Monographie de produit - Apo-Tofacitinib

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 5

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 5

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 6

1.2 Personnes âgées........................................................................................................... 6

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 6

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ........................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 8

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 8

4.2 Posologie recommandée et modification posologique ................................................ 9

4.4 Administration ............................................................................................................ 13

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................... 13

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 13

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT ................................................................................................... 13

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 14

7.1 Populations particulières ............................................................................................ 26

1 INDICATIONS	2025-01
1 INDICATIONS, 1.1 Enfants	2025-01
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique	2025-01
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire	2023-12
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme	2025-01
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique	2025-01
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants	2025-01

7.1.1 Femmes enceintes...................................................................................................... 26

7.1.2 Femmes qui allaitent .................................................................................................. 26

7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 27

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 27

7.1.5 Patients d’origine asiatique ........................................................................................ 27

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 27

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 27

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ......................................... 29

Polyarthrite rhumatoïde ...................................................................................................... 29

Arthrite psoriasique ............................................................................................................. 40

Spondylarthrite ankylosante ................................................................................................ 41

Arthrite juvénile idiopathique évolutive ............................................................................... 41

Colite ulcéreuse .................................................................................................................... 42

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés au cours des essais cliniques ............. 46

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ........................................... 48

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................... 53

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 54

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 54

9.4 Interactions médicament-médicament ...................................................................... 55

9.5 Interactions médicament-aliment .............................................................................. 60

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale .............................................................. 60

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 60

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................... 60

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 60

10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................................... 60

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 62

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION ................................................................. 68

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION..................................................... 68

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 69

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 69

14 ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 69

14.1 Essais cliniques, par indication ................................................................................... 69

Polyarthrite rhumatoïde ...................................................................................................... 69

Arthrite psoriasique ............................................................................................................. 81

Spondylarthrite ankylosante ................................................................................................ 87

Colite ulcéreuse .................................................................................................................... 90

Arthrite juvénile idiopathique évolutive ............................................................................... 97

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................... 98

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 98

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE ..................................................................................... 99

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................. 115

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT DESTINÉS AUX PATIENTS .................................... 116

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Polyarthrite rhumatoïde

APO-TOFACITINIB (tofacitinib), pris en association avec du méthotrexate (MTX), est indiqué pour atténuer les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée à grave qui ont eu une réponse insatisfaisante au MTX et à un traitement par au moins un antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM).

En cas d’intolérance au MTX ou à d’autres ARMM, les médecins peuvent envisager l’utilisation d’APO-TOFACITINIB (tofacitinib) en monothérapie.

Rhumatisme psoriasique

APO-TOFACITINIB (tofacitinib), pris en association avec du méthotrexate (MTX) ou un autre antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) synthétique classique, est indiqué pour atténuer les signes et les symptômes du rhumatisme psoriasique chez les patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique évolutif qui ont eu une réponse insatisfaisante à un traitement antérieur par un ARMM.

Spondylarthrite ankylosante

APO-TOFACITINIB (tofacitinib) est indiqué chez les adultes atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive qui ont eu une réponse insatisfaisante à un traitement antérieur par un ARMM biologique ou pour qui ce type de traitement est déconseillé.

Colite ulcéreuse

APO-TOFACITINIB (tofacitinib) est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse évolutive modérée à grave chez les patients adultes qui ont eu une réponse insatisfaisante, une perte de la réponse ou une intolérance au traitement classique de la colite ulcéreuse ou à un inhibiteur du TNF-α.

Arthrite juvénile idiopathique (AJI) évolutive

APO-TOFACITINIB (tofacitinib) est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIP; polyarthrite positive ou négative pour le facteur rhumatoïde [FR], oligoarthrite étendue et arthrite juvénile idiopathique sans manifestations générales) évolutive et de l’arthrite psoriasique juvénile chez les enfants dont le poids corporel est de 40 kg ou plus et qui présentent une intolérance ou n’ont pas répondu de manière satisfaisante aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF, pour tumour necrosis factor), ou chez qui ce type de traitement est déconseillé.

Limites d’utilisation

Il ne faut pas utiliser tofacitinib en association avec d’autres inhibiteurs de Janus kinases (JAK) ni avec des immunomodulateurs biologiques (p. ex., des ARMM biologiques) ou des immunosuppresseurs puissants, comme l’azathioprine et la cyclosporine.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : À la lumière des données reçues et examinées, Santé Canada a autorisé l’emploi des comprimés de tofacitinib à 5 mg chez les enfants atteints d’AJIP ou d’arthrite psoriasique juvénile dont le poids corporel est ≥ 40 kg; cependant, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour les enfants pesant moins de 40 kg.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les résultats d’études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées donnent à penser que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge. La fréquence des événements indésirables (y compris infections graves, mortalité toutes causes confondues, événements cardiovasculaires, cancers, cancer de la peau autre que le mélanome, perforations gastro-intestinales, pneumopathie interstitielle, thromboembolie veineuse et thromboembolie artérielle) chez les sujets âgés de 65 ans ou plus traités par le tofacitinib a été supérieure à celle notée chez les personnes de moins de 65 ans. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on traite des personnes âgées par APO-TOFACITNIB (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-TOFACITINIB (tofacitinib) est contre-indiqué :

Chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue au tofacitinib, à un ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir liste complète des ingrédients, consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

);

Pendant la grossesse et l’allaitement (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 7.1.2 Femmes qui allaitent).

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

INFECTIONS GRAVES

Les patients traités par APO-TOFACITINIB (tofacitinib) sont exposés à un risque accru d’infection grave qui peut nécessiter une hospitalisation ou même causer la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). La plupart des patients qui ont contracté une telle infection prenaient un immunosuppresseur comme le méthotrexate ou un corticostéroïde en même temps qu’APO-TOFACITINIB.

En cas d’infection grave, il faut interrompre le traitement par APO-TOFACITINIB jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée.

Les infections signalées comprennent :

Une tuberculose évolutive, pouvant se présenter sous forme disséminée ou extrapulmonaire. Les patients doivent subir un test de dépistage de la tuberculose latente avant et pendant le traitement par APO-TOFACITINIB. En cas d’infection latente, il faut la traiter avant d’instaurer le traitement par APO-TOFACITINIB.
Des infections fongiques invasives, incluant la cryptococcose et la pneumocystose.
Chez les patients ayant contracté une infection fongique invasive, l’infection peut se présenter sous forme disséminée plutôt que localisée.
Des infections bactériennes ou virales et d’autres infections provoquées par des agents pathogènes opportunistes.

Le traitement par APO-TOFACITINIB ne doit pas être instauré en présence d’une infection évolutive, qu’elle soit chronique ou localisée.

Pendant et après le traitement par APO-TOFACITINIB, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à détecter tout signe ou symptôme d’infection, notamment en vue de déceler la présence d’une tuberculose chez les patients dont les résultats aux épreuves de dépistage de la tuberculose latente effectuées avant l’instauration du traitement se sont révélés négatifs (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

TUMEURS MALIGNES

Des cas de lymphome et d’autres tumeurs malignes ont été observés chez des patients traités par le tofacitinib. Des cas de trouble lymphoprolifératif consécutif à une transplantation et associé au virus Epstein-Barr ont été observés à une fréquence plus élevée chez les greffés rénaux traités par le tofacitinib qui prenaient en concomitance des médicaments immunosuppresseurs. On a observé une incidence accrue de tumeurs malignes, dont des cancers du poumon, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant 50 ans ou plus et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (CV) qui étaient traités par le tofacitinib, comparativement aux patients traités par un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Il faut administrer APO-TOFACITINIB avec prudence aux patients âgés, aux patients qui sont des fumeurs ou d’anciens fumeurs et aux patients qui présentent d’autres facteurs de risque de tumeur maligne (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

THROMBOSE

Une fréquence accrue de mortalité toutes causes confondues et de thrombose, y compris l’embolie pulmonaire, la thrombose veineuse profonde et la thrombose artérielle, a été observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant au moins un facteur de risque CV qui ont reçu du tofacitinib à 10 mg 2 fois par jour (f.p.j.) comparativement à ceux qui ont reçu du tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ou un inhibiteur du TNF. Bon nombre de ces manifestations étaient graves, et certaines d’entre elles ont causé la mort. APO-TOFACITINIB ne doit pas être administré aux patients exposés à un risque de thrombose. Arrêter l’administration d’APO-TOFACITINIB et évaluer sans tarder les patients ayant des symptômes de thrombose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, la dose efficace la plus faible possible d’APO-TOFACITINIB doit être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible pour obtenir ou maintenir une réponse thérapeutique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

ÉVÉNEMENTS CARDIOVASCULAIRES INDÉSIRABLES MAJEURS

Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs, dont des infarctus du myocarde non mortels, ont été observés plus fréquemment avec le tofacitinib qu’avec les inhibiteurs du TNF chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui avaient 50 ans ou plus et au moins un autre facteur de risque CV (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Il faut administrer APO-TOFACITINIB avec prudence aux patients âgés, aux patients qui sont des fumeurs ou d’anciens fumeurs et aux patients qui présentent d’autres facteurs de risque CV (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Il faut éviter d’utiliser APO-TOFACITINIB en association avec d’autres
immunosuppresseurs puissants à action générale. On n’a pas étudié l’utilisation combinée d’APO-TOFACITINIB et d’immunosuppresseurs puissants ou d’ARMM biologiques (antagonistes du facteur de nécrose tumorale [TNF], antagonistes du récepteur de l’interleukine 1 [IL-1R], antagonistes de l’IL-6R, anticorps monoclonaux anti-CD20, antagonistes de l’IL-17, antagonistes des IL-12/IL-23 et modulateurs sélectifs de la costimulation) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite psoriasique, d’AJI ou de colite ulcéreuse. Une immunosuppression additionnelle risque de se produire lorsque APO-TOFACITINIB est administré en concomitance avec des immunosuppresseurs puissants (p. ex., azathioprine, tacrolimus, cyclosporine).
Le traitement par APO-TOFACITINIB ne doit pas être instauré chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles (NAN) inférieur à 1 x 10⁹/L, un taux d’hémoglobine (Hb) < 90 g/dL ou un nombre de lymphocytes inférieur à 0,5 x 10⁹cellules/L (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
APO-TOFACITINIB est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Polyarthrite rhumatoïde

APO-TOFACITINIB est destiné à être employé en association avec le méthotrexate.

En cas d’intolérance au méthotrexate et à un traitement par au moins un ARMM, on peut envisager l’utilisation d’APO-TOFACITINIB en monothérapie.

La dose recommandée d’APO-TOFACITINIB est de 5 mg 2 f.p.j.

L’administration d’APO-TOFACITINIB à 10 mg 2 f.p.j. n’est pas recommandée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Rhumatisme psoriasique

La posologie recommandée d’APO-TOFACITINIB est de 5 mg 2 f.p.j., en association avec le MTX ou un autre ARMM synthétique classique.

L’administration d’APO-TOFACITINIB à 10 mg 2 f.p.j. n’est pas recommandée dans le traitement de l’arthrite psoriasique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Thrombose).

Spondylarthrite ankylosante

La posologie recommandée de tofacitinib est de 5 mg 2 f.p.j.

L’administration de tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. n’est pas recommandée dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Thrombose).

Colite ulcéreuse

La posologie recommandée est de 10 mg 2 f.p.j. par voie orale pour le traitement d’induction pendant au moins 8 semaines et de 5 mg 2 f.p.j. pour le traitement d’entretien.

Selon la réponse thérapeutique, certains patients peuvent prendre 10 mg 2 f.p.j. pour le traitement d’entretien. Cependant, il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible possible pour le traitement d’entretien afin de réduire au minimum les effets indésirables (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le traitement d’induction par APO-TOFACITINIB doit être abandonné chez les patients qui ne présentent pas de bienfaits thérapeutiques adéquats à la 16^esemaine.

Chez les patients ayant répondu au traitement par APO-TOFACITINIB, la dose de corticostéroïdes peut être réduite ou retirée prudemment conformément au traitement de référence.

Arthrite juvénile idiopathique (AJI) évolutive

APO-TOFACITINIB peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le MTX.

La posologie recommandée chez les enfants de ≥ 40 kg est de 1 comprimé d’APO-TOFACITINIB à 5 mg 2 f.p.j. La préparation sous forme de solution orale qui a été utilisée pour les études cliniques sur l’AJI chez les patients pesant < 40 kg n’est pas commercialisée au Canada.

APO-TOFACITINIB à 10 mg 2 f.p.j. ne sont pas recommandés dans le traitement de l’AJI (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interruption temporaire ou définitive du traitement en raison d’infections graves ou de cytopénies

Si un patient contracte une infection grave, l’utilisation d’APO-TOFACITINIB doit être évitée tant et aussi longtemps que l’infection n’est pas maîtrisée.
L’interruption de la dose est recommandée afin de prendre en charge l’anémie, la lymphopénie et la neutropénie de la manière décrite dans le tableau 1 (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Tableau 1 : Épreuves de laboratoire et recommandations relatives à l’ajustement posologique

	Paramètre		Valeur de laboratoire		Recommandation
Hémoglobine		Diminution < 20 g/L et taux ≥ 90 g/L		Maintenir la dose
		Diminution ≥ 20 g/L ou taux < 80 g/L (confirmé par un nouveau test)		Interrompre l’administration d’APO-TOFACITINIB jusqu’à ce que les valeurs d’hémoglobine se soient normalisées (taux supérieur à 80 g/L)
Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAN)		> 1 x 10⁹cellules/L		Maintenir la dose
		0,5-1 x 10⁹cellules/L		Dans le cas de diminutions persistantes des valeurs dans ces limites, arrêter ou réduire l’administration d’APO-TOFACITINIB jusqu’à ce que le NAN soit > 1 x 10⁹cellules/L. pour les patients recevant APO- TOFACITINIB à 5 mg 2 f.p.j., interrompre le traitement par APO-

	Paramètre		Valeur de laboratoire		Recommandation
				TOFICITINIB. Lorsque le NAN est > 1 x 10⁹cellules/L, reprendre le traitement par APO-TOFACITINIB à 5 mg 2 f.p.j. Patients atteints de colite ulcéreuse : Pour les patients recevant APO- TOFACITINIB à 10 mg 2 f.p.j., réduire la posologie d’APO-TOFACITINIB à 5 mg 2 f.p.j. Lorsque le NAN est 1 x 10⁹cellules/L, reprendre le traitement par APO-TOFACITINIB à 10 mg 2 f.p.j. selon la réponse clinique.
		< 0,5 x 10⁹cellules/L (confirmé par un nouveau test)		Arrêter l’administration d’APO-TOFACITINIB
Nombre absolu de lymphocytes		≥ 0,5 x 10⁹cellules/L		Maintenir la dose
		< 0,5 x 10⁹cellules/L (confirmé par un nouveau test)		Arrêter l’administration d’APO-TOFACITINIB

Modification de la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, ou en raison d’interactions médicamenteuses

APO-TOFACITINIB doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale modérée (Clcr ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min) ou grave (Clcr ≥ 15 mL/min et < 30 mL/min) (y compris les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, qu’ils soient hémodialysés ou non). Les modifications posologiques sont indiquées au tableau 2.
- Chez les patients hémodialysés, la dose doit être administrée après chaque séance de dialyse les jours d’hémodialyse. Si une dose a été prise avant la séance de dialyse, il n’est pas recommandé d’administrer des doses supplémentaires après la dialyse.
- Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, la dose doit rester réduite, même après l’hémodialyse.
APO-TOFACITINIB doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Les modifications posologiques sont indiquées au tableau 2.
L’administration d’APO-TOFACITINIB à 5 mg 1 f.p.j. peut être envisagée.
Il est recommandé de modifier la dose d’APO-TOFACITINIB en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP, comme l’illustre le tableau 3.
L’administration concomitante d’inducteurs puissants de la CYP3A4 et d’APO-
TOFACITINIB n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’inducteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex. la rifampine) et d’APO-TOFACITINIB peut entraîner la perte ou la réduction de la réponse clinique au APO-TOFACITINIB (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Tableau 2 : Ajustements posologiques d’APO-TOFACITINIB recommandés chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique

APO

-TOFACITINIB

Dose indiquée

5 mg 2 f.p.j.

10 mg 2 f.p.j.

(fonction rénale/hépatique normale)

Modification posologique

Insuffisance rénale modérée (Clcr ≥ 30 et < 60 mL/min)

5 mg 1 f.p.j.

5 mg 2 f.p.j.

Insuffisance rénale grave (Clcr ≥ 15 et < 30 mL/min)

Insuffisance hépatique modérée

Insuffisance hépatique grave

Emploi contre-

indiqué

Emploi contre-indiqué

Tableau 3 : Ajustements posologiques d’APO-TOFACITINIB recommandés chez les patients qui reçoivent des modificateurs du CYP

	APO-TOFACITINIB
	Dose indiquée			5 mg 2 f.p.j.		10 mg 2 f.p.j.
Modification posologique		Patients qui reçoivent : Un inhibiteur puissant de la CYP3A4 (p. ex. kétoconazole), ou Un inhibiteur modéré de la CYP3A4 et un inhibiteur puissant de la CYP2C19 (p. ex. fluconazole)	5 mg 1 f.p.j.		5 mg 2 f.p.j.
		Patients qui reçoivent : Un inducteur puissant de la CYP3A4 (p. ex. rifampine)	Emploi non recommandé		Emploi non recommandé

Populations particulières

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Enfants (< 18 ans) : Enfants (< 18 ans) : L’effet de l’administration de comprimés de tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. a été évalué lors d’études cliniques sur le traitement de l’AJI chez des patients pesant ≥ 40 kg; la préparation sous forme de solution orale utilisée dans le cadre d’études cliniques sur l’AJI chez des patients pesant < 40 kg n’est pas commercialisée au Canada (voir 1.1 Enfants, 7.1.3 Enfants et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

4.4 Administration

APO-TOFACITINIB se prend par voie orale, avec ou sans nourriture.

4.5 Dose oubliée

Dans le cas d’une dose oubliée, prendre la dose suivante à l’heure prévue.

5 SURDOSAGE

Il n’existe pas de données sur la surdose de tofacitinib. On ne connaît aucun antidote spécifique du tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdose, il est recommandé de surveiller l’état du patient afin de déceler les signes et les symptômes d’effets indésirables. Les patients qui présentent des effets indésirables doivent recevoir le traitement approprié.

Les données pharmacocinétiques relatives à l’administration de doses, incluant une dose unique, allant jusqu’à 100 mg chez des volontaires en bonne santé indiquent que plus de 95 % de la dose administrée devrait être éliminée en l’espace de 24 heures.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 4 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Voie d’administration		Forme	Ingrédients non médicinaux
		pharmaceutique/concentration/
		composition
Orale	Comprimés à 5 mg (sous forme de citrate de tofacitinib)		Le noyau d’un comprimé contient les ingrédients suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium. L’enrobage contient les ingrédients suivants : dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate de lactose, polyéthylèneglycol, triacétine.
	Comprimés à 10 mg (sous forme de citrate de tofacitinib)		Le noyau d’un comprimé contient les ingrédients suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose

Voie d’administration	Forme	Ingrédients non médicinaux
	pharmaceutique/concentration/
	composition
		sodique, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium. L’enrobage contient les ingrédients suivants : dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, laque d’aluminium bleue FD&C n^o1, laque d’aluminium bleue FD&C n^o2, monohydrate de lactose, polyéthylèneglycol, triacétine.

APO-TOFACITINIB

Comprimé : 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib) comprimés pelliculés blancs ou blanc cassé, ronds et biconvexes portant les inscriptions « TC » sur « 5 » sur un côté et aucune inscription sur l’autre. Offert en plaquettes alvéolées de 60 comprimés pelliculés.

Comprimé : 10 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib) comprimés pelliculés bleus, ronds et biconvexes portant les inscriptions « TC » sur « 10 » sur un côté et aucune inscription sur l’autre. Offert en plaquettes alvéolées de 60 comprimés pelliculés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Carcinogenèse et mutagenèse

Chez les patients traités par le tofacitinib, des cas de tumeurs malignes ont été observés au cours d’études cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance dont, entre autres, des cas de lymphome, de cancer du poumon, de cancer du sein, de cancer colorectal, de cancer gastrique, de mélanome, de cancer de la prostate, de cancer du pancréas, cancer thyroïdien et d’adénocarcinome rénal (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

Une incidence accrue de tumeurs malignes (à l’exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome [CPAM]) a été observée chez les patients traités par le tofacitinib comparativement aux patients recevant des inhibiteurs du TNF dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Les tumeurs malignes (à l’exclusion du CPAM) ont été plus fréquentes chez les patients âgés et chez les patients qui étaient des fumeurs ou d’anciens fumeurs.

Ans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation, des cancers du poumon ont été observés chez des patients traités par le tofacitinib et une hausse de la fréquence des cas a été observée chez les patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. comparativement à ceux recevant des inhibiteurs du TNF. Le risque d’apparition d’un cancer du poumon pourrait être plus élevé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui reçoivent du tofacitinib que dans la population générale.

Des cas de lymphomes ont aussi été observés chez des patients traités par le tofacitinib dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

La prudence s’impose dans le traitement des patients âgés, des patients qui sont des fumeurs ou d’anciens fumeurs et chez les patients qui présentent d’autres facteurs de risque de tumeur maligne.

Il convient d’évaluer les risques et les bienfaits du traitement par l’APO-TOFACITINIBavant sa mise en route chez les patients ayant des antécédents ou atteints de tumeur maligne autre qu’une CPAM traitée avec succès, ou lorsqu’on envisage de poursuivre le traitement par l’APO-TOFACITINIB chez les patients qui développent une tumeur maligne. Les recommandations en présence de CPAM sont présentées ci-dessous.

Polyarthrite rhumatoïde

Lors des 5 études cliniques contrôlées, 5 cas de tumeur maligne (à l’exclusion du CPAM) ont été diagnostiqués chez les patients traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. et 8 cas de tumeur maligne (à l’exclusion du CPAM) ont été diagnostiqués chez les patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., comparativement à aucun cas (à l’exclusion du CPAM) chez les patients recevant le placebo ou le placebo et un ARMM, pendant les 12 premiers mois. Des cas de lymphomes et de tumeurs solides ont également été observés au cours d’une étude de prolongation à long terme chez des patients traités par le tofacitinib (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, particulièrement ceux présentant de fortes poussées évolutives de la maladie, risquent davantage d’être atteints de lymphomes (risque pouvant être multiplié plusieurs fois) que la population générale.

Dans le cadre d’essais contrôlés de phase IIB de détermination de la dose à des receveurs d’une première transplantation rénale, parmi tous les greffés qui avaient reçu un traitement d’induction par le basiliximab, de fortes doses de corticostéroïdes et des produits à base d’acide mycophénolique, on a observé un trouble lymphoprolifératif post-transplantation associé au virus Epstein-Barr chez 5 des 218 patients traités par le tofacitinib (2,3 %) par rapport à aucun des 111 patients traités par la cyclosporine.

Arthrite psoriasique

Au cours des 2 études cliniques contrôlées portant sur le rhumatisme psoriasique, 3 cas de tumeur maligne (à l’exclusion du CPAM) ont été recensés chez les 474 patients traités par le tofacitinib et un ARMM synthétique classique (exposition d’une durée de 6 à 12 mois), par comparaison à aucun cas de tumeur maligne chez les 236 patients qui ont reçu un placebo et un ARMM synthétique classique (exposition d’une durée de 3 mois) et à aucun cas chez les 106 patients traités par l’adalimumab et un ARMM (exposition d’une durée de 12 mois). Des tumeurs malignes ont également été observées au cours de l’étude de prolongation à long terme menée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l’APO-TOFACITINIB.

Colite ulcéreuse

Lors des 4 études cliniques contrôlées sur la colite ulcéreuse (jusqu’à 52 semaines de traitement), aucune tumeur maligne (à l’exclusion du CPAM) n’a été signalée chez les patients traités par le tofacitinib. Dans l’étude ouverte de prolongation à long terme, des tumeurs malignes (à l’exclusion du CPAM) ont été signalées chez des patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., y compris des tumeurs solides et des lymphomes.

Cancers de la peau autre que le mélanome : Des cas de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) ont été signalés chez des patients traités par le tofacitinib. Le CPAM est un effet indésirable lié à la dose, et le risque est plus élevé chez les patients traités par l’APO-TOFACITINIBà 10 mg 2 f.p.j. que chez les patients traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. Une incidence accrue de l’ensemble des CPAM, y compris les carcinomes épidermoïdes cutanés, a été observée chez les patients traités le par l’APO-TOFACITINIBcomparativement à ceux recevant des inhibiteurs du TNF dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Il faut user de prudence lorsque le traitement est administré à des patients âgés et à des patients ayant des antécédents de ce type de cancer, des populations où on a observé une incidence plus élevée de CPAM. Il est recommandé d’effectuer des examens de la peau à intervalles réguliers.

Dans l’étude de 52 semaines sur le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse, un CPAM a été signalé chez 3 patients (1,5 %) qui recevaient 10 mg 2 f.p.j. par rapport à aucun cancer de ce type signalé chez les patients qui recevaient 5 mg 2 f.p.j. et à un cas chez 1 patient (0,5 %) qui recevait le placebo. Dans l’étude ouverte de prolongation à long terme, un CPAM a été signalé chez 6 patients du groupe à 10 mg 2 f.p.j. et 2 patients du groupe à 5 mg 2 f.p.j.

Appareil cardiovasculaire

Réduction de la fréquence cardiaque et prolongation de l’intervalle PR : Le tofacitinib a entraîné une réduction de la fréquence cardiaque et une prolongation de l’intervalle PR (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). La prudence est de mise chez les patients qui présentent au départ une faible fréquence cardiaque (< 60 battements par minute), des antécédents de syncope ou d’arythmies, une maladie du sinus, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculoventriculaire (AV), une cardiopathie ischémique ou une insuffisance cardiaque congestive. L’administration concomitante de médicaments qui entraînent une réduction de la fréquence cardiaque ou une prolongation de l’intervalle PR doit être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par l’APO-TOFACITINIB (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Thrombose

Dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation, une fréquence accrue de thrombose, y compris l’embolie pulmonaire, la thrombose veineuse profonde et la thrombose artérielle, a été observée chez les patients traités par le tofacitinib. Dans cette étude, une fréquence plus élevée de la mortalité toutes causes confondues, y compris le décès subit d’origine CV, et de thrombose a été observée chez les patients qui ont reçu du tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. comparativement aux patients qui ont reçu du tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ou un inhibiteur du TNF. Bon nombre de ces événements étaient graves, et certains d’entre eux ont causé la mort (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

Dans une étude de prolongation à long terme menée chez des patients atteints de colite ulcéreuse, quatre cas d’embolie pulmonaire ont été signalés chez des patients prenant le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., dont un cas d’issue fatale chez un patient atteint d’un cancer à un stade avancé.

APO-TOFACITINB à 10 mg 2 f.p.j. n’est pas recommandé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou du rhumatisme psoriasique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pour le traitement de la colite ulcéreuse, la dose efficace la plus faible possible de tofacitinib doit être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible pour obtenir ou maintenir une réponse thérapeutique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

APO-TOFACITINB ne doit pas être administré aux patients exposés à un risque de thrombose. Arrêter l’administration d’APO-TOFACITINIB et évaluer sans tarder les patients ayant des symptômes de thrombose.

Manifestations cardiovasculaires graves (including Myocardial Infarction)

Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs, y compris des infarctus du myocarde, ont été observés chez les patients qui ont reçu du tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., du tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. ou un inhibiteur du TNF dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation. Les cas d’infarctus du myocarde non mortel ont été plus nombreux dans le groupe tofacitinib que dans le groupe inhibiteur du TNF (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Les événements cardiovasculaires indésirables majeurs, y compris les infarctus du myocarde, ont été plus fréquents chez les patients âgés et chez les patients qui étaient des fumeurs ou d’anciens fumeurs (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES). La prudence s’impose dans le traitement des patients âgés, des patients qui sont des fumeurs ou d’anciens fumeurs et des patients qui présentent d’autres facteurs de risque CV.

