Acid Reducer (Vita Health Products) : monographie de produit

Pharmacologie clinique

La ranitidine est un inhibiteur de l’histamine aux sites récepteurs gastriques H₂. Par conséquent, la ranitidine inhibe à la fois les sécrétions gastriques basales et les sécrétions d’acide gastrique de l’histamine, de la pentagastrine et d’autres sécrétagogues. L’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique a été observée à la suite d’une administration intraveineuse, intraduodénale et orale de ranitidine. Cette réaction est liée à la dose, une réaction maximale étant obtenue à raison d’une dose orale de 300 mg/jour.

La sécrétion de pepsine est également inhibée, mais la sécrétion de mucus gastrique n’est pas affectée. La ranitidine n’altère pas la sécrétion de bicarbonate ou d’enzymes du pancréas en réponse à la sécrétine et à la pancréozymine.

La ranitidine est rapidement absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en deux ou trois heures. Ces concentrations plasmatiques ne sont pas significativement influencées par la présence d’aliments dans l’estomac au moment de l’administration orale du médicament, ni par des doses habituelles d’antiacides.

La biodisponibilité de la ranitidine orale est d’environ 50 %. La liaison de la ranitidine aux protéines sériques chez l’homme varie de 10 à 19 %. La demi-vie d’élimination est d’environ trois heures. La principale voie d’élimination est l’urine (récupération de 40 % du médicament libre et métabolisé en 24 heures).

Il existe une corrélation linéaire importante entre la dose administrée et l’effet inhibiteur sur la sécrétion d’acide gastrique pour des doses orales uniques allant jusqu’à 300 mg. Chez les sujets en santé, une dose unique de 75 mg de ranitidine a permis de réduire de manière importante l’acidité intragastrique stimulée par la prise d’un repas ([H⁺] surface sous la courbe)

comparativement au placebo. L’effet de la ranitidine sur l’acidité intragastrique et le pH est aussi lié à la dose.

L’activité pharmacologique importante de la ranitidine est l’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique et de fluide à l’état basal et stimulé, ce qui accroît le pH et décroît le volume des sécrétions. Comparativement au placebo, une dose unique de 75 mg a un début d’action rapide, élevant le pH gastrique de manière importante en une heure, et ayant une durée pouvant aller jusqu’à 13 heures après administration. Si l’on exclut le début de l’action (jusqu’à une heure), la durée de la suppression de l’acidité pour une dose de ranitidine de 75 mg peut aller jusqu’à

12 heures (soit toute la journée ou toute la nuit). Dans la même étude multicentrique aléatoire croisée, le début des effets de la suppression de l’acide pour une dose de 75 mg de ranitidine était nettement supérieur sur le plan statistique à une dose de 10 mg de famotidine seulement une et deux heures après administration. La durée et le degré de suppression de l’acide par la dose de

75 mg de ranitidine (63,1 %, n = 75) étaient supérieurs à une dose de cimétidine de 200 mg

(37,8 %, n = 52) pendant la période d’évaluation de jour d’une durée de 10 heures.

Tableau 1. Résumé de la moyenne pondérée de l’activité ionique de l’hydrogène

(H⁺surface sous la courbe mmol/L.h)

Période de temps Placebo Ranitidine Cimétidine Famotidine

75 mg 200 mg 10 mg N = 75 sujets N = 75 sujets N = 52 sujets N = 22 sujets

Total (20 h) 30,89 18,21* † 25,08* 19,32*

Jour (11 h 00 à 32,76 18,19* † 22,06* 13,23* 22 h 30)

Nuit (22 h 30 à 28,83 23,23* † 28,09 25,41* 8 h 30)

*p < 0,05 par rapport au groupe ayant reçu le placebo

† p < 0,05 par rapport au groupe cimétidine correspondant

Tableau 2. Modifications de l’acidité intragastrique et du pH

*p < 0,05 par rapport au groupe ayant reçu le placebo

†p < 0,05 par rapport au groupe ayant reçu la cimétidine

^ajour = 12 h 30 à 22 h 30; nuit = 22 h 30 à 8 h 30

Dans un essai multicentrique de détermination des doses à grande échelle avec placebo auprès de patients souffrant de brûlures d’estomac épisodiques, une dose unique de 75 mg a atténué les symptômes en l’espace de 30 minutes et procuré un soulagement pendant les quatre heures de la période d’évaluation.

