Avamys : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

S.O.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .............................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................................................ 4

1 INDICATIONS ....................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .......................................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ......................................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques ............................................................................................. 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................................ 4

4.4 Administration ................................................................................................................... 5

4.5 Dose oubliée ...................................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE ........................................................................................................................ 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ....................... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................................... 6

7.1 Populations particulières ................................................................................................... 9

7.1.1 Femmes enceintes ......................................................................................................... 9

7.1.2 Allaitement .................................................................................................................... 9

7.1.3 Enfants ........................................................................................................................... 9

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) .........................................................................................10

8 EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................................... 10

8.1 Aperçu des effets indésirables .........................................................................................10

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .....................................................10

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants .........................12

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ........................13

8.3.1 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques – enfants ...14

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ....................................................15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................... 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .....................................................................15 9.4 Interactions médicament-médicament ...........................................................................16

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................... 16

10.1 Mode d’action ..................................................................................................................16

10.2 Pharmacodynamie ...........................................................................................................17

10.3 Pharmacocinétique ..........................................................................................................18

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ......................................................................... 20

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................................ 20

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE ......................................................................................... 21

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE .................................................................................... 21

14 ESSAIS CLINIQUES .............................................................................................................. 22

14.1 Essais cliniques par indication .........................................................................................22

Rhinite allergique saisonnière.......................................................................................................22

Rhinite allergique apériodique .....................................................................................................31

15 MICROBIOLOGIE ................................................................................................................ 39

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................. 39

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ............................................................ 41

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

AVAMYS (furoate de fluticasone en vaporisateur nasal) est indiqué pour le traitement des symptômes de la rhinite allergique saisonnière ainsi que de la rhinite allergique apériodique chez les patients de 2 ans et plus.

1.1 Enfants

Enfants (2 à 17 ans) : D’après les données soumises qui ont été examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’AVAMYS dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Enfants (moins de 2 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’AVAMYS chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été évaluées (voir la section 7.1 Populations particulières, Enfants).

2 CONTRE-INDICATIONS

AVAMYS est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l’un des ingrédients du produit. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Pour obtenir tous les bienfaits thérapeutiques, il est recommandé d’utiliser régulièrement le médicament, selon un horaire établi. On a observé un début d’action aussi tôt que 8 heures après l’administration de la première dose dans les cas de rhinite allergique saisonnière et aussi tôt que 24 heures après dans les cas de rhinite allergique apériodique. Cependant, il faut parfois plusieurs jours de traitement pour observer l’effet maximal. On doit expliquer au patient que le médicament ne produira pas un effet immédiat. De même, à l’arrêt du traitement par un corticostéroïde, plusieurs jours peuvent s’écouler avant que les symptômes réapparaissent.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes et adolescents de 12 ans et plus

La posologie recommandée est de deux vaporisations (27,5 mcg de furoate de fluticasone par vaporisation) dans chaque narine, une fois par jour (dose quotidienne totale, 110 mcg).

Enfants (2 à < 12 ans)

La posologie de départ recommandée est de une vaporisation (27,5 mcg de furoate de fluticasone par vaporisation) dans chaque narine, une fois par jour (dose quotidienne totale, 55 mcg). Les patients chez qui cette posologie ne procure pas un soulagement adéquat des symptômes peuvent passer à deux vaporisations dans chaque narine, une fois par jour (dose quotidienne totale, 110 mcg). Une fois les symptômes maîtrisés, on recommande de réduire la posologie à une seule vaporisation dans chaque narine, une fois par jour (dose quotidienne totale, 55 mcg).

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients accusant un dysfonctionnement hépatique. L’exposition générale au furoate de fluticasone (ASC) peut être multipliée par un facteur allant jusqu’à 3 après l’administration de doses répétées par inhalation à des sujets atteints d’une forme légère, modérée ou sévère de dysfonctionnement hépatique. L’administration d’AVAMYS aux patients accusant un dysfonctionnement hépatique commande la prudence parce qu’ils risquent davantage d’éprouver des effets indésirables généraux associés aux corticostéroïdes. Il convient de surveiller l’apparition d’effets indésirables associés aux corticostéroïdes chez ces patients (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

4.4 Administration

AVAMYS doit être administré uniquement par voie intranasale. Il convient d’amorcer le vaporisateur nasal en l’actionnant 6 fois avant la première utilisation ou s’il n’a pas été utilisé depuis 30 jours ou si le capuchon n’a pas été replacé sur le flacon depuis plus de 5 jours. AVAMYS peut être administré à n’importe quel moment de la journée. Le mode d’emploi illustré figure dans la section RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une seule dose, expliquez au patient qu’il doit prendre la dose suivante à l’heure prévue. Ne recommandez pas au patient de prendre une dose additionnelle.

5 SURDOSAGE

Le surdosage chronique peut causer l’apparition de signes ou de symptômes d’hypercorticisme (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme). Il n’existe pas de données sur les effets du surdosage aigu ou chronique d’AVAMYS. En raison de la faible biodisponibilité générale du médicament et de l’absence d’effets généraux aigus reliés au médicament au cours des essais cliniques (à des doses pouvant atteindre 440 mcg par jour pendant 2 semaines [4 fois la dose quotidienne maximale recommandée]), il est peu probable que le surdosage nécessite d’autres interventions que l’observation.

L’administration par voie intranasale d’AVAMYS à des doses pouvant atteindre 2 640 mcg par jour (24 fois la dose recommandée chez l’adulte) à des volontaires en santé pendant 3 jours a été bien tolérée. Chez la souris et le rat, la dose létale médiane par voie orale a été > 2 000 mg/kg, comparativement à la dose clinique maximale recommandée de 2,2 mcg/kg pour un poids corporel de 50 kg.

Le surdosage aigu du médicament pour la voie intranasale est improbable puisqu’un flacon d’AVAMYS contient environ 3 mg de furoate de fluticasone; de plus, la biodisponibilité du furoate de fluticasone est de 0,50 % à la dose de 2,6 mg par jour par voie intranasale et de 1,26 % pour une seule dose de 2 mg par jour administrée en solution orale.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Voie d’administration, formes posologiques, concentrations, ingrédients non médicinaux

AVAMYS à 27,5 mcg, est présenté dans un flacon de verre ambré logé dans un vaporisateur nasal, muni d’un embout nasal petit et court et d’un bouton déclencheur de jet sur le côté. Chaque flacon contient 4,5 g ou 10 g (poids de remplissage net) et libère 30 ou 120 vaporisations dosées, respectivement, après l’amorçage initial. Chaque vaporisation libère un fin brouillard qui contient 27,5 mcg de furoate de fluticasone dans 50 mcL. On peut voir le contenu du flacon par la fenêtre. On doit jeter le vaporisateur nasal lorsque le nombre de vaporisations indiqué sur l’étiquette est atteint. Une fois ce nombre dépassé, la quantité de médicament libérée à chaque vaporisation peut varier, même si le flacon n’est pas vide.

AVAMYS est une suspension aqueuse de furoate de fluticasone micronisé inodore, insipide, sans alcool, avec agent de conservation, pour administration topique sur la muqueuse nasale à l’aide d’un atomiseur-doseur (50 mcL).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Oreille/nez/gorge

Épistaxis et ulcères du nez :

Pendant les essais cliniques ayant duré de 2 à 52 semaines, l’épistaxis et les ulcères du nez ont été observés plus fréquemment et certains épisodes d’épistaxis ont été plus sévères chez les patients traités par AVAMYS que chez les sujets recevant un placebo. Durant les études d’une durée d’au plus 12 semaines réalisées chez des enfants, l’épistaxis est survenue à une fréquence similaire dans les groupes sous traitement actif et les groupes sous placebo (voir la section 8.1 Aperçu des effets indésirables).

Infection à Candida albicans :

On a noté des signes d’infection localisée du nez par Candida albicans à l’examen nasal chez 7 des 2 745 sujets traités par AVAMYS pendant les essais cliniques; cette infection a été signalée comme une manifestation indésirable chez 3 patients. En cas d’infection nasale par Candida albicans, il pourrait être nécessaire d’administrer un traitement local approprié et de cesser l’utilisation d’AVAMYS. Par conséquent, les patients traités par AVAMYS durant plusieurs mois voire plus longtemps doivent être examinés à intervalles réguliers pour rechercher des signes d’infection à Candida ou d’autres signes d’effets indésirables sur la muqueuse nasale.

Trouble de la cicatrisation des plaies :

Il convient d’examiner périodiquement les patients à la recherche de signes d’effets indésirables sur la muqueuse nasale. On ne doit pas utiliser ce médicament chez des patients ayant souffert récemment

d’ulcères du nez ou subi une chirurgie du nez ou un traumatisme nasal parce que les corticostéroïdes inhibent la cicatrisation des plaies.

