Apo-Levofloxacin : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

.................................................... 1

TABLE DES MATIÈRES ................................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS

.................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 6

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 6

2 CONTRE-INDICATIONS

.................................................................................................... 6

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................. 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

.................................................................................. 7

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 7

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 7

4.4 Administration .......................................................................................................... 9

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................. 9

5 SURDOSAGE

................................................................................................................... 9

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

............ 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

.............................................................................. 10

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 17

7.1.1 Femmes enceintes .................................................................................................. 17

7.1.2 Allaitement .............................................................................................................. 17

7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 18

7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................... 18

8 EFFETS INDÉSIRABLES

.................................................................................................... 18

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 18

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ............................................ 19 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants .................... 20

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .............. 21

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ...................................................................................................... 22

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 22

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

............................................................................. 24

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses............................................................ 24

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 24

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 28

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 28

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................... 28

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

......................................................................................... 28

10.1 Mode d’action ......................................................................................................... 28

10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................. 29

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................. 30

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................... 37

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

..................................................... 37

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .............................................................................. 38

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ........................................................................... 38

14 ESSAIS CLINIQUES

......................................................................................................... 39

14.1 Essais cliniques par indication ................................................................................ 39

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................ 57

15 MICROBIOLOGIE

............................................................................................................ 58

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

........................................................................................ 64

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

.................................................................. 74

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................... 75

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-LEVOFLOXACIN (comprimés de lévofloxacine) est indiqué pour le traitement des adultes présentant des infections bactériennes mentionnées ci-dessous et causées par les souches sensibles des micro-organismes cités.

• Pour réduire l’apparition de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité d’APO-LEVOFLOXACIN et d’autres agents antibactériens, APO-LEVOFLOXACIN ne doit être utilisé que pour traiter des infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des tests de sensibilité ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou la modification du traitement antibactérien. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.
• Infections des voies respiratoires supérieures

Sinusite bactérienne aiguë (légère à modérée) causée par Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ ou Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Réserver l’emploi d’APO-LEVOFLOXACIN aux cas pour lesquels il n’existe aucune autre option thérapeutique et dont le tableau clinique correspond au diagnostic de sinusite bactérienne aiguë¹.

• Infections des voies respiratoires inférieures

Exacerbations aiguës d’origine bactérienne de bronchite chronique (légères à modérées) causées par Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ ou Moraxella (Branhamella) catarrhalis. APO-LEVOFLOXACIN ne doit pas être prescrit aux patients présentant une exacerbation aiguë d’une maladie pulmonaire obstructive chronique simple/non compliquée (c’est-à-dire aux patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique d’origine bactérienne sans facteurs de risque sous-jacents)².

Pneumonie extra-hospitalière (infections légères, modérées ou graves) causée par Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ (y compris les souches pénicillino-résistantes), Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Klebsiella pneumoniæ, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Chlamydia pneumoniæ, Legionella pneumophila ou Mycoplasma pneumoniæ (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ESSAIS CLINIQUES).

Pneumonie nosocomiale causée par Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline,

¹ Canadian clinical practice guidelines for acute and chronic rhinosinusitis. Desrosiers et al. Allergy, Asthma and Clinical Immunology, 2011, 7:2

² Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease – 2008 update – highlights for primary care. O’Donnell et al. Can Respir J 2008; 15 (Suppl A): 1A-8A. Pseudomonas æruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ ou Streptococcus pneumoniæ. Un traitement d’appoint devrait être entrepris en fonction des indications cliniques. Dans les cas où l’on a documenté ou l’on soupçonne la présence de Pseudomonas æruginosa, il est recommandé d’administrer un traitement d’association comportant une bêta-lactamine qui agit contre Pseudomonas.

APO-LEVOFLOXACIN n’est pas indiqué pour le traitement de la bronchite aiguë.

• Infections de la peau et des annexes cutanées

Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées (légères à modérées) causées par Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes.

Infections compliquées de la peau et des annexes cutanées (légères à modérées), à l’exclusion des brûlures, causées par Enterococcus fæcalis, Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline, Streptococcus pyogenes, Proteus mirabilis ou Streptococcus agalactiæ.

• Infections urinaires

Infections urinaires compliquées (légères à modérées) causées par Enterococcus (Streptococcus) fæcalis, Enterobacter cloacæ, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ, Proteus mirabilis ou Pseudomonas æruginosa (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ESSAIS CLINIQUES).

Infections urinaires non compliquées (légères à modérées) causées par Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ ou Staphylococcus saprophyticus.

Pyélonéphrite aiguë (légère à modérée) causée par Escherichia coli (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ESSAIS CLINIQUES).

Prostatite bactérienne chronique causée par Escherichia coli, Enterococcus fæcalis ou Staphylococcus epidermidis.

En cas de cystite bactérienne aiguë non compliquée, il faut limiter l’utilisation d’APO-LEVOFLOXACIN aux situations où il n’existe aucune autre option de traitement. Avant le début du traitement, il faut procéder à une culture d’urine pour vérifier la sensibilité à la lévofloxacine.

Des cultures et des épreuves de sensibilité appropriées doivent être effectuées avant d’amorcer le traitement afin d’isoler et d’identifier les microorganismes en cause et de déterminer leur sensibilité à la lévofloxacine. On pourra amorcer le traitement par la lévofloxacine avant de connaître les résultats de ces tests; une fois les résultats disponibles, le traitement approprié doit être poursuivi.

Comme avec d’autres médicaments de cette classe, certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent développer une résistance assez rapidement durant un traitement par la lévofloxacine. Des cultures et des antibiogrammes périodiques au cours du traitement renseigneront non seulement sur l’effet thérapeutique de l’agent antimicrobien, mais aussi sur l’apparition possible d’une résistance bactérienne.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité dans la population pédiatrique (< 18 ans) n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’absorption du médicament ne semble pas être influencée par l’âge. Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie en fonction de l’âge uniquement (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Les comprimés d’APO-LEVOFLOXACIN sont contre-indiqués chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, aux agents antimicrobiens de la famille des quinolones, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• La lévofloxacine est également contre-indiquée chez les personnes qui ont des antécédents de tendinite ou de rupture de tendon associés à l’emploi d’un antimicrobien de la famille des quinolones.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Les fluoroquinolones, y compris APO-LEVOFLOXACIN, ont été associées à des effets indésirables invalidants et possiblement persistants. À ce jour, ces effets comprennent notamment les suivants : tendinite, rupture de tendon, neuropathie périphérique et effets neuropsychiatriques.
• On a démontré que la lévofloxacine allongeait l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme de certains patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).
• Des réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques graves ont été signalées chez des patients recevant une quinolone, y compris la lévofloxacine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance).

• Des crises convulsives peuvent être associées au traitement par des quinolones. APO-

  LEVOFLOXACIN doit être utilisé avec prudence en présence d’un trouble du SNC, confirmé ou soupçonné, prédisposant aux crises convulsives ou susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

• Les fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, peuvent aggraver la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Il faut éviter d’administrer la lévofloxacine aux patients ayant des antécédents connus de myasthénie grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Musculo-squelettique).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Le schéma posologique des comprimés d’APO-LEVOFLOXACIN pour les patients ayant une fonction rénale normale (Cl_Cr > 80 mL/min) est décrit dans le tableau posologique suivant. Dans le cas des patients présentant une fonction rénale anormale (Cl_Cr < 80 mL/min), se reporter à la sous-section Dysfonction rénale.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Patients ayant une fonction rénale normale

* CAUSÉE PAR LES AGENTS PATHOGÈNES DÉSIGNÉS (voir 1 INDICATIONS).

** L’efficacité de ce choix de schéma posologique a été documentée seulement en ce qui a trait aux infections causées par les micro-organismes qui suivent : Streptococcus pneumoniæ pénicillino-sensible, Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Mycoplasma pneumoniæ, Chlamydia pneumoniæ et Legionella pneumophilia.

*** L’efficacité d’un schéma de 750 mg par jour administré pendant 5 jours s’est avérée non inférieure à celle d’un schéma de 500 mg par jour pendant 10 jours. On n’a pas fait de comparaison entre le schéma de 750 mg par jour pendant 5 jours et le schéma de 500 mg par jour pendant 11 à 14 jours. **** L’efficacité de ce choix de schéma posologique a été documentée pour les infections causées par

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ et Proteus mirabilis. L’efficacité de ce schéma posologique n’a pas été démontrée pour les infections causées par Enterococcus fæcalis, Enterobacter cloacæ ou Pseudomonas æruginosa.

Patients avec une insuffisance rénale

Comme les paramètres pharmacocinétiques de la lévofloxacine changent en présence d’une dysfonction rénale, il est recommandé d’ajuster la posologie chez ces patients de la manière indiquée ci-dessous (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Les ajustements posologiques recommandés en présence d’une insuffisance rénale reposent sur les données recueillies à partir d’une étude clinique portant sur l’innocuité et la pharmacocinétique chez des insuffisants rénaux traités avec une dose orale unique de 500 mg de lévofloxacine. Aucune expérience clinique n’a été menée dans cette population de patients pour la dose de 250 mg ou de 750 mg. La modélisation pharmacocinétique a été utilisée pour déterminer un schéma posologique recommandé qui fournirait des expositions au médicament qui soient équivalentes à celles pour lesquelles l’efficacité clinique a été démontrée. Les effets potentiels de la lévofloxacine associés aux taux sériques/tissulaires accrus qui sont possibles chez les insuffisants rénaux, comme l’effet sur l’intervalle QTc, n’ont pas été étudiés.

Cl_Cr = clairance de la créatinine

DPCA = Dialyse péritonéale continue ambulatoire

Lorsque seul le taux de créatinine sérique est connu, la formule suivante peut être utilisée pour estimer la clairance de la créatinine.

Hommes : Clairance de la créatinine (mL/min)

= poids (kg) x (140 - âge) x 1,2

créatinine sérique (mcmol/L)

Femmes : 0,85 x la valeur calculée pour les hommes.

La créatinine sérique doit indiquer un état d’équilibre de la fonction rénale.

4.4 Administration

Comprimés

APO-LEVOFLOXACIN peut se prendre à jeun ou avec des aliments. Les doses doivent être administrées au moins deux heures avant ou deux heures après la prise d’antiacides contenant du calcium, du magnésium ou de l’aluminium, ou la prise de sucralfate, de cations métalliques comme le fer, de préparations multivitaminiques contenant du zinc ou d’autres produits contenant l’un de ces composants.

4.5 Dose oubliée

Il ne faut pas prendre une dose supérieure à celle prescrite d’APO-LEVOFLOXACIN, même après avoir oublié une dose.

5 SURDOSAGE

En cas de surdosage aigu, l’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. Des mesures générales de soutien sont recommandées. Il faut garder le patient en observation, notamment en assurant une surveillance par ECG (voir 10.2 Pharmacodynamie, Études mesurant les effets sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé [QTc]), et le maintenir bien hydraté. Un traitement de soutien est indiqué. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’éliminent pas efficacement la lévofloxacine.

La lévofloxacine présente un faible potentiel de toxicité aiguë. Après avoir reçu une dose unique élevée de comprimés de lévofloxacine, des souris, des rats, des chiens et des singes ont présenté les signes cliniques suivants : ataxie, ptosis, diminution de l’activité locomotrice, dyspnée, prostration, tremblements et crises convulsives. Chez des rongeurs, une mortalité significative s’est produite à des doses orales supérieures à 1 500 mg/kg.