Des bénévoles traités par une dose orale de ranitidine n’ont signalé aucun effet secondaire significatif sur le plan gastro-intestinal ou du système nerveux central; de plus, le pouls, la pression artérielle, l’électrocardiogramme et l’électroencéphalogramme ne sont pas significativement affectés chez l’homme après administration de ranitidine. Chez des patients et bénévoles humains en bonne santé, la ranitidine administrée par voie orale n’a pas eu d’effet sur les taux plasmatiques des hormones suivantes : cortisol, testostérone, œstrogènes, hormone de croissance, hormone folliculo-stimulante, hormone lutéinisante, thyréostimuline, aldostérone ou gastrine; par contre, comme la cimétidine, la ranitidine a réduit la production de vasopressine. Le traitement à l’aide de 150 mg de ranitidine deux fois par jour pendant six semaines par voie orale n’a pas modifié les axes hypothalamo-hypophyso-gonadique (testiculaire ou ovarien) ou surrénalien chez l’humain.

L’innocuité et l’efficacité de la dose de 75 mg de ranitidine pour le traitement des brûlures d’estomac épisodiques ont été établies dans des études parallèles à grande échelle de phase III portant sur 2 985 patients. Ces deux études pivots ont démontré qu’un comprimé de 75 mg de ranitidine était supérieur au placebo sur les plans statistique et clinique pour le soulagement des brûlures d’estomac épisodiques commençant à 30 minutes.

Dans deux essais subséquents de traitement des brûlures d’estomac qui évaluaient le soulagement total de la douleur, les doses de 75 mg et de 150 mg de ranitidine se sont avérées supérieures au placebo sur le plan statistique, tel que cela est indiqué dans le tableau ci-dessous.

Le tableau 3 présente les données totalisées pour la variable d’efficacité primaire de soulagement total de la douleur pour le premier épisode traité (TOTPAR) ainsi que les valeurs p associées.

Tableau 3. Données sur le traitement totalisées de la variable primaire (intention de traitement des sujets)

L’innocuité et l’efficacité de la dose de 150 mg de ranitidine pour la prévention ou la réduction de la gravité des brûlures d’estomac provoquées par la consommation d’un repas lorsque la dose est prise immédiatement avant la consommation d’aliments et de boissons qui devraient provoquer des brûlures d’estomac ont été mises à l’essai dans deux études pivots et une étude de soutien à grande échelle de phase III multicentriques, bien contrôlées, en double aveugle, aléatoires et avec placebo portant sur 2 484 patients. Les résultats des deux études pivots et des études d’appui sont résumés ci-dessous.

Tableau 4. Données sur la prévention totalisées pour les études pivots sur les variables d’efficacité clés (intention de traitement des sujets)

*p ≤ 0,05 par rapport au placebo, † p < 0,05 par rapport à la ranitidine 75 mg,

^aN = 520, ^bN = 518, ^cN = 521, ^dN = 519

Tableau 5. Données relatives à la prévention pour l’étude d’appui sur les variables d’efficacité clés (intention de traitement des sujets)

*p ≤ 0,05 par rapport au placebo Les données totalisées des deux études, figurant au tableau 4, indiquent que la dose de 150 mg de ranitidine était efficace dans la prévention des brûlures d’estomac liées aux repas. La dose de

75 mg de ranitidine était nettement supérieure au placebo sur le plan statistique pour le principal indicateur de résultats dans l’un des deux essais cliniques pivots et dans l’analyse groupée, mais n’était pas constamment aussi efficace que la dose de 150 mg de ranitidine dans les essais pivots sur la prévention.

Indications et utilisation clinique

Les comprimés de RANITIDINE sont indiqués pour le soulagement, le traitement et la prévention rapides et efficaces, le jour ou la nuit, des brûlures et des malaises liés à une indigestion acide (dyspepsie), à des brûlures d’estomac, à une hyperacidité, à des aigreurs d’estomac et à des maux d’estomac associés à un excès d’acidité gastrique. Ces symptômes peuvent être causés par la consommation d’aliments et de boissons.

Contre-indications

La pms-RANITIDINE (chlorhydrate de ranitidine) n’est pas indiquée pour les patients présentant une hypersensibilité connue à n’importe laquelle des composantes de la préparation.

Avertissements

Carcinome gastrique

Un traitement au moyen d’un antihistaminique H₂ peut masquer les symptômes liés au carcinome de l’estomac et peut, ainsi, entraîner un diagnostic tardif de cet état. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients de consulter leur médecin s’ils présentent des difficultés à avaler ou une gêne abdominale persistante, ou si les symptômes empirent ou durent plus de deux semaines.

