Victrelis Triple : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

a : Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

VICTRELIS TRIPLE^® (bocéprévir [BOC], ribavirine [RBV] et interféron alfa-2b péguylé [IFNα-2b péguylé]) est indiqué pour : le traitement de l’infection chronique par le génotype 1 du virus de l’hépatite C (VHC) chez les adultes (18 ans et plus) atteints d’une hépatopathie compensée, y compris une cirrhose, qui n’ont jamais été traités ou qui ont déjà connu un échec thérapeutique (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Le traitement avec VICTRELIS TRIPLE^® doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C. Avant d’instaurer le traitement, il faut tenir compte des aspects suivants :

• L’efficacité de VICTRELIS TRIPLE^® n’a pas été évaluée chez les patients ayant connu un échec thérapeutique dans le cadre d’un traitement incluant VICTRELIS^® ou d’autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A du virus de l’hépatite C (VHC).

• Les patients démontrant une faible réponse à l’interféron traités au moyen de

  VICTRELIS TRIPLE^® présentaient un taux plus faible de réponse virologique soutenue (RVS) et un taux plus élevé de substitutions associées à une résistance en cas d’échec du traitement, comparativement aux patients ayant montré une meilleure réponse à PEGETRON^® (IFNα-2b péguylé/RBV) (voir ÉTUDES CLINIQUES et MICROBIOLOGIE, Résistance).

Personnes âgées (> 65 ans)

Les études cliniques réalisées avec VICTRELIS TRIPLE^® ne comptaient qu’un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus. Avant de prescrire VICTRELIS TRIPLE^® chez les personnes âgées, il faut tenir compte du ralentissement des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence de maladies ou de traitements concomitants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Enfants (< 18 ans)

Aucune donnée n’est disponible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

CONTRE-INDICATIONS

VICTRELIS TRIPLE^® est contre-indiqué dans les cas suivants :

• chez les patients présentant une hypersensibilité connue au bocéprévir, à la ribavirine, aux interférons, ou à tout ingrédient entrant dans la composition des capsules ou de la poudre pour solution injectable. Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients;
• chez les patients atteints d’hépatite auto-immune ou ayant des antécédents de maladie auto-immune;
• chez les patients qui présentent une décompensation hépatique (score de Child-Pugh > 6 [classes B et C]);
• chez les femmes enceintes ou chez les hommes dont la partenaire est enceinte. On doit exercer une grande prudence pour éviter que les femmes qui suivent un traitement par VICTRELIS TRIPLE^®, ou dont le partenaire suit un tel traitement, ne deviennent enceintes. Le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® ne doit être instauré que si un résultat négatif au test de grossesse a été obtenu depuis peu. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas recevoir de traitement par VICTRELIS TRIPLE^® à moins d’utiliser une méthode de contraception efficace (deux moyens contraceptifs fiables, un pour chacun des partenaires) pendant toute la durée du traitement et durant les six mois qui suivent la fin du traitement par VICTRELIS TRIPLE^® (soit une période correspondant à 15 fois la demi-vie d’élimination de la ribavirine). On a en effet découvert que la ribavirine avait des effets tératogènes ou embryocides importants chez toutes les espèces animales pour lesquelles on avait effectué des études rigoureuses à ce chapitre. Ces effets sont survenus à la suite de l’administration de doses aussi faibles qu’un vingtième de la dose recommandée chez l’humain de ribavirine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières);
• chez les patients qui présentent une affection mentale grave ou des antécédents de trouble mental grave;
• chez les patients qui présentent une anomalie fonctionnelle thyroïdienne réfractaire à la pharmacothérapie;
• chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (dont la clairance de la créatinine se chiffre à moins de 50 mL/min);
• chez les épileptiques;
• conjointement avec des médicaments dont la clairance dépend fortement de l’isoenzyme CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves ou mettant la vie en danger (indice thérapeutique étroit); le tableau 1 présente une liste de ces médicaments (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament);
• conjointement avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4/5 et qui sont susceptibles d’entraîner une diminution considérable des concentrations plasmatiques du bocéprévir, et donc de son efficacité; le tableau 1 présente une liste de ces médicaments (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Tableau 1 – Médicaments contre-indiqués avec le bocéprévir

HAP = hypertension artérielle pulmonaire

a : Veuillez noter que le cisapride, l’astémizole et la terfénadine ne sont plus offerts sur le marché canadien.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Les interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé, déclenchent ou aggravent des troubles neuropsychiatriques, auto-immuns, ischémiques ou infectieux pouvant menacer le pronostic vital ou être fatals. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance très étroite assortie d’évaluations cliniques et biochimiques périodiques. Dans les cas où les signes ou les symptômes graves de ces affections persistent ou si de tels signes ou symptômes s’aggravent, il importe de cesser le traitement. Dans de nombreux cas, mais pas tous les cas, l’arrêt du traitement entraîne leur disparition.

Des effets psychiatriques fatals ou menaçant la vie, notamment des dépressions graves, des comportements suicidaires ou d’homicide (idées suicidaires ou d’homicide, tentatives de suicide et suicide), des psychoses accompagnées d’hallucinations et des comportements agressifs, parfois dirigés vers les autres, ont été signalés chez certains patients présentant ou non des antécédents de troubles psychiatriques pendant un traitement d’association par la ribavirine et l’interféron

alfa-2b péguylé ou par la ribavirine et l’interféron alfa-2b et pendant le suivi (voir EFFETS INDÉSIRABLES, PEGETRON^®). D’autres effets sur le système nerveux central (SNC), se manifestant entre autres par de la confusion et d’autres altérations de l’état mental, ont été observés lors des traitements par des interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé.

On doit donc faire preuve d’une grande prudence quand on prescrit le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® à des patients qui ont des antécédents de troubles psychiatriques et qui mentionnent avoir souffert de dépression grave. Si des troubles psychiatriques ou des effets indésirables touchant le SNC surviennent en cours de traitement, notamment la dépression clinique, il est recommandé de surveiller étroitement les patients durant le traitement et la période de suivi de six mois, en gardant à l’esprit la gravité éventuelle de tels effets. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit la gravité potentielle de ces effets indésirables. Si les symptômes persistent ou s’aggravent, il faut abandonner l’emploi de VICTRELIS TRIPLE^®.

La ribavirine a démontré un potentiel tératogène et/ou embryocide important chez toutes les espèces animales. En raison de ces risques, VICTRELIS TRIPLE^® est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les hommes dont la partenaire est enceinte. Il faut prendre toutes les mesures qui s’imposent pour éviter une grossesse chez les femmes en âge de procréer et les partenaires féminines d’hommes traités au moyen de cette association – et ce, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin de tout traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Une anémie hémolytique associée à l’utilisation de la ribavirine peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque ou l’exacerbation des symptômes d’une coronaropathie préexistante. Les patients qui ont des antécédents de cardiopathie importante ou instable ne doivent pas être traités au moyen de VICTRELIS TRIPLE^® (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hématologique, Anémie).

Généralités

On ne doit pas administrer VICTRELIS TRIPLE^® aux patients qui ont de graves maladies débilitantes.

Des études cliniques indiquent que l’utilisation de ribavirine en monothérapie n’est pas efficace et que la ribavirine ne doit pas être utilisée seule. L’efficacité et l’innocuité de la ribavirine ont été évaluées dans un seul contexte : en association avec de l’interféron alfa-2b péguylé et en association avec de l’interféron alfa-2b péguylé et VICTRELIS^®.

VICTRELIS TRIPLE^® peut causer des effets indésirables modérés ou sévères qui nécessiteront une réduction de la dose ou la suspension temporaire du traitement par la ribavirine ou l’interféron alfa-2b péguylé, ou par les deux médicaments à la fois. En général, ces mesures permettent de corriger ces effets indésirables, mais il faut parfois abandonner complètement le traitement. Des lignes directrices d’ajustement posologique plus rigoureuses s’appliquent aux patients atteints d’une maladie cardiaque (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Effets sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine

Les effets de VICTRELIS TRIPLE^® sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine n’ont fait l’objet d’aucune étude. Cependant, certains des effets indésirables rapportés peuvent altérer, chez certains patients, la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine. Il faut informer les patients des effets suivants rapportés : fatigue, somnolence, confusion, étourdissements, syncope, fluctuations de la tension artérielle et vision brouillée (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études cliniques).

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études types de carcinogénicité ont été réalisées chez des rongeurs qui n’étaient que faiblement exposés à la ribavirine comparativement aux humains en contexte de traitement (facteur de 0,1 chez le rat et de 1 chez la souris); elles n’ont pas mis en évidence la tumorigénicité de cette substance. De plus, lors d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines ayant pour modèle la souris hétérozygote p53 (+/-), la ribavirine n’a pas entraîné la formation de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/kg (facteur d’exposition plasmatique par rapport à celui de l’homme d’environ 2,5). La ribavirine ne s’est pas révélée carcinogène lorsqu’elle a été administrée durant deux ans à des rats à raison de doses pouvant atteindre 40 mg/kg (la dose correspondante chez l’humain est estimée à 5,71 mg/kg, ajustée en fonction de l’aire de la surface corporelle d’un adulte pesant 60 kg). Bien que ces études ne suggèrent pas que la ribavirine puisse avoir un pouvoir carcinogène chez l’humain, la dose susmentionnée était inférieure à la dose maximale tolérée. Par conséquent, l’étude de deux ans ne permet pas de déterminer avec exactitude le pouvoir carcinogène de la ribavirine. La ribavirine doit donc être considérée comme étant possiblement carcinogène.

La ribavirine a fait preuve d’effets génotoxiques et mutagènes dans certaines études de génotoxicité in vivo et in vitro. Des études ont révélé que la ribavirine n’exerce aucun effet oncogène chez la souris gavée de doses pouvant atteindre 75 mg/kg/jour, ni chez le rat gavé de doses pouvant aller jusqu’à 40 mg/kg/jour (voir TOXICOLOGIE, Carcinogenèse et mutagenèse).

Voir aussi la section TOXICOLOGIE pour connaître les données sur les animaux.

Système cardiovasculaire

Des cas de douleurs thoraciques, d’hypertension, d’arythmie cardiaque, d’ischémie cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été signalés chez des patients présentant ou non des antécédents de troubles ou d’anomalies cardiaques consécutivement à l’emploi d’interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé (voir EFFETS INDÉSIRABLES). VICTRELIS TRIPLE^® ne devrait pas être administré aux patients ayant des antécédents de maladie cardiaque grave, y compris une cardiopathie instable ou non maîtrisée, remontant à moins de 6 mois. Comme c’est le cas pour tous les interférons alpha, l’administration de l’interféron alfa-2b péguylé exige une surveillance étroite du patient si celui-ci a des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du myocarde, d’arythmies cardiaques, s’il est atteint d’arythmies ou l’a déjà été. En présence d’anomalie cardiaque, la réalisation d’une électrocardiographie avant et pendant le traitement est recommandée. Les arythmies cardiaques (surtout supraventriculaires) répondent habituellement au traitement antiarythmique classique, mais peuvent commander l’abandon du traitement par VICTRELIS TRIPLE^®. Dans de rares cas, une cardiomyopathie, qui peut être réversible lorsque le traitement à l’interféron alpha est arrêté, a été signalée chez des patients sans manifestation antérieure de maladie cardiaque.

Un cas de thrombose veineuse profonde a été signalé dans le cadre d’une étude clinique sur la reprise du traitement menée chez des patients qui avaient déjà connu l’échec d’un traitement associatif composé d’interféron et de ribavirine.

Hydratation

Il importe de maintenir une bonne hydratation des patients au cours du traitement avec VICTRELIS TRIPLE^® (voir EFFETS INDÉSIRABLES, PEGETRON^®, Renseignements d’innocuité généraux).

Troubles cérébrovasculaires

Des événements cérébrovasculaires ischémiques et hémorragiques ont été signalés chez des patients recevant un traitement à base d’interféron alpha, incluant l’interféron alfa-2b péguylé. Les événements sont survenus chez des patients présentant peu ou pas de facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral, incluant les patients âgés de moins de 45 ans. Comme ces événements sont signalés de façon spontanée, on ne peut en estimer la fréquence, et il est difficile d’établir une relation de cause à effet entre le traitement à base d’interféron alpha et ces événements.

Troubles dentaires et périodontiques

Des troubles dentaires et périodontiques ont été signalés chez des patients recevant de la ribavirine et un interféron péguylé en concomitance. De plus, la sécheresse de la bouche pourrait nuire à l’état des dents et des muqueuses buccales durant un traitement à long terme à la ribavirine en concomitance avec l’interféron alfa-2b péguylé. Les patients doivent se brosser les dents avec soin deux fois par jour et passer un examen dentaire régulièrement. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Si c’est le cas, il faut leur conseiller de bien se rincer la bouche par la suite.

Oreilles/nez/gorge

Des troubles auditifs et des cas de perte auditive ont été signalés à la suite de l’emploi d’interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé.

Système endocrinien/métabolisme

Diabète sucré et hyperglycémie

Comme pour les autres interférons alpha, on a observé des cas de diabète sucré et d’hyperglycémie chez les patients traités avec l’interféron alfa-2b péguylé. La glycémie des patients symptomatiques doit faire l’objet d’un suivi. Il peut être nécessaire d’ajuster les doses de la médication antidiabétique chez les patients atteints de diabète sucré.

Hypertriglycéridémie

Des cas d’hypertriglycéridémie ou d’aggravation, parfois marquée, d’une hypertriglycéridémie ont été observés durant le traitement par l’interféron alfa-2b péguylé. Une surveillance de la lipidémie est donc recommandée.

Altération de la fonction thyroïdienne

On a signalé, quoique rarement, des cas d’anomalies de la fonction thyroïdienne se traduisant par une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie chez des patients atteints d’hépatite C chronique traitée à l’aide d’un interféron alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé. Le dysfonctionnement thyroïdien apparu durant le traitement peut disparaître ou non à l’arrêt de celui-ci. Il convient de mesurer le taux de thyrotrophine (TSH) de tout patient qui présente des symptômes évocateurs d’un trouble thyroïdien alors qu’il suit un traitement par VICTRELIS TRIPLE^®. En présence d’un trouble thyroïdien, on peut instaurer ou poursuivre le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® dans la mesure où l’on peut maintenir le taux de TSH dans les limites de la normale à l’aide de médicaments.

Appareil gastro-intestinal

Colite

Comme avec les autres interférons alpha, des cas de colite ulcéreuse et de colite ischémique, parfois sérieux, ont été observés dans les 12 semaines suivant le début du traitement par l’interféron alfa-2b péguylé. Il importe de mettre immédiatement fin au traitement par VICTRELIS TRIPLE^® si des symptômes de colite se déclarent (les manifestations typiques comprennent les douleurs abdominales, la diarrhée sanglante et la fièvre). La colite se résorbe habituellement entre 1 et 3 semaines après l’interruption du traitement par un interféron alpha.

Fonction hématologique

Anémie

Au cours des études cliniques, on a observé une anémie hémolytique (hémoglobinémie inférieure à 100 g/L) chez une proportion de patients traités à l’aide de ribavirine associée à de l’interféron alfa-2b péguylé pouvant aller jusqu’à 28 %. L’anémie s’est manifestée entre la 1^re et la 4^e semaine de traitement par la ribavirine.

Bien que la ribavirine n’exerce pas d’effet nocif direct sur la fonction cardiovasculaire, l’anémie qui accompagne le traitement par ce médicament peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque ou l’exacerbation des symptômes d’une coronaropathie préexistante. On doit donc évaluer la fonction cardiaque des patients avant d’entreprendre le traitement et la surveiller de manière appropriée tout au long du traitement. On devra interrompre temporairement le traitement ou l’abandonner si l’on constate une détérioration quelconque de la fonction cardiovasculaire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Puisque l’anémie provoquée par le médicament peut aggraver les maladies cardiaques, on ne doit pas administrer VICTRELIS TRIPLE^® aux patients qui ont des antécédents de cardiopathie importante ou instable. On ne doit pas administrer VICTRELIS TRIPLE^® aux patients qui présentent une hémoglobinopathie (p. ex., thalassémie, drépanocytose).

Une formule sanguine complète (avec formule leucocytaire différentielle) doit être réalisée avant le traitement, aux semaines 2, 4, 8 et 12, et faire l’objet d’une surveillance étroite à d’autres moments lorsque cliniquement justifié (voir Surveillance et analyses de laboratoire). Consulter les renseignements d’ordonnance de PEGETRON^® (IFNα-2b péguylé et RBV) pour obtenir de l’information sur la réduction de la dose de ribavirine pour la prise en charge de l’anémie.

L’ajout de VICTRELIS^® à un traitement au moyen de PEGETRON^® est associé à une diminution additionnelle des concentrations d’hémoglobine sérique (environ 10 g/L) (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études cliniques, Anémie et EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques).

Dans le cadre d’une étude prospective, contrôlée et à répartition aléatoire visant à évaluer la prise en charge de l’anémie, il a été démontré qu’une réduction de la dose de ribavirine était comparable à l’administration d’érythropoïétine pour la prise en charge de l’anémie, les taux de RVS étant similaires, peu importe la stratégie utilisée pour la prise en charge de l’anémie. Dans cette étude, l’emploi d’érythropoïétine a été associé à un risque accru d’événements thromboemboliques, y compris d’embolie pulmonaire, d’infarctus aigu du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde, comparativement à une réduction de la dose de ribavirine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études cliniques, Anémie). Au cours des études cliniques, le temps médian entre le début du traitement et la diminution du taux d’hémoglobine en dessous de 100 g/L était similaire chez les sujets recevant VICTRELIS^® en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine (71 jours; intervalle de 15 à 337 jours) et chez ceux traités avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine (71 jours; intervalle de 8 à 337 jours).

La réduction de la dose de ribavirine est la stratégie recommandée pour la prise en charge initiale d’une anémie liée au traitement. Si l’interruption permanente du traitement avec la ribavirine est nécessaire, le traitement avec l’interféron alpha péguylé et VICTRELIS^® doit également être interrompu.

Neutropénie

La neutropénie est un effet indésirable connu de l’interféron. Dans des études cliniques de phase 2 et de phase 3, le pourcentage de patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 0,5 × 10⁹/L était plus élevé dans le groupe recevant VICTRELIS TRIPLE^® (7 %), comparativement aux patients recevant uniquement PEGETRON^® (4 %) (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques, Neutrophiles et plaquettes). Dans les principales études cliniques, trois patients ont souffert d’infections graves (2) ou potentiellement fatales (1) au cours des 14 jours d’une neutropénie de grade 3 ou 4, et deux patients ont présenté une neutropénie menaçant le pronostic vital lors du traitement par VICTRELIS TRIPLE^®.

Une diminution du nombre de neutrophiles peut exiger une réduction de la dose d’interféron alpha péguylé ou l’interruption du traitement. Si l’interruption permanente du traitement avec l’interféron alpha péguylé est nécessaire, le traitement avec la ribavirine et VICTRELIS^® doit également être interrompu.

Autres réactions hématologiques

Des cas de pancytopénie ont été rapportés chez des patients recevant VICTRELIS^® en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine après la commercialisation du médicament. Une formule sanguine complète (avec formule leucocytaire différentielle) doit être réalisée avant le traitement et aux semaines 2, 4, 8 et 12, et faire l’objet d’une surveillance étroite à d’autres moments lorsque cela est cliniquement justifié. Si l’interruption permanente du traitement avec la ribavirine est nécessaire, le traitement avec l’interféron alpha péguylé et VICTRELIS^® doit également être interrompu.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

L’interféron alfa-2b péguylé augmente le risque de décompensation hépatique et de décès chez les patients atteints de cirrhose. Il faut surveiller la fonction hépatique en mesurant les taux de bilirubine sérique, d’ALT (alanine aminotransférase), d’AST (aspartate aminotransférase), de phosphatase alcaline et de LDH (lacticodéshydrogénase) aux semaines 2, 8 et 12 après l’instauration du traitement par PegIntron, puis tous les 6 mois pendant le reste du traitement par l’interféron alfa-2b péguylé. Il faut interrompre définitievement le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® en présence de signes de lésion hépatique grave (de grade 3) ou de décompensation hépatique (score de Child-Pugh > 6 [classes B et C]).

Fonction hépatique

Il faut surveiller étroitement l’état de tout patient chez lequel des anomalies fonctionnelles hépatiques ou une hépatopathie surviennent pendant le traitement. Comme c’est le cas avec tous les interférons, on doit mettre fin au traitement par VICTRELIS TRIPLE^® chez tous les patients chez lesquels on note une prolongation des marqueurs de la coagulation, ou de tout autre marqueur de la fonction hépatique, qui pourrait laisser soupçonner une décompensation hépatique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). L’efficacité et l’innocuité de l’interféron alfa-2b péguylé n’ont pas été évaluées chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique grave. VICTRELIS TRIPLE^® ne doit donc pas être employé chez ces patients. Le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® doit être interrompu chez tous les patients qui présentent les signes et les symptômes d’une insuffisance hépatique. Les patients doivent subir des tests pour déceler la présence d’anticorps du VHC. Les autres causes d’hépatite chronique, dont l’hépatite auto-immune, doivent être écartées.

Insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité du bocéprévir en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine n’ont pas fait l’objet d’études chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dans des études d’observation publiées menées auprès de patients présentant une cirrhose compensée et traités avec le bocéprévir en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine, un nombre de plaquettes inférieur à 100 000/mm³ et un taux d’albumine sérique inférieur à 35 g/L constituaient des caractéristiques initiales permettant de prévoir un décès ou des complications graves (infection grave ou décompensation hépatique) pendant le traitement.

Les risques et les bienfaits potentiels du bocéprévir en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine doivent être évalués avec soin avant d’amorcer le traitement chez les patients atteints d’une cirrhose compensée qui, au départ, présentent un nombre de plaquettes inférieur à 100 000/mm³ et un taux d’albumine sérique inférieur à 35 g/L. En cas de traitement, une surveillance étroite des signes d’infection ou d’aggravation de la fonction hépatique est nécessaire.

Pancréatite

Une pancréatite, menaçant parfois le pronostic vital, s’est produite chez des patients traités avec les interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé. Le traitement au moyen de VICTRELIS TRIPLE^® doit être suspendu si des signes ou des symptômes de pancréatite se manifestent. Il faut cesser l’administration de VICTRELIS TRIPLE^® chez les patients dont la pancréatite est confirmée.

Système immunitaire

Hypersensibilité aiguë

Des réactions d’hypersensibilité aiguë (telles que œdème angioneurotique, bronchoconstriction et anaphylaxie) ont été observées en de rares occasions durant le traitement par un interféron alpha. Des réactions graves d’hypersensibilité aiguë (p. ex., de l’urticaire, un œdème angioneurotique) ont aussi été observées pendant le traitement associant VICTRELIS^®, l’interféron alpha péguylé et la ribavirine. Si de telles réactions survenaient pendant le traitement par VICTRELIS TRIPLE^®, on doit cesser l’administration des médicaments et entreprendre immédiatement le traitement médical approprié. Comme avec les autres interférons alpha, on a observé de rares cas d’urticaire durant le traitement par l’interféron alfa-2b péguylé. Il n’y a pas lieu d’interrompre le traitement dans les cas d’éruptions cutanées transitoires.

Maladie auto-immune

La formation d’auto-anticorps a été signalée dans le cadre de traitements à l’aide d’interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé. Pendant un traitement par un interféron, les manifestations cliniques des maladies auto-immunes sont davantage susceptibles de se produire chez les personnes prédisposées à ce type d’affections.