Thrombose veineuse rétinienne

Des cas de thrombose veineuse rétinienne ont été signalés chez des patients traités par le tofacitinib (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Thromboembolie, Tableau 10 et 14.1 Études cliniques, par indication, Polyarthrite rhumatoïde, l’étude RA-VI). Il faut aviser les patients d’obtenir des soins médicaux sans délai s’ils présentent des symptômes évoquant une thrombose veineuse rétinienne.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’effet du médicament sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet d’aucune étude formelle.

Endocrine et métabolisme

Hypoglycémie chez les patients traités pour un diabète :

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés après l'instauration du tofacitinib chez des patients traités pour le diabète. Un ajustement de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas d'hypoglycémie.

Fractures

Divers types de fractures, y compris des fractures ostéoporotiques, sont survenus chez des patients traités par tofacitinib lors d’études cliniques et depuis la commercialisation du produit (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

L’emploi d’APO-TOFACITINIB doit se faire avec prudence chez les patients qui présentent des facteurs de risque connus de fracture, comme les personnes âgées, les femmes et les patients sous corticostéroïdes.

Appareil digestif

Dans le cadre d’essais cliniques et après la commercialisation du produit, des cas de perforation gastro-intestinale ont été signalés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par le tofacitinib. Le rôle de l’inhibition des JAK (Janus-associated kinases) dans ces cas est inconnu. De nombreux patients qui ont eu des perforations gastro-intestinales prenaient en concomitance des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des corticostéroïdes. Toutefois, on ignore la contribution relative de ces médicaments pris en concomitance par rapport à celle du tofacitinib quant à l’apparition des perforations gastro-intestinales.

Il n’y a pas eu de différence notable entre les groupes placebo et tofacitinib quant à la fréquence des perforations gastro-intestinales dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de colite ulcéreuse, dont bon nombre recevaient un traitement de fond par un corticostéroïde.

L’APO-TOFACITINIBdoit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent être exposés à un risque accru de perforation gastro-intestinale (p. ex. prise concomitante d’AINS ou de corticostéroïdes, patients ayant des antécédents de diverticulite). Les patients qui présentent de nouveaux symptômes abdominaux doivent être évalués sans tarder afin de déceler le plus tôt possible la présence d’une perforation gastro-intestinale (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Système sanguin et lymphatique

Anémie : Le traitement par le tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il faut évaluer le taux d’hémoglobine avant d’instaurer le traitement par APO-TOFACITINIB (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et 4.2 Posologie recommandée et modification posologique. Il faut éviter d’instaurer le traitement par APO-TOFACITINIB chez les patients présentant de faibles taux d’hémoglobine (c.-à-d. < 90 g/L). Chez les patients dont le taux d’hémoglobine atteint des valeurs en deçà de 80 g/L ou diminue de plus de 20 g/L pendant le traitement, il faut interrompre l’administration d’APO-TOFACITINIB.

Pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et aux modifications posologiques en fonction des taux d’hémoglobine, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

Lymphopénie : Le traitement par le tofacitinib a été associé à une lymphocytose initiale après un mois d’exposition et, par la suite, à une diminution graduelle du nombre moyen de lymphocytes en deçà de la valeur initiale d’environ 10 % pendant 12 mois de traitement. Les nombres de lymphocytes inférieurs à 0,5 x 10⁹cellules/L ont été associés à une fréquence accrue d’infections traitées et graves. Il faut évaluer le nombre de lymphocytes avant d’instaurer le traitement par APO-TOFACITINIB, après 4 à 8 semaines environ de traitement par APO-TOFACITINIB et tous les 3 mois par la suite.

Il faut éviter d’instaurer le traitement par APO-TOFACITINIB chez les patients présentant un faible nombre de lymphocytes (c.-à-d. inférieur à 0,5 x 10⁹cellules/L). Chez les patients présentant un nombre absolu de lymphocytes confirmé inférieur à 0,5 x 10⁹cellules/L, le traitement par APO-TOFACITINIB doit être arrêté.

Pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et aux modifications posologiques en fonction du nombre de lymphocytes, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

Neutropénie : Comparativement au placebo, le traitement par le tofacitinib a été associé à une fréquence accrue de neutropénie (< 2 x 10⁹cellules/L). Il faut évaluer le nombre de polynucléaire neutrophiles avant d’instaurer le traitement par APO-TOFACITINIB, après 4 à 8 semaines environ de traitement par APO-TOFACITINIB et tous les 3 mois par la suite.

Il faut éviter d’instaurer le traitement par APO-TOFACITINIB chez les patients présentant un faible nombre absolu de polynucléaire neutrophiles ou NAN (c.-à-d. NAN < 1 x 10⁹cellules/L). Chez les patients présentant un NAN persistant de 0,5 à 1 x 10⁹cellules/L, l’administration de la dose d’APO-TOFACITINIB doit être interrompue jusqu’à ce que le NAN soit > 1 x 10⁹cellules/L. Chez les patients qui présentent un NAN < 0,5 x 10⁹cellules/L, il faut arrêter le traitement.

Pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et aux modifications posologiques en fonction du NAN, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

Élévations des taux lipidiques : Le traitement par le tofacitinib a été associé à une hausse des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité) et le cholestérol HDL (lipoprotéines de haute densité) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’effet maximum a généralement été observé au cours des 6 premières semaines de traitement. L’effet de cette hausse des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été déterminé.

L’évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée au début du traitement, après 4 à 8 semaines environ de traitement par APO-TOFACITINIB et tous les 6 mois par la suite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire). La prise en charge des patients doit suivre les lignes directrices de pratique clinique locale relatives au traitement de l’hyperlipidémie.

Fonctions hépatiques, biliaire et pancréatique

L’APO-TOFACITINIBest contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

Le traitement par le tofacitinib a été associé à une fréquence accrue d’élévations du taux d’enzymes hépatiques par rapport au placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Les taux d’enzymes hépatiques doivent être mesurés avant l’instauration du traitement par APO-TOFACITINIB et, par la suite, dans le cadre de la prise en charge habituelle du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire). Il est recommandé de chercher sans tarder les causes d’élévation des taux d’enzymes hépatiques pour repérer les cas possibles de lésion hépatique d’origine médicamenteuse. En cas d’élévation des taux d’alanine aminotransférase (ALT) ou d’aspartate aminotransférase (AST) et si la présence d’une lésion hépatique d’origine médicamenteuse est soupçonnée, l’administration d’APO-TOFACITINIB doit être interrompue tant que ce diagnostic n’a pas été exclus.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de rhumatisme psoriasique, la plupart des anomalies relatives aux taux d’enzymes hépatiques se sont produites au cours des études sur les ARMM en traitement de fond (en particulier le méthotrexate).

Un cas de lésion hépatique d’origine médicamenteuse a été signalé chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde traité par le tofacitinib à une dose de 10 mg 2 f.p.j., pendant environ 2,5 mois. Le patient a présenté des élévations symptomatiques des taux d’AST et d’ALT (valeurs dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ainsi qu’une élévation concomitante du taux de bilirubine totale (valeur dépassant 2 fois la LSN), qui ont nécessité l’hospitalisation du patient et une biopsie du foie.

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le traitement par le tofacitinib à 5 et à 10 mg, 2 f.p.j., a également été associé à une fréquence accrue d’élévations du taux d’enzymes hépatiques comparativement au placebo; la fréquence avait tendance à être plus élevée avec la dose de 10 mg 2 f.p.j. qu’avec celle de 5 mg 2 f.p.j. (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Un patient traité par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. dans l’étude sur le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse a présenté une élévation du taux d’enzymes hépatiques; ce taux a par la suite diminué après l’arrêt du traitement. Le cas a été jugé comme une possible lésion hépatique d’origine médicamenteuse, et les résultats de l’échographie ont indiqué une stéatose hépatique.

Trois enfants traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. lors de l’étude JIA-I ont présenté une élévation des taux d’enzymes hépatiques, lesquels ont diminué après l’arrêt du traitement. Ces cas ont été jugés comme une possible ou une probable lésion hépatique d’origine médicamenteuse.

On ignore l’effet du tofacitinib sur la réactivation de l’hépatite virale chronique. Le tofacitinib n’a pas été étudié chez les patients porteurs du virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C (résultat positif au dosage sérologique); il ne doit donc pas être administré à ces populations.

Le tofacitinib n’a pas fait l’objet d’études auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique grave; il faut donc éviter de l’utiliser chez ces patients. Il est recommandé d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité : Des réactions telles que l’œdème de Quincke et l’urticaire, qui peuvent dénoter une hypersensibilité au médicament, ont été observées chez des patients traités par le tofacitinib. Certains de ces événements étaient graves. Si une réaction d’hypersensibilité est soupçonnée, il faut mettre fin sans tarder au traitement par le tofacitinib tout en recherchant la ou les causes possibles de la réaction (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Patients immunodéprimés : Le tofacitinib peut accroître le risque d’infection et d’immunosuppression lorsqu’il est administré en concomitance avec des immunosuppresseurs puissants tels que la cyclosporine, l’azathioprine et le tacrolimus. L’utilisation combinée du tofacitinib et d’immunosuppresseurs puissants n’ayant pas fait l’objet d’études, elle n’est donc pas recommandée (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Immunisations : On ne dispose pas de données sur la transmission secondaire d’une infection par un vaccin vivant chez les patients traités par le tofacitinib. Les patients devraient recevoir tous les vaccins recommandés, conformément aux directives d’immunisation en vigueur, avant de commencer un traitement par l’APO-TOFACITINIB, et il faut éviter d’administrer un vaccin vivant pendant le traitement par l’APO-TOFACITINIB. L’intervalle entre l’administration d’un vaccin vivant et l’instauration du traitement par le tofacitinib doit être conforme aux lignes directrices en vigueur sur la vaccination en ce qui a trait aux agents immunomodulateurs.

Chez les candidats au traitement par l’APO-TOFACITINIB, le vaccin vivant contre le zona ne doit être administré qu’aux patients ayant des antécédents connus de varicelle ou qui sont séropositifs pour le virus varicelle-zona. Le vaccin doit être administré au moins 2 semaines, mais de préférence 4 semaines avant l’instauration du traitement par un agent immunomodulateur tel que l’APO-TOFACITINIB.

Dans un essai clinique, un patient n’ayant jamais contracté la varicelle et qui était traité par le tofacitinib et le méthotrexate a présenté une infection disséminée causée par la souche du virus varicelle-zona contenue dans le vaccin, 16 jours après avoir reçu le vaccin. Une réponse immunitaire satisfaisante au vaccin a été obtenue 6 semaines après la vaccination.

Le titre d’anticorps après la vaccination pourrait être moins élevé chez les patients traités par le tofacitinib (voir 10.2 Pharmacodynamie).

Infections : Des cas graves, parfois mortels, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives ou virales, ou d’autres infections opportunistes ont été observés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des agents immunomodulateurs, y compris le tofacitinib. Les infections graves les plus fréquentes signalées au cours du traitement par le tofacitinib comprenaient la pneumonie, l’infection des voies urinaires, la cellulite, le zona, la bronchite, le choc septique, la diverticulite, la gastro-entérite, l’appendicite et la septicémie. Les infections opportunistes suivantes ont été signalées chez des patients traités par le tofacitinib : tuberculose et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, pneumocystose, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infection à virus BK, listériose et aspergillose (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée et ils prenaient souvent un agent immunomodulateur comme le méthotrexate ou un corticostéroïde en même temps que le tofacitinib. D’autres infections graves qui n’ont pas été signalées au cours d’études cliniques peuvent également survenir (p. ex. coccidioïdomycose).

On a observé une augmentation liée à la dose du nombre d’infections graves chez les patients traités par le tofacitinib comparativement aux patients recevant des inhibiteurs du TNF dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Certaines de ces infections graves ont entraîné la mort. Des infections opportunistes ont également été signalées au cours de l’étude.

Les patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. sont exposés à un risque plus élevé d’infections graves et de zona comparativement à ceux prenant la dose de 5 mg 2 f.p.j. Le taux d’incidence par 100 années-personnes d’infections opportunistes par le virus varicelle-zona dans l’étude sur le traitement d’entretien de 52 semaines de la colite ulcéreuse a été plus élevé chez les patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (6,64) que chez les patients traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (2,05) ou recevant le placebo (0,97) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

APO-TOFACITINIB ne doit pas être administré aux patients qui présentent une infection évolutive, y compris une infection localisée. Il faut soupeser les risques et les bienfaits avant d’instaurer le traitement par APO-TOFACITINIB chez les patients :

atteints d’une infection chronique ou récurrente;
ayant été exposés à la tuberculose;
présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste;
ayant résidé ou voyagé dans des régions où sévit une endémie de tuberculose ou de mycose; ou
atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Pendant et après le traitement par l’APO-TOFACITINIB, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme d’infection. En présence d’une infection grave, d’une infection opportuniste ou d’une septicémie, il faut interrompre l’administration du tofacitinib. Si un patient contracte une nouvelle infection pendant le traitement par l’APO-TOFACITINIB, il doit se soumettre rapidement à des examens diagnostiques complets adaptés à son état immunodéprimé et commencer le traitement antimicrobien qui s’impose. De plus, il devra faire l’objet d’une étroite surveillance.

Étant donné que la fréquence des infections est plus élevée dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du tofacitinib à ces deux types de patients. La prudence est également de mise chez les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire chronique, car ils peuvent être plus vulnérables aux infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains mortels) ont été signalés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par le tofacitinib au cours d’essais cliniques et après la commercialisation du produit.

Le risque d’infection peut être plus élevé en fonction de la gravité de la lymphopénie, et il faut tenir compte du nombre de lymphocytes lors de l’évaluation du risque d’infection chez chaque patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire).

Le traitement par le tofacitinib a été associé à des taux accrus d’infections chez les patients d’origine asiatique comparativement aux autres races (voir 7.1.5 Patients d’origine asiatique et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). L’APO-TOFACITINIBdoit être utilisé avec prudence chez cette population.

Tuberculose

Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou évolutive avant l’administration du’APO-TOFACITINIB et de façon périodique (p. ex. annuellement) pendant la prise d’APO-TOFACITINIB.

APO-TOFACITINIB ne doit pas être administré aux patients atteints d’une tuberculose évolutive.

Il faut également envisager d’administrer un traitement antituberculeux avant l’administration du’APO-TOFACITINIBchez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou évolutive et pour lesquels on ne peut confirmer qu’un traitement adéquat a été administré, ainsi que chez les patients ayant obtenu un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose latente, mais qui présentent des facteurs de risque de tuberculose.

Les patients présentant une tuberculose latente doivent recevoir un traitement antimycobactérien standard avant de prendre du’APO-TOFACITINIB.

Avant d’instaurer le traitement par le tofacitinib, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme de tuberculose, y compris les patients dont les résultats aux tests de dépistage de la tuberculose latente se sont révélés négatifs.

Réactivation virale

Des cas de réactivation virale, comme la réactivation du virus de l’herpès (p. ex. le virus responsable du zona), ont été observés lors des études cliniques sur le tofacitinib. Un nombre accru de cas de zona a été observé chez les patients traités par le tofacitinib comparativement aux patients recevant des inhibiteurs du TNF dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été signalés chez des patients traités par le tofacitinib après sa commercialisation (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). On ignore l’effet du tofacitinib sur la réactivation de l’hépatite virale chronique. Lors des essais cliniques sur le tofacitinib, les patients ayant obtenu un résultat positif au test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C étaient exclus. Par conséquent, il faut effectuer un dépistage de l’hépatite virale conformément aux lignes directrices cliniques avant d’instaurer le traitement par l’APO-TOFACITINIB.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les dosages lipidiques doivent être effectués au début du traitement, environ 4 à 8 semaines après l’instauration du traitement par APO-TOFACITINIB et tous les 6 mois par la suite. La prise en charge des patients doit suivre les lignes directrices de pratique clinique relatives au traitement de l’hyperlipidémie (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des dosages des enzymes hépatiques sont recommandés avant l’instauration du traitement par APO-TOFACITINIB et, par la suite, dans le cadre de la prise en charge habituelle du patient. Si une élévation des taux d’ALT ou d’AST est observée dans le cadre de la prise en charge habituelle du patient et que la présence d’une lésion hépatique d’origine médicamenteuse est soupçonnée, l’administration d’APO-TOFACITINIB doit être interrompue tant que ce diagnostic n’a pas été exclu (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant d’instaurer le traitement par APO-TOFACITINIB (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les épreuves visant à déterminer le nombre de lymphocytes et de neutrophiles et le taux d’hémoglobine doivent être effectuées au début du traitement, environ 4 à 8 semaines après l’instauration du traitement par APO-TOFACITINIB et tous les 3 mois par la suite (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Signes vitaux : Le pouls et la tension artérielle doivent être surveillés au début du traitement et à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement par APO-TOFACITINIB (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire, 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Appareil locomoteur

Le traitement par le tofacitinib a été associé à une hausse des taux de créatine kinase. L’effet maximum a généralement été observé au cours des 6 premiers mois. Un cas de rhabdomyolyse a été signalé chez un patient traité par le tofacitinib. Les taux de créatine kinase doivent être vérifiés chez les patients qui présentent des symptômes de faiblesse musculaire ou de douleurs musculaires afin de détecter les signes manifestes de rhabdomyolyse. Des hausses du taux de créatine kinase ont été signalées plus fréquemment chez les patients traités par le tofacitinib à 10 mg que chez ceux traités par la dose de 5 mg 2 f.p.j. (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction rénale

Un ajustement de la posologie du‘APO-TOFACITINIBest recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et grave (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Au cours des essais cliniques, le tofacitinib n’a pas été évalué chez les patients dont les valeurs initiales de la clairance de la créatinine (estimées par l’équation Cockcroft-Gault) étaient inférieures à 40 mL/min.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Fertilité : D’après les résultats des études chez l’animal, le tofacitinib peut causer une diminution de la fertilité chez les femelles (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Risque tératogène : D’après les résultats des études chez l’animal, le tofacitinib peut être dangereux pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). L’administration de tofacitinib à des rates et des lapines durant l’organogenèse a été associée à une augmentation des malformations fœtales (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Les femmes enceintes doivent être mises au courant des risques éventuels pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par l’APO-TOFACITINIBet pendant 4 à 6 semaines après la fin du traitement (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Appareil respiratoire

Pneumopathie interstitielle : Des cas de pneumopathie interstitielle ont été signalés au cours d’essais cliniques sur le tofacitinib menés auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, bien que le rôle de l’inhibition des JAK soit inconnu dans ces cas. Tous les patients qui ont présenté une pneumopathie interstitielle avaient pris en concomitance du méthotrexate, des corticostéroïdes ou de la sulfasalazine; ces agents ont tous été associés à cette maladie. Les patients d’origine asiatique présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle (voir 7.1.5 Patients d’origine asiatique).

APO-TOFACITINIB doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de pneumopathie interstitielle ou qui y sont plus à risque.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’APO-TOFACITINIB est contre-indiqué pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation du tofacitinib chez les femmes enceintes. Le tofacitinib a montré des effets tératogènes chez les rats et les lapins et a eu, chez les rates, des effets sur la fertilité, la parturition et le développement périnatal et postnatal (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par l’APO-TOFACITINIB et pendant 4 à 6 semaines après la prise de la dernière dose.

7.1.2 Femmes qui allaitent

APO-TOFACITINIB est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Le tofacitinib est sécrété dans le lait de rates en lactation. On ignore si le tofacitinib est excrété dans le lait maternel (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’effet de l’administration de comprimés de tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. a été évalué lors d’études cliniques sur le traitement de l’AJI chez des patients pesant ≥ 40 kg; la préparation sous forme de solution orale utilisée dans le cadre d’études cliniques sur l’AJI chez des patients pesant < 40 kg n’est pas commercialisée au Canada. L’innocuité et l’efficacité de tofacitinib n’ont pas été établies chez les enfants pour des indications autres que l’AJI.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : La fréquence des événements indésirables (y compris infections graves, mortalité toutes causes confondues, événements cardiovasculaires, cancers, cancer de la peau autre que le mélanome, perforations gsatro-intestinales, pneumopathie interstitielle, thromboembolie veineuse et thromboembolie artérielle) chez les sujets de 65 ans ou plus traités par le tofacitinib était plus élevée que chez les sujets âgés de moins de 65 ans. Il faut donc administrer l’APO-TOFACITINIBavec prudence aux personnes âgées (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

7.1.5 Patients d’origine asiatique

Les patients d’origine asiatique sont exposés à un risque accru de zona et d’infections opportunistes. Les patients d’origine asiatique atteints de polyarthrite rhumatoïde sont également exposés à un risque accru de pneumopathie interstitielle. Une fréquence accrue de certains événements indésirables comme une hausse des taux de transaminases (ALT, AST) et une diminution du nombre de leucocytes a également été observée. Par conséquent, l’APO-TOFACITINIBdoit être administré avec prudence aux patients d’origine asiatique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante

Les effets indésirables graves les plus fréquents dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde étaient l’arthrose et les infections graves, notamment la pneumonie, la cellulite, le zona et les infections des voies urinaires.

Dans le cadre d’essais cliniques comparatifs sur la polyarthrite rhumatoïde, les effets indésirables le plus souvent signalés au cours des 3 premiers mois (survenant chez ≥ 2 % des patients traités par tofacitinib en monothérapie ou en association avec des ARMM) ont été les infections des voies respiratoires supérieures, les céphalées, la rhinopharyngite et la diarrhée. Par ailleurs, des cas de bronchite, d’infection des voies urinaires, de zona, de polyarthrite rhumatoïde, de dorsalgie et d’hypertension ont été signalés dans le groupe qui a reçu tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. lors de l’étude de prolongation de longue durée.

Lors des essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, les effets indésirables les plus fréquents ayant mené à l’abandon du traitement par tofacitinib étaient les infections; la pneumonie a été l’effet indésirable le plus fréquent ayant mené à l’abandon du traitement, suivie par l’élévation de la créatininémie et le zona.

Les patients d’origine asiatique présentaient des taux plus élevés de zona, d’infections opportunistes, d’élévations des taux de transaminases (ALT, AST) et de diminution du nombre de leucocytes. Les patients d’origine asiatique atteints de polyarthrite rhumatoïde sont également exposés à un risque accru de pneumopathie interstitielle (voir 7.1.5 Patients d’origine asiatique). Par conséquent, l’APO-TOFACITINIB doit être administré avec prudence aux patients d’origine asiatique.

Colite ulcéreuse

Dans les études sur le traitement d’induction, les catégories d’événements indésirables graves les plus fréquentes ont été les troubles gastro-intestinaux et les infections. Les événements indésirables graves les plus fréquents (à l’exclusion des événements signalés comme étant une colite ulcéreuse) ont été la douleur abdominale, les abcès anaux et une hypersensibilité au médicament. Les événements indésirables les plus fréquents (≥ 5 %) ont été les céphalées et la rhinopharyngite.

Dans l’étude sur le traitement d’entretien, les catégories d’événements indésirables graves les plus fréquentes ont été les troubles gastro-intestinaux, les infections, les lésions et les troubles du système nerveux. Tous les événements indésirables graves ont été signalés une fois (à l’exclusion des événements signalés comme étant une colite ulcéreuse). Les événements indésirables les plus fréquents (≥ 5 %) (à l’exclusion des événements signalés comme étant une colite ulcéreuse) chez les patients recevant 5 mg 2 f.p.j. ont été la rhinopharyngite, l’arthralgie, les céphalées et les infections des voies respiratoires supérieures. Chez les patients recevant 10 mg 2 f.p.j., les événements indésirables les plus fréquents ont été la rhinopharyngite, l’arthralgie, les hausses du taux sanguin de créatine kinase, les infections des voies respiratoires supérieures, les éruptions cutanées, l’hypercholestérolémie et le zona.

Dans les études sur le traitement d’induction, des événements indésirables ont été signalés chez 515 sujets (54,9 %) recevant 10 mg 2 f.p.j. et chez 155 sujets (55,0 %) recevant le placebo. Dans l’étude sur le traitement d’entretien, des événements indésirables ont été signalés chez 143 sujets (72,2 %) recevant 5 mg 2 f.p.j., chez 156 sujets (79,6 %) recevant 10 mg 2 f.p.j. et chez 149 sujets (75,3 %) recevant le placebo.

Dans les études sur le traitement d’induction et le traitement d’entretien, la raison la plus fréquente d’abandon du traitement était l’aggravation de la colite ulcéreuse. À l’exclusion des abandons en raison de l’aggravation de la colite ulcéreuse, la proportion de patients ayant abandonné le traitement en raison d’effets indésirables était de moins de 5 % dans tous les groupes de traitement par le tofacitinib ou le placebo.

Quatre cas d’embolie pulmonaire ont été signalés chez des patients prenant du tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité observé chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu le tofacitinib concordait avec celui qui a été observé pour toutes les indications du tofacitinib. Les risques liés à la dose constatés chez les patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. par rapport à ceux traités par la dose de 5 mg 2 f.p.j. comprennent le zona, les infections graves et le cancer de la peau autre que le mélanome.

Arthrite juvénile idiopathique (AJI) évolutive

Au cours de l’étude déterminante de phase III JIA-I (A3921104), les effets indésirables les plus fréquents chez les patients sous tofacitinib faisaient partie de la catégorie des infections. Les effets indésirables signalés le plus souvent (fréquence ≥ 5 %) chez les patients recevant le tofacitinib à 5 mg (ou à une dose équivalente établie d’après le poids) 2 f.p.j. ont été les infections des voies respiratoires supérieures, les céphalées, la rhinopharyngite, la pyrexie, les nausées et les vomissements. Le motif le plus fréquent d’abandon de l’étude était l’aggravation de l’arthrite. La marge d’innocuité observée chez les patients atteints d’AJI qui ont reçu tofacitinib était comparable à celle qui a été observée pour toutes les indications de tofacitinib.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent s’avérer utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Polyarthrite rhumatoïde

Au cours d’essais cliniques comparatifs, 8,0 % des patients (11,0 événements/100 années-patients) du groupe traité par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ont été hospitalisés en raison de réactions indésirables graves comparativement à 7,8 % des patients (9,1 événements/100 années-patients) du groupe recevant l’adalimumab et à 3,8 % des patients (13,0 événements/100 années-patients) du groupe sous placebo.

Au cours des 3 premiers mois des études de phase III, des infections graves (celles dictant l’administration d’antibiotiques par voie parentérale ou l’hospitalisation) ont été signalées chez 0,7 % des patients (2,8 événements/100 années-patients) traités par tofacitinib et chez 0,2 % des patients (0,6 événement/100 années-patients) recevant le placebo. Pendant les mois 0 à 12, des infections graves ont été signalées chez 2,4 % des patients (3,2 événements/100 années-patients) traités par tofacitinib (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation, la fréquence des embolies pulmonaires a été plus élevée chez les patients qui recevaient tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (1,65 %) que chez les patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (0,21 %) ou tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (0,62 %).

Dans le groupe recevant tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., le taux de décès a été de 0,4 % (0,6 événement/100 années-patients) par rapport à 0,5 % (0,6 événement/100 années-patients) dans le groupe adalimumab et à 0,2 % (0,5 événement/100 années-patients) dans le groupe placebo. Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation, le taux de mortalité de toutes causes a été plus élevé chez les patients qui recevaient tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (2,7 %) que chez les patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (1,2 %) ou tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (1,8 %).

La proportion de patients ayant arrêté leur traitement en raison d’un effet indésirable, quel qu’il soit, au cours des 3 premiers mois des études à double insu, comparatives avec placebo, était de 7,8 % dans le groupe recevant 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. et de 3,7 % dans le groupe sous placebo. Dans l’étude de prolongation de longue durée, la proportion de patients ayant arrêté leur traitement en raison d’un effet indésirable, quel qu’il soit, était de 24,8 % (6,78 événements/100 années-patients) pour l’ensemble des patients, de 27,9 % (6,67 événements/100 années-patients) dans le groupe recevant 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. et de 23,8 % (6,83 événements/100 années-patients) dans le groupe recevant 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j.

