Des patients infectés par le VHC de génotype 3 ont également participé à d’autres études, comme les 2 études régionales asiatiques, VOYAGE-1 et VOYAGE-2.

L’étude ENDURANCE-3 était une étude ouverte à répartition aléatoire partielle, comparative avec témoin actif, réalisée chez des patients qui n’avaient jamais été traités. Les patients ont été affectés de façon aléatoire (2:1) à un traitement de 12 semaines par MAVIRET ou par l’association du sofosbuvir et du daclatasvir; par la suite, un 3^e groupe a été ajouté à l’étude (sans répartition aléatoire) et traité par MAVIRET pendant 8 semaines. La partie 3 de l’étude SURVEYOR-2 était une phase ouverte à répartition aléatoire dans laquelle des patients exempts de cirrhose et ayant déjà été traités ont reçu un traitement de 12 ou de 16 semaines; de plus, dans cette étude, l’efficacité de MAVIRET a été évaluée chez des patients présentant une cirrhose compensée et une infection par le VHC de génotype 3 dans 2 groupes de traitement leur étant exclusivement réservés pendant 12 semaines (patients n’ayant jamais été traités) et 16 semaines (patients ayant déjà été traités). Parmi les patients ayant déjà été traités, un schéma thérapeutique antérieur comportant du sofosbuvir avait échoué dans 46 % (42/91) des cas.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie dans la population de patients infectés par le VHC de génotype 3 dans le cadre des études ENDURANCE-3 et SURVEYOR-2 sont résumées au Tableau 18.

Tableau 18. Données démographiques et autres caractéristiques initiales de la population de patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 3 (études ENDURANCE-3, SURVEYOR-2)

Les taux de réponse des patients infectés par le VHC de génotype 3, exempts de cirrhose, qui n’avaient jamais été traités et qui ont reçu un traitement de 8 ou de 12 semaines par MAVIRET ainsi que des patients traités par le sofosbuvir et le daclatasvir pendant 12 semaines sont présentés au Tableau 19.

Tableau 19. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 3, exempts de cirrhose et n’ayant jamais été traités (étude ENDURANCE-3)

Le taux de réponse observé après un traitement de 12 semaines par MAVIRET chez des patients infectés par le VHC de génotype 3, n’ayant jamais été traités auparavant et atteints de cirrhose, ainsi que celui noté après un traitement de 16 semaines par MAVIRET chez des patients déjà traités par le schéma PRS, atteints ou non de cirrhose, dans le cadre de la partie 3 de l’étude SURVEYOR-2 sont présentés au Tableau 20.

Tableau 20. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 3, présentant ou non une cirrhose, n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités par un interféron ou un interféron pégylé, la ribavirine et (ou) le sofosbuvir (partie 3 de l’étude SURVEYOR-2)

Les taux de RVS₁₂ et de rechute chez l’ensemble des patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 3, n’ayant jamais reçu de traitement auparavant, exempts de cirrhose et traités par MAVIRET dans les études de phase II et III (étude ENDURANCE-3 ou parties 1 et 2 de l’étude SURVEYOR-2) ont été respectivement de 95,2 % (177/186) et de 2,8 % (5/178) chez ceux qui ont été traités pendant 8 semaines, et de 95,4 % (248/260) et de 1,2 % (3/248) chez les patients traités pendant 12 semaines.

Chez les patients recrutés dans l’étude EXPEDITION-4 qui étaient infectés par le VHC de génotype 3 et qui présentaient une néphropathie terminale, 100 % (11/11) ont obtenu une RVS₁₂.

Dans le groupe de patients déjà traités qui ont reçu le traitement de 16 semaines, le taux de RVS₁₂ a été de 95 % (n = 22) chez ceux qui étaient exempts de cirrhose et de 96 % (n = 47) chez les patients atteints de cirrhose.

Des taux élevés de RVS₁₂ ont été obtenus dans tous les sous-groupes, y compris ceux formés selon l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, l’IMC, le taux d’ARN du VHC, la présence ou l’absence de cirrhose, les antécédents de traitement et le génotype IL28B.

Indépendamment de la présence ou de l’absence de cirrhose ou encore des antécédents de traitement, 95,7 % (n = 324) des patients infectés par le VHC de génotype 3 qui ont reçu MAVIRET pendant la période recommandée ont obtenu une RVS₁₂ tandis que 3,0 % ont connu un échec virologique.

Patients infectés par le VHC de génotype 3b

Le génotype 3b est un sous-type peu fréquent au Canada, mais il a été signalé en Chine et dans quelques pays de l’Asie du Sud et du Sud-Est. Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été réalisées en Chine, à Singapour et en Corée du Sud chez des patients infectés par le VHC de génotypes 1 à 6 exempts de cirrhose (VOYAGE-1) ou présentant une cirrhose compensée (VOYAGE-2) qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà été traités par le schéma PRS. Les patients exempts de cirrhose ou présentant une cirrhose compensée ont reçu MAVIRET pendant respectivement 8 ou 12 semaines, à l’exception des patients infectés par le VHC de génotype 3 qui avaient déjà été traités par le schéma PRS, lesquels ont reçu MAVIRET pendant 16 semaines.

Le taux global de RVS₁₂ a été de 97,2 % (352/362) dans l’étude VOYAGE-1 et de 99,4 % (159/160) dans l’étude VOYAGE-2.

Chez les patients infectés par le VHC de génotype 3b, un taux numériquement plus faible de RVS₁₂, soit 70 % (14/20) (58 % [7/12] chez les patients exempts de cirrhose et 88 % [7/8] chez les patients présentant une cirrhose compensée), a été observé dans les 2 études par rapport aux patients infectés par le VHC de génotype 3a ou d’un autre génotype. Les 6 patients infectés par le VHC de génotype 3b

sans RVS₁₂ ont présenté un échec virologique (2 échecs virologiques en cours de traitement et 4 rechutes). Les résultats relatifs à la RVS₁₂ obtenus chez les patients infectés par le VHC de génotype 3a ou d’un autre génotype ont été comparables à ceux obtenus dans d’autres études.

