Teva-Fluticasone : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

TEVA-FLUTICASONE (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone) est indiqué pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière et de la rhinite allergique apériodique, ainsi que pour la prise en charge de la douleur et de la pression ressenties dans la région sinusale associées à la rhinite allergique, chez les patients âgés de 4 à 17ans.

Enfants (< 4 ans) :

L’emploi du propionate de fluticasone n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 4 ans.

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-FLUTICASONE (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone) est contre- indiqué chez :

• les patients présentant une hypersensibilité au propionate de fluticasone ou à l’un des composants de la préparation ou du contenant (voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT);
• les patients atteints d’une infection fongique, bactérienne ou tuberculeuse des voies respiratoires non traitée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les patients doivent être informés que l’effet optimal de TEVA-FLUTICASONE n’est atteint qu’après 2 à 3 jours de traitement. Le traitement de la rhinite saisonnière devrait, si possible, commencer avant l’exposition aux allergènes.

Bien que TEVA-FLUTICASONE maîtrise la rhinite allergique saisonnière dans la majorité des cas, l’exposition à des concentrations anormalement élevées d’allergènes durant l’été commandera, dans certains cas, un traitement d’appoint approprié.

Dans la plupart des cas, le traitement par les corticostéroïdes ne doit pas être interrompu soudainement, mais graduellement. Les patients doivent informer les médecins consultés par la suite qu’ils ont déjà reçu des corticostéroïdes.

Afin de s’assurer que le patient recevra la posologie appropriée et que celle-ci sera adéquatement administrée, le médecin ou un autre professionnel de la santé doit expliquer au patient comment utiliser le propionate de fluticasone (voir PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir TOXICOLOGIE.

Oreilles/nez/gorge

Épistaxis

Durant des essais cliniques d’une durée de 2 à 26 semaines, l’épistaxis a été observée plus souvent chez les sujets traités par le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse que chez ceux recevant un placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Ulcération nasale

Des cas d’ulcération nasale ont été signalés après la commercialisation du médicament chez des patients traités par du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Infection à Candida

Durant les essais cliniques sur l’administration du propionate de fluticasone par voie intranasale, des infections localisées du nez et du pharynx par Candida albicans ont été observées. En cas d’infections par Candida albicans, il pourrait être nécessaire d’administrer un traitement local approprié et de cesser l’utilisation de TEVA-FLUTICASONE. Les patients traités par TEVA-FLUTICASONE durant plusieurs mois, voire plus longtemps, doivent être examinés régulièrement à la recherche de signes d’infection à Candida ou d’autres signes d’effets indésirables sur la muqueuse nasale.

Perforation de la cloison nasale

Des cas de perforation de la cloison nasale ont été signalés chez des patients traités par du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse après la commercialisation du médicament (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Troubles de la cicatrisation des plaies

Il convient d’examiner périodiquement les patients à la recherche de signes d’effets indésirables sur la muqueuse nasale. On doit éviter d’utiliser ce médicament chez des patients qui ont récemment présenté des ulcères nasaux ou qui ont récemment subi une chirurgie du nez ou un traumatisme nasal, en raison de l’effet inhibiteur des corticostéroïdes sur la cicatrisation des plaies (voir Système immunitaire, Effet des corticostéroïdes sur la cicatrisation des plaies).

Système endocrinien/métabolisme

Hypercorticisme et inhibition de la fonction surrénalienne

Bien que les effets généraux observés aient été minimaux aux doses recommandées de propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse, le risque potentiel croît avec la dose. Par conséquent, on doit éviter de dépasser les doses recommandées de TEVA-FLUTICASONE.

Lorsque les stéroïdes pour la voie intranasale sont administrés à des doses supérieures aux doses recommandées chez des sujets sensibles aux doses recommandées, il existe un risque d’effets généraux d’origine corticostéroïdienne, tels que l’hypercorticisme (syndrome de Cushing, aspect cushingoïde) et l’inhibition de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire avec les corticostéroïdes pour la voie nasale qu’avec les corticostéroïdes oraux.