Au terme d’une étude non comparative sans insu de phase II/III de suivi de longue durée (période maximale de 114 mois) réalisée dans le cadre du programme d’études cliniques de phases II et III, 4040 sujets avaient reçu du tofacitinib (ce qui représente 16 113 années-patients d’exposition). Le protocole des études de l’innocuité à long terme autorisait la modification de la dose de tofacitinib si le tableau clinique l’exigeait. L’interprétation des données qui en sont issues est donc restreinte en ce qui concerne la dose. L’emploi du tofacitinib à raison de 10 mg 2 f.p.j. est déconseillé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans l’ensemble, la marge d’innocuité de tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. lors de l’étude de prolongation de longue durée était comparable à celle qui avait été observée dans les études cliniques comparatives.

Le tableau 5 ci-après présente les événements indésirables (sans égard au lien de causalité) qui se sont produits chez ≥ 1 % des patients traités par le tofacitinib au cours de la période à double insu et contrôlée par placebo des études de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde.

Tableau 5 : Résumé des effets indésirables du médicament signalés par ≥ 1 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par le tofacitinib (toutes causes confondues) – dans l’ensemble des études de phase III (durée maximale de 3 mois)

Système, appareil ou organe/événement indésirable	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j N = 1 216 (%)	Placebo N = 681 (%)		Adalimumab à
				40 mg toutes
				les 2 sem. par
				voie s.c.
				N = 204 (%)
Troubles hématologiques et du système lymphatique
Anémie	15 (1,2)	8 (1,2)	0
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée	45 (3,7)	16 (2,3)	2 (1,0)
Nausées	32 (2,6)	18 (2,6)	3 (1,5)
Dyspepsie	19 (1,6)	11 (1,6)	3 (1,5)
Douleur dans le haut de l’abdomen	23 (1,9)	5 (0,7)	3 (1,5)
Vomissements	21 (1,7)	10 (1,5)	0
Constipation	16 (1,3)	6 (0,9)	2 (1,0)
Gastrite	12 (1,0)	7 (1,0)	0
Gastro-entérite	12 (1,0)	5 (0,7)	0
Troubles généraux et réactions au point d’administration
Œdème périphérique	17 (1,4)	16 (2,3)	3 (1,5)
Pyrexie	13 (1,1)	5 (0,7)	1 (0,5)
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires supérieures	53 (4,4)	23 (3,4)	7 (3,4)
Rhinopharyngite	48 (3,9)	19 (2,8)	7 (3,4)
Infection des voies urinaires	25 (2,1)	12 (1,8)	7 (3,4)
Bronchite	14 (1,2)	10 (1,5)	4 (2,0)
Investigations
Hausse du taux d’alanine aminotransférase	14 (1,2)	7 (1,0)	1 (0,5)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypercholestérolémie	12 (1,0)	3 (0,4)	1 (0,5)
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Polyarthrite rhumatoïde	17 (1,4)	17 (2,5)	1 (0,5)
Dorsalgie	18 (1,5)	5 (0,7)	1 (0,5)
Arthralgie	13 (1,1)	16 (2,3)	4 (2,0)
Troubles du système nerveux
Céphalées	54 (4,4)	15 (2,2)	5 (2,5)
Étourdissements	13 (1,1)	8 (1,2)	3 (1,5)
Troubles vasculaires

Système, appareil ou organe/événement indésirable	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j N = 1 216 (%)	Placebo N = 681 (%)		Adalimumab à
				40 mg toutes
				les 2 sem. par
				voie s.c.
				N = 204 (%)
Hypertension	20 (1,6)	7 (1,0)	0

Fréquence globale des infections

Dans le cadre des cinq études comparatives, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, la fréquence globale d’infections était de 20 % dans le groupe traité par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. et de 18 % dans le groupe sous placebo.

Lors de l’étude de prolongation de longue durée, la fréquence globale des infections était de 67,7 % (39,63 événements/100 années-patients) chez l’ensemble des patients traités par tofacitinib, de 65,5 % (33,22 événements/100 années-patients) chez les sujets traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. et de 68,4 % (42,24 événements/100 années-patients) chez les sujets traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j.

Des infections ont aussi été signalées au cours d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui avaient 50 ans ou plus et au moins un autre facteur de risque CV.

Les infections le plus souvent signalées étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite, la bronchite, le zona et les infections des voies urinaires.

Infections graves

Dans le cadre des cinq études comparatives, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, des infections graves ont été signalées chez 1 patient (0,6 événement/100 années-patients) qui avait reçu le placebo et chez 8 patients (2,8 événements/100 années-patients) qui avaient reçu tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, la fréquence globale d’infections graves était de 2,4 % (3,2 événements/100 années-patients) dans le groupe traité par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.

Dans l’étude de prolongation de longue durée, les infections graves le plus fréquemment signalées chez les sujets traités par tofacitinib comprenaient la pneumonie, la cellulite, l’appendicite, la diverticulite, la gastro-entérite, l’infection des voies urinaires et le zona (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des infections graves ont été signalées plus souvent chez les sujets qui recevaient tofacitinib que chez ceux traités par un inhibiteur du TNF ou par tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), comme l’illustre le tableau 6.

Tableau 6 : Infections graves signalées au cours de l’étude RA-VI

	Tofacitinib 5 mg	Tofacitinib 10 mg	Tofacitinib	iTNF N = 1451
	2 f.p.j.	2 f.p.j.*	Toutes les doses
	N = 1455	N = 1456	N = 2911
n (%)	141 (9,69)	169 (11,61)	310 (10,65)	119 (8,20)
Taux d’incidence (IC à 95 %) par 100 A-P	2,86 (2,41, 3,37)	3,64 (3,11, 4,23)	3,24 (2,89, 3,62)	2,44 (2,02, 2,92)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,17 (0,92, 1,50)	1,48 (1,17, 1,87)	1,32 (1,07, 1,63)	--

Abréviations : A-P : années-patients; f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; iTNF : inhibiteur du facteur de nécrose tumorale; RRI : rapport des risques instantanés

Tuberculose

Des cas de tuberculose ont été signalés au cours du traitement par tofacitinib.

Lors des cinq études comparatives de phase III, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, aucun cas de tuberculose n’a été signalé chez les patients qui ont reçu tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ou le placebo.

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, aucun cas de tuberculose n’a été relevé chez les patients qui ont reçu tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.

Dans l’étude de prolongation de longue durée, des cas de tuberculose confirmés par des évaluateurs ont été signalés chez 0,6 % des patients (0,15 événement/100 années-patients) traités par tofacitinib, chez 0,4 % des patients (0,10 événement/100 années-patients) traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. et chez 0,6 % des patients (0,17 événement/100 années-patients) traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j.

Des cas de tuberculose disséminée ont été signalés. La période médiane d’exposition à tofacitinib avant le diagnostic de tuberculose a été de 10 mois (min. et max. : 152 et 960 jours) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Infections opportunistes (excluant la tuberculose)

Dans le cadre des cinq études comparatives de phase III, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, aucun patient qui recevait le placebo n’a contracté d’infections opportunistes, alors que 2 patients (0,2 %) (0,7 événement/100 années-patients) du groupe traité par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. en ont manifesté.

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, des infections opportunistes ont été signalées chez 3 patients (0,3 %) (0,3 événement/100 années-patients) du groupe traité par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.

La période médiane d’exposition à tofacitinib avant le diagnostic d’une infection opportuniste a été de 8 mois (min. et max. : 41 et 698 jours).

Une fréquence similaire d’infections opportunistes a été observée dans l’étude de prolongation de longue durée, où la durée du traitement par tofacitinib pouvait aller jusqu’à 114 mois.

Cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique)

Dans le cadre des cinq études comparatives de phase III, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, des cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été signalés chez 2 patients (0,2 %) (0,7 événement/100 années-patients) traités par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., mais chez aucun des patients ayant reçu le placebo.

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, des cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été signalés chez 5 patients (0,4 %) (0,6 événement/100 années-patients) traités par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.

Dans l’étude de prolongation de longue durée, la fréquence globale de cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) était de 3,1 % (0,83 événement/100 années-patients) chez l’ensemble des patients traités par tofacitinib, de 3,4 % (0,8 événement/100 années-patients) chez les patients traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. et de 3 % (0,84 événement/100 années-patients) chez les patients traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j.

Les types de cancer les plus fréquents (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique), incluant les cancers observés au cours de l’étude de prolongation de longue durée, étaient les cancers du poumon et du sein, le cancer gastrique, le cancer colorectal, le cancer des cellules rénales, le cancer de la prostate, les lymphomes et les mélanomes malins (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), les cas de cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par tofacitinib que chez les patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (tableau 7). La fréquence des cancers du poumon était plus élevée chez les patients traités par tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. que chez ceux qui recevaient tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. Un cancer thyroïdien a été signalé chez 5 sujets du groupe tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., 2 sujets du groupe tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., mais chez aucun sujet du groupe inhibiteur du TNF.

Tableau 7 : Cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique), de lymphome et de cancer du poumon signalés au cours de l’étude RA-VI

	Tofacitinib 5 mg 2	Tofacitinib 10 mg	Tofacitinib	iTNF
	f.p.j.	2 f.p.j.*	toutes les doses	N = 1451
	N = 1455	N = 1456	N = 2911
Cancers, à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique
n (%)	62 (4,26)	60 (4,12)	122 (4,19)	42 (2,89)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	1,13 (0,87, 1,45)	1,13 (0,86, 1,45)	1,13 (0,94, 1,35)	0,77 (0,55, 1,04)
RRI, tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,47 (1,00, 2,18)	1,48 (1,00, 2,19)	1,48 (1,04, 2,09)^ǂ	--
Lymphome
n (%)	4 (0,27)	6 (0,41)	10 (0,34)	1 (0,07)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,07 (0,02, 0,18)	0,11 (0,04, 0,24)	0,09 (0,04, 0,17)	0,02 (0,00, 0,10)
RRI, tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	3,99 (0,45, 35,70)	6,24 (0,75, 51,86)	5,09 (0,65, 39,78)	--
Cancer du poumon
n (%)	13 (0,89)	17 (1,17)	30 (1,03)	7 (0,48)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,23 (0,12, 0,40)	0,32 (0,18, 0,51)	0,28 (0,19, 0,39)	0,13 (0,05, 0,26)
RRI, tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,84 (0,74, 4,62)	2,50 (1,04, 6,02)	2,17 (0,95, 4,93)	--

* Le groupe de traitement tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. représente les données des patients qui sont passés de tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. à tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au cours de l’étude par suite d’une modification apportée à l’étude conformément à une recommandation du comité de surveillance des données d’innocuité en février 2019. ǂ Le critère de non-infériorité n’a pas été rempli dans le cadre de la comparaison principale des doses combinées de tofacitinib et de l’iTNF, car la limite supérieure de l’IC à 95 % dépassait le critère de non-infériorité prédéfini de 1,8.

Abréviations : A-P : années-patients; f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; iTNF : inhibiteur du facteur de nécrose tumorale; RRI : rapport des risques instantanés; TI : taux d’incidence

Cancer de la peau non mélanique

Le cancer de la peau non mélanique est un effet indésirable lié à la dose dont le risque est plus élevé chez les patients recevant tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. que chez ceux recevant 5 mg 2 f.p.j.

Dans le cadre des cinq études comparatives de phase III, pendant la période d’exposition de 0 à 3 mois, des cas de cancer de la peau non-mélanique ont été signalés chez 1 patient (0,2 %) (0,6 événement/100 années-patients) ayant reçu le placebo et chez 2 patients (0,2 %) (0,7 événement/100 années-patients) traités par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.

Au cours de la période d’exposition de 0 à 12 mois, des cas de cancer de la peau non mélanique ont été signalés chez 3 patients (0,3 %) (0,3 événement/100 années-patients) traités par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.

Dans l’étude de prolongation de longue durée, la fréquence globale de cancer de la peau non mélanique était de 2,6 % (0,71 événement/100 années-patients) chez l’ensemble des patients traités par tofacitinib, de 2,5 % (0,6 événement/100 années-patients) chez les patients traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. et de 2,6 % (0,75 événement/100 années-patients) chez les patients traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j.

Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), une fréquence accrue des cancers de la peau non mélaniques, y compris les carcinomes épidermoïdes cutanés, a été observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (tableau 8).

Tableau 8 : Cas de cancer de la peau non mélanique signalés au cours de l’étude RA-VI

	Tofacitinib 5	Tofacitinib 10	Tofacitinib	iTNF
	mg 2 f.p.j.	mg 2 f.p.j.*	Toutes les doses	N = 1451
	N = 1455	N = 1456	N = 2911
Cancer de la peau non mélanique
n (%)	31 (2,13)	33 (2,27)	64 (2,20)	16 (1,10)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,61 (0,41, 0,86)	0,69 (0,47, 0,96)	0,64 (0,50, 0,82)	0,32 (0,18, 0,52)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,90 (1,04, 3,47)	2,16 (1,19, 3,92)	2,02 (1,17, 3,50)	--
Carcinome basocellulaire
n (%)	19 (1,31)	16 (1,10)	35 (1,20)	13 (0,90)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,37 (0,22, 0,58)	0,33 (0,19, 0,54)	0,35 (0,24, 0,49)	0,26 (0,14, 0,44)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,43 (0,71, 2,90)	1,28 (0,61, 2,66)	1,36 (0,72, 2,56)	--
Carcinome épidermoïde cutané
n (%)	15 (1,03)	22 (1,51)	37 (1,27)	8 (0,55)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,29 (0,16, 0,48)	0,45 (0,29, 0,69)	0,37 (0,26, 0,51)	0,16 (0,07, 0,31)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,82 (0,77, 4,30)	2,86 (1,27, 6,43)	2,32 (1,08, 4,99)	--

* Le groupe de traitement tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. représente les données des patients qui sont passés de tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. à tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au cours de l’étude par suite d’une modification apportée à l’étude conformément à une recommandation du comité de surveillance des données d’innocuité en février 2019. Abréviations : A-P : années-patients; f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; iTNF : inhibiteur du facteur de nécrose tumorale; RRI : rapport des risques instantanés; TI : taux d’incidence

Mortalité

Dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), la mortalité de toutes causes était plus élevée chez les patients traités par tofacitinib (n = 65/2911; 2,2 %), comparativement aux patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (n = 17/1451; 1,2 %). Les données de l’étude sont présentées au tableau 9.

Tableau 9 : Mortalité observée durant l’étude RA-VI

Paramètre	Tofacitinib à	Tofacitinib à	Tofacitinib	iTNF
	5 mg 2 f.p.j.	10 mg 2 f.p.j.*	Toutes les	N = 1451
	N = 1455	N = 1456	doses
			N = 2911
Décès – Total
n (%)	26 (1,79)	39 (2,68)	65 (2,23)	17 (1,17)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,50 (0,33, 0,74)	0,80 (0,57, 1,09)	0,65 (0,50, 0,82)	0,34 (0,20, 0,54)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,49 (0,81, 2,74)	2,37 (1,34, 4,18)	1,91 (1,12, 3,27)
Décès – Infections
n (%)	4 (0,27)	9 (0,62)	13 (0,45)	3 (0,21)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,08 (0,02, 0,20)	0,18 (0,08, 0,35)	0,13 (0,0, 0,22)	0,06 (0,01, 0,17)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,30 (0,29, 5,79)	3,10 (0,84, 11,45)	2,17 (0,62, 7,62)
Décès – Manifestations cardiovasculaires
n (%)	13 (0,89)	20 (1,37)	33 (1,13)	10 (0,69)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,25 (0,13, 0,43)	0,41 (0,25, 0,63)	0,33 (0,23, 0,46)	0,20 (0,10, 0,36)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,26 (0,55, 2,88)	2,05 (0,96, 4,39)	1,65 (0,81, 3,34)
Décès – Cancers
n (%)	5 (0,34)	0	5 (0,17)	1 (0,07)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,10 (0,03, 0,23)	0,00 (0,00, 0,08)	0,05 (0,02, 0,12)	0,02 (0,00, 0,11)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	4,88 (0,57, 41,74)	0 (0,00, infini)	2,53 (0,30, 21,64)
Décès – Autres causes
n (%)	4 (0,27)	10 (0,69)	14 (0,48)	3 (0,21)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,08 (0,02, 0,20)	0,21 (0,10, 0,38)	0,14 (0,08, 0,23)	0,06 (0,01, 0,17)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,30 (0,29, 5,81)	3,45 (0,95, 12,54)	2,34 (0,67,8,16)

* Le groupe de traitement tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. représente les données des patients qui sont passés de tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. à tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au cours de l’étude par suite d’une modification apportée à l’étude conformément à une recommandation du comité de surveillance des données d’innocuité en février 2019. Abréviations : A-P : années-patients; f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; iTNF : inhibiteur du facteur de nécrose tumorale; RRI : rapport des risques instantanés; TI : taux d’incidence

Thromboembolie

La thromboembolie veineuse, y compris l’embolie pulmonaire, a été observée plus fréquemment dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), comme l’illustre le tableau 10. L’embolie pulmonaire a été signalée plus souvent avec tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. qu’avec tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. Des cas de thrombose veineuse profonde et de thromboembolie artérielle ont également été signalés au cours de l’étude.

Tableau 10 : Cas de thromboembolie signalés comme effets indésirables au cours de l’étude

RA-VI

	Tofacitinib 5	Tofacitinib	Tofacitinib	iTNF
	mg 2 f.p.j.	10 mg 2	Toutes les	N = 1451
	N = 1455	f.p.j.*	doses N =
		N = 1456	2911
Thromboembolie veineuse**
n (%)	17 (1,17)	34 (2,34)	51 (1,75)	10 (0,69)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,33 (0,19, 0,53)	0,70 (0,49, 0,99)	0,51 (0,38, 0,67)	0,20 (0,10, 0,37)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,66 (0,76, 3,63)	3,52 (1,74, 7,12)	2,56 (1,30, 5,05)	--
Embolie pulmonaire
n (%)	9 (0,62)	24 (1,65)	33 (1,13)	3 (0,21)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,17 (0,08, 0,33)	0,50 (0,32, 0,74)	0,33 (0,23, 0,46)	0,06 (0,01, 0,17)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	2,93 (0,79, 10,83)	8,26 (2,49, 27,43)	5,53 (1,70, 18,02)	--
Thrombose veineuse profonde
n (%)	11 (0,76)	15 (1,03)	26 (0,89)	7 (0,48)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,21 (0,11, 0,38)	0,31 (0,17, 0,51)	0,26 (0,17, 0,38)	0,14 (0,06, 0,29)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,54 (0,60, 3,97)	2,21 (0,90, 5,43)	1,87 (0,81, 4,30)	--
Thromboembolie artérielle
n (%)	47 (3,23)	45 (3,09)	92 (3,16)	41 (2,83)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,92 (0,68, 1,22)	0,94 (0,68, 1,25)	0,93 (0,75, 1,14)	0,82 (0,59, 1,12)
RRI, Tofacitinib vs iTNF (IC à 95 %)	1,12 (0,74, 1,70)	1,14 (0,75, 1,74)	1,13 (0,78, 1,63)	--

* Le groupe de traitement tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. représente les données des patients qui sont passés de tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. à tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au cours de l’étude par suite d’une modification apportée à l’étude conformément à une recommandation du comité de surveillance des données d’innocuité en février 2019. Abréviations : A-P : années-patients; f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; iTNF : inhibiteur du facteur de nécrose tumorale; RRI : rapport des risques instantanés; TI : taux d’incidence

** Thromboembolie veineuse (p. ex. embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne)

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs, y compris infarctus du myocarde Dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), le risque d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs, y compris d’infarctus du myocarde non mortel, a été plus élevé chez les patients traités par le tofacitinib que chez les patients qui recevaient un inhibiteur du TNF (tableau 11). Dans les groupes tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., tofacitinib à toutes les doses et inhibiteurs du TNF, un infarctus du myocarde est survenu respectivement chez 19, 19, 38 et 11 patients au total. Sur ce total, l’infarctus du myocarde a été mortel chez 0, 3, 3 et 3 patients, respectivement, et a été non mortel chez 19, 16, 35 et 8 patients, respectivement.

Tableau 11 : Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (y compris un infarctus du myocarde) signalés au cours de l’étude RA-VI

	Tofacitinib 5 mg 2 f.p.j. N = 1 455	Tofacitinib 10 mg 2 f.p.j.* N = 1 456		Tofacitinib	iTNF N = 1 451
				Toutes les
				doses
				N = 2 911
Événements cardiovasculaires indésirables majeurs^α
n (%)	47 (3,23)	51 (3,50)	98 (3,37)		37 (2,55)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,91 (0,67; 1,21)	1,05 (0,78; 1,38)	0,98 (0,79; 1,19)		0,73 (0,52; 1,01)
RRI, tofacitinib p/r à un iTNF (IC à 95 %)	1,24 (0,81; 1,91)	1,43 (0,94; 2,18)	1,33 (0,91; 1,94)^ǂ		--
Infarctus du myocarde non mortel
n (%)	19 (1,31)	16 (1,10)	35 (1,20)		8 (0,55)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,37 (0,22; 0,57)	0,33 (0,19; 0,53)	0,35 (0,24; 0,48)		0,16 (0,07; 0,31)
RRI, tofacitinib p/r à un iTNF (IC à 95 %)	2,32 (1,02; 5,30)	2,08 (0,89; 4,86)	2,20 (1,02; 4,75)		--

* Le groupe de traitement tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. représente les données des patients qui sont passés du tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. au tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au cours de l’étude par suite d’une modification apportée à l’étude conformément à une recommandation du comité de surveillance des données d’innocuité en février 2019. ǂ Le critère de non-infériorité n’a pas été rempli dans le cadre de la comparaison principale des doses combinées du tofacitinib et de l’iTNF, car la limite supérieure de l’IC à 95 % dépassait le critère de non-infériorité prédéfini de 1,8.

α Un événement cardiovasculaire indésirable majeur comprend un infarctus du myocarde non mortel, un accident vasculaire cérébral non mortel et le décès d’origine cardiovasculaire, à l’exception d’une embolie pulmonaire. Abréviations : A-P : années-patients; f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; iTNF : inhibiteur du facteur de nécrose tumorale; RRI : rapport des risques instantanés; TI : taux d’incidence

Perforations gastro-intestinales

Dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), des perforations gastro-intestinales ont été observées chez les sujets traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. et les inh ibiteurs du TNF (tableau 12).

Tableau 12 : Perforations gastro-intestinales signalées au cours de l’étude RA-VI

	Tofacitinib 5 mg 2 f.p.j. N = 1 455	Tofacitinib 10 mg 2 f.p.j.* N = 1 456		Tofacitinib	iTNF N = 1 451
				Toutes les
				doses
				N = 2 911
n (%)	9 (0,62)	5 (0,34)	14 (0,48)		4 (0,28)
TI (IC à 95 %) par 100 A-P	0,17 (0,08; 0,33)	0,10 (0,03; 0,24)	0,14 (0,08; 0,23)		0,08 (0,02; 0,20)
RRI, tofacitinib p/r à un iTNF (IC à 95 %)	2,20 (0,68; 7,15)	1,29 (0,35; 4,80)	1,76 (0,58; 5,34)		--

* Le groupe de traitement tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. représente les données des patients qui sont passés du tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. au tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au cours de l’étude par suite d’une modification apportée à l’étude conformément à une recommandation du comité de surveillance des données d’innocuité en février 2019. Abréviations : A-P : années-patients; IC : intervalle de confiance; RRI : rapport des risques instantanés; TI : taux d’incidence

Fractures

Lors d’une étude menée après l’approbation du produit (étude RA-VI), le taux d’incidence (IC à 95 %) de fractures était de 2,79 (IC à 95 % : 2,34, 3,30) avec tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. et de 2,87 (IC à 95 % : 2,40, 3,40) avec tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., comparativement à 2,27 (IC à 95 % : 1,87, 2,74) avec les inhibiteurs du TNF.

Arthrite psoriasique

En tout, 783 patients ont été traités par diverses doses de tofacitinib au cours d’études cliniques sur l’arthrite psoriasique, d’où une exposition correspondant à 1 238 années-patients. De ce nombre, 635 ont été exposés à tofacitinib pendant au moins 1 an. Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les infections graves. Dans le cadre d’études cliniques comparatives avec placebo, les effets indésirables signalés le plus souvent (≥ 2 %) chez les patients traités par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au cours des 3 premiers mois étaient la bronchite, la diarrhée, la dyspepsie, les céphalées, la rhinopharyngite et les nausées.

La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable, quel qu’il soit, au cours des 3 premiers mois des études à double insu comparatives avec placebo était de 3,2 % dans le groupe tofacitinib et de 2,5 % dans le groupe placebo.

Dans l’ensemble, la marge d’innocuité observée chez les patients atteints d’arthrite psoriasique évolutive qui ont reçu tofacitinib concordait avec celle observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont été traités par tofacitinib. Les taux d’incidence et la nature des effets indésirables du médicament, des infections (tous types confondus), des infections graves et des infections opportunistes observés dans les deux études cliniques comparatives de phase III sur l’arthrite psoriasique étaient globalement comparables à ceux qui ont été signalés dans les études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde. Les taux d’incidence de la tuberculose, des cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) et du cancer de la peau non mélanique survenus dans les deux études cliniques comparatives de phase III sur l’arthrite psoriasique étaient aussi globalement comparables à ceux qui ont été signalés dans les études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde.

Spondylarthrite ankylosante

Dans la population de l’analyse de l’innocuité des études de phases II et III combinées, un total de 420 patients ont reçu la dose de tofacitinib spécifiée dans le protocole de l’étude, ce qui représente 233 années-patients d’exposition. Parmi ces patients, 108 ont reçu tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. pendant 12 mois ou plus. La prise concomitante de doses stables d’ARMM classique, d’AINS ou de corticostéroïdes (≤ 10 mg/jour) était autorisée. La population de l’étude traitée par tofacitinib incluait 13 patients (3,1 %) âgés de 65 ans ou plus et 18 patients (4,3 %) atteints de diabète au début de l’étude. La marge d’innocuité observée chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante qui ont reçu tofacitinib concordait avec celle observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’arthrite psoriasique. Les taux d’incidence et la nature des effets indésirables du médicament, des infections (tous types confondus) et des infections graves observés dans l’étude clinique comparative de phase III sur la spondylarthrite ankylosante étaient comparables à ceux qui ont été signalés dans les études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde. Pendant la période de comparaison contre placebo de 16 semaines de l’étude AS-I, la fréquence des augmentations des taux de transaminases était de 4,3 % chez les patients recevant tofacitinib à 5 mg et de 1,07 % chez ceux qui recevaient le placebo.

Arthrite juvénile idiopathique évolutive

Les effectifs pris en compte pour l’analyse de l’innocuité regroupent ceux de plusieurs études cliniques (de phase II, de phase III et de prolongation de longue durée); ils se composaient de 251 patients atteints d’AJI âgés de 2 à 17 ans qui ont reçu tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ou une dose équivalente en fonction du poids. L’exposition totale des patients (soit le nombre de patients ayant reçu au moins 1 dose de tofacitinib) s’est établie à 351 années-patients. La nature des effets indésirables observés était globalement comparable dans le cadre du programme clinique sur l’AJI et dans les études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde.

Au cours de la phase à double insu de l’étude déterminante de phase III JIA-I, les infections ont été l’effet indésirable le plus fréquent, touchant 44,3 % des patients sous tofacitinib contre 30,6 % des témoins sous placebo. Les infections ont été pour la plupart légères ou modérées.

Dans l’ensemble des données groupées prises en compte pour l’évaluation de l’innocuité, 9 infections graves ont été signalées (3,6 %) pendant le traitement par le tofacitinib : pneumonie, empyème péridural (avec sinusite et abcès sous-périosté), kyste pilonidal, abcès sur un membre, grippe, pyélonéphrite aiguë, infection des voies urinaires, appendicite et zona.

On a signalé 2 autres cas de zona : l’un était léger et l’autre était modéré.

Deux participants ont présenté des élévations du taux d’ALAT ≥ 3 fois la LSN lors de deux visites consécutives.

Colite ulcéreuse

Le tableau 13 ci-après présente les manifestations indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients traités par tofacitinib dans les études de phases II et III sur le traitement d’induction de la colite ulcéreuse.