Toxicité au niveau de la moelle osseuse

Les interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé, peuvent altérer la fonction de la moelle osseuse, effet pouvant se traduire par une cytopénie sévère. Comme les autres interférons alpha, l’interféron alfa-2b péguylé peut entraîner, quoique très rarement, une anémie aplasique. Il faut réduire la posologie de l’interféron alfa-2b péguylé ou mettre fin au traitement chez les patients dont le nombre de neutrophiles ou de plaquettes diminue (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustement de la posologie).

Fièvre

Bien que le traitement par l’interféron puisse provoquer des symptômes pseudo-grippaux, on doit écarter toute autre cause possible de fièvre persistante avant de l’imputer au traitement.

Effets immunologiques

On a associé un certain nombre de réactions cutanées à médiation immunitaire à l’emploi d’interférons alpha : elles allaient de l’érythème polymorphe à des cas plus sévères, mais très rares, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.

Système nerveux

Une obnubilation importante et le coma, y compris des cas d’encéphalopathie, ont été observés chez certains patients, habituellement des personnes âgées, traités à doses élevées. Bien que ces réactions soient généralement réversibles à l’arrêt du traitement, leur disparition a demandé jusqu’à 3 semaines chez quelques sujets. Des crises convulsives se sont produites en de très rares occasions avec de fortes doses d’interféron alfa-2b péguylé.

Troubles ophtalmiques

Altérations oculaires

Comme c’est le cas avec les autres interférons alpha, des troubles oculaires, notamment des rétinopathies (y compris l’œdème maculaire), des hémorragies rétiniennes, l’obstruction de l’artère ou de la veine de la rétine, un décollement séreux rétinien, des exsudats rétiniens blancs, l’altération de l’acuité visuelle ou du champ visuel, la névrite optique et l’œdème papillaire, ont été observés, bien que rarement, à la suite d’un traitement par l’interféron alfa-2b péguylé (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Ces événements ont été signalés après plusieurs mois de traitement, mais également après des périodes de traitement plus courtes. Tout patient devrait subir un examen des yeux au début du traitement. Il faut procéder sans tarder à un examen approfondi des yeux de tout patient qui se plaint de symptômes oculaires, y compris d’une altération de son acuité visuelle ou de son champ visuel, pendant le traitement par VICTRELIS TRIPLE^®. Comme ces troubles peuvent découler d’autres problèmes de santé, la réalisation périodique d’un examen des yeux pendant le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® est recommandée chez tout patient atteint d’une affection pouvant être associée à une rétinopathie, comme le diabète ou l’hypertension artérielle. On doit envisager de mettre fin au traitement par VICTRELIS TRIPLE^® dans les cas d’apparition ou d’aggravation de troubles ophtalmiques.

Fonction rénale

Fonction rénale

Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale de tous les patients avant l’instauration du traitement par VICTRELIS TRIPLE^® et de les surveiller étroitement pendant toute la durée du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des augmentations du taux sérique de créatinine ont été observées chez des patients présentant une insuffisance rénale et traités avec des interférons, y compris l’interféron alfa-2b péguylé. Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, il faut surveiller attentivement l’apparition de signes et de symptômes d’effets toxiques du traitement, entre autres des augmentations du taux de créatinine sérique. Il faudrait, dans ces cas, réduire la dose hebdomadaire d’interféron alfa-2b péguylé si cela est indiqué sur le plan médical (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les patients qui présentent un dysfonctionnement rénal ou ceux qui sont âgés de plus de 50 ans doivent être surveillés plus attentivement, au niveau de l’apparition d’une anémie. VICTRELIS TRIPLE^® ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal grave (clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min), car l’élimination de l’interféron alfa-2b péguylé est ralentie en présence d’une atteinte rénale importante (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et CONTRE-INDICATIONS). Si le taux de créatinine sérique s’élève à plus de 0,02 g/L, il faut interrompre le traitement par VICTRELIS TRIPLE^®.

Appareil respiratoire

Altération de la fonction pulmonaire

Comme avec les autres interférons alpha, on a observé, en de rares occasions, des cas d’infiltrats pulmonaires, de pneumopathie inflammatoire, d’hypertension pulmonaire ou de pneumonie, entraînant parfois le décès, chez des patients traités avec l’interféron alfa-2b péguylé. On doit effectuer une radiographie thoracique chez tout patient qui souffre de fièvre, de toux, de dyspnée ou d’autres symptômes d’ordre respiratoire. Si les résultats de cet examen révèlent la présence d’infiltrats pulmonaires ou mettent en évidence une altération de la fonction pulmonaire, on doit placer le patient sous étroite surveillance et, si nécessaire, interrompre le traitement par VICTRELIS TRIPLE^®. L’interruption rapide du traitement alliée à une corticothérapie semble faire céder ces événements indésirables (ÉI) de nature pulmonaire. De plus, ces derniers ont été signalés plus fréquemment dans les cas où du shosaikoto (aussi connu sous le nom de Xiao Chai Hu Tang), un remède chinois à base d’herbes, et l’interféron alpha étaient administrés de façon concomitante. VICTRELIS TRIPLE^® ne devrait pas être administré à des personnes présentant une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).

Sensibilité/résistance

Inhibiteur de la protéase du virus de l’hépatite C en monothérapie

D’après les résultats des études cliniques, le bocéprévir ne doit pas être utilisé en monothérapie en raison du risque élevé de résistance accrue observée en l’absence d’un traitement d’association contre le VHC (voir MICROBIOLOGIE, Résistance).

On ignore quel sera l’effet de VICTRELIS TRIPLE^® sur l’activité des inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC qui seront administrés par la suite, y compris un nouveau traitement au moyen de VICTRELIS TRIPLE^®.

Fonction sexuelle/reproduction

Effets sur la fertilité

On ne dispose d’aucune donnée sur l’effet de VICTRELIS TRIPLE^® sur la fertilité chez l’humain. D’après les données sur la pharmacodynamie/toxicologie chez le rat, le bocéprévir et ses métabolites exercent des effets réversibles (chez les rates) et partiellement réversibles (chez les rats) sur la fertilité (voir TOXICOLOGIE, Effets toxiques sur la reproduction et le développement).

Aucune étude toxicologique visant à déterminer l’effet de l’interféron alfa-2b péguylé associé à la ribavirine sur la capacité de reproduction n’a été réalisée. Cependant, les données fournies ci-dessous concernant l’emploi de ces agents en monothérapie indiquent qu’ils ont tous deux des effets néfastes sur la reproduction. Il faut donc présumer que les effets de chacun des deux agents seront également exercés par leur association.

Les interférons, y compris l’interféron alfa-2b péguylé, peuvent avoir un effet néfaste sur la fertilité. On a observé des anomalies du cycle menstruel dans des études sur l’emploi d’interféron chez des primates non humains. Des diminutions des concentrations sériques d’estradiol et de progestérone ont aussi été signalées chez des femmes traitées avec l’interféron leucocytaire humain. Les effets de l’interféron sur la fertilité masculine n’ont pas été étudiés. Un effet possible sur la fertilité masculine est donc également à considérer. On a évalué la génotoxicité et le pouvoir clastogène de l’interféron alfa-2b péguylé dans le cadre d’études sur bactéries (test d’Ames) et cellules de mammifères (leucocytes humains du sang périphérique); les résultats de ces deux études se sont révélés négatifs.

On doit être prudent en administrant VICTRELIS TRIPLE^® à des hommes fertiles. Des études réalisées chez la souris en vue d’évaluer l’évolution et la réversibilité de la dégénérescence testiculaire causée par la ribavirine administrée durant 3 ou 6 mois à des doses de 15 à 150 mg/kg/jour (correspondant à des doses de 1,25 à 12,5 mg/kg/jour chez l’humain, après ajustement en fonction de la surface corporelle d’un adulte de 60 kg, soit de 0,2 à 0,8 fois la dose maximale quotidienne chez l’humain) ont révélé des anomalies spermatiques. Cette toxicité testiculaire causée par la ribavirine avait pour ainsi dire disparu totalement après un ou deux cycles de spermatogenèse à la suite de l’arrêt du traitement.

Peau

Maladie psoriasique et sarcoïdose

Comme on a associé des cas d’exacerbation de maladie psoriasique et de sarcoïdose au traitement par les interférons alpha, y compris l’interféron alfa-2b péguylé, on ne recommande l’emploi de VICTRELIS TRIPLE^® chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose que si les avantages escomptés du traitement l’emportent sur les risques possibles qu’il comporte.

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucun effet sur le développement fœtal n’a été observé chez les rats et les lapins à des expositions au bocéprévir (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps) environ 11,8 et 2,0 fois plus élevées, respectivement, que celles observées chez l’humain à la dose recommandée de 800 mg, trois fois par jour. Il a été démontré que, chez l’animal, le bocéprévir peut traverser le placenta et atteindre le sang et les tissus fœtaux (voir TOXICOLOGIE, Effets toxiques sur la reproduction et le développement).

On a découvert que la ribavirine avait des effets tératogènes ou embryocides importants chez toutes les espèces animales pour lesquelles on avait effectué des études rigoureuses à ce chapitre. Ces effets sont survenus à la suite de l’administration de doses aussi faibles qu’un vingtième de la dose recommandée chez l’humain. On a noté des malformations du crâne, du palais, des yeux, des mâchoires, des membres, du squelette et de l’appareil digestif. La fréquence et la gravité des effets tératogènes étaient proportionnelles à la dose de ribavirine administrée. On a constaté une baisse du taux de survie des fœtus et de la progéniture. Les études classiques sur l’embryotoxicité et la tératogenèse effectuées chez le lapin et le rat ont montré que les doses dénuées de tels effets étaient nettement inférieures à la dose clinique suggérée (0,3 mg/kg/jour pour le rat et le lapin, soit environ 0,06 fois la dose quotidienne de ribavirine recommandée chez l’humain). On n’a observé aucun effet toxique chez la mère ou sa progéniture au cours d’une étude de toxicité périnatale et postnatale pendant laquelle on a administré à des rats, par voie orale, une dose de ribavirine allant jusqu’à 1 mg/kg/jour (ce qui correspond à une dose de 0,17 mg/kg chez l’humain, après ajustement en fonction de la surface corporelle d’un adulte de 60 kg, soit environ 0,01 fois la dose maximale quotidienne de ribavirine recommandée chez l’humain).

L’interféron alfa-2b a eu des effets abortifs chez Macaca mulatta (singes rhésus) aux doses de 15 et de 30 x 10⁶ UI/kg (soit l’équivalent de doses de 5 et de 10 x 10⁶ UI/kg après ajustement en fonction de la surface corporelle d’un humain de 60 kg). Il est fort probable que l’interféron alfa-2b péguylé exerce les mêmes effets. Il est connu que des doses élevées d’autres formes d’interférons alpha et bêta ont des effets anovulatoires et abortifs chez le singe rhésus.

Compte tenu de ces risques, VICTRELIS TRIPLE^® ne doit pas être employé par des femmes enceintes ou des hommes dont la partenaire est enceinte. Il faut prendre toutes les mesures qui s’imposent pour éviter une grossesse chez les femmes en âge de procréer et les partenaires féminines d’hommes traités au moyen de cette association – et ce, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin de tout traitement. Dans le cas des patientes, le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® ne doit être amorcé que lorsqu’elles ont eu un résultat négatif au test de grossesse effectué immédiatement avant le début du traitement ainsi qu’aux tests de grossesse mensuels pendant le traitement et au cours des 6 mois suivant la fin de tout traitement.

Les contraceptifs hormonaux par voie générale pourraient ne pas être aussi efficaces chez les femmes qui reçoivent un traitement au moyen de VICTRELIS TRIPLE^® (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament). Par conséquent, chez les femmes à qui l’on administre VICTRELIS TRIPLE^®, deux autres méthodes contraceptives efficaces doivent être utilisées, incluant les dispositifs intra-utérins et d’autres méthodes de barrière. Aucune étude sur VICTRELIS TRIPLE^® n’a été réalisée chez des femmes enceintes.

Traitement et post-traitement : Risque potentiel pour le fœtus

En raison des effets tératogènes possibles de la ribavirine chez l’humain, on recommande aux patients masculins de prendre les mesures nécessaires pour éviter tout risque de grossesse chez leurs partenaires de sexe féminin durant le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® et durant les six mois qui suivent la fin du traitement (soit une période correspondant à 15 fois la demi-vie d’élimination de la ribavirine). On sait que la ribavirine s’accumule dans les espaces intracellulaires et qu’elle est éliminée très lentement de l’organisme. Dans le cadre d’études chez les animaux, la ribavirine a entraîné des modifications spermatiques à des doses inférieures à la dose clinique. On ne sait pas dans quelle mesure la ribavirine présente dans les spermatozoïdes risque d’avoir les effets tératogènes qu’on lui connaît au moment de la fécondation de l’ovule. À l’issue d’une étude sur la létalité dominante, réalisée chez le rat, on a conclu que celle-ci n’était pas provoquée par la ribavirine administrée à des doses allant jusqu’à 200 mg/kg durant 5 jours (ce qui correspond à des doses situées entre 7,14 et 28,6 mg/kg chez l’humain, après ajustement en fonction de la surface corporelle d’un adulte de 60 kg, soit environ 1,7 fois la dose maximale quotidienne recommandée de ribavirine chez l’humain).

Les femmes qui peuvent procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas recevoir de traitement par VICTRELIS TRIPLE^® à moins d’utiliser une méthode de contraception efficace (deux moyens contraceptifs fiables, un pour chaque partenaire) pendant toute la durée du traitement. Par ailleurs, la demi-vie (t_1/2) de la ribavirine étant de 12 jours après l’administration de doses répétées, cette contraception doit être maintenue durant les 6 mois qui suivent la fin du traitement.

Les hommes traités avec VICTRELIS TRIPLE^® et leurs partenaires de sexe féminin doivent utiliser une méthode de contraception efficace (deux moyens contraceptifs fiables, un pour chaque partenaire) durant tout le traitement et aussi durant les 6 mois qui suivent la fin du traitement (soit durant une période correspondant à 15 fois la demi-vie d’élimination de la ribavirine).

Si une grossesse survient pendant le traitement ou les 6 mois qui suivent la fin du traitement, la patiente ou la partenaire du patient doit être informée des effets tératogènes importants des capsules VICTRELIS TRIPLE^® (ribavirine) chez le fœtus. De plus, les médecins doivent signaler de telles grossesses au Service d’information médicale de Merck Canada Inc. en téléphonant au 1-800-567-2594.

Femmes qui allaitent

On ne sait pas si la ribavirine ou l’interféron alfa-2b péguylé sont excrétés dans le lait maternel. D’après les données sur la pharmacodynamie/toxicologie chez les animaux, le bocéprévir et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir TOXICOLOGIE, Effets toxiques sur la reproduction et le développement). Par conséquent, l’existence d’un risque chez les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est pas exclue.

Étant donné le risque de réactions défavorables graves que pourrait provoquer VICTRELIS TRIPLE^® chez les nourrissons, les femmes qui allaitent doivent cesser de le faire avant d’entreprendre un traitement par VICTRELIS TRIPLE^®.

Enfants (< 18 ans)

VICTRELIS TRIPLE^® chez les

(voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). L’emploi de VICTRELIS TRIPLE^® est donc déconseillé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 65 ans)

bocéprévir

t

En général, il faut tenir compte d’un ralentissement potentiel des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence de maladies ou de traitements concomitants, chez les personnes âgées et les sujets plus jeunes (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

L’innocuité et l’efficacité de VICTRELIS TRIPLE^® pour le traitement de l’infection chronique par le génotype 1 du VHC n’ont pas été établies chez les patients présentant une co-infection par le VIH et par le VHC. Pour connaître les données concernant les interactions médicamenteuses avec les antirétroviraux chez les sujets en santé, voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Interactions médicament-médicament.

Co-infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

L’innocuité et l’efficacité de VICTRELIS TRIPLE^® pour le traitement de l’infection chronique par le génotype 1 du VHC n’ont pas été établies chez les patients présentant une co-infection par le VHB et le VHC.

Patients ayant subi une greffe d’organes

L’innocuité et l’efficacité de VICTRELIS TRIPLE^® pour le traitement de l’infection chronique par le génotype 1 du VHC n’ont pas été établies chez les patients ayant subi une greffe du foie ou d’un autre organe. Pour connaître les données concernant les interactions médicamenteuses avec les immunosuppresseurs, voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Interactions médicament-médicament.

Des données préliminaires révèlent que les traitements par un interféron alpha peuvent être associés à une augmentation du taux de rejet du greffon chez les greffés du rein. Des cas de rejet du greffon ont également été signalés chez des patients greffés du foie, mais on n’a pu établir de lien de cause à effet entre ce phénomène et le traitement par un interféron alpha.

Surveillance et analyses de laboratoire

La réalisation des analyses sanguines courantes, d’un bilan biochimique et d’épreuves fonctionnelles thyroïdiennes est obligatoire chez tout patient avant la mise en route du traitement par VICTRELIS TRIPLE^®. Pour ce faire, on peut se guider sur les valeurs préthérapeutiques acceptables suivantes :

• hémoglobine : ≥ 120 g/L (femmes); ≥ 130 g/L (hommes)
• plaquettes : ≥ 100 × 10⁹/L
• neutrophiles : ≥ 1,5 × 10⁹/L
• TSH : dans les limites de la normale

Ces épreuves devront être répétées 2 et 4 semaines après le début du traitement, puis périodiquement selon l’état clinique du patient.

L’uricémie pourrait augmenter en raison d’une hémolyse provoquée par les capsules VICTRELIS TRIPLE^® (ribavirine); par conséquent, il faut être à l’affût de tout signe de goutte chez les patients prédisposés.

Une formule sanguine complète (avec formule leucocytaire différentielle) doit être réalisée avant le traitement, aux semaines 2, 4, 8 et 12, et faire l’objet d’une surveillance étroite à d’autres moments lorsque cliniquement justifié. Si la concentration d’hémoglobine sérique est inférieure à 100 g/L, il peut être nécessaire de diminuer la dose de ribavirine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études cliniques, Anémie). Une diminution du nombre des neutrophiles peut nécessiter une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par l’interféron alpha péguylé et la ribavirine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques). Si l’interruption permanente du traitement avec l’interféron alpha péguylé ou avec la ribavirine est nécessaire, le traitement avec VICTRELIS^®, en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine, doit également être interrompu.

Les taux d’ARN du VHC doivent être évalués aux semaines 8, 12 et 24, à la fin du traitement, au cours du suivi et à d’autres points d’évaluation si indiqué sur le plan clinique. Chez les patients n’ayant jamais été traités qui ne présentent pas de cirrhose, il est recommandé d’évaluer les taux d’ARN du VHC à la semaine 4 afin de déterminer la réponse à l’interféron. Le recours à une méthode de transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) en temps réel, particulièrement sensible, est recommandé pour effectuer la surveillance durant le traitement. La limite inférieure de quantification des taux d’ARN du VHC doit être égale ou inférieure à 25 UI/mL et le seuil de détection des taux d’ARN du VHC, d’environ 10 à 15 UI/mL. Afin de pouvoir évaluer les jalons du traitement axé sur la réponse, un résultat confirmant un taux d’ARN du VHC « détectable, mais inférieur au seuil de quantification » ne doit pas être considéré comme un taux d’ARN du VHC « indétectable ». Dans les études cliniques de base de phase 3, le taux plasmatique d’ARN du VHC a été mesuré au moyen du test Roche COBAS* TaqMan*, dont la limite inférieure de détection est de 9,3 UI/mL et la limite inférieure de quantification est de 25 UI/mL.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Des effets indésirables potentiellement graves associés à VICTRELIS TRIPLE^® ont été signalés dans le cadre d’études cliniques contrôlées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES, Renseignements d’innocuité généraux).

Les effets indésirables le plus souvent (≥ 25 %) signalés avec PEGETRON^® étaient la fatigue, la fièvre, les céphalées, des frissons intenses, la myalgie, l’insomnie, l’inflammation au point d’injection, les réactions au point d’injection, les symptômes pseudo-grippaux, la perte de poids, l’anorexie, les nausées, l’arthralgie, la myalgie, la dépression, l’irritabilité, la dyspnée, l’alopécie, le prurit, l’anémie et la neutropénie. Les effets indésirables le plus souvent signalés étaient surtout d’intensité légère ou modérée et pouvaient être pris en charge sans avoir à ajuster la dose du médicament ou à cesser le traitement.

Les effets indésirables le plus souvent rapportés avec VICTRELIS TRIPLE^® étaient similaires dans tous les groupes d’étude. Dans les études cliniques, les effets indésirables le plus souvent rapportés (fréquence > 35 %) et considérés par les investigateurs comme reliés à l’administration de VICTRELIS TRIPLE^® chez les adultes étaient les suivants : fatigue, anémie, nausées, céphalées et dysgueusie.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

VICTRELIS^®

L’innocuité d’un traitement par VICTRELIS TRIPLE^® (association de VICTRELIS^® à 800 mg trois fois par jour et de PEGETRON^®) a été évaluée chez 2 095 patients atteints d’une infection chronique par le VHC dans une étude de phase 2 menée au su et deux études de phase 3 menées à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo. Dans le cadre de l’étude de phase 2 SPRINT-1 (P03523), on a évalué l’administration de VICTRELIS TRIPLE^® avec ou sans période thérapeutique préliminaire de quatre semaines avec PEGETRON^®, comparativement à PEGETRON^® administré seul, chez des patients n’ayant jamais été traités. Dans les études de phase 3 SPRINT-2 (P05216 – patients n’ayant jamais été traités) et RESPOND-2 (P05101 – patients ayant déjà connu un échec thérapeutique), on a évalué l’administration de VICTRELIS TRIPLE^®, avec une période thérapeutique préliminaire de quatre semaines avec PEGETRON^® seul, comparativement à PEGETRON^® en monothérapie (voir ÉTUDES CLINIQUES). La population évaluée, dont l’âge moyen était de 49 ans (2 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans), était composée de 61 % d’hommes, de 82 % de patients de race blanche et de 15 % de patients de race noire; 7 % de la population présentait une cirrhose (selon l’histologie hépatique). Dans les trois études regroupées, l’exposition médiane était de 201 jours chez les patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^® et de 198 jours chez ceux ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie.

Durant la période thérapeutique préliminaire de quatre semaines avec PEGETRON^® seul, 2 % (28/1 263) des patients du groupe recevant VICTRELIS^® ont présenté des effets indésirables ayant conduit à l’abandon du traitement. Durant toute la durée du traitement, la proportion de patients qui ont dû abandonner le traitement en raison d’effets indésirables était de 13 % chez les patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^®, et de 12 % chez ceux ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie. Les événements ayant nécessité l’abandon du traitement étaient comparables à ceux observés dans des études antérieures avec PEGETRON^®. Seules l’anémie et la fatigue ont été rapportées comme des événements ayant nécessité l’abandon du traitement chez plus de 1 % des patients de tous les groupes.

Des effets indésirables ayant nécessité la modification de la dose de l’un ou l’autre médicament (principalement PEGETRON^®) sont survenus chez 39 % des patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^®, comparativement à 24 % des patients ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie. L’anémie constituait la raison la plus fréquente d’une réduction de la dose, et elle est survenue plus souvent chez les patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^® que chez ceux ayant reçu PEGETRON^® seul.