Pour traiter un surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

APO-LEVOFLOXACIN (lévofloxacine) à 250 mg est offert sous forme de comprimés pelliculés biconvexes, en forme de capsule, de couleur terre cuite rose, portant l’inscription « APO » gravée d’un côté et « LFX 250 » de l’autre. Offert en flacons de 50 et 100 comprimés.

APO-LEVOFLOXACIN (lévofloxacine) à 500 mg est offert sous forme de comprimés pelliculés biconvexes, en forme de capsule, de couleur pêche, portant l’inscription « APO » gravée d’un côté et « LFX 500 » de l’autre. Offert en flacons de 50 et 100 comprimés.

APO-LEVOFLOXACIN (lévofloxacine) à 750 mg est offert sous forme de comprimés pelliculés biconvexes, en forme de capsule, de blanc à blanc cassé, portant l’inscription « APO » gravée d’un côté et « LFX 750 » de l’autre. Offert en flacons de 30 et 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

L’administration de lévofloxacine a augmenté l’incidence et la gravité des ostéochondroses chez le rat et le chien immatures. D’autres quinolones produisent également des érosions semblables au niveau des articulations portantes et d’autres signes d’arthropathie chez des animaux immatures de diverses espèces. Par conséquent, la lévofloxacine ne doit pas être prescrite avant la puberté (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Bien que la lévofloxacine soit soluble, il faut maintenir une hydratation suffisante chez les sujets traités par la lévofloxacine pour prévenir la formation d’une urine trop concentrée. De rares cas de cristallurie ont été notés chez des sujets recevant d’autres quinolones à fortes doses en présence d’une urine alcaline. Même si aucun cas de cristallurie n’a été signalé durant les essais cliniques sur la lévofloxacine, il faut conseiller aux patients de boire beaucoup de liquides.

Comme pour tout médicament antimicrobien, il est recommandé d’évaluer périodiquement les fonctions organiques, notamment les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique pendant un traitement prolongé (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’utilisation de la lévofloxacine en association avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Maladies transmissibles sexuellement

La lévofloxacine n’est pas indiquée dans le traitement de la syphilis ni de la gonorrhée. La lévofloxacine n’est pas efficace dans le traitement de la syphilis. Les agents antimicrobiens administrés à fortes doses pendant de courtes durées pour traiter la gonorrhée peuvent masquer ou retarder les symptômes de la syphilis durant la phase d’incubation. Toutes les personnes qui ont contracté une gonorrhée devraient subir un examen sérologique de dépistage de la syphilis lors du diagnostic. Les patients traités par des agents antimicrobiens qui ont peu ou pas d’activité contre Treponema pallidum doivent subir un autre dépistage sérologique de la syphilis après trois mois.

Cardiovasculaire

Anévrisme de l’aorte et dissection aortique

On signale dans des études épidémiologiques un risque accru d’anévrisme de l’aorte et de dissection aortique, en particulier chez les personnes âgées, et de régurgitation aortique et mitrale après la prise de fluoroquinolones. Des cas d’anévrisme de l’aorte et de dissection aortique, parfois compliqués par une rupture (dont des cas mortels), et de régurgitation/incompétence de l’une des valves cardiaques ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones.

Par conséquent, il faut évaluer minutieusement les risques et avantages et tenir compte des autres options thérapeutiques possibles avant d’utiliser une fluoroquinolone chez un patient qui a des antécédents familiaux positifs d’affection anévrysmale ou d’affection congénitale de la valve cardiaque, un diagnostic d’anévrisme de l’aorte et/ou de dissection aortiques ou d’affection de la valve cardiaque préexistants ou qui présente d’autres facteurs de risque ou maladies prédisposant à ce qui suit :

• Anévrisme de l’aorte et dissection aortique et régurgitation/incompétence de la valve cardiaque (p. ex. troubles du tissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d’Ehlers-Danlos, syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension, polyarthrite rhumatoïde);
• Anévrisme de l’aorte et dissection aortique (p. ex. troubles vasculaires tels que artérite de Takayasu ou artérite à cellules géantes, athérosclérose connue, syndrome de Sjögren);
• Régurgitation/incompétence de la valve cardiaque (p. ex. endocardite infectieuse).

Le risque d’anévrisme de l’aorte et de dissection aortique, ainsi que leur rupture, peut également être augmenté chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant par des corticostéroïdes à action générale.

En cas de douleur abdominale, thoracique ou dorsale intense soudaine, de dyspnée aiguë, d’apparition de palpitations cardiaques ou de développement d’un œdème de l’abdomen ou des membres inférieurs, il convient de conseiller aux patients de se rendre immédiatement aux urgences et consulter un médecin.

Allongement de l’intervalle QT

Certaines quinolones, y compris la lévofloxacine, ont été associées à l’allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme et à des cas peu fréquents d’arythmies cardiaques. Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas très rares de torsades de pointes ont été signalés chez des patients traités par la lévofloxacine, généralement en présence de troubles médicaux concurrents ou de médicaments pris en concomitance. On peut réduire le risque d’arythmies cardiaques en évitant d’utiliser d’autres médicaments concomitants qui allongent l’intervalle QT, y compris les antibiotiques macrolides, les antipsychotiques, les antidépresseurs tricycliques, les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol) et le cisapride. Il convient par ailleurs d’éviter l’utilisation de la lévofloxacine en présence de facteurs de risque de torsades de pointes, comme l’hypokaliémie, une bradycardie marquée, une cardiomyopathie, et chez les patients présentant une ischémie myocardique ou un allongement congénital de l’intervalle QT (voir 10.2 Pharmacodynamie, Études mesurant les effets sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé [QTc]).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des effets neurologiques indésirables, comme des étourdissements et une sensation de tête légère, peuvent survenir. Par conséquent, les patients devraient savoir comment ils réagissent à la lévofloxacine avant de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine, ou d’entreprendre des activités qui demandent de la vivacité mentale et de la coordination.

Endocrinien et métabolisme

Des perturbations glycémiques, notamment une hyperglycémie et une hypoglycémie symptomatiques, ont été signalées lors de la prise de fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine. Les perturbations glycémiques se sont produites en général chez les patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (p. ex. le glyburide) ou de l’insuline. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée chez ces patients. DES CAS GRAVES D’HYPOGLYCÉMIE AYANT ENTRAÎNÉ UN COMA OU LA MORT ONT ÉTÉ SIGNALÉS. En cas de réaction hypoglycémique, il faut immédiatement cesser d’administrer APO-LEVOFLOXACIN et instaurer un traitement adéquat.

Des cas d’hypoglycémie et d’hyperglycémie graves ont également été observés chez des patients sans antécédents de diabète (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 9.4 Interactions médicament-médicament, Antidiabétiques).

Des cas de coma hypoglycémique ont été observés chez des patients diabétiques traités par la lévofloxacine. Des cas de décès ont été rapportés. Tous les cas de coma hypoglycémique comportaient plusieurs facteurs confusionnels; un lien temporel avec l’utilisation de lévofloxacine a été relevé (début de trouble de la conscience dans les trois jours suivant l’administration dans la plupart des cas). Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre la lévofloxacine à des patients diabétiques qui prennent d’autres médicaments en concomitance avec des hypoglycémiants oraux ou de l’insuline, particulièrement chez les patients âgés ou qui sont atteints d’insuffisance rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et 9.4 Interactions médicament-médicament, Antidiabétiques).

Gastro-intestinal

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec l’emploi de bon nombre d’antibiotiques, y compris la lévofloxacine. Les MACD sont de gravité variable, pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. Il est important d’en envisager le diagnostic chez les patients présentant une diarrhée ou des symptômes de colite, d’entérocolite mucomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon à la suite de l’administration d’un antibactérien quelconque. Des cas de MACD ont été signalés jusqu’à deux mois après l’administration d’agents antibactériens.

Le traitement par des agents antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et permettre la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit les toxines A et B, qui contribuent à la survenue de la MACD. Les MACD peuvent être une cause de morbidité et de mortalité significatives. Les MACD peuvent être réfractaires au traitement antimicrobien.

En cas de MACD présumée ou confirmée, on doit instaurer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas bénins de MACD répondent généralement bien à un simple arrêt du traitement antibiotique non dirigé contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou graves, on doit envisager l’administration de liquides, d’électrolytes et d’un supplément protéique, ainsi qu’une antibiothérapie dont l’efficacité clinique contre Clostridium difficile est reconnue. Il faut au besoin faire une évaluation chirurgicale, car dans certains cas graves, une chirurgie peut être nécessaire (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Hépatique/biliaire/pancréatique

On a rapporté de très rares cas d’hépatotoxicité grave (incluant l’hépatite aiguë et des cas mortels) après la mise en marché chez les patients traités par la lévofloxacine. On n’a observé aucun cas d’hépatotoxicité grave associée au médicament au cours des études cliniques menées auprès de plus de 7 000 patients. Les cas d’hépatotoxicité grave sont généralement survenus dans les 14 jours suivant l’instauration du traitement, et dans les 6 jours pour la plupart. La majorité d’entre eux n’ont pas été associés à une hypersensibilité. La majorité des cas d’hépatotoxicité mortelle sont survenus chez des patients de 65 ans ou plus et la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à une hypersensibilité. Si des signes et des symptômes d’hépatite apparaissent chez un patient, le traitement par la lévofloxacine doit être immédiatement interrompu (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Immunitaire

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques graves et parfois mortelles ont été signalées chez des patients recevant une quinolone, y compris la lévofloxacine. Ces réactions surviennent souvent après l’administration de la première dose. Certaines réactions ont été accompagnées d’un collapsus cardiovasculaire, d’une hypotension/d’un choc, d’une crise d’épilepsie, d’une perte de connaissance, de picotements, d’un œdème de Quincke (dont œdème/gonflement de la langue, du larynx, de la gorge ou du visage), d’une obstruction des voies aériennes (dont bronchospasme, essoufflement et détresse respiratoire aiguë), d’une dyspnée, d’une urticaire, de démangeaisons et d’autres réactions cutanées graves. L’administration de lévofloxacine doit être immédiatement interrompue dès la première manifestation d’une éruption cutanée ou d’autres signes d’hypersensibilité. En cas de réactions d’hypersensibilité aiguës, il peut être nécessaire d’administrer de l’épinéphrine ou de prendre d’autres mesures de réanimation, comme administrer de l’oxygène, des solutions intraveineuses, des antihistaminiques, des corticostéroïdes ou des amines vasopressives et assurer la perméabilité des voies aériennes, selon les besoins cliniques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Des événements graves et parfois mortels, certains attribuables à une hypersensibilité et d’autres de cause incertaine, ont été signalés chez de rares patients traités par des quinolones, dont la lévofloxacine. Ces événements peuvent être graves et surviennent en général après des prises multiples. Les manifestations cliniques peuvent comprendre un ou plusieurs des effets suivants : fièvre, éruption cutanée ou réactions dermatologiques graves (p. ex. nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson), vasculite, arthralgie, myalgie, maladie sérique, pneumopathie d’hypersensibilité, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, hépatite (y compris hépatite aiguë), ictère, nécrose ou insuffisance hépatique aiguë, anémie (dont anémie hémolytique et anémie aplasique), thrombocytopénie (dont purpura thrombocytopénique thrombotique), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie et/ou autres anomalies hématologiques. Dès les premiers signes d’éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité, il faut cesser l’administration de la lévofloxacine et assurer des soins de soutien (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Musculo-squelettique

