Teva-Valsartan/HCTZ : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas inscrites.

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE ....................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ...................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ......................................... 4

1 INDICATIONS ........................................................................................................................ 4

1.1 Enfants (< 18 ans) : .............................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées (> 65 ans) : ............................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ......................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .............................................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ............................................................... 6

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................................ 7

5 SURDOSAGE ......................................................................................................................... 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................... 9

7.1 Cas particuliers ................................................................................................................... 16

7.1.1 Grossesse ........................................................................................................................... 16

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................................ 17

7.1.3 Enfants ............................................................................................................................... 18

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................................ 18

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................ 18

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques .............................................. 18

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ...................... 21

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ............................................................................ 22

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ............................... 22

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................ 24

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................................. 24

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................ 24

9.5 Interactions médicament-aliments ................................................................................... 32

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ................................................................ 32

9.7 Interactions médicament-aliments ................................................................................... 32

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................. 32

VV-05246728 v1.0

10.1 Mode d’action .................................................................................................................... 32

10.2 Pharmacodynamique ........................................................................................................ 33

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................................ 34

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................................... 37

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................................. 37

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .............................................................................. 38

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 38

14 ESSAIS CLINIQUES .............................................................................................................. 39

14.1 Essais cliniques par indication ........................................................................................... 39

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ............................................................................. 39

15 MICROBIOLOGIE ................................................................................................................ 41

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................... 42

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ................................................................. 51

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ................................. 52

VV-05246728 v1.0

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Teva-Valsartan/HCTZ (comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide) est indiqué dans :

• le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée chez les patients à qui convient un traitement d'association.

Teva-Valsartan/HCTZ n’est pas indiqué pour le traitement initial de l’hypertension (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La posologie de chaque agent doit être ajustée séparément. Si la teneur de l’association fixe correspond à la dose et à la fréquence déterminées par l’ajustement posologique, l’emploi de Teva-Valsartan/HCTZ peut se révéler plus commode pour le traitement du patient. Toutefois, si la posologie doit être rajustée durant le traitement d’entretien, il est alors préférable d’administrer chacun des médicaments séparément.

1.1 Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide n’ayant pas été établies chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans), l’emploi de ce médicament n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge.

1.2 Personnes âgées (> 65 ans) :

Dans l’ensemble, aucune différence n’a été notée eu égard aux effets indésirables observés chez les patients âgés et ceux observés chez les patients plus jeunes. Toutefois, comme on ne peut exclure la possibilité que certaines personnes âgées soient plus sensibles, la prudence demeure de mise.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Teva-Valsartan/HCTZ est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valsartan, à l’hydrochlorothiazide, à tout autre ingrédient de la préparation ou à l’un des constituants du contenant (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

• Compte tenu de la présence d’hydrochlorothiazide dans la préparation, cet agent est également contre-indiqué chez les patients souffrant d’anurie, ou d'une néphropathie évolutive grave; une intensification de l'azotémie et de l'oligurie en cours de traitement constitue également une contre-indication.

  VV-05246728 v1.0

• Ce médicament est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à d'autres dérivés des sulfamides.
• Teva-Valsartan/HCTZ est également contre-indiqué chez les femmes enceintes et qui allaitent (voir 7.1.2 Allaitement).
• Les diurétiques thiazidiques sont contre-indiqués en cas d'hyponatrémie, d'hypercalcémie, d'hyperuricémie symptomatique et en présence d'affections qui provoquent une perte accrue de potassium.
• L’emploi concomitant d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) – y compris le valsartan – ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez des patients atteints de diabète (diabète de type 1 ou de type 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) est contre-indiqué (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA], Fonction rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) par les ARA, les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La posologie doit être individualisée. L’association fixe ne doit pas être employée pour le traitement initial. La dose de Teva-Valsartan/HCTZ doit être déterminée par l’évaluation de la dose nécessaire de chacun des deux agents.

• Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique initial n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Étant donné que Teva-Valsartan/HCTZ contient de l’hydrochlorothiazide, l’emploi de cet agent n’est pas recommandé chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Étant

Mises en garde et précautions importantes

• Grossesse : le traitement par un antagoniste des récepteurs AT₁ de l’angiotensine (ARA) a été associé à des effets défavorables chez le fœtus, y compris la mort. En cas de grossesse, le traitement par Teva-Valsartan/HCTZ doit être interrompu le plus tôt possible (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1 Cas particuliers).

  VV-05246728 v1.0

donné que les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher un coma hépatique, la prudence est de rigueur lorsqu’on administre une association médicamenteuse fixe renfermant de l’hydrochlorothiazide (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Étant donné que Teva-Valsartan/HCTZ contient du valsartan, ce médicament doit être employé avec prudence chez les patients qui présentent une obstruction des voies biliaires (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique initiale ne s’impose chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 30 mL/min/1,73 m²). Étant donné que Teva-Valsartan/HCTZ contient de l’hydrochlorothiazide, l’emploi de cet agent est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m²) et d’anurie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS), et il doit être utilisé avec prudence en présence d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10.3 Pharmacocinétique).

• Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire, mais le lecteur est prié de consulter 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

On peut administrer, une fois par jour, un comprimé Teva-Valsartan/HCTZ à 80 mg/12,5 mg, à 160 mg/12,5 mg, à 160 mg/25 mg, à 320 mg/12,5 mg ou à 320 mg/25 mg chez les patients dont la tension artérielle a pu être stabilisée à l’aide des deux agents, administrés séparément, aux doses correspondant à celles de l’association fixe valsartan/hydrochlorothiazide (voir 1 INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La dose maximale recommandée est de 320 mg de valsartan et de 25 mg d’hydrochlorothiazide, l’ajustement posologique devant être établi d’après le jugement du médecin et la gravité de l’hypertension ainsi qu’en fonction des autres facteurs de risque associés.

Teva-Valsartan/HCTZ peut être administré avec ou sans nourriture, mais de préférence toujours de la même manière à cet égard.

• Valsartan en monothérapie

La dose de départ de TEVA-VALSARTAN recommandée est de 80 mg une fois par jour. L’effet hypotenseur s’observe en moins de 2 semaines et, en général, il faut moins de 4 semaines pour que la réduction de la tension soit maximale. Chez les patients dont l’hypertension n’est pas adéquatement maîtrisée, on peut augmenter la dose quotidienne jusqu’à 320 mg ou administrer un diurétique thiazidique en sus.

VV-05246728 v1.0

• Patients sous diurétiques

Comme les patients qui prennent des diurétiques peuvent présenter un déficit volumique et être, en conséquence, plus sujets à l’hypotension par suite de l’instauration d’un traitement antihypertensif additionnel, il faut amorcer l’administration de valsartan avec prudence. Lorsque cela est possible, il faut cesser l’administration de tout diurétique 2 ou 3 jours avant le début du traitement par Teva-Valsartan/HCTZ, afin de réduire le risque d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si l’état du patient ne le permet pas, on doit administrer l’association médicamenteuse avec prudence et surveiller la tension artérielle de près. Par la suite, on ajustera la posologie selon la réponse du patient.

4.5 Dose oubliée

Le patient doit s’efforcer de prendre sa dose à la même heure chaque jour — de préférence le matin. Toutefois, s’il a oublié de la prendre, il doit attendre qu’il soit temps de prendre la dose suivante, le lendemain, et poursuivre ensuite son traitement comme d’habitude. Il ne faut pas prendre deux doses à la fois.