Les effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme étant reliés à l’administration de VICTRELIS TRIPLE^®. Le tableau 2 présente les effets indésirables (par classe de système-organe) survenus à une fréquence ≥ 4 % chez les patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^®, et supérieure à celle observée chez les patients recevant PEGETRON^®, dans les études SPRINT-1, SPRINT-2 et RESPOND-2.

Tableau 2 – Effets indésirables liés au traitement survenus à une fréquence ≥ 4 % chez les patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^® et supérieure à celle observée chez les patients ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie^a

Effets indésirables graves

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 11 % des patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^® et chez 8 % de ceux ayant reçu PEGETRON^®.

Dans ces études cliniques, huit décès sont survenus pendant le traitement ou la période de suivi. Quatre décès ont été observés chez les

t reçu PEGETRON^® en monothérapie (4/547, 1 %), et quatre autres décès chez

reçu VICTRELIS TRIPLE^® (4/1 548, < 1 %).

Anémie

Chez les patients n’ayant jamais été traités, une anémie a été observée chez 50 % de ceux ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^®, comparativement à 30 % de ceux ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie. Chez les patients ayant déjà été traités, une anémie a aussi été observée chez 45 % de ceux ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^®, comparativement à 20 % de ceux ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie (voir le tableau 2). En recourant aux interventions pour corriger l’anémie dans les études cliniques, une diminution additionnelle moyenne d’environ 10 g/L de la concentration d’hémoglobine a été observée avec l’ajout de VICTRELIS^® à PEGETRON^® (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hématologique). La réduction moyenne des concentrations d’hémoglobine, par rapport aux valeurs initiales, était plus importante chez les patients ayant déjà été traités, comparativement à ceux qui ne l’avaient jamais été.

Les modifications de la dose (habituellement de PEGETRON^®) attribuables à l’anémie/anémie hémolytique étaient deux fois plus fréquentes chez les patients traités avec VICTRELIS TRIPLE^® (26 %), comparativement à ceux recevant PEGETRON^® en monothérapie (13 %). La proportion de patients qui ont arrêté de prendre le médicament à l’étude en raison d’une anémie était faible (1 % dans les deux groupes). Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion pour la prise en charge de l’anémie était de 3 % dans les groupes recevant VICTRELIS TRIPLE^®, comparativement à moins de 1 % chez les patients traités avec PEGETRON^® en monothérapie. Bien que les agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) ne soient pas approuvés pour la prise en charge de l’anémie en tant qu’effet indésirable associé au traitement de l’hépatite C chronique, leur emploi était autorisé pour le traitement de l’anémie, à la discrétion de l’investigateur, avec réduction ou non de la dose de ribavirine, dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3. Le pourcentage de patients traités avec de l’érythropoïétine était de 43 % dans le groupe recevant VICTRELIS TRIPLE^®, comparativement à 24 % chez les patients traités avec PEGETRON^®.

Une étude portant sur la prise en charge de l’anémie et réalisée chez des patients qui n’avaient jamais été traités a confirmé qu’une réduction de la dose de ribavirine est la stratégie recommandée pour la prise en charge initiale d’une anémie liée au traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hématologique).

PEGETRON^®

Renseignements d’innocuité généraux

Au cours des études cliniques, environ 1,2 % des patients ont souffert pendant le traitement par PEGETRON^® de troubles psychiatriques ayant menacé leur pronostic vital, tels que des idées suicidaires les ayant conduits ou non à une tentative de suicide ou au suicide, des psychoses accompagnées d’hallucinations, des troubles bipolaires et un comportement agressif, parfois envers les autres (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Comme c’est le cas avec les autres interférons alpha, des troubles ophtalmiques, entre autres des rétinopathies (y compris l’œdème maculaire), des hémorragies rétiniennes, l’obstruction de la veine ou de l’artère de la rétine, des exsudats rétiniens blancs, la diminution de l’acuité visuelle ou du champ visuel, la névrite optique et l’œdème papillaire sont survenus, quoique rarement, durant le traitement par l’interféron alfa-2b péguylé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables d’ordre cardiovasculaire, notamment l’arythmie, ont surtout semblé en corrélation avec une maladie cardiovasculaire préexistante et un traitement cardiotoxique antérieur. On a observé des cas de myocardiopathie chez des patients traités avec l’interféron alpha péguylé, mais ils se manifestaient plus souvent en présence de facteurs de risque avérés de maladie cardiovasculaire. Peu de données ont été recueillies sur l’évaluation de la réversibilité de la myocardiopathie signalée lors de l’emploi de l’interféron alpha péguylé; toutefois, des cas de myocardiopathie réversible ont été constatés chez des patients traités au moyen d’un interféron alpha.

Comme avec les autres interférons alpha, on a signalé de rares ou très rares cas de convulsions, de pancréatite, d’hypertriglycéridémie, d’arythmie, de diabète, de neuropathie périphérique, de colite (ischémique ou ulcéreuse), d’anémie aplasique, d’hypertension, d’ischémie cardiaque, d’infarctus du myocarde, d’ischémie cérébrovasculaire, d’hémorragie cérébrovasculaire, d’encéphalopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), de sarcoïdose ou d’exacerbation d’une sarcoïdose, d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, de nécrose au point d’injection, de rhabdomyolyse, de myosite, de dysfonctionnement rénal et d’insuffisance rénale lors de l’emploi de l’interféron alfa-2b péguylé.

Très rarement, les interférons alpha, incluant l’interféron alfa-2b péguylé utilisé seul ou en concomitance avec la ribavirine, peuvent être associés à une aplasie pure des globules rouges.

Les interférons alpha ont été associés à des altérations du métabolisme des lipides (y compris l’hypercholestérolémie et l’hyperlipémie) ainsi qu’à l’hypertension pulmonaire.

Il importe de maintenir une bonne hydratation des patients au cours du traitement par l’interféron alfa-2b péguylé, une hypotension liée à une déplétion hydrique ayant été observée dans certains cas au cours du traitement par des interférons alpha. Il pourrait se révéler nécessaire de compenser les pertes liquidiennes.

Pour obtenir plus de détails, consulter la monographie de PEGETRON^®.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques (≥ 1 % à < 4 %)

Le tableau 3 présente les effets indésirables (par classe de système-organe) rapportés chez 1 % ou plus, mais moins de 4 %, des patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^® et à une fréquence supérieure à celle observée chez les patients ayant reçu PEGETRON^®, dans les études SPRINT-1, SPRINT-2 et RESPOND-2.

Tableau 3 – Effets indésirables liés au traitement survenus à une fréquence ≥ 1 % et < 4 % chez les patients n’ayant jamais été traités (SPRINT-1 et SPRINT-2) et chez les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique (RESPOND-2), et à une fréquence supérieure à celle observée chez les patients ayant reçu PEGETRON^®

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Les effets indésirables rapportés chez moins de 1 % des patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^® et à une fréquence supérieure à celle observée chez ceux ayant reçu PEGETRON^® dans les études SPRINT-1, SPRINT-2 et RESPOND-2 sont énumérés ci-dessous.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : Diathèse hémorragique, hémolyse, lymphadénopathie et lymphopénie.

Troubles cardiaques : Infarctus du myocarde aigu, arythmie, fibrillation auriculaire, trouble cardiovasculaire, maladie coronarienne, palpitations, épanchement péricardique et péricardite.

Troubles auditifs et labyrinthiques : Surdité, malaise auriculaire et déficience auditive.

Troubles endocriniens : Goitre.

Troubles oculaires : Sensation anormale dans l’œil, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, douleur oculaire, prurit oculaire, œdème oculaire, œdème de la paupière, larmoiement accru, hyperémie oculaire, œdème papillaire, photophobie, ischémie rétinienne et rétinopathie.

Troubles gastro-intestinaux : Prurit anal, colite, sécheresse des lèvres, dysphagie, décoloration des selles, défécation fréquente, gastrite, saignement gingival, douleur gingivale, glossite, douleur dans le bas de l’abdomen, odynophagie, insuffisance pancréatique, pancréatite, proctalgie, hémorragie rectale, hypersécrétion salivaire, sensibilité des dents et décoloration de la langue.

Troubles hépatobiliaires : Cholécystite.

Troubles généraux et réactions au site d’administration : Gêne thoracique, trouble de guérison et douleur thoracique d’origine non cardiaque.

Troubles du système immunitaire : Sarcoïdose et porphyrie non aiguë.

Infections et infestations : Infection de l’oreille, épiglottite, infection fongique cutanée, gastroentérite, onychomycose, otite moyenne, pharyngite, infection des voies respiratoires, rhinite, septicémie et infection cutanée.

Investigations : Souffle cardiaque.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Trouble de l’appétit, diabète, goutte, hypercalcémie et hypokaliémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Arthrite, douleur osseuse, œdème articulaire, faiblesse musculaire, douleur thoracique musculosquelettique et douleur musculosquelettique.

Tumeurs bénignes, malignes et de nature non précisée (y compris kystes et polypes) :

Tumeur thyroïdienne.

Troubles du système nerveux : Ischémie cérébrale, encéphalopathie, hyperesthésie, troubles mentaux, névralgie, neuropathie périphérique et présyncope.

Troubles psychiatriques : Comportement anormal, agitation, apathie, hallucination auditive, trouble bipolaire, suicide, idées de meurtre, altération de l’état mental, crise de panique, paranoïa, décompensation psychiatrique, instabilité psychomotrice, tentative de suicide, idées suicidaires et hallucination visuelle.

Troubles rénaux et urinaires : Dysurie et nycturie.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : Aménorrhée et aspermie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Dysphonie, sécrétion accrue dans les voies respiratoires supérieures, vésication oropharyngée, orthopnée, fibrose pleurale, douleur pleurétique, embolie pulmonaire et insuffisance respiratoire.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Réactions de photosensibilité, ulcère cutané et urticaire.

Troubles vasculaires : Fluctuations de la tension artérielle, thrombose veineuse profonde, bouffées vasomotrices, pâleur, froideur des extrémités et thrombose veineuse.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Le tableau 4 présente quelques anomalies dans certaines constantes biologiques pendant le traitement chez les adultes ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^®. En cas de diminution de l’hémoglobine, il peut être nécessaire de réduire la dose de ribavirine ou d’en cesser l’administration (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et ÉTUDES CLINIQUES).

Tableau 4 – Constantes biologiques choisies

BOC = bocéprévir; IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé; RBV = ribavirine

On a également noté chez certains patients traités avec PEGETRON^® une augmentation du taux d’acide urique et de bilirubine non conjuguée associée à une hémolyse. Ces taux étaient toutefois revenus aux valeurs préthérapeutiques 4 semaines après la fin du traitement. Parmi les patients traités avec PEGETRON^® qui ont présenté des taux élevés d’acide urique dans le cadre des études cliniques, quelques-uns seulement ont été atteints de goutte clinique, mais aucun n’a vu son traitement modifié ou interrompu pour cette raison.

Neutrophiles et plaquettes

La proportion de patients présentant un nombre réduit de neutrophiles et de plaquettes était supérieure dans les groupes ayant reçu un traitement par VICTRELIS TRIPLE^®, comparativement aux patients ayant reçu PEGETRON^® seul. Parmi les patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^®, 7 % présentaient un nombre de neutrophiles inférieur à 0,5 × 10⁹/L, comparativement à 4 % des patients ayant reçu PEGETRON^® seul. Parmi les patients ayant reçu VICTRELIS TRIPLE^®, 3 % présentaient un nombre de plaquettes inférieur à 50 × 10⁹/L, comparativement à 1 % des patients ayant reçu PEGETRON^® seul (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hématologique, Neutropénie et EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit VICTRELIS^®

Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés après la commercialisation de VICTRELIS^®, en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine, indépendamment de la relation de cause à effet.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : Agranulocytose, pancytopénie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles gastro-intestinaux : Ulcères buccaux, stomatite.

Infections et infestations : Pneumonie, septicémie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Œdème angioneurotique, urticaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire), éruptions d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes généraux (syndrome DRESS), éruptions exfoliatrices, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, éruptions cutanées toxiques et toxicodermie.

PEGETRON^®

Les effets indésirables suivants signalés après la commercialisation du produit ont été reliés à l’IFNα-2b péguylé administré seul ou en association avec la RBV.

Troubles cardiaques : Ischémie cardiaque, infarctus du myocarde

Troubles auditifs et labyrinthiques : Troubles auditifs, perte auditive, vertiges Troubles endocriniens : Hyperthyroïdie, hypothyroïdie

Troubles oculaires : Décollement séreux rétinien

Troubles gastro-intestinaux : Douleur abdominale, colite (ulcéreuse et ischémique), pancréatite, stomatite

Troubles généraux et réactions au site d’administration : État asthénique (incluant asthénie, malaise et fatigue), douleurs thoraciques, nécrose au point d’injection, irritabilité Infections et infestations : Infection bactérienne (incluant la sepsie), infection fongique Troubles du métabolisme et de la nutrition : Déshydratation

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Myosite, rhabdomyolyse Troubles du système nerveux : Hémorragie cérébrovasculaire, ischémie cérébrovasculaire, paralysie faciale, céphalée migraineuse, paresthésie, neuropathie périphérique, convulsions Troubles psychiatriques : Anxiété, labilité émotionnelle

Troubles rénaux et urinaires : Dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Toux, dyspnée, fibrose pulmonaire Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Sécheresse de la peau, érythème polymorphe, prurit, éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique Troubles vasculaires : Hypertension, hypotension, palpitations

Une grande variété de troubles auto-immuns et à médiation immunitaire ont été rapportés lors de l’emploi d’interférons alpha, y compris les suivants :

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : Purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique

Troubles oculaires : Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé

Troubles vasculaires : Vasculite

Les cas suivants de réactions d’hypersensibilité aiguë ont été signalés : Troubles du système immunitaire : Anaphylaxie

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Œdème angioneurotique, urticaire

Des cas d’aplasie pure des globules rouges ont été signalés chez des patients recevant un traitement contre l’hépatite C et un agent stimulant l’érythropoïèse. Les agents stimulant l’érythropoïèse ne sont pas approuvés pour le traitement de l’anémie associée à l’hépatite C. Il faut donc tenir compte de l’augmentation potentielle du risque d’aplasie pure des globules rouges et de la production d’anticorps anti-érythropoïétine lorsqu’on envisage d’utiliser un agent stimulant l’érythropoïèse pour prendre en charge l’anémie secondaire au traitement de l’hépatite C.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

Médicaments contre-indiqués : alfuzosine, doxazosine, silodosine, tamsulosine, amiodarone, propafénone, quinidine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampine, dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine, cisapride, millepertuis (Hypericum perforatum), lovastatine, simvastatine, sildénafil ou tadalafil lorsqu’utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, pimozide, drospirénone, astémizole, terfénadine, midazolam (administration orale) et triazolam (administration orale) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aperçu

VICTRELIS^®

Effet des autres médicaments sur la pharmacocinétique de VICTRELIS^® VICTRELIS^® est principalement métabolisé par l’aldo-cétoréductase (AKR), partiellement métabolisé par le CYP3A4/5, et s’est avéré être un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) in vitro. L’administration concomitante de VICTRELIS^® et de médicaments qui exercent un effet inducteur ou inhibiteur sur le CYP3A4/5 peut diminuer ou accroître l’exposition à VICTRELIS^®. L’administration concomitante de VICTRELIS^® et de puissants inducteurs du CYP3A4/5, susceptibles d’entraîner une diminution considérable des concentrations plasmatiques de VICTRELIS^®, et donc de son efficacité, est contre-indiquée. Lors des études sur les interactions médicamenteuses avec le diflunisal et l’ibuprofène, deux inhibiteurs de l’AKR, l’exposition à VICTRELIS^® n’a pas augmenté de manière significative sur le plan clinique. VICTRELIS^® peut être administré en association avec des inhibiteurs de l’AKR (voir le tableau 1, CONTRE-INDICATIONS).

Effets de VICTRELIS^® sur la pharmacocinétique des autres médicaments VICTRELIS^® est un inhibiteur puissant du CYP3A4/5. L’exposition aux médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4/5 peut être accrue lorsque ces médicaments sont administrés conjointement avec VICTRELIS^®, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques et indésirables (voir le tableau 5). VICTRELIS^® n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP2E1 in vitro. En outre, VICTRELIS^® n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A4/5 in vitro. Dans une étude sur les interactions médicamenteuses avec la digoxine, VICTRELIS^® a démontré un faible potentiel inhibiteur sur la glycoprotéine P (P-gp) aux concentrations cliniques.

PEGETRON^®

Ribavirine : Les résultats d’épreuves in vitro portant sur des préparations de microsomes de cellules hépatiques humaines et de rats ont indiqué que le cytochrome P450 n’intervient pas dans la biotransformation de la ribavirine. En outre, la ribavirine n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 et rien n’indique dans les résultats des études de toxicité qu’elle induit les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque d’interactions médicamenteuses sous la dépendance du cytochrome P450 est minime.

Interféron alfa-2b péguylé : Selon les résultats d’une étude, l’administration de doses uniques d’interféron alfa-2b péguylé n’a eu aucun effet sur l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4 ou de la N-acétyl transférase hépatique. Toutefois, on a signalé dans la littérature une réduction de la clairance des substrats du CYP1A2 (p. ex., la théophylline) pouvant atteindre 50 % lorsqu’ils sont administrés avec d’autres interférons alpha. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence dans les cas où l’interféron alfa-2b péguylé est employé avec des médicaments qui sont biotransformés par le CYP1A2.

Une étude portant sur l’administration de doses multiples a permis d’évaluer les substrats du cytochrome P450 chez 26 sujets atteints d’hépatite C chronique qui ont reçu l’interféron alfa-2b péguylé à raison de 1,5 µg/kg par semaine pendant 4 semaines. Aucune inhibition des isoenzymes CYP1A2, CYP3A4 ou de la N-acétyl transférase n’a été observée. L’activité des isoenzymes CYP2C8 et CYP2C9 a augmenté de 27 %, alors que celle du CYP2D6 a augmenté de 69 %. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre de l’interféron alfa-2b péguylé avec des médicaments biotransformés par les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9 et CYP2D6.

Au cours d’une étude de pharmacocinétique reposant sur l’administration de doses multiples, aucune interaction n’a été notée entre l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine.

Interactions médicament-médicament

VICTRELIS^®

VICTRELIS^® doit être administré en association avec l’interféron alfa péguylé et la ribavirine. Voir les monographies respectives de l’interféron alfa péguylé et de la ribavirine pour l’information sur les interactions médicamenteuses avec ces agents. Suivre les recommandations les plus prudentes.

L’administration de VICTRELIS^®, en association avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 et des médicaments dont la clairance dépend fortement de l’isoenzyme CYP3A4/5, et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves ou mettant la vie en danger, est contre-indiquée (voir le tableau 1, CONTRE-INDICATIONS).

Des recommandations cliniques au sujet des interactions médicamenteuses établies ou potientiellement importantes entre VICTRELIS^® et d’autres médicaments sont présentées au tableau 5. Les augmentations de concentration d’importance clinique sont indiquées par une flèche pointant vers le haut (« ↑ »), tandis que les diminutions d’importance clinique sont indiquées par une flèche pointant vers le bas (« ↓ ») (voir la section PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE et les tableaux 25 et 26).

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes : une modification de la dose ou du schéma thérapeutique peut être recommandée d’après les études portant sur les interactions médicamenteuses ou les interactions prédites (voir les tableaux 25 et 26)

FMF = fièvre méditerranéenne familiale

IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé

VIH = virus de l’immunodéficience humaine

HAP = hypertension artérielle pulmonaire

i.v. = intraveineuse

a : L’ampleur (rapports estimés) et l’orientation (↑, positif; ↓, négatif; ou ↔, absence d’effet) des interactions sont rapportées aux tableaux 25 et 26 (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Interactions médicament-médicament). b : L’absence d’effet (↔) d’un rapport moyen estimé n’est pas considérée comme cliniquement significative.

PEGETRON^®

Consulter la monographie de PEGETRON^® pour connaître les recommandations au sujet des interactions médicamenteuses entre la ribavirine ou l’interféron alfa-2b péguylé et les antirétroviraux contre le VIH, la telbivudine et les antiacides.

Étant donné la longue demi-vie de la ribavirine, toute interaction demeure possible pendant les 2 mois qui suivent la fin du traitement avec PEGETRON^® (ce qui correspond à 5 fois la demi-vie de la ribavirine).

Interactions médicament-aliment

Une exposition accrue au bocéprévir a été observée après l’administration avec des aliments. VICTRELIS TRIPLE^® doit être administré avec des aliments. Le type d’aliments ne modifie pas l’exposition au bocéprévir (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Interactions médicament-herbe médicinale

Comme avec les autres interférons alpha, on a observé, en de rares occasions, des cas d’infiltrats pulmonaires, de pneumopathie inflammatoire ou de pneumonie, entraînant parfois le décès, chez des patients traités avec l’interféron alfa-2b péguylé. De plus, ces derniers ont été signalés plus fréquemment dans les cas où du shosaikoto (aussi connu sous le nom de Xiao Chai Hu Tang), un remède chinois à base d’herbes, et l’interféron alpha étaient administrés de façon concomitante.

Millepertuis (Hypericum perforatum)

L’administration conjointe du millepertuis et de VICTRELIS TRIPLE^® peut entraîner une perte de la réponse virologique à VICTRELIS TRIPLE^® (voir CONTRE-INDICATIONS).

Effets du médicament sur les constantes biologiques

Les effets du médicament sur les constantes biologiques n’ont pas été établis.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les capsules VICTRELIS^® (bocéprévir) ne sont indiquées que pour l’administration par voie orale et doivent être utilisées uniquement en association avec un interféron alpha péguylé et la ribavirine. Il est important de prendre une dose de VICTRELIS^® (800 mg) trois fois par jour (toutes les 7 à 9 heures). Le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® ne doit être entrepris que par un médecin expérimenté dans le traitement de l’hépatite C.

La poudre pour solution injectable PEGETRON^® (interféron alfa-2b péguylé) s’administre par voie sous-cutanée à l’aide du dispositif d’administration unidose CLEARCLICK™ et des aiguilles jetables fournies avec ce médicament.

Dose recommandée

Dans le traitement des patients adultes qui sont infectés par le génotype 1 du VHC, les recommandations posologiques pour les trois médicaments constituant le traitement sont les suivantes :

PEGETRON^® (IFNα-2b péguylé et RBV)

La dose recommandée des capsules PEGETRON^® (ribavirine) est de 800 à 1 400 mg par jour, en fonction du poids du patient (voir le tableau 6). Les capsules de ribavirine doivent être administrées chaque jour, par voie orale, en deux doses fractionnées (matin et soir) avec de la nourriture.

La dose recommandée de poudre pour solution injectable PEGETRON^® (interféron alfa-2b péguylé) est de 1,5 µg/kg/semaine par voie sous-cutanée (voir le tableau 6). L’interféron alfa-2b péguylé doit être administré une fois par semaine.

Tableau 6 – Recommandations posologiques pour PEGETRON^® chez les patients n’ayant jamais été traités et ceux ayant déjà connu un échec thérapeutique^a

IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé

a : La dose quotidienne des capsules PEGETRON^® (ribavirine) est généralement de 13 ± 2 mg/kg/jour. b : Après reconstitution conformément aux directives

* : Doit être calculé en fonction du poids corporel du patient.

VICTRELIS^®

La dose recommandée de VICTRELIS^® est de 800 mg (quatre capsules de 200 mg) par voie orale trois fois par jour (toutes les 7 à 9 heures) avec des aliments (avec un repas ou une collation).

