Teva-Quinapril/HCTZ : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TEVA-QUINAPRIL/HCTZ (chlorhydrate de quinapril et hydrochlorothiazide) est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les patients pour qui un traitement d'association est approprié.

TEVA-QUINAPRIL/HCTZ n'est pas indiqué comme traitement de première intention. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients prenant simultanément, en traitement de première intention, du quinapril et de l'hydrochlorothiazide (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire, Hypotension et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La dose de chaque agent doit d'abord être réglée individuellement. Si ce réglage correspond à une dose de cette association fixe, l'emploi de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ simplifiera alors le traitement. Si, lors du traitement d'entretien, une modification de la dose est nécessaire, il faut alors administrer chaque agent individuellement.

Enfants (< 18 ans)

L'efficacité et l'innocuité de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ n'ayant pas été établies chez les enfants, l'emploi de ce médicament n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge.

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-QUINAPRIL/HCTZ est contre-indiqué :

• chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la préparation (voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète);
• chez les patients ayant déjà eu un œdème de Quincke lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Œdème de Quincke);
• en concomitance avec l’association sacubitril/valsartan, à cause de l’augmentation du risque d’œdème de Quincke;
• chez les patients qui sont hypersensibles à d’autres sulfamidés, étant donné que l’hydrochlorothiazide entre dans sa composition;
• chez les patients présentant une anurie;

• chez les femmes enceintes ou qui prévoient le devenir, de même que chez les femmes aptes

  à procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive efficace (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes et EFFETS INDÉSIRABLES);

• chez les femmes qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Populations particulières, Femmes qui allaitent);

• en concomitance avec des médicaments qui contiennent de l’aliskirène chez les patients atteints :

  • de diabète (type 1 ou 2);

  • d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire

    < 60 mL/min/1,73 m²);

  • d’hyperkaliémie (> 5 mmol/L);

  • d’insuffisance cardiaque qui font de l’hypotension (voir MISES EN GARDE ET

    PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine et Insuffisance rénale, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments contenant de l’aliskirène et Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou autres inhibiteurs de l’ECA);

• en concomitance avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou d’autres inhibiteurs de l’ECA chez les patients atteints :

  • de diabète qui présentent une atteinte des organes cibles

  • d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire

    < 60 mL/min/1,73 m²);

  • d’hyperkaliémie (> 5 mmol/L); ou

  • d’insuffisance cardiaque qui font de l’hypotension (voir INTERACTIONS

    MÉDICAMENTEUSES, Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou autres inhibiteurs de l’ECA);

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes Employés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l'ECA peuvent être néfastes pour le fœtus et même causer sa mort. Lorsqu'une grossesse est confirmée, il faut donc cesser dès que possible l'administration de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ.

Généralités

Œdème de Quincke

Des cas d'œdème de Quincke ont été signalés chez des sujets traités par un inhibiteur de l'ECA, y compris le quinapril. L'œdème de Quincke avec atteinte laryngée peut être mortel. Lorsqu'un stridor laryngé ou un œdème de Quincke de la face, de la langue ou de la glotte se produisent, il faut cesser immédiatement l'administration de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ, prodiguer au patient les soins médicaux pertinents, conformément à la pratique médicale, et observer attentivement l'évolution de son état jusqu'à la disparition de l'œdème. Quand l'œdème se limite à la face et aux lèvres, il se résorbe en général sans traitement, bien que les antihistaminiques puissent atténuer les symptômes. Lorsque l’œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx et risque d'obstruer les voies aériennes, on doit administrer sans délai les soins qui s’imposent, notamment une injection sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d'adrénaline diluée au 1/1000^e, sans exclure d'autres mesures (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

La fréquence de l'œdème de Quincke au cours du traitement par un inhibiteur de l'ECA s'est avérée plus élevée chez les sujets de race noire que chez ceux d'autres races.

Les patients qui prennent en concomitance un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine), comme le temsirolimus, un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4), comme la sitagliptine, ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuvent être exposés à un plus grand risque d’œdème de Quincke.

La prudence s’impose lorsqu’on amorce un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez des patients qui reçoivent déjà un inhibiteur de la mTOR, un inhibiteur de la DPP-4, un inhibiteur de l’endopeptidase neutre ou vice versa (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke imputable ou non au traitement par un inhibiteur de l'ECA sont exposés à un plus grand risque d’œdème de Quincke lorsqu'ils sont traités par un inhibiteur de l'ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Système cardiovasculaire

Double inhibition du système rénine-angiotensine

Double inhibition du système rénine-angiotensine : Des données indiquent que l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (comme TEVA-QUINAPRIL/HCTZ) ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine et d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et d’altérations de la fonction rénale, dont l’insuffisance rénale aiguë, chez les patients atteints de diabète (type 1 ou 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²). L’emploi de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est donc contre-indiqué chez ces patients (voir CONTRE- INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris TEVA-QUINAPRIL/HCTZ, et d’autres agents qui inhibent le système rénine-angiotensine, tels les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et les médicaments contenant de l’aliskirène, est généralement déconseillée chez les autres patients. En effet, on a fait un rapprochement entre une telle association thérapeutique et une augmentation des cas graves d’hypotension, d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie. L’emploi de cette association doit se limiter à certains cas bien définis et s’accompagner d’une surveillance étroite de la fonction rénale et de la kaliémie (voir CONTRE- INDICATIONS).

Hypotension

Une hypotension symptomatique survient parfois après l'administration du quinapril, habituellement après la première ou la deuxième prise ou lorsqu'on augmente la dose. Cette réaction est plus susceptible de se produire en présence d'hypovolémie provoquée par un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, la diarrhée ou des vomissements. Dans les cas de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, une chute excessive de la tension artérielle risque de provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES). À cause du risque de chute de tension chez ces patients, il faut amorcer le traitement par TEVA-QUINAPRIL/HCTZ sous étroite surveillance médicale; il faut aussi suivre ces patients de près pendant les premières semaines de traitement et chaque fois qu'on augmente la dose de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ. En présence d'insuffisance cardiaque grave, accompagnée ou non d'insuffisance rénale, on observe parfois une réaction hypotensive excessive, pouvant s'accompagner d'oligurie et/ou d'hyperazotémie évolutive et, dans de rares cas, d'insuffisance rénale aiguë et/ou de mort.

Lorsqu'une hypotension se produit, le patient doit être placé en position couchée et, au besoin, recevoir par perfusion une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à l'administration d'autres doses, qui peuvent généralement être données sans difficulté, une fois que la tension artérielle a augmenté grâce à l'expansion volumique. Si les symptômes persistent, on doit toutefois considérer la possibilité d'administrer de plus faibles doses du médicament ou d'en cesser l'administration.

Sténose valvulaire

Le risque particulier d'insuffisance coronarienne que pourraient courir les patients ayant une sténose de l'aorte et traités par des vasodilatateurs soulève des craintes au point de vue théorique, du fait que chez eux la postcharge ne diminue pas autant.