Étude clinique réalisée chez des patients infectés par le VHC de génotype 3, atteints de cirrhose et n’ayant jamais été traités qui ont reçu MAVIRET pendant 8 semaines

L’innocuité et l’efficacité de MAVIRET administré pendant 8 semaines chez des patients infectés par le VHC de génotype 3, atteints de cirrhose compensée et n’ayant jamais été traités ont été évaluées dans une étude ouverte à groupe unique (étude EXPEDITION-8).

Chez les 63 patients traités, l’âge médian était de 52 ans (plage de 32 à 83 ans); 77,8 % étaient de sexe masculin; 1,6 % étaient de race noire.

Le taux de réponse des patients infectés par le VHC de génotype 3 et atteints de cirrhose compensée qui ont été traités par MAVIRET pendant 8 semaines est présenté au Tableau 21. Un patient a subi une rechute virologique.

Tableau 21. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 3, présentant une cirrhose compensée et n’ayant jamais été traités (étude EXPEDITION-8)

Étude clinique chez des patients adultes atteints de néphropathie chronique

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie dans la population atteinte de néphropathie chronique de stade 4 et 5 sont résumées au Tableau 22.

Tableau 22. Données démographiques et autres caractéristiques initiales de la population de patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1 à 6, présentant ou non une cirrhose, et présentant une néphropathie chronique (stade 4 ou 5) (étude EXPEDITION-4)

Le taux de réponse des patients atteints de néphropathie chronique (stades 4 et 5) et infectés par le VHC de génotype 1 à 6 est présenté au Tableau 23.

Tableau 23. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1 à 6, présentant ou non une cirrhose et présentant une néphropathie chronique (stade 4 ou 5) (étude EXPEDITION-4)

Des analyses du paramètre d’efficacité principal (RVS₁₂) ont été effectuées chez certains sous-groupes, et les résultats sont résumés au Tableau 24.

Tableau 24. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez certains sous-groupes de patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1 à 6 et présentant une néphropathie chronique (stade 4 ou 5) (étude EXPEDITION-4)

PR = interféron ou interféron pégylé + ribavirine; PRS = traitement comprenant un interféron ou un interféron pégylé, la ribavirine et (ou) le sofosbuvir; SOF = sofosbuvir; TFGe = taux de filtration glomérulaire estimé.

a. Stade 4, défini comme un TFGe de 15 à 30 mL/min/1,73 m².

b. Stade 5, défini comme un TFGe < 15 mL/min/1,73 m².

c. Stade 5, nécessitant une dialyse régulière.

Chez les patients présentant une néphropathie de stade avancé, des taux élevés de RVS₁₂ ont été obtenus dans tous les sous-groupes, y compris ceux formés selon l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, l’IMC, le taux d’ARN du VHC, la présence ou l’absence de cirrhose, les antécédents de traitement, le stade de la néphropathie chronique et le génotype IL28B.

Étude clinique chez des patients adultes coinfectés par le VHC et le VIH-1, atteints ou non de cirrhose, n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités par le schéma PRS

L’étude EXPEDITION-2 était une étude ouverte menée chez des patients coinfectés par le VHC et le VIH-1, dans le cadre de laquelle les patients exempts de cirrhose ont reçu MAVIRET pendant 8 semaines, et ceux qui étaient atteints de cirrhose ont reçu MAVIRET pendant 12 semaines.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie dans la population de patients de l’étude EXPEDITION-2 sont résumées au Tableau 25.

Tableau 25. Données démographiques et autres caractéristiques initiales de la population de patients atteints d’une infection chronique par le VHC et coinfectés par le VIH-1, présentant ou non une cirrhose (étude EXPEDITION-2)

Le taux de réponse des patients coinfectés par le VHC et le VIH-1 est présenté au Tableau 26.

Tableau 26. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC et coinfectés par le VIH-1 (étude EXPEDITION-2)

ÉV = échec virologique; IC = intervalle de confiance.

a. La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC supérieur ou égal au seuil inférieur de quantification du dosage à la fin du traitement chez ceux qui ont terminé le traitement.

b. Comprend les patients qui ont cessé le traitement en raison d’un effet indésirable, qui ont été perdus de vue ou qui ont été retirés de l’étude.

Parmi les patients exempts de cirrhose qui avaient reçu MAVIRET pendant 8 semaines, le taux global de RVS₁₂ était de 99,3 % (136/137) (99,1 % [110/111] chez les patients n’ayant jamais été traités et 100 % [26/26] chez les patients ayant déjà été traités par le schéma PRS).

Taux global de RVS₁₂ observé dans les études cliniques menées chez des patients adultes atteints ou non de cirrhose, n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités par le schéma PRS

Dans l’ensemble, 97,5 % (1 401/1 437) des patients infectés par l’un ou l’autre des génotypes du VHC, présentant ou non une coinfection par le VIH-1, atteints ou non d’insuffisance rénale et présentant ou non une cirrhose, qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà été traités par une association d’interféron ou d’interféron pégylé, de ribavirine et (ou) de sofosbuvir et qui ont reçu MAVIRET pendant la période recommandée ont obtenu une RVS₁₂, tandis que 0,3 % (4/1 284) ont connu un échec virologique en cours de traitement et 0,8 % (11/1 413) ont subi une rechute après le traitement.