5 SURDOSAGE

Il n’existe pas de directives spécifiques concernant le traitement du surdosage par Teva-Valsartan/HCTZ. Il faut administrer un traitement de soutien symptomatique.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Valsartan

Il existe peu de données concernant le surdosage de valsartan chez l’humain. La manifestation la plus probable d’un surdosage par le valsartan devrait être l’hypotension — une réaction susceptible d’entraîner une diminution du niveau de conscience, un collapsus circulatoire ou un choc, ou de la tachycardie. En cas d’hypotension symptomatique, il faut administrer un traitement de soutien approprié.

Le valsartan n’est pas éliminé du plasma par la dialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes le plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop fortes sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une

VV-05246728 v1.0

déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient reçoit également des digitaliques, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques.

On ignore quelle quantité d’hydrochlorothiazide est éliminée par hémodialyse.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Présentation

Les comprimés Teva-Valsartan/HCTZ (valsartan et hydrochlorothiazide) à 80 mg/12,5 mg sont offerts en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Les comprimés Teva-Valsartan/HCTZ (valsartan et hydrochlorothiazide) à 160 mg/12,5 mg sont offerts en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Les comprimés Teva-Valsartan/HCTZ (valsartan et hydrochlorothiazide) à 160 mg/25 mg sont offerts en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

VV-05246728 v1.0

Les comprimés Teva-Valsartan/HCTZ (valsartan et hydrochlorothiazide) à 320 mg/12,5 mg sont offerts en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Les comprimés Teva-Valsartan/HCTZ (valsartan et hydrochlorothiazide) à 320 mg/25 mg sont offerts en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Description

Comprimés Teva-Valsartan/HCTZ à 80 mg/12,5 mg

Chaque comprimé de forme ovaloïde et de couleur orange pâle portant de part et d’autre les inscriptions « rph » et « V45 » contient 80 mg de valsartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, les deux ingrédients actifs.

Comprimés Teva-Valsartan/HCTZ à 160 mg/12,5 mg

Chaque comprimé de forme ovaloïde et de couleur rouge foncé portant de part et d’autre les inscriptions « rph » et « V44 » contient 160 mg de valsartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, les deux ingrédients actifs.

Comprimés Teva-Valsartan/HCTZ à 160 mg/25 mg

Chaque comprimé de forme ovaloïde et de couleur brune portant de part et d’autre les inscriptions « rph » et « V43 » contient 160 mg de valsartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide, les deux ingrédients actifs.

Comprimés Teva-Valsartan/HCTZ à 320 mg/12,5 mg

Chaque comprimé de forme ovaloïde et de couleur rose pâle portant de part et d’autre les inscriptions « rph » et « V42 » contient 320 mg de valsartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, les deux ingrédients actifs.

Comprimés Teva-Valsartan/HCTZ à 320 mg/25 mg

Chaque comprimé de forme ovaloïde et de couleur jaune pâle portant de part et d’autre les inscriptions « rph » et « V41 » contient 320 mg de valsartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide, les deux ingrédients actifs.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consulter la section 3 ENCADRE SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

VV-05246728 v1.0

Généralités

Œdème de Quincke

Des cas d’œdème de Quincke, touchant notamment le larynx et la glotte, ayant entraîné une obstruction des voies aériennes et/ou une enflure du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été signalés chez des patients traités par le valsartan : certains de ces patients avaient déjà présenté ce type de réaction lors de l’emploi d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA. Les patients qui présentent un œdème de Quincke doivent immédiatement mettre fin au traitement par Teva-Valsartan/HCTZ et ne jamais le reprendre.

Si un stridor laryngé ou un œdème de Quincke touchant le visage, les membres, les lèvres, la langue ou la glotte survient, on doit immédiatement interrompre le traitement par Teva-Valsartan/HCTZ; il faut traiter le patient de façon adéquate en lui administrant les soins médicaux standard, et le surveiller étroitement jusqu'à ce que l'œdème disparaisse. Dans les cas où l'œdème est limité au visage et aux lèvres, le problème se résorbe généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour soulager les symptômes. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés et risquent d'obstruer les voies aériennes, il faut rapidement administrer un traitement adéquat (incluant, entre autres choses, l'administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d'une solution d'adrénaline à 1:1000) (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Teva-Valsartan/HCTZ ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue (anaphylaxie) aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ou ayant des antécédents d’œdème de Quincke liés à l’emploi de ces médicaments (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome

Un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC)] suite à la thérapie avec l’hydrochlorothiazide a été rapporté dans quelques études épidémiologiques. Le risque pourrait être supérieur suite à une utilisation prolongée ou plus intensive. La pertinence des preuves a été évaluée par Santé Canada (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes menant au CPAM (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Pouvoir carcinogène – Hydrochlorothiazide).

Les patients qui utilisent l’hydrochlorothiazide devraient être informés du risque potentiel de CPAM. Ils devraient être avisés d’inspecter leur peau régulièrement pour signaler rapidement toute nouvelle lésion suspecte ou tout changement à des lésions existantes à leur professionnel de la santé. Les patients doivent également limiter leur exposition au soleil, éviter l’utilisation

VV-05246728 v1.0

d’équipement de bronzage intérieur et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de minimiser les risques de cancer de la peau.

Un traitement autre que l’hydrochlorothiazide pourrait être considéré pour les patients qui sont à haut risque de CPAM (p. ex., peau pâle, histoire personnelle ou familiale de cancer de la peau, thérapie immunosuppressive concomitante, etc.) (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées après l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement avec un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement devrait être cessé.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

On a signalé, à l’occasion, une hypotension symptomatique après l’administration de valsartan et, dans certains cas, après la prise de la première dose. Ce trouble est toutefois plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à la dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement sous étroite surveillance médicale en raison du risque de chute de la tension artérielle. Il faut aussi tenir compte de ce phénomène chez les patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie vasculaire cérébrale, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire

Étant donné que la diminution de la postcharge consécutive à l’administration de vasodilatateurs est moins prononcée chez les patients qui souffrent de sténose aortique, on peut craindre, sur le plan théorique, que l’irrigation coronarienne de ces patients soit plus faible.

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), y compris le valsartan, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident

VV-05246728 v1.0

vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’emploi de Teva-Valsartan/HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients. L’administration concomitante d’ARA, y compris Teva-Valsartan/HCTZ, avec d’autres agents qui bloquent le SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est pas recommandée, étant donné que le risque de résultats défavorables ne peut être exclu chez ces patients.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système endocrinien et métabolisme

Variation des taux d’électrolytes sériques

L’administration concomitante de suppléments de potassium, de diurétiques d’épargne potassique, de succédanés de sel renfermant du potassium et d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium (p. ex. l’héparine) commande la prudence. Les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une hypokaliémie ou aggraver une hypokaliémie existante. L'emploi de ces agents est contre-indiqué en présence d'affections qui provoquent une perte accrue de potassium (hypokaliémie réfractaire), par exemple une néphropathie avec perte de sel ou une insuffisance rénale prérénale (cardiogénique). On doit demeurer à l'affût des déséquilibres électrolytiques, en ce qui concerne le potassium tout particulièrement, chez tout patient traité par un diurétique thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique, ou aggraver une hyponatrémie déjà présente. On a observé des cas isolés d'hyponatrémie accompagnée de symptômes neurologiques (nausées, désorientation de plus en plus marquée, apathie). On recommande de mesurer régulièrement le taux sérique de sodium. Il faut donc surveiller de près les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique (hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie) chez les patients à qui l’on administre de tels agents. On recommande aussi d’effectuer des mesures périodiques des électrolytes sériques, afin de déceler, le cas échéant, une perturbation du bilan électrolytique. Les signes et symptômes avant-coureurs d’un déséquilibre hydroélectrolytique comprennent les manifestations suivantes : xérostomie, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

VV-05246728 v1.0

Autres perturbations métaboliques

À l'instar d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut élever le taux sanguin d'acide urique en raison d'une clairance réduite de cette substance et, du coup, provoquer ou aggraver une hyperuricémie et mener à une crise de goutte chez les patients vulnérables. Les diurétiques thiazidiques sont contre-indiqués en présence d'hyperuricémie accompagnée de symptômes.