Système endocrinien et métabolisme

Un ionogramme sérique doit être effectué au début du traitement et à intervalles appropriés afin de déceler tout déséquilibre électrolytique éventuel.

Hyperkaliémie/hypokaliémie

Quinapril : On a observé une élévation de la kaliémie (> 5,7 mmol/L) chez environ 2 % des patients traités par le quinapril. Il s'agissait, dans la plupart des cas, d'une anomalie isolée et les valeurs sont revenues à la normale malgré la poursuite du traitement. L'hyperkaliémie a nécessité l'arrêt du traitement chez moins de 0,1 % des sujets hypertendus. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète et l'emploi concomitant de médicaments pour le traitement d'une hypokaliémie, de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium, de succédanés de sel à base de potassium ou d’autres médicaments qui augmentent la kaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, Électrolytes sériques, EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents augmentant la kaliémie, Produits contenant du triméthoprime). L'ajout d'un diurétique d'épargne potassique à TEVA-QUINAPRIL/HCTZ, qui contient déjà un diurétique, n'est pas recommandé.

Hydrochlorothiazide : Le traitement par un diurétique thiazidique a été associé à une hypokaliémie. L'hypokaliémie peut aussi sensibiliser ou aggraver la réponse du cœur aux effets toxiques des digitaliques. Le risque d'hypokaliémie est plus élevé chez les patients présentant une cirrhose du foie, une diurèse brusque, chez ceux ingérant une dose inadéquate d'électrolytes, et chez ceux qui suivent un traitement concomitant par les corticostéroïdes, l'ACTH ou d’autres médicaments connus pour augmenter le risque d’hypokaliémie provoquée par les diurétiques thiazidiques (p. ex. les aminosides, le cisplatine, le foscarnet, l’amphotéricine B et les diurétiques de l’anse, tels que le furosémide).

Quinapril/hydrochlorothiazide : Les effets opposés du quinapril et de l'hydrochlorothiazide sur les taux sériques de potassium peuvent plus ou moins s'équilibrer chez de nombreux patients de sorte qu'aucun effet ne soit observé. Chez d'autres patients, un des effets peut dominer.

Autres déséquilibres électrolytiques

Hydrochlorothiazide : En plus de l'hypokaliémie, le traitement par un diurétique thiazidique a aussi été associé à une hyponatrémie et à une alcalose hypochlorémique. Ces troubles se sont parfois manifestés sous forme de : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, nausées, confusion, crises épileptiques et vomissements.

Le déficit en chlorure qui résulte du traitement par un diurétique thiazidique est généralement léger et ne nécessite de traitement spécifique que dans des circonstances extraordinaires (p. ex. dans les cas d'insuffisance hépatique ou rénale). Une hyponatrémie par dilution peut survenir dans les cas d'œdème, surtout par temps chaud; le traitement approprié serait une restriction hydrique plutôt que l'administration de sel, sauf lorsque l'hyponatrémie menace la vie du patient. Dans les cas de déplétion sodée, le remplacement du sel serait le traitement de choix.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser l'excrétion urinaire du calcium. Ils peuvent entraîner une élévation légère et intermittente de la calcémie en l'absence de toute anomalie avérée du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la manifestation d'une hypoparathyroïdie. Chez quelques patients suivant un traitement prolongé par un diurétique thiazidique, des modifications pathologiques de la glande parathyroïde ont été observées, dans les cas d'hypercalcémie et d'hypophosphatémie. Aucune complication plus grave de l'hyperparathyroïdie (lithiase rénale, résorption osseuse et ulcère gastroduodénal) n'a été observée. Il faut cesser l'administration du diurétique thiazidique avant d'effectuer des épreuves de la fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Hypoglycémie/hyperglycémie et diabète

Quinapril : Les inhibiteurs de l’ECA peuvent réduire la résistance à l’insuline et provoquer une hypoglycémie chez les diabétiques qui prennent de l’insuline ou des hypoglycémiants par voie orale; une surveillance étroite des patients diabétiques peut se révéler nécessaire.

Hydrochlorothiazide : L’hyperglycémie causée par les diurétiques thiazidiques peut compromettre la maîtrise de la glycémie. Une diminution du potassium sérique augmente l’intolérance au glucose. On doit donc surveiller la glycémie, administrer un supplément de potassium, si nécessaire, pour maintenir une concentration sérique adéquate et régler la posologie des antidiabétiques au besoin (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Antidiabétiques [p. ex. insuline, hypoglycémiants oraux, sitagliptine]).

Un diabète patent peut être déclenché chez les sujets sensibles.

Autres paramètres métaboliques

Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hyperuricémie ou une hyperuricémie aiguë.

Des augmentations des taux de cholestérol, de triglycérides et de glucose peuvent être associées au traitement par un diurétique thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire le taux d'iode lié aux protéines sériques sans manifestations de troubles thyroïdiens.

Hématologie

Neutropénie/agranulocytose

Les inhibiteurs de l'ECA ont déjà causé une agranulocytose et une aplasie médullaire. Une agranulocytose a été observée pendant le traitement par le quinapril chez un patient ayant déjà présenté une neutropénie au cours d'un traitement antérieur par le captopril. La surveillance périodique de la numération leucocytaire est donc à envisager, en particulier en présence de collagénose vasculaire et/ou de néphropathie.

Fonction hépatique

Insuffisance hépatique

Une hépatite (cytolytique et/ou cholestatique) et des élévations des taux plasmatiques d'enzymes hépatiques et/ou de bilirubine ont été observées pendant le traitement par des inhibiteurs de l'ECA, chez des patients avec ou sans anomalies hépatiques préexistantes. Dans la plupart des cas, ces anomalies ont disparu après l'arrêt de l'administration du médicament.

Des cas d'élévation des taux plasmatiques d'enzymes hépatiques et/ou de bilirubine ont été signalés avec le traitement par le chlorhydrate de quinapril et l’hydrochlorothiazide (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Lorsqu'un patient traité par TEVA-QUINAPRIL/HCTZ présente des symptômes inexpliqués, surtout pendant les premières semaines ou les premiers mois de traitement, il est recommandé de procéder à la série complète d'épreuves fonctionnelles hépatiques et à toute autre exploration jugée nécessaire. Au besoin, on doit envisager l'arrêt du traitement par TEVA-QUINAPRIL/HCTZ.

On n’a pas mené suffisamment d'études chez des patients présentant une cirrhose et/ou des troubles fonctionnels hépatiques. Il convient donc de faire preuve de prudence lorsqu’on emploie TEVA-QUINAPRIL/HCTZ dans les cas d'anomalies hépatiques préexistantes. Chez de tels patients, il faut procéder à une exploration fonctionnelle hépatique avant l'administration du médicament et à une étroite surveillance de la réponse du patient et des effets métaboliques du traitement.