Chez les patients préalablement traités par des corticostéroïdes à action générale, administrés à fortes doses ou pendant de longues périodes, le passage à un corticostéroïde topique (c.-à-d. pour la voie intranasale) peut entraîner des symptômes de retrait tels que douleurs musculaires ou articulaires (ou les deux), lassitude, dépression; dans les cas graves, une insuffisance surrénalienne peut survenir, commandant alors la reprise temporaire du traitement par les corticostéroïdes à action générale.

Les patients traités précédemment par des corticostéroïdes à action générale durant de longues périodes et passant à des corticostéroïdes topiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en vue de déceler une insuffisance surrénalienne aiguë en réponse au stress.

Effets sur la croissance

Une réduction de la vitesse de croissance a été observée chez des enfants traités par des corticostéroïdes par voie nasale. Par conséquent, chez les enfants et les adolescents, on doit administrer la dose la plus faible possible procurant une maîtrise adéquate des symptômes. Les médecins doivent faire preuve de vigilance en ce qui a trait aux enfants et aux adolescents sous corticothérapie, quelle que soit la voie d’administration, et advenant un ralentissement apparent de la croissance, soupeser les avantages des corticostéroïdes par rapport au risque d’inhibition de la croissance associé à ces médicaments.

Hypothyroïdie

Les corticostéroïdes ont un effet plus marqué chez les patients atteints d’hypothyroïdie.

Système sanguin

Usage de corticostéroïdes et d’acide acétylsalicylique

Dans les cas d’hypoprothrombinémie, l’association d’un corticostéroïde et de l’acide acétylsalicylique commande la prudence (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Une étude d’interactions médicamenteuses menée chez des sujets en bonne santé prenant du propionate de fluticasone par voie intranasale montre que le ritonavir (un inhibiteur très puissant de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀) peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une forte baisse des concentrations sériques de cortisol. Depuis que le produit est commercialisé, des interactions médicamenteuses d’importance clinique entraînant des effets généraux d’origine corticostéroïdienne, y compris des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonction surrénalienne, ont été signalées chez des patients recevant du propionate de fluticasone (par voie intranasale ou en inhalation) et du ritonavir en concomitance. Par conséquent, l’utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, à moins que les bienfaits éventuels pour le patient ne l’emportent sur le risque d’effets indésirables généraux liés aux corticostéroïdes.

Cirrhose

Les corticostéroïdes ont un effet plus marqué chez les patients atteints de cirrhose.

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité, incluant l’anaphylaxie

Des réactions d’hypersensibilité (p. ex. anaphylaxie, œdème de Quincke, urticaire, dermatite de contact et éruption cutanée) ont été signalées après l’administration de propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse. Il convient de cesser de prendre TEVA-FLUTICASONE en présence de telles réactions (voir CONTRE-INDICATIONS). Dans de rares cas, des réactions d’hypersensibilité immédiate peuvent survenir après l’administration de TEVA-FLUTICASONE.

Immunosuppression

Chez l’humain, les effets à long terme du propionate de fluticasone, en particulier ses effets locaux, demeurent inconnus. Il faut garder à l’esprit la possibilité que surviennent une rhinite atrophique et/ou une candidose pharyngée. Comme c’est le cas pour tous les médicaments renfermant un corticostéroïde, TEVA-FLUTICASONE doit être administré avec prudence et seulement en cas de nécessité chez les patients présentant une infection tuberculeuse évolutive ou quiescente touchant les voies respiratoires, ou une infection chronique ou non traitée telle qu’une infection générale de nature fongique, bactérienne, virale ou parasitaire, ou encore un herpès oculaire.

Les corticostéroïdes peuvent masquer certains signes d’infection, et de nouvelles infections peuvent apparaître. Au cours de la corticothérapie, une diminution de la résistance aux infections locales peut survenir, exigeant éventuellement un traitement approprié ou le retrait du propionate de fluticasone.

Les patients qui reçoivent des médicaments immunodépresseurs sont plus vulnérables aux infections que les personnes en bonne santé. La varicelle et la rougeole, par exemple, peuvent avoir des répercussions plus graves et même mortelles chez les enfants et les adultes immunodéprimés traités à l’aide de corticostéroïdes. Ces enfants et adultes qui n’ont pas encore eu ces maladies doivent éviter d’y être exposés. On ignore à ce jour la façon dont la dose, la voie d’administration et la durée du traitement par les corticostéroïdes influent sur le risque de développer une infection disséminée. À cet égard, le rôle tenu par l’affection sous-jacente ou un traitement antérieur par des corticostéroïdes, ou les deux, demeure inconnu. Un traitement prophylactique par des immunoglobulines antivaricelle-zona peut être indiqué dans le cas d’une exposition à la varicelle, tandis que l’exposition à la rougeole peut nécessiter l’administration par voie intramusculaire d’un mélange d’immunoglobulines à titre prophylactique. En présence de varicelle, on peut songer à instaurer un traitement antiviral.