Chez les patients exempts de cirrhose qui n’avaient jamais été traités et qui ont reçu MAVIRET pendant la période recommandée de 8 semaines, 97,5 % (749/768) ont obtenu une RVS₁₂, tandis que 0,1 % (1/768) ont connu un échec virologique en cours de traitement et 0,7 % (5/755) ont subi une rechute après le traitement.

Chez les patients exempts de cirrhose qui avaient déjà été traités par le schéma PRS et qui ont reçu MAVIRET pendant la période recommandée, 98,2 % (215/219) ont obtenu une RVS₁₂, tandis que 0,5 % (1/219) ont connu un échec virologique en cours de traitement et 1,4 % (3/218) ont subi une rechute après le traitement.

Chez les patients présentant une cirrhose compensée qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà été traités par le schéma PRS et qui ont reçu MAVIRET pendant la période recommandée, 97,1 % (437/450) ont obtenu une RVS₁₂ (dont 97,7 % [341/349] des patients n’ayant jamais été traités), tandis que 0,4 % (2/450) ont connu un échec virologique en cours de traitement et 0,7 % (3/440) ont subi une rechute après le traitement.

La présence d’une coinfection par le VIH-1 n’a pas eu d’incidence sur l’efficacité du traitement. Parmi les patients coinfectés par le VHC et le VIH-1 des études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2 regroupées, qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà été traités par le schéma PRS, et qui ont reçu MAVIRET pendant la période recommandée, le taux de RVS₁₂ a été de 98,2 % (165/168). Un (1/168; 0,6 %) patient a connu un échec virologique en cours de traitement, et aucun patient n’a subi de rechute après le traitement.

Études cliniques chez des patients adultes atteints ou non de cirrhose ayant déjà été traités par un inhibiteur de la protéine NS5A et (ou) un inhibiteur de la protéase NS3/4A

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients infectés par le VHC de génotype 1, atteints ou non de cirrhose, ayant déjà été traités par un inhibiteur de la protéine NS5A et

(ou) un inhibiteur de la protéase NS3/4A qui ont participé à la partie 2 de l’étude MAGELLAN-1 sont présentées au Tableau 27.

Tableau 27. Données démographiques et autres caractéristiques initiales des patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1 déjà traités par un inhibiteur de la protéine NS5A et (ou) un inhibiteur de la protéase NS3/4A (étude MAGELLAN-1, partie 2)

Les taux de réponse des patients atteints ou non de cirrhose ayant déjà été traités par un inhibiteur de la protéine NS5A et (ou) un inhibiteur de la protéase NS3/4A dans le cadre de la partie 2 de l’étude MAGELLAN-1 sont présentés au Tableau 28. Chez les patients ayant déjà reçu un IP ou un inhibiteur de la protéine NS5A et traités par MAVIRET pendant la période recommandée dans le cadre des parties 1 et 2 de l’étude MAGELLAN-1, le taux de RVS₁₂ a été de 92,9 % (n = 42), et le taux d’échec virologique, de 2,4 %.

Tableau 28. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1, présentant ou non une cirrhose et ayant déjà été traités par un inhibiteur de la protéine NS5A et (ou) un inhibiteur de la protéase NS3/4A (partie 2 de l’étude MAGELLAN-1)

ÉV = échec virologique; IC = intervalle de confiance.

a. La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC supérieur ou égal au seuil inférieur de quantification du dosage à la fin du traitement chez ceux qui ont terminé le traitement.

Des analyses du paramètre d’efficacité principal (RVS₁₂) ont été effectuées pour certains sous-groupes, et les résultats sont résumés au Tableau 29.

Tableau 29. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez certains sous-groupes de patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1 et ayant déjà été traités par un inhibiteur de la protéine NS5A et (ou) un inhibiteur de la protéase NS3/4A (partie 2 de l’étude MAGELLAN-1)

Le traitement par MAVIRET pendant la période recommandée (16 semaines) a procuré des taux élevés de RVS₁₂ chez des patients qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur par des inhibiteurs de la protéine NS5A (lédipasvir ou daclatasvir) et chez des patients ayant des substitutions préexistantes dans la séquence codante de la NS5A (mais n’ayant jamais été traités par un inhibiteur de protéase et chez qui

aucune substitution préexistante n’est apparue en cours de traitement aux positions 155, 156 et 168 de la protéine NS3A). De même, le traitement par MAVIRET pendant la période recommandée (12 semaines) a procuré des taux élevés de RVS₁₂ chez des patients n’ayant pas répondu à un traitement antérieur par un inhibiteur de protéase seul (mais n’ayant jamais été traités par un inhibiteur de la protéine NS5A). Une efficacité plus faible a été observée chez les patients pour qui un traitement antérieur par un inhibiteur de la protéine NS5A et un inhibiteur de la protéase NS3/4A avait échoué, et qui ont présenté en cours de traitement des substitutions préexistantes à la fois dans NS5A et NS3.

Étude clinique chez des receveurs d’une greffe de foie ou de rein

MAGELLAN-2 était une étude ouverte à groupe unique, menée chez des patients infectés par le VHC, exempts de cirrhose, ayant subi une greffe de foie ou de rein.

Dans le cadre de cette étude, les immunosuppresseurs pouvant être administrés avec MAVIRET étaient les suivants : cyclosporine à une dose ≤ 100 mg, tacrolimus, sirolimus, évérolimus, azathioprine, acide mycophénolique, prednisone et prednisolone.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie dans la population de patients de l’étude MAGELLAN-2 sont résumées au Tableau 30.

Tableau 30. Données démographiques et autres caractéristiques initiales de la population de receveurs d’une greffe de foie ou de rein atteints d’une infection chronique par le VHC, présentant ou non une cirrhose (étude MAGELLAN-2)

Le taux de réponse chez les receveurs d’une greffe de foie ou de rein est présenté au Tableau 31.