Perforation de la cloison nasale :

Des cas de perforation de la cloison nasale ont été signalés chez des patients après la mise en marché du produit à la suite de l’application intranasale d’AVAMYS (voir les sections 8.1 Aperçu des effets indésirables et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Endocrinien/métabolisme

Hypercorticisme et inhibition de la fonction surrénalienne :

Lorsque les corticostéroïdes pour la voie intranasale sont administrés à des doses supérieures aux doses recommandées ou employés chez des sujets sensibles aux doses recommandées, il existe un risque d’effets généraux comme l’hypercorticisme (syndrome de Cushing, aspect cushingoïde) et l’inhibition de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire avec les corticostéroïdes pour la voie nasale qu’avec les corticostéroïdes oraux. Comme pour les autres corticostéroïdes pour la voie intranasale, les médecins doivent rester à l’affût des effets généraux possibles liés aux corticostéroïdes, y compris les changements oculaires tels que la choriorétinopathie séreuse centrale.

Chez les patients qui ont déjà été traités par des corticostéroïdes à action générale pendant de longues périodes ou à l’aide de fortes doses, le passage à un corticostéroïde topique peut s’accompagner de symptômes de sevrage comme la douleur articulaire ou musculaire, ou les deux, la lassitude et la dépression; dans les cas sévères, une insuffisance surrénalienne pourrait survenir et commander la reprise temporaire de la corticothérapie à action générale. Les patients traités précédemment par des corticostéroïdes à action générale durant de longues périodes et passant à des corticostéroïdes topiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en vue de déceler une insuffisance surrénalienne aiguë en réponse au stress. Chez les patients atteints d’asthme ou d’autres troubles cliniques nécessitant la prise à long terme de corticostéroïdes à action générale, une diminution rapide de la dose de corticostéroïdes à action générale peut entraîner une exacerbation sévère de leurs symptômes.

Effets sur la croissance :

Dans une étude clinique d’une durée de un an qui visait à évaluer la croissance chez des enfants prépubères souffrant de rhinite allergique et qui ont reçu AVAMYS à raison de 110 mcg une fois par jour, on a noté une différence moyenne de -0,27 cm/année [IC à 95 % : -0,48; -0,06] au chapitre de la vitesse de croissance entre les patients du groupe AVAMYS et ceux du groupe placebo. Cette différence a été observée après une année d’exposition au médicament, mais elle ne traduit pas nécessairement les effets d’un usage intermittent de courte durée (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). La pertinence clinique à long terme de ce changement de la vitesse de croissance est inconnue. Une variation de la vitesse de croissance moyenne a été signalée dans des études cliniques contrôlées portant sur d’autres corticostéroïdes pour la voie nasale. Les enfants doivent prendre la dose la plus faible permettant d’obtenir une maîtrise adéquate des symptômes (voir la section 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Enfants). Les médecins doivent surveiller étroitement la croissance des enfants et des adolescents qui prennent des corticostéroïdes, peu importe la voie d’administration; ils doivent aussi évaluer les bienfaits de la corticothérapie en regard du risque d’arrêt de la croissance.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Le furoate de fluticasone est soumis à un métabolisme de premier passage important dans le foie par l’isoenzyme CYP3A4; il se pourrait donc que la pharmacocinétique d’AVAMYS soit altérée chez les patients accusant une maladie du foie modérée ou sévère (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

À la lumière des données portant sur un autre glucocorticoïde métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4, l’administration concomitante avec le ritonavir n’est pas recommandée à cause du risque d’effets généraux secondaires à l’exposition accrue au furoate de fluticasone. Toutefois, aucune étude permettant de confirmer les effets de l’administration conjointe du ritonavir et d’AVAMYS n’a été menée (voir la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dysfonctionnement hépatique

L’exposition générale au furoate de fluticasone administré par inhalation peut jusqu’à tripler chez les sujets atteints d’une forme légère, modérée ou sévère de dysfonctionnement hépatique comparativement aux sujets sains. Il convient de surveiller l’apparition d’effets indésirables associés aux corticostéroïdes chez ces patients (voir les sections 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance hépatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

Immunitaire

Comme c’est le cas pour tous les médicaments renfermant un corticostéroïde, AVAMYS doit être administré avec prudence et seulement en cas de nécessité chez les patients présentant une infection tuberculeuse évolutive ou quiescente touchant les voies respiratoires ou en cas d’infections chroniques ou non traitées telles les infections générales de nature fongique, bactérienne, virale ou parasitaire, ou encore d’herpès oculaire.

Les corticostéroïdes pourraient masquer certains signes d’infection; de nouvelles infections pourraient aussi survenir. On a observé une réduction de la résistance aux infections locales pendant la corticothérapie; dans cette éventualité, il peut s’avérer nécessaire d’instaurer le traitement pertinent ou de cesser l’administration d’AVAMYS.

Les patients traités par des immunosuppresseurs sont plus vulnérables aux infections que les sujets en santé. La varicelle ou la rougeole, par exemple, peuvent être plus graves, voire fatales, chez des enfants ou des adultes non immunisés traités par des corticostéroïdes. Ces enfants et adultes qui n’ont pas eu ces maladies doivent prendre les mesures nécessaires pour éviter d’y être exposés. On ne sait pas dans quelle mesure la dose, la voie et la durée d’administration des corticostéroïdes influent sur le risque d’infection disséminée. De même, on ignore la contribution de l’affection sous-jacente et/ou d’un traitement antérieur par un corticostéroïde au risque. En cas d’exposition à la varicelle, une prophylaxie par des immunoglobulines contre le virus varicelle-zona (IGVVZ) pourrait être indiquée. En cas d’exposition à la rougeole, l’administration prophylactique d’un mélange d’immunoglobulines par voie intramusculaire pourrait être indiquée, s’il y a lieu. En cas de varicelle, on peut envisager un traitement par des antiviraux.

Surveillance et tests de laboratoire

On doit surveiller la survenue des effets propres aux corticostéroïdes chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, puisque l’exposition générale au furoate de fluticasone pourrait être plus marquée chez ces patients.

Les médecins doivent surveiller la croissance des enfants et des adolescents qui prennent des corticostéroïdes, peu importe la voie d’administration.

Chez les patients à risque qui suivent un traitement d’entretien par AVAMYS, on doit aussi envisager de surveiller les effets sur les yeux (cataracte, glaucome et choriorétinopathie séreuse centrale).

Ophtalmologique

Le traitement par des corticostéroïdes administrés par voie intranasale et par inhalation peut entraîner l’apparition d’un glaucome, de cataractes ou de la choriorétinopathie séreuse centrale. Il convient donc de surveiller attentivement les patients qui présentent une altération de la vision ou qui ont des antécédents de pression intraoculaire (PIO) élevée, de glaucome, de cataractes ou de choriorétinopathie séreuse centrale (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

Sensibilité/résistance

Des réactions d’hypersensibilité immédiate et retardée (p. ex. œdème de Quincke, éruption cutanée, urticaire et anaphylaxie) peuvent survenir, bien que rarement, par suite du traitement par AVAMYS.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées menées chez les femmes enceintes. AVAMYS ne doit être utilisé durant la grossesse que si les bienfaits potentiels pour la mère l’emportent sur les risques pour le fœtus (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2 Allaitement

On ignore si le furoate de fluticasone est excrété dans le lait maternel humain. On sait cependant que d’autres corticostéroïdes ont été détectés dans le lait de la mère. Comme il n’existe pas de données issues d’études contrôlées sur l’emploi d’AVAMYS chez les femmes qui allaitent, on doit faire preuve de prudence et n’utiliser ce médicament qu’après avoir soupesé les bienfaits possibles du médicament pour la mère au regard des risques pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (moins de 2 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’AVAMYS chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été évaluées.

Enfants (2 à 17 ans) : Pendant les essais cliniques, un total de 344 sujets âgés de 12 à 17 ans ont été répartis de façon aléatoire dans les groupes de traitement; 198 de ces sujets ont été traités par AVAMYS. La proportion de sujets de 12 à 17 ans ayant signalé des effets indésirables au cours de ces essais a été, en général, plus faible que dans la population adulte (18 à < 65 ans). En outre, d’autres essais cliniques ont été réalisés auprès de 1 224 patients âgés de 2 à 11 ans traités par AVAMYS à la dose de 110 mcg ou de 55 mcg. En général, la fréquence des effets indésirables signalés par les sujets de ce groupe d’âge traités par AVAMYS était à peu près la même que celle qu’on a notée chez les patients recevant un placebo (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les essais cliniques sur AVAMYS ne comptaient pas un nombre suffisant de sujets de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si ces patients répondent différemment, comparativement à des sujets plus jeunes. Les autres résultats d’essais cliniques n’ont pas révélé de différences entre les sujets âgés et jeunes sur le plan de la réponse au traitement. En général, il convient d’être prudent lorsqu’on choisit la dose pour le traitement d’un patient âgé, vu la fréquence plus élevée de dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, de maladie ou de pharmacothérapie concomitante dans cette population.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’emploi de corticostéroïdes à action générale ou à action locale peut causer les effets indésirables suivants :

• Épistaxis, ulcères, infection à Candida albicans, troubles de la cicatrisation des plaies et perforation de la cloison nasale (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Oreille/nez/gorge).

• Cataractes et glaucome (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Ophtalmologique).

• Inhibition du système immunitaire (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Immunitaire).