Les diurétiques thiazidiques réduisent l’excrétion urinaire du calcium, ce qui peut entraîner une légère élévation intermittente des concentrations sériques de calcium en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Comme l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique de calcium, on se gardera de le prescrire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) en présence d'hypercalcémie.

Des cas d'altérations pathologiques des glandes parathyroïdes ont été observés chez quelques patients en hypercalcémie et en hypophosphatémie sous traitement prolongé par des diurétiques thiazidiques. En cas d'hypercalcémie, il convient d’effectuer une exploration diagnostique poussée et de mettre fin au traitement par le diurétique thiazidique.

Une hypokaliémie peut survenir, en particulier en cas de diurèse subite, en présence de cirrhose grave ou après un traitement prolongé.

Peut également contribuer à l’hypokaliémie une perturbation de l’apport électrolytique oral. L’hypokaliémie peut augmenter la sensibilité du cœur aux effets toxiques des digitaliques ou entraîner une réponse exagérée à ces agents (p. ex., augmentation de l’irritabilité des ventricules).

Sauf dans des circonstances extraordinaires (comme en présence d’hépatopathie ou de néphropathie), les cas de carence en chlorure pendant un traitement par un thiazide sont généralement légers et ne requièrent pas de traitement spécifique. L’hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients qui présentent de l’œdème par temps chaud. Le traitement approprié consiste à restreindre la consommation d’eau plutôt que d’administrer du sel, sauf dans les rares cas où l’hyponatrémie est potentiellement mortelle. En cas de déplétion sodée franche toutefois, le traitement de choix est la recharge en sodium.

Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’iode lié aux protéines sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

Le traitement par un diurétique thiazidique, dont l’hydrochlorothiazide, peut s’accompagner d’une hausse de la glycémie ainsi que des taux de cholestérol et de triglycérides.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

L'hydrochlorothiazide doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou d’une hépatopathie évolutive, car un déséquilibre

VV-05246728 v1.0

hydroélectrolytique ou une variation de la teneur en ammoniaque du sérum, mêmes mineurs, peuvent précipiter un coma hépatique.

En règle générale, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas d’hépatopathie légère ou modérée. En raison de la composante hydrochlorothiazide, on ne doit pas employer Teva-Valsartan/HCTZ (le médicament n'est pas recommandé) en présence d'une insuffisance hépatique grave (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique). La prudence est de mise chez les patients atteints d’une hépatopathie, et plus particulièrement chez ceux qui présentent une obstruction des voies biliaires, étant donné que la majeure partie du valsartan est éliminée dans la bile. On ne possède aucune donnée concernant les patients atteints d’une hépatopathie grave (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Les thiazides doivent être administrés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou d’une hépatopathie évolutive, car un déséquilibre hydroélectrolytique, même mineur, peut précipiter un coma hépatique.

Fonction visuelle

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L'hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique conduisant à un épanchement choroïdien, une myopie aiguë transitoire et/ou un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes – apparition soudaine d’une diminution de l'acuité visuelle, d’une vision trouble ou d’une douleur oculaire – surviennent généralement au cours des heures ou des semaines qui suivent le début du traitement. Faute de traitement, un glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vue.

En présence de tels symptômes, on doit tout d'abord mettre fin au traitement par l'hydrochlorothiazide le plus tôt possible. Si on n'arrive pas à maîtriser la pression intraoculaire, une intervention médicale, voire chirurgicale, rapide pourrait s'imposer. Des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline pourraient exposer davantage le patient au glaucome aigu à angle fermé.

Fonction rénale

L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une hyperazotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

VV-05246728 v1.0

On a également observé une fréquence plus élevée d’hyperkaliémie d’importance clinique chez les patients traités par le valsartan (voir 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives). Les patients ayant été exposés à des diurétiques d’épargne potassique et/ou à des suppléments de potassium étaient plus susceptibles de présenter une hyperkaliémie. Par conséquent, l’emploi de ces agents devrait être soigneusement surveillé ou évité (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Agents augmentant le taux de potassium sérique).

Certains patients atteints d’insuffisance cardiaque ont présenté une élévation des taux de BUN (azote uréique du sang), de créatinine sérique et de potassium. Ces effets sont plus susceptibles de survenir chez les patients atteints d’une insuffisance rénale préexistante. Il peut être nécessaire de réduire la dose et/ou de mettre fin à l’administration de Teva-Valsartan/HCTZ. Dans le cadre de l’étude Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial), au cours de laquelle 93 % des patients prenaient des IECA en concomitance, la fréquence d’abandon du traitement en raison d’élévation des taux de créatinine ou de potassium a été de 1,0 % dans le groupe valsartan comparativement à 0,2 % dans le groupe placebo.

L’emploi de valsartan doit s’accompagner d’une évaluation appropriée de la fonction rénale.

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale d’intensité légère à modérée (DFG ≥ 30 mL/min/1,73 m²). En raison de sa composante hydrochlorothiazidique, Teva-Valsartan/HCTZ (valsartan-hydrochlorothiazide) ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (filtration glomérulaire < 30 mL/min). Les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une azotémie en monothérapie en présence d'une néphropathie chronique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Ils sont inefficaces en présence d'insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale et 10.3 Pharmacocinétique).

Azotémie

L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une azotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. En cas d'aggravation de l'azotémie et de l'oligurie pendant le traitement d'une néphropathie évolutive grave, on cessera l'administration du diurétique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’emploi d’ARA – y compris valsartan – ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) par les ARA, les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

VV-05246728 v1.0

Appareil respiratoire

Détresse respiratoire aiguë

Des cas graves de toxicité respiratoire aiguë, y compris le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés après la prise d’hydrochlorothiazide. Un œdème pulmonaire se développe habituellement dans les minutes ou les heures qui suivent la prise d’hydrochlorothiazide. Au moment de l’apparition du SDRA, les symptômes peuvent inclure la dyspnée, la fièvre, la détérioration pulmonaire et l’hypotension. En présence d’un diagnostic soupçonné de SDRA, il faut cesser d’administrer Teva-Valsartan/HCTZ et prodiguer le traitement approprié. Teva-Valsartan/HCTZ ne doit pas être administré aux patients ayant déjà présenté un SDRA après avoir pris de l’hydrochlorothiazide ou un autre diurétique thiazidique.

Sensibilité/résistance

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a signalé que les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux aigu disséminé.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Administrés aux femmes enceintes, les médicaments qui agissent directement sur le système-rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) peuvent provoquer une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales. L’administration de Teva-Valsartan/HCTZ doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation de la grossesse.