Effet des corticostéroïdes sur la cicatrisation

Les corticostéroïdes par voie nasale doivent être utilisés avec circonspection dans les cas d’intervention chirurgicale ou de traumatisme nasal récent, du moins jusqu’à cicatrisation de la plaie, à cause de l’effet inhibiteur des corticostéroïdes sur la cicatrisation.

Yeux

Les corticostéroïdes administrés par voie intranasale et par inhalation peuvent entraîner la formation de cataractes ou le glaucome, ou les deux. Il convient donc de surveiller attentivement les patients qui présentent une altération de la vision ou qui ont des antécédents d’augmentation de la pression intraoculaire (PIO), de glaucome et/ou de cataractes (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil respiratoire

Il faut porter une attention toute particulière aux patients atteints d’asthme ou d’autres affections cliniques chez qui une baisse rapide des corticostéroïdes à action générale peut exacerber gravement les symptômes.

Populations particulières

Femmes enceintes

L’innocuité du propionate de fluticasone chez la femme enceinte n’a pas été établie. On doit donc soupeser les avantages pour la mère et les risques pour le fœtus, particulièrement durant le premier trimestre de la grossesse.

Comme tous les glucocorticostéroïdes, le propionate de fluticasone s’est révélé tératogène chez le rongeur (voir TOXICOLOGIE). Les effets indésirables caractéristiques des corticostéroïdes puissants n’apparaissent qu’à des concentrations élevées dans la circulation générale; l’application intranasale directe réduit donc au minimum le passage du médicament dans la grande circulation. La pertinence de ces données chez l’humain n’a pas encore été établie. Chez les nourrissons nés de mères qui ont reçu des doses importantes de glucocorticostéroïdes au cours de la grossesse, on surveillera étroitement les signes d’insuffisance surrénalienne.

Femmes qui allaitent

Les glucocorticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel humain. On ignore si le propionate de fluticasone passe dans le lait maternel chez l’humain. L’apparition de concentrations plasmatiques mesurables à la suite d’une administration sous-cutanée à des rates de laboratoire en période d’allaitement s’est accompagnée de la présence de propionate de fluticasone dans le lait maternel. Cependant, après administration intranasale de ce médicament chez le primate, aucune trace n’a été décelée dans le plasma. Par conséquent, il semble peu probable que l’on puisse déceler le propionate de fluticasone dans le lait. On doit cependant soupeser les avantages escomptés pour la mère et les risques potentiels pour le nourrisson avant d’utiliser le propionate de fluticasone chez les mères qui allaitent.

Enfants (de 4 à 11 ans)

TEVA-FLUTICASONE est indiqué pour le traitement de courte durée chez les enfants de 4 à 11 ans. Cependant, jusqu’à ce que plus de données cliniques soient disponibles, il n’est pas recommandé d’instaurer un traitement continu de longue durée chez les enfants de moins de 12 ans.

Enfants (< 4 ans)

L’efficacité et l’innocuité du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse chez les enfants de moins de 4 ans n’ont pas encore été évaluées.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il est recommandé, au cours d’un traitement de longue durée, d’évaluer la fonction de l’axe HHS et les paramètres hématologiques.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets ci-dessous peuvent survenir à la suite de l’utilisation de corticostéroïdes à action générale ou locale :

• Épistaxis, ulcérations nasales, infection à Candida albicans, perforation de la cloison nasale et troubles de la cicatrisation des plaies [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS];
• Cataractes et glaucome [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS];
• Immunosuppression [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS];

• Effets sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), notamment :

  • Hypercorticisme et inhibition de la fonction surrénalienne [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS];
  • Retard de croissance [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS].