Utilisation chez les patients ayant des antécédents de porphyrie aiguë

Selon de rares rapports cliniques, la ranitidine peut précipiter des attaques de porphyrie aiguë.

Par conséquent, il faut éviter l’administration de ranitidine chez les patients ayant des antécédents de porphyrie aiguë.

Utilisation chez les femmes enceintes et qui allaitent

L’innocuité de la pms-RANITIDINE dans le traitement d’états où une réduction contrôlée des sécrétions gastriques est requise pendant la grossesse n’a pas été établie. Des études sur la reproduction chez les rats et les lapins à des doses plus élevées n’ont révélé aucune preuve de perturbation de la fécondité ni d’effets nuisibles sur le fœtus découlant de la prise de ranitidine.

Toutefois, si l’administration de la ranitidine est considérée nécessaire, son utilisation nécessite que l’on procède à une évaluation des avantages potentiels et des risques pour le patient et le fœtus.

La ranitidine est sécrétée dans le lait maternel des mères qui allaitent, mais la signification clinique de ce phénomène n’a pas été entièrement évaluée. On avise les femmes qui allaitent de consulter leur médecin avant de prendre des comprimés de RANITIDINE.

Précautions

Utilisation chez les personnes atteintes d’une détérioration de la fonction rénale

La ranitidine est éliminée par les reins et, en cas d’insuffisance rénale grave, les taux plasmatiques de la ranitidine sont accrus et son élimination est prolongée. Par conséquent, l’utilisation de RANITIDINE devrait se faire sous la surveillance d’un médecin pour ces patients.

Interaction avec d’autres médicaments

Bien que l’on ait signalé que la ranitidine se fixe faiblement au cytochrome P450 in vitro, les doses recommandées du médicament n’inhibent pas l’action des enzymes oxygénase liées aux enzymes hépatiques du cytochrome P450. L’examen de publications sélectionnées d’études cliniques contrôlées sur l’interaction médicamenteuse, sur le plan de l’élimination hépatique, a indiqué que la ranitidine est peu susceptible d’entraîner une potentialisation importante de l’action des médicaments qui sont inactivés par le système enzymatique hépatique du cytochrome P450; ces médicaments peuvent comprendre les suivants : diazépam, phénytoïne, propranolol, théophylline et warfarine.

On a rapporté des cas sporadiques (environ un cas sur quatre millions de traitements de patients)

d’interactions avec d’autres médicaments chez des patients âgés qui prenaient à la fois des hypoglycémiants et de la théophylline. La signification de ces rapports ne peut être déterminée à l’heure actuelle, puisque les essais cliniques contrôlés n’ont pas indiqué d’interactions. Ces rapports sont fondés sur une utilisation pour la prescription et la posologie. Les patients qui consomment des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent présenter des effets secondaires de dyspepsie et devraient consulter un médecin ou un pharmacien avant de prendre de la

RANITIDINE.

Antiacides : L’administration concomitante de doses élevées d’antiacides (75 mEq) avec la ranitidine n’est pas recommandée. L’absorption de la ranitidine pourrait en être diminuée. On devrait aviser les patients de ne pas prendre d’antiacides 30 minutes à une heure avant l’ingestion de ranitidine.

Kétoconazole : Une administration simultanée de kétoconazole et de ranitidine peut entraîner une réduction de l’absorption de kétoconazole par l’action de certains mécanismes qui n’ont pas encore été identifiés (p. ex., un effet qui dépend du pH sur l’absorption ou une modification du volume de distribution). On devrait aviser les patients de ne pas prendre de ranitidine pendant au moins deux heures suivant la prise de kétoconazole. Ces rapports sont fondés sur une utilisation pour la prescription et la posologie.

Sucralfate : Si des doses élevées de sucralfate (deux grammes) sont administrées concomitamment avec la RANITIDINE, l’absorption de la RANITIDINE peut être diminuée.

Cet effet n’est pas observé si le sucralfate est pris au moins deux heures après l’administration de la RANITIDINE. Ces rapports sont fondés sur une utilisation pour la prescription et la posologie. Procaïnamide : On croit que la ranitidine entre en compétition pour la sécrétion tubulaire rénale active ou qu’elle inhibe l’absorption de la procaïnamide. Les données indiquent qu’un ajustement des doses de procaïnamide est justifié chez les patients âgés ayant une insuffisance rénale et qui reçoivent des doses élevées de ranitidine. Ces rapports sont fondés sur une utilisation pour la prescription et la posologie.