Tendinite

Des ruptures des tendons de l’épaule, de la main et du tendon d’Achille ayant exigé une chirurgie ou entraîné une invalidité prolongée ont été signalées chez des patients recevant une quinolone, y compris la lévofloxacine. Il faut cesser le traitement par la lévofloxacine si un tendon est douloureux, enflammé ou rompu. Le cas échéant, le patient doit se reposer et éviter l’activité physique tant que le diagnostic de tendinite ou de rupture d’un tendon n’a pas été exclu. Le risque de tendinite et de rupture d’un tendon associé au traitement par une fluoroquinolone est encore plus élevé chez les patients âgés (en général de plus de 60 ans), chez les patients qui prennent un corticostéroïde et chez les transplantés du rein, du cœur ou du poumon. Outre l’âge avancé et le traitement par un corticostéroïde, les facteurs indépendants qui peuvent accroître le risque de rupture d’un tendon comprennent l’activité physique intense, l’insuffisance rénale et les troubles antérieurs des tendons, tels que la polyarthrite rhumatoïde. Une tendinite et une rupture d’un tendon sont aussi survenues en l’absence des facteurs de risque ci-dessus chez des patients traités par une fluoroquinolone. La rupture d’un tendon peut survenir pendant ou après le traitement et des cas sont survenus plusieurs mois après la fin du traitement. Il faut cesser le traitement par la lévofloxacine si un tendon est douloureux, enflé, enflammé ou rompu. Il faut dire au patient de se reposer aux premiers signes de tendinite ou de rupture d’un tendon et de communiquer avec son médecin pour qu’il le fasse passer à un antimicrobien d’une famille autre que celle des quinolones (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

La lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients qui ont des antécédents de maladies ou troubles des tendons liés à un traitement antérieur par une quinolone (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Myasthénie grave

Les fluoroquinolones exercent un effet bloquant neuromusculaire et peuvent aggraver la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Dans le cadre de la pharmacovigilance, de graves effets indésirables, dont le décès et la nécessité d’une ventilation assistée, ont été associés à l’utilisation de fluoroquinolones (y compris la lévofloxacine) chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Il faut éviter d’administrer la lévofloxacine aux patients ayant des antécédents connus de myasthénie grave (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Neurologique

Effets indésirables sur le système nerveux central

Les fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, ont été associées à un risque accru des effets suivants : crises convulsives (convulsions), hausse de la pression intracrânienne (dont une méningite séreuse), tremblements et sensation de tête légère. APO-LEVOFLOXACIN, comme les autres fluoroquinolones, doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent un trouble du SNC (connu ou soupçonné) prédisposant aux crises convulsives ou susceptible d’abaisser le seuil épileptogène (p. ex. artériosclérose cérébrale grave, épilepsie) ou en présence d’autres facteurs de risque qui peuvent avoir ces mêmes effets (p. ex. certains traitements médicamenteux, dysfonctionnement rénal). Si ces réactions surviennent chez des patients recevant APO-LEVOFLOXACIN, il faut arrêter immédiatement le traitement par APO-LEVOFLOXACIN et prendre les mesures appropriées.

Neuropathie périphérique

De rares cas de polynévrite axonale sensitive ou sensitivo-motrice touchant les petits et/ou gros axones et entraînant paresthésies, hypoesthésies, dysesthésies et faiblesse ont été signalés chez des patients recevant une quinolone, y compris la lévofloxacine. Les symptômes peuvent se manifester peu de temps après le début du traitement et peuvent être irréversibles. Il faut mettre immédiatement un terme au traitement par la lévofloxacine pour prévenir l’installation d’une maladie irréversible si le patient présente des symptômes de neuropathie, dont douleur, sensation de brûlure, picotements, engourdissement et/ou faiblesse ou autres altérations de la perception d’un toucher léger, de la douleur, de la température, du sens de position et des vibrations.

Ophtalmologique

Troubles visuels

En présence d’un trouble de la vue lié à la prise d’APO-LEVOFLOXACIN, il faut consulter un spécialiste de la vue.

Psychiatrique

Les fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, ont été associées à un risque accru d’effets indésirables psychiatriques, notamment les suivants : psychose toxique, hallucinations ou paranoïa, dépression ou pensées suicidaires, anxiété, agitation ou nervosité, confusion, délire, désorientation ou trouble de l’attention, insomnie ou cauchemars, et trouble de la mémoire. Des cas de tentative de suicide et de suicide ont été signalés, particulièrement chez des patients ayant des antécédents médicaux de dépression ou présentant un facteur de risque sous-jacent pour la dépression. Ces effets peuvent survenir après l’administration de la première dose. Si ces réactions surviennent chez des patients recevant APO-LEVOFLOXACIN, il faut arrêter le traitement par APO-LEVOFLOXACIN et prendre les mesures appropriées.

Rénal

L’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min) n’ont pas été étudiées. La lévofloxacine étant éliminée en grande partie par le rein, le risque de réactions toxiques à ce médicament pourrait être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les effets potentiels de la lévofloxacine associés aux taux sériques/tissulaires accrus qui sont possibles chez les insuffisants rénaux, comme l’effet sur l’intervalle QTc, n’ont pas été étudiés. Un ajustement du schéma posologique peut s’avérer nécessaire pour éviter l’accumulation de lévofloxacine résultant d’une réduction de la clairance. Il convient de procéder à une surveillance clinique étroite et aux examens de laboratoire appropriés avant et durant le traitement en raison de la possibilité d’une élimination réduite de la lévofloxacine. Étant donné que les patients plus âgés risquent davantage de présenter une diminution de la fonction rénale, la dose du médicament devra être déterminée avec prudence, et il serait utile de surveiller la fonction rénale. Chez les insuffisants rénaux, administrer la lévofloxacine avec prudence (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Dysfonction rénale et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Sensibilité/résistance

Surinfection

L’utilisation de la lévofloxacine peut engendrer une prolifération d’organismes non sensibles au médicament. En cas de surinfection au cours du traitement, il convient de prendre les mesures qui s’imposent.

Émergence de bactéries résistantes au médicament

Il est peu probable que le patient tire des bienfaits d’un traitement par APO-LEVOFLOXACIN en l’absence d’une infection bactérienne confirmée ou soupçonnée. De plus, un tel traitement augmente le risque d’émergence de bactéries résistantes au médicament.

Il est très probable que le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) possède une co-résistance aux fluoroquinolones, y compris à la lévofloxacine. Par conséquent, APO-LEVOFLOXACIN n’est pas recommandé pour le traitement des infections à SARM connues ou soupçonnées, à moins que les résultats de laboratoire n’aient confirmé la sensibilité de l’organisme à la lévofloxacine. Dans ce cas, APO-LEVOFLOXACIN peut être utilisé lorsque les agents antibactériens généralement recommandés pour le traitement des infections à SARM sont considérés comme inappropriés.

La résistance d’Escherichia coli (le pathogène le plus souvent en cause dans les infections urinaires) aux fluoroquinolones varie. On recommande donc aux prescripteurs de tenir compte de la prévalence locale de la résistance d’E. coli aux fluoroquinolones.

Peau

Phototoxicité

Des réactions phototoxiques modérées à graves ont été observées chez les patients exposés au soleil ou aux rayons ultraviolets (UV) pendant le traitement par des médicaments de cette famille. Une exposition excessive au soleil ou à la lumière UV devrait être évitée. Toutefois, des effets phototoxiques ont été observés chez moins de 0,1 % des sujets au cours des essais cliniques sur la lévofloxacine. La survenue de réactions phototoxiques (p. ex. éruption cutanée) impose l’arrêt du traitement.

7.1 Populations particulières

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de lévofloxacine n’ont pas été établies chez les enfants, les adolescents (de moins de 18 ans), les femmes enceintes et les femmes qui allaitent.

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. La lévofloxacine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les bienfaits potentiels justifient les risques éventuels pour le fœtus (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2 Allaitement

On n’a pas mesuré la concentration de lévofloxacine dans le lait humain. Selon les données concernant l’ofloxacine, on peut présumer que la lévofloxacine passe dans le lait maternel. Étant donné le risque de réactions indésirables graves à la lévofloxacine chez le nourrisson, une décision doit être prise quant à l’interruption de l’allaitement ou de l’administration du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine dans la population pédiatrique n’ont pas été établies; c’est pourquoi Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament en pédiatrie. Les quinolones, dont la lévofloxacine, sont à l’origine d’arthropathies chez les jeunes animaux de plusieurs espèces (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Dans une étude prospective de surveillance à long terme, l’incidence d’affections musculo-squelettiques définies dans le protocole a été plus élevée chez les enfants traités par la lévofloxacine pendant environ 10 jours que chez ceux traités par des antibiotiques autres que des fluoroquinolones pendant environ 10 jours également (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les propriétés pharmacocinétiques de la lévofloxacine chez les personnes âgées et les adultes plus jeunes ne sont pas significativement différentes lorsqu’on tient compte de la clairance de la créatinine. Toutefois, la lévofloxacine étant éliminée en grande partie par le rein, le risque de réactions toxiques à ce médicament pourrait être plus élevé chez les patients présentant une dysfonction rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il faut faire preuve de prudence lors du choix de la dose à administrer. Il peut aussi être utile de surveiller la fonction rénale.

Il est possible que les personnes âgées soient plus sensibles aux effets du médicament sur l’intervalle QT (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Les personnes âgées courent un risque plus élevé d’avoir des troubles de tendons graves, dont une rupture de tendon, lors du traitement par des fluoroquinolones comme la lévofloxacine. Ce risque est encore plus important chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant par des corticostéroïdes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Musculo-squelettique).

Des cas graves et parfois mortels d’hépatotoxicité ont été signalés après la commercialisation chez des patients traités par la lévofloxacine. La majorité des cas d’hépatotoxicité mortelle sont survenus chez des patients de 65 ans ou plus et la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à une hypersensibilité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hépatique/biliaire/pancréatique).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Au cours des essais cliniques nord-américains de phase III regroupant 7 537 sujets, la fréquence d’événements indésirables survenus pendant le traitement par les comprimés et l’injection de lévofloxacine a été comparable à celle observée avec les agents de comparaison. La majorité des événements indésirables ont été considérés comme étant d’intensité légère à modérée; on a jugé qu’ils étaient graves chez 5,6 % des sujets. Parmi les patients qui recevaient des doses multiples de lévofloxacine, 4,2 % ont abandonné le traitement à cause d’événements indésirables. La fréquence des effets indésirables liés au médicament a été de 6,7 %.

Dans les études cliniques, les effets indésirables du médicament les plus fréquemment signalés, survenus chez > 3 % de la population étudiée, étaient les suivants : nausées, céphalées, diarrhée, insomnie, étourdissements et constipation.