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Les effets indésirables observés au cours d’essais cliniques comparatifs avec le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse étaient principalement l’irritation des muqueuses nasales et correspondaient à ceux attendus après l’application d’un médicament topique sur une membrane déjà enflammée. Les effets indésirables signalés par les patients traités avec la vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone étaient semblables à ceux qui ont été relevés par les patients recevant un placebo.

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés (≥ 1 % dans tous les groupes traités) et considérés par les investigateurs comme potentiellement liés à la vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone ou au placebo au cours des essais sur la rhinite allergique saisonnière sont énumérés dans le tableau 1 figurant ci-après. Ces essais menés auprès de 948 adultes et de 499 enfants ont permis d’évaluer la vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone administrée aux doses recommandées durant 14 à 28 jours de traitement, par comparaison avec un placebo.

Tableau 1 Effets indésirables le plus fréquemment signalés au cours des essais cliniques sur la rhinite allergique saisonnière

Inclut les études FLN 203, FLN 204, FLN 305, FLN 306, FLN 320 et FLN 321.

Au cours de deux essais d’une durée de 6 mois, regroupant 831 patients âgés de 12 à 75 ans et souffrant de rhinite apériodique, le type et la fréquence des effets indésirables signalés par les patients traités avec la vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone étaient semblables à ceux qui ont été signalés dans les études sur la rhinite saisonnière, à l’exception de l’épistaxis (≤ 13,3 %) et du mucus sanguinolent (≤ 8,3 %). En plus des effets signalés le plus fréquemment au cours des essais sur la rhinite saisonnière, les patients qui ont reçu la vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone durant les essais de 6 mois ont rapporté les effets suivants : rhinalgie (≤ 2,5 %), excoriation nasale (≤ 2,0 %), sinusite (≤ 1,6 %) et sécheresse nasale (≤ 1,3 %).

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (fréquence de 0,1 à 1 % et supérieure à celle observée avec le placebo)

Les effets indésirables peu courants (fréquence de 0,1 % à 1 % et supérieure à celle observée avec le placebo) signalés par les patients recevant le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à la dose quotidienne recommandée de 200 mcg (ou 100 mcg par jour pour les enfants de 4 à 11 ans) au cours des essais cliniques susmentionnés étaient : irritation pharyngée, picotements nasaux, nausées et vomissements, goût ou odeur désagréable, céphalée d’origine sinusale (0,3 %), larmoiement, yeux irrités, xérostomie, toux, urticaire, éruptions cutanées (0,2 %) et perforation de la cloison nasale (0,1 %).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été observés après l’approbation du propionate de fluticasone pour usage dans la pratique clinique.

Effets généraux : On a signalé la céphalée et des réactions d’hypersensibilité, dont les suivantes : œdème de Quincke, éruption cutanée, œdème du visage ou de la langue, prurit, urticaire, bronchospasme, sifflements respiratoires, dyspnée et anaphylaxie ou réaction anaphylactoïde. Par ailleurs, on a fait état de très rares cas d’ostéonécrose, particulièrement lors de l’emploi antérieur ou concomitant de corticostéroïdes administrés par voie générale (p. ex. par voie i.v. ou orale).

Oreilles, nez, gorge : Perturbation ou perte du goût ou de l’odorat et, rarement, perforation de la cloison nasale, ulcère nasal, maux de gorge, irritation et sécheresse de la gorge, toux, enrouement et modification de la voix.

Yeux : Sécheresse et irritation oculaires, conjonctivite, vue brouillée et très rarement glaucome, hausse de la pression intraoculaire et cataracte.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Le propionate de fluticasone est éliminé par un important métabolisme de premier passage régi par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ dans l’intestin et le foie.

Une étude d’interactions médicamenteuses réalisée chez des sujets en bonne santé prenant du propionate de fluticasone par voie intranasale montre que le ritonavir (un inhibiteur très puissant de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀) peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une forte baisse des concentrations sériques de cortisol. Depuis que le produit est commercialisé, des interactions médicamenteuses d’importance clinique entraînant des effets généraux corticostéroïdiens, y compris des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonction surrénalienne, ont été signalées chez des patients recevant du propionate de fluticasone (par voie intranasale ou en inhalation) en concomitance avec du ritonavir. Par conséquent, l’utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, à moins que les bienfaits éventuels pour le patient ne l’emportent sur le risque d’effets indésirables généraux liés aux corticostéroïdes.