Tableau 13 : Sommaire des manifestations indésirables (pour lesquelles il existe un lien de causalité) signalées chez ≥ 1 % des patients traités par tofacitinib dans les études de phases II et III sur le traitement d’induction de la colite ulcéreuse (jusqu’à 8 semaines)

Appareil ou système^±/ manifestation indésirable	Tofacitinib à 10 mg	Placebo
	2 f.p.j.
	N = 938 (%)	N = 282 (%)
Patients présentant au moins une manifestation indésirable	494 (52,7)	130 (46,1)
Troubles sanguins et lymphatiques	26 (2,8)	10 (3,5)
Anémie	22 (2,3)	9 (3,2)
Troubles gastro-intestinaux	82 (8,7)	26 (9,2)
Nausées	28 (3,0)	11 (3,9)
Douleur abdominale	25 (2,7)	11 (3,9)
Vomissements	9 (1,0)	3 (1,1)
Dyspepsie	12 (1,3)	1 (0,4)
Effets généraux ou réaction au point d’administration	48 (5,1)	13 (4,6)
Fatigue	17 (1,8)	5 (1,8)
Pyrexie	24 (2,6)	4 (1,4)
Infections et infestations	111 (11,8)	24 (8,5)
Rhinopharyngite	56 (6,0)	14 (5,0)
Grippe	9 (1,0)	3 (1,1)
Infection des voies urinaires	11 (1,2)	1 (0,4)
Pharyngite	10 (1,1)	1 (0,4)

Appareil ou système^±/ manifestation indésirable	Tofacitinib à 10 mg	Placebo
	2 f.p.j.
	N = 938 (%)	N = 282 (%)
Épreuves de laboratoire	65 (6,9)	4 (1,4)
Hausse du taux sanguin de créatine kinase	25 (2,7)	3 (1,1)
Hausse des taux de cholestérol*	31 (3,3)	0
Atteintes des tissus musculosquelettiques ou conjonctifs	33 (3,5)	12 (4,3)
Arthralgie	27 (2,9)	12 (4,3)
Troubles du système nerveux	77 (8,2)	20 (7,1)
Céphalées	73 (7,8)	19 (6,7)
Troubles respiratoires	14 (1,5)	8 (2,8)
Toux	13 (1,4)	7 (2,5)
Troubles cutanés et sous-cutanés	18 (1,9)	9 (3,2)
Éruptions cutanées	12 (1,3)	2 (0,7)
Troubles vasculaires	9 (1,0)	1 (0,4)
Hypertension	9 (1,0)	1 (0,4)

* Comprend : hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hausse du taux de cholestérol, dyslipidémie, hausse du taux de triglycérides, hausse du taux de lipoprotéines de basse densité, taux anormal de lipoprotéines de basse densité et hausse du taux de lipides.

± Le nombre total de patients ayant présenté une manifestation indésirable et le nombre total de patients ayant présenté une manifestation indésirable pour chaque appareil ou système comprennent toutes les manifestations indésirables liées au médicament (celles qui ont été signalées chez ≥ 1 % des patients traités par tofacitinib et celles qui ont été signalées chez < 1 % des patients traités par tofacitinib); le nombre total comprend également certains patients pour lesquels on a signalé plus d’une manifestation indésirable liée au médicament (ce qui gonfle le pourcentage).

Tableau 14 : Sommaire des manifestations indésirables (pour lesquelles il existe un lien de causalité) signalées chez ≥ 1 % des patients traités par tofacitinib dans l’étude de phase III sur le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse (jusqu’à 12 mois)

Appareil ou système^±/ manifestation indésirable	Tofacitinib à 5	Tofacitinib à	Placebo
	mg 2 f.p.j.	10 mg
		2 f.p.j.
	N = 198 (%)	N = 196 (%)	N = 198 (%)
Patients présentant au moins une manifestation indésirable	166 (83,8)	207 (100)	153 (77,3)
Troubles sanguins et lymphatiques	9 (4,5)	5 (2,6)	3 (1,5)
Anémie	8 (4,0)	4 (2,0)	3 (1,5)
Troubles gastro-intestinaux	16 (8,1)	32 (16,3)	26 (13,1)
Diarrhée	3 (1,5)	9 (4,6)	5 (2,5)
Nausées	1 (0,5)	8 (4,1)	5 (2,5)
Douleur abdominale	5 (2,5)	7 (3,6)	11 (5,6)
Vomissements	3 (1,5)	6 (3,1)	2 (1,0)

Appareil ou système^±/ manifestation indésirable	Tofacitinib à 5	Tofacitinib à	Placebo
	mg 2 f.p.j.	10 mg
		2 f.p.j.
	N = 198 (%)	N = 196 (%)	N = 198 (%)
Dyspepsie	4 (2,0)	1 (0,5)	2 (1,0)
Effets généraux ou réaction au point d’administration	12 (6,1)	11 (5,6)	17 (8,6)
Fatigue	8 (4,0)	4 (2,0)	11 (5,6)
Pyrexie	3 (1,5)	6 (3,1)	5 (2,5)
Infections et infestations	51 (25,8)	65 (33,2)	37 (18,7)
Rhinopharyngite	19 (9,6)	27 (13,8)	11 (5,6)
Zona	3 (1,5)	10 (5,1)	1 (0,5)
Grippe	4 (2,0)	7 (3,6)	7 (3,5)
Infection des voies urinaires	5 (2,5)	6 (3,1)	4 (2,0)
Bronchite	5 (2,5)	6 (3,1)	3 (1,5)
Sinusite	6 (3,0)	2 (1,0)	2 (1,0)
Pharyngite	6 (3,0)	1 (0,5)	3 (1,5)
Gastro-entérite virale	0	3 (1,5)	2 (1,0)
Infection virale	2 (1,0)	1 (0,5)	1 (0,5)
Lésion, intoxication et complications liées à une intervention	2 (1,0)	2 (1,0)	0
Entorse	1 (0,5)	2 (1,0)	0
Épreuves de laboratoire	19 (9,6)	38 (19,4)	7 (3,5)
Hausse des taux de cholestérol*	9 (4,5)	18 (9,2)	3 (1,5)
Hausse du taux sanguin de créatine kinase	6 (3,0)	13 (6,6)	4 (2,0)
Gain pondéral	3 (1,5)	4 (2,0)	0
Hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase	1 (0,5)	3 (1,5)	0
Atteintes des tissus musculosquelettiques ou conjonctifs	19 (9,6)	19 (9,7)	25 (12,6)
Arthralgie	17 (8,6)	17 (8,7)	19 (9,6)
Douleur musculosquelettique	1 (0,5)	2 (1,0)	5 (2,5)
Néoplasmes bénins, malins ou non précisés (y compris kystes et polypes)	0	2 (1,0)	1 (0,5)
Cancer de la peau non mélanique	0	2 (1,0)	1 (0,5)
Troubles du système nerveux	18 (9,1)	7 (3,6)	12 (6,1)
Céphalées	17 (8,6)	6 (3,1)	12 (6,1)
Troubles psychiatriques	3 (1,5)	1 (0,5)	1 (0,5)
Insomnie	3 (1,5)	1 (0,5)	1 (0,5)
Troubles respiratoires	6 (3,0)	8 (4,1)	6 (3,0)
Toux	6 (3,0)	5 (2,6)	5 (2,5)
Dyspnée	0	2 (1,0)	1 (0,5)
Troubles cutanés et sous-cutanés	7 (3,5)	12 (6,1)	17 (8,6)

Appareil ou système^±/ manifestation indésirable	Tofacitinib à 5	Tofacitinib à	Placebo
	mg 2 f.p.j.	10 mg
		2 f.p.j.
	N = 198 (%)	N = 196 (%)	N = 198 (%)
Éruptions cutanées	6 (3,0)	11 (5,6)	8 (4,0)
Troubles vasculaires	4 (2,0)	4 (2,0)	1 (0,5)
Hypertension	4 (2,0)	4 (2,0)	1 (0,5)

Fréquence globale des infections

Dans les études de phases II et III à répartition aléatoire d’une durée de 8 semaines sur le traitement d’induction, la proportion de patients présentant une infection a été de 21,1 % (198 patients) dans le groupe tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. par comparaison à 15,2 % (43 patients) dans le groupe placebo. Dans l’étude de phase III à répartition aléatoire d’une durée de 52 semaines sur le traitement d’entretien, la proportion de patients présentant une infection a été de 35,9 % (71 patients) dans le groupe tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. et de 39,8 % (78 patients) dans le groupe tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. par comparaison à 24,2 % (48 patients) dans le groupe placebo.

Dans l’étude sur le traitement d’entretien, les résultats portaient à croire que le risque d’infection opportuniste était possiblement lié à la dose : tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (2,0 %), tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (1,0 %) et placebo (0,5 %). Toutes les infections opportunistes étaient des cas de zona. Le zona a été signalé plus fréquemment avec tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (5,1 %) qu’avec tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (1,5 %) ou le placebo (0,5 %), ce qui indique que le risque de zona est lié à la dose.

Dans l’ensemble des études sur le traitement par tofacitinib, l’infection signalée le plus fréquemment a été la rhinopharyngite, survenue chez 18,2 % (211) des patients.

Infections graves

Les taux d’incidence et les types d’infections graves dans les essais cliniques sur la colite ulcéreuse ont été généralement similaires à ceux ayant été signalés dans les essais cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde avec tofacitinib.

Le taux d’infections graves chez les patients traités par tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. a été plus élevé que celui des patients traités par la dose de 5 mg 2 f.p.j.

Infections opportunistes (excluant la tuberculose)

Dans l’étude sur le traitement d’entretien, le zona a été signalé plus fréquemment avec tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (5,1 %) qu’avec tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (1,5 %) ou le placebo (0,5 %), ce qui indique que le risque de zona est lié à la dose.

Des cas de zona opportuniste (y compris des cas graves, tels que des cas disséminés, méningo- encéphaliques et ophtalmologiques) ont également été signalés chez des patients traités par tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.

Cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique)

Dans les études cliniques comparatives (jusqu’à 52 semaines de traitement), aucun cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) n’a été signalé avec tofacitinib.

Dans l’étude de prolongation de longue durée sans insu, des cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) ont été observés chez des patients traités par tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., y compris des tumeurs solides et des lymphomes.

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés au cours des essais cliniques

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante, arthrite juvénile idiopathique évolutive

Troubles hématologiques et du système lymphatique : leucopénie, lymphopénie, neutropénie

Troubles cardiovasculaires : insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, appendicite, perforation gastro-intestinale

Troubles généraux et réactions au point d’administration : grippe

Troubles hépatobiliaires : stéatose hépatique

Infections et infestations : infection mycobactérienne atypique, arthrite bactérienne, bactériémie, cellulite, infection à cytomégalovirus, tuberculose disséminée, diverticulite, encéphalite, gastro-entérite virale, herpès simplex, zona, méningite cryptococcique, infection due au complexe Mycobacterium avium, fasciite nécrosante, pneumonie bactérienne, pneumonie pneumococcique, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, pyélonéphrite, septicémie, bactériémie staphylococcique, tuberculose, tuberculose du système nerveux central, invasion infectieuse à partir des voies urinaires, infection virale

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : claquage musculaire, chute

Investigations : hausse du taux de cholestérol sanguin, hausse des taux sanguins de créatine, hausse du taux sanguin de créatine phosphokinase, hausse des taux de gamma-glutamyltransférase, hausse des taux d’enzymes hépatiques, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, hausse du taux de lipoprotéines de basse densité, hausse des taux de transaminases, gain pondéral

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, dyslipidémie, hyperlipidémie

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : œdème articulaire, entorse, douleurs musculosquelettiques, tendinite

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes) : lymphome, cancer de la peau autre que le mélanome, tumeurs solides

Troubles du système nerveux : paresthésie

Troubles psychiatriques : insomnie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, dyspnée, congestion sinusale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : érythème, prurit

Troubles vasculaires : thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire

Colite ulcéreuse

Troubles hématologiques et du système lymphatique : neutropénie, lymphopénie, leucopénie

Troubles gastro-intestinaux : gastrite

Troubles généraux et réactions au point d’administration : œdème périphérique

Troubles hépatobiliaires : stéatose hépatique

Infections et infestations : pneumonie, pyélonéphrite, cellulite, herpès, tuberculose, arthrite bactérienne, infection à cytomégalovirus, diverticulite

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : claquage musculaire

Investigations : hausse des taux d’enzymes hépatiques, hausse des taux de transaminases, hausse de la créatininémie, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, hausse du taux de lipoprotéines de basse densité

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : tendinite, œdème articulaire

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes) : cancer de la peau autre que le mélanome, tumeurs solides et lymphomes

Troubles du système nerveux : paresthésie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : congestion sinusale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : érythème, prurit

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Résultats des essais cliniques

Épreuves de laboratoire – Polyarthrite rhumatoïde et colite ulcéreuse

Créatine kinase

Les taux de créatine kinase doivent être vérifiés chez les patients ayant des symptômes de faiblesse musculaire ou de douleurs musculaires afin de détecter les signes manifestes de rhabdomyolyse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Résultats de l’ECG

Dans le cadre d’essais cliniques de phase II contrôlés par placebo, le traitement à l’état d’équilibre par le tofacitinib à raison de 5 à 10 mg 2 f.p.j. a été associé à des réductions de la fréquence cardiaque de 4 à 7 bpm et à des prolongations de l’intervalle PR de 4 à 10 ms, statistiquement significatives comparativement au placebo (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Lipides

Le traitement par le tofacitinib a été associé à une hausse des paramètres lipidiques liée à la dose.

Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides) ont généralement atteint leur effet maximum 6 semaines après le début du traitement par le tofacitinib au cours des essais cliniques contrôlés et à double insu sur la polyarthrite rhumatoïde. Les variations des paramètres lipidiques entre le début et la fin de l’étude (de 6 à 12 mois) notées au cours des études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde sont résumées ci-après :

Le taux moyen de cholestérol LDL a augmenté de 14 % dans le groupe tofacitinib à 5 mg
2 f.p.j.
Le taux moyen de cholestérol HDL a augmenté de 16 % dans le groupe tofacitinib à 5 mg
2 f.p.j.
Les rapports moyens LDL/HDL sont demeurés pratiquement inchangés chez les patients traités par le tofacitinib.

Dans les cinq essais cliniques contrôlés sur la polyarthrite rhumatoïde, 4,4 % des patients traités par la dose de 5 mg 2 f.p.j. ont commencé un traitement hypolipidémiant pendant l’étude.

Dans la population de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant participé à l’étude de longue durée sur l’innocuité, les élévations des paramètres lipidiques concordaient avec ce qui avait été observé dans les études cliniques contrôlées.

Des élévations des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de cholestérol HDL ont également été signalées dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI; tableau 15).

Tableau 15 : Hausse moyenne (en pourcentage) des taux de cholestérol (étude RA-VI)

			Tofacitinib		Tofacitinib à	iTNF
			à 5 mg 2		10 mg 2
			f.p.j.		f.p.j.*
Cholestérol LDL, hausse moyenne (en pourcentage)	12 mois	13,80		17,04		5,50
	24 mois	12,71		18,14		3,64
Cholestérol HDL, hausse moyenne (en pourcentage)	12 mois	11,71		13,63		2,82
	24 mois	11,58		13,54		1,42

Dosages des enzymes hépatiques

Des hausses confirmées des taux d’enzymes hépatiques > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont rarement été observées. Chez les patients présentant de telles élévations des taux d’enzymes hépatiques, des modifications du schéma thérapeutique, telles que la réduction de la dose de l’ARMM administré en concomitance, l’interruption du tofacitinib ou la réduction de la dose de tofacitinib, ont entraîné une diminution ou une normalisation des taux d’enzymes hépatiques.

Dans la partie contrôlée de l’étude de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde portant sur l’administration du médicament en monothérapie (durée de 0 à 3 mois), des élévations des taux d’ALT > 3 fois la LSN ont été observées chez 1,65 % des patients recevant le placebo et chez 0,41 % de ceux recevant 5 mg du médicament 2 f.p.j. Au cours de cette étude, des élévations des taux d’AST > 3 fois la LSN ont été observées chez 1,65 % des patients recevant le placebo et chez 0,41 % de ceux recevant 5 mg du médicament 2 f.p.j.

Dans la partie contrôlée des études de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde portant sur les ARMM administrés en traitement de fond (durée de 0 à 3 mois), des élévations des taux d’ALT > 3 fois la LSN ont été observées chez 0,9 % des patients recevant le placebo et chez 1,24 % de ceux recevant 5 mg du médicament 2 f.p.j. Au cours de ces études, des élévations des taux d’AST > 3 fois la LSN ont été observées chez 0,72 % des patients sous placebo et chez 0,52 % de ceux recevant 5 mg du médicament 2 f.p.j.

Au cours de l’essai de prolongation à long terme sur la polyarthrite rhumatoïde, une élévation des taux d’ALT et d’AST à des valeurs dépassant 3 fois la LSN a été observée chez 2,2 % et 1,1 %, respectivement, de l’ensemble des patients traités par le tofacitinib. Globalement, des élévations du taux de bilirubine totale à des valeurs dépassant 2 fois la LSN ont été observées chez 3 (0,1 %) des patients. Des hausses donnant lieu à des valeurs égales ou supérieures à 5 fois ou à 10 fois la LSN ont été observées pour le taux d’ALT (chez 0,5 % et 0,2 % des patients, respectivement) et pour le taux d’AST (chez 0,3 % et 0,1 % des patients, respectivement), parmi tous les patients traités par le tofacitinib.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. une élévation des taux d’ALT et d’AST à plus de 3 fois la LSN a été observée chez 2,4 % et 1,3 % des patients, respectivement. Une élévation du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN n’a été observée chez aucun patient. Des hausses donnant lieu à des valeurs égales ou supérieures à 5 fois ou à 10 fois la LSN ont été observées pour le taux d’ALT (chez 0,4 % et 0,1 % des patients, respectivement) et pour le taux d’AST (chez 0,2 % et 0 % des patients, respectivement).

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j., une élévation des taux d’ALT et d’AST à plus de 3 fois la LSN a été observée chez 2,1 % et 1,1 % des patients, respectivement. Une élévation du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN a été observée chez 3 (0,1 %) des patients. Des hausses donnant lieu à des valeurs égales ou supérieures à 5 fois ou à 10 fois la LSN ont été observées pour le taux d’ALT (chez 0,5 % et 0,2 % des patients, respectivement) et pour le taux d’AST (chez 0,3 % et 0,1 % des patients, respectivement).

Chez deux patients qui avaient reçu du tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. lors de l’essai de prolongation à long terme, le comité d’arbitrage a conclu à une lésion hépatique d’origine médicamenteuse probable. La consommation d’alcool et un traitement par le méthotrexate auraient également pu causer la lésion chez l’un des deux patients.

Des élévations des taux d’ALT et d’AST ont été signalées plus souvent chez les patients traités par le tofacitinib que chez les patients qui recevaient un inhibiteur du TNF dans une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI; tableau 16).

Tableau 16 : Pourcentage de patients chez lesquels on a observé au moins une hausse des taux d’enzymes hépatiques après le début de l’étude (étude RA-VI)

		Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.		Tofacitinib à		Tofacitinib	iTNF
				10 mg		Toutes les
				2 f.p.j.*		doses
Hausse du taux d’ALT, pourcentage de patients	> 1 x LSN	52,83	54,46		53,64		43,33
	> 3 x LSN	6,01	6,51		6,27		3,77
	> 5 x LSN	1,68	1,97		1,82		1,12
Hausse du taux d’AST, pourcentage de patients	> 1 x LSN	45,84	51,58		48,70		37,18
	> 3 x LSN	3,21	4,57		3,89		2,38
	> 5 x LSN	0,98	1,62		1,30		0,70

* Le groupe de traitement tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. représente les données des patients qui sont passés du tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. au tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au cours de l’étude par suite d’une modification apportée à l’étude conformément à une recommandation du comité de surveillance des données d’innocuité en février 2019. Abréviations : ALT : alanine aminotransférase; AST : aspartate aminotransférase; iTNF : inhibiteur du facteur de nécrose tumorale; LSN : limite supérieure de la normale

Dans les études cliniques sur la colite ulcéreuse, les variations des taux d’enzymes hépatiques observées avec le traitement par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ont été similaires à celles qui ont été observées lors des études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde.

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le traitement par le tofacitinib à 5 et à 10 mg 2 f.p.j. a également été associé à une fréquence accrue d’élévations des taux d’enzymes hépatiques comparativement au placebo; la fréquence avait tendance à être plus élevée avec la dose de 10 mg 2 f.p.j. par rapport à celle de 5 mg 2 f.p.j.

Un patient traité par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. dans l’étude sur le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse a présenté une élévation des taux d’enzymes hépatiques ayant par la suite diminué après l’arrêt du traitement. Le cas a été jugé comme une possible lésion hépatique d’origine médicamenteuse, et les résultats de l’échographie ont indiqué une stéatose hépatique.

Lymphocytes

Dans les cinq essais cliniques contrôlés sur la polyarthrite rhumatoïde, des diminutions confirmées du nombre absolu de lymphocytes en deçà de 0,5 x 10⁹cellules/L se sont produites chez 0,2 % des patients du groupe traité par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. pendant la période d’exposition de 12 mois.

Un nombre confirmé de lymphocytes inférieur à 0,5 x 10⁹cellules/L a été associé à une fréquence accrue d’infections traitées et graves (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans l’essai de prolongation à long terme sur la polyarthrite rhumatoïde, des cas de lymphopénie ont été signalés chez 181 (4,0 %) des patients traités par le tofacitinib (1,11 événement/100 années-patients), chez 4,5 % des patients traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. (1,07 événement//100 années-patients et chez 3,9 % des patients traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j. (1,12 événement/100 années-patients). Des diminutions confirmées du nombre absolu de lymphocytes en deçà de 0,5 x 10⁹cellules/L se sont produites chez 1,3 % de l’ensemble des patients traités par le tofacitinib, chez 1,1 % des patients traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. et chez 1,4 % des patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.

Dans le cadre d’une étude sur l’innocuité menée après l’approbation (étude RA-VI), la diminution médiane du nombre de lymphocytes a été plus élevée chez les patients traités par le tofacitinib (-0,21) que chez ceux recevant un inhibiteur du TNF (0,37).

Dans l’étude de 52 semaines sur le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse, un nombre unique absolu de lymphocytes de moins de 0,5 x 10⁹cellules/L a été signalé chez 2,6 % des patients (n = 5) traités par la dose de 10 mg 2 f.p.j.; aucun n’a été signalé dans les groupes à 5 mg 2 f.p.j. et placebo. Aucun nombre de lymphocytes de moins de 0,5 x 10⁹cellules/L n’a été signalé dans quelque groupe de traitement que ce soit selon deux tests séquentiels.

Neutrophiles

Dans les études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, des diminutions confirmées du nombre absolu de neutrophiles (NAN) en deçà de 1 x 10⁹cellules/mm³sont survenues chez 0,08 % des patients du groupe recevant du tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. pendant la période d’exposition de 12 mois. Aucun cas de diminution confirmée du NAN en deçà de 0,5 x 10⁹cellules/L n’a été observé dans quelque groupe de traitement que ce soit.

Il n’y avait pas de lien manifeste entre la neutropénie et la survenue d’infections graves.

Dans l’essai de prolongation à long terme, des cas de neutropénie ont été signalés chez 86 (1,9 %) des patients traités par le tofacitinib (0,52 événement/100 années-patients), chez 4,0 % des patients traités par la dose de 5 mg de tofacitinib 2 f.p.j. (0,97 événement/100 années-patients) et chez 1,2 % des patients traités par la dose de 10 mg de tofacitinib 2 f.p.j. (0,35 événement/100 années-patients). Des diminutions confirmées du nombre absolu de neutrophiles en deçà de 1 x 10⁹cellules/L se sont produites chez 0,2 % de l’ensemble des patients traités par le tofacitinib, chez 0,4 % des patients traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. et chez 0,1 % des patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.

Dans les études cliniques sur la colite ulcéreuse, les changements relatifs aux neutrophiles observés avec le traitement par le tofacitinib ont été similaires à ceux observés dans les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde.

Créatinine sérique

Dans les essais cliniques contrôlés sur la polyarthrite rhumatoïde, des élévations liées à la dose des taux de créatinine sérique ont été observées lors du traitement par le tofacitinib. La hausse moyenne des taux de créatinine sérique était < 0,1 mg/dL, telle que déterminée par l’analyse des données groupées sur l’innocuité sur 12 mois. Toutefois, au cours de l’essai de prolongation à long terme où la période d’exposition au médicament était croissante, on a dû arrêter le traitement par le tofacitinib chez jusqu’à 6,9 % des patients en raison des critères d’interruption du traitement prévus par le protocole dans les cas de hausses de la créatinine supérieures à 50 % de la valeur initiale. La signification clinique des élévations de créatinine sérique observées est inconnue.

Dans les études sur la colite ulcéreuse, une augmentation de plus de 50 % de la concentration sérique de créatinine a été signalée chez 1,6 % des patients majoritairement traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. et chez 3,4 % de ceux majoritairement traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.

Épreuves de laboratoire – Rhumatisme psoriasique

Dans les essais cliniques contrôlés sur le rhumatisme psoriasique, les variations des résultats hématologiques et biologiques observées chez les patients traités par le tofacitinib étaient similaires à celles qui ont été observées dans les études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde.

Épreuves de laboratoire – Spondylarthrite ankylosante

Lors des études cliniques comparatives sur la spondylarthrite ankylosante, les variations des paramètres hématologiques et biologiques observées chez les patients traités par tofacitinib étaient comparables à celles qui ont été signalées lors des études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde.

Épreuves de laboratoire – Arthrite juvénile idiopathique évolutive

Lors des études cliniques comparatives sur l’AJI, les variations des paramètres hématologiques et biologiques observées chez les patients traités par tofacitinib étaient comparables à celles qui ont été signalées lors des études cliniques de phase III sur la polyarthrite rhumatoïde.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Étant donné que ces effets sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est généralement pas possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité au médicament, y compris des cas d’œdème angioneurotique et d’urticaire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : acné

Infections graves : réactivation virale (réactivation du virus de l’hépatite B) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Selon des études in vitro, le tofacitinib n’exerce pas d’effet inhibiteur important sur l’activité des principales isoenzymes du cytochrome P450 métabolisant les médicaments chez l’humain (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations supérieures à 80 fois la C_maxà l’état d’équilibre associées aux doses de 5 et de 10 mg 2 f.p.j. chez les patients traités par le tofacitinib. Les études in vitro ont également indiqué un faible risque d’effet inducteur sur l’activité de la CYP3A4 (2 fois l’ARNm à 6,25 mcM), de la CYP2B6 (2 fois l’ARNm à 12,5 mcM) et de la CYP1A2 (pas de changement des taux d’enzymes) aux concentrations pertinentes sur le plan clinique (C_maxtotale de 0,186 mcM).

In vitro, le tofacitinib est un substrat de la MDR1 (multidrug resistance protein), mais n’est pas un substrat de la BCRP (breat cancer resistance protein), des polypeptides de transport d’anions organiques OATP1B1 et OATP1B3, ni des transporteurs de cations organiques OCT1 et OCT2. Les données in vitro indiquent également que le tofacitinib, aux concentrations thérapeutiques, a un faible potentiel d’inhibition des transporteurs tels que la glycoprotéine P, la MDR1, les transporteurs d’anions organiques OATP1B1 et OATP1B3, OCT2, et OAT1 et OAT3, les transporteurs de cations organiques ou la MRP (multidrug resistance-associated protein).

L’exposition au tofacitinib augmente lorsque le tofacitinib est administré en même temps qu’un inhibiteur puissant de la CYP3A4 (p. ex. le kétoconazole) ou en concomitance avec au moins un médicament entraînant à la fois une inhibition modérée de la CYP3A4 et une inhibition puissante de la CYP2C19 (p. ex. le fluconazole). L’exposition au tofacitinib diminue lorsque tofacitinib est administré en même temps qu’un inducteur puissant de la CYP3A4 (p. ex. la rifampine). Il est peu probable que les inhibiteurs de la CYP2C19 ou de la glycoprotéine P modifient la pharmacocinétique du tofacitinib.

Les résultats in vitro ont été confirmés par les données d’une étude sur les interactions médicamenteuses chez l’humain, qui n’ont révélé aucune variation des paramètres pharmacocinétiques du midazolam, un substrat de la CYP3A4 fortement sensible, lorsqu’il est administré en concomitance avec tofacitinib.