Les effets indésirables graves et autrement importants sont abordés plus en détail dans d’autres sections (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les données rapportées ci-dessous résultent de l’exposition à la lévofloxacine de 7 537 patients répartis dans 29 études cliniques groupées de phase III. La population étudiée avait un âge moyen de 49,6 ans (74,2 % des patients avaient moins de 65 ans); 50,1 % étaient des hommes, 71,0 % étaient caucasiens, 18,8 % étaient noirs. Les patients recevaient de la lévofloxacine pour une grande variété de maladies infectieuses (voir 1 INDICATIONS). La durée du traitement était habituellement de 3 à 14 jours, le nombre moyen de jours de traitement était de 9,6 et le nombre moyen de doses était de 10,2. Les patients recevaient de la lévofloxacine à une dose de 750 mg une fois par jour, de 250 mg une fois par jour, ou encore à une dose de 500 mg une ou deux fois par jour. La fréquence globale, le type et la répartition des effets indésirables étaient semblables chez tous les patients recevant de la lévofloxacine, que ce soit aux doses quotidiennes de 750 mg, 250 mg ou 500 mg, ou à la dose biquotidienne de 500 mg.

Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables (identifiés comme vraisemblablement liés au traitement) survenus chez ≥ 1 % des patients traités par la lévofloxacine.

Tableau 2 – Effets indésirables courants (≥ 1 %) signalés dans les essais cliniques avec la lévofloxacine

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Au sein d’un groupe de 1 534 patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 16 ans) traités par la lévofloxacine pour des infections respiratoires, les enfants âgés de 6 mois à 5 ans ont reçu 10 mg/kg de lévofloxacine deux fois par jour pendant environ 10 jours et les enfants de plus de 5 ans ont reçu 10 mg/kg jusqu’à un maximum de 500 mg une fois par jour pendant environ 10 jours. Le profil des effets indésirables était semblable à celui observé chez les adultes. Les vomissements et la diarrhée ont été signalés plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes. Cependant, la fréquence des vomissements et de la diarrhée du groupe d’enfants traités par la lévofloxacine était semblable à celle du groupe-témoin d’enfants traités par un antibiotique autre qu’une fluoroquinolone.

Un sous-groupe comprenant 1 340 de ces enfants traités par la lévofloxacine pendant environ 10 jours a été inclus dans une étude prospective de surveillance à long terme pour établir l’incidence des troubles musculo-squelettiques définis dans le protocole (arthralgie, arthrite, tendinopathie, anomalies de la démarche) sur des périodes de 60 jours et d’un an suivant l’administration de la première dose de lévofloxacine.

Durant la période de 60 jours suivant l’administration de la première dose, l’incidence des troubles musculo-squelettiques définis dans le protocole a été plus élevée chez les enfants traités par la lévofloxacine que chez ceux du groupe-témoin traités par un antibiotique autre qu’une fluoroquinolone (2,1 % par rapport à 0,9 %, respectivement [p = 0,038]). Pour 22 des 28 enfants concernés (soit 78 %), les troubles signalés ont été identifiés comme étant des arthralgies. La même observation a été faite sur la période d’un an qui a suivi, avec une incidence plus élevée des troubles musculo-squelettiques définis par le protocole chez les enfants traités par la lévofloxacine que chez ceux du groupe-témoin traités par un antibiotique autre qu’une fluoroquinolone (3,4 % par rapport à 1,8 %, respectivement [p = 0,025]). La majorité de ces troubles chez les enfants traités par la lévofloxacine ont été légers et se sont résolus en moins de sept jours. Ils ont été modérés chez 8 enfants et légers chez 35 enfants (76 %).

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Le tableau 3 ci-dessous présente les effets indésirables peu courants, survenus chez 0,1 % à < 1 % des patients traités par la lévofloxacine.

Tableau 3 – Effets indésirables peu courants (0,1 à ˂ 1 %) signalés dans les essais cliniques avec la lévofloxacine

^a N = 7 274

Les effets indésirables rares (< 0,1 %) observés au cours des études de phase III comprennent la dyspnée et l’éruption maculopapulaire.

Dans les essais cliniques où des doses multiples ont été administrées, des anomalies ophtalmologiques, entre autres des cataractes et des opacités ponctuées multiples du cristallin, ont été notées chez des patients traités par d’autres quinolones. Le lien entre les médicaments et ces anomalies n’a pas été établi à l’heure actuelle.

La présence de cristaux et de cylindres urinaires a été signalée avec d’autres quinolones.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Anomalies des paramètres de laboratoire observées chez > 2 % des patients recevant des doses multiples de lévofloxacine : baisse de la glycémie (2,1 %).

On ne sait pas si cette anomalie a été causée par le médicament ou par la maladie sous-jacente traitée.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables observés après l’homologation de la lévofloxacine sont énumérés au tableau 4. Étant donné que ces effets sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Tableau 4 – Rapports d’effets indésirables signalés dans le cadre de la pharmacovigilance

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La lévofloxacine est peu métabolisée chez l’être humain et elle est éliminée principalement sous forme inchangée dans l’urine. Le système P450 n’est pas impliqué dans le métabolisme de la lévofloxacine et, par conséquent, n’est pas affecté par la lévofloxacine. Il est peu probable que la lévofloxacine exerce un effet sur la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces enzymes. Une perturbation de la glycémie a été signalée chez certains patients traités par la lévofloxacine et un agent antidiabétique en concomitance. Une surveillance étroite de la glycémie est donc recommandée en cas de coadministration de ces agents, dont la lévofloxacine.

Comme avec toutes les autres quinolones, le fer et les antiacides réduisent fortement la biodisponibilité de la lévofloxacine.

Le risque d’anévrisme de l’aorte et de dissection aortique, ainsi que leur rupture, peut également être augmenté chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant par des corticostéroïdes à action générale.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

La lévofloxacine peut être prise avec ou sans nourriture.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Certaines quinolones, dont la lévofloxacine, peuvent produire des faux positifs aux tests urinaires de dépistage d’opiacés pratiqués à l’aide de trousses de dosage immunologique disponibles dans le commerce. Il peut s’avérer nécessaire de confirmer ces résultats par des méthodes plus spécifiques.

La lévofloxacine peut nuire au diagnostic bactériologique de la tuberculose et ainsi produire des faux négatifs. Par conséquent, il faut répéter les tests diagnostiques de la tuberculose chez le patient après l’arrêt du traitement par APO-LEVOFLOXACIN.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La lévofloxacine est un antibactérien de synthèse à large spectre qui s’administre par voie orale et par voie intraveineuse.

La lévofloxacine est l’isomère L du racémate ofloxacine, un antibactérien de la famille des quinolones. L’activité antibactérienne de l’ofloxacine réside principalement dans l’isomère L. La lévofloxacine et les autres quinolones agissent en inhibant la topo-isomérase II bactérienne (ADNgyrase) et la topo-isomérase IV bactérienne. Les topo-isomérases sont essentielles à la régulation de la topologie de l’ADN et sont vitales pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

La structure chimique et le mode d’action des fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, sont différents de ceux des autres classes d’antimicrobiens comme les bêta-lactamines, les aminoglycosides et les macrolides. Par conséquent, les micro-organismes résistant à ces classes d’antimicrobiens peuvent être sensibles aux fluoroquinolones. Par exemple, la production de bêtalactamases et la modification des protéines liant la pénicilline n’ont aucune influence sur l’activité de la lévofloxacine. Inversement, les micro-organismes résistant aux fluoroquinolones peuvent être sensibles à d’autres classes d’antimicrobiens.

10.2 Pharmacodynamie

Études mesurant les effets sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé (QTc)

Deux études à double insu contrôlées par placebo ont été menées pour évaluer spécifiquement l’effet de la lévofloxacine sur les intervalles QT et QT corrigé (QTc) chez des hommes et des femmes âgés de 18 à 84 ans en bonne santé. Dans les deux cas, il s’agissait d’études à dose unique comportant quatre traitements avec permutation. Une étude évaluait la relation dose-effet, l’autre était une étude comparative qui visait à mesurer les effets de doses de lévofloxacine et de deux autres fluoroquinolones. Dans cette étude comparative, les sujets recevaient deux fois la dose recommandée de ces antibiotiques pour le traitement de sujets atteints de pneumonie extra-hospitalière autrement en bonne santé. Dans les deux essais, aucun effet sur les intervalles QT par rapport au placebo n’a été observé aux doses de lévofloxacine étudiées. La pertinence clinique des résultats de ces études n’est pas connue (haut de la figure A et de la figure B).

Étude d’augmentation de la dose (figure A) : Dans une étude d’augmentation de la dose (n =

1. 48) où l’effet sur l’intervalle QTc moyen après des doses uniques de 500, de 1 000 et de 1 500 mg de lévofloxacine a été mesuré entre l’intervalle QTc de départ (calculé comme la moyenne des intervalles QTc mesurés QTc mesuré 24, 20 et 16 heures avant et immédiatement avant le traitement) et l’intervalle QTc moyen après les doses (calculé d’après des mesures prises toutes les demi-heures pendant deux heures et 4, 8, 12 et 24 heures après le traitement), l’effet sur l’intervalle QTc moyen (Bazett) était respectivement une baisse de 1,84 ms, une augmentation de 1,55 ms et une augmentation de 6,40 ms. Le changement de l’intervalle QTc à la C_max (calculé à l’aide de la formule de Bazett) après le traitement avec 500 mg de lévofloxacine n’était pas significatif par rapport à celui mesuré après le traitement par le placebo. Dans cet essai, le changement moyen de l’intervalle QTc (Bazett) à la C_max par rapport à l’intervalle QTc de départ (calculé comme la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures avant et immédiatement avant le traitement) était de -3,20 ms après le traitement avec 500 mg de lévofloxacine, de 7,82 ms après le traitement avec 1 000 mg de lévofloxacine et de 10,58 ms après le traitement avec 1 500 mg de lévofloxacine.

Étude comparative contrôlée par placebo (figure B; montrant uniquement les données de la lévofloxacine et du placebo) : Dans une étude comparant l’effet de trois antimicrobiens (n =

1. 48) où la différence a été mesurée entre l’intervalle QTc de départ (calculé comme la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20 et 16 heures avant et immédiatement avant le traitement) et l’intervalle QTc moyen après les doses (calculé d’après des mesures prises toutes les demi-heures pendant quatre heures et 8, 12 et 24 heures après le traitement), l’effet sur l’intervalle QTc moyen était une augmentation de 3,58 ms après la dose de 1 000 mg de lévofloxacine. Dans cette étude, le changement de l’intervalle QTc (Bazett) à la C_max par rapport à l’intervalle QTc de départ (calculé comme la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures avant et immédiatement avant le traitement) était de 5,32 ms après le traitement avec 1 000 mg de lévofloxacine.

10.3 Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± É.-T.) de la lévofloxacine, en dose unique ou à l’état d’équilibre, après administration orale (p.o.) ou intraveineuse (i.v.) sont résumés au tableau 6.

Tableau 6 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± É.-T.)