Tableau 31. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des receveurs d’une greffe de foie ou de rein atteints d’une infection chronique par le VHC (étude MAGELLAN-2)

ÉV = échec virologique; IC = intervalle de confiance.

a. La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC supérieur ou égal au seuil inférieur de quantification du dosage à la fin du traitement chez ceux qui ont terminé le traitement.

b. Comprend les patients qui ont cessé le traitement en raison d’un effet indésirable, qui ont été perdus de vue ou qui ont été retirés de l’étude.

Personnes qui utilisent des drogues injectables et personnes qui suivent une pharmacothérapie pour un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes

L’efficacité de MAVIRET chez les personnes qui utilisent des drogues injectables et chez les personnes qui suivent une pharmacothérapie pour un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes, tous infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, repose sur les données d’études de phase II et de phase III menées chez 4 655 adultes et adolescents qui ont reçu MAVIRET; 1 373 patients étaient des utilisateurs de drogues injectables d’après leurs antécédents déclarés au moment de l’inscription à l’étude, 3 282 patients ont indiqué ne pas utiliser de drogues injectables, 225 patients ont indiqué qu’ils suivaient simultanément une pharmacothérapie pour un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes, et 4 098 patients ont indiqué ne pas suivre un tel traitement (332 patients n’ont pas été inclus dans l’analyse en raison de l’absence de données sur l’utilisation d’un tel traitement).

Personnes qui utilisent des drogues injectables

Dans la population d’utilisateurs de drogues injectables, 62 patients ont été considérés comme des utilisateurs actuels ou récents de drogues injectables (utilisation de drogues par injection au cours des 12 mois précédant le début du traitement par MAVIRET déclarée par les patients), 959 patients ont été considérés comme d’anciens utilisateurs de drogues injectables (utilisation de drogues par injection plus de 12 mois avant le début du traitement par MAVIRET déclarée par les patients), et 352 patients n’ont pas précisé leur statut quant à l’utilisation de drogues injectables et n’ont pas été inclus dans l’analyse. Comparativement aux anciens utilisateurs de drogues injectables et aux personnes qui n’en utilisaient pas (n = 4 241), les utilisateurs actuels ou récents de drogues injectables étaient plus souvent des hommes (79 %), de race blanche (73 %), plus jeunes (âge médian [plage] : 40 ans [19 à 64]), sans antécédents de traitement (94 %), infectés par le VHC de génotype 3 (44 %) et également infectés par le VIH (24 %). De façon similaire aux anciens utilisateurs de drogues injectables et aux personnes qui n’en utilisaient pas, la majorité des utilisateurs actuels ou récents de drogues injectables étaient exempts de cirrhose (73 %).

Le taux global de RVS₁₂ a été de 97,8 % (4 147/4 241) chez les anciens utilisateurs de drogues injectables et les patients qui n’en utilisaient pas, et de 88,7 % (55/62) chez les utilisateurs actuels ou récents de drogues injectables. La différence entre les 2 groupes était essentiellement attribuable aux données manquantes durant la fenêtre d’évaluation de la RVS₁₂ dans le groupe des patients qui utilisaient ou avaient récemment utilisé des drogues injectables. Les taux d’échec virologique ont néanmoins été similaires dans les 2 groupes : 1,6 % (1/62) chez les patients qui utilisaient ou avaient récemment utilisé des drogues injectables et 1,2 % (50/4 241) chez les anciens utilisateurs et les patients qui n’avaient pas utilisé de drogues injectables.

Personnes qui suivent une pharmacothérapie

Les patients qui suivaient une pharmacothérapie pour un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes étaient plus

souvent des hommes (70 %), de race blanche (92 %), plus jeunes (âge médian [plage] : 47 ans [23 à 76]), sans antécédents de traitement (89 %), et infectés par le VHC de génotype 3 (50 %), comparativement aux patients qui ne suivaient pas un tel traitement. Parmi les patients qui suivaient une pharmacothérapie pour un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes, 74 % étaient exempts de cirrhose et 7 % étaient également infectés par le VIH, ce qui s’apparente à ce qui a été observé chez les patients ne suivant pas un tel traitement.

Les taux de RVS₁₂ ont également été similaires entre les patients qui suivaient une pharmacothérapie pour un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (95,6 % [215/225]) et ceux qui ne suivaient pas un tel traitement (97,7 % [4 002/4 098]). Les taux d’échec virologique ont quant à eux été faibles dans les 2 groupes (0,4 % [1/225] et 1,3 % [52/4 098], respectivement).

Durabilité de la réponse virologique soutenue

Dans le cadre d’une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5 % (374/376) des patients adultes ayant obtenu une RVS₁₂ durant les études cliniques antérieures sur MAVIRET ont maintenu cette réponse jusqu’à leur dernière visite de suivi (durée médiane du suivi : 35,5 mois) : 100 %, 99,6 % et 95,8 % des patients qui avaient reçu MAVIRET pendant 8, 12 et 16 semaines, respectivement. L’un des 2 patients qui n’ont pas maintenu une RVS a connu une rechute tardive 390 jours après le traitement par MAVIRET, tandis que l’autre patient a été réinfecté par un autre génotype du VHC.

Étude clinique chez des enfants ou des adolescents (de 3 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 12 kg)

L’étude DORA (partie 1 et partie 2) était une étude ouverte visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de MAVIRET chez des enfants ou des adolescents de 3 ans à moins de 18 ans.

La partie 1 de l’étude DORA visait à évaluer l’innocuité et l’efficacité de MAVIRET chez 47 adolescents (fourchette d’âge : de 12 à 17 ans; fourchette de poids : de 32 à 109 kg) ne présentant pas de cirrhose et ayant reçu des comprimés MAVIRET durant 8 semaines (44 patients) ou 16 semaines (3 patients).

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie dans la population de patients de l’étude DORA (partie 1) sont résumées au Tableau 32.