L’utilisation des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (BRA) n’est pas recommandée durant la grossesse. Bien que les données épidémiologiques concernant le risque d’effets tératogènes consécutif à l’exposition aux IECA (une autre classe d’agents thérapeutiques qui interfèrent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone) durant le premier trimestre de la grossesse ne soient pas concluantes, on ne peut exclure la possibilité d’une légère augmentation du risque. Bien que les données épidémiologiques concernant le risque d’effets tératogènes consécutif à l’exposition aux IECA (une autre classe d’agents thérapeutiques qui interfèrent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone) durant le premier trimestre de la grossesse ne soient pas concluantes, on ne peut exclure la possibilité d’une légère augmentation du risque. Compte tenu des données dont on dispose actuellement sur le risque associé aux BRA, il se peut qu’il existe un risque semblable avec cette classe de médicament. Par conséquent, les patientes qui envisagent de devenir enceintes devraient prendre un antihypertenseur de rechange dont le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi. En cas

VV-05246728 v1.0

de grossesse pendant le traitement, on doit interrompre immédiatement la prise d’antagonistes de l’angiotensine II et, au besoin, commencer un traitement de rechange.

On sait que l’utilisation d’un BRA durant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets toxiques chez le fœtus humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne), ainsi que chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

Des cas d’avortement spontané, d’oligohydramnios et de dysfonctionnement rénal néonatal ont été signalés chez des femmes enceintes ayant pris du valsartan par inadvertance.

On devrait surveiller de près les signes d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez les nourrissons ayant été exposés in utero à un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une irrigation rénale adéquates. Une exsanguino-transfusion peut s’avérer nécessaire pour faire céder l’hypotension ou pour compenser une fonction rénale altérée; cependant, les quelques fois où ces interventions ont été utilisées, les bienfaits cliniques n’ont pas été particulièrement importants. Le valsartan n’est pas éliminé du plasma par la dialyse.

Les diurétiques thiazidiques traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. L’utilisation courante de l’hydrochlorothiazide ou d’autres diurétiques chez les femmes enceintes, mais par ailleurs en bonne santé, n’est pas recommandée, car cela expose la mère et le fœtus à des risques inutiles, incluant la jaunisse chez le fœtus ou le nouveau-né, la thrombocytopénie et même d’autres réactions indésirables qui sont survenues chez les adultes. Les diurétiques ne préviennent pas la toxémie gravidique, et on ne dispose pas de données satisfaisantes prouvant qu’ils sont utiles dans le traitement de cette affection.

Données provenant des études menées chez l’animal : Aucun effet tératogène n’a été observé par suite de l’administration orale de valsartan à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez des rates et des souris gravides, et jusqu’à 10 mg/kg/jour chez des lapines enceintes. Cela dit, une diminution significative du poids des fœtus, du poids à la naissance et du taux de survie néonatale, de même qu’un léger retard du développement ont été observés dans des études au cours desquelles des rates ont reçu des doses de valsartan toxiques (600 mg/kg/jour) pour la mère (réduction du gain pondéral et de la consommation de nourriture) durant l’organogenèse ou à vers la fin de la gestation ou encore au cours de l’allaitement. Chez le lapin, une fœtotoxicité associée à une toxicité maternelle (mortalité) a été observée aux doses de 5 et de 10 mg/kg/jour.

7.1.2 Allaitement

On ignore si le valsartan passe dans le lait maternel, mais il se retrouve en quantité importante dans le lait des rates. Les diurétiques thiazidiques sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que plusieurs médicaments se retrouvent dans le lait maternel et qu’ils peuvent nuire au

VV-05246728 v1.0

nourrisson, le médecin doit décider s’il vaut mieux interrompre l’administration du médicament ou, compte tenu de l’importance du traitement pour la mère, arrêter l’allaitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Teva-Valsartan/HCTZ n’ayant pas été établies chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans), l’emploi de ce médicament n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée eu égard aux effets indésirables observés chez les patients âgés et ceux observés chez les patients plus jeunes. Néanmoins, comme on ne peut exclure la possibilité que certaines personnes âgées soient plus sensibles, la prudence demeure de mise.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

L’innocuité des comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide a été évaluée chez plus de 7616 patients traités pour une hypertension essentielle. Parmi ceux-ci, 4372 ont reçu des comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide pendant une moyenne de 8 semaines dans le cadre d’essais cliniques contrôlés.

Au cours des essais cliniques contrôlés, 2,3 % des patients sous comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide contre 3,1 % des patients sous placebo ont dû interrompre le traitement en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables ayant le plus souvent mené à l’abandon du traitement par les comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide ont été les étourdissements et les céphalées.

Les effets indésirables graves le plus souvent observés avec les comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide ont été l’infarctus du myocarde et la douleur thoracique.

Le tableau ci-après est basé sur les résultats d’essais contrôlés (par placebo ou traitement actif) à double insu menés chez des patients ayant reçu : 1) des doses de l’association valsartan et

VV-05246728 v1.0

hydrochlorothiazide de 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg ou 320 mg/25 mg, 2) des doses de valsartan de 80 mg, 160 mg ou 320 mg, 3) des doses d’hydrochlorothiazide de 12,5 mg ou de 25 mg (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). Ce tableau fait état de tous les effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 1 % dans l’un des 4 groupes (comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide, valsartan en monothérapie, hydrochlorothiazide en monothérapie ou placebo), indépendamment du lien de causalité avec le médicament à l'étude.

Tableau 2 – Fréquence des effets indésirables observés dans les essais à double insu contrôlés chez les patients ayant reçu l’association valsartan et hydrochlorothiazide aux doses de 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg ou 320 mg/25 mg

VV-05246728 v1.0

L’évaluation des effets indésirables observés dans l’ensemble des populations sous traitement actif ou sous placebo indique que les réactions les plus fréquentes, indépendamment du traitement chez les patients recevant le valsartan à 320 mg/HCTZ, sont les étourdissements, la rhinopharyngite, les céphalées et la fatigue. La fréquence des cas d’hypotension observés chez les patients sous valsartan à 320 mg/HCTZ s’est élevée à 0,7 %.

VV-05246728 v1.0

Les effets indésirables ci-après ont été signalés chez des patients traités à l’aide de diurétiques thiazidiques seuls, dont l’hydrochlorothiazide :

Effets très fréquents : (surtout à des doses élevées) hypokaliémie, hausse des lipides sanguins (cholestérol total et triglycérides).

Effets fréquents : hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie, urticaire et autres formes d’éruptions cutanées, perte d’appétit, nausées et vomissements légers, hypotension posturale pouvant être aggravée par l’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs, impuissance.

Effets rares : hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie et détérioration de l'état métabolique du diabétique, réaction de photosensibilité, malaise abdominal, constipation, diarrhée, cholestase ou ictère, arythmie, céphalées, étourdissements, troubles du sommeil, dépression, paresthésie, troubles visuels, thrombocytopénie s’accompagnant parfois de purpura.

Effets très rares : alcalose hypochlorémique, vascularite nécrosante, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, réactions cutanées s’apparentant au lupus érythémateux, réactivation du lupus érythémateux, pancréatite, leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique, réactions d’hypersensibilité, détresse respiratoire, y compris pneumonite et œdème pulmonaire.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Organisme entier : arthrite, asthénie, hypersensibilité, influenza, contusions, insomnie, œdème périphérique, hyperthermie, entorses et foulures

Troubles cardiovasculaires : angine de poitrine, hypotension, infarctus du myocarde, palpitations, tachycardie, systoles ventriculaires

Troubles digestifs : mal des transports, malaises gastriques

Troubles auriculaires et labyrinthiques : otalgie

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, xérostomie, dyspepsie, flatulence, gastrique, dentalgie, vomissements

Troubles musculosquelettiques et troubles des tissus conjonctifs : arthralgie, myalgie, entorses musculaires

Troubles métaboliques et nutritionnels : diabète, goutte, hypokaliémie, hyperuricémie

Troubles nerveux/psychiatriques : anxiété, somnolence

Trouble rénaux et urinaires : miction fréquente, infection des voies urinaires, pollakiurie

VV-05246728 v1.0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchite, douleur/malaises thoraciques, dyspnée, douleur pharyngolaryngée, congestion des sinus, sinusite

Appareil reproducteur : dysfonctionnement érectile

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruptions cutanées

Organes des sens : vue brouillée, conjonctivite, vertige, acouphène, troubles visuels

Autres troubles : infection virale

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données des études cliniques

Potassium : La fréquence de chute > 20 % de la kaliémie observée dans les essais à double insu contrôlés par témoin actif ou placebo s’est établie dans l’ordre suivant : HCTZ à 25 mg (9,7 %), HCTZ à 12,5 mg (6,3 %), valsartan/HCTZ à 320 mg/25 mg (4,5 %), valsartan/HCTZ à 320 mg/12,5 mg (3,8 %), valsartan à 320 mg (2,0 %), placebo (3,1 %). Certains patients ont également présenté une hausse de la kaliémie > 20 %, mais aucune relation n’a pu être établie avec le médicament.