Selon des études in vitro, le tofacitinib n’exerce pas d’effet inhibiteur important sur l’activité des principales isoenzymes UGT (uridine 5’-diphospho-glucuronyltransférase) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7) métabolisant les médicaments chez l’humain, à des concentrations supérieures à 250 fois la C_maxà l’état d’équilibre associées aux doses de 5 et de 10 mg 2 f.p.j. chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de colite ulcéreuse.

La clairance orale du tofacitinib ne varie pas au fil du temps, indiquant que le tofacitinib ne normalise pas l’activité enzymatique des CYP chez ces patients. Par conséquent, l’administration concomitante de tofacitinib ne devrait pas entraîner d’augmentation pertinente sur le plan clinique du métabolisme des substrats des isoenzymes du CYP.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 17 : Résumé des interactions médicamenteuses

	Médicament		Référence		Effet		Commentaire
Méthotrexate		EC		L’administration concomitante du méthotrexate (MTX à 15-25 mg, 1 fois par semaine) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du tofacitinib et a diminué l’ASC (aire sous la courbe) et la C_maxdu méthotrexate de 10 % et de 13 %, respectivement.		Aucune modification posologique de l’un ou l’autre des médicaments n’est nécessaire.
Kétoconazole		EC		L’administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, et d’une dose unique de tofacitinib a augmenté l’ASC et la C_maxdu tofacitinib de 103 % et de 16 %, respectivement.		La dose recommandée est la moitié de la dose quotidienne indiquée pour les patients ne prenant pas d’inhibiteurs puissants de la CYP3A4 en concomitance, c.-à-d. chez les patients prenant déjà : APO-TOFACITINIB à 10 mg 2 f.p.j., réduire la posologie d’APO- TOFACITINIB à 5 mg 2 f.p.j.; ou APO-TOFACITINIB à 5 mg 2 f.p.j., réduire la posologie d’APO- TOFACITINIB à 5 mg 1 f.p.j.
Fluconazole		EC		L’administration concomitante du fluconazole, un inhibiteur modéré de la CYP3A4 et un inhibiteur puissant de la CYP2C19, a augmenté		La dose recommandée est la moitié de la dose quotidienne indiquée pour les patients ne prenant pas en concomitance un ou plusieurs médicaments qui

	Médicament		Référence		Effet		Commentaire
				l’ASC et la C_maxdu tofacitinib de 79 % et de 27 %, respectivement.		entraînent une inhibition modérée de la CYP3A4 et une forte inhibition de la CYP2C19, c.-à-d. chez les patients prenant déjà : APO-TOFACITINIB à 10 mg 2 f.p.j., réduire la posologie d’APO- TOFACITINIB à 5 mg 2 f.p.j.; ou APO-TOFACITINIB à 5 mg 2 f.p.j., réduire la posologie d’APO- TOFACITINIB à 5 mg 1 f.p.j.
Tacrolimus et cyclosporine		EC		L’administration concomitante du tacrolimus, un inhibiteur faible de la CYP3A4, a augmenté l’ASC du tofacitinib de 21 % et a diminué la C_maxdu tofacitinib de 9 %. L’administration concomitante de la cyclosporine, un inhibiteur modéré de la CYP3A4, a augmenté l’ASC du tofacitinib de 73 % et a diminué la C_maxdu tofacitinib de 17 %.		Il y a risque d’une immunosuppression additionnelle lorsqu’APO-TOFACITINIB est administré en concomitance avec des immunosuppresseurs puissants (p. ex. tacrolimus, cyclosporine, azathioprine). L’utilisation combinée de ces immunosuppresseurs puissants n’ayant pas été étudiée chez les patients, elle n’est donc pas recommandée.
Rifampine		EC		L’administration concomitante de la rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A4, a diminué l’ASC et la C_maxdu tofacitinib de 84 % et de 74 %, respectivement.		L’administration concomitante d’APO-TOFACITINB et d’inducteurs puissants de la CYP3A4 peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique et de l’efficacité.
Midazolam		EC		L’administration concomitante du tofacitinib et du midazolam, un substrat		Aucune modification posologique des substrats de la CYP3A4, tels que le midazolam, n’est

	Médicament		Référence		Effet		Commentaire
				de la CYP2A4 fortement sensible, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du midazolam.		nécessaire.
Contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel)		EC		L’administration concomitante de tofacitinib et de contraceptifs oraux n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’un ou l’autre des contraceptifs oraux chez les femmes en santé.		Aucune modification posologique de l’éthinylestradiol ou du lévonorgestrel n’est nécessaire.
Metformine		EC		L’administration concomitante de tofacitinib et de la metformine, un substrat du transporteur de cations organiques et de l’extrusion des composés toxiques et de plusieurs médicaments, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la metformine.		Aucune modification posologique de la metformine n’est nécessaire.

Légende : EC : essai clinique

Les effets des facteurs extrinsèques sur les paramètres pharmacocinétiques du tofacitinib ainsi que les recommandations relatives au réglage des doses sont résumées aux figures 1 et 2.

Figure 1 : Effets des médicaments administrés en concomitance sur les paramètres pharmacocinétiques du tofacitinib

Note : Le groupe de référence est traité par le tofacitinib seul.

IC : intervalle de confiance; PC : pharmacocinétique

a)
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée du tofacitinib est de 5 mg 1 f.p.j. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse recevant 10 mg 2 f.p.j., la posologie du tofacitinib doit être réduite à 5 mg 2 f.p.j., et chez les patients atteints de colite ulcéreuse recevant 5 mg 2 f.p.j., la posologie du tofacitinib doit être réduite à 5 mg 1 f.p.j.
Recommandation
ASC Cmax

Inhibiteur de la CYP3A et CYP2C19

Fluconazole ASC

Cmax

ASC Cmax

Peut diminuer l’efficacité

ASC Cmax

Risque d’immunosuppression additionnelle si le tofacitinib est administré en concomitance avec le tacrolimus

ASC Cmax

Risque d’immunosuppression additionnelle si le tofacitinib est administré en concomitance avec la cyclosporine

0,5 1,5 2,5 Rapport par comparaison avec la référence

Modification posologique^a

Méthotrexate Aucune modification posologique Inducteur du CYP

Rifampine

Inhibiteur de la CYP3A

Kétoconazole

Rapport et IC à 90 %

Médicament administré en

concomitance

Figure 2 : Effets du tofacitinib sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés en concomitance

Note : Le groupe de référence est traité par les médicaments en concomitance seulement. IC : intervalle de confiance; PC : pharmacocinétique

Médicaments qui réduisent la fréquence cardiaque ou prolongent l’intervalle PR

Le tofacitinib a entraîné une diminution de la fréquence cardiaque et une prolongation de l’intervalle PR (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut faire preuve de prudence lorsque l’APO-TOFACITINIBest utilisé en concomitance avec d’autres médicaments qui diminuent la fréquence cardiaque ou prolongent l’intervalle PR, comme les antiarythmiques, les bêtabloquants, les agonistes alpha-2-adrénargiques, les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques, les glycosides digitaliques, les inhibiteurs du cholinestérase, les modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate et certains inhibiteurs de la protéase du VIH.

Association avec d’autres traitements

Le tofacitinib n’a pas été évalué et n’est pas indiqué en traitement d’association avec des produits biologiques tels que les antagonistes du TNF ou anti-TNF, les antagonistes de l’interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l’IL-6R, les antagonistes de l’IL-17, les antagonistes des IL-12/IL-23, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la cyclosporine et le tacrolimus en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et d’un risque accru d’infection.

L’emploi concomitant de tofacitinib avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 4 n’a pas été étudié dans les essais cliniques sur tofacitinib.

9.5 Interactions médicament-aliment

Comme le jus de pamplemousse modifie le métabolisme sous la médiation de la CYP450 3A, il faut donc éviter d’en consommer pendant le traitement par APO-TOFACITINIB.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Le millepertuis est un inducteur de la CYP3A4, et son administration concomitante avec APO-TOFACITINIB peut entraîner la perte ou la réduction de la réponse clinique.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif puissant de la famille des kinases JAK avec une forte sélectivité contre d’autres kinases dans le génome humain. Dans les épreuves sur kinases, le tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. Dans le milieu cellulaire où les kinases JAK fonctionnent par paires pour transmettre un signal, le tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques associés à la JAK3 ou à la JAK1, affichant pour eux une sélectivité fonctionnelle par rapport aux récepteurs qui signalent par les paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 par le tofacitinib bloque la signalisation par la chaîne gamma commune contenant des récepteurs de plusieurs cytokines, y compris IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21. Ces cytokines sont essentielles à l’activation, à la prolifération et au fonctionnement des lymphocytes, et l’inhibition de leur signalisation médiée par ces cytokines peut ainsi entraîner la modulation de multiples aspects de la réponse immunitaire. De plus, l’inhibition de la JAK1 atténue la signalisation par des cytokines pro-inflammatoires additionnelles comme l’IL-6 et les interférons de type 1. À des expositions plus élevées, une inhibition de la signalisation de l’érythropoïétine peut se produire par suite de l’inhibition de la signalisation de la JAK2.

10.2 Pharmacodynamie

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement par le tofacitinib a été associé à des réductions liées à la dose du nombre de cellules tueuses naturelles CD16/56+ circulantes, les réductions ayant été maximales quelque 8 à 10 semaines après l’instauration du traitement et, en général, s’étant résolues dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement par le tofacitinib a été associé à des augmentations dépendantes de la dose du nombre de lymphocytes B. Les variations des nombres de lymphocytes T circulants et de sous-ensembles de lymphocytes T ont été faibles et irrégulières. La signification clinique de ces changements demeure inconnue.

Les variations des taux sériques d’IgG, d’IgM et d’IgA totaux pendant une période d’administration de 6 mois à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été faibles, non liées à la dose et similaires à celles observées avec le placebo.

Après le traitement par le tofacitinib chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des diminutions rapides des taux sériques de protéine C-réactive (CRP) ont été observées et se sont maintenues pendant toute la période d’administration. Les changements relatifs à la CRP constatés lors du traitement par le tofacitinib ne sont pas complètement inversés dans les 2 semaines qui suivent l’arrêt du traitement, indiquant que la durée de l’activité pharmacodynamique est prolongée par rapport à celle de la demi-vie.

Dans le cadre d’une étude à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée placebo, menée auprès de 200 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant le tofacitinib à raison de 10 mg 2 f.p.j. ou un placebo, les réponses humorales aux vaccins antipneumococciques et antigrippaux concomitants ont été évaluées. Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse humorale satisfaisante aux vaccins antipneumococciques était plus faible dans le groupe traité par le tofacitinib que dans le groupe recevant le placebo. Cet effet était plus marqué chez les patients recevant le méthotrexate en traitement de fond. Le titre d’anticorps dirigés contre au moins 6 des 12 antigènes pneumococciques du vaccin avait au moins doublé chez 31,6 % des sujets traités par le tofacitinib et 61,8 % des sujets sous placebo qui recevaient le méthotrexate en traitement de fond.

Au cours de la même étude, la proportion de patients ayant obtenu un titre d’anticorps protecteurs contre les antigènes grippaux était plus faible dans le groupe traité par le tofacitinib (64,9 %) que dans le groupe sous placebo (92,7 %) chez les patients qui recevaient le méthotrexate en traitement de fond. Toutefois, la différence quant à la réponse humorale au vaccin antigrippal était faible; en effet, le titre d’anticorps dirigés contre au moins 2 des 3 antigènes du vaccin antigrippal avait au moins quadruplé chez 50,9 % des patients du groupe traité par le tofacitinib et 58,2 % du groupe sous placebo qui recevaient le méthotrexate en traitement de fond.

Des variations similaires des taux de lymphocytes T, de lymphocytes B et de CRP ont été observées chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique évolutif, mais leur réversibilité n’a pas été évaluée. Les concentrations sériques totales d’immunoglobulines n’ont pas été évaluées chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique évolutif.

Aucune étude n’a été menée chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

10.3 Pharmacocinétique

Tofacitinib

Après l’administration de tofacitinib par voie orale, le profil pharmacocinétique du tofacitinib est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d’environ 3 heures) et des augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition générale dans l’intervalle des doses thérapeutiques. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et l’accumulation du médicament est négligeable après son administration 2 f.p.j.

Un rapport des moyennes géométriques sur l’accumulation de 1,12 après l’administration 2 f.p.j. indique une légère différence entre les concentrations après l’administration d’une dose unique et après l’atteinte de l’état d’équilibre, ainsi que la prévisibilité de la pharmacocinétique à l’état d’équilibre à partir des données sur l’administration d’une dose unique. Le lien dose-aire sous la courbe (ASC) a été décrit de façon adéquate par un modèle linéaire adapté pour les données transformées par logarithme de façon bilatérale, tandis que le lien dose-concentration maximale (C_max) a été le mieux décrit par un modèle non linéaire sigmoïdal et hyperbolique adapté pour les données de la C_maxtransformées par logarithme. Bien que le modèle non linéaire ait fourni une meilleure description du lien dose-C_maxpar rapport au modèle linéaire, lorsqu’on compare à la dose de 5 mg, le modèle des moyennes a prédit des variations relatives de la C_max, normalisée en fonction de la dose qui étaient approximativement de +7 % pour la dose de 10 mg, de +2 % pour la dose de 30 mg et de -10 % pour la dose de 50 mg. Ces petites variations par rapport à la linéarité appuient la conclusion selon laquelle la C_maxdu tofacitinib est à peu près proportionnelle à la dose au moins jusqu’à 5 fois la dose de 10 mg.

Pharmacocinétique chez les patients atteints de colite ulcéreuse évolutive modérée à grave

Une analyse pharmacocinétique de la population réalisée chez des patients atteints de colite ulcéreuse a révélé que leurs caractéristiques pharmacocinétiques étaient semblables à celles des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il n’y avait pas de différence cliniquement pertinente quant à l’exposition au tofacitinib (ASC), selon l’âge, le poids, le sexe et la race, après avoir tenu compte des différences dans la fonction rénale (c.-à-d. la clairance de la créatinine) entre les patients. On estime que la variabilité interindividuelle (coefficient de variation en %) de l’ASC du tofacitinib est d’environ 23 % à 25 % chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Absorption :

Le tofacitinib est bien absorbé, sa biodisponibilité absolue étant de 74 % après l’administration de tofacitinib par voie orale. L’administration de tofacitinib en même temps qu’un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucun changement de l’ASC, mais a diminué la C_max. Dans le cadre des essais cliniques, le tofacitinib a été administré sans égard aux repas.

Distribution :

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison du tofacitinib aux protéines est d’environ 40 %. Le tofacitinib se lie de préférence à l’albumine et ne semble pas se lier à l’α1-glycoprotéine acide. Le tofacitinib se répartit également entre les globules rouges et le plasma.

Métabolisme :

Les mécanismes d’élimination du tofacitinib se fait environ à 70 % par métabolisme hépatique et à 30 % par excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme du tofacitinib repose principalement sur la CYP3A4 et, à un degré moindre, sur la CYP2C19. Dans le cadre d’une étude portant sur l’administration de doses radiomarquées de tofacitinib à des sujets humains, plus de 65 % de la dose radiomarquée a été excrétée sous forme inchangée, et le taux restant de 35 % a été excrété sous forme de 8 métabolites, chacun représentant moins de 8 % de la radioactivité totale. L’activité pharmacologique du tofacitinib est attribuable à la molécule mère.

Élimination :

Environ 94 % d’une dose radioactive de tofacitinib a été récupérée dans l’urine (80 %) et les fèces (14 %), la majorité de la radioactivité excrétée ayant été récupérée dans les 24 heures après l’administration de la dose.

Tableau 18 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du tofacitinib mesurés après l’administration de doses répétées de tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. par voie orale ou d’une dose unique par voie i.v. chez des sujets humains

Administration par voie orale

Administration par voie

intraveineuse

Cmax

t1/2

ASC0-12 h

Clairance

Volume de

(ng/mL)

(h)

(ng·h/mL)

(L/h)

distribution (L)

Volontaires en bonne santé

79,4

3,0

311

Patients atteints de polyarthrite

rhumatoïde

116

3,62

507

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

n.d

(aucune donnée sur la voie i.v.)

Patients atteints de rhumatisme

psoriasique

88,9

3,74

436

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

Patients atteints de colite ulcéreuse

3,05

404

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

n.d.

(aucune donnée sur la voie i.v.)

n.d. : non disponible; C_max: concentration plasmatique maximale; t_1/2: demi-vie d’élimination terminale; ASC_0-12: aire sous la courbe de la concentration maximale en fonction du temps, de 0 à 12 heures après l’administration

Populations particulières et états pathologiques

Polyarthrite rhumatoïde et colite ulcéreuse

Pédiatrie (< 18 ans) : La pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité du tofacitinib n’ont pas été établies chez les enfants atteints de colite ulcéreuse; par conséquent, APO-TOFACITINIB ne doit pas être utilisé dans cette population de patients.

Personnes âgées (> 65 ans) : Une analyse pharmacocinétique de la population menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a permis d’estimer que l’ASC du tofacitinib d’un patient de 80 ans était moins de 5 % supérieure à celle d’un patient de 55 ans. Sur les 3 315 patients qui ont été inscrits aux études de phase I à V, au total, 505 patients (15 %) atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 71 patients (2 %) avaient 75 ans ou plus. La fréquence des infections graves et des autres événements chez les sujets de 65 ans ou plus traités par le tofacitinib était supérieure à celle notée chez les sujets de moins de 65 ans.

Sur les 4 362 patients inscrits à l’étude RA-VI, 1 353 patients avaient 65 ans ou plus (891 traités par le tofacitinib et 462, par un inhibiteur du TNF), dont 183 qui avaient plus de 70 ans (115 traités par le tofacitinib et 68, par un inhibiteur du TNF). La fréquence des événements indésirables (y compris infections graves, mortalité toutes causes confondues, événements cardiovasculaires, tumeurs malignes, cancer de la peau autre que le mélanome, perforations gastro-intestinales, pneumopathie interstitielle, thromboembolie veineuse et thromboembolie artérielle) chez les patients de 65 ans ou plus a été plus élevée que chez les moins de 65 ans.

Il n’y a pas eu suffisamment de patients âgés traités par le tofacitinib (n = 77) dans le programme sur la colite ulcéreuse pour étudier de façon adéquate les effets du tofacitinib dans cette population. Étant donné que la fréquence des infections est plus élevée dans la population de patients âgés en général, il faut donc faire preuve de prudence au moment de traiter des personnes âgées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Sexe : Selon les données d’une analyse pharmacocinétique de la population, on a estimé que les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde présentaient une ASC du tofacitinib de 7 % inférieure à celle des hommes atteints de polyarthrite rhumatoïde. On a estimé que les femmes atteintes de colite ulcéreuse présentaient une ASC du tofacitinib de 15,2 % supérieure à celle des hommes atteints de colite ulcéreuse.

Race : Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune différence importante (< 5 %) des ASC du tofacitinib n’a été estimée entre les patients de race blanche, de race noire et d’origine asiatique. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, les données d’une analyse pharmacocinétique de la population ont indiqué que les patients d’origine asiatique présentaient une ASC du tofacitinib supérieure de 7,3 % à celle des patients non asiatiques. Une fréquence d’événements indésirables plus élevée a été observée chez les patients d’origine asiatique. Par conséquent, l’APO-TOFACITINIBdoit être administré avec prudence aux patients d’origine asiatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Poids corporel : Une analyse pharmacocinétique de la population réalisée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a révélé que l’exposition générale (ASC) au tofacitinib chez des patients dont le poids corporel se situe dans les extrêmes (40 kg, 140 kg) était similaire à celle notée chez un patient de 70 kg. Une relation pratiquement linéaire a été observée entre le poids corporel et le volume de distribution, ce qui a entraîné une concentration maximale (C_max) plus élevée et une concentration minimale (C_min) plus basse chez les patients de poids plus léger. Toutefois, cette différence n’est pas considérée comme étant cliniquement pertinente. On estime que la variabilité interindividuelle (coefficient de variation en %) de l’ASC du tofacitinib se situe à 27 % environ. Les données d’une analyse pharmacocinétique de la population réalisée chez des patients atteints de colite ulcéreuse ont également révélé que l’ASC du tofacitinib n’a pas été modifiée de façon significative selon le poids du patient.

Insuffisance hépatique : L’APO-TOFACITINIB est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les sujets ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée présentaient des ASC du tofacitinib supérieures de 3 % et de 65 %, respectivement, comparativement aux sujets en bonne santé.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose de tofacitinib en présence d’une insuffisance hépatique légère.

La dose quotidienne totale recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée est la moitié de la dose quotidienne totale recommandée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. La posologie recommandée du tofacitinib est de 5 mg 2 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction hépatique normale est de 10 mg 2 f.p.j.; la posologie recommandée du tofacitinib est de 5 mg 1 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction hépatique normale est de 5 mg 2 f.p.j. (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le tofacitinib n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave ou les patients porteurs du virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C (résultat positif au dosage sérologique); il ne doit donc pas être administré à ces populations de patients.

Insuffisance rénale : Les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave présentaient des ASC du tofacitinib supérieures de 37 %, de 43 % et de 123 %, respectivement, comparativement aux sujets en bonne santé. Chez les sujets hémodialysés atteints d’insuffisance rénale terminale, la contribution de la dialyse à la clairance totale du tofacitinib était relativement faible.

Chez les sujets hémodialysés atteints d’insuffisance rénale terminale, l’ASC moyenne a été supérieure d’environ 40 % aux valeurs observées chez des témoins historiques en bonne santé, ce qui concorde avec la contribution de 30 % de la clairance rénale à la clairance totale du tofacitinib. Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients hémodialysés atteints d’insuffisance rénale terminale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose de tofacitinib en présence d’une insuffisance rénale légère.

La dose quotidienne totale recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave, y compris les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, qu’ils soient hémodialysés ou non, est la moitié de la dose quotidienne totale recommandée chez les patients ayant une fonction rénale normale. La posologie recommandée du tofacitinib est de 5 mg 2 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction rénale normale est de 10 mg 2 f.p.j.; la posologie recommandée du tofacitinib est de 5 mg 1 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction rénale normale est de 5 mg 2 f.p.j. (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Au cours des essais cliniques, le tofacitinib n’a pas été évalué chez les patients dont les valeurs initiales de clairance de la créatinine (estimées par l’équation Cockcroft-Gault) étaient inférieures à 40 mL/min.

Polymorphisme génétique : Les valeurs moyennes de la C_maxet de l’ASC_(0-ꚙ)du tofacitinib après l’administration de tofacitinib chez les métaboliseurs lents de la CYP2C19 (porteurs des allèles CYP2C19*2/*2, CYP2C19*2/*3 ou CYP2C19*3/*3) étaient supérieures de 15 % et de 17 % environ, respectivement, à celles des métaboliseurs normaux, indiquant que la CYP2C19 contribue faiblement à la clairance du tofacitinib.

Les effets des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique du tofacitinib après l’administration de tofacitinib sont résumés à la figure 3 où sont présentées aussi les recommandations sur les modifications posologiques.

Figure 3 : Effets des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique du tofacitinib

IC : intervalle de confiance; PC : pharmacocinétique

Note : Les valeurs de référence de comparaison relatives au poids, à l’âge, au sexe et à la race sont 70 kg, 55 ans, le sexe masculin et la race blanche, respectivement; les groupes de référence pour les données sur l’insuffisance rénale et hépatique sont les sujets ayant une fonction rénale et une fonction hépatique normales.

a)
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée du tofacitinib est de 5 mg
1 f.p.j. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, la dose recommandée est la moitié de la dose totale quotidienne indiquée chez les patients ayant une fonction rénale et une fonction hépatique normales, c.-à-d. que la posologie recommandée du tofacitinib est de 5 mg 2 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction rénale et d’une fonction hépatique normales est de 10 mg 2 f.p.j. et que la posologie recommandée du tofacitinib est de 5 mg 1 f.p.j. lorsque la posologie indiquée en présence d’une fonction rénale et d’une fonction hépatique normales est de 5 mg 2 f.p.j.
b) L’administration de doses additionnelles après la dialyse n’est pas nécessaire.

Rhumatisme psoriasique

Les résultats de l’analyse pharmacocinétique de la population réalisée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique évolutif concordaient avec les résultats observés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Spondylarthrite ankylosante

Les résultats de l’analyse pharmacocinétique populationnelle réalisée chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive concordaient avec les résultats observés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Arthrite juvénile idiopathique évolutive

Les paramètres pharmacocinétiques du tofacitinib ont été étudiés chez des enfants atteints d’AJI évolutive (n = 246; âge : de 2 à < 18 ans, poids corporel : de 11 à 122 kg). D’après l’analyse pharmacocinétique populationnelle, la clairance (CL/F) et le volume de distribution (V/F) du tofacitinib étaient tous deux plus faibles chez les patients de moindre poids au sein d’une population atteinte d’AJI. On s’est servi d’un modèle allométrique pour décrire l’effet du poids corporel sur la clairance et sur le volume de distribution, et les exposants allométriques ont été estimés respectivement à 0,310 et à 0,537. Dans l’éventail des poids corporels (de 11 à 122 kg), la CL était multipliée par un facteur de 0,61 à 1,45, et le V/F, par un facteur de 0,56 à 1,33, comparativement aux valeurs obtenues chez un patient de référence présentant un poids médian de 46,3 kg. D’après le modèle de pharmacocinétique populationnelle, après l’administration biquotidienne de doses établies en fonction du poids (soit 3,2 mg pour les patients pesant de 10 à ≤ 20 kg, 4 mg pour les patients pesant de 20 à ≤ 30 kg et 5 mg pour les patients de ≥ 40 kg), on n’a relevé aucune différence pertinente sur le plan clinique quant à l’exposition au tofacitinib (ASC) en fonction de l’âge ou du poids chez les enfants. Bien que la C_maxait été plus élevée et que la C_minait été moins élevée à mesure que le poids et l’âge diminuaient, on ne s’attend pas à ce que ces différences soient pertinentes sur le plan clinique. Chez les patients atteints d’AJI, l’ASC et la C_minétaient moins élevées à la suite de l’administration d’une dose calculée en fonction du poids que chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde qui avaient reçu un comprimé pelliculé de tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver à température ambiante de 15°C à 30°C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Ces renseignements ne sont pas disponibles pour ce produit pharmaceutique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : (tofacitinib, CP-690,550) est le citrate (un sel; CP-

690,550-10)

Nom chimique : (3R,4R)-4-méthyl-3-(méthyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)- ß-oxo-1-pipéridinepropanenitrile, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1).

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇, 504,5 daltons (ou

312,4 daltons pour la base libre CP-690,550)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le CP-690,550-10 est une poudre de couleur blanche à blanc cassé. La solubilité du CP-690,550-10 dans l’eau (solution non tamponnée; pH de 3,54) est de 2,9 mg/mL.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques, par indication

Polyarthrite rhumatoïde

Description des études cliniques

L’efficacité et l’innocuité du tofacitinib ont été évaluées dans le cadre de cinq études multicentriques, à répartition aléatoire et à double insu, menées chez des patients de 18 ans ou plus atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive diagnostiquée selon les critères de l’ACR (American College of Rheumatology). Les patients présentaient ≥ 6 articulations sensibles et ≥ 6 articulations enflées au moment de la répartition aléatoire (≥ 4 articulations enflées et ≥ 4 articulations sensibles dans le cas de l’étude II). Le tofacitinib, à 5 ou à 10 mg, 2 f.p.j., a été administré en monothérapie (étude I) et en association avec des ARMM non biologiques (étude II) à des patients qui n’ont pas répondu de façon adéquate aux ARMM (non biologiques ou biologiques). Le tofacitinib à 5 ou à 10 mg 2 f.p.j. a été administré en association avec le méthotrexate (MTX) à des patients qui n’ont pas bien répondu au MTX (études III et IV) ou qui ont présenté une réponse insatisfaisante ou une intolérance à au moins un agent biologique inhibiteur du TNF approuvé (étude V).