Tableau 32. Données démographiques et autres caractéristiques initiales de la population de patients adolescents atteints d’une infection chronique par le VHC (étude DORA, partie 1)

La partie 2 de l’étude DORA visait à évaluer l’innocuité et l’efficacité de MAVIRET chez 80 enfants de 3 ans à moins de 12 ans ayant reçu une dose de granules MAVIRET en sachets établie en fonction du poids pendant 8, 12 ou 16 semaines. De ce nombre, 18 patients ont reçu la dose initiale plus faible, et 62 patients, la dose définitive recommandée. L’âge médian des participants était de 7 ans (fourchette d’âge : de 3 à 11 ans).

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie dans la population de patients de l’étude DORA (partie 2) sont résumées au Tableau 33.

Tableau 33. Données démographiques et autres caractéristiques initiales de la population d’enfants atteints d’une infection chronique par le VHC (étude DORA, partie 2)

Le taux de réponse chez les adolescents atteints d’une infection chronique par le VHC est présenté au Tableau 34. Aucun cas d’échec virologique n’a été observé.

Tableau 34. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des adolescents atteints d’une infection chronique par le VHC (étude DORA, partie 1)

Le taux de réponse chez les enfants atteints d’une infection chronique par le VHC est présenté au Tableau 35. Le taux global de RVS₁₂ chez les patients qui ont reçu la dose définitive recommandée était de 98,4 % (61/62). Aucun patient recevant la dose définitive recommandée n’a présenté un échec

virologique.

Tableau 35. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des enfants atteints d’une infection chronique par le VHC (étude DORA, partie 2)

Infection aiguë par le VHC

L’étude M20-350 a permis d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de MAVIRET chez des patients dont l’infection aiguë par le VHC a été documentée. Il s’agit d’une étude ouverte à groupe unique, menée auprès de 286 adultes n’ayant jamais été traités pour l’infection en cours et qui ont reçu le traitement par MAVIRET pendant 8 semaines (Tableau 36).

Tableau 1. Étude clinique sur MAVIRET chez des patients atteints d’une infection aiguë par le VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4

Cette étude a été conçue pour évaluer des adultes et des adolescents dont le diagnostic d’infection aiguë par le VHC a été établi par un médecin et qui n’avaient reçu aucun traitement antérieur pour l’infection en cours. Le diagnostic d’infection aiguë par le VHC établi lors de la sélection se fondait sur le diagnostic du médecin, la présence d’ARN du VHC quantifiable, et l’un ou plusieurs des critères suivants : résultat négatif au test de dépistage des anticorps anti-VHC, de l’ARN du VHC ou de l’antigène de la nucléocapside du VHC, suivi par un résultat positif au test de dépistage de l’ARN du VHC ou de l’antigène de la nucléocapside du VHC, signes cliniques d’hépatopathie associés à une infection aiguë par le VHC, et comportement à risque récent susceptible d’entraîner une transmission du VHC. Parmi les patients admis à l’étude, 84 % présentaient des signes cliniques d’hépatite lors de la sélection en l’absence d’autres causes d’hépatopathie, un comportement à risque récent susceptible d’entraîner une transmission du VHC ainsi que la présence confirmée de l’ARN du VHC ou de l’antigène de la

nucléocapside du VHC dans les 8 mois précédant la sélection. Au début de l’étude, la présence d’ARN du VHC quantifiable était décelée chez 96 % des patients; de ce nombre, 39 % avaient un résultat négatif documenté au test de dépistage des anticorps anti-VHC ou ne présentaient pas d’ARN du VHC quantifiable au cours de l’année précédente. Chez 4 % des patients, l’ARN du VHC n’était pas quantifiable, ce qui pourrait indiquer une résorption spontanée de l’infection par le VHC durant la période précédant le traitement.

Bien que le plan de l’étude M20-350 ait prévu l’admission d’adolescents, aucun patient de ce groupe d’âge n’a été admis. Les participants admissibles étaient exempts de cirrhose ou présentaient une cirrhose compensée. En outre, les critères d’admissibilité de l’étude exigeaient l’absence de signes d’une infection chronique par le VHC ou le virus de l’hépatite B (VHB). Les personnes coinfectées par le VIH-1 et les utilisateurs actuels de drogues injectables pouvaient participer à l’étude. Les patients ont reçu l’association glécaprévir/pibrentasvir en comprimés par voie orale 1 fois par jour pendant 8 semaines, et ont fait l’objet d’un suivi de 12 semaines après la fin du traitement. Le paramètre d’évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement (RVS₁₂) dans la population en intention de traiter (ITT). Les paramètres d’évaluation secondaires comprenaient le pourcentage de patients ayant obtenu une RVS₁₂ dans la population en ITT modifiée (de laquelle étaient exclus les patients ayant eu un échec non virologique) et le pourcentage de patients ayant eu un échec virologique pendant le traitement ou une rechute après la fin du traitement dans la population en ITT.

L’âge médian des participants était de 43 ans (plage de 20 à 78), et 82 % d’entre eux n’avaient aucun antécédent d’infection par le VHC. En ce qui concerne les génotypes du VHC, 64 % étaient infectés par le génotype 1, 4 %, par le génotype 2, 13 %, par le génotype 3 et 19 %, par le génotype 4. Quant aux autres caractéristiques des participants, 6 % étaient âgés de 65 ans ou plus, 89 % étaient des hommes, 11 % étaient de race noire, 2 % présentaient une cirrhose, 50 % étaient coinfectés par le VIH, 14 % utilisaient ou avaient récemment utilisé des drogues injectables, 8 % ont indiqué qu’ils suivaient une pharmacothérapie pour un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes et 9 % présentaient un indice de masse corporelle d’au moins 30 kg/m². Le taux médian d’ARN du VHC était de 5,4 log₁₀ UI/mL en début d’étude.