On a rapporté des interactions entre la ranitidine à dose de prescription et les médicaments suivants : acide clavulanique, alendronate, amoxicilline, cefditorène, cefpodoxime, ceftibutène, délavirdine, dicoumarol, diltiazem, énoxacine, fluvastatine, fosphénytoïne, gefitinib, glyburide, itraconazole, metformine, midazolam, miglitol, nisoldipine, pancréatine, pancrélipase, pancuronium, pentoxifylline, sucralfate, tolazoline, triamtérène, triazolam et tubocurarine.

Dans une étude portant sur des interactions médicament-médicament entre la ranitidine et le triazolam, les taux de concentration plasmatique du triazolam étaient plus élevés pendant l’administration de la ranitidine deux fois par jour que pendant l’administration du triazolam seul. Les valeurs moyennes de la surface sous la courbe concentration – temps du triazolam chez les sujets de 18 à 60 ans étaient de 10 % et 28 % plus élevées à la suite de l’administration de comprimés de ranitidine de 75 et de 150 mg, respectivement, que lorsque le triazolam était administré seul. Chez les sujets âgés de plus 60 ans, les valeurs moyennes de la surface sous la courbe étaient environ 30 % plus élevées à la suite de l’administration de comprimés de ranitidine de 75 et de 150 mg. Il semblerait qu’il n’y a pas de modifications de la pharmacocinétique du triazolam et de l’(alpha)-hydroxytriazolam, un métabolite important, et de leur élimination. Une acidité gastrique réduite attribuable à la ranitidine peut avoir entraîné une hausse de la disponibilité du triazolam. On ne connaît pas la signification clinique de cette interaction pharmacocinétique entre le triazolam et la ranitidine.

Éthanol : La consommation de quantités modérées d’alcool est peu susceptible d’entraîner des modifications importantes sur le plan clinique du taux d’alcoolémie ou du métabolisme de l’alcool. L’administration d’une dose unique de 75 mg de ranitidine en même temps qu’une dose de 0,15 g/kg d’éthanol n’a pas d’effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique de l’éthanol, tel que cela est indiqué dans une étude croisée en double aveugle, par placebo contrôlé réalisée sur 25 sujets en santé.

Utilisation chez les personnes âgées

Comme la malignité est plus courante chez les personnes âgées, on doit accorder une attention particulière à ce phénomène avant d’amorcer un traitement de RANITIDINE. On doit surveiller étroitement les patients âgés qui reçoivent des anti-inflammatoires non stéroïdiens en même temps que de la RANITIDINE. Comme c’est le cas avec tous les médicaments, chez les personnes âgées, on doit porter attention aux traitements qui comprennent une administration concomitante de médicaments.

Effets indésirables

Il a été démontré que la ranitidine est généralement très bien tolérée. Dans différents essais cliniques mettant en jeu une dose de 75 mg ou de 150 mg de ranitidine, les taux d’effets indésirables étaient comparables aux événements indésirables les plus souvent rapportés, soit :

des maux de tête, des nausées, des vomissements et de la diarrhée : courants [fréquents] > 1 % et

< 10 %. L’incidence générale des événements indésirables parmi les sujets recevant de la ranitidine était comparable à ce qui a été observé chez les sujets ayant reçu un placebo (aucune différence statistique) indépendamment des caractéristiques démographiques.

Les effets indésirables qui suivent ont été signalés comme des événements dans des essais cliniques, dans la surveillance post-commercialisation ou dans la gestion ordinaire des patients recevant des doses de prescription de ranitidine (chlorhydrate de ranitidine). On a observé la majorité de ces événements à la suite de l’administration orale de doses de prescription plus fortes de ranitidine, et une relation de cause à effet avec la ranitidine n’a pas toujours été établie.

Système nerveux central : Maux de tête (parfois graves), malaises, étourdissements, somnolence, insomnie, vertiges, dystonie et vision floue réversible suggérant une modification de l’accommodation. On a signalé des cas isolés réversibles de confusion mentale, d’idées délirantes, de délire, de manie, d’agitation, de dépression et d’hallucinations, principalement chez les patients âgés gravement malades.

Cardiovasculaire : Comme c’est le cas avec d’autres inhibiteurs du récepteur H₂, il y a eu de rares signalements d’arythmie, comme une tachycardie, une extrasystole ventriculaire, une bradycardie et un bloc atrio-ventriculaire.

Gastro-intestinal : Constipation, diarrhée, nausées ou vomissements et douleurs ou inconfort abdominal. On a signalé des rebonds d’hypersécrétions suivant la fin du traitement à la ranitidine.