Schéma posologique N C^max

(mcg/mL)

Tmax (h)

ASC^j

(mcg·h/mL)

CL/F (mL/min)

Vd/F (L)

T½ (h)

Cl_r

(mL/min)

500 mg p.o. dose unique, patients atteints d’insuffisance rénale :

Cl_Cr 50 à 80 mL/min 3 7,5 ± 1,8 1,5 ± 0,5 95,6 ± 11,8 88 ± 10 ND 9,1 ± 0,9 57 ± 8

Cl_Cr 20 à 49 mL/min 8 7,1 ± 3,1 2,1 ± 1,3 182,1 ± 62,6 51 ± 19 ND 27 ± 10 26 ± 13

Cl_Cr < 20 mL/min 6 8,2 ± 2,6 1,1 ± 1,0 263,5 ± 72,5 33 ± 8 ND 35 ± 5 13 ± 3

Hémodialyse 4 5,7 ± 1,0 2,8 ± 2,2 ND ND ND 76 ± 42 ND

DPCA 4 6,9 ± 2,3 1,4 ± 1,1 ND ND ND 51 ± 24 ND

750 mg i.v. dose unique et doses multiples, patients atteints d’insuffisance rénale

Dose unique – CI_Cr 50 à

80 mL/min^k

8 13,3 ± 3,6 ND 128 ± 37 104 ± 25 62,7 ± 15,1 7,5 ± 1,5 ND

Doses multiples q24h –

CI_Cr 50 à 80 mL/min^k

8 14,3 ± 3,2 ND 145 ± 36 103 ± 20 64,2 ± 16,9 7,8 ± 2,0 ND ^a hommes en bonne santé âgés de 18 à 53 ans;

^b perfusion de 60 minutes pour les doses de 250 mg et de 500 mg, perfusion de 90 minutes pour la dose de 750 mg;

^c hommes en bonne santé âgés de 32 à 46 ans;

^cc hommes en bonne santé âgés de 19 à 51 ans;

^d incluant 500 mg q48h pour 8 sujets atteints d’une insuffisance rénale modérée (Cl_Cr 20 à 25 mL/min) et d’une infection des voies respiratoires ou d’une infection cutanée;

^e hommes en bonne santé âgés de 22 à 75 ans;

^f femmes en bonne santé âgées de 18 à 80 ans;

^g jeunes hommes et femmes en bonne santé âgés de 18 à 36 ans;

^h hommes et femmes âgés en bonne santé âgés de 66 à 80 ans;

ⁱ valeurs à doses normalisées (à 500 mg), estimées par modélisation pharmacocinétique des populations;

^j ASC_0-∞ sauf indication contraire;

^k hommes et femmes âgés de 34 à 54 ans;

x ASC0-24 h;

^* biodisponibilité absolue; F = 0,99 ± 0,08 pour un comprimé de 500 mg et F = 0,99 ± 0,06 pour un comprimé de 750 mg; ND = non déterminé

Absorption

Orale

La lévofloxacine est absorbée rapidement et presque complètement après administration orale. En règle générale, le pic des concentrations plasmatiques est atteint une à deux heures après l’administration orale. La biodisponibilité absolue d’un comprimé de 500 mg et d’un comprimé de 750 mg de lévofloxacine est d’environ 99 % dans les deux cas, ce qui démontre une absorption complète par voie orale. La pharmacocinétique de la lévofloxacine est linéaire et prévisible après l’administration orale de doses uniques et de doses multiples. Après la prise de doses orales uniques de 250 à 1 000 mg de lévofloxacine par des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique augmente proportionnellement à la dose de la manière suivante (moyenne ± É.-T.) :

L’état d’équilibre est atteint en 48 heures après l’administration orale de 500 mg ou de 750 mg une fois par jour. Les concentrations plasmatiques maximales et minimales atteintes après l’administration répétée de doses orales une fois par jour étaient respectivement d’environ 5,7 mcg/mL et 0,5 mcg/mL après les doses de 500 mg, et de 8,6 mcg/mL et 1,1 mcg/mL après les doses de 750 mg.

Il n’y a eu aucun effet cliniquement significatif de la nourriture sur le degré d’absorption de la lévofloxacine. La prise de nourriture en même temps que la lévofloxacine augmente le délai d’obtention du pic des concentrations plasmatiques d’environ une heure et réduit légèrement la concentration maximale d’environ 14 %. La lévofloxacine peut donc se prendre à jeun ou avec des aliments.

Distribution

Le volume de distribution moyen de la lévofloxacine varie habituellement entre 74 et 112 litres après l’administration de doses uniques ou multiples de 500 mg ou de 750 mg, ce qui indique une distribution largement répandue dans les tissus de l’organisme. La lévofloxacine atteint sa concentration maximale dans les tissus cutanés (11,7 mcg/g pour une dose de 750 mg) et dans le liquide des phlyctènes (4,33 mcg/g pour une dose de 500 mg) environ trois à quatre heures après l’administration. Le rapport entre l’ASC d’un échantillon de tissu cutané et l’ASC de la concentration plasmatique est d’environ 2. Le rapport entre l’ASC de la concentration dans le liquide des phlyctènes et l’ASC de la concentration plasmatique est d’environ 1, après l’administration orale de doses multiples respectives de 750 mg et de 500 mg une fois par jour à des sujets en bonne santé. La lévofloxacine pénètre également dans le tissu pulmonaire. En général, les concentrations pulmonaires étaient deux à cinq fois plus élevées que les concentrations plasmatiques, variant d’environ 2,4 à 11,3 mcg/g au cours des 24 heures suivant l’administration d’une dose orale unique de 500 mg.

La lévofloxacine pénètre aussi dans les tissus osseux corticaux et spongieux de la tête fémorale et de la partie distale du fémur. Des pics de concentration dans ces tissus allant de 2,4 à 15 mcg/g ont été obtenus en général deux à trois heures après une dose orale unique de 500 mg.

In vitro, dans une gamme clinique pertinente (1 à 10 mcg/mL) de concentrations de lévofloxacine sériques/plasmatiques, la lévofloxacine est liée aux protéines sériques dans une proportion d’environ 24 à 38 % pour toutes les espèces étudiées, selon la méthode de dialyse à l’état d’équilibre. La lévofloxacine est liée principalement (environ 21 à 30 %) à l’albumine sérique chez l’être humain. La liaison de la lévofloxacine aux protéines sériques est indépendante de la concentration du médicament.

Métabolisme

La lévofloxacine est stéréochimiquement stable dans le plasma et l’urine et n’est pas biotransformée en son énantiomère, la D-ofloxacine. La lévofloxacine est peu métabolisée chez l’être humain et elle est éliminée principalement sous forme inchangée dans l’urine. Après administration orale, on a retrouvé environ 87 % de la dose administrée intacte dans l’urine dans les 48 heures, tandis que moins de 4 % de la dose a été récupérée dans les fèces après 72 heures. Moins de 5 % de la dose a été décelée dans l’urine sous forme de dérivés déméthylé et N-oxyde, les seuls métabolites qui ont été identifiés chez l’être humain. Ces métabolites ont peu d’activité pharmacologique pertinente.

Élimination

La lévofloxacine est éliminée principalement sous forme inchangée dans l’urine chez l’être humain. La demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne varie d’environ six à huit heures après des doses uniques ou multiples administrées par voie orale ou intraveineuse. La clairance corporelle totale moyenne apparente varie d’environ 144 à 226 mL/min, et la clairance rénale de 96 à 142 mL/min. Une clairance rénale dépassant le taux de filtration glomérulaire permet de présumer que la lévofloxacine subit une sécrétion tubulaire en plus d’une filtration glomérulaire. L’administration concomitante de cimétidine ou de probénécide entraîne une réduction d’environ 24 % et 35 % de la clairance rénale de la lévofloxacine, ce qui indique qu’une sécrétion de la lévofloxacine s’effectue dans le tubule contourné proximal des reins. Aucun cristal de lévofloxacine n’a été décelé dans les échantillons d’urine fraîchement prélevés de sujets recevant de la lévofloxacine.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : La pharmacocinétique de la lévofloxacine n’a pas été étudiée chez les enfants. Par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.
• Personnes âgées : La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas de façon significative entre les jeunes sujets et les sujets âgés quand on tient compte des différences de clairance de la créatinine. Après l’administration d’une dose orale de 500 mg de lévofloxacine à des sujets âgés en bonne santé (66 à 80 ans), la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne de la lévofloxacine a été d’environ 7,6 heures, comparativement à environ 6 heures chez des adultes plus jeunes. La différence était attribuable à la variation de l’état de la fonction rénale des sujets et n’a pas été jugée cliniquement significative. L’absorption du médicament ne semble pas être influencée par l’âge. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de lévofloxacine uniquement d’après l’âge.
• Sexe : Quand on tient compte des différences de clairance de la créatinine, la pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas de façon significative entre les hommes et les femmes. Après l’administration d’une dose orale de 500 mg de lévofloxacine à des hommes en bonne santé, la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne de la lévofloxacine a été d’environ 7,5 heures, comparativement à environ 6,1 heures chez les femmes. Cette différence était attribuable à la variation de l’état de la fonction rénale entre les hommes et les femmes et n’a pas été jugée cliniquement significative. L’absorption du médicament ne semble pas être influencée par le sexe des sujets. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en fonction du sexe seulement.
• Origine ethnique : La clairance corporelle totale apparente et le volume de distribution apparent n’ont pas été affectés par l’appartenance raciale lors d’une analyse de covariance effectuée sur des données provenant de 72 sujets.
• Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée chez des sujets présentant une dysfonction hépatique. En raison du métabolisme limité de la lévofloxacine, une dysfonction hépatique ne devrait pas en modifier la pharmacocinétique.

• Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques de la lévofloxacine suivant l’administration de doses orales et intraveineuses chez des patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min) sont présentés au tableau 6. La clairance de la lévofloxacine est réduite et la demi-vie d’élimination plasmatique est prolongée dans cette population de patients. Il faudra peut-être adapter la posologie chez ces patients pour éviter l’accumulation de lévofloxacine.

  Une réduction de la posologie est recommandée selon le degré d’insuffisance rénale. Les recommandations posologiques reposent sur la modélisation pharmacocinétique des données recueillies dans le cadre d’une étude clinique portant sur l’innocuité et la pharmacocinétique chez des insuffisants rénaux traités avec une dose orale unique de 500 mg de lévofloxacine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Dysfonction rénale).

  Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ne sont efficaces pour évacuer la lévofloxacine de l’organisme, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire d’administrer des doses supplémentaires de lévofloxacine après une hémodialyse ou une DPCA.

  Rapport plasmatique

  Comparaison des valeurs prévues de l’ASC^a à l’état d’équilibre chez des insuffisants rénaux et chez des sujets ayant une fonction rénale normale :

^a Les valeurs ont été extrapolées à partir de la courbe de la concentration plasmatique moyenne de la lévofloxacine en fonction du temps chez des sujets ayant une fonction rénale normale (n = 23) et des sujets ayant une dysfonction rénale (n = 3 pour une Cl_Cr 50 à 80 mL/min, n = 8 pour une Cl_Cr 20 à 49 mL/min et n = 6 pour une Cl_Cr < 20 mL/min).