Durée du traitement

Pour certains sous-groupes, les recommandations posologiques suivantes diffèrent de celles étudiées dans les études cliniques de phase 3 (voir ÉTUDES CLINIQUES). Un traitement axé sur la réponse est recommandé pour la plupart des patients, mais un schéma thérapeutique prolongé est recommandé pour certains groupes cibles (p. ex., les patients atteints d’une cirrhose).

Interruption du traitement selon la règle de futilité

Il est recommandé de cesser le traitement chez tous les patients :

1. 1) ayant un taux d’ARN du VHC ≥ 1 000 UI/mL à la semaine 8; ou
2. 2) ayant un taux d’ARN du VHC ≥ 100 UI/mL à la semaine 12; ou
3. 3) ayant un taux confirmé d’ARN du VHC détectable à la semaine 24.

Les recommandations concernant la durée du traitement sont décrites ci-dessous et reprises dans les paragraphes subséquents :

• Patients n’ayant jamais été traités

  • Patients sans cirrhose
  • Patients présentant une faible réponse à l’interféron
  • Patients atteints de cirrhose

• Patients ayant déjà connu un échec thérapeutique avec l’interféron péguylé et la ribavirine

  • Patients (ayant partiellement répondu à un traitement antérieur ou ayant connu une rechute) sans cirrhose
  • Patients n’ayant pas répondu à un traitement antérieur
  • Patients atteints de cirrhose

Durée du traitement recommandée pour les patients n’ayant jamais été traités Patients sans cirrhose

Amorcer le traitement avec PEGETRON^® pour quatre semaines (semaines de traitement 1 à 4), selon les recommandations posologiques présentées au tableau 6.

Ajouter VICTRELIS^® au traitement avec PEGETRON^® à partir de la semaine 5. Selon le taux d’ARN du VHC du patient aux semaines 8, 12 et 24, se reporter aux directives suivantes du traitement axé sur la réponse (TAR) afin d’établir la durée du traitement (voir le tableau 7).

Tableau 7 – Durée du traitement selon les directives du traitement axé sur la réponse chez les patients sans cirrhose n’ayant jamais été traités

a : Dans les études cliniques, le taux plasmatique d’ARN du VHC a été mesuré au moyen du test Roche COBAS* TaqMan* dont la limite inférieure de détection est de 9,3 UI/mL et la limite inférieure de quantification est de 25 UI/mL (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire).

Patients présentant une faible réponse à l’interféron

Il faut envisager un traitement chez les patients n’ayant jamais été traités présentant une faible réponse à l’interféron (diminution < 1,0 log₁₀ de l’ARN du VHC à la semaine 4 avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine seuls), qui consiste en PEGETRON^® pendant 4 semaines, selon les recommandations posologiques présentées au tableau 6, puis VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® pendant 44 semaines (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Patients atteints de cirrhose

Les patients présentant une cirrhose compensée doivent recevoir PEGETRON^® pendant 4 semaines, selon les recommandations posologiques présentées au tableau 6, puis VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® pendant 44 semaines.

Durée du traitement recommandée pour les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique

Patients sans cirrhose (ayant partiellement répondu à un traitement antérieur ou ayant connu une rechute)

Amorcer le traitement avec PEGETRON^® pour quatre semaines (semaines de traitement 1 à 4), selon les recommandations posologiques présentées au tableau 6.

Ajouter VICTRELIS^® au traitement avec PEGETRON^® à partir de la semaine 5. Selon le taux d’ARN du VHC du patient aux semaines 8, 12 et 24, se reporter aux directives suivantes du traitement axé sur la réponse (TAR) afin d’établir la durée du traitement (voir le tableau 8).

a : Patients ayant déjà connu un échec thérapeutique avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine : patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur (patients présentant une diminution de la charge virale de l’ARN du VHC ≥ 2 log₁₀ à la semaine 12 mais n’ayant jamais obtenu une réponse virologique soutenue); patients ayant connu une rechute (patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement antérieur, puis détectable par la suite). b : Dans les études cliniques, le taux plasmatique d’ARN du VHC a été mesuré au moyen du test Roche COBAS* TaqMan* dont la limite inférieure de détection est de 9,3 UI/mL et la limite inférieure de quantification est de 25 UI/mL (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire).

Patients n’ayant pas répondu à un traitement antérieur

Les patients présentant une réduction de moins de 2 log₁₀ du taux d’ARN du VHC à la semaine 12 lors d’un traitement antérieur avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine doivent recevoir PEGETRON^® pendant 4 semaines, selon les recommandations présentées au tableau 6, puis VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® pendant 44 semaines (voir ÉTUDES CLINIQUES). Il est recommandé d’interrompre le traitement avec VICTRELIS^® administré conjointement avec PEGETRON^® chez les patients qui présentent un taux d’ARN du VHC égal ou supérieur à 1 000 UI/mL à la semaine 8, un taux d’ARN du VHC égal ou supérieur à 100 UI/mL à la semaine 12, ou un taux d’ARN du VHC détectable confirmé à la semaine 24.

Un traitement axé sur la réponse n’est pas recommandé chez les patients n’ayant pas répondu à un traitement antérieur.

Patients atteints de cirrhose

Les patients présentant une cirrhose compensée doivent recevoir PEGETRON^® pendant 4 semaines, selon les recommandations posologiques présentées au tableau 6, puis VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® pendant 44 semaines.

Il est recommandé d’interrompre le traitement chez les patients qui présentent un taux d’ARN du VHC égal ou supérieur à 1 000 UI/mL à la semaine 8, un taux d’ARN du VHC égal ou supérieur à 100 UI/mL à la semaine 12, ou un taux d’ARN du VHC détectable confirmé à la semaine 24.

Pour de plus amples renseignements concernant un traitement avec VICTRELIS TRIPLE^® chez des patients présentant une cirrhose compensée, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique.

Ajustement de la posologie

PEGETRON^® (IFNα-2b péguylé et RBV)

En général, on peut ajuster la posologie de PEGETRON^® en fonction de la tolérance du patient au traitement. Si des effets indésirables sévères se manifestent en cours de traitement ou si on obtient des anomalies des constantes biologiques, il convient de modifier la posologie ou d’interrompre temporairement le traitement par l’interféron alfa-2b péguylé ou la ribavirine, ou par les deux médicaments à la fois, jusqu’à ce qu’ils disparaissent ou diminuent.

Si, une fois la dose ajustée, l’intolérance persiste ou se répète, ou encore si la maladie évolue rapidement, il faut abandonner le traitement par VICTRELIS TRIPLE^®.

Ajustement de la posologie lors du traitement avec PEGETRON^® (ribavirine) – Hémoglobinémie Il est recommandé de réduire la dose de ribavirine chez les patients n’ayant jamais été traités ou ayant déjà connu un échec thérapeutique et dont l’hémoglobinémie a chuté sous les 100 g/L (voir le tableau 9). On doit mettre définitivement fin au traitement par VICTRELIS TRIPLE^® chez tout patient dont l’hémoglobinémie passe sous le seuil de 85 g/L.

Tableau 9 – Réduction de la dose des capsules de ribavirine

Chez les patients qui ont des antécédents de maladie cardiovasculaire stable, on recommande de réduire la dose de ribavirine si l’hémoglobinémie est abaissée de 20 g/L ou plus durant 4 semaines consécutives au cours du traitement. De plus, le patient cardiaque dont l’hémoglobinémie demeure inférieure à 120 g/L, en dépit de l’administration d’une dose réduite durant 4 semaines, devra abandonner le traitement par VICTRELIS TRIPLE^®.

Ajustement de la posologie lors du traitement avec PEGETRON^® (interféron alfa-2b péguylé) – Nombre de neutrophiles

Il est recommandé de réduire la dose d’interféron alfa-2b péguylé chez les patients dont le nombre de neutrophiles chute sous les 0,75 × 10⁹/L (voir le tableau 10). Il convient d’interrompre le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® définitivement si le nombre de neutrophiles passe sous les 0,5 × 10⁹/L.

Tableau 10 – Réduction de la dose de la poudre pour solution injectable PEGETRON^® (interféron alfa-2b péguylé)

Ajustement de la posologie lors du traitement avec PEGETRON^® – Valeurs d’analyse de laboratoires

Voici les lignes directrices ayant servi à l’ajustement des doses au cours des études cliniques, mises au point d’après les valeurs d’analyses de laboratoire.

Tableau 11 – Ajustement de la posologie chez les patients

IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé

a : Réduction de la dose de ribavirine : La 1^re réduction de la dose de ribavirine chez les patients adultes est de 200 mg/jour, sauf chez les patients qui reçoivent la dose de 1 400 mg; elle est alors de 400 mg/jour. Le cas échéant, la 2^e réduction de dose de ribavirine est de 200 mg/jour. Les patients dont la dose de ribavirine est réduite à 600 mg par jour doivent prendre une capsule de 200 mg le matin et deux capsules de 200 mg le soir.

b : Réduction de la dose d’interféron alfa-2b péguylé : La dose d’interféron alfa-2b péguylé doit être réduite par paliers de

0,5 µg/kg/semaine.

c : Ces lignes directrices s’adressent aux patients atteints de cardiopathie stable. Les patients ayant des antécédents de cardiopathie importante ou instable ne doivent pas être traités avec PEGETRON^® (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

VICTRELIS^®

^®. VICTRELIS^® ne doit pas être

interféron alpha péguylé et ribavirine.

Ajustements posologiques dans les populations particulières

^® n’est requis chez les patients atteints

^® (voir CONTRE-INDICATIONS).

(voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Populations et situations particulières, Insuffisance hépatique). Pour de plus amples renseignements concernant un traitement avec VICTRELIS TRIPLE^® chez des patients présentant une cirrhose compensée, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique. L’innocuité et l’efficacité de VICTRELIS^® n’ont pas fait l’objet d’études chez les patients présentant une cirrhose décompensée. VICTRELIS TRIPLE^® est contre-indiqué chez les patients présentant une décompensation hépatique (score de Child-Pugh > 6 [classes B et C]).

Dose oubliée

PEGETRON^® (IFNα-2b péguylé et RBV)

Ribavirine

Si un patient oublie une dose de ribavirine, la dose oubliée doit être prise dès que possible, le même jour. Si 24 heures se sont déjà écoulées, le patient doit se renseigner auprès de son médecin sur ce qu’il doit faire. Le patient ne doit jamais prendre deux doses de médicament à la fois.

Interféron alfa-2b péguylé

Si un patient oublie une dose d’interféron alfa-2b péguylé, la dose oubliée doit être prise dès que possible, le même jour, ou le lendemain, et il doit continuer de suivre le schéma posologique prescrit par son médecin. Si plusieurs jours se sont déjà écoulés, le patient doit consulter son médecin pour savoir ce qu’il doit faire. Le patient ne doit jamais prendre deux doses de médicament à la fois.

VICTRELIS^®

Si un patient oublie une dose et qu’il reste moins de deux heures avant la dose suivante, il ne doit prendre que la dose suivante.

Si un patient oublie une dose et qu’il reste plus de deux heures avant la dose suivante, il doit prendre la dose omise avec des aliments, puis reprendre l’horaire habituel.

Traitements concomitants

On a utilisé avec succès l’acétaminophène pour atténuer la fièvre et les céphalées qui peuvent accompagner le traitement par l’interféron alfa-2b péguylé. La dose d’acétaminophène recommandée est de 500 mg à 1 g, prise 30 minutes avant l’administration de la solution injectable d’interféron alfa-2b péguylé. La dose maximale d’acétaminophène est de 1 g, 4 f.p.j. À moins d’avis contraire du médecin traitant, le traitement d’appoint à l’acétaminophène ne doit pas être administré pendant plus de 5 jours consécutifs, car il pourrait empêcher de bien cerner la cause de la fièvre s’il était administré plus longtemps.

Pour préparer la solution à partir de la poudre pour solution injectable d’interféron alfa-2b péguylé en dispositif d’administration unidose CLEARCLICK™

Avant d’injecter la solution préparée à partir de la poudre pour solution injectable PEGETRON^® (interféron alfa-2b péguylé) à l’aide du dispositif d’administration unidose CLEARCLICK™, il faut activer la cartouche à deux compartiments pour mélanger la poudre et le diluant stérile de manière à obtenir une solution. La poudre doit être complètement dissoute. La dose prescrite de PEGETRON^® doit être choisie sur le cadran et injectée par voie sous-cutanée. Les étapes à suivre pour la reconstitution et l’administration sont expliquées en détail dans les Renseignements pour le consommateur (Partie III).

Comme c’est le cas pour tout médicament à usage parentéral, il faut examiner la solution reconstituée avant de l’administrer. Ne pas utiliser si un changement de couleur est noté.

L’interféron alfa-2b péguylé doit être administré à la température ambiante.

SURDOSAGE

VICTRELIS^®

Des doses quotidiennes pouvant atteindre 3 600 mg ont été administrées à des volontaires en santé pendant 5 jours sans qu’aucun effet symptomatique soit observé.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec VICTRELIS^®. Lors d’un surdosage, un traitement d’appoint général doit être instauré, y compris une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. VICTRELIS^® n’est pas éliminé par dialyse.

PEGETRON^®

Nous disposons de peu de données sur le surdosage. Les principaux effets du surdosage ont été une augmentation de l’incidence et de la gravité des effets indésirables signalés après la prise de doses thérapeutiques de PEGETRON^®. Des effets indésirables graves ont été rapportés dans les cas de surdosage avec PEGETRON^®. Consulter la monographie de PEGETRON^® pour obtenir des renseignements supplémentaires.

Ribavirine : Le traitement d’un surdosage par la ribavirine consiste à mettre en œuvre les mesures d’appoint habituelles et à surveiller les signes vitaux et l’état clinique du patient. On ne connaît pas d’antidote spécifique de la ribavirine. Bien qu’on ne dispose pas de données à ce sujet, on peut administrer du charbon activé pour aider à éliminer la partie de médicament non encore absorbée. L’hémodialyse n’a pour ainsi dire aucun effet sur les taux de ribavirine.

Interféron alfa-2b péguylé : La ligne de démarcation entre la dose thérapeutique et le surdosage d’interféron alfa-2b péguylé n’est pas clairement établie. Les symptômes de surdosage peuvent comprendre une amplification des effets indésirables, notamment des symptômes pseudo-grippaux, une leucopénie ou une thrombocytopénie et une augmentation des taux sériques d’enzymes hépatiques. On peut atténuer la gravité de ces effets en adaptant la dose et la fréquence posologique ou, dans certains cas, en cessant le traitement par l’interféron alfa-2b péguylé. Les effets indésirables d’ordre cardiovasculaire, comme l’hypotension et l’arythmie, peuvent nécessiter un traitement d’appoint.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région. Pour obtenir des renseignements supplémentaires au sujet du surdosage, consulter la monographie de PEGETRON^®.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

VICTRELIS^®

Bocéprévir : VICTRELIS^® est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC. VICTRELIS^® se lie de façon covalente, mais réversible, à la sérine (Ser139) du site actif de la protéase NS3/4A par l’intermédiaire d’un groupement fonctionnel (alpha) -cétoamide afin d’inhiber la réplication virale dans les cellules hôtes infectées par le VHC.

PEGETRON^®

On ne connaît pas le mécanisme grâce auquel le traitement par PEGETRON^® inhibe l’ARN du VHC.

Ribavirine : Le mécanisme par lequel la ribavirine exerce son effet sur le VHC reste à élucider. Aux concentrations physiologiques, ni la ribavirine ni ses métabolites nucléotidiques intracellulaires n’ont montré d’action inhibitrice contre les enzymes spécifiques du VHC ou contre la réplication du VHC. À l’issue de plusieurs études cliniques portant sur l’administration de ribavirine sous sa forme orale en monothérapie pour traiter l’hépatite C chronique, on a conclu que la ribavirine n’éliminait pas le VHC du sérum, pas plus qu’elle n’améliorait les données histologiques hépatiques après 6 à 12 mois de traitement et une période de postobservation de 6 mois. Toutefois, à la lumière de la réduction de la charge virale qui a été observée, il a été démontré que la ribavirine augmente l’efficacité de l’interféron alfa-2b péguylé lorsqu’elle est utilisée en association avec ce médicament dans le traitement de l’hépatite C chronique.

Interféron alfa-2b péguylé : L’interféron alfa-2b péguylé renferme une forme modifiée d’interféron alfa-2b recombinant, obtenue par conjugaison covalente avec une chaîne de monométhoxypolyéthylène glycol (PEG, poids moléculaire moyen de 12 000 daltons). L’interféron alfa-2b péguylé est un modulateur de réponses biologiques. La molécule entière a un poids moléculaire moyen d’environ 31 000 daltons. Les résultats d’études in vitro et in vivo portent à croire que l’activité biologique de l’interféron alfa-2b péguylé est attribuable à la fraction interféron alfa-2b.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs membranaires spécifiques à la surface des cellules. Des études avec d’autres interférons ont permis de démontrer une spécificité propre à l’espèce. Cependant, certaines espèces de singe, p. ex., le singe rhésus, sont sensibles à la stimulation pharmacodynamique lors d’une exposition aux interférons humains de type I. Les résultats de plusieurs études indiquent qu’une fois lié à la membrane cellulaire, l’interféron déclenche un enchaînement complexe de phénomènes intracellulaires, notamment l’induction de certaines enzymes. On croit que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réactions des cellules à l’interféron, notamment l’inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées, la suppression de la prolifération cellulaire et d’autres effets immunomodulateurs tels que l’intensification de l’activité phagocytaire des macrophages et l’augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. N’importe laquelle de ces réactions, voire toutes ces réactions, peut contribuer aux effets thérapeutiques des interférons.

Pharmacodynamie

VICTRELIS^®

Évaluation de l’effet de VICTRELIS^® sur l’intervalle QTc

Dans une étude à quatre volets, avec permutation, à doses multiples, contrôlée par placebo et comparateur actif et avec répartition aléatoire, on a évalué l’effet du bocéprévir sur l’intervalle QT/QTc à des doses de 800 mg 3 f.p.j. (doses thérapeutiques) et à des doses de 1 200 mg 3 f.p.j. chez 36 sujets en santé ayant reçu des doses multiples pendant 5 jours. Les concentrations maximales moyennes aux doses de 800 mg et de 1 200 mg étaient de 1 690 ng/mL et de 1 940 ng/mL, respectivement. Aucune différence significative n’a été observée entre le bocéprévir et le placebo quant à l’intervalle QTc. Aux concentrations maximales moyennes de 1 690 et de 1 940 ng/mL du bocéprévir, atteintes 2 heures après l’administration de 800 mg et de 1 200 mg, les augmentations moyennes de l’intervalle QTcF, ajusté en fonction du placebo, étaient de 4,5 et de 0,3 ms avec des limites supérieures de l’IC à 95 % de 7,3 et de 3,1 ms, respectivement. Les augmentations maximales moyennes de l’intervalle QTcF, ajusté en fonction du placebo, ont été notées 4 heures après l’administration de la dose et elles étaient de 5,8 et de 2,9 ms avec des limites supérieures de l’IC à 95 % de 8,7 et de 5,7 ms, respectivement. Par conséquent, dans cette étude permettant de déceler de faibles effets, la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour l’intervalle QTc le plus long, ajusté en fonction du placebo et corrigé par rapport aux valeurs initiales, conformément à une méthode de correction individuelle, était inférieure à 10 ms, soit le seuil réglementaire. La dose de 1 200 mg est reliée à une augmentation maximale d’environ 15 % de l’exposition au bocéprévir, ce qui pourrait ne pas inclure les expositions imputables à l’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou à l’administration chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. Cependant, aux doses étudiées lors de l’étude rigoureuse sur l’intervalle QT, il ne semblait pas y avoir de lien entre la concentration et l’intervalle QT. On ne s’attend donc à aucun effet sur l’intervalle QTc dans les cas d’exposition plus élevée.

Pharmacocinétique

Bocéprévir

Chaque capsule VICTRELIS^® contient un mélange de deux diastéréoisomères en quantités à peu près égales dont l’isomère pharmacologiquement actif SCH 534128 (isomère-S), et l’isomère SCH 534129 (isomère-R). Dans le plasma, le rapport de ces diastéréoisomères est d’environ 2:1 en faveur de l’isomère pharmacologiquement actif SCH 534128. Les concentrations plasmatiques du bocéprévir présentées ci-dessous sont établies en tenant compte des deux diastéréoisomères.

Les propriétés pharmacocinétiques du bocéprévir ont été évaluées chez des adultes en santé et chez des patients infectés par le VHC (voir le tableau 12 ci-dessous et le tableau 23, PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Tableau 12 – Sommaire des paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir à l’état d’équilibre chez des sujets en santé (n = 71)

ASC_(τ) = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour chaque intervalle posologique à partir de 0.

Le profil pharmacocinétique d’une dose unique et de doses multiples de bocéprévir de 50 mg à 800 mg et de 100 mg à 1 200 mg, respectivement, a été évalué. En général, les résultats pharmacocinétiques étaient similaires chez les sujets en santé et chez les patients infectés par le VHC.

Absorption

Après administration orale, le bocéprévir a été absorbé, sa concentration plasmatique maximale ayant été atteinte en 2 heures (T_max médian). L’ASC, la C_max et la C_min à l’état d’équilibre ont augmenté de façon inférieure et non proportionnelle à la dose et les expositions individuelles se chevauchaient substantiellement à des doses de 800 mg et de 1 200 mg, ce qui semble indiquer une absorption réduite à des doses plus élevées. L’accumulation est minime, et l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint après environ un jour de traitement au moyen d’une dose administrée trois fois par jour.

La biodisponibilité absolue de VICTRELIS^® n’a pas été évaluée.

Effets des aliments sur l’absorption orale

VICTRELIS^® doit être administré avec des aliments. Les aliments ont entraîné une augmentation de l’exposition au bocéprévir pouvant atteindre 60 %, à la dose de 800 mg trois fois par jour, lorsque le médicament était administré avec un repas, comparativement à l’administration à jeun. La biodisponibilité du bocéprévir était similaire, peu importe le type de repas (p. ex., repas riche ou faible en matières grasses) ou que le médicament ait été pris 5 minutes avant, pendant ou immédiatement après le repas. Par conséquent, VICTRELIS^® peut être pris sans égard au type de repas ou au moment lors du repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen du bocéprévir est d’environ 717 L (n = 71) à l’état d’équilibre. Chez l’humain, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 75 % après l’administration d’une dose unique de VICTRELIS^® de 800 mg. Le bocéprévir est administré sous forme de mélange composé, à proportion égale, de deux diastéréoisomères rapidement interconvertis dans le plasma l’un des diastéréoisomères est pharmacologiquement actif alors que l’autre est inactif.

Métabolisme

Selon des études in vitro, le bocéprévir est principalement métabolisé par l’aldo-cétoréductase, en métabolites cétoniques inactifs contre le VHC. Après l’administration orale d’une dose unique de 800 mg de bocéprévir marqué au ¹⁴C, les métabolites les plus abondants dans la circulation étaient un mélange diastéréoisomérique de métabolites cétoniques correspondant à une exposition moyenne environ quatre fois plus importante que celle du bocéprévir. Le bocéprévir subit également, dans une moindre mesure, un métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4/5.

Excrétion

La demi-vie plasmatique moyenne d’élimination (t_½) du bocéprévir est d’environ 3,0 heures (n = 71). La clairance corporelle totale (CL/F) moyenne du bocéprévir est d’environ 159 L/h (n = 71). Après l’administration orale d’une dose unique de 800 mg de bocéprévir marqué au ¹⁴C, environ 79 % et 9 % de la dose ont été excrétés dans les fèces et l’urine, respectivement, et environ 8 % et 3 % de la dose radiomarquée ont été éliminés sous forme de bocéprévir dans les fèces et l’urine. Ces données indiquent que le bocéprévir est éliminé principalement par le foie.