L’étude montre également que d’autres inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ produisent des augmentations négligeables (érythromycine) ou légères (kétoconazole) de l’exposition générale au propionate de fluticasone sans baisse notable des concentrations sériques de cortisol. Depuis la commercialisation du médicament à l’échelle mondiale, il y a toutefois eu quelques cas d’inhibition de la fonction surrénalienne associée à l’emploi concomitant d’antifongiques azolés et de propionate de fluticasone en inhalation. Par conséquent, on conseille la prudence lors de l’administration simultanée d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (p. ex. le kétoconazole) étant donné le risque d’exposition générale accrue au propionate de fluticasone.

Chez les patients atteints d’hypoprothrombinémie, l’association d’un corticostéroïde et de l’acide acétylsalicylique impose la prudence.

Interactions médicament-médicament

Tableau 2 Interactions médicament-médicament possibles ou confirmées

C – Effet de classe

EC – Essai clinique

T – Théorique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les effets thérapeutiques des corticostéroïdes, contrairement à ceux des décongestionnants, ne sont pas immédiats. Une régression des symptômes se manifeste habituellement après quelques jours de traitement. Cependant, il peut s’écouler jusqu’à 2 semaines avant que certains patients éprouvent un soulagement symptomatique. On doit expliquer au patient l’absence d’un effet immédiat du médicament. De même, à l’arrêt des corticostéroïdes, plusieurs jours peuvent s’écouler avant la réapparition des symptômes. TEVA-FLUTICASONE ne doit pas être administré au-delà de 3 semaines s’il n’y a pas eu de soulagement notable des symptômes.

En présence de sécrétions nasales abondantes ou d’un œdème de la muqueuse nasale, il se peut que le médicament n’atteigne pas le site d’action. Dans ces cas, il est conseillé de recourir à un vasoconstricteur nasal durant deux ou trois jours avant de commencer le traitement par TEVA-

FLUTICASONE. Les patients doivent recevoir des directives précises quant au mode d’emploi de TEVA-FLUTICASONE : se moucher, puis insérer délicatement l’embout nasal dans une narine et boucher l’autre narine; tout en inspirant par le nez, bouche fermée, activer le vaporisateur (voir PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

Il faut porter une attention particulière aux patients ayant déjà été traités par des corticostéroïdes à action générale durant de longues périodes et qui passent à TEVA-FLUTICASONE. Au début, TEVA-FLUTICASONE et le corticostéroïde à action générale doivent être administrés en concomitance; par la suite, la posologie de ce dernier sera réduite graduellement. La réduction de la dose se fait habituellement par paliers équivalant à 1,0 mg de prednisone tous les 4 jours, à condition que le patient soit surveillé avec vigilance. Sinon, le retrait du corticostéroïde à action générale devrait se faire plus lentement, soit en réduisant la dose d’environ 1,0 mg de prednisone (ou l’équivalent) tous les 10 jours. Si des symptômes de retrait apparaissent, on doit rétablir la posologie précédente durant une semaine avant de la réduire de nouveau.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Adolescents (12 à 17 ans) :

La posologie habituelle est de deux vaporisations (50 mcg chacune) dans chaque narine, une fois par jour (dose quotidienne totale de 200 mcg). Certains patients atteints de rhinite grave pourront bénéficier d’une posologie accrue à deux vaporisations dans chaque narine toutes les 12 heures. La dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mcg (quatre vaporisations dans chaque narine).

Enfants (4 à 11 ans) :

La posologie habituelle est de une ou deux vaporisations (50 mcg par vaporisation) dans chaque narine le matin (100 ou 200 mcg par jour). La dose quotidienne maximale recommandée est de 200 mcg (deux vaporisations dans chaque narine). Une fois les symptômes maîtrisés, on recommande de réduire la posologie à une seule vaporisation dans chaque narine, une fois par jour.

Jusqu’à ce que plus de données cliniques soient disponibles, il n’est pas recommandé d’instaurer un traitement continu de longue durée chez les enfants de moins de 12 ans.

Enfants (< 4 ans) :

L’efficacité et l’innocuité du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse chez les enfants de moins de 4 ans n’ont pas encore été établies. Par conséquent, TEVA-FLUTICASONE n’est pas recommandé chez ces patients.