Les principaux paramètres d’évaluation des études I et V étaient les suivants : la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20, la variation moyenne du score HAQ-DI par rapport au début de l’étude et la proportion de patients ayant obtenu un score DAS28-4(VS) inférieur à 2,6 au 3^emois. Les principaux paramètres d’évaluation des études II, III et IV étaient les suivants : la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 au 6^emois, la variation moyenne du score HAQ-DI entre le début de l’étude et le 3^emois et la proportion de patients ayant obtenu un score DAS28-4(VS) inférieur à 2,6 au 6^emois.

Les caractéristiques démographiques initiales étaient généralement similaires dans tous les groupes de traitement de chaque étude et comparables entre les études. L’âge moyen des patients variait de 50 à 56 ans. La plupart des patients (de 80 à 87 %) étaient des femmes. À l’exception de l’étude A3921044 (46 %), la majorité des patients (de 55 à 86 %) de chaque étude étaient de race blanche. Les données démographiques de chaque étude sont présentées au tableau 19.

L’étude RA-VI (A3921133) était une étude de non-infériorité, multicentrique, ouverte (paramètres évalués à l’insu), à répartition aléatoire et comportant 3 groupes parallèles, visant à évaluer l’innocuité chez des patients ayant reçu un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée à grave qui étaient traités par une dose stable de méthotrexate. Cette étude comprenait 4 362 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui étaient traités, et qui avaient 50 ans ou plus et au moins un autre facteur de risque CV en plus de la polyarthrite rhumatoïde. Les facteurs de risque CV étaient définis comme suit : tabagisme actuel, diagnostic d’hypertension, diabète de type 2, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie comprenant une intervention de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angine de poitrine instable, syndrome coronarien aigu et présence d’une maladie extra-articulaire associée à la polyarthrite rhumatoïde, p. ex. nodules, syndrome de Sjögren, anémie due à une maladie chronique, manifestations pulmonaires.

Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. ou un inhibiteur du TNF (adalimumab à 40 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines en Amérique du Nord ou étanercept à 50 mg par voie s.c. toutes les semaines dans le reste du monde). Il est à noter que conformément à une recommandation du comité de surveillance des données d’innocuité en février 2019, la dose de tofacitinib dans le groupe 10 mg 2 f.p.j. de l’étude a été réduite à 5 mg 2 f.p.j. lorsqu’il a été déterminé que la fréquence d’embolie pulmonaire était accrue dans le groupe tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. par rapport au groupe inhibiteur du TNF. En outre, la mortalité toutes causes confondues était plus élevée dans le groupe tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. que dans les groupes inhibiteurs du TNF et tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. Dans les données finales de l’étude, l’analyse des patients du groupe tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. a été basée sur le traitement initial attribué lors de la répartition aléatoire. Les coparamètres d’évaluation principaux étaient les événements cardiovasculaires indésirables majeurs confirmés et les tumeurs malignes (à l’exclusion du CPAM) confirmées, lesquels ont fait l’objet d’une analyse principale visant à évaluer la non-infériorité du tofacitinib aux deux doses combinées par rapport à l’inhibiteur du TNF utilisé comme témoin. Les résultats ont montré que les critères de non-infériorité prédéfinis pour ces coparamètres d’évaluation principaux n’ont pas été remplis dans le cadre de la comparaison principale des deux doses combinées du tofacitinib et de l’inhibiteur du TNF (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Méthodologie et aspects démographiques de l’étude

Tableau 19 : Résumé des données démographiques des patients dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde

Nº d’étude	Méthodologie de	Posologie, voie d’administration et durée	Nombre	Âge moyen	Femmes	Durée
	l’étude		de sujets	(intervalle)	(%)	moyenne
			(n)			de la
						maladie
						(ans)
Études évaluant les ARMM en traitement de fond*
A3921046 Étude II Sync	MC, DI, GP, CP, R, ARMM en traitement de fond 12 mois	Tofacitinib à 5 ou à 10 mg 2 f.p.j. Placebo → 5 mg Placebo → 10 mg Les patients NR passent à l’étape suivante au 3^emois Tous les patients passent à l’étape suivante au 6^emois	792	52,3 (18 et 86)	81,4	8,1 à 10,2
A3921064 Étude III Standard	MC, DI, GP, CP, R, MTX en traitement de fond 12 mois	Tofacitinib à 5 ou à 10 mg 2 f.p.j. Placebo → 5 mg Placebo → 10 mg Adalimumab à 40 mg, par voie s.c., toutes les 2 semaines Les patients NR passent à l’étape suivante au 3^emois Tous les patients passent à l’étape suivante au 6^emois	717	52,9 (18 et 83)	81,7	6,9 à 9,0

Nº d’étude	Méthodologie de	Posologie, voie d’administration et durée	Nombre	Âge moyen	Femmes	Durée
	l’étude		de sujets	(intervalle)	(%)	moyenne
			(n)			de la
						maladie
						(ans)
A3921044 (analyse d’un an) Étude IV Scan	MC, DI, GP, CP, R, MTX en traitement de fond 24 mois	Tofacitinib à 5 ou à 10 mg 2 f.p.j. Placebo → 5 mg Placebo → 10 mg Les patients NR passent à l’étape suivante au 3^emois Tous les patients passent à l’étape suivante au 6^emois	797	[52,0- 53,7]** (18 et 82)	85,2	8,8 à 5
A3921032 Étude V Step	MC, DI, GP, CP, R, MTX en traitement de fond 6 mois	Tofacitinib à 5 ou à 10 mg 2 f.p.j. Placebo → tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au 3^emois Placebo → tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. au 3^emois	399	55,0 (20 et 84)	84,0	11,2 à 13,0
Études évaluant la monothérapie
A3921045 (Étude I) Solo	MC, DI, GP, CP, R 6 mois	Tofacitinib à 5 ou à 10 mg 2 f.p.j. Placebo → tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au 3^emois Placebo → tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. au 3^emois	610	51,8 (21-81)	86,6	7,3-8,6
Étude évaluant l’innocuité après l’approbation
A3921133 (Étude RA-VI) Surveillance	MC, GP, R, SI ~ 5 ans	Tofacitinib à 5 mg ou à 10 mg 2 f.p.j.*** Adalimumab à 40 par voie s.-c., toutes les 2 semaines (Amérique du Nord) Étanercept à 50 mg par voie s.-c., toutes les semaines (reste du monde)	4362	61.15 (50- 88)	78.2	10.2-10.4

* En plus du traitement qui leur a été assigné au hasard, tous les patients qui ont participé aux études évaluant les ARMM en traitement de fond ont également reçu le méthotrexate (traitement précisé dans les études 1032, 1044 et 1064, permis dans l’étude 1046) ou un autre

ARMM, le méthotrexate chez la plupart des sujets (étude 1046).

** Intervalle des valeurs moyennes dans les groupes de traitement

*** Le groupe de traitement tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. représente les données des patients qui sont passés du tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. au tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. au cours de l’étude par suite d’une modification apportée à l’étude conformément à une recommandation du comité de surveillance des données d’innocuité en février 2019.

n : nombre de patients répartis aléatoirement, MC : multicentrique, DI : double insu, GP : groupe parallèle, CP : contrôlée par placebo, R : répartition aléatoire, NR : non répondeur (patient qui n’a pas réussi à obtenir une amélioration d’au moins 20 % entre le début de l’étude et le 3e mois quant au nombre d’articulations enflées et sensibles/douloureuses), MTX : méthotrexate, ARMM : antirhumatismal modificateur de la maladie, s.c. : sous-cutanée, LT : à long terme; O : ouverte

Résultats des études

Réponse clinique :

Au cours des études I et V, les patients traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. présentaient des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement supérieurs au 3^emois, par rapport aux patients recevant le placebo. Lors des études II, III et IV, les patients traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. présentaient des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement supérieurs au 3^emois et au 6^emois, par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 20). Au cours des études I, II et V, une augmentation du taux de réponse ACR20 (par rapport au placebo) a été observée en l’espace de 2 semaines. Au cours des études II, III et IV, les taux de réponse ACR se sont maintenus jusqu’au 12^emois chez les patients traités par le tofacitinib.

Le pourcentage de patients ayant obtenu des réponses ACR20 à chaque visite de l’étude IV est présenté à la figure 4. Des réponses similaires ont été observées lors des études I, II, III et V.

La proportion de patients ayant obtenu un score DAS28-4(VS) inférieur à 2,6 pour chacune des études est indiquée au tableau 21.

Réponse sur le plan de la capacité fonctionnelle :

L’amélioration de la capacité fonctionnelle a été évaluée au moyen du questionnaire HAQ-DI. Les patients qui recevaient le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ont obtenu une amélioration significativement supérieure de la capacité fonctionnelle entre le début de l’étude et le 3^emois (études I, II, III et V), comparativement aux patients sous placebo. Lors des études I et II, les patients qui recevaient le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ont obtenu une amélioration significativement supérieure de la capacité fonctionnelle comparativement aux patients sous placebo dès la 2^esemaine. Lors de l’étude III, l’amélioration moyenne du score HAQ-DI s’est maintenue jusqu’au 12^emois chez les patients traités par le tofacitinib. Au 3^emois, les patients recevant le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. présentaient des diminutions des scores HAQ-DI par rapport aux valeurs notées au début de l’étude (tableau 22) qui n’étaient pas inférieures à celles observées chez les patients du groupe traités par l’adalimumab.

Tableau 20 : Proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR

	Pourcentage de patients
			Patients ayant		Patients ayant obtenu une			Patients ayant		Patients ayant
	Monothérapie		obtenu une		réponse insatisfaisante au			obtenu une		obtenu une
			réponse		MTX			réponse		réponse
			insatisfaisante					insatisfaisante au		insatisfaisante aux
			aux ARMM					MTX		inhibiteurs du TNF
	Étude I (SOLO)		Étude II (SYNC)		Étude III (Standard)			Étude IV (SCAN)		Étude V (STEP)
Taux de réponse	PBO N = 120	Tofacitini b à 5 mg 2 f.p.j. N = 241	PBO + ARMM N = 157	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. + ARMM N = 311	PBO + MTX N = 106	Tofacitini b à 5 mg 2 f.p.j. + MTX N = 196	ADA à 40 mg toutes les sem. + MTX N = 199	PBO + MTX N = 154	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. + MTX N = 309	PBO N = 131	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. + MTX N = 132
ACR20^† au 3^emois au 6^emois	27 % n.d.	60 %*** 69 %	27 % 31 %	56 %* 53 %*	26 % 28 %	61 %* 52 %*	56 %* 47 %	27 % 25 %	56 %* 51 %*	24 % n.d.	42 %* 52 %
ACR50^††au 3^emois au 6^emois	13 % n.d.	31 %*** 42 %	10 % 13 %	27 %* 34 %*	7 % 12 %	34 %* 37 %*	24 %* 28 %	8 % 8 %	29 %* 32 %*	8 % n.d.	27 %*** 37 %
ACR70^††au 3^emois au 6^emois	6 % n.d.	15 %* 22 %	2 % 3 %	8 % 13 %*	2 % 2 %	12 % 20 %*	9 %* 9 %*	3 % 1 %	11 % 15 %*	2 % n.d.	14 %** 16 %

* p < 0,05, tofacitinib p/r au placebo + MTX/ARMM

** p < 0,001, tofacitinib p/r au placebo + MTX/ARMM *** p < 0,0001, tofacitinib p/r au placebo + MTX/ARMM † Principal paramètre d’évaluation, erreurs de type I limitées †† Paramètre d’évaluation secondaire, erreurs de type I non limitées

Figure 4 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 par visite dans l’étude IV

Tableau 21 : Proportion de patients ayant obtenu un score DAS28-4(VS) < 2,6

Score DAS28-4	Monothérapie		Patients ayant obtenu		Patients ayant obtenu une			Patients ayant		Patients ayant obtenu
(VS) < 2,6			une réponse		réponse insatisfaisante au			obtenu une		une réponse
			insatisfaisante aux		MTX			réponse		insatisfaisante aux
			ARMM					insatisfaisante au		inhibiteurs du TNF
								MTX
	Étude I (SOLO)		Étude II (SYNC)		Étude III (Standard)			Étude IV (SCAN)		Étude V (STEP)
	PBO N = 122	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. N = 243	PBO + ARMM N = 159	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. + ARMM N = 315	PBO + MTX N = 10 8	Tofacitini b à 5 mg 2 f.p.j. + MTX N = 204	ADA à 40 mg toutes les sem. + MTX N = 204	PBO + MTX N = 160	Tofacitini b à 5 mg 2 f.p.j. + MTX N = 321	PBO N = 132	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. + MTX N = 133
Proportion de patients ayant obtenu une réponse au 3^emois (n)	4 % (5)	5 % (13)	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.	2 % (2)	6 % (8)
Proportion de patients ayant obtenu une réponse au 6^emois (n)	n.d.	n.d.	3 %(4)	8 %* (24)	1 % (1)	5 % (11)	6 %* (12)	1 % (2)	6 %^†(19)	n.d.	n.d.

* Valeur statistiquement significative (p < 0,05)

† L’emploi de la méthode descendante dans l’étude IV n’a pas permis d’établir si la différence était statistiquement significative. f.p.j : fois par jour; DAS : score de l’activité de la maladie (Disease Activity Score); VS : vitesse de sédimentation, N : nombre de

patients, n : nombre de patients satisfaisant aux critères prédéfinis

Tableau 22 : Variation moyenne du score HAQ-DI entre le début et la fin de l’étude

	Monothérapie		Patients ayant		Patients ayant obtenu une			Patients ayant		Patients ayant
			obtenu une		réponse insatisfaisante au			obtenu une réponse		obtenu une
			réponse		MTX			insatisfaisante au		réponse
			insatisfaisante aux					MTX		insatisfaisante aux
			ARMM							inhibiteurs du TNF
	Étude I (SOLO)		Étude II (SYNC)		Étude III (Standard)			Étude IV (SCAN)		Étude V (STEP)
Variation moyenne du score HAQ-DI (MC)	PBO N = 109	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. N = 237	PBO + ARMM N = 147	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. + ARMM N = 292	PBO + MTX N = 98	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. + MTX N = 188	ADA à 40 mg toutes les sem.+ MTX N = 190	PBO + MTX N = 146	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. + MTX N = 294	PBO N = 118	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. + MTX N = 117
Au 3^emois*	-0,22	-0,51***	-0,21	-0,47***	-0,25	-0,56***	-0,51***	-0,15	-0,4^†	-0,18	-0,43**

* Principal paramètre d’évaluation de l’efficacité

** p < 0,001, tofacitinib p/r au placebo + MTX/ARMM

*** p < 0,0001, tofacitinib p/r au placebo + MTX/ARMM

† L’emploi de la méthode descendante dans l’étude IV n’a pas permis d’établir si la différence était statistiquement significative. IC : intervalle de confiance; f.p.j. : fois par jour; N : nombre de patients; MC : méthode des moindres carrés

Les résultats sont obtenus à partir du modèle linéaire pour données longitudinales avec la variation par rapport au début de l’étude correspondant à une variable dépendante et le traitement, la visite initiale et la région correspondant aux effets fixes, et le patient correspondant à l’effet aléatoire.

Arthrite psoriasique

Description des essais cliniques

L’efficacité et l’innocuité du tofacitinib ont été évaluées dans le cadre de deux essais multicentriques, contrôlés par placebo, à répartition aléatoire et à double insu, menés chez 816 patients de 18 ans ou plus atteints de rhumatisme psoriasique évolutif. Tous les patients étaient atteints de rhumatisme psoriasique évolutif depuis au moins 6 mois, selon les critères CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis; critères de classification du rhumatisme psoriasique), présentaient au moins 3 articulations sensibles/douloureuses et au moins 3 articulations enflées lors de la sélection et au début de l’étude ainsi qu’une poussée évolutive de psoriasis en plaques lors de la sélection. Des patients atteints de diverses formes de rhumatisme psoriasique (non mutuellement exclusives) ont été inscrits dans les 2 essais cliniques : atteinte de < 5 articulations ou atteinte asymétrique (21 %), atteinte de ≥ 5 articulations (90 %), atteinte interphalangienne distale (61 %), arthrite mutilante (8 %), enthésite (80 %), dactylite (53 %), lésions psoriasiques sur > 3 % de la surface corporelle totale (69 %) ou spondylite (19 %). Ils avaient reçu un diagnostic de rhumatisme psoriasique depuis une période médiane de 5,5 ans (intervalle médian : 3,0 à 6,0 ans). Parmi les sujets répartis aléatoirement au cours des études cliniques contrôlées et à double insu, 54,2 % étaient des femmes et 94,6 % étaient de race blanche. L’âge moyen des patients était de 48,9 ans; 77 d’entre eux (9,4 %) avaient 65 ans ou plus. Tous les patients devaient recevoir un traitement par une dose stable d’ARMM synthétiques classiques (méthotrexate dans 78 % des cas, sulfasalazine dans 13 % des cas, léflunomide dans 7 % des cas et autre ARMM synthétique classique dans 1 % des cas), et ils étaient autorisés à recevoir en dose faible stable une corticothérapie par voie orale (21 % recevaient l’équivalent de ≤ 10 mg/jour de prednisone) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS; 57 %). Dans les deux essais cliniques, les paramètres d’évaluation principaux étaient la réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI entre le début de l’étude et le 3^emois.

L’essai clinique PsA-I (A3921091), d’une durée de 12 mois, a été mené auprès de 422 patients qui avaient obtenu une réponse insatisfaisante à un ARMM synthétique classique (67 % et 33 % avaient obtenu une réponse insatisfaisante à 1 ARMM synthétique classique ou à ≥ 2 ARMM synthétiques classiques, respectivement) et qui n’avaient jamais reçu d’ARMM biologique inhibiteur du TNF (anti-TNF). Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:2:2:1:1 pour recevoir les schémas thérapeutiques suivants : tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., adalimumab à 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, passage du placebo au tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ou passage du placebo au tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., respectivement; le médicament à l’étude était ajouté au traitement de fond par un ARMM synthétique classique. À la visite du 3^emois, tous les patients affectés au groupe placebo passaient à un traitement à l’insu par une dose de tofacitinib préétablie (5 ou 10 mg 2 f.p.j.). L’étude PsA-I n’était pas conçue pour démontrer la non-infériorité ou la supériorité du tofacitinib par rapport à l’adalimumab.

L’essai clinique PsA-II (A3921125), d’une durée de 6 mois, a été mené auprès de 394 patients

qui avaient obtenu une réponse insatisfaisante à au moins 1 anti-TNF homologué (66 %, 19 % et 15 % avaient obtenu une réponse insatisfaisante à 1 anti-TNF, à 2 anti-TNF ou à ≥ 3 anti-TNF, respectivement). Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:2:1:1 pour recevoir les schémas thérapeutiques suivants : tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., passage du placebo au tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ou passage du placebo au tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j., respectivement; le médicament à l’étude était ajouté au traitement de fond par un ARMM synthétique classique. À la visite du 3^emois, les patients affectés au placebo passaient à un traitement à l’insu par une dose de tofacitinib préétablie (5 ou 10 mg 2 f.p.j.), comme dans l’étude PsA-I.

Réponse clinique :

Signes et symptômes

Après 3 mois, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 dans l’étude PsA-I ainsi que les taux de réponse ACR20 et ACR50 dans l’étude PsA-II pour les patients traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. étaient plus élevés (p ≤ 0,05) que dans le groupe placebo; le taux de réponse ACR70 était également plus élevé dans le groupe tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. que dans le groupe placebo dans l’étude PsA-II, mais la différence n’était pas statistiquement significative (p > 0,05) (tableau 23).

Tableau 23 : Proportion (%) de patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant obtenu une réponse clinique et variation moyenne par rapport au début de l’étude dans les études PsA-I et PsA-II

Patients ayant obtenu une réponse

Patients ayant obtenu une réponse insatisfaisante aux inhibiteurs du TNF^b

insatisfaisante aux ARMM synthétiques

classiques^a

(jamais traités par des inhibiteurs du TNF)

Étude PsA-I

Étude PsA-II^c

Groupe de traitement

Placebo

Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.

Adalimumab

Placebo

Tofacitinib

à 5 mg 2 f.p.j.

40 mg/2 sem.,

voie s.c.^f

105

107

106

131

ACR20 3^emois 6^emois 12^emois

33 % s.o. s.o.

50 %* 59 % 68 %

52 % 64 % 60 %

24 % s.o.

50 %*** 60 %

ACR50 3^emois 6^emois 12^emois

10 % s.o. s.o.

28 %** 38 % 45 %

33 % 42 % 41 %

15 % s.o.

30 %* 38 %

ACR70 3^emois

5 %

17 %*

19 %

10 %

17 %

Patients ayant obtenu une réponse

Patients ayant obtenu une réponse insatisfaisante aux inhibiteurs du TNF^b

insatisfaisante aux ARMM synthétiques

classiques^a

(jamais traités par des inhibiteurs du TNF)

Étude PsA-I

Étude PsA-II^c

Groupe de traitement

Placebo

Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.

Adalimumab

Placebo

Tofacitinib

à 5 mg 2 f.p.j.

40 mg/2 sem.,

voie s.c.^f

6^emois 12^emois

s.o. s.o.

18 % 23 %

30 % 29 %

s.o.

21 %

∆ du LEI^d3^emois 6^emois 12^emois

-0,4 s.o. s.o.

-0,8 -1,3 -1,7

-1,1 -1,3 -1,6

-0,5 s.o.

-1,3 -1,5

∆ du DSS^d3^emois 6^emois 12^emois

-2,0 n.d. n.d.

-3,5 -5,2 -7,4

-4,0 -5,4 -6,1

-1,9 s.o.

-5,2 -6,2

PASI75^e3^emois 6^emois 12^emois

15 % s.o. s.o.

43 %*** 46 %

56 %

39 % 55 % 56 %

14 % s.o.

21 % 34 %

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,001; *** p ≤ 0,0001 pour le traitement actif par rapport au placebo au 3^emois (statistiquement significatif); avec correction pour les erreurs de type I.

Abréviations : ∆ du LEI : variation du Leeds Enthesitis Index (indice d’évaluation de l’enthésite de Leeds) par rapport au début de l’étude; ∆ du DSS : variation du Dactylitis Severity Score (score de gravité de la dactylite) par rapport au début de l’étude; ACR20/50/70 : amélioration ≥ 20 %, 50 %, 70 % selon l’American College of Rheumatology; ARMM : antirhumatismal modificateur de la maladie; N : nombre de patients répartis de manière aléatoire et traités; s.o. : sans objet, étant donné que les données sur le placebo ne sont pas disponibles après le 3^emois (après le 3^emois, les patients passaient au tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ou au tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.); s.c. : sous-cutanée; /2 sem. : toutes les deux semaines; PASI : Psoriasis Area and Severity index; PASI75 : amélioration ≥ 75 % du score PASI.

a) Réponse insatisfaisante à au moins un ARMM synthétique classique soit parce qu’il n’était pas jugé suffisamment efficace, soit parce qu’il était mal toléré.
b) Réponse insatisfaisante à au moins un anti-TNF soit parce qu’il n’était pas jugé suffisamment efficace, soit parce qu’il était mal toléré.
c) L’étude PsA-II a duré 6 mois.
d) On ne peut déclarer que les résultats sont significatifs sur le plan statistique pour ces paramètres d’évaluation en raison de l’application de la méthode descendante. Le score initial était > 0 chez ces patients.
e) Chez les patients présentant une surface corporelle touchée ≥ 3 % et un score PASI > 0 au départ.
f) Erreurs de type I non limitées dans ce groupe.

En plus de la réponse ACR obtenue, chez les sujets des études PsA-I et PsA-II traités par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., une amélioration soutenue de chaque composante de la réponse ACR

nombre d’articulations sensibles/douloureuses et nombre d’articulations enflées, évaluation

de la douleur arthritique par le patient, évaluation globale de l’arthrite par le patient et par le médecin, score HAQ-DI et taux de CRP – a été notée entre le début de l’étude et le 3^emois, par rapport aux patients sous placebo (tableau 24).

Tableau 24 : Composantes de la réponse ACR au début et au 3^emois des études PsA-I et PsA-II

		Patients ayant obtenu une réponse				Patients ayant obtenu une réponse insatisfaisante aux inhibiteurs du TNF
		insatisfaisante aux ARMM synthétiques
		classiques
		(jamais traités par des inhibiteurs du
		TNF)
		Étude PsA-I					Étude PsA-II
Groupe de traitement		Placebo			Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.	Adalimumab		Placebo		Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j.
	à
	40 mg/2 sem.
	, voie s.c.
N au début de l’étude	105		107	106		131			131
Composante de la réponse ACR^a
Nombre d’articulations sensibles ou douloureuses (0-68) Début de l’étude 3^emois	20,6 14,6		20,5 12,2	17,1 10,8		19,8 15,1			20,5 11,5
Nombre d’articulations enflées (0-66) Début de l’étude 3^emois	11,5 7,1		12,9 6,3	9,8 4,0		10,5 7,7			12,1 4,8
Évaluation de la douleur arthritique par le patient^b Début de l’étude 3^emois	53,2 44,7		55,7 34,7	50,7 32,5		54,9 48,0			56,4 36,1
Évaluation globale de l’arthrite par le patient^b Début de l’étude 3^emois	53,9 44,4		54,7 35,5	50,6 32,9		55,8 49,2			57,4 36,9
HAQ-DI^c Début de l’étude 3^emois	1,11 0,95		1,16 0,81	1,10 0,75		1,25 1,09			1,26 0,88
Évaluation globale de l’arthrite par le médecin^b Début de l’étude 3^emois	53,8 35,4		54,6 29,5	50,5 26,3		53,7 36,4			53,5 27,0

		Patients ayant obtenu une réponse			Patients ayant obtenu une réponse insatisfaisante aux inhibiteurs du TNF
		insatisfaisante aux ARMM synthétiques
		classiques
		(jamais traités par des inhibiteurs du
		TNF)
		Étude PsA-I				Étude PsA-II
Taux de CRP (mg/L) Début de l’étude 3^emois	10,4 8,60		10,5 4,02	14,3 3,10	12,1 11,44		13,8 7,72

a Les données indiquées correspondent à la moyenne au début de l’étude et au 3e mois. b Échelle visuelle analogique; 0 = le meilleur résultat, 100 = le moins bon résultat.

c HAQ-DI : Health Assessment Questionnaire Disability Index (indice de capacité fonctionnelle du questionnaire d’évaluation de la santé); 0 = le meilleur résultat, 3 = le moins bon résultat; 20 questions; catégories : habillement et soins personnels, capacité de se lever, alimentation, marche, hygiène, capacité d’atteindre des objets, préhension et activités.

Le pourcentage de patients ayant obtenu des réponses ACR20 à chaque visite des études PsA-I et PsA-II est présenté à la figure 5. Dans les deux études, chez les patients traités par le tofacitinib, le taux de réponse ACR20 était significativement plus élevé en l’espace de 2 semaines que dans le groupe placebo (figure 5).

Figure 5 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 par visite

a)
Jusqu’au 12^emois de l’étude PsA-I
1. b) Jusqu’au 6^emois de l’étude PsA-II^a

Au cours des études PsA-I et PsA-II, la comparaison du tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., du tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. et de l’adalimumab (étude PsA-I seulement) au placebo a donné des résultats significatifs (p ≤ 0,05) aux mois 0,5, 1, 2 et

/2 sem. : toutes les 2 semaines; f.p.j. : fois par jour; s.c. : sous-cutanée.

Les patients affectés de façon aléatoire au groupe placebo sont passés à l’insu à un traitement par le tofacitinib à 5 mg ou à 10 mg 2 f.p.j. au 3^emois; les résultats concernant la portion tofacitinib de la séquence placebo → tofacitinib (donc, après le 3^emois) ne sont pas inclus dans la figure, pour faciliter la lecture.

a) L'étude PsA-II a duré 6 mois.

Capacité fonctionnelle :

Tableau 25 : Variation du score HAQ-DI par rapport aux valeurs initiales lors des études PsA-I et PsA-II

Variation du score HAQ-DI selon la moyenne des moindres carrés

(MMC) par rapport au début de l’étude

Patients ayant obtenu une réponse

Patients ayant obtenu une réponse insatisfaisante aux inhibiteurs du TNF^b

insatisfaisante aux ARMM synthétiques

classiques^a

(jamais traités par des inhibiteurs du

TNF)

Étude PsA-I

Étude PsA-II

Groupe de traitement

Placebo

Tofacitinib

à 5 mg 2 f.p.j.