Créatinine/azote uréique du sang/acide urique : De faibles élévations de la créatinine et de l’azote uréique du sang ont été observées chez respectivement 1,9 % et 14,7 % des patients ayant reçu du valsartan/hydrochlorothiazide, et chez respectivement 0,4 % et 6,3 % des patients sous placebo dans les essais cliniques contrôlés. La fréquence de hausse de l’acide urique de > 50 % s’est établie comme suit : valsartan/HCTZ à 320 mg/25 mg (5,5 %), valsartan/HCTZ à 320 mg/12,5 mg (2,8 %), HCTZ à 25 mg (2,0 %), valsartan à 320 mg (1,7 %), HCTZ à 12,5 mg (0,8 %), placebo (1,6 %).

Hémoglobine et hématocrite : Moins de 0,1 % des patients sous valsartan et hydrochlorothiazide ont présenté une diminution de > 20 % de l’hémoglobine et de l’hématocrite, comparativement à 0,0 % chez les patients du groupe placebo.

Neutropénie : Des cas de neutropénie ont été observés chez 0,1 % des patients traités par les comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide et chez 0,4 % des patients sous placebo.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

D’autres effets ont été signalés avec l’emploi du valsartan seul depuis sa commercialisation, notamment les suivants : anaphylaxie (très rares cas), œdème de Quincke (enflure du visage, des lèvres et[ou] de la langue), dermatite bulleuse (fréquence inconnue), photosensibilité,

VV-05246728 v1.0

augmentation de la tension artérielle et dysgueusie. De très rares cas d’altération de la fonction rénale ont également été signalés.

Les effets indésirables suivants ont également été observés depuis la commercialisation du valsartan. Comme la notification de ces réactions n'est pas obligatoire et que la taille de la population visée est incertaine, on ne peut pas toujours en évaluer correctement la fréquence, qui demeure dès lors inconnue. Ces effets sont les suivants : insuffisance rénale aiguë, troubles rénaux, anémie aplasique, érythème polymorphe, fièvre, spasmes musculaires, asthénie et glaucome aigu à angle fermé.

Cancer de la peau autre que le mélanome : Certaines études épidémiologiques ont suggéré un risque plus élevé de carcinome spinocellulaire (CSC) et basocellulaire (CBC) avec une utilisation plus prolongée ou intensive d’hydrochlorothiazide. Prenant en considération l’incertitude importante autour des données probantes, une revue systématique et méta-analyse effectuée par Santé Canada suggère que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pour plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (IC à 95 %, de 112 à 133 cas additionnels) de CSC par 1000 patients traités comparativement aux patients non traités avec l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études observationnelles);
• 31 cas additionnels (IC à 95 %, de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1000 patients traités comparativement aux patients non traités avec l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études observationnelles).

Des cas de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients ayant reçu des inhibiteurs du récepteur de l’angiotensine II.

Des cas de syncope ont été signalés avec l’emploi de comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide, mais on ignore si cet effet a été causé par le traitement.

Des cas de déshydratation, de vertiges orthostatiques, d’hypoesthésie, de prurit et de rhinite, de leucopénie, de douleur abdominale haute, de bronchite aiguë, d’épistaxis, de gastro-entérite, d’hyperhidrose, de cervicalgie, d’otite moyenne, de paresthésie, de foulure ligamentaire, d’hypersensibilité/de réactions allergiques comprenant la maladie sérique, d’œdème pulmonaire non cardiogène et de baisse de la libido ont également été signalés.

Affections hépatobiliaires : augmentation de la concentration d’enzymes hépatiques, hausse de la bilirubinémie.

Les effets indésirables graves suivants, sans égard à la causalité et de fréquence inconnue, ont été signalés lors des essais cliniques ou après la commercialisation du produit : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, toxidermie, nécrose cutanée, éruption cutanée avec desquamation, pemphigus et pemphigoïde.

VV-05246728 v1.0

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments mentionnés dans le tableau suivant proviennent de rapports de cas d’interaction médicamenteuse ou d’études, ou encore d’interactions prévisibles en raison de l’ampleur attendue et de la gravité de l’interaction (c’est-à-dire celles qui sont identifiées comme contre-indiquées).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles avec le valsartan

VV-05246728 v1.0

VV-05246728 v1.0

Légende : E = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique.

VV-05246728 v1.0

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles avec l’hydrochlorothiazide

VV-05246728 v1.0

VV-05246728 v1.0

VV-05246728 v1.0

VV-05246728 v1.0

VV-05246728 v1.0

Légende : E = étude de cas; EC = essai clinique; ECR = étude de cohort retrospective; T = théorique.

9.5 Interactions médicament-aliments

Teva-Valsartan/HCTZ peut être administré avec ou sans nourriture, mais de préférence toujours de la même manière à cet égard (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-aliments

Des interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Teva-Valsartan/HCTZ est un médicament qui combine l’action du valsartan, un inhibiteur des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II actif par voie orale, à celle d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide.

10.1 Mode d’action

Valsartan

Le valsartan agit sélectivement sur le récepteur AT₁, le sous-type par l’intermédiaire duquel l’angiotensine II — principale hormone vaso-active du système rénine-angiotensine-aldostérone — exerce son action cardiovasculaire. D’après nos connaissances actuelles, les récepteurs AT₂, sous-type que l’on retrouve dans les tissus tels que le cerveau, l’endomètre, le myomètre ainsi que le rein et les surrénales du fœtus, ne jouent aucun rôle dans l’homéostasie cardiovasculaire. Le valsartan n’exerce aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT₁ et est essentiellement dépourvu d’activité à l’endroit du récepteur AT₂. Le valsartan ne bloque pas les autres récepteurs hormonaux ou les canaux ioniques importants pour la régulation cardiovasculaire, et ne se lie pas à eux non plus. Le principal métabolite du valsartan, le valéryl-4-hydroxy-valsartan, est essentiellement inactif.

VV-05246728 v1.0

L’angiotensine II exerce une grande variété d’effets physiologiques, dont plusieurs jouent un rôle, direct ou indirect, dans la régulation de la tension artérielle. Puissant vasoconstricteur, l’angiotensine II provoque une réponse vasopressive directe. De plus, elle favorise la rétention sodique et la sécrétion d’aldostérone.

Chez les hypertendus, l’inhibition des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II entraîne une hausse de la rénine plasmatique et des concentrations plasmatiques d’angiotensine II de 2 à 3 ordres de grandeur. On ignore quels sont les effets à long terme d’une stimulation accrue des récepteurs AT₂ par l’angiotensine II.