Concentrations urinaires

Les concentrations moyennes ± É.-T. (mcg/mL) de lévofloxacine dans l’urine après l’administration d’une dose orale de 500 mg chez des patients atteints d’insuffisance rénale sont résumées ci-dessous^a :

^a Limite de détermination quantitative = 25 mcg/mL

^b n = nombre de sujets

Concentrations urinaires prévues de lévofloxacine (mcg/mL) à l’état d’équilibre chez des insuffisants rénaux avec le schéma posologique ajusté tel que recommandé dans le traitement des infections urinaires compliquées et de la pyélonéphrite aiguë^a :

^a Les valeurs ont été extrapolées à partir du profil pharmacocinétique moyen de sujets présentant une insuffisance rénale (n = 12 pour une Cl_Cr 50 à 80 mL/min, n = 8 pour une Cl_Cr 20 à 49 mL/min et n = 6 pour une Cl_Cr < 20 mL/min).

• Infection bactérienne : La pharmacocinétique de la lévofloxacine chez les patients atteints d’infections bactériennes extra-hospitalières est comparable à celle observée chez les sujets en bonne santé.
• Infection par le VIH : La pharmacocinétique de la lévofloxacine chez les sujets séropositifs au VIH (nombre de cellules CD4 variant de 17 à 772) est semblable à celle qui a été observée chez les sujets en bonne santé.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Entreposer à la température ambiante (15 °C à 30 °C), à l’abri de la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : lévofloxacine hémihydratée

Nom chimique : Acide (S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylique hémihydraté

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₂₀FN₃O₄ ·½ H₂O, 370,38 g/mol (lévofloxacine hémihydratée)

C₁₈H₂₀FN₃O₄, 361,37 g/mol (lévofloxacine anhydre)

Formule de structure :

N

O

N

O

CH3

F

OH

O

N

CH3

1/2 H2O

Propriétés physicochimiques :

La lévofloxacine est une poudre jaune pâle dont le point de fusion se situe entre 225 °C et 227 °C. Ses valeurs de pK_a sont de 5,33 pour la pK_a1 et de 8,07 pour la pK_a2. La molécule existe sous forme d’ion dipolaire (zwitterion) aux conditions de pH existant dans l’intestin grêle.

Les données indiquent qu’aux pH de 0,6 à 5,8, la solubilité de la lévofloxacine est essentiellement constante (environ 100 mg/mL). Selon la nomenclature de I’USP, la lévofloxacine est considérée comme étant soluble à facilement soluble à l’intérieur de cet intervalle de pH. Au-dessus de 5,8, la solubilité augmente rapidement pour atteindre son maximum au pH 6,7 (272 mg/mL), la lévofloxacine étant considérée comme facilement soluble dans cet intervalle.

Au-delà de 6,7, la solubilité diminue, le minimum de solubilité (environ 50 mg/mL) étant obtenu à un pH d’environ 6,9. La lévofloxacine est considérée comme étant facilement soluble à soluble aux pH de 6,7 à 7,7. à partir de quoi la solubilité recommence à augmenter.

La lévofloxacine a la capacité de former des composés de coordination stables avec plusieurs ions métalliques. Ce potentiel chélateur in vitro se réalise dans l’ordre suivant : Al⁺³ > Cu⁺² > Zn⁺² > Mg⁺²

> Ca⁺².

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Sinusite aiguë

Caractéristiques démographiques et conception de l’étude

Tableau 7 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur la sinusite aiguë

^a Sujets inclus et aléatoirement répartis dans le groupe de traitement

^b 780 patients adultes non hospitalisés atteints de sinusite maxillaire aiguë diagnostiquée cliniquement et confirmée radiologiquement (population en intention de traiter [ITT])

Résultats de l’étude

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 8 – Résultats de l’étude CAPSS-232 sur la sinusite aiguë

^a La vérification de l’efficacité du traitement se faisait les jours 17 à 22 après la première dose du médicament actif à l’étude (7 à 12 jours après l’administration de la dernière dose dans le groupe recevant 500 mg, et 12 à 17 jours après l’administration de la dernière dose dans le groupe recevant 750 mg) dans la population évaluable sur les plans microbiologique et clinique (sous-groupe de 462 patients chez lesquels les échantillons ont été prélevés par ponction du sinus).

^b Le succès clinique a été défini comme la résolution complète (guérison) ou partielle (amélioration) des signes et symptômes de sinusite bactérienne aiguë présents avant le traitement au point où l’on jugeait que le traitement antibiotique n’était plus nécessaire.

^c IC bilatéral à 95 % (avec correction de continuité) en ce qui concerne la différence des taux de réponse. ^d Population évaluable sur le plan microbiologique.

Tableau 9 – Taux de succès clinique^a pour la population évaluable sur le plan microbiologique^b

(CAPSS-232)

^a Le taux d’éradication des trois agents pathogènes était égal au taux de succès clinique étant donné que le succès microbiologique était présumé d’après le succès clinique.

^b Sous-groupe de 462 patients chez lesquels les échantillons ont été prélevés par ponction du sinus.

Schéma thérapeutique de 10 à 14 jours

Tableau 10 – Succès clinique^a dans le cadre des études pivots sur la sinusite aiguë – Sujets évaluables sur le plan clinique

^a guérison et amélioration

Tableau 11 – Éradication microbiologique dans le cadre des études pivots sur la sinusite aiguë – Sujets évaluables sur le plan microbiologique

Tableau 12 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (N93-006)

Pneumonie extra-hospitalière

Caractéristiques démographiques et conception de l’étude

Tableau 13 – Résumé des données démographiques des patients dans les essais cliniques sur la pneumonie extra-hospitalière

^a Sujets inclus et aléatoirement répartis dans le groupe de traitement

^b 528 patients adultes, hospitalisés et non hospitalisés, atteints de pneumonie extra-hospitalière légère à grave, diagnostiquée cliniquement et confirmée radiologiquement.

Résultats de l’étude

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 14 – Résultats de l’étude CAPSS-150 sur la pneumonie extra-hospitalière

^a 7 à 14 jours après la dernière dose du médicament actif à l’étude pour la population évaluable sur le plan clinique. ^b Les taux de succès comprennent la guérison et l’amélioration.

^c IC bilatéral à 95 % (avec correction de continuité) en ce qui concerne la différence des taux de réponse. ^d 7 à 14 jours après la dernière dose du médicament actif à l’étude pour la population évaluable sur le plan microbiologique.

Dans la population évaluable sur le plan clinique (31 à 38 jours après l’inclusion dans l’étude), la pneumonie était toujours observée chez 7 des 151 patients du groupe recevant 750 mg de lévofloxacine et chez 2 des 147 patients du groupe recevant 500 mg de lévofloxacine. Étant donné le petit nombre de patients ayant été suivis, la signification statistique des résultats ne peut pas être déterminée.

Tableau 15 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (schéma de 5 jours)

Schéma thérapeutique de 7 à 14 jours

Dans trois études cliniques nord-américaines, sur les 655 patients traités par la lévofloxacine pour une pneumonie extra-hospitalière, 45 cas évaluables sur les plans clinique et microbiologique ont été définis comme étant graves selon les critères de l’étude et ont répondu aux critères de l’American Thoracic Society identifiant la pneumonie extra-hospitalière grave (American Thoracic Society, 1993). Le taux de succès clinique (guérison et amélioration) chez ces 45 sujets s’élevait à 98 %. Les données sur le traitement de la pneumonie grave due à Legionella se limitent à un seul patient.

Les données sur le traitement de la pneumonie extra-hospitalière causée par S. pneumoniæ pénicillino-résistant sont limitées à 12 patients évaluables tirés d’une base de données d’études cliniques regroupées. Quatre de ces cas étaient considérés comme graves. Le succès clinique a été obtenu chez les 12 patients (voir 15 MICROBIOLOGIE).

Les tableaux suivants présentent les résultats des deux études pivots sur la pneumonie extra-hospitalière (schéma thérapeutique de 7 à 14 jours).

Tableau 16 – Succès clinique^a dans le cadre des études pivots sur la pneumonie extra-hospitalière – Sujets évaluables sur le plan clinique

^a guérison et amélioration

Tableau 17 – Éradication microbiologique dans le cadre des études pivots sur la pneumonie extra-hospitalière – Sujets évaluables sur le plan microbiologique

Tableau 18 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (K90-071)

Tableau 19 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (M92-075)

Exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne

Caractéristiques démographiques et conception de l’étude

Tableau 20 – Résumé des données démographiques des patients dans les essais cliniques sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne

^a Sujets inclus et aléatoirement répartis dans le groupe de traitement

^b Sujets de la population en ITT. Les sujets à l’étude ont tous présenté un VEMS < 50 % de la valeur prévue ou un VEMS se situant entre 50 et 65 % de la valeur prévue, avec ≥ 4 exacerbations au cours des 12 mois précédant l’étude et/ou une comorbidité significative. Environ la moitié (48,2 %) des sujets étaient des fumeurs avec une consommation moyenne de 42,4 paquets par année.

Résultats de l’étude

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 21 – Résultats de l’étude CAPSS-197 sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne

^a 17 à 26 jours après la première dose du médicament à l’étude chez les sujets évaluables sur le plan clinique. ^b Les taux de succès comprennent la guérison et l’amélioration.

^c Différence obtenue entre les taux de succès.

^d IC bilatéral à 95 % (avec correction de continuité) en ce qui concerne la différence (amoxicilline/clavulanate moins lévofloxacine) des taux de succès clinique.

^e Population évaluable sur le plan microbiologique.

Tableau 22 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique

Schéma thérapeutique de 7 jours

Tableau 23 – Succès clinique^a dans le cadre des études pivots sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne – Sujets évaluables sur le plan clinique

^a guérison et amélioration

Tableau 24 – Éradication microbiologique dans le cadre des études pivots sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne – Sujets évaluables sur le plan microbiologique

Tableau 25 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (K90-070)

Tableau 26 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (M92-024)

Pneumonie nosocomiale

Caractéristiques démographiques et conception de l’étude

Tableau 27 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur la pneumonie nosocomiale

^a Sujets inclus et aléatoirement répartis dans le groupe de traitement Tableau 28 – Résultats de l’étude CAPSS-117 sur la pneumonie nosocomiale

^a Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population évaluable sur le plan clinique. ^b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population évaluable sur le plan microbiologique.

Tableau 29 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (CAPSS-117)

Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées

Caractéristiques démographiques et conception de l’étude

Tableau 30 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur les infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées

^a Sujets inclus et aléatoirement répartis dans le groupe de traitement

Résultats de l’étude

Tableau 31 – Succès clinique^a dans le cadre des études pivots sur les infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées – Sujets évaluables sur le plan clinique

^a guérison et amélioration

Tableau 32 – Éradication microbiologique dans le cadre des études pivots sur les infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées – Sujets évaluables sur le plan microbiologique

Tableau 33 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (K90-075)

Tableau 34 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (L91-031)

Infections compliquées de la peau et des annexes cutanées

Caractéristiques démographiques et conception de l’étude

Tableau 35 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées

^a Sujets inclus et aléatoirement répartis dans le groupe de traitement

Tableau 36 – Résultats de l'étude LOFBIV-SSS-040 sur les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées

^a Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population évaluable sur le plan clinique. ^b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population évaluable sur le plan microbiologique.