Hépatique : Des modifications transitoires et réversibles peuvent survenir dans les épreuves de fonction hépatique (hausse des valeurs ALT et AST). En ce qui concerne l’administration orale, il y a eu des signalements occasionnels d’hépatite, hépatocellulaire ou hepatocanaliculaire ou mixte, avec et sans ictère et ictère cholostatique. Dans de telles circonstances, il faut immédiatement mettre fin à la prise de ranitidine. Ces symptômes sont habituellement réversibles, mais des décès sont survenus dans des circonstances extrêmement rares.

Musculosquelettique : Signalements rares d’arthralgie et de myalgie.

Hématologique : Des modifications de la numération globulaire (anémie, leucopénie, thrombocytopénie) sont survenues chez quelques patients. Celles-ci sont habituellement réversibles. On a signalé de rares cas d’agranulocytose, de pancytopénie ou de neutropénie, parfois accompagnés d’hypoplasie ou d’aplasie de la moelle osseuse.

Endocrine : On n’a signalé aucune interférence importante sur le plan clinique avec les fonctions endocrine ou gonadique. Il y a eu de rares signalements de symptômes mammaires chez les hommes qui ont pris de la ranitidine.

Dermatologique : Éruption cutanée, y compris les cas suggérant un érythème polymorphe léger.

Alopécie, dermite de contact et photosensibilité.

Autres : De rares cas de réactions d’hypersensibilité (notamment de l’angine de poitrine, des douleurs thoraciques, des bronchospasmes, de la fièvre, des éruptions cutanées, de l’éosinophilie, de l’anaphylaxie, de l’urticaire, des œdèmes aigus angioneurotiques et de l’hypotension) et de légères hausses de la créatinine sérique sont survenus occasionnellement après l’administration d’une seule dose. On a rarement signalé des cas de pancréatite, de méningite et de néphrotoxicité aiguës. On a signalé de rares cas de troubles moteurs involontaires et de modifications de la pression intraoculaire réversibles.

Symptômes et traitement des surdoses

Jusqu’à maintenant, il n’y a pas eu d’expérience de surdose délibérée. On devrait avoir recours aux mesures habituelles de retrait des médicaments non absorbés du tube digestif (y compris le charbon actif ou le sirop d’ipécac), à la surveillance clinique et à la thérapie de soutien. De plus, si nécessaire, le médicament peut être retiré du plasma par hémodialyse. Jusqu’à 6 g par jour ont été administrés, sans effets indésirables.

Posologie et administration

ADULTES ET ENFANTS DE 16 ANS ET PLUS :

Un comprimé devrait être pris à l’apparition des symptômes, le jour ou la nuit. Si les symptômes persistent pendant plus d’une heure ou qu’ils reviennent après une heure, il est possible de prendre un deuxième comprimé. La dose maximale est de deux comprimés (150 mg de ranitidine) en une période de 24 heures.

Pour prévenir les symptômes provoqués par la consommation d’aliments ou de boissons, un comprimé peut être pris de 30 à 60 minutes avant de prendre un repas ou de consommer des boissons qui peuvent entraîner des symptômes.

On avise les patients de consulter leur médecin si les symptômes empirent ou se poursuivent après 14 jours de traitement.

ENFANTS DE MOINS DE 16 ANS

Les enfants de moins de 16 ans devraient être surveillés par un médecin.

Information pharmaceutique de la substance médicamenteuse

Dénomination commune : Chlorhydrate de ranitidine

Nom chimique : Chlorhydrate de N-{2-[({5-[(diméthylamino)-méthyl]-2-furanyl}-méthyl)thio]éthyl}-n--méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₃H₂₂N₄O₃SHCl

Poids moléculaire : 350,87 (sous forme de sel de chlorhydrate)

Description : Le chlorhydrate de ranitidine est une substance granulaire de couleur blanche à jaune pâle pratiquement inodore. À la température ambiante, le chlorhydrate de ranitidine est soluble dans l’eau, le méthanol, l’éthanol et le chloroforme.

Composition

La RANITIDINE ne contient pas de saccharose, de gluten ni de sodium.

Stabilité et recommandations d’entreposage

Entreposer à la température ambiante entre 15 °C et 30 °C. Protéger contre la lumière. Formes posologiques offertes

Comprimés de RANITIDINE :

Comprimé pelliculé rose, pentagonal, biconvexe, un côté portant la marque « 75 » et l’autre ne portant aucune marque; offert dans des emballages thermocollés de 10, de 30 et de 60 comprimés.