Ribavirine

Absorption

La ribavirine administrée par voie orale est absorbée rapidement et en grande partie. Cependant, comme elle subit un métabolisme de premier passage, sa biodisponibilité absolue se situe entre 33 et 64 %. On a noté une relation linéaire entre la dose et l’ASC_tf après avoir administré des doses uniques de ribavirine allant de 200 à 1 200 mg. Le volume apparent de distribution de cette substance est d’environ 5 000 L. Les C_max montrent que l’accumulation plasmatique de la ribavirine est environ 4,7 fois plus élevée après l’administration de doses répétées durant 6 semaines qu’après la prise d’une dose unique, mais il est possible que l’état d’équilibre n’ait pas encore été atteint au bout de 6 semaines. L’administration par voie orale de 600 mg de ribavirine 2 f.p.j. s’est traduite par une concentration plasmatique moyenne de 2 200 ng/mL (37 %). On a établi la demi-vie moyenne à 298 heures (30 %) après l’arrêt de l’administration de la ribavirine, ce qui reflète probablement la lente élimination de ce composé des espaces non plasmatiques.

La pharmacocinétique de la ribavirine est caractérisée par une grande variabilité intraindividuelle et interindividuelle (variabilité intraindividuelle de 30 % environ pour l’ASC et la C_max) suivant l’administration par voie orale de doses uniques. Cela pourrait s’expliquer par le métabolisme de premier passage considérable qu’elle subit de même que par son passage dans l’espace sanguin et au-delà.

Distribution

Le mode de transport de la ribavirine dans les espaces non plasmatiques a surtout été étudié sur les globules rouges et on a conclu qu’il était principalement tributaire d’un transporteur nucléosidique équilibrant de type e_s. Ce type de transporteur se retrouve sur pratiquement tous les types de cellules, ce qui explique sans doute le grand volume de distribution de ce composé. Le rapport des concentrations de ribavirine dans le sang entier et dans le plasma est d’environ 60 pour 1. L’excédent de ribavirine dans le sang entier se présente sous forme de ribavirine nucléotidique emprisonnée dans des érythrocytes.

Métabolisme

La biotransformation de la ribavirine se fait par deux voies : 1) une voie réversible de phosphorylation dans les cellules nucléées, 2) une voie de dégradation par déribosylation et hydrolyse des amides qui aboutit à la formation d’un métabolite, le triazole carboxamide. La ribavirine et ses métabolites acide triazole carboxylique sont excrétés par voie rénale. Après l’administration, par voie orale, d’une dose de ribavirine de 600 mg marquée au ¹⁴C, à peu près 61 % et 12 % de la dose radioactive sont éliminés dans l’urine et les fèces respectivement en l’espace de 336 heures. On a retrouvé 17 % de la dose administrée sous forme inchangée.

Effet de la nourriture sur l’absorption de la ribavirine : Au cours d’une étude de pharmacocinétique ayant porté sur l’administration d’une dose unique, la prise de la ribavirine avec un repas à forte teneur en gras (841 kcal, 53,8 g de matières grasses, 31,6 g de protéines et 57,4 g de glucides) a entraîné une hausse de 70 % de l’ASC_t (ASC du temps zéro à la dernière concentration mesurable) et de la C_max. Il est possible que la biodisponibilité accrue notée durant cette étude découle d’un transit gastro-intestinal plus long de la ribavirine ou de la modification du pH gastro-intestinal. On ignore quelle peut être la portée des résultats de cette étude avec une dose unique sur le plan clinique. Lors de l’étude de base réalisée sur l’efficacité du médicament, les sujets devaient prendre la ribavirine avec des aliments de manière à obtenir des concentrations plasmatiques maximales de cette substance.

Interféron alfa-2b péguylé

Absorption

L’interféron alfa-2b péguylé est une forme d’interféron alfa-2b bien caractérisé, modifié par ajout de chaînes de polyéthylèneglycol (« péguylation »), comprenant surtout de l’interféron monopéguylé et une petite quantité d’interféron dipéguylé et d’interféron alfa-2b libre. La demi-vie plasmatique de l’interféron alfa-2b péguylé est plus longue que celle de l’interféron alfa-2b non péguylé. L’interféron alfa-2b péguylé peut se transformer en interféron alfa-2b libre en se délestant des chaînes de PEG (« dépéguylation »). L’activité biologique des isomères péguylés est comparable sur le plan qualitatif, mais moins importante que celle de l’interféron alfa-2b libre.

Distribution

Après l’administration d’interféron alfa-2b péguylé par voie sous-cutanée, la concentration maximale sérique (C_max) est atteinte dans un délai de 15 à 44 heures et se maintient pendant 48 à 72 heures. La C_max et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) relatives à l’interféron alfa-2b péguylé augmentent avec la dose administrée. Le volume de distribution apparent est de 0,99 L/kg en moyenne.

L’administration de doses multiples entraîne l’accumulation d’interférons immunoréactifs. Cependant, l’activité biologique n’augmente que modestement, comme en témoignent les résultats du dosage biologique.

Métabolisme

La demi-vie plasmatique moyenne d’élimination (t_½) de l’interféron alfa-2b péguylé est d’environ 40 heures, avec une clairance apparente de 22,0 mL/h × kg. Les processus mis en jeu dans l’élimination des interférons chez l’homme n’ont pas encore été parfaitement élucidés. D’après l’analyse de régression rétrospective du rapport Cl/F de l’interféron alfa-2b péguylé et de la clairance de la créatinine réalisée à partir d’une base de données pondérées, on a déterminé que les reins assurent environ 30 % de la clairance apparente de l’interféron alfa-2b péguylé.

Analyse pharmacocinétique de la ribavirine et de l’interféron alfa-2b péguylé administrés en association

Administration

Une analyse pharmacocinétique de la ribavirine a été réalisée chez des patients traités avec PEGETRON^® à partir d’échantillons de sérum prélevés au bout de 12, 24 et 48 semaines de traitement. D’après les modèles pharmacocinétiques, en recommandant des doses de 800 mg/jour de ribavirine pour les patients pesant moins de 65 kg, de 1 000 mg/jour pour ceux pesant entre 65 et 85 kg et de 1 200 mg/jour pour ceux pesant plus de 85 kg (en association avec de l’interféron alfa-2b péguylé administré à raison de 1,5 µg/kg) plutôt que l’emploi d’une dose universelle de 800 mg/jour, on a obtenu une augmentation du taux de réponse soutenue¹ de 6,3 %. Cette augmentation était encore plus marquée (7,4 %) chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC que chez ceux infectés par un autre génotype de ce virus (3,8 %).

On a en outre noté une légère augmentation de 2,5 % du taux de toxicité – défini comme le pourcentage de patients présentant une hémoglobinémie inférieure à 0,105 g/L à la quatrième semaine de traitement – par rapport à celui de la dose universelle de 800 mg/jour. Cette augmentation de la toxicité a été jugée bénigne et maîtrisable sur le plan clinique.

Pendant le traitement par PEGETRON^®, les concentrations minimales d’interféron alfa-2b péguylé ont été atteintes au bout de 12, de 24 et de 48 semaines. Les concentrations mesurées de même que la tendance à l’accumulation observée étaient similaires à celles que l’on avait notées antérieurement dans le cadre de traitements de l’hépatite C chronique à l’aide d’interféron alfa-2b péguylé employé en monothérapie. Ces observations viennent confirmer l’absence d’interaction entre l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine sur le plan pharmacocinétique.

Populations et situations particulières

Enfants

L’innocuité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique de VICTRELIS^® n’ont pas été établis chez les enfants de moins de 18 ans. On n’a pas étudié le comportement pharmacocinétique de PEGETRON^® chez des sujets de moins de 18 ans. L’efficacité et l’innocuité de PEGETRON^® dans cette population n’ont pas été évaluées. VICTRELIS TRIPLE^® est indiqué pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C seulement chez les patients âgés de 18 ans et plus.

Gériatrie (≥ 65 ans)

L’analyse pharmacocinétique de population de VICTRELIS^® indique que l’âge n’exerce aucun effet apparent sur l’exposition au médicament.

¹ Le taux de réponse soutenue a été défini comme le pourcentage de patients qui présentaient toujours une réponse au traitement 24 semaines après la fin de ce dernier.

Dans le cadre d’une étude comportant l’administration d’une dose unique de 1,0 µg/kg par voie sous-cutanée d’interféron alfa-2b péguylé, l’âge des sujets n’a exercé aucun effet sur le comportement pharmacocinétique du médicament. Cette étude n’était pas dotée de la puissance nécessaire pour détecter des différences entre les divers groupes d’âge des participants (fourchettes d’âge : de 20 à 45 ans et de 65 à 80 ans). L’âge du patient ne semble pas avoir de répercussions majeures non plus sur le comportement pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme dans le cas des patients plus jeunes, on doit évaluer la fonction rénale des patients âgés avant d’entreprendre le traitement par VICTRELIS TRIPLE^®.

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observée chez les adultes ayant reçu VICTRELIS^®.

Race

L’analyse pharmacocinétique de population de VICTRELIS^® indique que la race n’exerce aucun effet apparent sur l’exposition au médicament.

Insuffisance hépatique

VICTRELIS^®

Bocéprévir : Dans une étude menée auprès de patients atteints à divers degrés (léger, modéré et grave) d’insuffisance hépatique chronique stable, aucune différence cliniquement significative n’a été observée quant aux paramètres pharmacocinétiques. Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Populations et situations particulières, Insuffisance hépatique). Pour de plus amples renseignements concernant un traitement avec VICTRELIS TRIPLE^® chez des patients présentant une cirrhose compensée, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique.

PEGETRON^®

On dispose de peu de données sur le traitement par PEGETRON^® de patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré. Dans une étude de phase I menée en mode parallèle auprès d’un petit nombre de patients (n = de 5 à 7 sujets par groupe) présentant divers degrés de dysfonctionnement hépatique (léger, modéré ou grave), on a observé, après l’administration d’une dose unique, une hausse de la C_max proportionnelle à la gravité du dysfonctionnement hépatique (p < 0,05). On n’a observé aucune différence statistiquement significative au chapitre de l’ASC_t, néanmoins la petite taille de la population étudiée interdit quelque généralisation que ce soit.

Ribavirine : L’analyse du comportement pharmacocinétique de doses uniques de ribavirine administrées à des patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou grave (classes A, B ou C de Child-Pugh) a révélé que l’absorption de cette substance est d’une ampleur similaire à celle observée chez les témoins sans dysfonctionnement hépatique.

Interféron alfa-2b péguylé : On n’a pas étudié le comportement pharmacocinétique de l’interféron alfa-2b péguylé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave. L’emploi de VICTRELIS TRIPLE^® est donc contre-indiqué chez ce type de patients.

Insuffisance rénale

Les personnes présentant un dysfonctionnement rénal grave (clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min) ne doivent pas être traitées avec VICTRELIS TRIPLE^® (voir CONTRE-INDICATIONS).

VICTRELIS^®

Bocéprévir : Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal et les sujets en santé quant aux paramètres pharmacocinétiques (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Populations et situations particulières, Insuffisance rénale). Aucun ajustement de la posologie n’est requis chez ces patients et chez ceux atteints d’insuffisance rénale à divers degrés.

PEGETRON^®

Ribavirine : On a évalué la pharmacocinétique de la ribavirine chez un petit nombre de sujets présentant divers degrés d’atteinte rénale (n = 6 par groupe), à la suite de l’administration, par voie orale, d’une dose unique (400 mg) de ribavirine. On a observé une hausse à la fois de la C_max et de l’ASC_t de la ribavirine qui semblait proportionnelle au degré de dysfonctionnement rénal. La petite taille des échantillons étudiés ne permet pas de faire des recommandations posologiques valables et on ne peut donc pas recommander l’usage de VICTRELIS TRIPLE^® en présence d’un dysfonctionnement rénal modéré ou grave. Après avoir administré des doses uniques de ribavirine à des patients présentant un dysfonctionnement rénal, on a noté que le comportement pharmacocinétique de ce composé était différent (augmentation de l’ASC_tf et de la C_max) de celui observé chez les témoins (clairance de la créatinine supérieure à 90 mL/minute). Cette observation semble imputable à la diminution de la clairance apparente chez ce type de patients.

Interféron alfa-2b péguylé : On a déterminé que les reins assurent environ 30 % de la clairance totale de l’interféron alfa-2b péguylé. Dans le cadre d’une étude comportant l’administration de doses uniques (1,0 µg/kg) à des patients atteints d’insuffisance rénale, la C_max, l’ASC et la demi-vie relatives à l’interféron alfa-2b péguylé ont augmenté parallèlement à la gravité de l’atteinte rénale (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Compte tenu de la grande variabilité du comportement pharmacocinétique des interférons chez un même patient, la surveillance étroite des patients est recommandée pendant le traitement par VICTRELIS TRIPLE^® (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Entreposage des emballages VICTRELIS TRIPLE^®

Entreposer les emballages de VICTRELIS TRIPLE^® au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C. Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur l’étiquette.

Entreposage du bocéprévir

Le bocéprévir doit être conservé au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, jusqu’à exécution de l’ordonnance. Les patients peuvent conserver séparément le produit au réfrigérateur jusqu’à la date d’expiration figurant sur l’étiquette. Le produit peut également être conservé à la température ambiante (15 °C à 30 °C) pendant une période allant jusqu’à trois mois.

Conserver dans le contenant original.

Entreposage de la ribavirine

Les capsules de ribavirine doivent être conservées séparément au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C, ou à une température ambiante constante située entre 15 °C et 30 °C.

Entreposage du dispositif d’administration CLEARCLICK™ PEGETRON^® Avant la mise en solution, le dispositif CLEARCLICK™ PEGETRON^® présenté en emballage individuel doit être conservé à une température de 2 °C à 8 °C. Une fois la solution reconstituée, le dispositif CLEARCLICK™ PEGETRON^® devrait être utilisé immédiatement, mais il peut être conservé à une température de 2 °C à 8 °C pendant une période maximale de 24 heures. Ne pas congeler.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière.

Jeter tout produit non utilisé ou tout déchet conformément aux règlements locaux.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Vous trouverez la posologie recommandée à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

VICTRELIS^®

Bocéprévir : Les capsules de gélatine de bocéprévir sont indiquées pour l’administration par voie orale.

PEGETRON^®

Ribavirine : Les capsules de gélatine de ribavirine sont indiquées pour l’administration par voie orale.

Interféron alfa-2b péguylé : La poudre pour solution injectable interféron alfa-2b péguylé est indiquée pour l’administration par voie sous-cutanée.

Composition

VICTRELIS^®

Bocéprévir : Chaque capsule, faite de gélatine dure, comporte une coiffe opaque de couleur brun jaunâtre portant le logo de Merck inscrit à l’encre rouge et un corps opaque de couleur blanc cassé sur lequel figure le code « 314 » inscrit à l’encre rouge. Chaque capsule VICTRELIS^® contient 200 mg de bocéprévir et les ingrédients inactifs suivants : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé et laurylsulfate de sodium. L’enveloppe de la capsule contient les ingrédients suivants : gélatine, oxyde de fer rouge, dioxyde de titane et oxyde de fer jaune. Les inscriptions sur la capsule sont inscrites à l’encre rouge. L’encre rouge contient les ingrédients suivants : oxyde de fer rouge et gomme laque.

PEGETRON^®

Ribavirine : Les capsules de ribavirine se présentent en capsules blanches, opaques, faites de gélatine dure et renfermant une poudre blanche. La capsule porte le logo de Schering-Plough et l’inscription « 200 mg » à l’encre bleue. Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium et cellulose microcristalline. L’enveloppe de la capsule est constituée de gélatine, de laurylsulfate de sodium, de dioxyde de silicium et de dioxyde de titane.

Poudre pour solution injectable PEGETRON^® (interféron alfa-2b péguylé) en dispositif d’administration CLEARCLICK™ : La poudre pour solution injectable PEGETRON^® (interféron alfa-2b péguylé) en dispositif d’administration unidose CLEARCLICK™ se présente sous la forme d’une cartouche en verre à 2 compartiments : l’un, stérile, renferme l’interféron alfa-2b péguylé sous forme de poudre lyophilisée blanche ou blanc cassé, et l’autre, le diluant, c’est-à-dire de l’eau stérile pour préparations injectables. Chaque cartouche est fournie dans un stylo servant à la reconstitution de la solution, à la préparation de la dose et à l’administration sous-cutanée; elle permet d’administrer des doses de 80, de 100, de 120 ou de 150 µg dans 0,5 mL de solution reconstituée. Chaque CLEARCLICK™ contient 108, 135, 162 ou 202,5 µg d’interféron alfa-2b péguylé. Après dilution de la poudre, on obtient un volume final de 0,675 mL de solution par CLEARCLICK™, en vue de l’administration d’un volume de solution reconstituée pouvant atteindre 0,5 mL. Les teneurs respectives de la solution sont de 160, de 200, de 240 et de 300 µg/mL.

L’ingrédient actif contenu dans chaque CLEARCLICK™ est l’interféron alfa-2b péguylé. Après reconstitution, chaque 0,5 mL de solution contient 0,75 mg de phosphate disodique anhydre, 0,75 mg de phosphate monosodique dihydraté, 40 mg de saccharose et 0,05 mg de polysorbate 80.

Conditionnement

VICTRELIS TRIPLE^® est offert dans les emballages décrits ci-après. Ils contiennent suffisamment de bocéprévir, de ribavirine et d’interféron alfa-2b pour 2 semaines de traitement :

Dose pouvant être administrée : 80 µg/0,5 mL

Chaque emballage contient deux boîtes de 84 capsules de bocéprévir pour un total de 168 capsules, une boîte de 56 capsules de ribavirine, et 2 dispositifs d’administration unidose CLEARCLICK™ (interféron alfa-2b péguylé) à 80 µg/CLEARCLICK™, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 × 8 mm), 4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos.

Dose pouvant être administrée : 100 µg/0,5 mL

Chaque emballage contient deux boîtes de 84 capsules de bocéprévir pour un total de 168 capsules, une boîte de 56 capsules de ribavirine, et 2 dispositifs d’administration unidose CLEARCLICK™ (interféron alfa-2b péguylé) à 100 µg/CLEARCLICK™, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 × 8 mm), 4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos.

Dose pouvant être administrée : 120 µg/0,5 mL

Chaque emballage contient deux boîtes de 84 capsules de bocéprévir pour un total de 168 capsules, une boîte de 70 capsules de ribavirine, et 2 dispositifs d’administration unidose CLEARCLICK™ (interféron alfa-2b péguylé) à 120 µg/CLEARCLICK™, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 × 8 mm), 4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos.

Dose pouvant être administrée : 150 µg/0,5 mL

1. 1.

   Chaque emballage contient deux boîtes de 84 capsules de bocéprévir pour un total de

   168 capsules, une boîte de 84 capsules de ribavirine, et 2 dispositifs d’administration unidose CLEARCLICK™ (interféron alfa-2b péguylé) à 150 µg/CLEARCLICK™, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 × 8 mm), 4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos.

2. 2.

   Chaque emballage contient deux boîtes de 84 capsules de bocéprévir pour un total de

   168 capsules, une boîte de 98 capsules de ribavirine, et 2 dispositifs d’administration unidose CLEARCLICK™ (interféron alfa-2b péguylé) à 150 µg/CLEARCLICK™, 2 aiguilles de calibre 30 (0,3 × 8 mm), 4 tampons imbibés d’alcool et 2 porte-stylos.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune

bocéprévir

ribavirine

interféron alfa-2b péguylé

Nom chimique

bocéprévir : (1R,5S)-N-[3-amino-1- (cyclobutylméthyl)-2,3-dioxopropyl]-3-

[2(S)-[[[(1,1-diméthyléthyl)amino]carbonyl]amino]-3,3-diméthyl-1-oxobutyl]-6,6-diméthyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-2(S)-carboxamide

ribavirine : 1-b-D-ribofuranosyl-H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Formule moléculaire et poids moléculaire

bocéprévir : C₂₇H₄₅N₅O₅; 519,7

ribavirine : C₈H₁₂N₄O₅; 244,2

interféron alfa-2b péguylé : 31 994 daltons (fourchette de 30 000 à 34 000 daltons en raison du caractère hétérogène du PEG)

Formule développée

bocéprévir

ribavirine

interféron alfa-2b péguylé : L’interféron alfa-2b péguylé est le fruit d’une conjugaison covalente entre l’interféron (IFN) alfa-2b recombinant et le monométhoxypolyéthylène glycol (PEG, poids moléculaire moyen de 12 000 daltons). L’interféron alfa-2b péguylé se compose surtout d’interféron monopéguylé (où chaque molécule d’IFN est fixée à une seule molécule de PEG) et d’une petite quantité d’interféron dipéguylé. On a répertorié 14 sites de liaison différents sur la molécule d’IFN.

Propriétés physicochimiques

Bocéprévir

Apparence : Le bocéprévir est une poudre amorphe blanche ou blanc cassé. Solubilité : Le bocéprévir est très soluble dans le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol, et légèrement soluble dans l’eau (1,5 mg/mL à 25 °C).

Ribavirine

Apparence : La ribavirine est une poudre cristalline blanche qui se présente dans une capsule de gélatine blanche opaque.

Solubilité : La ribavirine est très soluble dans l’eau et légèrement soluble dans l’alcool déshydraté.

Interféron alfa-2b péguylé

Apparence : La poudre d’interféron alfa-2b péguylé pour solution injectable peut prendre la forme d’un solide blanc, entier ou en morceaux, ou encore d’une poudre blanche.

Solubilité : L’interféron alfa-2b péguylé, substance médicamenteuse, est soluble dans l’eau et en solution dans du phosphate de sodium à 0,02 M.

ÉTUDES CLINIQUES

Reportez-vous à la monographie de PEGETRON^® pour des renseignements sur les études cliniques portant spécifiquement sur PEGETRON^®.

L’efficacité du bocéprévir dans le traitement de l’infection chronique par le VHC (génotype 1) a été évaluée dans des études cliniques de phase 3 menées auprès d’environ 1 500 patients adultes n’ayant jamais été traités (étude SPRINT-2) ou ayant déjà connu un échec thérapeutique (étude RESPOND-2).

Patients n’ayant jamais été traités (SPRINT-2)

Données démographiques, caractéristiques de la maladie et protocole de l’étude

L’étude SPRINT-2 (P05216) a été menée auprès de patients qui présentaient une infection par le génotype 1 du virus de l’hépatite C et qui n’avaient jamais été traités. Le tableau 13 résume le protocole et les données démographiques de l’étude clinique. Les patients ont été divisés en deux cohortes (cohorte 1/patients de race autre que noire et cohorte 2/patients de race noire), puis stratifiés selon le génotype de VHC (1a ou 1b) et la charge virale de l’ARN du VHC (≤ 400 000 UI/mL vs > 400 000 UI/mL).