Tableau 37 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (LOFBIV-SSS-040)

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite aiguë

Caractéristiques démographiques et conception de l’étude

Tableau 38 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur les infections urinaires compliquées (IUc) et la pyélonéphrite aiguë (PA)

^a Sujets inclus et aléatoirement répartis dans le groupe de traitement

^b Population en intention de traiter. Les patients présentant une PA compliquée par une maladie rénale sous-jacente ou par certaines situations, comme une obstruction complète, une chirurgie, une greffe d’organe, une infection concomitante ou une malformation congénitale, ont été exclus de l’étude.

Résultats de l’étude

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 39 – Succès clinique^a en ce qui concerne les infections urinaires compliquées (IUc) et la pyélonéphrite aiguë (PA) – Sujets évaluables sur le plan microbiologique

^a Le succès clinique comprend les sujets qui étaient guéris ou dont l’état s’était

amélioré lors de la visite après le traitement.

^b Intervalle de confiance bilatéral à 95 % en ce qui concerne la différence (comparateur moins lévofloxacine).

Tableau 40 – Résultats de l’étude CAPSS-349 sur les infections urinaires compliquées (IUc) et la pyélonéphrite aiguë (PA)

^a Lors de la visite après le traitement (10 à 14 jours après l’administration de la dernière dose active de lévofloxacine et 5 à 9 jours après l’administration de la dernière dose active de ciprofloxacine).

^b La population en ITTm comprenait des sujets qui présentaient un diagnostic clinique de PA ou d’IUc et une culture urinaire positive (≥ 10⁵ UFC/mL) avec un maximum de 2 agents pathogènes lors de l’inclusion. ^c Le groupe représenté par la population en ITTm comprenait un petit nombre de sujets traités par voie i.v. (lévofloxacine : 8; comparateur : 9), munis d’un cathéter (lévofloxacine : 4; comparateur : 5) ou présentant une bactériémie (lévofloxacine : 13; comparateur : 12).

^d La population évaluable sur le plan microbiologique comprenait des sujets ayant un diagnostic confirmé d’IUc ou de PA selon les critères d’inclusion précisés dans le protocole et présentant dans l’urine un pathogène connu à croissance suffisante (≥ 10⁵ UFC/mL) qui satisfaisait aux autres critères d’évaluation microbiologique. ^e Le groupe représenté par la population évaluable sur le plan microbiologique comprenait un petit nombre de sujets traités par voie i.v. (lévofloxacine : 4; comparateur : 3), munis d’un cathéter (lévofloxacine : 3; comparateur : 3) ou présentant une bactériémie (lévofloxacine : 10; comparateur : 8).

^f Différence obtenue entre les taux d’éradication (comparateur moins lévofloxacine).

^g Intervalle de confiance bilatéral à 95 % en ce qui concerne la différence (comparateur moins lévofloxacine) dans les taux d’éradication microbiologique.

Tableau 41 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène lors de la visite après le traitement

Tableau 42 – Taux de rechute lors de la visite après l’étude^a

^a 33 à 40 jours après l’administration de la dernière dose active de lévofloxacine et 28 à 35 jours après l’administration de la dernière dose active de ciprofloxacine.

Schéma thérapeutique de 10 jours

Tableau 43 – Succès clinique^a dans le cadre des études pivots sur les IUc et la PA – Sujets évaluables sur le plan microbiologique

^a guérison et amélioration

Tableau 44 – Éradication microbiologique dans le cadre des études pivots sur les IUc et la PA – Sujets évaluables sur le plan microbiologique

Tableau 45 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (L91-058)

Tableau 46 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (L91-059)

Infections urinaires non compliquées

Caractéristiques démographiques et conception de l’étude

Tableau 47 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur les infections urinaires non compliquées

^a Sujets inclus et aléatoirement répartis dans le groupe de traitement

Résultats de l’étude

Tableau 48 – Résultats de l’étude LOFBO-UTI-060 sur les infections urinaires non compliquées

^a Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population évaluable sur le plan microbiologique. ^b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population évaluable sur le plan microbiologique.

Tableau 49 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (LOFBO-UTI-060)

Prostatite bactérienne chronique

Caractéristiques démographiques et conception de l’étude

Tableau 50 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur la prostatite bactérienne chronique

^a Sujets inclus et aléatoirement répartis dans le groupe de traitement.

Résultats de l’étude

Tableau 51 – Résultats de l’étude CAPSS-101 sur la prostatite bactérienne chronique

^a Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population en ITTm.

^b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population évaluable sur le plan microbiologique.

Tableau 52 – Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population évaluable sur le plan microbiologique (CAPSS-101)

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

On a mené une étude de biodisponibilité comparative chez des volontaires humains en bonne santé à jeun. La vitesse et le degré d’absorption de la lévofloxacine ont été mesurés et comparés après la prise d’une seule dose d’APO-LEVOFLOXACIN (lévofloxacine) ou de LEVAQUIN^MD en comprimés. Les résultats obtenus à partir des données d’observation sont résumés ci-dessous :

Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité

15 MICROBIOLOGIE

La lévofloxacine est l’isomère L du racémate ofloxacine, un antibactérien de la famille des quinolones. L’activité antibactérienne de l’ofloxacine réside principalement dans l’isomère L. La lévofloxacine et les autres quinolones agissent en inhibant la topo-isomérase II (ADN-gyrase) et la topo-isomérase IV des bactéries, enzymes essentielles à la réplication, à la transcription, à la réparation et à la recombinaison de l’ADN. À cet égard, l’isomère L produit plus de liaisons hydrogène et, de ce fait, des complexes plus stables avec l’ADN-gyrase que l’isomère D. Sur le plan microbiologique, cela se traduit par une activité antibactérienne entre 25 et 40 fois plus élevée pour l’isomère L, la lévofloxacine, que pour l’isomère D. Les quinolones inhibent rapidement et spécifiquement la synthèse de l’ADN bactérien.

La lévofloxacine est active in vitro contre un large éventail de bactéries à Gram positif et Gram négatif aérobies et anaérobies. La lévofloxacine est souvent bactéricide à des concentrations égales ou supérieures aux concentrations minimales inhibitrices (CMI). L’activité in vitro de la lévofloxacine contre des isolats cliniques est résumée dans le tableau 53.

Tableau 53 – Activité in vitro de la lévofloxacine contre des isolats cliniques

* Comme avec d’autres médicaments de cette classe, certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent développer une résistance assez rapidement durant un traitement par la lévofloxacine. ** Les données obtenues pour des isolats issues d’études cliniques sur les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées, et de la littérature, indiquent que la valeur de la CMI a augmenté pour le SARM (voir sous 1 INDICATIONS les organismes approuvés).

± Selon la classification du NCCLS.

La lévofloxacine n’est pas active contre Treponema pallidum (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Maladies transmissibles sexuellement).

Résistance

La résistance à la lévofloxacine due à une mutation spontanée in vitro est un phénomène rare (plage : 10^-9 à 10^-10). Bien qu’une résistance croisée ait été observée entre la lévofloxacine et d’autres fluoroquinolones, il est possible que certaines bactéries résistant à d’autres quinolones, dont l’ofloxacine, soient sensibles à la lévofloxacine.

Épreuves de sensibilité

Des épreuves de sensibilité à la lévofloxacine devraient être effectuées, car c’est le moyen le plus sûr de prédire son activité.

Techniques de dilution

Des méthodes quantitatives sont employées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces valeurs permettent d’estimer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’un procédé normalisé, fondé sur une méthode de dilution^*1 (en bouillon ou en gélose) ou une méthode équivalente, et les épreuves doivent être effectuées à partir d’inoculums dont les concentrations sont standardisées et de concentrations standardisées de lévofloxacine sous forme de poudre. Les CMI doivent être interprétées selon les critères suivants :

Pour les micro-organismes aérobies autres que Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ et Streptococcus pneumoniæ :

CMI (mcg/mL) Interprétation

≤ 2 Sensible (S)

4 Intermédiaire (I)

≥ 8 Résistant (R)

Pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ^a :

CMI (mcg/mL) Interprétation

≤ 2 Sensible (S)

^a Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ par la méthode de microdilution en milieu liquide utilisant un milieu-test Hæmophilus^*1.

L’absence actuelle de données relatives aux souches résistantes empêche de définir des catégories autres que « sensibles ». Toute souche ne semblant pas sensible d’après la valeur de la CMI doit être envoyée à un laboratoire de référence pour y être analysée davantage.

Pour Streptococcus pneumoniæ^b :

CMI (mcg/mL) Interprétation

≤ 2 Sensible (S)

4 Intermédiaire (I)

≥ 8 Résistant (R)

^b Normes d’interprétation valables seulement pour les épreuves de sensibilité effectuées selon la méthode de microdilution en bouillon à l’aide d’un bouillon de Mueller-Hinton dont la concentration en cations est ajustée, enrichi de 2 à 5 % de sang lysé de cheval.

Si l’agent pathogène est sensible, il sera probablement inhibé par les concentrations de l’antimicrobien pouvant habituellement être atteintes dans le sang. Si la sensibilité de l’agent pathogène est « intermédiaire (I) », le résultat doit être considéré comme équivoque et, si l’agent pathogène n’est pas totalement sensible à un autre médicament pouvant être administré, l’épreuve de sensibilité doit être refaite. Cette catégorie laisse supposer que l’usage clinique du médicament est limité aux infections confinées dans les régions de l’organisme où le médicament atteint des concentrations élevées ou quand des doses élevées peuvent être administrées. Cette catégorie procure aussi une zone tampon qui empêche la survenue d’importantes divergences d’interprétation dues à des facteurs techniques non maîtrisables. Un cas dit « résistant » indique que l’agent pathogène n’est pas susceptible d’être inhibé si l’antimicrobien atteint les concentrations habituellement obtenues dans le sang; on doit alors choisir un autre traitement.

Il faut utiliser des micro-organismes de laboratoire témoins pour réguler les aspects techniques des épreuves de sensibilité normalisées. La poudre de lévofloxacine normalisée doit donner les CMI suivantes :

c Pour le contrôle de la qualité, l’intervalle n’est valable que pour la souche ATCC 49247 d’H. influenzæ et que si l’épreuve est effectuée selon la méthode de microdilution en bouillon à l’aide d’un milieu HTM (Haemophilus Test Medium)^*1.

^d Pour le contrôle de la qualité, l’intervalle n’est valable que pour la souche ATCC 49619 de S. pneumoniæ et que si l’épreuve est effectuée selon la méthode de microdilution en bouillon à l’aide d’un bouillon de Mueller-Hinton dont la concentration en cations est ajustée, enrichi de 2 à 5 % de sang lysé de cheval.

Méthodes de diffusion

Les méthodes quantitatives qui exigent la mesure de diamètres de zone donnent aussi des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux agents antimicrobiens. Pour l’une de ces méthodes normalisées^*2, on doit utiliser des inoculums dont les concentrations sont standardisées. Selon cette méthode, la sensibilité des micro-organismes à la lévofloxacine est déterminée à l’aide de disques de papier imprégnés d’une solution de lévofloxacine, à raison de 5 mcg de cette substance. Les résultats obtenus par le laboratoire pour l’épreuve de sensibilité normalisée effectuée avec un disque renfermant 5 mcg de lévofloxacine doivent être interprétés selon les critères suivants :

Pour les micro-organismes aérobies autres que Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Streptococcus pneumoniæ et Neisseria gonorrhoeæ :

Diamètre de la zone (mm) Interprétation

≥ 17 Sensible (S)

14 à 16 Intermédiaire (I)

≤ 13 Résistant (R) Pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ : ^e

Diamètre de la zone (mm) Interprétation

≥ 17 Sensible (S)

^e Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité pour Hæmophilus influenzæ et

Hæmophilus parainfluenzæ par la méthode des disques utilisant un milieu-test Hæmophilus^* (HIM)².