Le valsartan n’inhibe pas l’action de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, ou kininase II, qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II et qui décompose la bradykinine.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion du sodium et des ions chlorure en quantités à peu près égales en agissant sur les mécanismes à l’origine de la réabsorption des électrolytes dans le tube rénal. Par ailleurs, l’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit indirectement le volume plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique et donc une hausse de la sécrétion d’aldostérone, un accroissement de l’élimination urinaire du potassium et enfin une diminution des concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostérone est assuré par l'angiotensine II, de sorte que l'administration concomitante d'un antagoniste des récepteurs AT₁ de l'angiotensine II tend à renverser la perte de potassium associée aux diurétiques thiazidiques.

L'hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l'hypertension. On peut l'employer seul ou en association avec d'autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’a pas d’incidence sur la tension artérielle normale.

10.2 Pharmacodynamique

Valsartan

Le valsartan inhibe l’effet vasopresseur d’une perfusion d’angiotensine II. Ainsi l’administration d’une dose orale de 80 mg entraîne-t-elle une inhibition maximale d’environ 80 % de l’effet vasopresseur, et cet effet inhibiteur persiste pendant 24 heures dans une proportion d’environ 30 %.

Après l’administration d’une dose unique par voie orale, il faut environ 2 heures avant que le valsartan ne commence à agir, l’activité hypotensive de cet agent atteignant son maximum en 4 à 6 heures chez la plupart des patients.

VV-05246728 v1.0

L’effet antihypertensif du valsartan dure 24 heures. Le ratio de l’effet minimal par rapport à l’effet maximal se situe entre 0,54 et 0,76. Le valsartan abaisse la tension artérielle des patients hypertendus sans modifier leur fréquence cardiaque.

Quelle que soit la dose, la réduction maximale de la tension artérielle est généralement atteinte moins de 4 semaines après l’administration de doses répétées, et elle persiste durant un traitement à long terme. L’ajout d’hydrochlorothiazide abaisse davantage la tension artérielle.

L’interruption soudaine du traitement par le valsartan ne semble pas provoquer d’effet de rebond.

Bien que les données disponibles à ce jour indiquent que le profil pharmacodynamique du valsartan est le même chez les patients hypertendus de race noire et chez les patients de race blanche, il n’en demeure pas moins que les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine, notamment les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II, se révèlent en général moins efficaces chez les hypertendus présentant de faibles concentrations de rénine (fait courant dans la population noire). Ces données doivent donc être interprétées avec prudence.

Hydrochlorothiazide

L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste dans les 2 heures qui suivent son administration par voie orale et atteint son maximum en 4 heures environ. L’activité diurétique se maintient durant 6 à 12 heures.

Valsartan-hydrochlorothiazide

Les constituants des comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide exercent un effet additif sur l’abaissement de la tension artérielle, aussi l’efficacité de l’association médicamenteuse est-elle supérieure à celle de chacune des parties individuelles.

L’effet antihypertenseur de l’association valsartan/hydrochlorothiazide en comprimés dure 24 heures. Lors d’études cliniques d’une durée d’au moins 1 an, l’effet antihypertenseur s’est maintenu tout au long du traitement. Malgré la baisse marquée de la tension artérielle, l’administration de comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

10.3 Pharmacocinétique

Valsartan

Étant donné que la pharmacocinétique du valsartan est linéaire lorsque les doses se situent entre 80 mg et 320 mg, le produit ne s’accumule pas de façon appréciable dans le plasma par

VV-05246728 v1.0

suite de l’administration répétée. Les concentrations plasmatiques sont à peu près les mêmes chez les hommes et chez les femmes.

Absorption : Les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes dans les 2 à 4 heures qui suivent l’administration orale du médicament en monothérapie. La biodisponibilité absolue du valsartan est d’environ 23 % en moyenne, mais elle est très variable.

Distribution : Le valsartan se lie aux protéines sériques, principalement à l’albumine, dans une proportion allant de 94 % à 97 %. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du valsartan à l’état d’équilibre est d’environ 17 L, ce qui indique que sa pénétration dans les tissus n’est pas très étendue.

Biotransformation : Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante; seulement environ 20 % de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite de type hydroxy a été détecté dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10 % de la valeur de l’ASC du valsartan). Ce métabolite est considéré comme inactif sur le plan pharmacologique.

La biotransformation du valsartan ne semble pas procéder du système de cytochromes P450. L’enzyme ou les enzymes responsables du métabolisme du valsartan n’ont pas été identifiées.

Élimination : L’élimination du valsartan, après administration intraveineuse, présente un profil biexponentiel (t_½α < 1 heure et t_½β de 5 à 9 heures). À la suite de l’administration d’une solution orale de valsartan marqué au ¹⁴C, 83 % du valsartan absorbé est excrété dans les fèces et 13 % dans l’urine, principalement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan s’établit à environ 2 L/h. Le valsartan a une demi-vie de 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Absorption: Par suite de son administration par voie orale, l’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement (T_max d'environ 2 heures). L'augmentation de l'ASC moyenne est linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage thérapeutique. On a observé que l'administration en concomitance avec des aliments peut augmenter ou diminuer la disponibilité générale de l'hydrochlorothiazide par rapport à l'administration à jeun. Cela dit, ces effets sont peu marqués et revêtent peu d'importance sur le plan clinique. La biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide pris par voie orale est de 70 %.

Distribution : On semble s’entendre pour dire que la cinétique de distribution et d’élimination de l’hydrochlorothiazide s’effectue selon une fonction d’extinction bi-exponentielle. Le volume de distribution apparent est de 4 à 8 L/kg. L'hydrochlorothiazide en circulation est lié aux protéines sériques (40-70 %), principalement à l'albumine sérique. Par ailleurs, on retrouve environ 3 fois plus d'hydrochlorothiazide dans les érythrocytes que dans le plasma.

Biotransformation : L'hydrochlorothiazide est éliminé essentiellement sous forme inchangée.

VV-05246728 v1.0

Élimination : La demi-vie de la phase terminale d'élimination plasmatique est en moyenne de 6 à 15 heures. La prise de doses multiples ne modifie en rien le comportement cinétique de l'hydrochlorothiazide, et son accumulation est minime chez le patient traité une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.

Valsartan-hydrochlorothiazide

La biodisponibilité générale de l’hydrochlorothiazide diminue d’environ 30 % lorsque ce diurétique est administré en concomitance avec du valsartan. La cinétique du valsartan, par contre, n’est pas sensiblement affectée par l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide. Cette interaction n’a pas de répercussions sur l’utilisation conjointe de ces deux agents.

Populations et états particuliers

• Enfants : La pharmacocinétique du valsartan n’a pas été étudiée chez les moins de 18 ans.
• Personnes âgées : Chez les sujets âgés, l’exposition au valsartan (mesurée d’après l’ASC et la C_max) est environ 50 % plus grande et la demi-vie, plus longue, que chez les sujets plus jeunes. Cette différence n’a cependant pas d’incidence sur le plan clinique.
• Sexe : La concentration plasmatique est similaire chez les hommes et les femmes.
• Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’une hépatopathie chronique légère ou modérée, l’exposition au valsartan (mesurée d’après l’ASC et la C_max) est en moyenne deux fois plus élevée que chez les volontaires sains (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Teva-Valsartan/HCTZ doit être employé avec prudence chez les patients qui présentent une obstruction des voies biliaires. Étant donné que Teva-Valsartan/HCTZ contient de l’hydrochlorothiazide, l’emploi de cet agent n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

• Insuffisance rénale : La clairance rénale représente environ 30 % seulement de la clairance plasmatique totale. D’après l’évaluation de l’ASC et de la C_max, il ne semble pas y avoir de corrélation entre le degré d’insuffisance rénale et l’exposition au valsartan. D’après les données limitées dont on dispose, l’exposition au valsartan est comparable chez les insuffisants rénaux sous dialyse et chez les insuffisants rénaux ayant une Clcr > 10 mL/min.