• Inhibition de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), y compris un ralentissement de la croissance (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Chez les adultes, les adolescents et les enfants, les effets indésirables reliés à AVAMYS ont été, en général, semblables aux effets indésirables observés avec d’autres corticostéroïdes pour la voie intranasale; ces effets se manifestaient principalement par l’irritation de la muqueuse du nez. La fréquence globale des effets indésirables a été environ la même dans les groupes AVAMYS et dans les groupes placebo. Moins de 3 % des participants aux essais cliniques ont abandonné le traitement à cause d’effets indésirables.

Adultes et adolescents (12 ans et plus)

Les données décrites ci-dessous reflètent les résultats de l’exposition à AVAMYS chez 1 079 patients adultes et adolescents (661 sujets féminins et 418 sujets masculins, âgés de 12 ans et plus) souffrant de rhinite allergique saisonnière ou de rhinite allergique apériodique et ayant participé à 8 essais cliniques comparatifs. Les patients ont reçu AVAMYS à raison de 110 mcg une fois par jour, pendant 2 à 6 semaines. Le taux d’abandon chez les patients traités par AVAMYS au cours de ces essais cliniques a été semblable ou moins élevé, par rapport au taux observé dans les groupes placebo.

Le Tableau 2 énumère les effets indésirables courants (≥ 1 %) survenus chez les patients traités par AVAMYS, en comparaison avec les patients ayant reçu le placebo. Il présente le nombre absolu d’effets indésirables signalés, qu’un lien de causalité avec le médicament ait été établi ou non.

Tableau 2 – Résumé des effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % pendant le traitement (population soumise à l’analyse selon l’intention de traiter – études FFR20001/FFR20002/FFR30002/ FFR30003/FFR103184/FFR104861/FFR106080/FFU111439)

Pendant un essai clinique contrôlé, 605 patients (307 sujets féminins et 298 sujets masculins de 12 ans et plus) ont reçu AVAMYS à raison de 110 mcg une fois par jour pendant 12 mois. Le type et le taux des effets indésirables ont été semblables dans les divers groupes de traitement. Cependant, l’épistaxis a été plus fréquente dans le groupe traité par AVAMYS (123/605, 20 %) que dans le groupe placebo (17/201, 8 %). Les épisodes d’épistaxis ont été d’intensité légère chez la plupart des patients (83/123 dans le groupe AVAMYS et 17/17 dans le groupe placebo). Ils ont été d’intensité modérée chez 39 sujets et ils ont été sévères chez 1 patient recevant AVAMYS. Cet essai clinique de plus longue durée portait sur l’utilisation chronique du médicament dans une population de patients souffrant de rhinite allergique apériodique; les résultats de cette étude pourraient donc ne pas refléter les taux d’effets indésirables survenant lors d’un traitement intermittent de courte durée.

Les auteurs de cette étude clinique n’ont pas fait état d’effets indésirables généraux liés aux corticostéroïdes.

Innocuité ophtalmologique

Dans une étude de 2 ans à répartition aléatoire et à double insu contrôlée par placebo visant à évaluer l’innocuité ophtalmologique d’AVAMYS administré à raison de 110 mcg 1 f.p.j., des adultes et des adolescents souffrant de rhinite allergique apériodique ont reçu soit AVAMYS (n = 367) soit un placebo (n = 181). Les paramètres d’évaluation principaux, à savoir le temps écoulé jusqu’à l’accroissement de l’opacité sous-capsulaire postérieure (≥ 0,3 par rapport aux valeurs de départ selon le Système de classification de l’opacification du cristallin, version III, grade P) et le temps écoulé jusqu’à l’augmentation de la pression intraoculaire (PIO) (≥ 7 mm Hg par rapport aux valeurs initiales), n’ont pas été significatifs sur le plan statistique entre les deux groupes. L’accroissement de l’opacité sous-capsulaire postérieure a été plus fréquent chez les sujets du groupe AVAMYS (4 %, n = 14) que chez ceux du groupe placebo (2 %, n = 4) et de nature passagère chez 10 sujets traités par AVAMYS et 2 sujets traités par le placebo. Les hausses de la PIO ont été plus fréquentes chez les sujets ayant reçu AVAMYS (2 %, n = 7) plutôt que le placebo (< 1 %, n = 1). Ces événements ont été de nature passagère chez 6 sujets du groupe AVAMYS et 1 du groupe placebo. À la 52^e et à la 104^e semaine, 95 % des sujets des deux groupes présentaient des valeurs pour l’opacité sous-capsulaire postérieure se situant à ±0,1 des valeurs initiales pour chaque œil et, à la 104^e semaine, ≤ 1 % des sujets des deux groupes présentaient un accroissement de l’opacité sous-capsulaire postérieure ≥ 0,3 par rapport aux valeurs de départ. À la 52^e et à la 104^e semaine, > 95 % des participants avaient une PIO qui se situait à ±5 mm Hg de la valeur de départ. L’accroissement de l’opacité sous-capsulaire postérieure ou la hausse de la PIO ne s’accompagnaient pas des effets indésirables que sont les cataractes ou le glaucome.

On a aussi évalué la fréquence de formation d’un glaucome ou de cataractes au cours d’une étude contrôlée de 12 semaines menée chez 558 enfants âgés de 2 à 11 ans souffrant de rhinite allergique apériodique. Les patients ont été répartis au hasard dans 3 groupes devant recevoir, 1 fois par jour durant 12 semaines, le furoate de fluticasone à raison de 110 mcg (n = 185), le furoate de fluticasone à raison de 55 mcg (n = 185) ou un placebo (n = 188). Des examens ophtalmologiques ont été effectués au début de l’étude et à la semaine 12. La PIO est demeurée en deçà du seuil établi par le commanditaire (< 21 mm Hg) chez ≥ 98 % des sujets. Deux patients (1 dans le groupe furoate de fluticasone à 55 mcg [< 1 %] et 1 dans le groupe furoate de fluticasone à 110 mcg [< 1 %]) ont affiché une PIO initiale ≥ 21 mm Hg. Toutefois, ces valeurs ont diminué en deçà de 21 mm Hg à la semaine 12. Quatre cas de hausse de la PIO ont été jugés comme étant liés au médicament (voir la section 8.3.1 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques – enfants). Toutefois, les valeurs du rapport cupule:papille, déterminées par un examen du fond de l’œil, sont demeurées en deçà du seuil établi par le commanditaire (≥ 66 %) chez tous ces sujets à tous les temps de mesure et aucun cas de cataractes n’a été signalé chez les patients du groupe furoate de fluticasone à 110 mcg.

Dans cette même étude pédiatrique, 4 patients du groupe furoate de fluticasone à 55 mcg (2 %) ont signalé une cataracte dans au moins un œil, comparativement à 2 sujets du groupe placebo (1 %). De ce nombre, les trois cas suivants de cataractes ont été considérés comme étant liés au médicament : un patient du groupe furoate de fluticasone à 55 mcg a présenté à la 12^e semaine des cataractes dans les deux yeux qui n’avaient pas été décelées au début de l’étude; dans le groupe placebo, deux patients ont également manifesté des cataractes dans les deux yeux au terme de l’étude, lesquelles n’avaient pas été décelées au départ. On n’a noté aucun cas de glaucome au cours de l’étude.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Les données portant sur les enfants sont tirées de 3 essais cliniques au cours desquels 795 sujets souffrant de rhinite allergique saisonnière ou de rhinite allergique apériodique (352 filles et 443 garçons âgés de 2 à < 12 ans) ont été traités par AVAMYS à la dose de 55 mcg ou de 110 mcg 1 fois par jour durant 2 à 12 semaines.

Le Tableau 3 énumère les effets indésirables courants (≥ 1 %) survenus chez les patients traités par AVAMYS, en comparaison avec les patients ayant reçu le placebo. Il présente le nombre absolu d’effets indésirables signalés, qu’un lien de causalité avec le médicament ait été établi ou non. Le profil d’effets indésirables chez les enfants a été semblable à celui qu’on a observé chez les adultes et les adolescents.

Tableau 3 – Effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % au cours d’essais cliniques contrôlés d’une durée de 2 à 12 semaines regroupant des enfants de 2 à < 12 ans souffrant de rhinite allergique saisonnière ou de rhinite allergique apériodique traités par AVAMYS – études FFR100010, FFR30008, FFR100012

Dans une étude multicentrique d’un an menée à double insu avec répartition aléatoire, groupes parallèles et contrôle par placebo portant sur la croissance, on a évalué au moyen de la stadiométrie les effets d’AVAMYS à 110 mcg 1 f.p.j. sur la vitesse de croissance de 474 enfants prépubères (filles âgées de 5 à 7,5 ans et garçons de 5 à 8,5 ans). La vitesse de croissance moyenne pendant la période de traitement de 52 semaines a été plus lente chez les patients du groupe AVAMYS (5,19 cm/année) que chez ceux du groupe placebo (5,46 cm/année). La différence moyenne entre les traitements était de -0,27 cm/année [IC à 95 % : -0,48; -0,06]. Cette observation a été faite après une année d’exposition au médicament, mais elle ne traduit pas nécessairement les effets d’un usage intermittent de courte durée. La pertinence clinique à long terme de ce changement est inconnue. Une variation de la vitesse de croissance moyenne a été signalée dans des études cliniques contrôlées portant sur d’autres corticostéroïdes pour la voie nasale.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Le Tableau 4 énumère les effets indésirables peu courants (< 1 %) survenus chez les patients traités par AVAMYS, en comparaison avec les patients ayant reçu le placebo. Tous les effets indésirables y sont recensés. Le tableau présente le nombre absolu d’effets indésirables signalés, qu’un lien de causalité avec le médicament ait été établi ou non.