Personnes atteintes d'insuffisance hépatique

TEVA-QUINAPRIL/HCTZ doit être administré avec prudence aux patients atteints d'insuffisance hépatique ou de maladie hépatique évolutive, étant donné que des variations mineures de l'équilibre électrolytique et du bilan hydrique peuvent déclencher un coma hépatique. Par ailleurs, comme la biotransformation du quinapril en quinaprilate dépend normalement de l'estérase hépatique, les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent développer une élévation marquée des concentrations plasmatiques de quinapril.

Système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes au cours de la dialyse

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dont la dialyse était effectuée à travers des membranes à débit rapide (p. ex. polyacrylonitrile [PAN]) alors qu’ils recevaient un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA. On doit cesser la dialyse immédiatement en présence de symptômes tels que des nausées, des crampes abdominales, des sensations de brûlure, un œdème de Quincke, un essoufflement et une hypotension grave. Les antihistaminiques ne soulagent pas ces symptômes. Chez ces patients, il faudrait considérer l'utilisation d'une autre sorte de membrane pour la dialyse ou d'une autre catégorie d'antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes au cours de l'aphérèse des LDL

De rares cas de réactions anaphylactoïdes mettant la vie du patient en danger ont été rapportés lors de l'utilisation des inhibiteurs de l'ECA pendant l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité au dextran-sulfate. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant provisoirement l'utilisation de l'inhibiteur de l'ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes au cours de la désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées mettant la vie du patient en danger ont été rapportés lors de l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA pendant le traitement de désensibilisation au venin des hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque l'utilisation des inhibiteurs de l'ECA a été provisoirement interrompue pendant au moins 24 heures, mais sont réapparues avec la reprise malencontreuse du traitement par un inhibiteur de l'ECA.

Hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique.

Réactions nitritoïdes causées par l’injection de sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension symptomatique) ont été signalées en de rares occasions chez des patients traités en même temps par des sels d’or injectables (p. ex. aurothiomalate de sodium) et un inhibiteur de l’ECA, dont TEVA-QUINAPRIL/HCTZ (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Lupus érythémateux disséminé

Il a été rapporté que les diurétiques thiazidiques causent une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux disséminé.

Fonction visuelle

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire liés à l’hydrochlorothiazide L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique et entraîner une myopie aiguë passagère ou un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes de ces manifestations, qui comprennent une diminution rapide de l’acuité visuelle et/ou une douleur oculaire, surviennent habituellement dans les heures ou les semaines qui suivent l’amorce du traitement. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut rendre aveugle.

La première chose à faire est d’interrompre l’administration d’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Il peut être nécessaire d’envisager un traitement médical prompt ou une intervention chirurgicale rapide si la pression intraoculaire demeure non maîtrisée. Parmi les facteurs de risque de glaucome à angle fermé aigu, on compte les antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Considérations périopératoires

Chirurgie/anesthésie

Chez les sujets qui subissent une intervention chirurgicale importante ou pendant l'anesthésie au moyen d'agents qui entraînent une hypotension, les inhibiteurs de l'ECA bloquent la formation d'angiotensine II consécutive à la libération compensatrice de rénine. Si une hypotension imputée à ce mécanisme est présente, on peut la corriger par expansion volumique.

Fonction rénale

Hyperazotémie

L'hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Si une hyperazotémie ou une oligurie survient au cours du traitement, il faut interrompre l'administration de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ.

Insuffisance rénale

L’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris TEVA-QUINAPRIL/HCTZ, et d’un ARA ou d’un médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²). (Voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments contenant de l’aliskirène et Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou autres inhibiteurs de l’ECA.)

Par suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, on a observé des variations de la fonction rénale chez les sujets sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, dont ceux ayant une sténose des deux artères rénales, une sténose unilatérale avec rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement par des agents risquant d'inhiber ce système a été associé à une oligurie, à une hyperazotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort. Chez les patients sensibles, l'emploi concomitant d'un diurétique peut accroître davantage le risque. (Voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION.)

L'emploi de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ doit être suivi d’une évaluation appropriée de la fonction rénale (voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas convenir aux patients dont la fonction rénale est altérée et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est ≤ 30 mL/min (c.-à-d. insuffisance rénale modérée ou grave). (Voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION.)

Appareil respiratoire

Toux

Une toux sèche et persistante, qui ne cède habituellement qu'après un arrêt du traitement ou une diminution de la posologie du quinapril, est parfois observée. Une telle possibilité doit être prise en considération dans le diagnostic différentiel de la toux.

Populations particulières

Femmes enceintes

Le quinapril est contre-indiqué pendant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES). Administrés aux femmes enceintes, les inhibiteurs de l'ECA peuvent être cause de morbidité et de mortalité fœtales et néonatales. On dénombre plusieurs douzaines de cas signalés dans la littérature médicale publiée à l’échelle mondiale. Lorsqu'une grossesse est confirmée, il faut cesser dès que possible l'administration de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ.

L'emploi des inhibiteurs de l'ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse a été associé à des affections fœtales et néonatales, notamment à des cas d'hypotension artérielle, d'hypoplasie crânienne néonatale, d'anurie, d'insuffisance rénale réversible ou irréversible, et de mort. On a aussi signalé des cas d'oligoamnios probablement causé par la diminution de la fonction rénale du fœtus; dans ces circonstances, l'oligoamnios s'accompagnait parfois de contractures des membres du fœtus, de difformités craniofaciales et d'hypoplasie pulmonaire.

On a aussi signalé des naissances prématurées, des cas de persistance du canal artériel, d’autres malformations cardiaques structurelles ainsi que des anomalies neurologiques après une exposition à des inhibiteurs de l’ECA au cours du premier trimestre de grossesse.

Les nourrissons qui ont été exposés in utero aux inhibiteurs de l'ECA doivent faire l'objet d'une étroite surveillance, à la recherche d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie. Si une oligurie se produit, on doit accorder une attention particulière au maintien de la tension artérielle et de l'irrigation rénale. Le recours à l'exsanguinotransfusion ou à la dialyse peut être nécessaire pour faire rétrocéder l'hypotension et/ou compenser l'insuffisance rénale; cependant, l’expérience restreinte qu’on possède de telles interventions n’a pas fait ressortir de bienfait clinique significatif.

En présence d’un oligoamnios, il peut être justifié de procéder à un examen de réactivité fœtale et/ou à un profil biophysique, selon le nombre de semaines de grossesse. Si la santé du fœtus demeure préoccupante, on doit envisager de soumettre la patiente à une épreuve à l'ocytocine (EO). Médecins et patientes doivent cependant être conscients du fait que l'oligoamnios peut ne se manifester qu'après une atteinte irréversible du fœtus.

Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et se retrouvent dans le sang du cordon ombilical. Bien qu'aucune étude n'ait été effectuée chez l’être humain, les effets sur le fœtus pourraient comprendre l'ictère fœtal ou néonatal, la thrombocytopénie et peut-être d'autres effets indésirables comme ceux observés chez les adultes.