Tableau 13 – Étude P05216 (SPRINT-2) – Sommaire du protocole d’étude pour les cohortes 1 et 2 (tous les patients)

Posologie et voie d’administration

BOC = bocéprévir; IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé; RBV = ribavirine; Pbo = placebo f.p.j. = fois par jour;

TAR = traitement axé sur la réponse (basé sur les résultats à la semaine 8)

Race B/N/Autre = race blanche/noire/autre

a : Le chiffre indique le nombre de semaines de traitement

b : Patients présentant une réponse rapide (taux indétectable d’ARN du VHC de la semaine 8 à la semaine 24) c : Patients présentant une réponse tardive (taux détectable d’ARN du VHC à la semaine 8 ou après, mais indétectable à la semaine 24)

Règle de futilité : Le traitement a été interrompu chez tous les patients qui présentaient un taux plasmatique d’ARN du VHC détectable à la semaine 24.

Tableau 14 – Caractéristiques initiales des patients présentant une infection chronique par le génotype 1 du VHC et n’ayant jamais été traités (SPRINT-2) dans la cohorte 1 et la cohorte 2 (tous les patients)

a : Le sous-type de VHC déterminé par la région 5NC (méthode TRUGENE) a été utilisé pour la stratification des patients. b : Histologie hépatique basée sur les observations du pathologiste au laboratoire central. F0 = aucune fibrose, F1 = fibrose portale sans septa, F2 = quelques septa, F3 = nombreux septa sans cirrhose (fibrose en pont), F4 = cirrhose (fibrose à un stade avancé)

c : Histologie hépatique basée sur les observations du pathologiste au laboratoire central concernant le pourcentage de cellules remplies de lipides.

Score 0 = 0 %, score 1 = > 0 % et ≤ 5 %, score 2 = > 5 % et ≤ 32 %, score 3 = > 32 % et ≤ 66 %.

Au total, 2 % des patients n’ayant jamais été traités recevaient des statines ou un traitement de substitution des opioïdes.

Résultats de l’étude

L’ajout du bocéprévir à l’interféron alfa-2b péguylé et à la ribavirine a entraîné une augmentation significative du taux de réponse virologique soutenue (RVS), comparativement à l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine seuls, dans la cohorte totale (63 % et 66 % dans les groupes recevant un traitement comportant le bocéprévir vs 38 % dans le groupe témoin IFNα-2b péguylé/RBV-48) des patients répartis au hasard ayant reçu au moins une dose de tout médicament à l’étude (ensemble d’analyse intégral), ainsi qu’une diminution de la durée du traitement à 28 semaines chez les patients démontrant une réponse rapide (voir le tableau 15). Dans l’ensemble, le taux de réponse virologique soutenue était environ deux fois plus élevé chez les patients ayant reçu le bocéprévir avec l’IFNα-2b péguylé/RBV que dans le groupe témoin. Le taux de réponse virologique soutenue chez les sujets de race noire qui ont reçu le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV était de 42 % et de 53 %; ces taux étaient environ deux fois plus élevés que le taux de réponse virologique soutenue observé dans le groupe témoin recevant l’IFNα-2b péguylé/RBV-48 (23 %) (voir le tableau 15). Dans une analyse secondaire des patients ayant reçu au moins une dose de bocéprévir ou du placebo après une période de traitement préliminaire de quatre semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV (population en intention de traiter modifiée), les taux de réponse virologique soutenue dans la cohorte totale étaient de 67 % et de 68 % dans les groupes recevant un traitement comportant le bocéprévir, comparativement à 40 % dans le groupe témoin recevant l’IFNα-2b péguylé/RBV-48.

Tableau 15 – Taux de réponse virologique soutenue, de réponse à la fin du traitement, de rechute^a et d’abandon chez les patients n’ayant jamais été traités (SPRINT-2)

a : Le taux de rechute correspondait à la proportion de patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et un taux d’ARN du VHC détectable à la fin de la période de suivi parmi les patients qui présentaient un taux indétectable à la fin du traitement et pour qui il ne manquait aucune donnée à la fin de la période de suivi. b : L’ensemble d’analyse intégral regroupait tous les patients répartis au hasard (n = 1 097) ayant reçu au moins une dose de tout médicament à l’étude (interféron alfa-2b péguylé, ribavirine ou bocéprévir).

c : Réponse virologique soutenue (RVS) : dernière valeur disponible à la semaine de suivi 24 ou après. Si d’autres valeurs étaient disponibles après la semaine de suivi 24, la dernière valeur disponible pendant cette période était utilisée. En l’absence de telles valeurs pendant le suivi ou après la semaine de suivi 24, la valeur de la semaine de suivi 12 était utilisée. d : On a eu recours au test du chi carré de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté en fonction des facteurs de stratification initiaux :

charge virale (> 400 000 vs ≤ 400 000 UI/mL) et génotype (1a vs 1b).

e : Patients ayant répondu à la fin du traitement.

Réponse virologique soutenue selon la réponse obtenue pendant la période préliminaire Lors des études cliniques, la période de traitement préliminaire au cours de laquelle l’association IFNα-2b péguylé/RBV a été administrée pendant quatre semaines a permis d’évaluer la réponse des patients à l’interféron immédiatement avant l’ajout du bocéprévir.

La réponse au traitement avec l’interféron (définie par une réduction ≥ 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4) constituait un facteur prédictif de la réponse virologique soutenue. Les patients traités avec le bocéprévir qui ont répondu au traitement avec l’interféron à la semaine 4 présentaient des taux de réponse virologique soutenue de 81 % (203/252) dans le groupe BOC-TAR et de 79 % (200/254) dans le groupe BOC-IR48, comparativement à 52 % (134/260) chez les patients recevant le traitement standard. Les patients traités avec le bocéprévir qui présentaient une réduction inférieure à 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4 du traitement (faible réponse au traitement avec l’interféron) ont obtenu des taux de réponse virologique soutenue de 28 % (27/97) dans le groupe BOC-TAR et de 38 % (36/95) dans le groupe BOC-IR48, comparativement à 4 % (3/83) chez les patients recevant un traitement standard.

Réponse virologique soutenue selon le taux d’ARN du VHC à la semaine 8 Le traitement axé sur la réponse, d’après la réponse à la semaine 8, était aussi efficace que l’ajout du bocéprévir au traitement standard de 48 semaines. Parmi les patients du groupe BOC-TAR, 57 % (208/368) présentaient un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8 (patients démontrant une réponse rapide). En tenant compte des abandons, 44 % (162/368) des patients du groupe BOC-TAR ont atteint la semaine de traitement 24 et ont pu recevoir un traitement de courte durée (28 semaines) au moyen du bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV. Chez les patients présentant une réponse rapide au BOC-TAR, le taux de réponse virologique soutenue était semblable (156/162 ou 96 %) après 28 semaines de traitement à celui de la population appariée ayant reçu le BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 (p. ex., patients du groupe recevant le BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 qui présentaient également un taux d’ARN du VHC indétectable de la semaine 8 à la semaine 24) (155/161 ou 96 %) (voir le tableau 16).

Tableau 16 – Taux de réponse virologique soutenue, de réponse à la fin du traitement et de rechute chez les groupes expérimentaux présentant un taux d’ARN du VHC indétectable ou détectable de la semaine 8 à la semaine 24 chez les patients n’ayant jamais été traités de la cohorte totale

a : L’ensemble d’analyse intégral regroupait tous les patients répartis au hasard (n = 1 097) ayant reçu au moins une dose de tout médicament à l’étude (interféron alfa-2b péguylé, ribavirine ou bocéprévir).

b : Conformément au protocole de l’étude, les patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8 et à tous les tests subséquents jusqu’à la semaine 24 ont cessé le traitement à la semaine 28 (durée du traitement assignée à l’aide du système de réponse vocale interactif [SRVI]).

c : BOC-TAR : Les patients ont reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant 4 semaines, puis le BOC à 800 mg 3 f.p.j. +

IFNα-2b péguylé/RBV comme suit : BOC à 800 mg 3 f.p.j. + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 24 semaines (patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8 (réponse rapide) et à tous les tests subséquents jusqu’à la semaine 24) ou BOC à 800 mg 3 f.p.j. + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 24 semaines, puis placebo + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 20 semaines (patients présentant un taux d’ARN du VHC détectable de la semaine 8 à la semaine 24; mais indétectable à la semaine 24).

d : Réponse virologique soutenue : dernière valeur disponible à la semaine de suivi 24 ou après. Si d’autres valeurs étaient disponibles après la semaine de suivi 24, la dernière valeur disponible pendant cette période était utilisée. En l’absence de telles valeurs pendant le suivi ou après la semaine de suivi 24, la valeur de la semaine de suivi 12 était utilisée. e : Le taux de rechute correspondait à la proportion de patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et un taux d’ARN du VHC détectable à la fin de la période de suivi parmi les patients qui présentaient un taux indétectable à la fin du traitement et pour qui il ne manquait aucune donnée à la fin de la période de suivi.

De même, les patients du groupe recevant le BOC-TAR qui présentaient un taux d’ARN du VHC détectable dans une des mesures de la semaine 8 à la semaine 24, mais un taux indétectable à la semaine 24 (82/368, 22 %), étaient considérés comme des patients présentant une réponse tardive au traitement; ceux-ci ont reçu un traitement initial de quatre semaines au moyen de l’IFNα-2b péguylé/RBV, puis un traitement de 24 semaines avec le BOC en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV et finalement un traitement de 20 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/ RBV seuls. Ces patients du groupe BOC-TAR, présentant une réponse tardive et intégrés au groupe BOC-TAR recevant un traitement de 48 semaines, présentaient également un taux de réponse virologique soutenue (72 %, 59/82) comparable à celui observé chez les patients appariés du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 (75 %, 55/73) (voir le tableau 16). Ces données appuient le concept selon lequel un traitement continu au moyen du bocéprévir ajouté au traitement standard avec l’IFNα-2b péguylé/RBV après la semaine 28 (tel que dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV 48) n’augmente pas le taux de réponse virologique soutenue chez les patients démontrant une réponse tardive et ayant reçu un traitement d’une durée totale de 48 semaines au moyen de l’IFNα 2b péguylé/RBV.

Réponse virologique soutenue selon les facteurs initiaux

Les taux de réponse virologique soutenue dans le groupe BOC-TAR et dans le groupe BOC/ IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement aux patients ayant reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV seuls, pour chacun des facteurs initiaux suivants étaient : taux initial d’ARN du VHC > 400 000 UI/mL [62 % (208/336) et 65 % (220/341) vs 34 % (116/337)], maladie hépatique à un stade avancé (F3/4) [41 % (14/34) et 52 % (22/42) vs 38 % (9/24)], cirrhose (F4) [31 % (5/16) et 42 % (10/24) vs 46 % (6/13)], infection par le génotype 1a [59 % (139/234) et 62 % (147/237) vs 34 % (78/227)] et infection par le génotype 1b [71 % (88/124) et 73 % (85/117) vs 40 % (48/121)].

Parmi les patients n’ayant jamais été traités atteints d’une maladie hépatique à un stade avancé (F3/F4), les taux de réponse virologique soutenue étaient plus élevés chez les patients ayant reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant quatre semaines, puis le BOC/IFNα-2b péguylé/RBV pendant 44 semaines (52 %) que chez ceux ayant reçu le BOC-TAR (41 %). Ces conclusions reposent toutefois sur un petit échantillon de patients atteints de fibrose à un stade avancé.

Échecs thérapeutiques antérieurs : Patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur et patients ayant connu une rechute après un traitement associant l’interféron et la ribavirine (RESPOND-2)

Données démographiques, caractéristiques de la maladie et protocole de l’étude

L’étude RESPOND-2 (P05101) a été menée auprès de patients infectés par le génotype 1 du VHC déjà traités. Les tableaux 17 et 18 résument le protocole et les données démographiques de l’étude clinique. Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport 1:2:2 et stratifiés selon leur réponse au traitement antérieur (rechute vs réponse partielle) et selon le sous-type de VHC (1a vs 1b).

Tableau 17 – Étude RESPOND-2 (P05101) – Résumé du protocole de l’étude

BOC = bocéprévir; IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé; RBV = ribavirine; Pbo = placebo f.p.j. = fois par jour

TAR = traitement axé sur la réponse (basé sur les résultats à la semaine 8)

Race B/N/Autre = race blanche/noire/autre

a : Le chiffre indique le nombre de semaines de traitement

b : Patients présentant une réponse rapide (taux indétectable d’ARN du VHC à la semaine 8)

c : Patients présentant une réponse tardive (taux détectable d’ARN du VHC à la semaine 8, mais indétectable à la semaine 12) Règle de futilité : Le traitement a été interrompu chez tous les patients qui présentaient un taux plasmatique d’ARN du VHC détectable à la semaine 12.

Tableau 18 – Caractéristiques initiales des patients atteints d’une infection chronique par le génotype 1 du VHC ayant déjà connu un échec thérapeutique (RESPOND-2)

a : Le sous-type de VHC déterminé par la région 5NC (méthode TRUGENE) a été utilisé pour la stratification des patients. b : Histologie hépatique basée sur les observations du pathologiste au laboratoire central. F0 = aucune fibrose, F1 = fibrose portale sans septa, F2 = quelques septa, F3 = nombreux septa sans cirrhose (fibrose en pont), F4 = cirrhose (fibrose à un stade avancé)

c : Histologie hépatique basée sur les observations du pathologiste au laboratoire central concernant le pourcentage de cellules remplies de lipides. Score 0 = 0 %, score 1 = > 0 % et ≤ 5 %, score 2 = > 5 % et ≤ 32 %, score 3 = > 32 % et ≤ 66 %, score 4 = > 66 %.

Au total, 3 % des patients ayant déjà connu un échec thérapeutique recevaient des statines et 1 % recevaient un traitement de substitution des opioïdes.

Résultats de l’étude

L’ajout du bocéprévir à l’association IFNα-2b péguylé/RBV a entraîné une augmentation significative du taux de réponse virologique soutenue, comparativement à l’association IFNα-2b péguylé/RBV seule (59 % à 66 % dans les groupes recevant un traitement comportant le bocéprévir vs 21 % dans le groupe témoin IFNα-2b péguylé/RBV-48) chez les patients répartis au hasard qui ont reçu au moins une dose de tout médicament à l’étude (ensemble d’analyse intégral), ainsi qu’une diminution de la durée du traitement à 36 semaines chez de nombreux patients ayant déjà connu un échec thérapeutique (voir le tableau 19). Dans l’ensemble, le taux de réponse virologique soutenue était environ trois fois plus élevé chez les patients ayant reçu le bocéprévir avec l’IFNα-2b/RBV que dans le groupe témoin. Dans une analyse secondaire des patients ayant reçu au moins une dose de bocéprévir ou du placebo après une période de traitement préliminaire de quatre semaines avec l’association IFNα-2b péguylé/RBV (population en intention de traiter modifiée), les taux de réponse virologique soutenue étaient de 61 % à 67 % dans les groupes recevant un traitement comportant le bocéprévir, comparativement à 22 % dans le groupe témoin IFNα-2b péguylé/RBV-48.

Tableau 19 – Taux de réponse virologique soutenue^a, de réponse à la fin du traitement et de rechute^b chez les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique

a : Réponse virologique soutenue : dernière valeur disponible à la semaine de suivi 24 ou après. Si d’autres valeurs étaient disponibles après la semaine de suivi 24, la dernière valeur disponible pendant cette période était utilisée. En l’absence de telles valeurs pendant le suivi ou après la semaine de suivi 24, la valeur de la semaine de suivi 12 était utilisée. b : Le taux de rechute correspondait à la proportion de patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et un taux d’ARN du VHC détectable à la fin de la période de suivi parmi les patients qui présentaient un taux indétectable à la fin du traitement et pour qui il ne manquait aucune donnée à la fin de la période de suivi. c : L’ensemble d’analyse intégral regroupait tous les patients répartis au hasard (n = 403) ayant reçu au moins une dose de tout médicament à l’étude (interféron alfa-2b péguylé, ribavirine ou bocéprévir).

d : On a eu recours au test du chi carré de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté selon les facteurs de stratification initiaux : réponse au traitement antérieur (parfois négative vs jamais négative) et génotype (1a vs 1b).

Réponse virologique soutenue selon la réponse au traitement antérieur et la réponse pendant la période préliminaire

Chez les patients ayant connu une rechute après un traitement antérieur, les taux de réponse virologique soutenue étaient de 69 % (72/105) dans le groupe BOC-TAR et de 75 % (77/103) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 29 % (15/51) dans le groupe IFNα-2b péguylé/RBV. Les taux de rechute étaient de 14 % (12/83) dans le groupe BOC-TAR et de 10 % (9/86) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 32 % (7/22) dans le groupe IFNα-2b péguylé/RBV. Chez les patients ayant répondu partiellement à un traitement antérieur, les taux de réponse virologique soutenue étaient de 40 % (23/57) dans le groupe BOC-TAR et de 52 % (30/58) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 7 % (2/29) dans le groupe IFNα-2b péguylé/RBV. Les taux de rechute étaient de 18 % (5/28) dans le groupe BOC-TAR et de 14 % (5/35) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 33 % (1/3) dans le groupe IFNα-2b péguylé/RBV.

La réponse au traitement avec l’interféron (définie par une réduction ≥ 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4) constituait un facteur prédictif de la réponse virologique soutenue chez les patients qui avaient connu une rechute après un traitement antérieur et chez ceux qui avaient répondu partiellement à un traitement antérieur. Les patients traités avec le bocéprévir qui ont répondu au traitement avec l’interféron à la semaine 4 ont obtenu des taux de réponse virologique soutenue de 73 % (80/110) dans le groupe BOC-TAR et de 79 % (90/114) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 25 % (17/67) chez les patients du groupe IFNα-2b péguylé/RBV. Les patients traités avec le bocéprévir qui ont présenté une faible réponse au traitement avec l’interféron (définie par une réduction ≤ 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4) ont obtenu des taux de réponse virologique soutenue de 33 % (15/46) dans le groupe BOC-TAR et de 34 % (15/44) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 0 % (0/12) chez les patients du groupe IFNα-2b péguylé/RBV.

Réponse virologique soutenue selon le taux d’ARN du VHC à la semaine 8 Le traitement axé sur la réponse, d’après la réponse à la semaine 8, était aussi efficace que l’ajout du bocéprévir au traitement standard de 48 semaines. Quarante-six pour cent (74/162) des patients du groupe BOC-TAR et 52 % (84/161) des patients du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 ont présenté une réponse rapide au traitement (patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8). Parmi les patients présentant une réponse rapide, 71 patients du groupe BOC-TAR avaient un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 12, contre 81 dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48. Les patients du groupe BOC-TAR ayant répondu rapidement, qui ont reçu un traitement de 36 semaines (traitement initial de 4 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV, suivi d’un traitement de 32 semaines avec le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV), présentaient un taux de réponse virologique soutenue de 86 % (64/74), comparativement à 88 % (74/84) chez les patients appariés du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 ayant reçu un traitement de 48 semaines (traitement initial de 4 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV, suivi d’un traitement de 44 semaines avec le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV) (voir le tableau 20).

Tableau 20 – Taux de réponse virologique soutenue, de réponse à la fin du traitement et de rechute dans les groupes expérimentaux présentant un taux d’ARN du VHC indétectable ou détectable à la semaine 8 chez les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique

a : BOC-TAR – Les patients ont reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant 4 semaines, puis le BOC à 800 mg 3 f.p.j. + l’IFNα-2b péguylé/RBV comme suit : BOC à 800 mg 3 f.p.j. + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 32 semaines (patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8 (réponse rapide) et à la semaine 12) ou BOC à 800 mg 3 f.p.j. + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 32 semaines, puis placebo + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 12 semaines (patients présentant un taux d’ARN du VHC détectable à la semaine 8; mais indétectable à la semaine 12).

b : Réponse virologique soutenue : dernière valeur disponible à la semaine de suivi 24 ou après. Si d’autres valeurs étaient disponibles après la semaine de suivi 24, la dernière valeur disponible pendant cette période était utilisée. En l’absence de telles valeurs pendant le suivi ou après la semaine de suivi 24, la valeur de la semaine de suivi 12 était utilisée. c : Le taux de rechute correspondait à la proportion de patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et un taux d’ARN du VHC détectable à la fin de la période de suivi parmi les patients qui présentaient un taux indétectable à la fin du traitement et pour qui il ne manquait aucune donnée à la fin de la période de suivi.

Chez les patients n’ayant pas obtenu une réponse rapide au traitement (patients présentant un taux d’ARN du VHC détectable à la semaine 8), le taux de réponse virologique soutenu était de 40 % (29/72) dans le groupe BOC-TAR, comparativement à 43 % (30/70) dans la population appariée du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 (voir le tableau 20). Trente-huit (38) patients du groupe BOC-TAR et 37 patients du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 présentaient un taux d’ARN du VHC détectable à la semaine 8, puis indétectable à la semaine 12 (patients présentant une réponse tardive). Chez les patients du groupe BOC-TAR présentant une réponse tardive et ayant reçu un traitement initial de 4 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV, suivi d’un traitement de 32 semaines avec le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV et d’un traitement de 12 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV seuls, le taux de réponse virologique soutenue était de 76 % (29/38), comparativement à 62 % (23/37) dans la population appariée du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 ayant reçu un traitement initial de 4 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV suivi d’un traitement de 44 semaines avec le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV. Ces données démontrent que, chez les patients qui présentent une réponse tardive, un traitement de 36 semaines avec le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV suivi d’un traitement de 12 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV est adéquat, et que le traitement avec le bocéprévir peut être écourté à 32 semaines chez les patients ayant déjà été traités. Une différence a été observée entre le groupe BOC-TAR et le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 quant au nombre de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue. Cette différence est attribuable à des débalancements dans la réponse au traitement observé parmi les patients de chacun des groupes ayant reçu un traitement identique avant la semaine 36.

Réponse virologique soutenue selon les facteurs initiaux

Les taux de réponse virologique soutenue dans le groupe BOC-TAR et dans le groupe BOC/ IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement aux patients ayant reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV seuls, pour chacun des facteurs initiaux suivants étaient : taux initial d’ARN du VHC > 400 000 UI/mL [57 % (88/155) et 66 % (102/154) vs 19 % (14/74)], maladie hépatique à un stade avancé (F3/4) [44 % (14/32) et 68 % (21/31) vs 13 % (2/15)], cirrhose (F4) [35 % (6/17) et 77 % (17/22) vs 0 % (0/10)], infection par le génotype 1a (53 % [50/94) et 64 % (61/96) vs 24 % (11/46) et infection par le génotype 1b [67 % (44/66) et 70 % (43/61) vs 18 % (6/34)].

Parmi les patients atteints d’une maladie hépatique à un stade avancé (F3/4) et ayant déjà connu un échec thérapeutique, les taux de réponse virologique soutenue étaient plus élevés chez les patients ayant reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant quatre semaines, puis le BOC/IFNα-2b péguylé/RBV pendant 44 semaines (68 %) que chez ceux ayant reçu le BOC-TAR (44 %). Ces conclusions reposent toutefois sur un petit échantillon de patients atteints de fibrose à un stade avancé.

Patients ayant déjà connu un échec thérapeutique : Patients n’ayant pas répondu à un traitement antérieur avec l’interféron et la ribavirine (PROVIDE)

Données démographiques, caractéristiques de la maladie et protocole de l’étude L’étude PROVIDE (P05514) a été menée auprès de patients qui présentaient une infection par le génotype 1 du virus de l’hépatite C et qui avaient déjà été traités; le protocole de l’étude et les données démographiques sont présentés au tableau 21. Ces patients avaient reçu un traitement antérieur avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine d’une durée minimale de 12 semaines.