Adalimumab

Placebo

Tofacitinib

à 5 mg 2 f.p.j.

40 mg/2 sem.,

voie s.c.^c

104

107

106

131

129

3^emois

-0,18

-0,35*

-0,38

-0,14

-0,39***

6^emois

s.o.

-0,45

-0,43

s.o.

-0,44

12^emois

s.o.

-0,54

-0,45

s.o.

* p ≤ 0,05; *** p ≤ 0,0001 pour le traitement actif par rapport au placebo au 3^emois (statistiquement significatif); avec correction pour les erreurs de type I.

Abréviations : ARMM : antirhumatismal modificateur de la maladie; HAQ-DI : Health Assessment Questionnaire Disability Index (indice de capacité fonctionnelle du questionnaire d’évaluation de la santé); N : nombre total de patients dans l’analyse statistique; s.c. : sous-cutanée; /2 sem. : toutes les 2 semaines; s.o. : sans objet, étant donné que les données sur le placebo ne sont pas disponibles après le 3^emois (après le 3^emois, les patients passent au tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. ou au tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.).

a) Réponse insatisfaisante à au moins un ARMM synthétique classique soit parce qu’il n’était pas jugé suffisamment efficace, soit parce qu’il était mal toléré.
b) Réponse insatisfaisante à au moins un anti-TNF soit parce qu’il n’était pas jugé suffisamment efficace, soit parce qu’il était mal toléré.
c) Erreurs de type I non limitées dans ce groupe

Au 3^emois des études PsA-I et PsA-II, le taux de réponse d’après le score HAQ-DI (diminution ≥ 0,35 unité du score par rapport à la valeur initiale) s’établissait à 53 % et à 50 %, respectivement, dans les groupes tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., à 31 % et à 28 %, respectivement, dans les groupes placebo et à 53 % dans le groupe adalimumab à 40 mg toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée (étude PsA-I seulement).

Spondylarthrite ankylosante

Le programme de développement clinique visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de tofacitinib comprenait une étude comparative de confirmation avec placebo (étude AS-I). Les patients présentaient une maladie évolutive, définie par un score de 4 ou plus à l’indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; indice de Bath d’activité de la spondylarthrite ankylosante) ainsi qu’à la question 2 du questionnaire BASDAI sur la douleur dorsale, bien qu’ils aient été traités par des AINS, des corticostéroïdes ou des ARMM.

L’étude AS-I est un essai clinique comparatif avec placebo de 48 semaines, mené à double insu et avec répartition aléatoire auprès de 269 adultes ayant obtenu une réponse insatisfaisante (réponse clinique insatisfaisante ou intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir à l’insu soit tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., soit un placebo pendant 16 semaines, après quoi tous les patients passaient à tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. pour 32 autres semaines. Le paramètre d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS 20 à la semaine 16.

Du début de l’étude à la semaine 16, approximativement 7 % et 21 % des patients prenaient en concomitance du méthotrexate ou de la sulfasalazine, respectivement. De plus, les patients étaient autorisés à recevoir des corticostéroïdes par voie orale en dose faible stable (8,6 % en ont reçu) et/ou des AINS (81,8 % en ont reçu) du début de l’étude à la semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients avaient présenté une réponse insatisfaisante à 1 ou 2 inhibiteurs du TNF.

Réponse Clinique

À la semaine 16, les patients traités par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. avaient obtenu des améliorations supérieures des réponses ASAS 20 et ASAS 40, comparativement au groupe placebo (tableau 26). Les réponses des patients recevant tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. se sont maintenues entre la semaine 16 et la semaine 48.

Tableau 26 : Réponses ASAS 20 et ASAS 40 à la semaine 16 de l’étude AS-I

	Placebo	Tofacitinib à	Différence par
	(N = 136)^†	5 mg 2 f.p.j.	rapport au
		(N = 133)^‡	placebo
			(IC à 95 %)
Réponse ASAS 20*, %	29	56	27 (16, 38)**
Patients n’ayant jamais pris d’ARMMb	33	62	28 (15, 42)
RI-iTNF ou emploi d’un ARMMb (sans RI)	16	39	23 (1, 44)
Réponse ASAS 40*, %	13	41	28 (18, 38)**
Patients n’ayant jamais pris d’ARMMb	14	45	31 (19, 43)
RI-iTNF ou emploi d’un ARMMb (sans RI)	7	26	19 (2, 37)

† 105 patients n’ayant jamais pris d’ARMMb et 31 qui avaient présenté une RI-iTNF ou qui avaient déjà pris un ARMMb.

‡ 102 patients n’ayant jamais pris d’ARMMb et 31 qui avaient présenté une RI-iTNF ou qui avaient déjà pris un ARMMb.

* Erreurs de type I limitées.

** p < 0,0001.

RI-iTNF : réponse insatisfaisante à un inhibiteur du TNF

À la semaine 16, les améliorations des composantes de la réponse ASAS et d’autres mesures de l’activité de la maladie étaient plus importantes chez les patients ayant reçu tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. que chez ceux ayant reçu le placebo, comme le montre le tableau 27.

Tableau 27 : Composantes de la réponse ASAS et autres mesures de l’activité de la maladie à la semaine 16 de l’étude AS-I

	Placebo		Tofacitinib à 5 mg 2		Différence par
	(N = 136)		f.p.j.		rapport au placebo
			(N = 133)		(IC à 95 %)
	Début de	Semaine	Début de	Semaine
	l’étude	16	l’étude	16
	(moyenne)	(variation	(moyenne)	(variation
		[MMC]		[MMC]
		par		par
		rapport		rapport
		au début		au début
		de		de
		l’étude)		l’étude)
Composantes ASAS
Évaluation globale de l’activité de la maladie par le patient^a,*	7,0	–0,9	6,9	–2,5	–1,6 (–2,07, –1,05)**
Ensemble des douleurs à la colonne vertébrale^a,*	6,9	–1,0	6,9	–2,6	–1,6 (–2,10, –1,14)**
Score BASFI^b,*	5,9	–0,8	5,8	–2,1	–1,2 (–1,66, –0,80)**
Inflammation^c,*	6,8	–1,0	6,6	–2,7	–1,7 (–2,18, –1,25)**
hsCRP^f,* (mg/dL)	1,8	–0,1	1,6	–1,1	–1,0 (–1,20, –0,72)**
ASDAS-CRP^g,*	3,9	–0,4	3,8	–1,4	–1,0 (–1,16, –0,79)**

* Erreurs de type I limitées.

** p < 0,0001.

Les estimations ont été calculées au moyen d’un modèle à effets mixtes et à mesures répétées utilisant des données recueillies pendant le traitement.

a) Mesurées sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = non actives ou absence de douleur et 10 = très actives ou douleur la plus vive.
b)
L’indice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; indice de Bath de capacité fonctionnelle des patients atteints de spondylarthrite ankylosante) a été mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = facile et
10 = impossible.
c) Le niveau d’inflammation correspond à la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par les patients dans le questionnaire BASDAI.
f) hsCRP (High sensitivity C-reactive protein) : protéine C réactive mesurée au moyen d’une méthode de dosage ultrasensible.
g)
ASDAS-CPR (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score with C-Reactive Protein) : score d’activité de la spondylarthrite ankylosante avec mesure du taux de protéine C réactive.
MMC : moyenne (moindres carrés)

Les améliorations de la réponse ASAS 20 ont été observées à partir de la semaine 2. La figure 6 indique le pourcentage de patients qui avaient obtenu une réponse ASAS 20 à chacune des visites.

Figure 6 : Évolution des taux de réponse ASAS 20 jusqu’à la semaine 16 de l’étude AS-I

ET : erreur type

Les patients pour lesquels il manquait des données étaient classés comme des non-répondeurs.

Autres résultats liés à la santé

À la semaine 16, les patients traités par tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. avaient obtenu une plus grande amélioration par rapport aux valeurs initiales pour ce qui est du score au questionnaire sur la qualité de vie des patients atteints de spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (–4,0 vs –2,0) que les patients qui avaient reçu le placebo (p < 0,001).

Colite ulcéreuse

Description des études cliniques

L’efficacité et l’innocuité du tofacitinib dans le traitement des adultes atteints de colite ulcéreuse évolutive modérée à grave (score Mayo de 6 à 12 avec un sous-score ≥ 2 à l’endoscopie et un sous-score ≥ 1 pour la rectorragie) ont été évaluées dans trois études multicentriques, contrôlées par placebo, à double insu et à répartition aléatoire : deux études identiques sur le traitement d’induction (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2) suivies d’une étude sur le traitement d’entretien (OCTAVE Sustain). Les patients inscrits n’avaient pas répondu à au moins un traitement classique, y compris les corticostéroïdes, les immunomodulateurs ou un du TNF_i. L’administration concomitante de doses stables

d’aminosalicylates et de corticostéroïdes oraux (dose quotidienne de prednisone pouvant atteindre jusqu’à 25 mg ou corticothérapie équivalente) était permise avec une réduction graduelle des corticostéroïdes jusqu’au retrait obligatoire dans les 15 semaines suivant l’admission à l’étude sur le traitement d’entretien. Le tofacitinib a été administré en monothérapie (c.-à-d. sans l’emploi concomitant de produits biologiques ni d’immunosuppresseurs) pour le traitement de la colite ulcéreuse.

Tableau 28 : Études cliniques de phase III sur l’emploi du tofacitinib à 5 et à 10 mg 2 f.p.j. chez des patients atteints de colite ulcéreuse

Études		OCTAVE Inductio	n		OCTAVE	OCTAVE Sustain (A3921096)
		1			Induction 2
		(A3921094)			(A3921095)
Groupes de traitement (répartition aléatoire)	Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. Placebo (4:1)			Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. Placebo (4:1)		Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. Placebo (1:1:1)
Nombre de patients admis	598			541		593
Durée de l’étude	8 semaines			8 semaines		52 semaines
Paramètres d’efficacité principaux	Rémission			Rémission		Rémission
Paramètres d’efficacité secondaire clés	Amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie			Amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie		Amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie Rémission soutenue sans corticostéroïdes chez les patients en rémission au début de l’étude
Échec antérieur d’un inhibiteur du TNF	51,3 %			52,1 %		44,7 %
Échec antérieur d’un corticostéroïde	74,9 %			71,3 %		75,0 %
Échec antérieur d’un immunosuppresseur	74,1 %			69,5 %		69,6 %
Utilisation d’un corticostéroïde au début de l’étude	45,5 %			46,8 %		48,7 %

De plus, une étude ouverte de prolongation à long terme (OCTAVE Open) a été menée (voir plus bas pour de plus amples renseignements).

Données sur l’efficacité du traitement d’induction (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2) : Le paramètre d’évaluation principal des études OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2 était la proportion de patients en rémission à la 8^esemaine (c.-à-d. score Mayo total ≤ 2 sans sous-score individuel ˃ 1 et sous-score de 0 pour la rectorragie). Le paramètre secondaire clé d’évaluation était la proportion de patients ayant obtenu une amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie à la 8^esemaine (c.-à-d. sous-score de 0 ou de 1 à l’endoscopie). Ces paramètres ont été évalués selon l’interprétation centralisée de l’endoscopie.

Une proportion significativement plus importante de patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. a obtenu une rémission et une amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie à la 8^esemaine comparativement au placebo dans les deux études, comme l’indique le tableau 29.

Tableau 29 : Proportion de patients ayant satisfait aux paramètres d’efficacité à la 8^esemaine

(OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2, interprétation centralisée de l’endoscopie)

		OCTAVE Induction 1
Paramètre		Placebo N = 122			Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. N = 476	Différence entre
				le tofacitinib à
	10 mg 2 f.p.j. et
	le placebo
	(IC à 95 %)
Rémission^a	8,2 %		18,5 %	10,3 (4,3; 16,3)^‡
Amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie^b	15,6 %		31,3 %	15,7 (8,1; 23,4)^†
		OCTAVE Induction 2
Paramètre		Placebo N = 112			Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. N = 429	Différence entre
				le tofacitinib à
	10 mg 2 f.p.j. et
	le placebo
	(IC à 95 %)
Rémission^a	3,6 %		16,6 %	13,0 (8,1; 17,9)^†
Amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie^b	11,6 %		28,4 %	16,8 (9,5; 24,1)^†

† p < 0,001; ‡ p < 0,05

N : nombre de patients retenus pour l’analyse

a)
Paramètre d’évaluation principal : La rémission était définie comme étant une rémission clinique (score Mayo
≤ 2 sans sous-score individuel > 1) et un sous-score de 0 pour la rectorragie.
b) Paramètre secondaire clé d’évaluation : L’amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie était définie comme étant un sous-score Mayo à l’endoscopie de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, diminution de la vascularisation).

Dans les deux sous-groupes de patients, ayant eu ou non un échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF, une plus grande proportion de patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. a obtenu une rémission et une amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie à la 8^esemaine comparativement au placebo. Cette différence relative au traitement était constante entre les deux sous- groupes (tableau 30).

Tableau 30 : Proportion de patients ayant satisfait au paramètre principal et aux paramètres secondaires clés d’évaluation de l’efficacité à la 8^esemaine selon le sous-groupe de traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2, interprétation centralisée de l’endoscopie)

	OCTAVE Induction 1 (A3921094)
Paramètre			Placebo N = 122	Tofacitinib à 10 mg
		2 f.p.j.
		N = 476
Rémission à la 8^esemaine^a
Avec un échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF		1,6 % (1/64)	11,1 % (27/243)
Sans échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^b		15,5 % (9/58)	26,2 % (61/233)
Amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie à la 8^esemaine^c
Avec un échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF		6,3 % (4/64)	22,6 % (55/243)
Sans échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^b		25,9 % (15/58)	40,3 % (94/233)
	OCTAVE Induction 2 (A3921095)
Paramètre			Placebo N = 112	Tofacitinib à 10 mg
		2 f.p.j.
		N = 429
Rémission à la 8^esemaine^a
Avec un échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^d		0,0 % (0/60)	11,7 % (26/222)
Sans échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^b		7,7 % (4/52)	21,7 % (45/207)
Amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie à la 8^esemaine^c
Avec un échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^d		6,7 % (4/60)	21,6 % (48/222)
Sans échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^b		17,3 % (9/52)	35,7 % (74/207)

N : nombre de patients retenus pour l’analyse;

a)
La rémission était définie comme étant une rémission clinique (score Mayo ≤ 2 sans sous-score individuel > 1)
et un sous- score de 0 pour la rectorragie.
b)
Patient ayant eu un échec à au moins 1 traitement classique (corticostéroïdes, azathioprine, 6-
mercaptopurine), mais qui n’avait pas d’antécédents d’échec à un traitement par un inhibiteur du TNF.
c)
L’amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie était définie comme étant un sous-score Mayo
à l’endoscopie de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, diminution de la vascularisation).
d) Réponse insatisfaisante, perte de réponse ou intolérance à un traitement par un inhibiteur du TNF.

Des diminutions aux sous-scores de rectorragie et de fréquence des selles ont été observées dès la 2^esemaine chez les patients traités par le tofacitinib.

La réponse clinique était définie comme étant une diminution ≥ 3 points et ≥ 30 % du score Mayo par rapport aux valeurs initiales accompagnée d’une diminution ≥ 1 point du sous-score pour la rectorragie ou d’un sous-score absolu de 0 ou de 1 pour la rectorragie. Une réponse clinique a été observée chez 60 % des patients traités par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. comparativement à 33 % des patients sous placebo dans l’étude OCTAVE Induction 1 et chez 55 % comparativement à 29 % dans l’étude OCTAVE Induction 2.

Traitement d’entretien (OCTAVE Sustain) :

Un total de 593 patients ayant terminé un traitement de 8 semaines dans l’une des études sur le traitement d’induction et ayant obtenu une réponse clinique ont de nouveau été répartis de façon aléatoire dans l’étude OCTAVE Sustain; 179 des 593 patients (30 %) étaient en rémission au début de l’étude OCTAVE Sustain.

Le paramètre d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission à la 52^esemaine. Les deux paramètres secondaires clés d’évaluation étaient la proportion de patients présentant une amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie à la 52^esemaine et la proportion de patients présentant une rémission soutenue sans corticostéroïdes aux 24^eet 52^esemaines parmi les patients qui étaient en rémission au début de l’étude OCTAVE Sustain.

Une proportion significativement plus importante de patients des groupes tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. et tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. a satisfait au paramètre principal et aux deux paramètres secondaires clés d’évaluation, comme l’indique le tableau 31.

Tableau 31 : Proportion de patients ayant satisfait au paramètre principal et aux paramètres secondaires clés d’évaluation de l’efficacité à la 52^esemaine (traitement d’entretien, étude OCTAVE Sustain, interprétation centralisée de l’endoscopie)

Paramètre	Placebo N = 198	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. N = 198		Différence	Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. N = 197		Différence
				entre le			entre le
				tofacitinib à			tofacitinib à
				5 mg 2 f.p.j.			10 mg 2 f.p.j.
				et le placebo			et le placebo
				(IC à 95 %)			(IC à 95 %)
Rémission^a	11,1 %	34,3 %	23,2 (15,3; 31,2)*		40,6 %	29,5 (21,4; 37,6)*
Amélioration de	13,1 %	37,4 %	24,2 (16,0;		45,7 %	32,6 (24,2;

Paramètre	Placebo N = 198	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. N = 198		Différence	Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. N = 197		Différence
				entre le			entre le
				tofacitinib à			tofacitinib à
				5 mg 2 f.p.j.			10 mg 2 f.p.j.
				et le placebo			et le placebo
				(IC à 95 %)			(IC à 95 %)
l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie^b			32,5)*			41,0)*
Rémission soutenue sans corticostéroïdes aux 24^eet 52^esemaines parmi les patients en rémission au début de l’étude^c	N = 59 5,1 %	N = 65 35,4 %	30,3 (17,4; 43,2)*		N = 55 47,3 %	42,2 (27,9; 56,5)*

* p < 0,0001

N : nombre de patients retenus pour l’analyse

a)
La rémission était définie comme étant une rémission clinique (score Mayo ≤ 2 sans sous-score individuel > 1)
et un sous-score de 0 pour la rectorragie.
b) L’amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie était définie comme étant un sous-score Mayo à l’endoscopie de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, diminution de la vascularisation).
c) La rémission soutenue sans corticostéroïdes était définie comme étant une rémission sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite aux 24^eet 52^esemaines.

De plus, parmi les 179 patients en rémission au début de l’étude (59 dans le groupe placebo, 65 dans le groupe tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. et 55 dans le groupe tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.), le taux de patients ayant obtenu une rémission à la 52^esemaine (c.-à-d. maintien de la rémission) était plus important dans les groupes tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (46 %) et à 10 mg 2 f.p.j. (56 %) par rapport au placebo (10 %).

Dans les deux sous-groupes de patients ayant eu ou non un échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF, la proportion de patients traités soit par le tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j., soit par tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. était plus importante par rapport au placebo pour le paramètre principal et les paramètres secondaires clés d’évaluation; cependant, il était impossible d’en déterminer la signification statistique (voir le tableau 32).

Tableau 32 : Proportion de patients ayant satisfait au paramètre principal et aux paramètres secondaires clés d’évaluation de l’efficacité dans l’étude sur le traitement d’entretien OCTAVE Sustain (A3921096) selon le sous-groupe de traitement par un inhibiteur du TNF (interprétation centralisée de l’endoscopie)

Paramètre	Placebo N = 198	Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. N = 198		Tofacitinib
				à 10 mg
				2 f.p.j.
				N = 197
Rémission à la 52^esemaine^a
Avec un échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^e	10/89 (11,2 %)	20/83 (24,1 %)	34/93 (36,6 %)
Sans échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^b	12/109 (11,0 %)	48/115 (41,7 %)	46/104 (44,2 %)
Amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie à la 52^esemaine^c
Avec un échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^e	11/89 (12,4 %)	25/83 (30,1 %)	37/93 (39,8 %)
Sans échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^b	15/109 (13,8 %)	49/115 (42,6 %)	53/104 (51,0 %)
Rémission soutenue sans corticostéroïdes aux 24^eet 52^esemaines parmi les patients en rémission au début de l’étude^d
Avec un échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^e	1/21 (4,8 %)	4/18 (22,2 %)	7/18 (38,9 %)
Sans échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF^b	2/38 (5,3 %)	19/47 (40,4 %)	19/37 (51,4 %)

N : nombre de patients retenus pour l’analyse.

a) La rémission était définie comme étant score Mayo ≤ 2 sans sous-score individuel > 1 et un sous-score de 0 pour la rectorragie.
b) Patient ayant eu un échec à au moins 1 traitement classique (corticostéroïdes, azathioprine, 6-mercaptopurine), mais qui n’avait pas d’antécédents d’échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF.
c) L’amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie était définie comme étant un sous-score Mayo à l’endoscopie de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, diminution de la vascularisation).
d) La rémission soutenue sans corticostéroïdes était définie comme étant une rémission sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite aux 24^eet 52^esemaines.
e) Un échec à un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF dans ce programme était défini comme étant une réponse insatisfaisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement par un inhibiteur du TNF.

Étude de prolongation sans insu (OCTAVE Open) :

Les patients n’ayant pas obtenu de réponse clinique dans l’une des études sur le traitement d’induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) après un traitement de 8 semaines par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. étaient admissibles à une étude ouverte de prolongation (OCTAVE Open). Après 8 semaines additionnelles de traitement par le tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. dans l’étude OCTAVE Open, 53 % des patients (155/293) ont obtenu une réponse clinique et 14 % (42/292) ont obtenu une rémission.

Arthrite juvénile idiopathique évolutive

L’innocuité et l’efficacité de tofacitinib chez des patients de 2 à < 18 ans atteints d’AJI ont été évaluées lors d’une étude de phase III avec retrait (étude JIA-I; A3921104, déjà terminée) et d’une étude de prolongation de longue durée (EPLD; étude A3921145, toujours en cours). Les effectifs des études comprenaient des patients atteints de polyarthrite positive ou négative pour le facteur rhumatoïde (RF) d’oligoarthrite étendue ou d’AJI idiopathique sans symptômes généraux qui avaient présenté une réponse insatisfaisante ou une intolérance à au moins un ARMM, ainsi que des patients atteints d’arthrite psoriasique juvénile ou d’arthrite avec enthésite qui avaient obtenu une réponse insatisfaisante aux AINS.

Tous les patients admis à l’étude JIA-I ont reçu, sans insu, le tofacitinib en comprimés pelliculés à 5 mg ou en solution orale à une dose équivalente en fonction du poids, 2 f.p.j. pendant 18 semaines (phase préliminaire). Les patients qui présentaient au moins une réponse JIA-ACR30 à la fin de la période sans insu ont été répartis aléatoirement (1:1) pour recevoir soit le tofacitinib à 5 mg en comprimés pelliculés ou en solution orale, soit un placebo pendant la phase comparative avec placebo sans insu de 26 semaines. En tout, 34 % des patients avaient déjà été exposés à un inhibiteur du TNF dans le cadre de l’étude JIA-I. Le traitement au moyen de doses stables d’un corticostéroïde ou de MTX était autorisé, mais non obligatoire; le tiers et les deux tiers environ des patients recevaient respectivement des corticostéroïdes et du MTX pendant les phases préliminaire et à double insu. Ceux qui n’avaient pas obtenu une réponse JIA-ACR30 à la fin de la phase préliminaire sans insu ou qui avaient subi une poussée à quelque moment que ce soit ont été retirés de l’étude, mais étaient autorisés à participer à l’EPLD. La poussée de la maladie était définie comme une aggravation de 30 % ou plus d’au moins 3 des 6 variables des mesures principales de l’AJI, sans que plus d’une des autres mesures principales de la réponse se soit améliorée de 30 % ou plus.

Au total, 225 patients atteints d’AJI ont été sélectionnés pour la phase préliminaire sans insu de l’étude JIA-I. De ces patients, 173 (76,9 %) ont été répartis aléatoirement dans le cadre de la phase à double insu en vue de recevoir soit le tofacitinib (n = 88), soit un placebo (n = 85). Le paramètre d’évaluation principal pour l’étude JIA-I était le nombre de poussées de la maladie survenues à la semaine 44, par rapport au début de la phase à double insu (semaine 18). La population retenue pour l’analyse de l’efficacité était composée des sous-groupes atteints de polyarthrite positive ou négative pour le FR, d’oligoarthrite étendue ou d’AJI idiopathique sans symptômes généraux. Les patients atteints d’arthrite psoriasique juvénile ont été inclus en tant que sous-groupe distinct pour l’analyse de l’efficacité. Les patients atteints d’arthrite avec enthésite n’ont pas été pris en compte pour cette analyse.

Signes et symptômes

On a constaté significativement moins de poussées de la maladie chez les patients sous tofacitinib à la semaine 44 que chez les patients sous placebo (29,2 % [21/72] c. 52,9 % [37/70]; différence par rapport au placebo : −23,7 % [IC à 95 % : de −39 % à −8 %]; p = 0,0031). La survenue de poussées de la maladie en fonction des visites pour l’étude JIA-I est présentée à la figure 7.

Figure 7 : Poussées de la maladie survenues par visite lors de la phase à double insu de l’étude JIA-I

É.-T. : écart-type; f.p.j. : fois par jour; N : nombre total de patients.

La phase à double insu de 26 semaines s’étendait de la semaine 18 à la semaine 44, à partir du jour de la répartition aléatoire.

Le sous-groupe des patients atteints d’AJI comprenait ceux atteints de polyarthrite positive ou négative pour le FR, d’oligoarthrite étendue et d’AJI sans manifestations générales.

Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique juvénile (sous-type d’AJI), les résultats obtenus quant à la fréquence des poussées étaient plus favorables avec le tofacitinib (28,6 %; n = 2/7) qu’avec le placebo (75,0 %, n = 6/8) et concordaient avec ceux observés dans la population globale de l’étude.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Les comprimés d'APO-TOFACITINIB 5 mg et 10 mg ont satisfait aux critères de dispense fondée sur le Système de Classification Biopharmaceutique (SCB) comparativement aux dosages respectifs des comprimés de XELJANZ^MD(tofacitinib, sous forme de citrate de tofacitinib) (Pfizer Canada ULC).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE

Toxicité de doses uniques et de doses multiples

Le tofacitinib a causé la mort de rats ayant reçu des doses orales uniques ≥ 500 mg/kg. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu’à 3 mg/kg n’ont pas entraîné de toxicité locale ou générale chez les rats. Chez les singes cynomolgus ayant reçu des doses orales uniques ≥ 200 mg/kg (en 3 doses fractionnées à 7 heures d’intervalle environ [3 f.p.j.]), des vomissements et une diminution de l’activité ont été observés.

Les fonctions organiques immunitaire et hématopoïétique ont été reconnues comme les principales cibles des études de toxicité de doses multiples. Les effets sur le système immunitaire (notamment diminution du taux des lymphocytes circulants, déplétion lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate, du thymus et de la moelle osseuse, et infections bactériennes et virales) étaient conformes à ceux de l’inhibition des JAK1/3. Des diminutions du taux d’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre d’érythrocytes et de réticulocytes ont été attribuées à l’inhibition de la JAK2. Ces effets étaient généralement réversibles pendant la phase de rétablissement de 4 semaines dans les études de 4 semaines et de 6 semaines menées sur des singes et des rats, respectivement. L’administration répétée de doses orales allant jusqu’à 10 mg/kg 1 f.p.j. (soit jusqu’à environ 15 ou 7,6 fois l’exposition clinique chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.) à des rats et celle de doses de 1 mg/kg 2 f.p.j. (soit environ 1 ou 0,5 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.) à des singes cynomolgus adultes ont été tolérées dans le cadre d’études d’une durée maximale de 6 mois et de 39 semaines, respectivement. Au cours de l’étude de 39 semaines menée sur de jeunes singes, la réponse des anticorps thymodépendants à la vaccination antigénique était diminuée à la dose élevée de 5 mg/kg 2 f.p.j., qui correspond à environ 5 ou 2,5 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.