Le taux global de RVS₁₂ était de 96,2 % (275/286); aucun patient n’a subi un échec virologique. Les taux de RVS₁₂ étaient similaires d’un sous-groupe à l’autre, y compris le sous-groupe des personnes coinfectées par le VIH-1, celui des personnes qui utilisaient des drogues injectables et celui des personnes qui suivaient une pharmacothérapie. Le taux de RVS₁₂ était de 97,2 % (138/142) chez les patients coinfectés par le VHC et le VIH-1, et de 95,1 % (137/144) chez les patients infectés par le VHC uniquement. Les taux de réponse chez des patients atteints d’une infection aiguë par le VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 ayant reçu un traitement de 8 semaines par MAVIRET sont présentés au Tableau 37. Deux sujets n’ayant pas obtenu une RVS₁₂ ont été réinfectés par le VHC, compte tenu des différences entre les génotypes et les variantes de VHC détectés au début de l’étude et durant les périodes de suivi.

Tableau 2. Réponse virologique soutenue (RVS₁₂) chez des patients atteints d’une infection aiguë par le VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 (étude M20-350)

Enfants et adolescents

Bien que le plan de l’étude M20-350 ait prévu l’admission d’adolescents, aucun patient de ce groupe d’âge n’a été admis. L’utilisation de MAVIRET chez les enfants et les adolescents atteints d’une infection aiguë par le VHC est appuyée par l’extrapolation de l’ensemble des données probantes, dont les données sur l’innocuité et l’efficacité, recueillies chez des adultes atteints d’une infection aiguë par le VHC et tant chez des adultes que chez des enfants et adolescents atteints d’une infection chronique par le VHC (voir 10.3 Pharmacocinétique).

15 Microbiologie

MAVIRET (glécaprévir/pibrentasvir) est une association à dose fixe de glécaprévir et de pibrentasvir en comprimés bicouches (3X).

Activité antivirale in vitro

Glécaprévir

Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine encodée par le VHC (pour produire les formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle à la réplication virale. Dans une épreuve biochimique, le glécaprévir inhibe l’activité protéolytique des protéases NS3/4A recombinantes provenant d’isolats cliniques du VHC de sous-type 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a à des concentrations inhibitrices médianes (CI₅₀) variant de 3,5 à 11,3 nM.

Pibrentasvir

Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la protéine NS5A du VHC qui est essentielle à la réplication de l’ARN viral ainsi qu’à l’assemblage du virion. Le mode d’action du pibrentasvir a été caractérisé à partir d’études sur l’activité antivirale en culture cellulaire et d’études de cartographie de la résistance aux médicaments.

Activité en association

L’évaluation de l’association du glécaprévir et du pibrentasvir n’a révélé aucun effet antagoniste sur l’activité antivirale dans des épreuves sur réplicons de VHC de génotype 1 en culture cellulaire.

Activité antivirale en culture cellulaire

Les concentrations efficaces médianes (CE₅₀) du glécaprévir et du pibrentasvir contre des réplicons de pleine longueur ou chimériques encodant les protéines NS3 ou NS5A et provenant de souches de laboratoire sont présentées au Tableau 38.

Tableau 38. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir sur des lignées cellulaires contenant des réplicons du VHC de génotype 1 à 6

Les CE₅₀ du glécaprévir et du pibrentasvir contre des réplicons chimériques codant pour les protéines NS3 ou NS5A et provenant d’isolats cliniques sont présentées au Tableau 39.

Tableau 39. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des réplicons transitoires comprenant les protéines NS3 ou NS5A et provenant d’isolats cliniques du VHC de génotype 1 à 6

Résistance

En culture cellulaire

Les phénotypes des substitutions d’acides aminés dans les protéines NS3 ou NS5A sélectionnées en culture cellulaire ou importantes pour la classe d’inhibiteurs ont été caractérisés à l’aide de réplicons.

Les substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC aux positions 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 dans NS3 n’ont pas eu d’effet sur l’activité du glécaprévir. Les substitutions individuelles de l’acide aminé A156 de la protéine NS3 introduites dans les réplicons du VHC par mutagenèse dirigée ont généralement entraîné les plus fortes réductions (> 100 fois) de la sensibilité au glécaprévir. Les substitutions individuelles touchant D/Q168 de NS3 ont eu des effets variés sur la sensibilité au glécaprévir selon le génotype et le sous-type du VHC ainsi que selon l’acide aminé substitué, les plus fortes réductions (> 30 fois) étant observées pour les sous-types 1a (D168F/Y), 3a (Q168R) et 6a (D168A/G/H/V/Y). L’association de substitutions Y56H et D/Q168 dans la NS3 a entraîné de plus importantes réductions de la sensibilité au glécaprévir. La substitution Q80R de la protéine NS3 encodée par le sous-type 3a a réduit de 21 fois la sensibilité au glécaprévir, tandis que les substitutions touchant Q80 de NS3 dans les sous-types 1a et 1b (y compris la substitution Q80K dans le sous-type 1a) n’ont pas diminué la sensibilité au glécaprévir.

Les substitutions d’un seul acide aminé importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéine NS5A aux positions 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans les génotypes 1 à 6 n’ont pas eu d’effet sur l’activité du pibrentasvir. Les substitutions d’acides aminés résultant de plusieurs changements de nucléotides ont réduit la sensibilité au pibrentasvir dans un réplicon du sous-type 1a (M28G ou Q30D, de 244 fois et de 94 fois, respectivement) et dans un réplicon du sous-type 1b (délétion de la séquence de l’acide aminé

P32, de 1 036 fois). Certaines associations de 2 substitutions ou plus d’acides aminés associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéine NS5A peuvent entraîner de plus importantes réductions de la sensibilité au pibrentasvir. En particulier, dans le sous-type 3a, les substitutions A30K et Y93H n’ont pas eu d’incidence sur l’activité du pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions dans les sous-types 1a et 3a (y compris l’association de A30K et de Y93H dans le sous-type 3a) ont entraîné une diminution de la sensibilité au pibrentasvir. Dans un réplicon du sous-type 3b, la présence naturelle de polymorphismes K30 et M31 dans la protéine NS5A a réduit de 24 fois la sensibilité au pibrentasvir par rapport à l’activité de celui-ci dans un réplicon du sous-type 3a.