Données chez l’animal : Aucun effet fœtotoxique ni tératogène n'a été observé chez le rat à des doses de quinapril atteignant 300 mg/kg par jour (180 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’être humain), malgré la maternotoxicité observée à la dose de 150 mg/kg par jour. On a constaté une diminution du poids des petits nés de mères traitées à des doses ≥ 25 mg/kg par jour, en période tardive de gestation et pendant la lactation. Le chlorhydrate de quinapril s'est révélé non tératogène chez la lapine; une maternotoxicité et une embryotoxicité ont cependant été observées chez quelques lapines traitées à la dose de 0,5 mg/kg et de 1 mg/kg par jour, respectivement.

Aucun effet défavorable sur la fécondité ou sur la reproduction n'a été mis en évidence chez le rat à des doses de quinapril ≤ 100 mg/kg par jour (60 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’être humain).

Femmes qui allaitent

Des traces d’inhibiteurs de l’ECA ont été trouvées dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques sont aussi excrétés dans le lait maternel. L’emploi de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ est donc contre- indiqué pendant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)

L'efficacité et l'innocuité de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ n'ayant pas été établies chez les enfants, l'emploi du médicament n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Électrolytes sériques : Des variations des taux sériques d’électrolytes ont été observées chez des patients traités par le chlorhydrate de quinapril et l’hydrochlorothiazide. Un ionogramme sérique doit être effectué au début du traitement et à intervalles appropriés afin de déceler tout déséquilibre électrolytique éventuel (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Créatinine et azote uréique : On a constaté des augmentations (> 1,25 fois la limite supérieure de la normale) des taux de créatinine et d'azote uréique dans le sang dans 3 % et 4 % des cas pour chacune de ces substances, chez les sujets traités par le chlorhydrate de quinapril et l’hydrochlorothiazide (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Foie : Des augmentations des taux d'enzymes hépatiques et/ou de bilirubine plasmatiques ont été observées chez des patients traités par le chlorhydrate de quinapril et l’hydrochlorothiazide. Si un patient traité par TEVA-QUINAPRIL/HCTZ présente des symptômes inexpliqués, surtout pendant les premières semaines ou les premiers mois de traitement, il est recommandé de procéder à la série complète d'épreuves fonctionnelles hépatiques et à toute autre exploration jugée nécessaire. Au besoin, on doit envisager l'arrêt du traitement par TEVA-QUINAPRIL/HCTZ. Dans les cas d’anomalies hépatiques préexistantes, il faut procéder à une exploration fonctionnelle hépatique avant d'administrer le médicament. Une étroite surveillance de la réponse du patient et des effets métaboliques du traitement s’impose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Glucose : Des augmentations des taux de glucose ont été observées. On doit donc surveiller la glycémie, administrer un supplément de potassium, si nécessaire, pour maintenir une concentration sérique adéquate, et régler la posologie des antidiabétiques au besoin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Hypoglycémie/hyperglycémie et diabète et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Antidiabétiques [p. ex. insuline et hypoglycémiants oraux, sitagliptine]).

Triglycérides : Des augmentations des taux de triglycérides ont été observées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Autres paramètres métaboliques).

Acide urique : Des augmentations des taux d'acide urique ont été observées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Autres paramètres métaboliques).

Hématologie : Des augmentations et des diminutions qui peuvent être significatives sur le plan clinique ont été observées dans les paramètres hématologiques. La surveillance périodique de la numération leucocytaire est donc à envisager, en particulier en présence de collagénose vasculaire et/ou de néphropathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Neutropénie/agranulocytose).

Des variations importantes sur le plan clinique ont également été observées dans d'autres examens de laboratoire menés au cours d'essais cliniques comparatifs et non comparatifs, y compris : magnésium, cholestérol, iode lié aux protéines, évaluation de la fonction parathyroïdienne et calcium (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Autres déséquilibres électrolytiques et Autres paramètres métaboliques).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

L'innocuité du chlorhydrate de quinapril et de l’hydrochlorothiazide a été évaluée chez 1571 patients atteints d'hypertension artérielle essentielle, y compris 943 patients participant à des études comparatives (voir le tableau 1), 345 patients participant à des essais comparatifs avec placebo et 517 patients ayant été traités par le chlorhydrate de quinapril et

l’hydrochlorothiazidependant au moins 1 an. Les effets indésirables se sont limités à ceux rapportés précédemment avec l'emploi du quinapril ou de l'hydrochlorothiazide séparément dans le traitement de l'hypertension.

Les effets indésirables graves ou significatifs sur le plan clinique observés chez moins de 0,2 % des patients traités par le quinapril et l'hydrochlorothiazide étaient les suivants : hématémèse, goutte, syncope et œdème de Quincke. Le traitement a été arrêté chez 2,1 % des patients en raison d'effets indésirables. Les raisons de l'abandon du traitement les plus fréquentes ont été les céphalées (0,5 %) et les étourdissements (0,3 %).

Dans les essais cliniques comparatifs, les effets indésirables s'étant produits le plus fréquemment étaient les suivants : céphalées (6,7 %), étourdissements (4,8 %), toux (3,2 %) et fatigue (2,9 %). La toux était non productive, persistante et disparaissait après l'arrêt du traitement. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire, Toux).

Tableau 1 : Effets indésirables observés dans les essais cliniques comparatifs chez ≥ 1 % des sujets sous quinapril/hydrochlorothiazide (HCTZ)

Effets indésirables cliniques, liés ou non au traitement, observés chez > 0,5 % à < 1 % des patients traités par le quinapril et l'hydrochlorothiazide lors des essais cliniques comparatifs ou non, et effets moins fréquents, significatifs sur le plan clinique, observés dans le cadre d'essais cliniques ou de la pharmacovigilance :

Système cardiovasculaire : hypotension, palpitations, tachycardie;

Appareil digestif : sécheresse de la bouche et de la gorge, flatulence, pancréatite;

Appareil respiratoire : dyspnée, sinusite;

Peau et annexes : alopécie, érythème polymorphe, érythrodermie, pemphigus, prurit, éruption cutanée;

Système nerveux/psychiatrie : nervosité, paresthésie;

Appareil génito-urinaire : impuissance, infection urinaire;

Autres : arthralgie, anémie hémolytique, œdème périphérique.

Des effets indésirables rares, ne figurant pas dans la liste précédente, ont été rapportés lors de l'administration de l'hydrochlorothiazide et du quinapril séparément ou en association :

Système cardiovasculaire : flutter auriculaire, accident vasculaire cérébral, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, ischémie myocardique, angéite nécrosante accident ischémique transitoire, vasodilatation. Une hypotension orthostatique peut survenir, surtout chez les patients âgés avec réduction du volume plasmatique, et peut être potentialisée par l'alcool, les barbituriques et les stupéfiants.