Tableau 4 – Résumé des effets indésirables peu courants survenus à une fréquence < 1 % pendant le traitement (population soumise à l’analyse selon l’intention de traiter – études FFR20001/FFR20002/FFR30002/FFR30003/FFR103184/FFR104861/ FFR106080/FFU111439)

8.3.1 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques – enfants

L’un des effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques a été l’ulcération nasale, qui est survenue à une fréquence moins élevée chez les enfants (2 à < 12 ans) que chez les adultes et les adolescents. L’ulcération nasale liée au médicament a été signalée chez 1 patient recevant le placebo (< 1 %), 1 patient traité par AVAMYS à 55 mcg 1 fois par jour (< 1 %) et 4 patients traités par AVAMYS à 110 mcg 1 fois par jour (< 1 %). Un autre effet indésirable peu courant a été une hausse de la pression intraoculaire. Une hausse de la pression intraoculaire liée au médicament a été observée chez 1 patient recevant le placebo (< 1 %), 2 patients traités par AVAMYS à 55 mcg 1 fois par jour (< 1 %) et 1 patient traité par AVAMYS à 110 mcg 1 fois par jour (< 1 %). Un patient du groupe AVAMYS à 55 mcg a présenté à la 12^e semaine des cataractes dans les deux yeux qui n’avaient pas été décelées au début de l’étude et que les chercheurs ont considérées comme étant liées au médicament (voir aussi la section 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Innocuité ophtalmologique).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été observés après l’homologation d’AVAMYS.

Les cas de céphalées ont été fréquents.

Peu fréquemment, on a signalé les effets suivants : rhinalgie, gêne nasale (incluant sensation de brûlure, irritation et douleur) et sécheresse nasale.

On a fait état de rares cas de réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, l’œdème de Quincke, la dyspnée, l’éruption cutanée et l’urticaire.

Les cas de perforation de la cloison nasale ont été très rares.

Ces réactions ont été signalées volontairement pour une population dont on ignore la taille, il n’est donc pas toujours possible d’estimer avec exactitude la fréquence de ces réactions ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le furoate de fluticasone est éliminé de l’organisme lors du métabolisme de premier passage important dans le foie par le biais de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Au cours d’une étude sur les interactions médicamenteuses entre le furoate de fluticasone pour la voie intranasale et le kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4, administré à raison de 200 mg une fois par jour pendant 7 jours, 6 des 20 sujets recevant le furoate de fluticasone et le kétoconazole ont présenté des concentrations mesurables, mais faibles, de furoate de fluticasone, comparativement à 1 des 20 sujets recevant le furoate de fluticasone et le placebo. D’après les résultats de cette étude et la faible exposition générale, on a observé une réduction de 5 % des concentrations de cortisol sérique sur 24 heures chez les sujets recevant le kétoconazole, par rapport au placebo. Les résultats de cette étude doivent être interprétés avec circonspection, car les sujets ont reçu 200 mg de kétoconazole par jour, au lieu de 400 mg, soit la dose maximale recommandée. Par conséquent, il convient d’être prudent si l’on administre AVAMYS en association avec le kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4.

D’après les données portant sur un autre glucocorticoïde, le propionate de fluticasone, également métabolisé par le CYP3A4, il n’est pas recommandé d’administrer conjointement AVAMYS et le ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, à cause du risque d’effets indésirables généraux secondaires à l’exposition accrue au furoate de fluticasone. Une forte exposition aux corticostéroïdes accroît le risque d’effets indésirables généraux, la suppression du cortisol, par exemple.

Les observations sur l’induction et l’inhibition des enzymes donnent à penser qu’il est peu probable que le furoate de fluticasone administré par la voie intranasale à des doses thérapeutiques modifie de façon importante le métabolisme régi par le cytochrome P450 d’autres agents.

Le dépassement de la posologie recommandée ou l’administration d’AVAMYS en concomitance avec un inhibiteur puissant de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) peut donner lieu à un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Hypercorticisme et inhibition de la fonction surrénalienne). Si de telles manifestations se produisent, on doit diminuer lentement l’administration d’AVAMYS en suivant les méthodes acceptées pour cesser un traitement par les corticostéroïdes à action générale.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans le Tableau 5 sont fondés sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Nom propre

Commentaire clinique

Ritonavir

On doit éviter d’administrer concurremment le furoate de fluticasone et le ritonavir (voir la section 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

Autres inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450

La prudence est recommandée si l’on envisage l’administration concomitante de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (voir la section 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

C – Effet de classe

EC – Essai clinique

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le furoate de fluticasone est un corticostéroïde trifluoré de synthèse doté d’une puissante action anti-inflammatoire. On ne connaît pas le mécanisme exact par lequel le furoate de fluticasone atténue les symptômes de la rhinite. Les recherches ont montré que les corticostéroïdes exercent un éventail d’actions sur de nombreux types de cellules (p. ex., mastocytes, éosinophiles, neutrophiles, macrophages et lymphocytes) et de médiateurs de l’inflammation (p. ex., histamine, eicosanoïdes, leucotriènes et cytokines). Ces effets anti-inflammatoires des corticostéroïdes contribueraient à leur efficacité dans le traitement de la rhinite.

Des études à l’aide de modèles in vitro et in vivo ont démontré des effets particuliers du furoate de fluticasone : activation de l’élément de réponse aux glucocorticoïdes et inhibition des facteurs de transcription pro-inflammatoires comme le NFκB, puissant effet protecteur des cellules respiratoires contre l’atteinte physico-chimique et inhibition de l’éosinophilie pulmonaire induite par les antigènes chez des rats sensibles. Les études sur la liaison avec le récepteur des glucocorticoïdes humain ont montré que le furoate de fluticasone se lie avec une affinité beaucoup plus grande que le propionate de fluticasone et d’autres corticostéroïdes pour la voie intranasale. Des études in vitro montrent aussi que le furoate de fluticasone a une affinité de liaison pour le récepteur des glucocorticoïdes humain qui est environ 29,9 fois plus grande que celle de la dexaméthasone et 1,7 fois plus grande que celle du propionate de fluticasone. D’autres données montrent aussi que le furoate de fluticasone se lie de façon plus sélective aux récepteurs dans les tissus des voies respiratoires que les autres corticostéroïdes. L’importance clinique de ces observations reste inconnue.

À l’instar des autres corticostéroïdes, AVAMYS n’exerce pas un effet immédiat sur les symptômes de la rhinite. On a observé le début d’action aussi tôt que 8 heures après l’administration de la première dose du médicament dans les cas de rhinite allergique saisonnière et aussi tôt que 24 heures après dans les cas de rhinite allergique apériodique. Il faut parfois plusieurs jours de traitement pour observer un effet maximal. On doit expliquer au patient l’absence d’un effet immédiat du médicament. De même, à l’arrêt des corticostéroïdes, plusieurs jours peuvent s’écouler avant la réapparition des symptômes.

10.2 Pharmacodynamie

Pharmacodynamie primaire

In vitro, le furoate de fluticasone manifeste une forte affinité de liaison pour le récepteur des glucocorticoïdes humain; cette affinité est significativement plus puissante que celle du propionate de fluticasone. Les analyses cellulaires humaines qui permettent de mesurer la fonction du récepteur des glucocorticoïdes, y compris l’inhibition de la libération de cytokines, montrent que le furoate de fluticasone a exercé une activité comparable ou plus grande que celle des agents de référence cliniques, soit le propionate de fluticasone et le furoate de mométasone. Le principal métabolite du furoate de fluticasone (GW694301X) a été relativement inactif lors de plusieurs essais portant sur le récepteur des glucocorticoïdes, puisqu’il a été au moins 6 000 fois moins actif que le furoate de fluticasone.

Le furoate de fluticasone a procuré une protection cellulaire très efficace, avec une affinité plus grande que celle observée avec le propionate de fluticasone, le furoate de mométasone et d’autres stéroïdes employés à des fins cliniques.

Le furoate de fluticasone a été fortement sélectif pour le récepteur des glucocorticoïdes humain, par rapport à d’autres sous-types de récepteurs stéroïdiens humains. La sélectivité a été d’environ 32 à plus de 300 000 fois plus grande, et a été semblable à celle manifestée par le propionate de fluticasone et substantiellement plus grande que celle du furoate de mométasone et de l’ingrédient actif du ciclésonide.