Au cours des études cliniques chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC

Études chez des patients présentant ou non une cirrhose n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités par une association d’interféron ou d’interféron pégylé, de ribavirine et (ou) de sofosbuvir

En tout, 22 des quelque 2 300 patients traités par MAVIRET pendant 8, 12 ou 16 semaines au cours des études cliniques d’homologation de phase II et III ont connu un échec virologique (2 cas d’infection par le VHC de génotype 1, 2 cas par le VHC de génotype 2 et 18 cas par le VHC de génotype 3). De plus, 1 patient infecté par le VHC de génotype 3 ayant subi un échec virologique s’est révélé avoir été réinfecté par un virus de génotype 3 distinct de celui présent au départ. Parmi les 22 patients ayant subi un échec virologique, des substitutions apparues en cours de traitement ont été détectées dans la NS3 chez 54,5 % (12/22) des patients et dans la NS5A chez 81,8 % (18/22) des patients.

Chez les 2 patients infectés par le VHC de génotype 1 qui ont connu un échec virologique, l’un a vu apparaître les substitutions A156V dans la protéase NS3 et Q30R/L31M/H58D dans la protéine NS5A au cours du traitement, et l’autre, les substitutions Q30R/H58D dans la protéine NS5A (tandis que la substitution Y93N était présente au départ et après le traitement).

Chez les 2 patients infectés par le VHC de génotype 2, aucune substitution n’est apparue dans la protéase NS3 ou la protéine NS5A pendant le traitement (le polymorphisme à la position 31 [M31] de la NS5A était présent au départ et à la fin du traitement chez les 2 patients).

Parmi les 18 patients infectés par le VHC de génotype 3 et traités par MAVIRET pendant 8, 12 ou 16 semaines qui ont connu un échec virologique, 11 ont vu apparaître les substitutions Y56H/N, Q80K/R, A156G ou Q168L/R dans la NS3 au cours du traitement. L’une ou l’autre des substitutions A166S et Q168R était présente au départ et à la fin du traitement chez 5 patients. Les substitutions M28G, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H sont apparues dans la NS5A au cours du traitement chez 16 patients; par ailleurs, chez 13 patients, les substitutions A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) étaient présentes au départ et à la fin du traitement.

Études chez des patients présentant ou non une cirrhose ayant déjà été traités par des inhibiteurs de la protéase NS3/4A et (ou) de la protéine NS5A

En tout, 10 patients sur les 113 traités par MAVIRET pendant 12 ou 16 semaines dans le cadre de l’étude MAGELLAN-1 ont connu un échec virologique.

Parmi les 10 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant connu un échec virologique, 7 ont vu apparaître les substitutions V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T en cours de traitement dans la protéase NS3. En tout, 5 des 10 patients présentaient des combinaisons des substitutions V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la protéase NS3 au départ et à la fin du traitement. Tous les patients infectés

par le VHC de génotype 1 ayant connu un échec virologique avaient au départ une ou plusieurs des modifications suivantes dans la protéine NS5A : les substitutions L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, H58C/D ou Y93H, ou la délétion de P32; de plus, les substitutions M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H apparues au cours du traitement dans la protéine NS5A ont été observées chez 7 patients au moment de l’échec du traitement.

Au cours des études cliniques chez des patients atteints d’une infection aiguë par le VHC

Chez les patients traités par MAVIRET pendant 8 semaine dans le cadre de l’étude clinique de phase IIIb (M20-350), la présence de polymorphismes observés au départ dans la protéase NS3 ou dans la protéine NS5A n’a eu aucun effet sur les résultats du traitement; aucun patient n’a subi d’échec virologique.

Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents au départ sur la réponse au traitement

On a réalisé une analyse groupée des patients atteints d’une infection chronique par le VHC n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités par une association d’interféron ou d’interféron pégylé, de ribavirine et (ou) de sofosbuvir qui ont reçu MAVIRET dans le cadre des études cliniques de phase II et III pour examiner le lien entre la présence de polymorphismes au départ et les résultats du traitement, ainsi que pour décrire les substitutions observées après un échec virologique. Les polymorphismes observés au départ dans une séquence d’acides aminés de référence propre au sous-type aux positions 155, 156 et 168 dans la protéase NS3 et aux positions 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la protéine NS5A ont été évalués par une technique de séquençage de nouvelle génération dont le seuil de détection était de 15 %. Des polymorphismes présents au départ dans la NS3 à l’une des positions d’acide aminé énumérées ci-dessus ont été détectés chez 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) et 2,9 % (1/34) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 et 6, respectivement. Des polymorphismes présents au départ dans la NS5A à l’une des positions d’acide aminé énumérées ci-dessus ont été détectés chez 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) et 54,1 % (20/37) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 et 6, respectivement. La fréquence des polymorphismes dans la NS3 au départ était plus élevée dans le génotype 5 que dans les autres génotypes; la fréquence élevée dans le génotype 5 était due au polymorphisme fréquent D168E, qui ne réduit pas la sensibilité au glécaprévir. En général, à l'exception du génotype 5, la fréquence des polymorphismes au départ était plus élevée dans la NS5A que dans la NS3.

Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 : La présence de polymorphismes dans la NS3 et la NS5A au départ n’a eu aucun effet sur le taux de RVS₁₂ chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 et 6.

Génotype 3 : Parmi les 313 patients infectés par le VHC de génotype 3 qui ont été traités pendant la période recommandée, les polymorphismes présents au départ dans la NS3 n’ont eu aucun effet sur les résultats du traitement. Tous les patients (15/15) chez qui la substitution Y93H était présente dans la NS5A au départ ont obtenu une RVS₁₂. Chez les patients qui ont été traités pendant la période recommandée, 77 % (17/22) de ceux chez qui la substitution A30K était présente dans la NS5A au départ ont obtenu une RVS₁₂. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 exempts de cirrhose qui ont reçu le schéma thérapeutique recommandé, 91,4 % (53/58) de ceux chez qui des polymorphismes étaient présents au départ dans la NS5A ont obtenu une RVS₁₂. Chez les patients infectés par le VHC de

génotype 3 présentant une cirrhose compensée qui ont reçu le schéma thérapeutique recommandé, 100 % (21/21) de ceux chez qui des polymorphismes étaient présents au départ dans la NS5A ont obtenu une RVS₁₂.

Résistance croisée

In vitro

Les données in vitro indiquent que dans la protéine NS5A, la majorité des substitutions associées à une résistance au traitement qui touchent les acides aminés aux positions 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 et confèrent une résistance à l’ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l’elbasvir ou au velpatasvir n’altèrent pas la sensibilité au pibrentasvir. Le glécaprévir était pleinement actif contre les substitutions de la protéine NS5A associées à une résistance, tandis que le pibrentasvir était pleinement actif contre les substitutions de la protéase NS3 associées à une résistance. Enfin, le glécaprévir et le pibrentasvir étaient pleinement actifs contre les substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs nucléotidiques et non nucléotidiques de la protéine NS5B.

Études cliniques

Dans l’étude MAGELLAN-1, les patients atteints d’une infection chronique par le VHC qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur par des inhibiteurs de la protéase NS3/4A et (ou) de la protéine NS5A ont été traités par MAVIRET pendant 12 ou 16 semaines. Les séquences présentes au départ ont été analysées par une technique de séquençage de nouvelle génération dont le seuil de détection était de 15 %. Un ou plusieurs des polymorphismes de la protéase NS3 suivants ont été détectés au départ chez 16 % (17/105) des patients infectés par le VHC de génotype 1 : R155K/T (n = 8) ou D168A/E/N/T/V (n = 10). Une ou plusieurs des substitutions suivantes ont été détectées dans la protéine NS5A chez 60 % (63/105) des patients infectés par le VHC de génotype 1 : K24Q/R (n = 4), L/M28A/M/T/V (n = 11), Q/R30E/G/H/K/L/Q/R (n = 29), L31I/M/V (n = 14), H/P58C/D/P/Q/S/T/Y (n = 17), A92E/T (n = 2) ou Y93H/N/S (n = 23). Le nombre de patients infectés par le VHC de génotype 4 admis à l'étude était limité et n’a pas permis d’analyser la résistance au traitement.

Parmi les 23 patients exposés antérieurement à un inhibiteur de protéases, mais jamais à un inhibiteur de la protéine NS5A qui ont reçu un traitement de 12 semaines, 2 patients avaient au départ des polymorphismes dans la NS3 seulement, dans la NS5A seulement ou à la fois dans la NS3 et la NS5A; ces 23 patients ont obtenu une RVS₁₂. Parmi les 32 patients ayant déjà été traités par un inhibiteur de la protéine NS5A (antérieurement exposés ou non à un inhibiteur de protéases) qui ont reçu un traitement de 16 semaines, les taux de RVS₁₂ ont été de 100 % (1/1), 95,0 % (19/20), 25,0 % (1/4) et 100 % (7/7), respectivement, chez les patients qui présentaient au départ des polymorphismes dans la NS3 seulement, dans la NS5A seulement, à la fois dans la NS3 et la NS5A, ou n’en présentaient ni dans la NS3 ni dans la NS5A.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Glécaprévir

Le glécaprévir a été bien toléré et n’a entraîné aucun effet indésirable dans des études d’une durée allant jusqu’à 1 mois (souris), 6 mois (rat) et 9 mois (chien). L’exposition plasmatique maximale au

glécaprévir atteinte au cours des études les plus longues était environ 70 fois (souris et rat) et 137 fois (chien) plus élevée que l’exposition chez l’humain à la dose recommandée.

Pibrentasvir

Le pibrentasvir a été bien toléré et n’a entraîné aucun effet indésirable dans des études d’une durée allant jusqu’à 6 mois (rat), 3 mois (souris) et 9 mois (chien). L’exposition plasmatique maximale au pibrentasvir atteinte au cours des études les plus longues était environ 85 fois (souris), 6 fois (rat) et 17 fois (chien) plus élevée que l’exposition chez l’humain à la dose recommandée.

Cancérogénicité :

Le glécaprévir et le pibrentasvir se sont révélés non génotoxiques dans une série d’épreuves in vitro ou in vivo, y compris les épreuves de mutagénicité bactérienne, d’aberration chromosomique dans des lymphocytes de sang périphérique humain et du micronoyau in vivo chez des rongeurs.

Aucune étude sur la cancérogénicité du glécaprévir et du pibrentasvir n’a été effectuée.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Aucun effet sur l’accouplement, la fertilité masculine ou féminine ou le développement embryonnaire précoce n’a été observé chez les rongeurs, et ce, jusqu’à la dose maximale évaluée. L’exposition générale (aire sous la courbe [ASC]) au glécaprévir et au pibrentasvir était respectivement environ 63 fois et 102 fois plus élevée que l’exposition chez l’humain à la dose recommandée.