Appareil digestif : anorexie, selles sanguinolentes, constipation, crampes, irritation gastrique, hémorragie digestive, ictère (cholostatique intrahépatique), pancréatite, sialadénite;

Troubles oculaires : myopie aiguë et glaucome à angle fermé aigu (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction visuelle, Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire liés à l’hydrochlorothiazide);

Appareil respiratoire : troubles respiratoires, y compris pneumonite, asthme, enrouement;

Peau et annexes : eczéma, photosensibilité, éruption, syndrome de Stevens-Johnson, urticaire;

Système nerveux : amnésie, anxiété, confusion, paralysie de la face, paresthésie, polynévrite, xanthopsie;

Hématologie : agranulocytose, anémie aplasique, leucopénie, anémie hémolytique, purpura, thrombocytopénie;

Appareil génito-urinaire : dysurie, glycosurie, hématurie, atteinte rénale, polyurie;

Sens : altération du goût, acouphène, vision trouble transitoire;

Maladies congénitales et génétiques :

affections fœtales et néonatales, notamment anurie, hypotension, oligoamnios, hypoplasie crânienne, insuffisance rénale réversible ou irréversible et mort (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes);

Autres : allergie, réactions anaphylactiques, arthrite, frissons, déshydratation,

œdème de la face, fièvre, fracture, spasme musculaire, agitation, faiblesse, gain pondéral;

Anomalies dans les résultats d’examen de laboratoire :

hyperazotémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hyperlipidémie transitoire, diminution du nombre de globules blancs.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Légende : E = Exposé; ECR = Étude de cohorte rétrospective; EC = Essai clinique; T = Théorique

Interactions médicament-aliment

Le taux et le degré d'absorption du quinapril diminuent modérément (d'environ 25 à 30 %) quand les comprimés sont pris pendant un repas riche en matières grasses. Il n'y a cependant pas d'effet sur l'absorption du quinapril quand il est pris avec un repas ordinaire.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été démontrée.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Aucun effet sur les résultats des épreuves de laboratoire n’a été mis évidence.

Effets du médicament sur le style de vie

Aucun effet sur le style de vie n’a été établi.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie doit être adaptée à chaque cas. L'association fixe ne doit pas servir pour le traitement initial. La dose de TEVA-QUINAPRIL/HCTZ (chlorhydrate de quinapril et hydrochlorothiazide) doit être déterminée par le réglage de la dose de chaque composant.

Lorsque la dose de chaque composant a été réglée et que l'effet a été bénéfique pour le patient, on peut administrer TEVA-QUINAPRIL/HCTZsi les doses ainsi réglées et le schéma posologique peuvent être respectés au moyen de l'association fixe (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Dans certains cas, une administration biquotidienne peut s'avérer nécessaire.

Les patients n'ont généralement pas besoin d'une dose d'hydrochlorothiazide > 50 mg par jour, surtout lorsqu'ils prennent aussi d'autres antihypertenseurs.

Posologie recommandée et réglage posologique

Monothérapie : La dose initiale de quinapril recommandée chez les patients ne prenant pas de diurétique est de 10 mg, 1 fois par jour. On peut envisager le recours à une dose initiale de 20 mg, 1 fois par jour, chez les patients qui ne sont ni âgés, ne présentant aucune atteinte rénale ni insuffisance cardiaque concomitante, et qui ne présentent pas de déplétion du volume des liquides (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire, Hypotension). La posologie doit ensuite être réglée selon l'effet du traitement sur la tension artérielle (TA), généralement à intervalles de 2 à 4 semaines. Il ne faut pas dépasser 40 mg par jour.

Chez certains patients traités 1 fois par jour, l'effet antihypertensif peut diminuer vers la fin de l'intervalle posologique. On peut en juger en mesurant la TA tout de suite avant la prise du médicament, ce qui permet de déterminer si la stabilisation de la tension artérielle est bien maintenue pendant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, on doit envisager soit 2 prises par jour pour une même dose totale par 24 heures, soit une augmentation de la dose. Lorsqu'on n'obtient pas une maîtrise suffisante de la TA à l'aide du quinapril seul, on peut y ajouter un diurétique. Après l'adjonction du diurétique, il est parfois possible de diminuer la dose de quinapril.

Traitement diurétique concomitant : Une hypotension symptomatique peut parfois survenir après la dose initiale de quinapril. Elle est plus susceptible de survenir chez les patients prenant déjà un diurétique. Il est conseillé d'interrompre, dans la mesure du possible, l'administration du diurétique pendant 2 ou 3 jours avant de commencer le traitement par le quinapril, en vue de diminuer le risque de réaction hypotensive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire, Hypotension). Si une telle interruption du diurétique est impossible, on doit administrer une dose initiale de 5 mg de quinapril sous étroite surveillance médicale pendant quelques heures ou jusqu'à la stabilisation de la TA. On réglera ensuite graduellement la posologie du quinapril (comme il est expliqué ci-dessus) jusqu'à l'obtention d’un effet optimal.

Réglage posologique chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale : Consulter les rubriques MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions anaphylactoïdes au cours de la dialyse, pour l'utilisation chez les patients en hémodialyse. Le quinapril doit être administré les jours où le patient ne subit pas de dialyse.

Réduire la dose initiale conformément aux directives ci-dessous :

Clairance de la créatinine

(mL/min)

Dose intiale maximale recommandée

(mg)

> 60 10

30 – 60 5

10 - 30 2,5

< 10 Données insuffisantes pour recommander une dose

On augmentera ensuite graduellement la posologie (comme il est expliqué ci-dessus sous Monothérapie) jusqu'à l'obtention d’un effet optimal.

Lorsqu'un traitement diurétique concomitant est nécessaire en présence d'insuffisance rénale grave, on recommande d’administrer avec le quinapril un diurétique de l'anse plutôt qu'un diurétique thiazidique. TEVA-QUINAPRIL/HCTZ n'est donc pas recommandé dans les cas d'insuffisance rénale grave.

Posologie chez les personnes âgées : La dose initiale de quinapril recommandée chez les personnes âgées est de 10 mg, 1 fois par jour (selon la fonction rénale); on doit ensuite augmenter graduellement la dose (comme il est expliqué ci-dessus sous Monothérapie) jusqu'à l'obtention d'un effet optimal.

SURDOSAGE

On ne dispose pas de données en ce qui concerne le surdosage du chlorhydrate de quinapril et de l’hydrochlorothiazide. Les manifestations cliniques les plus probables consisteraient en des symptômes imputables à une hypotension artérielle grave, qu'on doit normalement traiter par expansion volumique à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % administrée par voie intraveineuse. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'élimination du quinapril et du quinaprilate.

Les signes et symptômes le plus souvent observés avec un surdosage d'hydrochlorothiazide en monothérapie sont ceux imputés à une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et à une déshydratation due à une diurèse excessive. Si des glucosides digitaliques ont également été administrés, l'hypokaliémie peut accentuer l'arythmie cardiaque.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

TEVA-QUINAPRIL/HCTZ (chlorhydrate de quinapril et hydrochlorothiazide) est une association fixe qui combine l'action antihypertensive d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), le chlorhydrate de quinapril, à celle d'un diurétique, l'hydrochlorothiazide. Durant les études cliniques, l'administration de cette association a produit une réduction plus marquée de la tension artérielle (TA) que l'administration d'agents uniques.