Étude ouverte sur les biopsies nasales

Dans un essai clinique multicentrique ouvert et bien contrôlé avec répartition aléatoire des patients et groupe parallèle, on a évalué les effets d’un traitement d’une durée de 52 semaines par AVAMYS à raison de 110 mcg 1 f.p.j. (n = 56) ou par le furoate de mométasone en vaporisateur nasal (FMVN) à raison de 200 mcg 1 f.p.j. (n = 60) sur la muqueuse nasale de patients de 18 ans ou plus. Un groupe témoin de patients en santé non traités et ne souffrant pas de rhinite (n = 30) a également subi une biopsie nasale au début et à la fin de l’étude. Les différences notées au chapitre de la muqueuse nasale avant et après le traitement étaient fondées sur l’épaisseur et l’histologie de l’épithélium, l’abondance de cellules caliciformes et l’infiltration des cellules inflammatoires (p. ex., éosinophiles, basophiles) et objectivées par des analyses morphologiques et immunocytochimiques à l’insu des échantillons prélevés par biopsie.

La population chez laquelle une biopsie nasale a été effectuée comprenait tous les patients chez qui des échantillons biopsiques avaient été prélevés et analysés au début de l’étude et à la semaine 52 : AVAMYS (n = 37), FMVN (n = 42) et témoins en santé (n = 17). Dans l’ensemble, les biopsies nasales effectuées chez les patients sous traitement actif n’ont révélé aucun signe d’atrophie de la muqueuse. Dans les deux groupes, l’épaisseur de l’épithélium était semblable au début de l’étude et à la semaine 52. La variation moyenne (selon la méthode des moindres carrés) par rapport aux valeurs initiales était de -0,0045 mm dans le groupe sous AVAMYS et de -0,0053 mm dans le groupe sous FMVN, la différence moyenne entre les traitements (selon la méthode des moindres carrés) étant de -0,0008 mm (p = 0,802; IC à 95 % : -0,0075; 0,0058). Dans les deux groupes, on a observé une amélioration globale de l’histologie de l’épithélium. En outre, le nombre d’éosinophiles et de basophiles présents dans l’épithélium et la couche sous-épithéliale a diminué entre le début et la fin de l’étude.

Fonction surrénalienne

Les chercheurs ont examiné les effets d’AVAMYS sur la fonction surrénalienne dans le cadre de deux essais cliniques comparatifs, par des visites à domicile effectuées au début et à la fin du traitement. Le premier était un essai clinique à répartition aléatoire, à double insu, avec groupes parallèles, mené chez des adultes et des adolescents de 12 ans et plus qui souffraient de rhinite allergique apériodique. Les sujets ont été traités une fois par jour par AVAMYS à 110 mcg (n = 48), par la prednisone à 10 mg (n = 13) ou par le placebo (n = 51) pendant 6 semaines. La concentration moyenne pondérée de cortisol sérique sur 24 heures a été semblable après le traitement par AVAMYS, par rapport au placebo (rapport AVAMYS:placebo, 0,98 [IC à 95 % : 0,89; 1,07]). À l’opposé, le traitement par la prednisone a réduit la concentration moyenne pondérée de cortisol sérique sur 24 heures (rapport prednisone:placebo, 0,49 [IC à 95 % : 0,43; 0,57]). Le plan du second essai était semblable, mais il ne comprenait pas de comparaison avec la prednisone; cet essai a été réalisé chez des enfants de 2 à 11 ans souffrant de rhinite allergique apériodique. Ces patients ont été traités une fois par jour par AVAMYS à 110 mcg (n = 57) ou par le placebo (n = 55) pendant 6 semaines. La concentration moyenne pondérée du cortisol sérique sur 24 heures a été semblable dans les deux groupes de traitement (rapport AVAMYS:placebo, 0,97 [IC à 95 % : 0,88; 1,07]). Au cours de ces deux essais, on a mesuré l’excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures lors des visites à domicile. On n’a pas observé de différences entre les groupes AVAMYS et placebo sur le plan de l’excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures.

De même, on n’a pas constaté de réduction de l’excrétion de cortisol libre urinaire sur 24 heures au cours de deux essais cliniques contrôlés par placebo chez des patients évalués en clinique externe; ces études comprenaient une étude de 12 semaines menée auprès de patients âgés de 2 à 11 ans et une étude de un an réalisée auprès de patients de 12 ans et plus.

10.3 Pharmacocinétique

La concentration du furoate de fluticasone plasmatique n’est généralement pas quantifiable après l’administration par voie intranasale de 110 mcg une fois par jour. Aucune donnée ne permet de croire que la présence ou l’absence de concentrations décelables du furoate de fluticasone est reliée au sexe, à l’âge ou à la race.

Absorption

L’activité d’AVAMYS est attribuable à la molécule mère, le furoate de fluticasone. Après l’administration intranasale du furoate de fluticasone, la plus grande partie de la dose est avalée, absorbée de façon incomplète et soumise à un métabolisme de premier passage important dans le foie et l’intestin, ce qui se traduit par une exposition générale au médicament négligeable. Après l’administration de la plus forte dose intranasale recommandée, soit 110 mcg une fois par jour pendant une période atteignant 12 mois chez des adultes, les concentrations plasmatiques du furoate de fluticasone n’ont pu être mesurées, en général, malgré l’emploi d’une méthode de dosage sensible alliant la chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP) et le couplage SM/SM (spectrométrie de masse) ayant une limite de quantification de seulement 10 pg/mL.

La biodisponibilité absolue a été évaluée chez 16 hommes et femmes après l’administration de doses suprathérapeutiques de furoate de fluticasone (880 mcg par voie intranasale, à intervalles de 8 heures, jusqu’à l’équivalent de 10 doses ou 2 640 mcg/jour). Le taux moyen de biodisponibilité absolue a été de 0,50 % (IC à 90 % : 0,34 %-0,74 %).

Distribution

Le taux de liaison du furoate de fluticasone aux protéines plasmatiques est supérieur à 99 %. Le furoate de fluticasone est largement distribué, comme en témoigne le volume de distribution à l’état d’équilibre de 608 L, en moyenne.

Métabolisme

Les études in vivo n’ont pas révélé de signes de clivage de la molécule de furoate pour former la fluticasone. Le furoate de fluticasone est rapidement éliminé (clairance plasmatique totale de 58,7 L/h) de la circulation générale, principalement par le métabolisme hépatique par le biais de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. La principale voie du métabolisme est l’hydrolyse du groupement S-fluorométhyl-carbothioate pour former un métabolite acide 17β-carboxylique.

Élimination

Le médicament est éliminé principalement dans les fèces après l’administration orale et intraveineuse, ce qui donne à penser que le furoate de fluticasone ainsi que ses métabolites sont excrétés dans la bile. Après administration par voie intraveineuse, la demi-vie d’élimination a été de 15,1 heures, en moyenne. L’excrétat urinaire contenait environ 1 et 2 % de la dose administrée par voie orale et intraveineuse, respectivement.

Populations et états pathologiques particuliers

Insuffisance hépatique : Le dysfonctionnement hépatique pourrait nuire à l’élimination des corticostéroïdes. La pharmacocinétique du furoate de fluticasone suivant l’administration intranasale chez des sujets présentant un dysfonctionnement hépatique n’a pas été évaluée. On dispose cependant de données sur l’administration de furoate de fluticasone (sous forme de furoate de fluticasone ou de l’association furoate de fluticasone-vilantérol) par inhalation à des sujets accusant un dysfonctionnement hépatique, données qui s’appliquent également à l’administration intranasale. Une étude portant sur l’administration d’une dose unique de 400 mcg de furoate de fluticasone en inhalation par la bouche chez des patients accusant un dysfonctionnement hépatique modéré (classe B de Child-Pugh) a montré que la concentration maximale (C_max) était accrue (42 %) ainsi que l’aire sous la courbe des concentrations (ASC_(0-4)) (172 %), ce qui se traduisait par une réduction d’environ 20 % du cortisol sérique chez les patients souffrant d’un trouble hépatique, comparativement à des sujets sains. Au cours d’une autre étude, l’administration par inhalation d’une association médicamenteuse formée de furoate de fluticasone et de vilantérol a été évaluée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n = 9), modérée (n = 9) ou sévère (n = 8), qui ont été stratifiés au moyen du système de classification de Child-Pugh. Les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré et un groupe témoin composé de sujets sains (n = 9) ont reçu une association de furoate de fluticasone et de vilantérol à 200 mcg/25 mcg, 1 fois par jour pendant 7 jours. Par mesure de précaution, les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique sévère ont reçu une dose plus faible de cette association médicamenteuse, soit 100 mcg de furoate de fluticasone et 12,5 mcg de vilantérol, 1 fois par jour pendant 7 jours. L’exposition générale au furoate de fluticasone était plus élevée (ASC jusqu’à 3 fois plus élevée) chez les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère que chez les sujets sains après l’administration de doses répétées. Chez les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique modéré, la cortisolémie moyenne (sur 24 heures) a été réduite de 34 % comparativement à celle qui a été mesurée chez les sujets sains.

Insuffisance rénale : Après l’administration intranasale à des sujets sains, on n’a pas décelé de furoate de fluticasone dans l’urine. Moins de 1 % des substances contenues dans la dose sont excrétées dans l’urine. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients ayant un trouble rénal.