Mutagenèse

Le tofacitinib n’a pas eu d’effet mutagène lors des essais in vitro de mutation inverse sur bactéries. Des hausses reproductibles d’anomalies chromosomiques ont été observées lors d’une analyse cytogénétique in vitro sur des lymphocytes humains, à des concentrations cytotoxiques élevées, avec activation métabolique, mais aucun effet n’a été observé lors de l’analyse sans activation métabolique. Au cours des études de suivi, le tofacitinib n’a pas eu d’effet mutagène sur les cellules de mammifères (test de dépistage in vitro de mutations au locus HGPRT de cellules ovariennes du hamster chinois [CHO/HGPRT]) et n’a pas induit de lésion primaire de l’ADN lors de tests in vivo/in vitro de synthèse d’ADN non programmée sur des cultures primaires d’hépatocytes de rats. Le tofacitinib s’est également révélé dépourvu d’effet mutagène in vivo lors de l’épreuve du micronoyau dans les cellules de rat.

Carcinogenèse

Lors d’une étude de 39 semaines sur la toxicité de doses multiples chez des singes adultes, des lymphomes ont été observés à la dose élevée de 5 mg/kg 2 f.p.j. (environ 6 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 mg 2 f.p.j., ou environ 3 fois à la dose de 10 mg 2 f.p.j.), mais non à la dose plus faible de 1 mg/kg 2 f.p.j. (environ 1 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 mg

2 f.p.j., ou environ 0,5 fois à la dose de 10 mg 2 f.p.j.). Aucune tumeur liée au traitement n’a été observée lors d’une étude de 6 mois menée chez des souris transgéniques rasH2 recevant une dose élevée maximale de 200 mg/kg/jour, soit environ 38 ou 19 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans menée chez le rat, le tofacitinib a entraîné une augmentation du nombre de tumeurs bénignes des cellules de Leydig et du nombre d’hibernomes malins (tumeurs développées aux dépens de la graisse brune) à des doses orales ≥ 30 mg/kg/jour (≥ 35 ou 17 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.) et du nombre de thymomes bénins à la dose de 100/75 mg/kg/jour (environ 187 ou 94 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.). Aucune tumeur liée au traitement n’a été décelée chez les rats recevant la dose de 10 mg/kg/jour (environ 16 ou 8 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.). La pertinence de la présence des tumeurs bénignes des cellules de Leydig quant aux risques chez l’humain demeure inconnue.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Le tofacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles; toutefois, chez les femelles traitées, le tofacitinib a entraîné une baisse du taux de gestation et du nombre de corps jaunes, de sites d’implantation et de fœtus viables, ainsi qu’une augmentation de résorptions précoces à des doses orales ≥ 10 mg/kg/jour (≥ 15 ou 8 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.). La dose sans effet nocif observable (DSENO) relative à la fertilité des femelles et au développement embryonique précoce était de 1 mg/kg/jour (environ 1 ou 0,6 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.).

Le tofacitinib s’est révélé tératogène (anomalies externes, viscérales et squelettiques) chez les lapins et les rats à des doses orales de 30 et de 100 mg/kg/jour (environ 13/6 et 146/73 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5/10 mg 2 f.p.j.), respectivement. Chez les lapins, les effets tératogènes, qui se sont produits en l’absence de toxicité maternelle, comprenaient : thoracogastroschisis, omphalocèle, malformations craniofaciales (microstomie, microphtalmie, fente labio-palatine), malformations du septum interventriculaire membraneux, agénésies de la vésicule biliaire, queue courte ou absente et malformations squelettiques (fusion sternébrale et malformations costales et/ou vertébrales). De plus, on a observé une augmentation des cas d’expulsion d’embryon après implantation (résorptions précoces et tardives) et, par conséquent, un nombre réduit de fœtus viables. La DSENO relative au développement des lapins était de 10 mg/kg/jour (environ 3 ou 1,5 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.). Chez les rats, le tofacitinib a augmenté le nombre de cas d’expulsion d’embryon après implantation (résorptions précoces et tardives), a réduit le poids corporel fœtal et a augmenté la fréquence des malformations fœtales aux doses qui exercent des effets toxiques maternels. Des malformations évoquant la tératogénicité comprenaient l’anasarque, des malformations du septum interventriculaire membraneux et des anomalies squelettiques (absence d’arc cervical, os des membres pliés, centrum thoracique hémicentrique et malformations costales et sternales). La DSENO relative au développement des rats était de 30 mg/kg/jour (environ 58 ou 29 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 et de 10 mg 2 f.p.j.).

Lors de l’étude sur le développement périnatal et postnatal chez les rats, le tofacitinib a diminué le nombre de ratons nés et vivants à la naissance, et a diminué la survie des ratons à des doses orales de 50 mg/kg/jour (environ 73 ou 36 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.). Le traitement de femelles à des doses orales allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (jusqu’à 15 ou 8 fois l’exposition chez l’humain à la dose de 5 ou de 10 mg 2 f.p.j.) n’a eu aucun effet sur la maturation sexuelle ou la capacité des rates de la génération F1 à apprendre, à s’accoupler et à mettre bas des fœtus viables de génération F2.

Tableau 33 : Résumé des études de toxicologie

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
Toxicité d’une dose unique
Étude sur la toxicité d’une dose orale unique chez des rats Sprague-Dawley (01-2063-07)	Dose unique	Rats Sprague-Dawley	3M, 3F	0, 500, 1 000, 2 000 (gavage oral, 20 mL/kg, méthylcellulose à 0,5 %/suspension	500 mg/kg : mort de 1 femelle le 1^erjour; pelage teinté de rouge (nez/museau); ↓ éosinophiles, ↓ fibrinogène, ↑ ALT, ↑ AST, ↑ glucose, ↑ AUS. ≥500 mg/kg : ↓ activité, léthargie, fermeture partielle des yeux, respiration laborieuse, salivation; lymphocytolyse dans le ganglion lymphatique mésentérique et diminution du nombre de lymphocytes dans la zone minimale de la pulpe blanche de la rate. 1 000 mg/kg : mort de 6/6 animaux le 2^ejour; nécrose des hépatocytes centrolobulaires. ≥1 000 mg/kg : sécrétion lacrymale et froideur au toucher; distension de l’estomacnécrose des hépatocytes individuels; lymphocytolyse dans la pulpe blanche de la rate. 2 000 mg/kg : mort de 6/6 animaux le 2^ejour; respiration lente et coloration des yeux/écoulement nasal.
Étude sur la toxicité d’une dose intraveineuse unique chez des rats avec	Dose unique	Rats Sprague-Dawley	10M, 10F^b	0, 0,5, 1, 3 (voie intraveineuse, 0,5-3 mL/kg, 10 mM d’acide lactique	≤3 mg/kg : aucun effet

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
période de rétablissement de 14 jours (09GR453)				dans une solution physiologique)
Étude d’un jour sur la toxicité d’une dose orale chez des singes cynomolgus (00-2063-04)	1 jour	Singes cynomolgus	2M, 2F	40, 200, 1 000^c(gavage oral, 7 mL/kg, méthylcellulose à 0,5 %/suspension)	≥ 200 mg/kg : vomissements, ↓ activité
Toxicité de doses répétées
Études déterminantes
Étude de 6 semaines sur la toxicité de doses orales avec une période de rétablissement de 1 mois chez des rats Sprague-Dawley (01-2063-06)	6 semaines	Rats Sprague-Dawley	10- 15/sexe/ dose	1, 10,100 (gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg, méthylcellulose à 0,5 %/suspension)	1 mg/kg/jour (DMEO) : ↓ numération leucocytaire, ↓ lymphocytes, ↓ éosinophiles, ↓ basophiles, ↓ numération érythrocytaire, ↓ HCT, ↓ Hb, déplétion lymphoïde dans la moelle osseuse. 10 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, + ↓ réticulocytes, déplétion lymphoïde dans la rate, le thymus et le ganglion lymphatique mésentérique. 100 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, + ↑ neutrophiles, ↑ AST. 100 mg/kg/jour (rétablissement) : rétablissement des taux de réticulocytes et d’AST, aucun résultat microscopique dans les

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
					tissus lymphoïdes, rétablissement partiel de la numération leucocytaire, lymphocytaire, érythrocytaire et présence de cellules lymphoïdes dans la moelle osseuse.
Étude de 6 mois sur la toxicité de doses orales chez des rats (77435)	6 mois	Rats Sprague- Dawley	15/sexe/ dose	1, 10, 100 (gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg, méthylcellulose à 0,5 %/suspension)	1 mg/kg/jour (DMEO) : ↓ leucocytes, ↓ lymphocytes, ↓ éosinophiles, ↓ basophiles, ↓ grosses cellules non colorées, ↓ numération érythrocytaire, ↓ HCT, ↓ Hb, ↑ polynucléaires neutrophils (F), ↓ poids de la rate, ↓ lymphocytes T, lymphocytes T (CD3+), sous-types de lymphocytes T (CD4+, CD8+), lymphocytes B (CD45RA+), cellules NK (CD161+). 10 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, + ↓ réticulocytes; polynucléaires neutrophiles, ↑ glucose, ↑ phosphatase alcaline; ↓ triglycérides (F), ↓ poids de la rate, atrophie lymphoïde (ganglions lymphatiques, rate, thymus) (F), histiocytose alvéolaire. 100 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, + ↑ polynucléaires neutrophiles, ↑ réticulocytes, ↑ globuline; ↓ triglycérides, ↑ poids du foie; ↓ poids du thymus, atrophie lymphoïde (GALT), hypertrophie hépatocellulaire.
Étude de 1 mois sur la toxicité de doses orales avec période	4 semaines	Singes cynomolgus	3/sexe/ dose	10, 50, 100 gavage oral, 3 f.p.j.d, 5 mL/kg,	10 mg/kg/jour : ↓ lymphocytes, ↓ sous-types de lymphocytes (lymphocytes T auxiliaires, lymphocytes T cytotoxiques/suppresseurs et

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
de rétablissement de 1 mois chez des singes cynomolgus (01-2063-09				méthylcellulose à 0,5%/suspension	cellules NK, ↓ Hb. 50 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, + animaux morts, perte de poids corporel, diminution de l’activité, ↑ leucocytes, ↓ numération érythrocytaire, ↓ HCT, ↓ réticulocytes, ↑ ASAT, ↑ ALAT, ↓ Ca, ↓ groupement de polynucléaires neutrophiles, déplétion granulocytique légère dans la moelle osseuse, déplétion lymphoïde dans la rate, infections bactérienne et virale secondaires à une immunosuppression dans le cœur, le rein, les voies gastro-intestinales, la cavité buccale et la peau. 100 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus (sauf sans ↑ numération leucocytaire), + déplétion érythrocytaire dans la moelle osseuse ↑ cellules myéloïdes immatures dans la moelle osseuse, déplétion lymphoïde dans le ganglion lymphatique mésentérique. 50 mg/kg/jour (période de rétablissement) : rétablissement complet à l’exception d’un rétablissement partiel de ↑ polynucléaires neutrophiles, ↑ ALAT et ↑ ASAT, ↓ (CD16+, CD3-), ↓ numération érythrocytaire; effet rebond des taux de lymphocytes (CD4+, CD3+) et (CD8+, CD3+), des lymphocytes et des réticulocytes
Étude de 39	39 semaines	Singes	4/sexe/	0,5, 2, 10e gavage	0,5 mg/kg/jour (DMEO) : ↓ taux total de

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
semaines sur la toxicité de doses orales chez des singes (2003-0301)		cynomolgus	dose	oral, 2 f.p.j., 10 mL/kg, méthylcellulose à 0,5 %/suspension	lymphocytes, ↓ sous-types de lymphocytes (lymphocytes T auxiliaires, -cytotoxiques/suppresseurs et cellules NK); hyperplasie lymphoïde (2/4 M). 2 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, + ↓ numération érythrocytaire, ↓ HCT, ↓ Hb, hyperplasie lymphoïde (4/4 M). 10 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, + mort d’animaux, ↑ réticulocytes; hyperplasie érythrocytaire dans la moelle osseuse; hyperplasie lymphoïde (3/4 M, 1/4 F); lymphome (1/4 M, 2/4 F; 2 cas confirmés don’t la source est des lymphocytes B), infiltrats de cellules mononucléaires dans le coeur (F).
Génotoxicité
Etudes *in vitro*
Test de dépistage des mutations bactériennes inverses in vitro (test d’AMES) (01-2063-11)	In vitro	Salmonella typhimurium, Escherichia coli	s.o.	0,010-5 mg/plaque Méthode par dilution et incubation pendant environ 48 à 72 heures à 37 °C	Aucun effet génotoxique Aucun effet cytotoxique
Tests de dépistage des mutations sur des cellules de mammifères (01-	In vitro	Cellules d’ovaires de hamster chinois (CHO)-	s.o	16-5000 mcg/mL traitement de 5 heures, incubation de 6-8 jours	Aucun effet génotoxique. - Cytotoxicité importante aux doses de 950, de 1000 et de 1100 mcg/mL avec des taux de survie cellulaire moyens relatifs de 43 %, de 29 %, et de 17 %,

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
2063-16)		K1-BH4			respectivement, au 3e jour
Test cytogénétique in vitro (01-2063-10)	In vitro	Lymphocytes périphériques humains	s.o.	41,8-2 400 mcg/mL 3 heures avec activation, 3 et 24 heures sans activation	Effets cytotoxiques : suppression mitotique d’environ 50 % atteinte dans tous les groupes de traitement. Effets génotoxiques : le tofacitinib n’a pas entraîné une augmentation significative des aberrations structurales des chromosomes après 3 et 24 heures de traitement sans activation métabolique. Après 3 heures en présence d’activation métabolique, le tofacitinib a augmenté les aberrations structurales des chromosomes à des concentrations relativement cytotoxiques.
Études *in vivo*
Étude de synthèse non programmée de l’ADN sur hépatocytes de rat in vitro et in vivo (01-2063-17)	Dose unique Hépatocytes 2-4 et 14- 16 heures après la dose	Rats Sprague-Dawley	M	125, 250, 250 Gavage oral, 10 mL/kg, méthylcellulose à 0,5 %	Effets toxiques/cytotoxiques : hypoactivité, respiration laborieuse ou yeux qui louchent dans le groupe recevant la dose de 500 mg/kg. Effets génotoxiques : aucun effet.
Test cytogénétique in vivo (micronoyau des cellules de rat) (01-2063-12)	Une fois par jour pendant 3 jours	Rats Sprague-Dawley	6M, 6F	62,5, 125, 250 Gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg, méthylcellulose à 0,5 %	Effets toxiques/cytotoxiques : Aucun animal n’est mort ni n’a montré des signes cliniques indésirables attribuables au médicament. Une diminution statistiquement significative du gain pondéral moyen en pourcentage a été

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
					manifeste chez les rats mâles. Les mâles ont également présenté une réduction liée au traitement statistiquement significative du taux moyen des érythrocytes polychromatiques en %, évoquant une toxicité de la moelle osseuse. Effets génotoxiques : aucun effet.
Cancérogénicité
Étude de 6 mois sur le gavage oral chez des souris (8200-368)	6 mois	Souris/modèle 001178-T (souris hémizygotes), CB6F1/Jic- TgrasH2@Tac Souris/modèle 001178-W (souris homozygotes de type sauvage), CB6F1/Jic- TgrasH2@Tac	25/sexe/ do se	25, 75, 200 Gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg, méthylcellulose à 0,5 % (p/v)/solution	≥25 mg/kg/jour : Aucun signe probant de pouvoir cancérogène lié au traitement.
Étude de 2 ans sur le gavage oral chez des rats (6348-463)	103 semaine s^f	Rats Sprague-Dawley	60-70/ sexe/dose	10/10, 30/30, 75/100^g Gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg, méthylcellulose à	10 mg/kg/jour : angiomes bénins des ganglions lymphatiques mésentériques (M). 30 mg/kg/jour : hyperplasie et tumeurs bénignes des cellules interstitielles des testicules (M), hibernomes malins dans

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
				0,5 %/solution	plusieurs organes (F). 75 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus (M). 100/75 mg/kg/jour : thymome bénin dans le thymus (F).
Étude expérimentale
Étude expérimentale de 14 jours sur le traitement oral chez des rats (10GR431)	14 jours	Rats Sprague-Dawley	8F avec pompes de BrdU 5F sans pompes de BrdU	Gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg, méthylcellulose à 0,5 %/solution	Le tofacitinib a inhibé la signalisation par les kinases JAK/STAT dans les TAB comme en témoignent les taux tissulaires diminués de STAT3 (pSTAT3) et de pSTAT5 phosphorylés aux doses ≥ 10 mg/kg/jour.
Étude expérimentale utilisant des adipocytes bruns de rats (11GR016)	1 heure avant l’incubation avec le tofacitinib, puis 20 minutes avec PRLo et Le tofacitinib	Rats Sprague-Dawley/cellule s primaires de Leydig	In vitro	150 mM de NaCl, 0,03 mM de NaHCO₃/solution (PRLo), diméthylsulfoxyde à 0,1 %/solution (tofacitinib)	Le tofacitinib a inhibé l’augmentation induite par la prolactine de la phosphorylation de STAT5A/B.
Étude expérimentale utilisant des cellules primaires de Leydig de rats	1 heure avant l’incubation avec	Rats Sprague-Dawley/ adipocytes bruns primaires	In vitro	150 mM de NaCl, 0,03 mM de NaHCO₃/solution (PRLo),	Le tofacitinib a inhibé l’augmentation induite par la prolactine de la phosphorylation de STAT5A/B.

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
(11GR015)	tofacitinib, puis 15 minutes avec PRLo et le tofacitinib	différenciés/ pSTAT5A/ protéine B		diméthylsulfoxyde à 0,1 %/solution (tofacitinib)
Toxicité pour la reproduction et le développement
Étude des effets de doses orales sur la fertilité et le développement embryonnaire chez des rats mâles et femelles (05GR051)	(F) Phase 1 : 14 jours avant l’accouple ment, pendant toute la durée de la cohabitatio n et jusqu’au 7^ejour de gestation. (M) Phase 2 : minimum de 63 jours (début 28 jours avant	Rats Sprague-Dawley	20/sexe/ dose	1, 10, 100 Gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg	1 mg/kg/jour : aucun effet. 10 mg/kg/jour : ↑ perte post-implantation. 100 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, + ↓ taux de gestation, ↓ corps jaune, ↓ sites d’implantation, ↓ fœtus viables, ↑ résorptions précoces, ↑ perte pré-implantation.

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
	l’accouple ment)
Étude des effets de doses orales sur le développement embryo-fœtal chez des rats (04-2063-24)	6^eau 17^ejour de gestation	Rats Sprague-Dawley	20F/dose	1, 10, 30 Gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg	≥1 mg/kg/jour : aucun effet.
Étude des effets de doses orales sur le développement embryo-fœtal chez des rats (09GR353)	6^eau 17^ejour de gestation	Rat Sprague-Dawley	20F/dose	30, 100, 300 Gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg	30 mg/kg/jour : aucun effet. 100 mg/kg/jour : ↓ fœtus viables, ↓ poids de l’utérus, malformations externes, viscérales et squelettiques. 300 mg/kg/jour : ↓ poids corporel maternel et consommation d’aliments, signes cliniques de faible tolérance, aucun fœtus viable à examiner.
Étude des effets de doses orales sur le développement embryo-fœtal chez des lapins (05-2063-25)	7^eau 19^ejour de gestation	Lapins blancs de Nouvelle-Zélande	20F/dose	10, 30, 100 Gavage oral, 1 f.p.j., 2 mL/kg	10 mg/kg/jour : aucun effet. 30 mg/kg/jour : ↓ fœtus viables, ↓ poids de l’utérus, malformations externes, viscérales et squelettiques. 100 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, + ↓ poids corporels des fœtus, ↓ variations viscérales.
Étude des effets de doses orales sur la reproduction et le	Du 6^ejour de gestation au 21^ejour de	Rats Sprague- Dawley	25F/dose	Gavage oral, 1 f.p.j. pendant la période d’administration;	10 mg/kg/jour : aucun effet. 50 mg/kg/jour : ↓ nombre de naissance de petits, ↓ nombre de nouveau-nés vivants, ↓

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
développement péri/postnatal incluant une évaluation comportementale et fonctionnelle postnatale chez des rats (LIA00468)	lactation (ou 24^ejour de gestation pour les rates qui n’ont pas mis bas une portée)			10 mL/kg	survie des petits, ↓ poids corporel des petits.
Développement et reproduction – jeunes animaux
Étude des effets de doses orales sur la fertilité chez de jeunes rats (10GR250)	Du 21^eau 70^ejour après la naissance (M) Du 21^eau 55^ejour après la naissance (F)	Rats Sprague-Dawley	20/sexe/ dose	1, 10, 100 Gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg méthylcellulose à 0,5 % (p/v)/suspension	1 mg/kg/jour : aucun effet. 10 mg/kg/jour : ↓ poids corporel (M), ↓ gain pondéral (M). 100 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus (M et F).
Étude de toxicité de doses orales chez de jeunes rats avec une période de rétablissement de 2 mois	Du 21^eau 49^ejour après la naissance	Rats Sprague-Dawley	16/sexe/ dose	1, 10, 100 Gavage oral, 1 f.p.j., 10 mL/kg méthylcellulose à 0,5 % (p/v)/suspension	1 mg/kg/jour : femelles : ↓ leucocytes, ↓ lymphocytes, éosinophiles, basophiles; mâles seulement : ↑ vacuolisation dans la graisse brune, ↓ lymphocytes T, ↓ lymphocytes T auxiliaires, ↓ lymphocytes T cytotoxiques, ↓ lymphocytes B, ↓ cellules NK.

Type d’étude	Durée du	Espèce animale	Animaux/	Dose (mg/kg/jour)^a	Résultats
	traitement	ou type de	groupe
		cellules
(10GR307)					10 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, ↓ lymphocytes T, ↓ lymphocytes T auxiliaires, ↓ lymphocytes T cytotoxiques, ↓ lymphocytes B, ↓ cellules NK. Mâles : ↓leucocytes, ↓ lymphocytes, éosinophiles, basophiles. Femelles : ↓ poids corporel et gain pondéral, ↓ réticulocytes, ↓ cellularité (thymus) – femelles, ↓ cellularité (rate), ↓ cellularité lymphoïde – ganglion lymphatique mésentérique. 100 mg/kg/jour : mêmes effets que ci-dessus, ↓ poids corporel et gain pondéral (M), ↓ numération érythrocytaire, ↓ cellularité : ganglion lymphatique inguino-fémoral, ganglion lymphatique mandibulaire.
Étude de toxicité de doses orales de 39 semaines chez de jeunes singes avec une période de rétablissement de 26 semaines (rapport provisoire) (2501-010)	39 semaines	Singes cynomolgus	4/sexe/ dose	0,5, 2, 10 Gavage oral, 2 f.p.j., 5 mL/kg méthylcellulose à 0,5 % (p/v)/suspension	0,5 mg/kg/jour : aucun effet. 2 mg/kg/jour : ↓nombre total de lymphocytes (M), ↓ sous-types de lymphocyte (cellules NK, cellules T CD8+ effectrices, cellules T CD8+ (M), ↓ poids du thymus (M), ↓ poids de la rate (F). 10 mg/kg/jour : ↓ nombre total de lymphocytes (M + F), ↓ numération érythrocytaire, ↓ HCT, ↓ Hb, ↓ sous-types de lymphocyte (cellules NK, cellules T CD4+ et CD8+, cellules T CD4+ et CD8+ naïves, cellules CD8+ à mémoire centrale et effectrice), ↓ poids de la rate et du thymus.

a Les doses sont exprimées en mg de fraction active/kg/jour, sauf indication contraire.

b Cinq animaux/sexe ont été autopsiés le 2^ejour et 5/sexe ont été gardés en vie pendant une période de rétablissement de 14 jours et autopsiés le 15^ejour.

c 13, 67, 333 mg/kg, 3 f.p.j.; doses prises à 7 heures d’intervalle.

d 3,33, 16,7, 33,3 mg/kg, 3 f.p.j.; doses prises à 7 heures d’intervalle.

e 0,25, 1, 5 mg/kg 2 f.p.j.; doses prises à 12 heures d’intervalle.

f Tous les mâles survivants du groupe 4 ont été sacrifiés au 654^ejour (94^esemaine) de la phase d’administration. Tous les mâles survivants des groupes 1 à 3 ont été sacrifiés le 686^ejour (98^esemaine) de la phase d’administration. Toutes les femelles survivantes ont été sacrifiées le 715^ejour (103^esemaine) de la phase d’administration.

g La dose a été réduite, passant de 100 à 75 mg/kg/jour à partir du 133^ejour.

ALT : alanine aminotransférase; AST : aspartate aminotransférase; BrdU : 5-bromo-2’déoxyuridine; AUS : azote uréique sanguin; Ca : calcium; CHO : cellules d’ovaire de hamster chinois; CD : classe de différenciation; F : femelle; GALT : tissu lymphoïde associé au tube digestif; GGT : gamma glutamyl transférase; Hb : hémoglobine; HCT : hématocrite; JAK : Janus kinase; DEMO : dose minimale avec effet observé; M : mâle; s.o. : sans objet; NaCl : chlorure de sodium; NaHCO₃: bicarbonate de sodium; NK : cellules tueuses naturelles (Natural Killer); PRLo : prolactine ovine; PCE : érythrocytes polychromatiques; pSTAT : transducteur du signal et activateur de la transcription phosphorylés (Phosphorylated signal transducer and activator of transcription); STAT : transducteur du signal et activateur de la transcription (Signal transducer and activator of transcription); f.p.j. : fois par jour.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. XELJANZ^MD(comprimés de tofacitinib, 5 mg et 10 mg) et XELJANZ^MDXR (comprimés de tofacitinib à libération prolongée, 11 mg), numéro de contrôle de la présentation : 271059, Monographie de produit, Pfizer Canada SRI. (12 avril 2024)

Apo-Tofacitinib : monographie de produit

Monographie de produit - Apo-Tofacitinib

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

1 INDICATIONS

Polyarthrite rhumatoïde

Rhumatisme psoriasique

Spondylarthrite ankylosante

Colite ulcéreuse

Arthrite juvénile idiopathique (AJI) évolutive

Limites d’utilisation

1.1 Enfants

1.2 Personnes âgées

2 CONTRE-INDICATIONS

PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Polyarthrite rhumatoïde

Rhumatisme psoriasique

Spondylarthrite ankylosante

Colite ulcéreuse

Arthrite juvénile idiopathique (AJI) évolutive

Interruption temporaire ou définitive du traitement en raison d’infections graves ou de cytopénies

Tableau 1 : Épreuves de laboratoire et recommandations relatives à l’ajustement posologique

Modification de la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, ou en raison d’interactions médicamenteuses

Tableau 2 : Ajustements posologiques d’APO-TOFACITINIB recommandés chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique

Tableau 3 : Ajustements posologiques d’APO-TOFACITINIB recommandés chez les patients qui reçoivent des modificateurs du CYP

Populations particulières

4.4 Administration

4.5 Dose oubliée

5 SURDOSAGE

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 4 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

APO-TOFACITINIB

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Carcinogenèse et mutagenèse

Polyarthrite rhumatoïde

Arthrite psoriasique

Colite ulcéreuse

Appareil cardiovasculaire

Thrombose

Manifestations cardiovasculaires graves (including Myocardial Infarction)

Thrombose veineuse rétinienne

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Endocrine et métabolisme

Fractures

Appareil digestif

Système sanguin et lymphatique

Fonctions hépatiques, biliaire et pancréatique

Système immunitaire

Tuberculose

Réactivation virale

Surveillance et épreuves de laboratoire

Appareil locomoteur

Fonction rénale

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Appareil respiratoire

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

7.1.2 Femmes qui allaitent

7.1.3 Enfants

7.1.4 Personnes âgées

7.1.5 Patients d’origine asiatique

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante

Colite ulcéreuse

Arthrite juvénile idiopathique (AJI) évolutive

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Polyarthrite rhumatoïde

Fréquence globale des infections

Infections graves

Tableau 6 : Infections graves signalées au cours de l’étude RA-VI

Tuberculose

Infections opportunistes (excluant la tuberculose)

Cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique)

Tableau 7 : Cas de cancer (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique), de lymphome et de cancer du poumon signalés au cours de l’étude RA-VI