Tableau 21 – Protocole de l’étude, données démographiques et caractéristiques de la maladie

a : f. p. j. = fois par jour.

b : Les données démographiques correspondent à la totalité des patients recrutés; B/N/Autre = race blanche/noire/autre. c : Traitement standard : interféron alfa-2b péguylé (IFNα-2b péguylé) et ribavirine (RBV).

d : Traitement : bocéprévir (BOC) en association avec l’interféron alfa-2b péguylé (IFNα-2b péguylé) et la ribavirine (RBV).

Au début de l’étude, 65 % (34/52) des patients qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur présentaient une infection par le génotype 1a et 35 % (18/52) présentaient une infection par le génotype 1b, tandis que 6 % (3/52) des patients étaient atteints de cirrhose, la moyenne géométrique de la charge virale étant de 6,53 log₁₀ UI/mL.

Résultats de l’étude

Les taux de réponse virologique soutenue des patients qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur, qui avaient répondu partiellement à un traitement antérieur ou qui avaient connu une rechute après un traitement antérieur dans le cadre de l’étude initiale étaient de 38 % (20/52), de 67 % (57/85) et de 93 % (27/29), respectivement, tandis que les taux de rechute étaient de 13 % (3/23), de 15 % (10/67) et de 0 % (0/27), respectivement.

Les résultats thérapeutiques obtenus dans le cadre de l’étude, y compris jusqu’à la fin de la période de suivi, sont présentés au tableau 22.

Tableau 22 – Pourcentage des patients ayant déjà connu un échec thérapeutique^a qui ont obtenu un taux d’ARN du VHC indétectable^b

a : Les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique comprenaient ceux qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur, ceux qui avaient partiellement répondu à un traitement antérieur et ceux qui avaient connu une rechute après un traitement antérieur. Le nombre total de patients (N = 168) incluait cinq (5) « autres patients qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur » (soit des patients qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur, mais qui ne satisfaisaient pas aux critères établis pour les autres catégories d’échec thérapeutique).

b : Dans le cadre des études cliniques, le taux plasmatique d’ARN du VHC a été mesuré au moyen du test Roche COBAS

TaqMan, dont la limite inférieure de quantification est de 25 UI/mL et la limite inférieure de détection est de 9,3 UI/mL. c : Tous les patients traités : population en intention de traiter. Patients (N) qui ont reçu au moins une dose d’un médicament

à l’étude. Les patients qui ont cessé le traitement rapidement étaient considérés comme manquants (échecs thérapeutiques). Si les données d’un patient n’étaient pas disponibles pour la semaine 24 du suivi, les données de la semaine 12 du suivi (si disponibles) étaient reportées en aval.

d : Patients n’ayant pas répondu à un traitement antérieur à la semaine 12 : patients n’ayant pas obtenu une réponse virologique soutenue et présentant une réduction du taux d’ARN du VHC < 2 log₁₀ à la semaine 12.

e : Patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur : patients n’ayant pas obtenu une réponse virologique soutenue et présentant une réduction du taux d’ARN du VHC ≥ 2 log₁₀ à la semaine 12, mais dont le taux était détectable à la fin du traitement.

f : Patients ayant connu une rechute après un traitement antérieur : patients n’ayant pas obtenu une réponse virologique soutenue après un traitement antérieur d’au moins 12 semaines avec l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine, mais dont le taux d’ARN du VHC était indétectable à la fin du traitement.

g : Fin du traitement : 44 semaines (patients recrutés dans les 2 semaines suivant la dernière dose d’interféron alfa-2b péguylé et de ribavirine) ou 48 semaines (patients recrutés après 2 semaines d’un traitement antérieur avec l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine) de traitement au moyen du bocéprévir en association avec l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine; traitement préliminaire de 4 semaines suivi du traitement de 44 semaines.

h : Fin de la période de suivi : 24 semaines.

i : Réponse virologique soutenue : dernière valeur disponible à la semaine de suivi 24 ou après. Si d’autres valeurs étaient disponibles après la semaine de suivi 24, la dernière valeur disponible pendant cette période était utilisée. En l’absence de telles valeurs pendant le suivi ou après la semaine de suivi 24, la valeur de la semaine de suivi 12 était utilisée. j : Le taux de rechute correspondait au pourcentage de patients qui présentaient un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement, mais détectable à la fin de la période de suivi. Le taux était calculé en fonction des patients pour lesquels toutes les données étaient disponibles à la fin de la période de suivi.

Dans le sous-groupe de patients qui n’avaient pas répondu au traitement au cours de l’étude initiale, 38 % (20/52) ont obtenu une réponse virologique soutenue et 13 % (3/23) ont connu une rechute. Chez les patients ne faisant pas partie du sous-groupe de patients n’ayant pas répondu au traitement au cours de l’étude initiale, 67 % (57/85) ont obtenu une réponse virologique soutenue et 15 % (10/67) ont connu une rechute.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

Bocéprévir

Électrocardiogramme (ECG)

Trente-six (36) adultes en santé ont été admis à une étude à quatre volets, avec permutation, menée à l’insu de l’investigateur, à doses multiples, contrôlée par placebo et comparateur actif et avec répartition aléatoire parmi lesquels 31 patients ont terminé l’étude. Chacun des traitements consistait en un traitement oral de 5 jours au moyen : A) du bocéprévir à 800 mg 3 f.p.j.; B) du bocéprévir à 1 200 mg 3 f.p.j.; C) de la moxifloxacine à 400 mg 1 f.p.j.; et D) d’un placebo, accompagné d’une période de sevrage de sept jours entre chacune des périodes de traitement. Le groupe de traitement recevant la moxifloxacine a permis de valider le protocole de l’étude, car c’est au moyen de ce traitement que la prolongation de l’intervalle moyen QT/QTc a été mesurée. Le bocéprévir n’a pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTcF à la dose de 800 mg (dose thérapeutique) ou de 1 200 mg, comparativement au placebo. Ni la dose de 800 mg ni la dose de 1 200 mg de bocéprévir n’ont été liées à des effets d’importance clinique sur la conduction cardiaque.

Aux concentrations maximales moyennes de 1 690 et de 1 940 ng/mL du bocéprévir, atteintes 2 heures après l’administration de 800 mg et de 1 200 mg, les augmentations moyennes de l’intervalle QTcF ajusté en fonction du placebo étaient de 4,5 et de 0,3 ms avec des limites supérieures de l’IC à 95 % de 7,3 et de 3,1 ms, respectivement. Les augmentations maximales moyennes de l’intervalle QTcF ajusté en fonction du placebo ont été notées 4 heures après l’administration de la dose et elles étaient de 5,8 et de 2,9 ms avec des limites supérieures de l’IC à 95 % de 8,7 et de 5,7 ms, respectivement.

Par conséquent, dans cette étude permettant de déceler de faibles effets, la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour l’intervalle QTc le plus long, ajusté en fonction du placebo et corrigé par rapport aux valeurs initiales, conformément à une méthode de correction individuelle, était inférieure à 10 ms, soit le seuil réglementaire. La dose de 1 200 mg est reliée à une augmentation maximale d’environ 15 % de l’exposition au bocéprévir, ce qui pourrait ne pas inclure les expositions imputables à l’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou à l’administration chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. Cependant, aux doses étudiées lors de l’étude rigoureuse sur l’intervalle QT, il ne semblait pas y avoir de lien entre la concentration et l’intervalle QT. On ne s’attend donc à aucun effet sur l’intervalle QTc dans les cas d’exposition plus élevée.

Lors de l’analyse distincte de l’intervalle QTcF chez l’homme et la femme, des résultats similaires ont été obtenus. Aucune différence entre les hommes et les femmes n’a été observée quant aux effets liés à l’administration du placebo et du bocéprévir aux doses de 800 mg et de 1 200 mg.

Ribavirine

La ribavirine est un analogue de synthèse des nucléosides qui exerce une action in vitro contre certains virus à ARN et à ADN. Aux concentrations physiologiques, ni la ribavirine ni ses métabolites nucléotidiques intracellulaires n’ont montré d’action inhibitrice contre les enzymes spécifiques du VHC, ni contre la réplication du VHC. La ribavirine ne s’incorpore ni à l’ADN ni à l’ARN et le traitement par la ribavirine ne favorise pas en soi la synthèse endogène d’interférons alpha.

Interféron alfa-2b péguylé

Dans le cadre d’une étude comportant l’administration de doses croissantes uniques, on a évalué les propriétés pharmacodynamiques de l’interféron en examinant les variations de la température buccale, des taux de protéines effectrices, comme la néoptérine sérique et la 2’5’-oligoadénylate synthétase (2-5 oligoA synthétase), et le nombre de globules blancs et de neutrophiles. Chez les patients qui avaient reçu de l’interféron alfa-2b péguylé, on a observé une légère élévation de la température corporelle liée à la dose administrée; la température la plus élevée et la variation la plus marquée (38,0 °C et 2,0 °C, respectivement) ont été relevées dans le groupe traité à raison de 0,7 µg/kg. À titre de comparaison, la température corporelle la plus élevée et la variation la plus importante par rapport aux valeurs de départ s’élevaient en moyenne à 38,6 °C et à 2,7 °C respectivement chez les patients qui avaient reçu de l’interféron alfa-2b (10 × 10⁶ UI).

L’administration d’interféron alfa-2b péguylé a entraîné une élévation du taux de néoptérine sérique proportionnelle à la dose administrée et une augmentation du taux de 2-5 oligoA synthétase (sans que l’on ait pu établir avec certitude une relation entre le taux et la dose administrée). L’administration d’interféron alfa-2b a causé l’élévation des taux de ces deux protéines effectrices. On a également constaté que l’emploi de l’interféron alfa-2b péguylé et de l’interféron alfa-2b avait des effets semblables sur les paramètres hématologiques (nombre de globules blancs, de neutrophiles et de plaquettes). Pendant l’étude comportant l’emploi de doses multiples croissantes, on a observé une baisse du taux sérique d’ARN du VHC après l’administration d’interféron alfa-2b péguylé.

Ribavirine et interféron alfa-2b péguylé

Les études réalisées à ce jour n’ont pas permis d’élucider le mécanisme par lequel l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine agissent en synergie contre le virus de l’hépatite C chronique et qui pourrait expliquer la supériorité d’efficacité de cette association thérapeutique sur l’un ou l’autre des médicaments administrés seuls.

Pharmacocinétique

Bocéprévir

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Le tableau 23 présente le profil pharmacocinétique du bocéprévir administré à des sujets en santé et à des patients infectés par le VHC, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques de la population de l’étude. En général, les résultats pharmacocinétiques étaient similaires chez les sujets en santé et chez les patients infectés par le VHC.

Tableau 23 – Paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir chez les sujets en santé, chez les patients infectés par le VHC et estimations pharmacocinétiques de population

a : Prédiction individuelle des évaluations pharmacocinétiques de population à partir de quelques données b : Paramètres obtenus à l’aide d’une analyse non compartimentale

Absorption

Effets des aliments sur l’absorption orale

Le tableau 24 présente les paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir à la suite de l’administration à jeun ou avec des aliments (riches en matières grasses) chez des sujets en santé.

Après son administration avec des aliments chez des sujets en santé, le bocéprévir a rapidement été absorbé, le T_max médian étant d’environ 2 heures. In vitro, le bocéprévir s’est avéré un substrat de la glycoprotéine P. On n’a observé aucun effet relié à la dose perceptible sur le T_max. À l’état d’équilibre, l’ASC, la C_max et la C_min moyennes du bocéprévir ont augmenté de façon inférieure et non proportionnelle à la dose et les expositions individuelles se chevauchaient substantiellement à des doses de 800 mg et de 1 200 mg, ce qui semble indiquer une absorption réduite à des doses plus élevées. Le modèle logarithmique de série montre une augmentation de l’exposition au médicament de 27 % à 38 % entre des doses de 800 mg et 1 200 mg trois fois par jour. L’état d’équilibre a été atteint environ un jour après l’administration trois fois par jour du médicament.

Tableau 24 – Paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir après l’administration à jeun ou avec des aliments (riches en matières grasses) chez des adultes en santé

D’après l’ASC, l’administration du bocéprévir avec des aliments, comparativement à l’administration à jeun, a augmenté la biodisponibilité orale de 40 % à 60 %. L’administration du bocéprévir avec des aliments a aussi généralement retardé modestement le T_max médian d’environ 1 heure à environ 2 heures. Le type de repas et le moment de la prise par rapport au repas n’ont pas modifié de façon importante l’augmentation de l’exposition au médicament.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen chez les sujets nourris a montré une distribution importante, soit d’environ 717 L (n = 71). Le bocéprévir ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques chez l’humain. La fraction libre moyenne du bocéprévir dans le plasma était similaire chez les sujets en santé et chez ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal (IRST).

Métabolisme

Les données cliniques montrent que le bocéprévir est rapidement transformé en métabolite cétonique inactif. Ce métabolite s’est avéré inactif en tant qu’inhibiteur de la sérine protéase dans une étude in vitro réalisée avec la protéase NS3/4A du VHC recombinant. Le T_max médian de ce métabolite était d’environ 3 heures. Ce métabolite est présent dans le plasma avec le bocéprévir selon un rapport d’environ 4:1 à une dose de 800 mg. D’après l’ensemble des données in vitro connues et les études cliniques sur les interactions médicamenteuses, il semble que, du point de vue clinique, le métabolisme du bocéprévir soit principalement assuré par les enzymes aldo-cétoréductase (AKR) et, dans une faible mesure, par une oxydation régie par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5. Le profil des dérivés médicamenteux dans le plasma, l’urine et les fèces a montré que le bocéprévir marqué au ¹⁴C est largement métabolisé chez l’humain. En effet, plus de soixante métabolites ont été décelés chez l’humain. La transformation métabolique peut être associée à une ou plusieurs des cinq régions dans la molécule. La principale voie de biotransformation comporte une réduction du second groupement carbonyle de l’extrémité carboxamide, qui compte pour au moins ~22 % de la dose excrétée dans l’urine et les fèces. Parmi les autres voies métaboliques, on compte l’oxydation, le clivage, la dimérisation et une combinaison de ces processus, y compris la réduction. La plupart des métabolites obtenus par voie oxydative ont été excrétés dans les fèces. Environ 8 % de la dose de médicament a été décelée dans les fèces sous forme inchangée.

Excrétion

La demi-vie plasmatique moyenne d’élimination du bocéprévir était d’environ 3,0 heures (n = 71). La demi-vie d’élimination moyenne tendait à varier entre les études, et elle était associée à un coefficient de variation (CV) élevé de 90 %. Dans bon nombre d’études, la CL/F moyenne du bocéprévir était d’environ 159 L/h. L’accumulation du bocéprévir était minime après l’administration du médicament trois fois par jour pendant plusieurs jours, et l’état d’équilibre a été atteint après environ un jour à cette posologie. Dans une étude clinique réalisée avec le bocéprévir marqué au ¹⁴C, une moyenne totale de 88,2 % de la dose du médicament radiomarqué a été récupérée dans l’urine et les fèces 168 heures après l’administration d’une dose orale unique de 800 mg. La dose radiomarquée récupérée dans l’urine et les fèces comptait pour environ 9,28 % et 78,9 % de la dose, respectivement, avec environ 3 % et 8 % de la dose radiomarquée éliminée sous forme de bocéprévir dans l’urine et les fèces, respectivement. La plus grande partie de la dose radiomarquée a été excrétée dans l’urine au cours des douze premières heures.

Interactions médicament-médicament

Le bocéprévir est un inhibiteur puissant du CYP3A4/5. L’exposition aux médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4/5 peut être accrue lorsque ces médicaments sont administrés avec le bocéprévir, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques et les effets indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS). Le bocéprévir n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP2E1 in vitro. En outre, le bocéprévir n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A4/5 in vitro.

Le bocéprévir est métabolisé principalement par l’aldo-cétoréductase (AKR). Dans les études sur les interactions médicamenteuses menées avec le diflunisal et l’ibuprofène, deux inhibiteurs de l’AKR, l’exposition au bocéprévir n’a pas connu de hausse significative importante sur le plan clinique. Le bocéprévir peut être administré conjointement avec des inhibiteurs de l’AKR.

Le bocéprévir est partiellement métabolisé par le CYP3A4/5. C’est aussi un substrat de la glycoprotéine P. L’administration concomitante du bocéprévir et de médicaments qui exercent un effet inducteur ou inhibiteur sur le CYP3A4/5 peut diminuer ou augmenter l’exposition au bocéprévir. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4/5 peuvent réduire considérablement les concentrations plasmatiques du bocéprévir et, par conséquent, son efficacité (voir CONTRE-INDICATIONS).

Des études portant sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées avec le bocéprévir et les médicaments qui sont les plus susceptibles d’être administrés conjointement avec le bocéprévir. Le tableau 25 résume les effets de l’administration conjointe avec d’autres médicaments sur la pharmacocinétique (ASC, C_max et C_min) du bocéprévir, tandis que le tableau 26 résume les effets du bocéprévir sur d’autres médicaments. Pour obtenir de plus amples renseignements sur les recommandations cliniques, voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Tableau 25 – Interactions médicamenteuses; paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir en présence de médicaments concomitants

* Interaction de VICTRELIS® avec d’autres médicaments (variation du rapport moyen estimé de VICTRELIS® en association avec un médicament/VICTRELIS® seul) : ↓ représente une diminution du rapport moyen estimé supérieure à 20 %; ↑ représente une augmentation du rapport moyen estimé supérieure à 25 %; ↔ (aucun effet) représente une diminution du rapport moyen estimé inférieure ou égale à 20 % ou une augmentation du rapport moyen estimé inférieure ou égale à 25 %. BOC = bocéprévir

IC = intervalle de confiance

IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé

f.p.j. = fois par jour

s.-c. = sous-cutanée

S.O. = sans objet

a : ASC0-fin

b : C8 heures

Tableau 26 – Interactions médicamenteuses; paramètres pharmacocinétiques des médicaments concomitants administrés avec le bocéprévir

* Interaction de VICTRELIS® avec d’autres médicaments (variation du rapport moyen estimé de VICTRELIS® en association avec un médicament/VICTRELIS® seul) : ↓ représente une diminution du rapport moyen estimé supérieure à 20 %; ↑ représente une augmentation du rapport moyen estimé supérieure à 25 %; ↔ (aucun effet) représente une diminution du rapport moyen estimé inférieure ou égale à 20 % ou une augmentation du rapport moyen estimé inférieure ou égale à 25 %.

BOC = bocéprévir

IC = intervalle de confiance

IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé

f.p.j. = fois par jour

s.-c. = sous-cutanée

S.O. = sans objet

a : ASC0-inf

b : ASC0-fin

c : 0 à 168 heures

d : ASC rapportée pour les cohortes regroupées de patients recevant 200 mg et 400 mg

e : C8 heures

f : ASC, N = 9

ASC_(τ) = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour chaque intervalle posologique à partir de 0

Pharmacocinétique de population

Dans les études de phase 3, les analyses pharmacocinétiques de population vérifiaient systématiquement la présence d’effets importants sur la clairance générale, le volume de distribution et le taux d’absorption pour les caractéristiques suivantes : état de santé (patients infectés par le VHC vs sujets en santé), données démographiques (sexe, race noire ou asiatique, âge, poids et IMC), fonction hépatique (AST, ALT) et fonction rénale (clairance de la créatinine). Les données démographiques et les mesures des fonctions rénale ou hépatique n’ont pas influencé la clairance générale et le volume de distribution, alors que le sexe a influé sur la clairance et le taux d’absorption, et l’état de santé, sur le volume central. Ces effets se situaient nettement à l’intérieur de la plage de variabilité estimée de l’exposition au bocéprévir d’un sujet à l’autre et pour un même sujet; par conséquent, ils n’ont pas été jugés cliniquement pertinents.

Populations et situations particulières

Sexe, âge, poids corporel, taille et indice de masse corporelle

D’après l’analyse des données pharmacocinétiques de population des études de phase 2, le sexe, le poids corporel, la taille et l’IMC n’ont exercé aucun effet significatif sur la CL/F ou le Vd/F du bocéprévir; cependant, on a observé un effet sur la CL/F lié à l’âge. On a estimé que cet effet sur la CL/F était de -0,291, ce qui montre une différence minime dans la CL/F liée à l’âge. Dans l’analyse des données pharmacocinétiques de population des études de phase 3, aucun effet lié à l’âge n’a été observé. Cependant, on a constaté des effets sur la clairance et sur l’absorption liés au sexe. Ces effets se situaient nettement à l’intérieur de la plage de variabilité estimée de l’exposition au bocéprévir d’un sujet à l’autre et pour un même sujet, ainsi qu’à l’intérieur des limites cliniques de comparaison; par conséquent, ils n’ont pas été jugés cliniquement pertinents.

Race

À la dose clinique cible de 800 mg administrée trois fois par jour avec des aliments, le bocéprévir a été administré pendant 7 jours à six patients de race blanche et à six patients japonais en santé, appariés selon l’âge, le poids et la taille. De façon générale, les paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir étaient similaires chez les sujets de races blanche et japonaise après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples avec des aliments ou à jeun; aucune accumulation de bocéprévir notable n’a été observée dans le plasma, et une CL/F similaire a été notée chez les sujets blancs et japonais. À la dose clinique cible de 800 mg administrée trois fois par jour avec des aliments, l’ASC et la C_max moyennes à l’état d’équilibre chez les sujets japonais étaient inférieures de 14 % et de 5 %, respectivement, comparativement aux sujets blancs appariés, et elles étaient nettement à l’intérieur des limites inférieures apparentes de la signification clinique. L’analyse des données regroupées normalisées en fonction de la dose indiquait que l’ASC et la C_max moyennes à l’état d’équilibre du bocéprévir augmentaient de façon inférieure et non proportionnelle à la dose, tant chez les sujets japonais que ceux de race blanche, après l’administration de doses multiples de bocéprévir de 200 mg, de 400 mg et de 800 mg. L’administration du bocéprévir avec des aliments, comparativement à l’administration à jeun, a entraîné une augmentation de l’exposition au médicament tant chez les sujets blancs que japonais, cette exposition accrue s’avérant plus apparente à des doses plus élevées. Après l’administration d’une dose unique de 800 mg, le rapport moyen estimé pour l’ASC variait de 142 % à 196 % chez les sujets nourris vs les sujets à jeun. Le bocéprévir doit être administré avec des aliments, et aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les personnes d’origine japonaise. Dans une étude de phase 1, l’ASC et la C_max moyennes étaient inférieures chez les sujets de race noire, comparativement aux sujets d’une autre race. Cependant, l’échantillon évalué pendant cette étude était de très petite taille. D’après l’analyse des données pharmacocinétiques de population des études de phase 2, la race n’exerce aucun effet significatif sur la CL/F ou le Vd/F du bocéprévir. Les sujets de race autre que blanche de cette sous-analyse n’étaient pas représentatifs des sujets de race noire, car ils comptaient trop peu de sujets de cette race parmi eux, mais ils comprenaient des sujets de l’ensemble des races autres que blanche. L’analyse des données pharmacocinétiques de population des études de phase 3 indique que la race noire ou asiatique ne constituait pas une covariable significative de la pharmacocinétique du bocéprévir.