Étude de provocation aux allergènes en milieu contrôlé : Une étude clinique contrôlée par un placebo a été menée auprès de 382 sujets souffrant de rhinite allergique saisonnière, dont 80 % étaient d’origine afro-américaine; l’étude avait pour but de vérifier le début d’action du furoate de fluticasone chez des sujets soumis à un test de provocation aux allergènes en milieu contrôlé (Allergen Challenge Chamber ou ACC). Les sujets ayant reçu un diagnostic définitif d’allergie à l’herbe à poux ont été exposés en milieu contrôlé à une concentration de pollen prédéterminée. Ils ont ensuite reçu une dose unique de 110 mcg de solution aqueuse de furoate de fluticasone ou un placebo en vaporisateur nasal. On a ensuite mesuré le score total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation immédiate (STSNi) à chaque heure, pendant 12 heures. Les résultats de cette étude de 12 heures n’ont pas montré de différence statistiquement significative par rapport au placebo. Par conséquent, à la lumière de ces données sur l’efficacité, il a été impossible de vérifier le début d’action du furoate de fluticasone.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver le vaporisateur à une température se situant entre 4 et 30 °C, en position verticale, avec son capuchon bien en place. Ne pas le mettre au réfrigérateur ni au congélateur.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas d’instructions particulières de manipulation.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre : furoate de fluticasone

Nom chimique : (6α, 11β, 16α, 17α)-6,9-difluoro-17-{[(fluoro-méthyl)thio]carbonyl}-11-hydroxy-16-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17-yl 2-furoate Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₇H₂₉F₃O₆S / 538,6

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le furoate de fluticasone est une poudre blanche, pratiquement insoluble dans l’eau et ayant un pH de 6, environ.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Rhinite allergique saisonnière

Adultes et adolescents (12 ans et plus)

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques

Tableau 6 – Résumé de la conception et des aspects démographiques des essais cliniques de base portant sur l’emploi d’AVAMYS chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière

Code de l’étude

Sexe

(hommes/ femmes)

FFR20001

FFR30003

FFR103184

FFR104861

^a Essais cliniques contrôlés par placebo d’une durée de 1 mois, incluant la sélection, le traitement actif et le suivi.

L’efficacité et l’innocuité d’AVAMYS chez des patients âgés de 12 ans et plus, atteints de rhinite allergique saisonnière, ont été évaluées au cours de quatre essais cliniques multicentriques, à répartition aléatoire et à double insu avec groupes parallèles et contrôle par placebo. Ces études cliniques ont porté globalement sur un large éventail d’allergènes saisonniers (pollens d’arbres, de graminées et de mauvaises herbes) reconnus pour déclencher la rhinite allergique saisonnière. Ces essais ont été menés auprès de 1 527 sujets (584 hommes et 943 femmes). De ces sujets, 571 ont reçu AVAMYS à la dose de 110 mcg une fois par jour, soit deux vaporisations dans chaque narine. Dans ces études, le paramètre principal était fondé sur l’évaluation quotidienne de quatre symptômes nasaux (rhinorrhée, congestion nasale, prurit nasal et éternuements) à l’aide d’une échelle d’appréciation reconnue et couramment employée à 4 points (de 0 [aucun] à 3 [sévère]), appelée « score total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation a posteriori » (STSNp). Le paramètre principal de ces études était la variation moyenne, tout au long de la période de traitement, du STSNp quotidien, par rapport au score de départ. Le STSN était défini comme le score combiné (la somme) des quatre symptômes nasaux. Le STSN a également été mesuré de façon immédiate (STSNi); cette évaluation avait lieu une fois par jour, le matin, avant la prise du médicament à l’étude.

Au cours de ces essais, on a également évalué trois symptômes oculaires reconnus et couramment appréciés (prurit/sensation de brûlure des yeux, larmoiement et rougeur des yeux) à l’aide d’une échelle d’appréciation à 4 points (de 0 [aucun] à 3 [sévère]), appelée « score total des symptômes oculaires fondé sur une évaluation a posteriori » (STSOp).

Les analyses statistiques des données de toutes ces études ont été corrigées pour tenir compte des comparaisons de multiples paramètres. Dans les études de phase III, ces corrections ont porté sur les résultats d’efficacité principaux et des résultats d’efficacité secondaires clés. Dans l’étude de phase II, les corrections ont porté sur les paramètres d’efficacité principaux.

Résultats des études

Aperçu

Dans l’ensemble, les résultats de ces essais cliniques ont montré que les sujets traités par AVAMYS à raison de 110 mcg une fois par jour ont présenté des réductions supérieures et significatives sur le plan statistique du STSNp par rapport aux sujets ayant reçu le placebo. Pour toutes les études, les écarts entre les groupes de traitement au regard du paramètre principal STSNp concordent avec les écarts observés sur le plan des paramètres secondaires individuels pour les symptômes nasaux, oculaires et la qualité de vie. L’atténuation des symptômes nasaux et oculaires observée chez les sujets traités par AVAMYS, par rapport aux sujets recevant le placebo, a persisté durant 24 heures, comme en témoignent les STSN et STSO 24 heures après l’administration d’une dose d’AVAMYS (STSNp et STSOp, respectivement) et immédiatement avant la prise de la dose suivante (STSNi et STSOi, respectivement).

Symptômes nasaux

Tableau 7 – Résultats des essais cliniques de base chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière – Paramètre principal : score total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation a posteriori (STSNp)

Numéro de

l’étude

Valeur de p

FFR20001

p < 0,001

FFR30003

p = 0,003

FFR103184

p < 0,001

FFR104861

p < 0,001

É-T = écart-type Les Figure 1 à 3 illustrent la variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien pendant la période de traitement dans les trois études cliniques de phase III.

Figure 1 – Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant sur les 302 patients de l’étude FFR30003)

Jour

Traitement : Placebo FF 110 mcg 1 f.p.j.

Figure 2 – Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant sur les 285 patients de l’étude FFR103184)

Jour

Traitement : Placebo FF 110 mcg 1 f.p.j.

Figure 3 – Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant sur les 299 patients de l’étude FFR104861)

Jour

Traitement : Placebo FF 110 mcg 1 f.p.j.

En outre, les chercheurs ont évalué individuellement les quatre symptômes nasaux compris dans le STSNp (voir le Tableau ).

Tableau 8 – Résultats des essais cliniques de base chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière – Score quotidien des symptômes nasaux individuels fondé sur une évaluation a posteriori

Symptôme

nasal

Valeur de p

Rhinorrhée

p < 0,001

p = 0,004

p < 0,001

p < 0,001

Congestion nasale

p < 0,001

p = 0,012

p < 0,001

p < 0,001

Prurit nasal

p < 0,001

p = 0,063

p < 0,001

Symptôme nasal

Valeur de p

p < 0,001

Éternuements

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

É-T = écart-type

Dans ces quatre études, l’écart entre les traitements a été significatif dans le cas de trois symptômes nasaux individuels (rhinorrhée, congestion nasale et éternuements). Par ailleurs, l’écart entre les traitements pour le prurit nasal a été significatif dans trois des quatre études.

Symptômes oculaires

Les résultats des quatre essais cliniques sur la rhinite allergique saisonnière ont montré que les patients traités par AVAMYS à raison de 110 mcg une fois par jour ont présenté des réductions supérieures et significatives sur le plan statistique du STSOp par rapport aux patients des groupes placebo.

Tableau 9 – Résultats des essais cliniques de base chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière – Symptômes oculaires : score total des symptômes oculaires fondé sur une évaluation a posteriori

Numéro de

l’étude

Valeur de p

FFR20001

p = 0,001

FFR30003

p = 0,008

FFR103184

p < 0,001

FFR104861

p = 0,004

É-T = écart-type

Les Figure 4 à 6 décrivent la variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSOp quotidien pendant la période de traitement dans les trois études cliniques de phase III.

Figure 4 – Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSOp quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant sur les 302 patients de l’étude FFR30003)

Jour

Traitement : Placebo FF 110 mcg 1 f.p.j.

Figure 5 – Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSOp quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant sur les 285 patients de l’étude FFR103184)

Jour

Traitement : Placebo FF 110 mcg 1 f.p.j.

Va

ria

t

io

n

m^o

yen

n

e d

u

S

TS

O^p

vs

s

c

o

re d

e d

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Va

ria

t

io

n

m^o

yen

n

e d

u

S

TS

O^p

vs

s

c

o

re d

e d

ép

a

rt

Figure 6 – Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSOp quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant sur les 299 patients de l’étude FFR104861)

Jour

Traitement : Placebo FF 110 mcg 1 f.p.j.

De plus, on a évalué individuellement les trois symptômes oculaires regroupés dans le STSOp (voir le Tableau ).