  En présence d'insuffisance rénale modérée ou grave, la concentration plasmatique maximale moyenne et l'ASC de l'hydrochlorothiazide sont multipliées respectivement par

  VV-05246728 v1.0

  2,27 et 8,46, et le taux d'excrétion urinaire cumulatif moyen est réduit de 35 %; normalement, le taux se situe à 51 % de la dose administrée par voie orale.

  L’état de la fonction rénale influe de façon marquée sur la pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide, comme on peut s’y attendre lorsqu’un composé est éliminé presque exclusivement par les reins. Par conséquent, l’emploi de cet agent n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min).

  Le valsartan n’est pas éliminé du plasma par la dialyse.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à une température entre 15 à 30 °C, à l'abri de l'humidité et de la chaleur.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

VV-05246728 v1.0

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

VV-05246728 v1.0

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Hypertension

Au cours d’essais cliniques contrôlés menés chez plus de 7600 patients souffrant d’hypertension essentielle, 4372 sujets ont reçu du valsartan (80, 160 ou 320 mg) en concomitance avec de l’hydrochlorothiazide (12,5 ou 25 mg). Deux études factorielles à double insu et répartition aléatoire ont comparé les effets de diverses associations de valsartan et d’hydrochlorothiazide (80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg et 320 mg/25 mg) avec ceux du valsartan et de l’hydrochlorothiazide en monothérapie (aux mêmes doses), le tout par rapport aux effets du placebo. Les effets de l’association valsartan et hydrochlorothiazide se sont révélés additifs, entraînant une réduction supplémentaire des tensions systolique et diastolique (ajustée en fonction des valeurs obtenues avec le placebo), dont les valeurs minimales se sont chiffrées à 14-21/8-11 mmHg avec les doses de 80 mg/12,5 mg à 320 mg/25 mg, comparativement à 7-10/4-5 mmHg avec le valsartan à raison de 80 mg à 320 mg et à 5-11/2-5 mmHg avec l’hydrochlorothiazide à raison de 12,5 mg à 25 mg, seuls.

Trois autres essais contrôlés ont évalué les effets de l’ajout d’hydrochlorothiazide au schéma thérapeutique de patients qui ne répondaient pas bien au valsartan (administré en dose de 80 à 320 mg). L’association a produit une baisse supplémentaire des tensions systolique et diastolique de l’ordre de 4-12/2-5 mmHg.

L’effet hypotenseur maximal a été observé 4 semaines après l’amorce du traitement, c’est-à-dire au moment de la première mesure de la tension artérielle effectuée lors de ces essais.

Les effets additifs de l’association valsartan et hydrochlorothiazide se sont maintenus lors d’un essai de suivi ouvert (sans témoin placebo) d’une durée de 1 an. L’âge et le sexe n’ont pas eu d’incidence sur l’effet hypotenseur de l’association, lequel s’est révélé globalement semblable chez les personnes de race noire et les personnes appartenant à d’autres groupes ethniques.

L’association valsartan et hydrochlorothiazide n’a eu pratiquement aucun effet sur la fréquence cardiaque des patients traités dans les essais cliniques contrôlés.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude à répartition aléatoire avec double permutation portant sur une dose unique de deux types de comprimés — TEVA-VALSARTAN/HCTZ à 160 mg/25 mg (Teva Canada Ltée) et ^PrDIOVAN-HCT^® à 160 mg/25 mg (Novartis Pharmaceuticals, Canada) — a été menée chez des hommes et des femmes en bonne santé et à jeun. Le tableau ci-après présente une comparaison des données de biodisponibilité obtenues chez les 58 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique.

VV-05246728 v1.0

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

1. 1. Comprimés TEVA-VALSARTAN HCTZ (valsartan et hydrochlorothiazide), 160 mg/25 mg (Teva Canada Limitée)
2. 2. Comprimés ^PrDIOVAN-HCT® (valsartan et hydrochlorothiazide), 160 mg/25 mg (Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.)
3. 3.

   Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

   RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

VV-05246728 v1.0

1. 1. Comprimés TEVA-VALSARTAN HCTZ (valsartan et hydrochlorothiazide), 160 mg/25 mg (Teva Canada Limitée)
2. 2. Comprimés ^PrDIOVAN-HCT® (valsartan et hydrochlorothiazide), 160 mg/25 mg (Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.)
3. 3. Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

VV-05246728 v1.0

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Pharmacodynamique

Les données d’essais menés in vitro confirment que le valsartan est un antagoniste spécifique du récepteur AT₁, qu’il n’agit pas sur d’autres récepteurs et que son affinité pour ce récepteur est semblable chez le rat, le marmouset et l’humain, mais qu’elle est nettement plus faible chez le chien. Ces observations sont d’ailleurs étayées par les données d’essais in vivo ainsi que par les comptes rendus de la documentation médicale. Par ailleurs, aucune étude animale ou clinique n’a montré que l’inhibition des récepteurs AT₁ par le valsartan, jumelée à l’augmentation du taux d’angiotensine II qui en résulte, provoque des effets arythmogènes.

Chez le rat, la restriction sodée atténue la réactivité des vaisseaux face à l’administration exogène d’angiotensine II, tandis qu’une charge en sodium l’augmente. Il s’agit là de deux effets contraires par rapport à ceux que l’on observe dans la zone glomérulée de la corticosurrénale, où la sensibilité à l’angiotensine II augmente en cas de restriction sodée. Ce phénomène est une conséquence de la variation des taux d’angiotensine II circulante en réponse à l’altération de l’équilibre des ions sodium. Comme on doit s’y attendre, l’administration de valsartan chez le rat entraîne une hausse des taux d’angiotensine II circulante; aussi devrait-on observer une rétrorégulation du récepteur, laquelle devrait réduire l’efficacité du valsartan. Or, il se trouve que, dans le foie, la densité des récepteurs vasculaires, et donc la réactivité des vaisseaux, ne diminuent pas par suite d’un traitement chronique. Par conséquent, le valsartan ne devrait pas entraîner d’internalisation du récepteur de l’angiotensine II et, partant, il ne devrait pas produire de tolérance. L’augmentation du taux d’angiotensine II circulante pourrait s’accompagner d’effets résultant de la stimulation des récepteurs AT₂, dont le rôle est inconnu à l’heure actuelle. Cependant, aucun effet défavorable pouvant être attribué à la stimulation des récepteurs AT₂ n’a été observé lors des études précliniques et cliniques.

La corrélation entre les concentrations plasmatiques et la réponse pharmacologique n’est pas très claire. Un effet semblable est également observé en clinique, la relation unissant les concentrations plasmatiques à la réduction de la tension artérielle n’étant pas très claire non plus. La variabilité des concentrations plasmatiques est probablement due à la variabilité de l’absorption, qui dépend du pH; aussi l’intervalle propice à l’absorption dans le tractus gastro-intestinal est-il étroit. Cependant, l’un des facteurs critiques dans la relation entre les concentrations plasmatiques et l’effet tient à ce qu’une fois le récepteur de l’angiotensine II inhibé, l’augmentation des concentrations plasmatiques n’ajoute que très peu à l’effet. Les variations individuelles n’ont donc pas une grande importance.