Insuffisance hépatique : Aucun essai pharmacocinétique rigoureux n’a été mené sur l’utilisation de propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, comme le propionate de fluticasone est principalement éliminé par métabolisme hépatique, l’insuffisance hépatique pourrait entraîner une accumulation de propionate de fluticasone dans le plasma. Aussi doit-on surveiller étroitement les patients atteints d’une maladie hépatique.

Insuffisance rénale : Aucun essai pharmacocinétique rigoureux n’a été mené sur l’utilisation de propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, il doit prendre la prochaine dose à l’heure habituelle. Ne recommandez pas au patient de prendre une dose additionnelle.

Administration

TEVA-FLUTICASONE doit être administré uniquement par voie intranasale. Un nouveau vaporisateur ou un vaporisateur qui n’a pas été utilisé depuis quelques jours ou dont l’embout nasal vient d’être nettoyé doit être préparé en appuyant plusieurs fois sur l’embout nasal avant de l’utiliser. TEVA-FLUTICASONE peut être administré à n’importe quel moment de la journée. Le mode d’emploi illustré figure dans la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR.

SURDOSAGE

Comme tout autre corticostéroïde administré par voie nasale, le surdosage aigu est peu probable étant donné la quantité totale du principe actif. Cependant, l’usage répété de doses excessives ou administrées conjointement avec d’autres corticostéroïdes peut entraîner des effets généraux d’origine corticostéroïdienne, tels l’hypercorticisme et la suppression de la fonction surrénalienne. Dans de tels cas, on doit mettre graduellement fin à l’administration du propionate de fluticasone, selon les règles convenues d’interruption du traitement de longue durée par les corticostéroïdes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le rétablissement de la fonction HHS peut être lent. Durant des périodes de stress physique intense (p. ex. infections graves, traumatisme, chirurgie), il peut être nécessaire de recourir à un traitement d’appoint par des corticostéroïdes à action générale.

Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le propionate de fluticasone est un corticostéroïde trifluoré de synthèse doté d’une activité anti-inflammatoire. Des études in vitro ont montré que le propionate de fluticasone a une affinité de liaison pour le récepteur humain des glucocorticoïdes 18 fois plus grande que celle de la dexaméthasone, presque 2 fois plus grande que celle du 17-monopropionate de

béclométhasone – le métabolite actif du dipropionate de béclométhasone – et plus de 3 fois celle du budésonide. La pertinence clinique de ces données est inconnue.

Les corticostéroïdes topiques administrés par voie nasale agissent en diminuant les réactions allergiques retardées et la sécrétion de mucus, en inhibant la perméabilité vasculaire, en prévenant la formation d’éicosanoïdes, en inhibant la libération de médiateurs causée par les allergènes et en freinant l’infiltration des éosinophiles et des basophiles dans l’épithélium nasal. Les recherches ont montré que les corticostéroïdes exercent un éventail d’effets sur de nombreux types de cellules (p. ex. mastocytes, polynucléaires éosinophiles, polynucléaires neutrophiles, macrophages et lymphocytes) et de médiateurs de l’inflammation (p. ex. histamine, éicosanoïdes, leucotriènes et cytokines. Ces effets anti-inflammatoires des corticostéroïdes contribueraient à leur efficacité dans le traitement de la rhinite. Dans le cadre de 7 essais réalisés chez des adultes, le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse a réduit l’infiltration des éosinophiles et des basophiles dans la muqueuse nasale, chez respectivement 66 % des patients (35 % pour le placebo) et 39 % des patients (28 % pour le placebo). On ne connaît pas le lien direct entre ces observations et le soulagement à long terme des symptômes.

Son action n’est pas immédiate. Deux à trois jours de traitement peuvent être nécessaires pour obtenir un soulagement maximal, car l’action anti-inflammatoire des glucocorticostéroïdes est liée aux effets spécifiques de ces médicaments, qui mettent en jeu plusieurs phénomènes de nature biochimique, y compris la synthèse protéinique.