Pharmacodynamie

Quinapril : Le quinapril est un inhibiteur de l'ECA non peptidique et non sulfhydrilique. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une dipeptidase peptidylique qui catalyse la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice. Après son absorption, le quinapril est rapidement désestérifié en quinaprilate (diacide de quinapril), son principal métabolite actif. Il agit surtout par inhibition de l'ECA circulante et tissulaire, et diminue l'activité vasopressive et la sécrétion d'aldostérone. Bien que la diminution de sécrétion d'aldostérone soit faible, elle se traduit entre autres par une petite élévation du taux plasmatique de K+ (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La levée du rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité rénine plasmatique.

L'ECA est identique à la kininase II. Il se peut, par conséquent, que le quinapril entrave la dégradation de la bradykinine, puissant vasodilatateur peptidique. On ne sait toutefois pas si ce mécanisme concourt aux effets thérapeutiques du quinapril.

Selon les études effectuées chez l'animal, l'effet antihypertensif du quinapril dure plus longtemps que son effet inhibiteur sur l'ECA circulante. L'inhibition de l'ECA tissulaire est davantage en corrélation avec la durée des effets antihypertensifs, ce qui peut s'expliquer par les caractéristiques de liaison à l'enzyme.

L'administration du quinapril à des doses de 10 à 40 mg à des patients atteints d'hypertension artérielle essentielle se traduit par une baisse de la TA aussi bien en position assise que debout, avec très peu d'effet sur la fréquence cardiaque. L'action antihypertensive commence en l'espace de 1 heure et atteint habituellement son maximum de 2 à 4 heures après la prise du médicament. Il faut parfois de 2 à 4 semaines de traitement pour atteindre la baisse tensionnelle maximale chez certains patients. Aux doses recommandées, les effets antihypertensifs se maintiennent, dans la plupart des cas, pendant tout l'intervalle posologique de 24 heures. Quoique la courbe dose-réponse soit plutôt aplatie, une dose de 40 mg s'est révélée un peu plus efficace au moment du creux que des doses de 10 à 20 mg. Deux prises par jour ont aussi eu tendance à abaisser un peu plus la TA qu'une seule prise par jour, avec la même dose totale quotidienne. Pendant le traitement de longue durée, l'effet antihypertensif du quinapril s'est maintenu, sans signe de perte d'efficacité. Les explorations hémodynamiques chez des patients atteints d'hypertension artérielle essentielle indiquent que la diminution de la TA due au quinapril s'accompagne d'une baisse de la résistance vasculaire périphérique et de la résistance vasculaire rénale, en modifiant peu ou sans modifier du tout la fréquence et l'index cardiaques. On a constaté une augmentation de la circulation rénale, jugée non significative, ainsi que des variations minimes, voire nulles, de la filtration glomérulaire ou de la fraction de filtration.

Hydrochlorothiazide : L'hydrochlorothiazide agit directement sur les reins pour augmenter l'excrétion du sodium et du chlorure et du volume d'eau qui les accompagne. L'hydrochlorothiazide augmente également l'excrétion du potassium et du bicarbonate et réduit celle du calcium.

Grâce à son effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, réduit le potassium sérique et augmente la perte potassique dans l'urine. L'administration du quinapril inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone et tend à atténuer la perte potassique associée à l'hydrochlorothiazide.

On ne connaît pas encore le mécanisme sous-jacent de l'activité antihypertensive des diurétiques. L'administration prolongée de l'hydrochlorothiazide diminue la résistance vasculaire périphérique; cependant, cela peut être le résultat de la modification de l'équilibre sodique.

Quinapril/hydrochlorothiazide : Administrés ensemble, le quinapril et l'hydrochlorothiazide produisent des effets antihypertensifs presque additifs.

Pharmacocinétique

Quinapril : Après l'administration du quinapril par voie orale, le pic plasmatique du quinapril est atteint en 1 heure. D'après la quantité de quinapril et de ses métabolites retrouvée dans l'urine, on sait qu'au moins 60 % du quinapril sont absorbés. Après son absorption, le quinapril est désestérifié en son principal métabolite actif, le quinaprilate (diacide de quinapril), inhibiteur puissant de l'ECA, et en d'autres métabolites inactifs mineurs. La demi-vie apparente du quinapril dans le plasma est d'environ 1 heure. Le pic plasmatique du quinaprilate est atteint environ 2 heures après la prise du quinapril par voie orale. Le quinaprilate est éliminé principalement par voie rénale, avec une demi-vie d'accumulation réelle d'environ 3 heures. La demi-vie d'élimination plasmatique du quinaprilate est d'environ 2 heures, avec une phase finale prolongée de 25 heures. Le quinapril et le quinaprilate circulants se fixent aux protéines plasmatiques dans une proportion d'environ 97 %.

Le taux et le degré d'absorption du quinapril diminuent modérément (d'environ 25 à 30 %) quand les comprimés sont pris pendant un repas riche en matières grasses. Il n'y a cependant pas d'effet sur l'absorption du quinapril quand il est pris avec un repas ordinaire.

Selon les études chez le rat, le quinapril et ses métabolites ne franchissent pas la barrière hématoencéphalique.

Hydrochlorothiazide : Après l'administration de l'hydrochlorothiazide par voie orale, la diurèse commence en 2 heures, atteint son pic en près de 4 heures et dure de 6 à 12 heures. Environ 50 à 80 % de l'hydrochlorothiazide sont absorbés. L'hydrochlorothiazide est excrété sous forme inchangée par les reins. Une surveillance d’au moins 24 heures des concentrations plasmatiques indique que la demi-vie plasmatique varie entre 4 et 15 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée après 24 heures. L'hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire, mais pas la barrière hématoencéphalique.

Quinapril/hydrochlorothiazide : L'administration concomitante de quinapril et d'hydrochlorothiazide n’a que peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité ou la pharmacocinétique de chacun de ces agents.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées

Quinapril : Les effets thérapeutiques semblent être les mêmes chez les sujets âgés (> 65 ans) que chez les adultes plus jeunes prenant la même dose quotidienne, sans augmentation des effets indésirables chez les personnes âgées.

Race

Quinapril : L'effet antihypertensif des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est généralement inférieur chez les sujets de race noire que chez ceux des autres races.

Insuffisance rénale et hépatique

Quinapril : Les études de pharmacocinétique menée chez des sujets atteints d’une néphropathie terminale, ou soumis à une hémodialyse chronique ou à une dialyse péritonéale ambulatoire continue, indiquent que la dialyse a peu d'effet sur l'élimination du quinapril et du quinaprilate.