Tableau 10 – Résultats des essais cliniques de base chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière – Scores quotidiens des symptômes oculaires individuels fondés sur une évaluation a posteriori

Symptôme oculaire

Valeur de p

Prurit / sensation de brûlure des yeux

p = 0,007

p < 0,001

p = 0,033

Larmoiement

p = 0,032

p < 0,001

p = 0,001

Rougeur des yeux

p = 0,006

p = 0,001

p = 0,013

É-T = écart-type

Dans les études FFR30003, FFR103184 et FFR104861, l’écart entre les traitements a été significatif pour chaque symptôme oculaire (prurit∕sensation de brûlure, larmoiement et rougeur des yeux). Dans l’étude FFR20001, les symptômes oculaires n’ont pas été analysés individuellement.

Début d’action

On a évalué le début d’action au cours de quatre essais cliniques réalisés auprès de patients atteints de rhinite allergique saisonnière. Le début d’action a été observé aussi tôt que 8 heures après l’administration de la première dose chez des sujets de deux études cliniques. Dans les quatre études cliniques, on a constaté une atténuation significative des symptômes dès le premier jour (après 8 à 24 heures), ainsi qu’une atténuation soutenue sur plusieurs jours dans trois des quatre études.

Réponse globale au traitement

À la dernière visite de l’étude, les patients ont évalué leur réponse globale au traitement. Un plus grand nombre de patients traités par AVAMYS ont signalé une atténuation modérée à importante de leurs symptômes, comparativement aux patients ayant reçu le placebo (52 et 30 %, respectivement, p < 0,001) au cours de ces essais cliniques sur la rhinite allergique saisonnière.

Qualité de vie

Pour évaluer la perception des patients de leur qualité de vie associée à la rhinite, on a utilisé le Questionnaire sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite (RQLQ). Cet instrument évalue les répercussions du traitement de la rhinite allergique dans sept domaines (activités, sommeil, symptômes autres que les symptômes nasaux et oculaires, problèmes pratiques, symptômes nasaux, symptômes oculaires, émotions) à l’aide d’une échelle d’appréciation à 7 points (0 correspondant à l’absence de dysfonctionnement et 6 à un dysfonctionnement maximal). Les patients adultes et adolescents souffrant de rhinite allergique saisonnière traités par AVAMYS ont présenté des atténuations significatives tant sur le plan statistique que clinique (écart absolu ≥ 0,5 de la variation moyenne par rapport au score de départ) pour le score total RQLQ, dans les quatre études cliniques (écart du score total RQLQ comparativement au placebo : de -0,57 à -1,0; p < 0,001).

Enfants (2 à < 12 ans)

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

L’efficacité et l’innocuité d’AVAMYS administré à raison de 55 mcg et de 110 mcg une fois par jour ont été évaluées au cours d’une étude d’une durée de 2 semaines réalisée auprès d’enfants de 2 à < 12 ans souffrant de rhinite allergique saisonnière. La population d’intérêt prioritaire pour l’analyse des données d’efficacité était le sous-groupe de sujets de la population en intention de traiter âgés de 6 à < 12 ans au moment de la répartition aléatoire. L’étude regroupait au total 554 sujets dont 448 enfants (81 %) âgés de 6 à < 12 ans et 105 enfants (19 %) âgés de 2 à < 6 ans.

Dans cette étude, la mesure d’efficacité principale était fondée sur l’évaluation, faite par le sujet lui-même ou un parent/tuteur, des symptômes individuels (rhinorrhée, congestion nasale, prurit nasal et éternuements) à partir d’une échelle d’appréciation à 4 points (de 0 [aucun] à 3 [sévère]), appelée « score total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation a posteriori » (STSNp). Le paramètre d’efficacité principal était la variation moyenne, tout au long de la période de traitement, du STSNp, par rapport au score de départ dans le sous-groupe des sujets de 6 à < 12 ans (intention de traiter).

Tableau 11 – Résumé de la conception et des caractéristiques démographiques des essais cliniques de base portant sur l’emploi d’AVAMYS chez des enfants de 2 à < 12 ans atteints de rhinite allergique saisonnière

Code de

l’étude

Sexe

(garçons/ filles)

FFR100010

Résultats de l’étude

Symptômes nasaux

Seuls les patients traités à l’aide d’AVAMYS à 110 mcg une fois par jour ont obtenu une réduction plus grande et statistiquement significative du STSNp comparativement aux patients ayant reçu le placebo.

Tableau 12 – Résultats de l’étude réalisée chez des enfants atteints de rhinite allergique saisonnière – Score quotidien total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation a posteriori (population en intention de traiter : enfants de 6 à < 12 ans)

Dose d’AVAMYS

Valeur de p

110 mcg

0,025

55 mcg

0,553*

É-T : écart-type

* Le seuil de signification statistique n’a pas été atteint avec la dose de 55 mcg.

Seul AVAMYS à 110 mcg a entraîné une réduction significativement plus importante des paramètres secondaires, prurit nasal et éternuements, comparativement au placebo.

Tableau 13 – Résultats de l’étude réalisée chez des enfants atteints de rhinite allergique saisonnière – Score quotidien des symptômes nasaux individuels fondé sur une évaluation a posteriori (population en intention de traiter : enfants de 6 à < 12 ans)

Symptôme

nasal

Valeur de p

Rhinorrhée

0,108*

0,982**

Congestion nasale

0,119*

0,842**

Prurit nasal

0,014

0,279**

Éternuements

0,022

0,309**

É-T : écart-type

* Le seuil de signification statistique n’a pas été atteint avec la dose de 110 mcg pour la rhinorrhée et la congestion nasale. ** Le seuil de signification statistique n’a pas été atteint avec la dose de 55 mcg.

Réponse globale au traitement

À la dernière visite de l’étude, les sujets (ou un parent/tuteur) ont évalué leur réponse globale au traitement. Un plus grand nombre de patients traités par AVAMYS à 110 mcg ont fait état d’une atténuation modérée à importante de leurs symptômes, comparativement aux patients ayant reçu le placebo (62 et 43 %, respectivement). Le taux d’atténuation modérée à importante enregistré chez les patients traités à l’aide d’AVAMYS à 55 mcg était de 46 %.

Rhinite allergique apériodique

Adultes et adolescents (12 ans et plus)

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques

Tableau 14 – Résumé de la conception et des caractéristiques démographiques des essais cliniques de base et de soutien portant sur l’emploi d’AVAMYS chez des patients atteints de rhinite allergique apériodique

Code de

l’étude

Sexe

(hommes/ femmes)

FFR30002

44/105 Code de l’étude

Sexe

(hommes/ femmes)

FFR106080

FFU111439

L’efficacité et l’innocuité d’AVAMYS chez des patients de 12 ans et plus souffrant de rhinite allergique apériodique ont été évaluées dans le cadre de trois essais cliniques multicentriques à répartition aléatoire et à double insu, avec groupe parallèle et contrôle par placebo. Ces études ont évalué un large spectre d’allergènes apériodiques (squames d’animaux, acariens de la poussière de maison, blattes et moisissures) connus pour provoquer la rhinite allergique apériodique. Ces essais ont été menés auprès de 919 sujets (346 hommes et 573 femmes). Parmi ces patients, 460 ont reçu AVAMYS à la dose de 110 mcg une fois par jour, soit deux vaporisations dans chaque narine.

Le paramètre principal de ces études était le même que dans les études sur la rhinite allergique saisonnière réalisées chez des adultes et des adolescents décrites ci-dessus (STSNp).

Les analyses statistiques des données de ces trois études ont été corrigées pour tenir compte des comparaisons de multiples paramètres. Ces corrections ont porté sur les résultats d’efficacité principaux et des résultats d’efficacité secondaires clés.

Résultats des études

Aperçu

Dans l’ensemble, les résultats de ces essais cliniques ont montré que les sujets traités par AVAMYS à raison de 110 mcg une fois par jour ont présenté des réductions supérieures et significatives sur le plan statistique du STSNp par rapport aux sujets ayant reçu le placebo. Pour ces études, les écarts entre les groupes de traitement au regard du paramètre principal, STSNp, concordent avec les écarts observés sur le plan des paramètres secondaires individuels pour les symptômes nasaux et la qualité de vie. L’atténuation des symptômes nasaux observée chez les sujets traités par AVAMYS, par rapport aux sujets recevant le placebo, a persisté durant 24 heures, comme en témoignent les STSN 24 heures après l’administration d’une dose d’AVAMYS (STSNp) et immédiatement avant la prise de la dose suivante (STSNi).

Symptômes nasaux

Tableau 15 – Résultats des études FFR30002, FFR106080 et FFU111439 chez des patients atteints de rhinite allergique apériodique – Paramètre principal : score total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation a posteriori

Numéro de

l’étude

Valeur de p

FFR106080

p < 0,001 FFR30002

p = 0,005 FFU111439

p = 0,004 É-T = écart-type

La Figure 7 illustre la variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien pendant la période de traitement dans l’étude FFR106080.

Figure 7 – Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant sur les 302 patients de l’étude FFR106080)

Jour

Traitement : Placebo FF 110 mcg 1 f.p.j.

La Figure 8 illustre la variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien pendant la période de traitement dans l’étude FFR30002.

Figure 8 – Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant sur les 302 patients de l’étude FFR30002)

Jour

Traitement : Placebo FF 110 mcg 1 f.p.j.

La Figure 9 illustre la variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien pendant la période de traitement dans l’étude FFU111439.