Insuffisance hépatique

Une étude a été menée en vue d’évaluer l’innocuité et la pharmacocinétique du bocéprévir chez les patients atteints à divers degrés d’insuffisance hépatique. Une dose unique de 400 mg de bocéprévir (forme pharmaceutique originale) a été administrée aux adultes à jeun non infectés par le VHC, hommes et femmes, atteints d’insuffisance légère (score de Child-Pugh : 5-6), modérée (score de Child-Pugh : 7-9) et grave (score de Child-Pugh : 10-12) ainsi qu’aux sujets appariés ayant une fonction hépatique normale. En présence d’une intensification de la gravité de l’insuffisance hépatique, on a observé une tendance vers une hausse de l’aire sous la courbe moyenne des concentrations plasmatiques en fonction du temps à partir du dernier échantillon quantifiable (ASC_(tf)) et de la C_max moyenne du bocéprévir (voir le tableau 27). Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée et grave, on a observé une diminution de la CL/F moyenne. Cependant, la CL/F moyenne est restée à l’intérieur de la plage de la CL/F moyenne observée chez les sujets en santé d’autres études. Précisons que certaines modalités de l’étude, comme l’administration à des patients à jeun, la prise d’une dose inférieure à la dose thérapeutique, la forme pharmaceutique non définitive, ne permettent pas de généraliser ces conclusions.

Tableau 27 – Paramètres pharmacocinétiques de l’ASC_(tf) et de la C_max des patients atteints d’insuffisance hépatique comparativement à ceux des sujets en santé pour le diastéréoisomère actif du bocéprévir (534128)

Dans les études de phase 3, l’ASC maximale et la C_max à l’état d’équilibre estimées chez les patients infectés par le VHC étaient de 9 715 ng·h/mL et de 2 377 ng/mL, respectivement. L’analyse des données pharmacocinétiques de population des études de phase 3 indique que la dysfonction hépatique n’est pas une covariable significative dans la pharmacocinétique du bocéprévir. Selon ces données, aucun ajustement de la posologie du bocéprévir n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Cependant, étant donné que l’administration de l’IFNα-2b péguylé/RBV est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, l’administration conjointe du bocéprévir et de l’IFNα-2b péguylé/RBV est également contre-indiquée dans cette population.

Insuffisance rénale

Dans une étude avec le bocéprévir marqué au ¹⁴C, les dérivés médicamenteux radiomarqués étaient principalement éliminés dans les fèces, moins de 10 % ayant été récupérés dans l’urine, ce qui indique que la clairance rénale constitue une voie d’élimination peu importante. Une étude a été menée afin d’évaluer l’innocuité, le profil de tolérance et la pharmacocinétique du bocéprévir chez les patients atteints d’insuffisance rénale à divers degrés. Une dose unique de 800 mg de bocéprévir a été administrée à des hommes et des femmes non infectés par le VHC atteints d’IRST nécessitant une hémodialyse, ainsi qu’à des sujets appariés ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’IRST ont reçu le médicament avant la dialyse (jour 1) et 4 heures avant la dialyse (jour 4). Aucune différence d’importance clinique n’a été observée, comparativement aux sujets en santé, quant à l’exposition au médicament, et la dialyse n’a exercé aucun effet sur la pharmacocinétique du bocéprévir (voir le tableau 28). Comme aucune différence relativement à l’exposition au médicament n’a été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale à un stade plus avancé, aucun ajustement de la posologie du bocéprévir n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale à divers degrés.

Tableau 28 – Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques moyens (CV, %) du bocéprévir après l’administration d’une dose orale unique de 800 mg de bocéprévir chez des sujets en santé et des patients atteints d’IRST

a : Médiane (plage)

Pharmacologie chez l’animal

Après l’administration à jeun d’une dose unique de bocéprévir marqué au ¹⁴C, les concentrations plasmatiques de la dose radiomarquée étaient supérieures aux concentrations sanguines. La comparaison des concentrations plasmatiques et sanguines de la dose radiomarquée a montré une séparation mineure dans les composants sanguins cellulaires. L’exposition moyenne au bocéprévir dans le plasma représentait environ 26,2 % de la radioactivité totale décelée dans le plasma. Les rapports entre les concentrations plasmatiques et sanguines de la dose radiomarquée sont demeurés stables pendant les intervalles quantifiables suivant l’administration de la dose. On a effectué une autoradiographie quantitative de l’organisme entier chez des rats ayant reçu une dose orale unique de 25 mg/kg de bocéprévir marqué au ¹⁴C afin d’examiner la distribution tissulaire. Les concentrations maximales de la dose radiomarquée ont été observées dans le sang et la plupart des tissus 0,5 heure après l’administration de la dose, et elles sont passées sous le seuil quantifiable 24 heures après l’administration de la dose. Les concentrations les plus élevées de la dose radiomarquée ont été mesurées dans le foie, la paroi vésicale, les reins et la prostate. Aucun dérivé médicamenteux du bocéprévir marqué au ¹⁴C n’a été décelé dans le cerveau ou dans la moelle épinière. On n’a observé aucune différence qualitative entre les mâles et les femelles ou entre les rats pigmentés et ceux non pigmentés pour ce qui est de la distribution tissulaire. Dans les études précliniques, le pourcentage de liaison a augmenté avec la diminution de la concentration plasmatique du bocéprévir chez bon nombre d’espèces. Dans les études menées chez les rats, les chiens et les singes ayant reçu du bocéprévir marqué au ¹⁴C, les fèces constituaient également la principale voie d’élimination du médicament, en raison d’une combinaison de l’excrétion biliaire et, chez les animaux ayant reçu une dose orale, de la fraction non absorbée du médicament. Moins de 10 % de la dose radiomarquée a été récupérée dans l’urine. La biodisponibilité absolue variait entre 26 % et 34 % chez des souris, des rats et des chiens à jeun, et elle était de 4 % chez les singes. En moyenne, 71 % de la dose radiomarquée a été décelée dans les fèces sous forme de métabolites.

Des études pharmacologiques d’innocuité ont été menées afin d’évaluer l’effet du bocéprévir sur le système cardiovasculaire, l’appareil respiratoire, le système nerveux central, l’appareil gastro-intestinal et l’appareil rénal. Aucun effet n’a été observé sur la fonction cardiaque ou sur les paramètres électrocardiographiques chez les chiens ayant reçu des doses orales de 3 ou de 50 mg/kg de bocéprévir. L’intervalle QT corrigé (QTc) n’a indiqué aucune différence significative entre le bocéprévir (75 ou 200 mg/kg) et l’excipient chez des macaques de Buffon. Aucune modification significative sur le plan statistique n’a été observée pour ce qui est de la fréquence respiratoire, du volume courant ou du volume minute chez des rats ayant reçu par voie orale (gavage) des doses uniques de 25, 75 ou 200 mg/kg de bocéprévir. L’administration du bocéprévir n’a entraîné aucun effet sur la fonction rénale, la vidange gastrique ou le transit intestinal. Le niveau sans effet nocif associé à l’activité pharmacologique sur le système nerveux central chez les rats est de 200 mg/kg en l’absence de modifications liées au bocéprévir.

Ribavirine

La ribavirine est rapidement absorbée à la suite de son administration par voie orale (T_max moyen = 1,5 heure). Cette absorption est suivie d’une distribution rapide et de phases d’élimination lentes (à la suite de l’administration d’une dose unique, les demi-vies d’absorption, de distribution et d’élimination sont de 0,05, de 3,73 et de 79 heures respectivement). La ribavirine est bien absorbée, environ 10 % seulement d’une dose radiomarquée étant excrétée dans les fèces. Cependant, comme elle subit un métabolisme de premier passage, sa biodisponibilité absolue se situe entre 33 et 64 %. Le volume apparent de distribution est d’environ 5 000 L, ce qui reflète la distribution étendue de la ribavirine.

L’accumulation de la ribavirine dans les espaces non plasmatiques a surtout été étudiée sur les globules rouges et on a conclu qu’elle dépendait principalement d’un transporteur nucléosidique équilibrant de type e_s. Ce type de transporteur se retrouve sur pratiquement tous les types de cellules, ce qui explique sans doute le grand volume de distribution de ce composé. La biotransformation de la ribavirine se fait par deux voies : 1) une voie réversible de phosphorylation, 2) une voie de dégradation par déribosylation et hydrolyse des amides qui aboutit à la formation d’un métabolite, le triazole carboxamide. La ribavirine et ses métabolites, le triazole carboxamide et l’acide triazole carboxylique, sont excrétés par voie rénale. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Les C_max montrent que l’accumulation plasmatique de la ribavirine est d’environ 4,7 fois plus élevée après l’administration de doses répétées durant 6 semaines qu’après la prise d’une dose unique, mais il est possible que l’état d’équilibre n’ait pas été atteint au bout de 6 semaines. L’administration par voie orale de 600 mg de ribavirine 2 f.p.j. s’est traduite par une concentration plasmatique moyenne de 2 200 ng/mL (37 %). On a établi la demi-vie d’élimination à environ 298 heures après l’arrêt de l’administration du composé, ce qui reflète probablement sa lente élimination des espaces non plasmatiques.

Une étude pharmacocinétique de population a été effectuée à partir d’un échantillon de concentrations sériques mesurées au cours des diverses études cliniques sur l’efficacité. Le modèle de clairance a montré que le poids corporel, le sexe, l’âge et le taux sérique de créatinine étaient les principales covariables. On a estimé la clairance de la ribavirine obtenue avec le modèle final à 21,1 L/h chez les hommes et à 17,7 L/h chez les femmes. Ces estimations sont très proches de celles obtenues à la suite d’un échantillonnage plus systématique des concentrations plasmatiques mesurées lors de l’étude du comportement pharmacocinétique de doses répétées (environ 23 L/h). Chez les hommes, la clairance était environ 20 % plus élevée que chez les femmes. La clairance augmentait en fonction du poids corporel et diminuait chez les sujets de plus de 40 ans. La portée clinique des effets de ces covariables sur la clairance de la ribavirine reste limitée en raison de l’importante variabilité résiduelle qui n’a pas été prise en compte dans ce modèle. La comparaison des concentrations avec les variables pharmacodynamiques a montré une relation positive avec les valeurs minimales d’hémoglobine ou le pourcentage de variation de celles-ci par rapport aux valeurs de départ, bien que ces données aient présenté une grande variabilité. Les concentrations moyennes notées chez les sujets ayant répondu au traitement et chez ceux n’ayant pas répondu au traitement étaient en général similaires, quoique, là aussi, caractérisées par une grande variabilité.

La prise de la ribavirine avec un repas riche en matières grasses a augmenté la biodisponibilité de ce médicament (hausse de 70 % de l’ASC_t et de la C_max).

La ribavirine n’est pas un substrat des enzymes que sont les cytochromes P450, pas plus qu’elle n’est un inducteur ou un inhibiteur de ces enzymes. On n’a pas étudié la pharmacocinétique de la ribavirine chez les personnes âgées ou chez les enfants.

Interféron alfa-2b péguylé

Le profil pharmacocinétique de l’interféron alfa-2b péguylé administré par injection sous-cutanée, qui a été établi au cours d’une seule étude, est résumé au tableau 29 qui suit. Les paramètres pharmacocinétiques de l’interféron alfa-2b non péguylé sont indiqués dans ce tableau aux fins de comparaison.

Tableau 29 – Valeur moyenne (% de coefficient de variation) des paramètres pharmacocinétiques relevés chez l’humain après l’administration d’interféron alfa-2b péguylé en dose unique

IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé

a : n = 6, sauf pour

b : n = 2

c : n = 16, sauf pour

d : n = 6

Comme on peut le constater, la demi-vie (t_½) de l’interféron alfa-2b péguylé est beaucoup plus longue que celle de l’interféron alfa-2b (30,7 et 4,28 heures respectivement). L’interféron alfa-2b péguylé est éliminé beaucoup plus lentement (clairance de 22,0 mL/h × kg) que l’interféron alfa-2b (231,2 mL/h × kg), comme en témoigne sa demi-vie plus longue.

Administrés par voie sous-cutanée, l’interféron alfa-2b péguylé et l’interféron alfa-2b sont rapidement absorbés, leur demi-vie d’absorption moyenne (t_½ k_a) s’élevant à 4,6 et 2,3 heures respectivement. Cependant, du fait de la persistance des concentrations maximales, le T_max de l’interféron alfa-2b péguylé est plus long (plage de 15 à 44 heures) que celui de l’interféron alfa-2b (moyenne de 8 heures).

Une fois absorbé, l’interféron alfa-2b péguylé se maintient à des concentrations sériques maximales pendant 48 à 72 heures après l’administration. En revanche, le taux sérique moyen de l’interféron alfa-2b diminue rapidement après l’obtention de la concentration maximale.

La C_max et l’ASC relatives à l’interféron alfa-2b péguylé augmentent proportionnellement à la dose administrée. Le volume de distribution apparent moyen de l’interféron alfa-2b est légèrement plus élevé que celui de l’interféron alfa-2b péguylé (1,4 et 0,99 L/kg respectivement), ce qui ne devrait avoir aucune incidence sur le plan clinique.

L’administration de doses multiples entraîne l’accumulation d’interférons immunoréactifs. Toutefois, l’activité biologique n’augmente que modérément, comme en témoignent les résultats du dosage biologique.

Les processus mis en jeu dans l’élimination des interférons chez l’homme n’ont pas encore été parfaitement élucidés. La clairance rénale semble une importante voie d’élimination de l’interféron alfa-2b, puisque cette voie assure environ 80 % de la clairance apparente. D’après l’analyse de régression rétrospective du rapport Cl/F de l’interféron alfa-2b péguylé et de la clairance de la créatinine réalisée à partir d’une base de données pondérées, on a déterminé que les reins assurent environ 30 % de la clairance apparente de l’interféron alfa-2b péguylé.

Ribavirine et interféron alfa-2b péguylé

Au cours d’une étude de pharmacocinétique fondée sur l’administration de doses multiples, on n’a noté aucune interaction de nature pharmacocinétique entre l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine.

MICROBIOLOGIE

Activité antivirale dans les cultures cellulaires

L’activité antivirale du bocéprévir a été évaluée au moyen d’un test biochimique visant à déceler les inhibiteurs de la protéase NS3/4A à liaison lente et d’un système de réplication du VHC. Les valeurs de la CI₅₀ et de la CI₉₀ pour le bocéprévir étaient d’environ 200 nM et 400 nM, respectivement, dans un test sur culture cellulaire de 72 heures. La perte de réplicons d’ARN semble être du premier ordre pour ce qui est de la durée du traitement. Un traitement de 72 heures à une CI₉₀ a entraîné une réduction de 1 log des réplicons d’ARN. Une exposition prolongée au médicament a entraîné une diminution de 2 logs du taux d’ARN au jour 15.

L’activité anti-VHC du bocéprévir dans les cultures cellulaires était environ deux fois plus faible dans le cas d’un réplicon de VHC provenant d’un seul isolat du génotype 1a, par rapport au réplicon issu d’un isolat 1b. Lors de tests de réplication, le bocéprévir avait une activité environ deux fois moins élevée contre un isolat du génotype 2a par rapport aux réplicons issus d’isolats des génotypes 1a et 1b. Lors d’un test biochimique, le bocéprévir avait une activité environ trois fois et deux fois moins élevée contre les protéases NS3/4A d’isolats uniques représentatifs du VHC de génotypes 2 et 3a, respectivement, par rapport à une protéase NS3/4A d’un isolat du génotype 1b. La présence de 50 % de sérum humain a réduit d’environ trois fois l’activité anti-VHC du bocéprévir dans les cultures cellulaires.

L’évaluation de différentes associations de bocéprévir et d’interféron alfa-2b ayant entraîné une suppression de 90 % des réplicons d’ARN a démontré l’existence d’un effet additif; aucun signe de synergie ou d’antagonisme n’a été observé.

Résistance

Études in vitro

L’activité du bocéprévir contre la protéase NS3/4A du VHC ou du réplicon du génotype 1b a été réduite (2 à 10 fois) en présence des substitutions d’acides aminés suivantes dans le domaine protéase NS3/4A : V36A/I/M, Q41R, F43C/S, T54A/S, V55A/I, R155K/M/Q, V158I, V170A/T et M175L. Une diminution de plus de 15 fois de l’activité anti-VHC du bocéprévir a été observée en raison de substitutions T54C, R155G/I/T et A156S/T/V. Le degré de réduction de l’activité anti-VHC du bocéprévir en raison des doubles substitutions associées à une résistance équivalait environ au produit de chacune des substitutions.

Virologie clinique

Une analyse des données regroupées a été menée dans le but de mettre en évidence l’existence d’un lien entre la détection de polymorphismes d’acides aminés de la NS3/4A au début de l’étude et les résultats thérapeutiques de deux études de phase 3, SPRINT-2 et RESPOND-2. Des polymorphismes conférant une résistance ont été décelés dans des virus provenant de 6,7 % des patients au début de l’étude; un virus du génotype 1a était présent chez 5,4 % des patients et des virus du génotype 1b étaient présents chez 1,3 % des patients. Dans l’ensemble, la présence de variants associés à une résistance (VAR) au début de l’étude n’a pas semblé avoir de répercussions significatives sur la réponse au traitement chez les patients ayant reçu le bocéprévir conjointement à l’association IFNα-2b péguylé/RBV.

Dans une analyse des données regroupées recueillies chez des patients n’ayant jamais été traités et des patients ayant déjà connu un échec thérapeutique qui ont reçu un traitement de quatre semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV suivi d’un traitement avec le bocéprévir à 800 mg 3 f.p.j. en association avec l’IFNα-2b/RBV dans deux études de phase 3, des motifs d’acides aminés conférant une résistance ont été décelés après le début de l’étude chez 53 % des patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue.

Parmi les patients traités avec le bocéprévir, la réponse à l’interféron (définie par une diminution ≥ 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4) a été associée à la détection d’un nombre inférieur de VAR, présents chez 6 % de ces patients, comparativement à 41 % des patients présentant une diminution < 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4 (faible réponse à l’interféron).

Chez les patients traités avec le bocéprévir dont les échantillons ont été analysés après le début de l’étude afin de déceler des VAR, la réponse à l’interféron a été associée à la détection d’un nombre inférieur de VAR, 31 % des patients présentant de telles mutations après le début de l’étude, comparativement à 68 % des patients ayant une diminution < 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4. Aucune différence significative dans les taux de VAR décelés chez les patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue n’a été observée entre les groupes de traitement (traitement axé sur la réponse et BOC/IFNα-2b péguylé/RBV pendant 48 semaines). Les VAR les plus couramment décelés après le début de l’étude (> 25 % des patients) chez les patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue étaient les substitutions d’acides aminés V36M (61 %) et R155K (68 %) chez les patients infectés par des virus de génotype 1a et T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) et V170A (32 %) chez les patients infectés par des virus de génotype 1b.

Persistance des mutations associées à une résistance

Les données d’une étude de suivi à long terme en cours menée chez des patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue dans les études de phase 2 sur le bocéprévir, dont la durée médiane de suivi est d’environ 2 ans, laissent croire que les populations infectées par le VHC, porteuses de certains variants d’acides aminés associés à une résistance à l’égard du bocéprévir, décelés après le début de l’étude, peuvent diminuer considérablement avec le temps. Toutefois, parmi les patients disposant de données, un ou plusieurs variants d’acides aminés associés à une résistance à l’égard du bocéprévir restaient détectables dans les séquençages de population chez 25 % des patients après une période de suivi de 2,5 ans. Les substitutions de la NS3/4A les plus fréquemment décelées après une période de suivi de 2,5 ans étaient T54S et R155K. Le fait de ne pas déceler de substitutions dans les séquençages de population ne signifie pas nécessairement que les populations virales portant cette substitution soient revenues à des niveaux existant avant le traitement. On ignore quel est l’effet clinique à long terme de l’émergence ou de la persistance de substitutions conférant une résistance au bocéprévir. Il n’existe aucune donnée concernant l’efficacité du bocéprévir chez les patients ayant déjà été exposés au bocéprévir ou ayant connu un échec thérapeutique dans le cadre d’un traitement contenant le bocéprévir. La majorité des patients ayant pris part à l’étude de suivi à long terme n’ont pas reçu la posologie recommandée de bocéprévir.

Effet des polymorphismes du VHC au début de l’étude sur la réponse au traitement

Une analyse des données regroupées a été menée dans le but de mettre en évidence l’existence d’un lien entre la détection de polymorphismes d’acides aminés de la NS3/4A au début de l’étude et les résultats thérapeutiques de deux études de phase 3, SPRINT-2 et RESPOND-2.

Des polymorphismes conférant une résistance ont été décelés au début de l’étude chez 7 % des patients au moyen d’une méthode de séquençage de population. Dans l’ensemble, la présence seule de ces polymorphismes n’a pas eu de répercussions sur les taux de réponse virologique soutenue obtenue chez les patients ayant reçu le bocéprévir. Toutefois, parmi les patients ayant obtenu une réponse relativement faible au traitement avec l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant la période préliminaire de 4 semaines, l’efficacité du bocéprévir a semblé moindre chez ceux présentant les substitutions V36M, T54A, T54S, V55A ou R155K au début de l’étude. Les patients présentant ces polymorphismes au début de l’étude ainsi qu’une réponse plus faible au traitement avec l’IFNα-2b péguylé/RBV représentaient environ 1 % de la population globale traitée avec le bocéprévir.

Résistance croisée

Il a été démontré que de nombreuses substitutions d’acides aminés de la NS3/4A, décelées chez les patients traités au moyen du bocéprévir qui n’ont pas obtenu de réponse virologique soutenue lors des études cliniques de phase 3, réduisent l’activité anti-VHC d’autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC. Aucune étude évaluant l’effet d’une exposition antérieure au bocéprévir ou d’un échec thérapeutique sur l’efficacité d’autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC n’a été réalisée. L’efficacité du bocéprévir n’a pas été établie chez les patients ayant été exposés à d’autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC. Aucune résistance croisée n’est anticipée entre le bocéprévir et les interférons, ou le bocéprévir et la ribavirine.

Pharmacogénomique

Il a été démontré qu’une variante génétique à proximité du gène codant pour l’interféron lambda-3 (IL28B rs12979860, C/T) est un facteur prédictif important de la réponse à l’IFNα-2b péguylé/RBV. L’IL28B rs12979860 a été génotypé chez 653 des 1 048 (62 %) patients de l’étude SPRINT-2 (patients n’ayant jamais été traités) et chez 259 des 394 (66 %) patients de l’étude RESPOND-2 (patients ayant déjà connu un échec thérapeutique) (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Dans l’ensemble, chez les patients qui ont reçu au moins une dose du placebo ou de bocéprévir (population en intention de traiter modifiée) avec l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant 48 semaines, les taux de réponse virologique soutenue avaient tendance à être plus bas chez les patients ayant les génotypes C/T et T/T, comparativement au génotype C/C, et ce, tant chez les patients n’ayant jamais été traités que chez ceux ayant déjà connu un échec thérapeutique. Les résultats de cette analyse rétrospective de sous-groupes doivent être utilisés avec prudence compte tenu de la petite taille de l’échantillon et des différences potentielles pouvant exister entre les caractéristiques démographiques ou cliniques de la population de la sous-étude et celles de la population générale de l’étude.

Tableau 30 – Taux de réponse virologique soutenue pour le génotype IL28B rs12979860

a : Pour une description de chacun des groupes de traitement, voir ÉTUDES CLINIQUES.

TOXICOLOGIE

Aucune étude de toxicologie n’a été réalisée avec VICTRELIS TRIPLE^®. Les renseignements en matière de toxicologie proviennent d’études menées individuellement avec l’interféron alfa-2b péguylé, la ribavirine et le bocéprévir, ainsi que, dans quelques cas, avec l’association composée de l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires sur la Toxicité aiguë/chronique, la Carcinogenèse, la Mutagenèse/génotoxicité et les Effets toxicologiques sur la reproduction, consulter les monographies de VICTRELIS^® et PEGETRON^®.

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