Pharmacocinétique

Les études sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion montrent qu’exception faite de ce que le volume de distribution est plus élevé chez le marmouset et l’humain, la pharmacocinétique du valsartan est sensiblement semblable chez le rat, le marmouset et l’humain. Le valsartan se distribue rapidement chez le rat, les plus grandes quantités du produit

VV-05246728 v1.0

se retrouvant dans le sang, le plasma, le foie, les poumons et le cortex rénal. Chez les trois espèces, l’étendue de la liaison aux protéines s’inscrit entre 94 et 97 %, et la biotransformation est relativement faible (> 10 %). Le produit est excrété principalement par la bile. La majeure partie de la dose est éliminée en l’espace de 24 heures, et l’administration de doses répétées ne semble pas entraîner d’accumulation. Le valsartan ne traverse ni la barrière hématoencéphalique ni le placenta.

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Valsartan

Valsartan et hydrochlorothiazide

Toxicité chronique

Valsartan

Lors d’études de toxicité effectuées chez plusieurs espèces animales, les principales observations précliniques concernant l’innocuité du valsartan sur les reins et ses effets connexes étaient attribuables à l’action pharmacologique du composé.

VV-05246728 v1.0

Dans le cadre d’études précliniques visant à évaluer l’innocuité du valsartan, l’administration de fortes doses du médicament (de 200 à 600 mg/kg de poids corporel) à des rats a entraîné une réduction des paramètres érythrocytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite) de même qu’une modification des effets hémodynamiques rénaux (légère élévation des concentrations plasmatiques d’urée, et hyperplasie des tubules rénaux et basophilie chez les mâles). Ces doses (200 et 600 mg/kg/jour) sont environ 6 et 18 fois plus élevées, respectivement, que la dose maximale recommandée chez l’humain, calculée en mg/m² (supposant une dose orale de 320 mg/jour pour un patient de 60 kg). L’administration de doses comparables à des marmousets a donné lieu à des altérations similaires, mais plus graves, particulièrement au niveau du rein, où les modifications ont évolué vers une néphropathie notamment caractérisée par une élévation des taux d’urée et de créatinine. Une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires a également été constatée chez les deux espèces animales. Tous les changements observés ont été considérés comme étant liés à l’action pharmacologique du valsartan, laquelle a entraîné une hypotension prolongée, surtout chez les marmousets.

VV-05246728 v1.0

DSEO : Dose sans effet observable.

DSEIO : Dose sans effet indésirable observable.

Valsartan et hydrochlorothiazide

La toxicité de l’association valsartan et hydrochlorothiazide a été évaluée chez le rat et le marmouset pendant une période maximale de 6 mois. Les observations liées au traitement découlaient principalement de l’augmentation des effets pharmacologiques du valsartan et(ou) de l’hydrochlorothiazide et consistaient en une réduction des paramètres érythrocytaires, une perturbation de l’équilibre hydroélectrolytique, une hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire et en des modifications intéressant les tubes rénaux. Le marmouset s’est révélé être une espèce beaucoup plus sensible à ces effets, car chez cet animal, l’association médicamenteuse a entraîné une baisse de la tension artérielle environ 10 fois plus prononcée que le valsartan employé seul. L’hydrochlorothiazide utilisé seul n’a pas eu d’effet sur la tension artérielle du marmouset. Pareille potentialisation de l’effet n’a pas été observée chez l’humain; les effets du valsartan et de l’hydrochlorothiazide sont additifs.

VV-05246728 v1.0

DSEIO : Dose sans effet indésirable observable; DSEO : Dose sans effet observable

VV-05246728 v1.0

Pouvoir carcinogène :

Valsartan

Hydrochlorothiazide

Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a révélé une activité carcinogénique mitigée chez le rat et la souris. Chez la souris mâle, la dose supérieure d’hydrochlorothiazide a été associée à des adénomes hépatiques; chez le rat, des phéochromocytomes surrénaux ont été observés dans une étude, mais une seconde étude était négative. Les données actuelles sont inadéquates pour tirer des conclusions claires vis-à-vis l’effet carcinogénique de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Le potentiel mutagénique a été évalué dans une série de tests in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo se sont avérées négatives.

L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidine induits par les UVA in vitro ainsi que dans la peau de souris suite à un traitement oral. En résumé, même si aucun potentiel mutagénique pertinent n’a été relevé in vitro, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

Génotoxicité :

Pouvoir mutagène

Valsartan

Le valsartan n’a été associé à aucun effet mutagène, clastogène ni carcinogène, ni anomalie de la capacité de reproduction lors des études effectuées.

VV-05246728 v1.0

In vitro

In vivo

** S. typhimurium - TA98, TA100, TA 1537 E. coli - WP2uvrA

*** S. typhimurium - TA98, TA100, TA1535, TA 1537 E. coli - WP2uvrA

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Valsartan

Seuls de légers effets ont été observés chez les animaux lors des études portant sur la reproduction menées chez le rat, la souris et le lapin. Ainsi a-t-on noté des cas de faibles poids fœtaux, des pertes de portée et des avortements chez le lapin, mais aucun effet tératogène ne s’est manifesté aux doses de 5 et de 10 mg/kg. Le lapin est extrêmement sensible aux composés qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone; aussi cette observation n’a-t-elle rien de surprenant. On a également noté une légère réduction de la survie et du développement postnatal de la première génération (F₁) ainsi qu’une diminution du gain pondéral maternel chez les rates ayant reçu la dose de 600 mg/kg. Les doses les plus élevées n’ont du reste pas eu d’effet sur la fécondité ni sur la performance de reproduction chez les rats (200 mg/kg), non plus que sur l’embryotoxicité, la fœtotoxicité et la tératogénicité chez les rats et les souris (600 mg/kg).

Dans le cadre d’études portant sur le développement embryofœtal (segment II) des souris, des rats et des lapins, une fœtotoxicité a été observée en association avec une toxicité maternelle chez les rates et l’administration de doses 200 mg/kg/jour de valsartan, de même qu’à des doses 10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d’une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées à raison de 600 mg/kg au cours du dernier trimestre de gestation et durant la lactation affichait un

VV-05246728 v1.0

taux de survie légèrement inférieur ainsi qu’un faible retard de développement (voir 7.1.1 Grossesse).

Segment I

Segment II

1. 1. Établissement de la dose.

Segment III

+ - Nombre de jours après l’accouchement.

VV-05246728 v1.0

Valsartan et hydrochlorothiazide

Des études sur les effets de l’association valsartan et hydrochlorothiazide sur la reproduction ont été menées chez le rat, la souris et le lapin. Aucun signe de tératogénicité n’a été observé chez l’une ou l’autre de ces trois espèces. Chez le rat, des changements ont été observés chez la mère, à savoir principalement une diminution de la consommation de nourriture, du poids corporel ou du gain pondéral aux doses de 50:115,6 mg/kg ou plus, ainsi que des décès aux doses de 200:62,5 mg/kg ou plus. Des cas de fœtotoxicité ont été observés aux doses de 262,5 mg/kg ou plus. Cet effet a été attribué aux effets toxiques chez la mère. Aucun effet n’a été observé chez la souris à la dose de 600:187,5 mg/kg. Chez le lapin, on a constaté des effets semblables à ceux que produit le valsartan administré seul à des doses équivalentes.

Segment II

VV-05246728 v1.0

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1.

   DIOVAN-HCT^® (Comprimés, 80mg/12,5 mg, 160mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg et 320 mg/25 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 266715, monographie de produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. (28 février 2023)

   VV-05246728 v1.0