L'élimination du quinapril et du quinaprilate chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale est semblable à celle observée lorsque la fonction rénale est normale, jusqu'à ce que la clairance de la créatinine baisse à 60 mL/min ou moins. Lorsque la clairance de la créatinine est < 60 mL/min, le pic et le creux sériques du quinaprilate augmentent, de même que sa demi vie apparente, et le délai nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre peut être plus long. L'élimination du quinaprilate peut être moindre chez les sujets âgés (> 65 ans) et chez ceux atteints d'insuffisance cardiaque; cette diminution est imputable à une insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). La concentration plasmatique du quinaprilate diminue en présence de cirrhose alcoolique, par manque de désestérification du quinapril.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température ambiante stable, entre 15 °C et 30 °C.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés à association fixe TEVA-QUINAPRIL/HCTZ (chlorhydrate de quinapril et hydrochlorothiazide) se présentent en trois teneurs de chlorhydrate de quinapril et d'hydrochlorothiazide :

• TEVA-QUINAPRIL/HCTZ à 10 mg/12,5 mg : Contient 10 mg de quinapril (sous forme de chlorhydrate) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide. Comprimés roses, ovales, biconvexes, pelliculés, sécables en 2 parties égales des 2 côtés, et portant l’inscription gravée N | N sur un côté et 10 | 12.5 sur l’autre côté.
• TEVA-QUINAPRIL/HCTZ à 20 mg/12,5 mg : Contient 20 mg de quinapril (sous forme de chlorhydrate) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide. Comprimés roses, triangulaires, biconvexes, pelliculés, sécables en 2 parties égales et portant l’inscription gravée 20 et 12.5 sur un côté et N sur l’autre côté.
• TEVA-QUINAPRIL/HCTZ à 20 mg/25 mg : Contient 20 mg de quinapril (sous forme de chlorhydrate) et 25 mg d'hydrochlorothiazide. Comprimés roses, ronds, biconvexes, pelliculés et portant l’inscription gravée N sur un côté et 20 au-dessus de 25 sur l’autre côté.

Offerts en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Composition

TEVA-QUINAPRIL/HCTZ contient les ingrédients inactifs suivants : Carbonate de magnésium, crospovidone, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, phosphate de calcium (dibasique) anhydre, polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de magnésium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse : chlorhydrate de quinapril

Dénomination commune : chlorhydrate de quinapril

Nom chimique : 1. Monochlorhydrate de l’acide [3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1-

(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-l,2,3,4-tétrahydro-3- isoquinolinecarboxylique

1. 2. Monochlorhydrate de l’acide (S)-2-[(S)-1-Carboxy-3-phénylpropyl]alanyl]-1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinoline-carboxylique 1-éthyl ester

Formule moléculaire : C₂₅H₃₀N₂O₅•HCl

Masse moléculaire : 474,99

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Solide blanc à blanc cassé avec parfois une trace rosée. Solubilité : Librement soluble dans des solvants aqueux. Point de fusion : Fusion avec décomposition à 120 °C Constantes de dissociation : pKa₁ = 5,3; pKa₂ = 3,4; pKa₃ = 3,1

Profil de solubilité et pH en milieu aqueux :

Substance médicamenteuse : Hydrochlorothiazide

Nom chimique : 1. 1,1-dioxyde de 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide

1. 2. 1,1-dioxyde de 6-chloro-3,4 dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Formule moléculaire : C₇H₈ClN₃O₄S₂

Masse moléculaire : 297,74

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche à blanc cassé

Solubilité : Quasi insoluble dans l’eau, mais librement soluble dans une solution d’hydroxyde de sodium.

Constantes de dissociation : pKa₁ = 7,9; pKa₂ = 9,2

Profil de solubilité et pH en milieu aqueux :

ESSAIS CLINIQUES

Les tableaux ci-dessous présentent une comparaison des paramètres de biodisponibilité de deux types de comprimés de quinapril et d’hydrochlorothiazide à 20/12,5 mg — TEVA-QUINAPRIL/HCTZ (Teva Canada Limitée, Canada) et Accuretic^MD (Pfizer Canada Inc.) — mesurés dans le cadre d’une étude de bioéquivalence croisée à trois variables indépendantes menée à l’insu chez 48 sujets de sexe masculin à jeun en bonne santé répartis aléatoirement dans chaque groupe de traitement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

^* Comprimés TEVA-QUINAPRIL/HCTZ à 20/12,5 mg (Fabriqués pour Teva Canada Limitée). ^† Comprimés Accuretic^MD à 20/12,5 mg (Pfizer Canada Inc., Canada), achetés au Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) ou de médiane (intervalle) uniquement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

^* Comprimés TEVA-QUINAPRIL/HCTZ à 20/12,5 mg (Fabriqués pour Teva Canada Limitée). ^† Comprimés Accuretic^MD à 20/12,5 mg (Pfizer Canada Inc., Canada), achetés au Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) ou de médiane (intervalle) uniquement.

Les tableaux ci-dessous présentent une comparaison des paramètres de biodisponibilité de deux types de comprimés de quinapril et d’hydrochlorothiazide à 20/25 mg — TEVA-QUINAPRIL/HCTZ (Teva Canada Limitée, Canada) et Accuretic^MD (Pfizer Canada Inc.) — mesurés dans le cadre d’une étude de bioéquivalence croisée à trois variables indépendantes menée à l’insu chez 49 sujets de sexe masculin à jeun en bonne santé répartis aléatoirement dans chaque groupe de traitement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

^* Comprimés TEVA-QUINAPRIL/HCTZ à 20/25 mg (Fabriqués pour Teva Canada Limitée). ^† Comprimés Accuretic^MD à 20/25 mg (Pfizer Canada Inc., Canada), achetés au Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) ou de médiane (intervalle) uniquement.

^* Comprimés TEVA-QUINAPRIL/HCTZ à 20/25 mg (Fabriqués pour Teva Canada Limitée). ^† Comprimés Accuretic^MD à 20/25 mg (Pfizer Canada Inc., Canada), achetés au Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) ou de médiane (intervalle) uniquement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Quinapril : Mode d'action

Études in vitro : Le quinapril s'est révélé un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) à la fois dans le plasma et dans les tissus. Dans les analyses utilisant du plasma humain comme source d'ECA, la forme diacide du quinapril (quinaprilate) a fait preuve d'un plus grand pouvoir d'inhibition de l'activité de l'ECA que le quinapril (6,4 x 10^-10 M et 8,4 x 10^-8 M, respectivement). Dans les fragments d'aorte prélevés chez le lapin et le rat, le quinapril (10^-7 M, 10^-5 M) a en particulier inhibé les réactions contractiles provoquées par l'angiotensine I (contraction de 50 % à une concentration d'angiotensine I d'environ 10^-7 M et 10^-6 M, respectivement), mais il n'a eu aucun effet sur les contractions provoquées par l'angiotensine II et le chlorure de potassium.