L’absence actuelle de données relatives aux souches résistantes empêche de définir des catégories autres que « sensibles ». Toute souche pour laquelle on obtient un diamètre de la zone suggérant une non sensibilité doit être envoyée à un laboratoire de référence pour y être analysée davantage.

Pour Streptococcus pneumoniæ^f :

Diamètre de la zone (mm) Interprétation

≥ 17 Sensible (S)

14 à 16 Intermédiaire (I)

≤ 13 Résistant (R)

^f Ces normes concernant le diamètre des zones pour Streptococcus pneumoniæ s’appliquent uniquement aux études de sensibilité effectuées à l’aide d’une gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de sang de mouton incubé dans du CO₂ à 5 %.

Pour les résultats obtenus par des techniques de dilution, l’interprétation doit suivre les règles ci-dessus. Il doit y avoir une corrélation entre le diamètre obtenu par la méthode des disques et la CMI de la lévofloxacine.

Comme c’est le cas des techniques de dilution normalisées, il faut utiliser des micro-organismes de laboratoire témoins pour réguler les aspects techniques des épreuves par diffusion. Pour la technique de diffusion, un disque renfermant 5 mcg de lévofloxacine doit fournir les diamètres de zone suivants avec ces souches du contrôle de la qualité des épreuves de laboratoire :

^g Pour le contrôle de la qualité, l’intervalle n’est valable que pour la souche ATCC 49247 d’H. influenzæ et que si l’épreuve est effectuée selon la méthode des disques à l’aide d’un milieu HTM (Haemophilus Test Medium)^*2. ^h Pour le contrôle de la qualité, l’intervalle n’est valable que pour la souche ATCC 49619 de S. pneumoniæ et que si l’épreuve est effectuée selon la méthode des disques à l’aide d’une gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de sang de mouton incubé dans du CO₂ à 5 %.

* RÉFÉRENCES

1. 1. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, quatrième édition, 1997.
2. 2.

   National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance Standards for Antimicrobial Disk

   Susceptibility Tests, sixième édition, 1997.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Le potentiel toxique de la lévofloxacine a été évalué au cours d’études de toxicité aiguë, de toxicité subchronique, de carcinogénicité, de mutagénicité, de reproduction et de tératologie et de toxicité particulières.

Toxicité aiguë

Tableau 54 – Résumé des études de toxicité aiguë

Les signes de toxicité aiguë avec les métabolites (déméthylé et N-oxyde) ont été semblables à ceux de la lévofloxacine et sont survenus à des doses significativement plus élevées que les doses thérapeutiques.

Toxicité subchronique

Tableau 55 – Résumé des études de toxicité subchronique

Posologie = mg/kg/jour; A/G = albumine/globuline; ALT = alanine-aminotransférase; AST = aspartate-aminotransférase; CA = consommation alimentaire; CE = consommation d’eau; Cl^- = chlore; DSENO = dose sans effet nocif observable; Fe = fer; K+ = potassium; IT = indice thérapeutique : rapport entre la dose toxique et la dose thérapeutique projetée chez l’être humain (calculé d’après la dose journalière maximum de 500 mg et un poids de 70 kg); M:E = myéloïdes:érythroïdes; Micro = observations macroscopiques et microscopiques; P = phosphore; PAL = phosphatase alcaline.

Cancérogénicité :

La lévofloxacine n’a pas montré de potentiel carcinogène ou tumorigène après l’administration de 10, de 30 et de 100 mg/kg/jour dans l’alimentation des rats pendant deux ans dans une étude de cancérogénicité. La dose la plus élevée correspondait à 1,4 ou à 6,7 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain (750 mg) d’après la surface corporelle ou le poids corporel, respectivement. La concentration plasmatique moyenne de lévofloxacine au cours de l’étude de deux ans chez le rat (à 100 mg/kg/jour) équivalait à 34 % de la concentration à l’état d’équilibre chez l’être humain après l’administration de 500 mg deux fois par jour. Dans un modèle de carcinogenèse de multiples organes à deux stades chez le rat, la lévofloxacine, mélangée à la nourriture à raison d’environ 668 mg/kg/jour pendant 16 semaines, n’a pas favorisé le développement de lésions prénéoplasiques ou néoplasiques après un prétraitement à l’aide de plusieurs produits carcinogènes à large spectre.

Génotoxicité :

La lévofloxacine s’est révélé non mutagène dans les tests suivants : tests d’Ames de mutation bactérienne (S. typhimurium et E. coli), mutation directe CHO/HGPRT, formation de micronoyaux chez la souris, mutation létale dominante chez la souris, synthèse non programmée d’ADN chez le rat et échange de chromatides sœurs chez la souris (SCE). Les résultats ont été positifs dans le test d’aberrations chromosomiques (lignée cellulaire CHL) et le test SCE (lignée cellulaire CHL/IU) in vitro.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Tableau 56 – Segment I : Études de fertilité et de capacité de reproduction

CA = consommation alimentaire; CE = consommation d’eau.

^a Dans les deux études, les mâles (âgés de 8 semaines) ont reçu de la lévofloxacine tous les jours pendant 9 semaines avant l’accouplement, durant toute la période d’accouplement et jusqu’au moment de la nécropsie. Les femelles (âgées de 11 à 12 semaines) ont été traitées tous les jours pendant 2 semaines avant l’accouplement, durant toute la période d’accouplement et les 7 jours suivant la copulation.

DSENO = dose sans effet nocif observable

Tableau 57 – Segment II : Tératogénicité

CA = consommation alimentaire; CE = consommation d’eau

^a Dans les deux études sur les rats, les rates ont reçu la dose du jour 7 au jour 17 de la gestation. DSENO = dose sans effet nocif observable

Tableau 58 – Segment III : Études périnatales et postnatales

DSENO = dose sans effet nocif observable

Toxicologie particulière :

Potentiel arthropathique

La lévofloxacine et d’autres quinolones ont causé de l’arthropathie chez des animaux immatures de la plupart des espèces étudiées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les jeunes rats, l’administration orale de 300 mg/kg/jour de lévofloxacine pendant 7 jours a occasionné la formation de vésicules et de cavités dans le cartilage articulaire. Chez les jeunes chiens (4 mois), l’administration orale de 10 mg/kg/jour de lévofloxacine pendant 7 jours a provoqué la formation de vésicules et de cavités, de même qu’une augmentation du liquide synovial dans les diarthroses. Chez les jeunes chiens immatures (13 mois), la formation de vésicules et de cavités dans les articulations arthrosées a été observée chez le tiers des chiens après l’administration orale de 40 mg/kg/jour de lévofloxacine pendant 7 jours.

Au cours d’études à long terme portant sur l’administration de doses multiples à des rats, une arthropathie a été observée après l’administration orale de 800 mg/kg/jour pendant 4 semaines, et après l’administration intraveineuse de 60 mg/kg/jour pendant 4 semaines et de 90 mg/kg/jour pendant 13 semaines. Des lésions arthropathiques ont été observées chez des chiens âgés de 4 mois à la suite de l’administration intraveineuse de 4 mg/kg/jour pendant 2 semaines et chez des chiens de 7 à 8 mois après l’administration intraveineuse de 10 mg/kg/jour pendant 4 semaines. Aucune arthropathie n’a été observée après l’administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 30 mg/kg/jour pendant 2 semaines à de jeunes chiens adultes (âgés de 18 mois).

Des chiens beagle âgés de 3 mois, qui ont reçu par voie orale des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour de lévofloxacine pendant huit à neuf jours consécutifs, suivis d’une période de convalescence de 18 jours, ont présenté des signes cliniques musculo-squelettiques avant la dernière administration médicamenteuse, à des doses ≥ 2,5 mg/kg (soit environ 0,2 fois la dose pédiatrique d’après les comparaisons d’ASC). Des synovites et des lésions du cartilage articulaire ont été observées aux doses de 10 et de 40 mg/kg (soit respectivement la dose thérapeutique potentielle chez l’être humain et le triple de cette dose). Tous les signes cliniques musculo-squelettiques se sont résorbés avant la cinquième semaine de convalescence; les synovites se sont résorbées avant la fin de la période de convalescence de 18 semaines. Par contre, les érosions articulaires cartilagineuses et les chondropathies ont persisté.

Phototoxicité

Dans un essai biologique sur la tuméfaction de l’oreille de souris, la lévofloxacine a exercé des effets phototoxiques de gravité semblable à ceux de l’ofloxacine, mais moins marqués que ceux de certaines autres quinolones étudiées. L’administration orale d’une dose unique de 800 mg/kg de lévofloxacine suivie d’une exposition aux rayons UVA a provoqué une rougeur et une tuméfaction des oreilles.

Cristallurie

Une cristallurie a été observée au cours de certaines études chez le rat où l’on a administré des doses de 20, de 60, de 120 ou de 180 mg/kg de lévofloxacine par voie intraveineuse. Les cristaux ne se forment pas dans la vessie, n’étant présents qu’après la miction, et ne sont associés à aucun effet néphrotoxique.

Effets cardiaques

La lévofloxacine présente une faible interaction avec le canal HERG humain. La CI₅₀ pour l’inhibition du canal potassique HERG humain par la lévofloxacine est de 915 mcM. Aux doses thérapeutiques de 250, de 500 et de 750 mg de lévofloxacine, la concentration plasmatique maximale libre allait de 6 mcM pour une seule dose orale de lévofloxacine de 250 mg à 12 mcM et à 15 mcM pour des doses respectives de 500 mg et de 750 mg de lévofloxacine.

Des études sur les fibres de Purkinje chez le lapin et des études sur le myocarde ventriculaire droit du cobaye n'ont révélé aucun effet détectable sur la durée du potentiel d’action avec la lévofloxacine à des concentrations allant jusqu’à 100 mcM.

Le potentiel de la lévofloxacine à induire des torsades de pointes a été examiné dans un modèle canin de bloc auriculoventriculaire chronique de haut degré. L’administration de lévofloxacine à 6 et à 60 mg/kg par voie orale n’a induit aucune arythmie ventriculaire. La durée du potentiel d’action monophasique (MAP₉₀) n’a pas été affectée significativement par la lévofloxacine à 0,3 et à 3,0 mg/kg i.v.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1)

   Monographie de TEVA-LEVOFLOXACIN (lévofloxacine en comprimés et pour injection).

   Numéro de contrôle de la présentation : 226600, Teva Canada Limitée. (17 juillet 2019).

2. 2) Monographie de LEVAQUIN^®, Janssen Inc., Canada. (13 août 2014).
3. 3)

   Monographie de LÉVOFLOXACINE DANS DU DEXTROSE À 5 % INJECTABLE (lévofloxacine,

   5 mg/mL, solution stérile pour perfusion intraveineuse). Numéro de contrôle de la présentation : 279109, Pfizer Canada ULC. (13 février 2024).