Après l’administration intranasale de propionate de fluticasone à raison de 200 mcg/jour, les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre n’étaient pas quantifiables chez la plupart des sujets (< 0,01 ng/mL). La plus forte C_max observée atteignait 0,017 ng/mL. L’absorption directe par la muqueuse nasale est négligeable en raison de la faible solubilité aqueuse du produit, la dose finissant par être avalée en très grande partie. L’exposition générale au produit après son administration par la voie orale est < 1 % en raison de sa faible absorption et du métabolisme ayant lieu avant l’arrivée du médicament dans la circulation générale. L’absorption générale totale faisant suite à l’absorption nasale et à l’absorption orale de la dose avalée est par conséquent négligeable.

Pharmacodynamie

Effets sur l’axe HHS

Les effets généraux possibles du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse sur la fonction de l’axe HHS ont été évalués. On a comparé le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse (200 mcg 1 fois par jour ou 400 mcg 2 fois par jour) à un placebo ou à la prednisone par voie orale (7,5 ou 15 mg le matin). Administrées pendant 4 semaines, les deux doses de propionate de fluticasone évaluées n’ont pas eu d’effet sur la réponse surrénalienne lors d’une épreuve de stimulation par la cosyntropine pendant 6 heures, mais les deux doses de prednisone par voie orale ont significativement réduit la réponse à la cosyntropine.

Électrophysiologie cardiaque

Aucune étude spécialement conçue pour évaluer les effets du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse sur l’intervalle QT n’a été réalisée.

Pharmacocinétique

Absorption

Les résultats d’études cliniques effectuées chez des sujets humains sains ont révélé qu’après administration intranasale de propionate de fluticasone à la dose quotidienne recommandée (200 mcg), les concentrations plasmatiques n’étaient pas quantifiables chez la plupart des sujets (< 0,01 ng/mL). La plus forte C_max observée atteignait 0,017 ng/mL. L’absorption directe par la muqueuse nasale est négligeable en raison de la faible solubilité aqueuse du produit, la dose finissant par être avalée en très grande partie. L’exposition générale au produit après son administration par la voie orale est < 1 % en raison de sa faible absorption et du métabolisme ayant lieu avant l’arrivée du médicament dans la circulation générale. L’absorption générale totale faisant suite à l’absorption nasale et à l’absorption orale de la dose avalée est par conséquent négligeable.

Distribution

Le propionate de fluticasone a un important volume de distribution à l’état d’équilibre (environ 318 L) et un taux de fixation aux protéines plasmatiques relativement élevé (91 %).

Métabolisme

Le propionate de fluticasone est rapidement éliminé de la circulation générale, principalement par métabolisme hépatique, et transformé par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P₄₅₀ en un métabolite carboxylique inactif. La quantité de propionate de fluticasone qui est avalée subit également un important métabolisme de premier passage. On conseille la prudence lors de l’administration concomitante de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀, tels que le kétoconazole et le ritonavir, étant donné le risque d’exposition générale accrue au propionate de fluticasone.

Élimination

L’administration par voie intraveineuse de doses uniques de 1 mg du médicament à des volontaires sains a permis de constater que sa vitesse d’élimination était linéaire pour des doses allant de 250 à 1000 mcg et donnait lieu à une clairance plasmatique élevée (1,1 L/min). Les concentrations plasmatiques maximales étaient réduites d’environ 98 % en moins de 3 ou 4 heures, et seules de faibles concentrations plasmatiques étaient associées à la demi-vie terminale de 7,8 heures. La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (< 0,2 %), et moins de 5 % de la dose est excrétée sous forme de métabolite carboxylique. La principale voie d’élimination du propionate de fluticasone et de ses métabolites est l’excrétion biliaire.

Populations particulières et états pathologiques

La pharmacologie clinique de ce médicament n’a pas été évaluée auprès de populations particulières.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 4 °C et 30 °C, dans l’emballage d’origine. Agiter délicatement avant l’usage.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

TEVA-FLUTICASONE (vaporisation nasale de propionate de fluticasone) est une suspension aqueuse de particules micronisées de propionate de fluticasone (0,05 % p/p) destinée à l’application locale sur la muqueuse nasale à l’aide d’un atomiseur doseur. Une vaporisation libère, à partir de l’applicateur nasal, 100 mg de suspension contenant 50 mcg de propionate de fluticasone.

TEVA-FLUTICASONE renferme des particules micronisées de propionate de fluticasone à 0,05 % p/p et les ingrédients non médicinaux suivants : alcool phényléthylique, cellulose et carboxyméthylcellulose sodique sous forme microcristalline, chlorure de benzalkonium, dextrose, eau pour injection et polysorbate 80.