Figure 9 – Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant sur les 315 patients de l’étude FFU111439)

Jour

Traitement : Placebo FF 110 mcg 1 f.p.j.

En outre, les chercheurs ont évalué individuellement les quatre symptômes nasaux compris dans le STSNp (voir le Tableau ).

Tableau 16 – Résultats des études réalisées chez des patients atteints de rhinite allergique apériodique – Score quotidien des symptômes nasaux individuels fondé sur une évaluation a posteriori

Symptôme

nasal

Valeur de p

Rhinorrhée

p < 0,001

p = 0,007

p = 0,019 Congestion nasale

p < 0,001

p = 0,092

p = 0,009

Prurit nasal

p < 0,001

Symptôme nasal

Valeur de p

p = 0,024

p = 0,006

Éternuements

p < 0,001

p = 0,001

p = 0,003

É-T = écart-type

Dans ces études, l’écart entre les traitements a été significatif pour chacun des quatre symptômes nasaux (rhinorrhée, congestion nasale, prurit nasal et éternuements), exception faite de la congestion nasale dans l’étude FFR30002.

Symptômes oculaires

La variation moyenne, par rapport au score de départ, du score total quotidien des symptômes oculaires fondé sur une évaluation a posteriori durant toute la période de traitement a été significativement plus importante chez les patients traités par AVAMYS à 110 mcg que chez les sujets recevant le placebo uniquement dans l’étude FFR106080.

Tableau 17 – Résultats des essais cliniques de base et de soutien chez des patients atteints de rhinite allergique apériodique – Symptômes oculaires : score total des symptômes oculaires fondé sur une évaluation a posteriori

Numéro de

l’étude

Valeur de p

FFR106080

p = 0,004

FFR30002

p = 0,428*

FFU111439

p = 0,243*

É-T : écart-type

* Le seuil de signification statistique par rapport au placebo n’a pas été atteint dans les études FFR30002 et FFU111439.

Début d’action

On a évalué le début d’action au cours de trois essais cliniques réalisés auprès de patients atteints de rhinite allergique apériodique. Dans l’étude FFR106080, le début d’action a été observé aussi tôt que 24 heures après l’administration de la première dose, dans l’étude FFR30002, à la 4^e journée et dans l’étude FFU111439, à la 9^e journée.

Réponse globale au traitement

À la dernière visite des études FFR30002 et FFR106080, les patients ont évalué leur réponse globale au traitement. Dans les deux études, un plus grand nombre de patients traités par AVAMYS ont signalé une atténuation modérée à importante de leurs symptômes, comparativement aux patients ayant reçu le placebo (FFR30002 : 44 et 33 % respectivement, p = 0,005; FFR106080 : 37 et 14 % respectivement, p < 0,001).

Qualité de vie

Pour évaluer la perception des patients de leur qualité de vie associée à la rhinite, on a utilisé le Questionnaire sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite (RQLQ). Cet instrument évalue les répercussions du traitement de la rhinite allergique dans sept domaines (activités, sommeil, symptômes autres que les symptômes nasaux et oculaires, problèmes pratiques, symptômes nasaux, symptômes oculaires, émotions) à l’aide d’une échelle d’appréciation à 7 points (0 correspondant à l’absence de dysfonctionnement et 6 à un dysfonctionnement maximal).

Dans les études FFR106080 et FFU111439, les patients adultes et adolescents souffrant de rhinite allergique apériodique traités par AVAMYS durant 6 et 4 semaines, respectivement, ont présenté des améliorations significatives tant sur le plan statistique que clinique (écart absolu ≥ 0,5 de la variation moyenne par rapport au score de départ) du score total RQLQ (l’écart moyen selon la méthode des moindres carrés était de -0,646, p < 0,001 dans l’étude FFR106080 et de -0,537, p = 0,028 dans l’étude FFU111439). Dans l’étude FFR30002, le seuil de signification statistique (par rapport au placebo) n’a pas été atteint pour le score total RQLQ.

Enfants (2 à < 12 ans)

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques

L’efficacité et l’innocuité d’AVAMYS administré à raison de 55 et de 110 mcg une fois par jour ont été évaluées dans une étude de 12 semaines réalisée auprès d’enfants de 2 à < 12 ans souffrant de rhinite allergique apériodique. La population d’intérêt prioritaire pour l’analyse des données d’efficacité était le sous-groupe de sujets âgés de 6 à < 12 ans au moment de la répartition aléatoire. L’étude regroupait au total 558 sujets dont 434 enfants (78 %) âgés de 6 à < 12 ans et 120 (22 %) enfants âgés de 2 à < 6 ans.

Dans cette étude, la mesure d’efficacité principale était la même que celle de l’étude présentée ci-dessus réalisée chez des enfants souffrant de rhinite allergique saisonnière (STSNp). Le paramètre d’efficacité principal était la variation moyenne, entre le début de l’étude et les 4 premières semaines de traitement, du STSNp dans le sous-groupe de sujets de 6 à < 12 ans.

Tableau 18 – Résumé de la conception et des caractéristiques démographiques des essais cliniques de base portant sur l’emploi d’AVAMYS chez des enfants de 2 à < 12 ans atteints de rhinite allergique apériodique

Code de

l’étude

Sexe

(garçons/ filles)

FFR30008

Résultats de l’étude

Symptômes nasaux

Seuls les patients traités à l’aide d’AVAMYS à 55 mcg une fois par jour ont obtenu une réduction significativement plus grande sur le plan statistique du STSNp comparativement aux patients ayant reçu le placebo pendant les quatre premières semaines.

Tableau 7 – Résultats de l’étude réalisée chez des enfants atteints de rhinite allergique apériodique – Score quotidien total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation a posteriori au cours des semaines 1 à 4 (enfants de 6 à < 12 ans)

Dose d’AVAMYS

Valeur de p

110 mcg

0,073*

55 mcg

0,003

É-T : écart-type

* Le seuil de signification statistique n’a pas été atteint avec la dose de 110 mcg.

Seul AVAMYS à 55 mcg a entraîné une amélioration significativement plus importante de tous les scores de symptômes nasaux individuels comparativement au placebo. AVAMYS à 110 mcg a seulement entraîné une réduction significativement plus importante de la congestion nasale comparativement au placebo.

Tableau 8 – Résultats de l’étude réalisée chez des enfants atteints de rhinite allergique apériodique – Score quotidien des symptômes nasaux individuels fondé sur une évaluation a posteriori au cours des semaines 1 à 4 (enfants de 6 à < 12 ans)

Symptôme

nasal

Valeur de p

Rhinorrhée

0,132*

0,014

0,011 Symptôme nasal

Valeur de p

Congestion nasale

0,002

Prurit nasal

0,286*

0,024

Éternuements

0,211*

0,007

É-T : écart-type

* Le seuil de signification statistique n’a pas été atteint avec la dose de 110 mcg pour la rhinorrhée, le prurit nasal et les éternuements.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Une évaluation toxicologique approfondie du furoate de fluticasone (FF) a été réalisée à partir des résultats d’études au cours desquelles le FF a été administré par inhalation pour obtenir une forte exposition générale au produit. Les principaux résultats concordent avec les observations faites au sujet de l’exposition générale aux glucocorticoïdes et couramment décrites dans le cas d’autres stéroïdes pour la voie intranasale sur le marché. De façon caractéristique, les concentrations plasmatiques du furoate de fluticasone n’ont pas été quantifiables chez les patients après l’administration de doses intranasales répétées de 110 mcg par jour (voir la section 10.3 Pharmacocinétique). Par conséquent, les effets observés chez l’animal par suite d’une forte exposition générale au furoate de fluticasone ne sont pas considérés pertinents sur le plan clinique pour l’administration intranasale d’AVAMYS.

Cancérogénicité

Des études menées pendant deux ans sur l’administration par inhalation chez le rat et la souris n’ont pas révélé de fréquence accrue de tumeurs reliée au traitement.

Génotoxicité

Au cours d’études in vitro, le FF n’a pas causé de mutation génétique chez les bactéries ni d’anomalies chromosomiques dans des cellules de mammifères. On n’a pas observé de signes de génotoxicité au test du micronoyau in vivo chez le rat.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Le FF n’a pas causé d’effets sur la performance durant l’accouplement ni sur la fertilité chez le rat ou la rate. Chez le rat, le seul signe de toxicité du développement a été une fréquence accrue d’ossification incomplète des sternèbres associée à un poids fœtal faible. Chez la lapine, des doses fortes ont causé l’avortement. On n’a pas observé d’anomalies squelettiques ou viscérales importantes chez le rat ni chez le lapin; chez des rates traitées par le FF durant la gestation et la lactation, on n’a pas observé d’effets sur la croissance prénatale ou postnatale des ratons.

Tolérance locale

Après l’application d’une dose unique sur la peau, le FF n’a pas causé d’irritation; de même, après l’application de la préparation clinique pour la voie intranasale sur l’œil, le produit n’a presque pas causé d’irritation.

Autre toxicité

On n’a pas observé de signes d’hypersensibilité des voies respiratoires après l’inhalation de FF.