Études in vivo : Après l'administration par voie orale d'une dose de quinapril, de captopril ou d'énalapril (de 0,1 à 3 mg/kg) à des rats conscients normotendus, on a évalué in vivo l'inhibition de l'ECA dans le plasma selon la diminution de la réaction vasopressive à l'administration intraveineuse d'angiotensine I, d'angiotensine II, de noradrénaline et de bradykinine. Le quinapril a provoqué une diminution de la réaction vasopressive qui était fonction de la dose (44 % à la dose de 0,1 mg/kg, 81 % à celle de 0,3 mg/kg) après l'administration d'angiotensine I (0,32 μg/kg par voie i.v.) et il a accentué la réaction à la bradykinine (154 % après une dose de 0,3 mg/kg de quinapril), mais il n'a pas eu d'effet sur les réactions à l'angiotensine II et à la noradrénaline. Le quinapril a eu une activité équivalente à celles du captopril et de l'énalapril, mais avec une action de plus longue durée que le captopril. Chez le chien conscient, l'administration orale de quinapril (de 0,1 à 3 mg/kg) s'est traduite par une inhibition de l'ECA plasmatique comparable à celles causées par l'énalapril et le captopril.

Chez des sujets humains, le quinapril à doses orales uniques de 10 à 20 mg par jour a produit une inhibition de 95 à 100 % de l'activité de l'ECA plasmatique une demi-heure après l'administration de la dose, avec une inhibition > 80 % persistant 24 heures après l'administration de la dose. L'administration de doses multiples de quinapril à des sujets humains pendant 12 semaines (de 20 à 80 mg/jour) a confirmé l'effet inhibiteur sur l'ECA plasmatique et a révélé que le médicament provoque des diminutions correspondantes de l'angiotensine II, avec des augmentations significatives de l'activité rénine plasmatique. L'administration en 1 seule prise ou en 2 prises par jour n'a pas modifié les résultats.

Hydrochlorothiazide

Prière de consulter la monographie du produit pour obtenir des renseignements sur la pharmacologie de l'hydrochlorothiazide.

Chlorhydrate de quinapril et hydrochlorothiazide : Activité antihypertensive

Études chez l’animal : Chez des rats spontanément hypertendus, l'association quinapril/hydrochlorothiazide administrée pendant 3 jours était plus efficace que le quinapril ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie. Administrés seuls, le quinapril (0,3 mg/kg, par voie orale) et l'hydrochlorothiazide (30 mg/kg par voie orale) ont réduit la TA de ≤ 17 % et 16 % respectivement (p > 0,05). L'activité rénine plasmatique était 3 fois plus grande avec l'hydrochlorothiazide. L'association quinapril/hydrochlorothiazide (0,3 et 30 mg/kg, par voie orale) a entraîné une réduction significative de la TA les 1^er et 2^e jours, et la réduction s'est maintenue (28 à 32 %) le 3^e jour.

Chez des chiens à 2 reins présentant une hypertension périnéphrétique chronique, ni le quinapril ni l'énalapril n'ont eu d'effet antihypertensif à des doses orales ≤ 10 mg/kg. L'augmentation de l'activité rénine plasmatique n'a été que transitoire dans ce modèle. L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide (10 mg/kg par voie orale) et de quinapril (10 mg/kg par voie orale) à des chiens prétraités à l'hydrochlorothiazide (10 mg/kg pendant 1 jour) a permis de réduire la TA moyenne de 35 mmHg. Dans ce modèle, l'hydrochlorothiazide en monothérapie n'a pas eu d'effets significatifs sur la TA pendant une période de 24 heures.

Études cliniques :

Deux études cliniques comparatives ont permis d’évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'association quinapril et hydrochlorothiazide, par rapport à chacun de ces composants administrés en monothérapie, chez des patients présentant une hypertension essentielle. Le traitement d'association a entraîné, dans une mesure statistiquement significative, une réduction plus marquée de la tension artérielle diastolique que chaque composant en monothérapie. Durant une étude comparative avec placebo, lorsque le chlorhydrate de quinapril (10 mg et 40 mg) et l'hydrochlorothiazide (12,5 mg et 25 mg) ont été administrés seuls ou en association, la réduction moyenne de la TAD (au creux) obtenue avec le quinapril en monothérapie a varié de 7,3 à 10,3 mmHg, et celle obtenue avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie s’est chiffrée entre 7,2 et 11,4 mmHg. L'association des 2 composants a produit une réduction moyenne de la TAD de 8,2 à 14,9 mmHg, alors que le placebo n'a permis une réduction que de 2,2 mmHg en moyenne.

TOXICOLOGIE

Chlorhydrate de quinapril

Toxicité aiguë : Le tableau 2 résume la toxicité aiguë du quinapril après son administration par voie orale et par voie intraveineuse.

Tableau 2 : Toxicité aiguë du quinapril

Le quinapril a fait la preuve d'une toxicité aiguë de faible importance. Les signes cliniques de toxicité chez la souris comme chez le rat ont été une dépression ou une hypoactivité, une prostration et de l'ataxie. La mortalité a atteint son maximum en 24 heures au cours des études d'administration par voie orale et en 15 minutes dans le cadre des études d'administration par voie intraveineuse. Les doses orales ne provoquant pas de symptômes se sont situées à 500 mg/kg chez la souris et à 1000 mg/kg chez le rat.

Durant l'étude menée chez le chien, on a administré aux animaux des doses orales croissantes de 50 à 400 mg/kg pendant 13 jours consécutifs. Des vomissements ont été observés à une dose > 150 mg/kg. La TA a diminué à mesure que la dose augmentait. À la dose de 400 mg/kg, la femelle a présenté une augmentation des taux de créatinine et d'azote uréique dans le sang, une diminution des taux sanguins de sodium et de chlorure et des cylindres granuleux dans les urines. On a constaté des érosions et des ulcères gastriques chez les 2 animaux ainsi qu'une dilatation tubulaire chez la femelle.

Les tableaux 3 à 7 présentent, dans cet ordre, les résultats des études de toxicité subaiguë et chronique et des études de reproduction, de génétique et de carcinogenèse ayant porté sur le quinapril.

Le tableau 8 expose les résultats des études de toxicité sur le quinaprilate, principal métabolite actif du quinapril.

' TNT = Témoins non traités; TV = Témoins recevant le véhicule.

C. Études de génotoxicité

Chlorhydrate de quinapril et hydrochlorothiazide

La dose létale médiane sur une période de 14 jours chez la souris était de 1068/667 mg/kg de quinapril/hydrochlorothiazide. Chez le rat, elle était de 4640/2896 mg/kg. Pour le quinapril seul, la dose létale médiane par voie orale variait de 1440 à 2150 mg/kg chez la souris et de 3531 à 4280 mg/kg chez le rat. Aucun signe clinique de toxicité liée au médicament n'a été observé chez le chien à des doses de 125 à 250 fois plus grandes que la dose maximale de quinapril administrée chez l'être humain en association avec de l'hydrochlorothiazide, et à des doses de 60 à 120 fois supérieures à la dose maximale administrée chez l'être humain en association avec de l'hydrochlorothiazide (100/60 mg/kg chez les mâles, 200/120 mg/kg chez les femelles).

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