TEVA-FLUTICASONE est offert en flacons de verre ambré renfermant une quantité de suspension suffisante pour 120 vaporisations dosées (poids net : 16 g).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : propionate de fluticasone (BAN, INN, USAN)

Dénomination systématique : S-fluorométhyl 6α,9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-méthyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17β-carbothioate

Formule moléculaire C₂₅H₃₁F₃O₅S 500,57

et masse moléculaire :

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le propionate de fluticasone est une poudre de couleur blanche à blanc cassé, facilement soluble dans le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide, partiellement soluble dans l’acétone, le dichlorométhane, l’acétate éthylique et le chloroforme, légèrement soluble dans le méthanol et l’éthanol à 95 %, et pratiquement insoluble dans l’eau. Lorsqu’il est chauffé, le propionate de fluticasone se décompose sans fondre. Le début de la décomposition survient à environ 225 °C.

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-dessous offre un résumé des résultats concernant la vitesse et le degré d’absorption de la fluticasone selon une étude de biodisponibilité croisée comparant l’administration d’une seule dose de 200 mcg (deux vaporisations de 50 mcg dans chaque narine, soit quatre vaporisations en tout) de TEVA-FLUTICASONE (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone USP) à 50 mcg par vaporisation dosée et de FLONASE^® (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone USP) à 50 mcg par vaporisation dosée chez 72 volontaires adultes (69 hommes et 3 femmes) en bonne santé et à jeun âgés de 19 à 70 ans.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

^* TEVA-FLUTICASONE (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone USP) à 50 mcg par vaporisation dosée (Teva Canada Limitée).

^† FLONASE^® (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone USP) à 50 mcg par vaporisation (GlaxoSmithKline) a été acheté aux États-Unis.

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

** Produit à l’essai (n = 33); produit de référence (n = 45); rapport (n = 29).

^ƛ Dose totale de 200 mcg administrée en 2 vaporisations dans chaque narine.

Étude sur l’équivalence thérapeutique

Une étude d’efficacité clinique a été menée entre mai 2012 et mars 2014 afin de démontrer l’équivalence thérapeutique de ces produits. Il s’agissait d’une étude clinique multicentrique comparative avec placebo, à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles. Parmi les 1178 sujets (hommes et femmes) qui ont terminé la période préliminaire avec placebo (période 1) et qui ont été répartis aléatoirement dans l’un des trois groupes de traitement (période 2), 1170 sujets satisfaisaient aux critères de l’analyse de l’équivalence thérapeutique, tandis que 1132 sujets étaient admissibles à l’analyse de l’efficacité clinique. Les courbes de la concentration des agents en fonction du temps et les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été mesurés dans cette étude.

Les principaux paramètres d’évaluation de l’efficacité et de l’équivalence étaient fondés sur le score total réflectif moyen des symptômes nasaux (STSN : rhinorrhée, obstruction nasale, démangeaison nasale et éternuements) ressentis le matin et le soir. Le paramètre d’évaluation était la variation entre le STSN réflectif au début de l’étude et la moyenne des résultats obtenus durant les 14 jours de traitement.

Les paramètres secondaires d’évaluation de l’efficacité et de l’équivalence étaient fondés sur le score total instantané moyen des symptômes nasaux (STSN : rhinorrhée, obstruction nasale, démangeaison nasale et éternuements) ressentis le matin et le soir. Le paramètre d’évaluation était la variation entre le STNS instantané au début de l’étude et la moyenne des résultats obtenus durant les 14 jours de traitement. Un résumé des résultats de l’étude clinique est présenté dans le tableau suivant :

Résumé des données statistiques issues de

l’étude comparative sur l’équivalence thérapeutique n^o 71336007

^* TEVA-FLUTICASONE (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone USP) à 50 mcg par vaporisation dosée (Teva Canada Limitée).

^† FLONASE^® (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone USP) à 50 mcg par vaporisation. (GlaxoSmithKline) a été acheté aux États-Unis.

^# Analyse basée sur la population traitée selon le protocole.

^# Analyse basée sur la population en intention de traiter.

^& Écart significatif par rapport au placebo.

² Analyse basée sur des données transformées par logarithme.

L’efficacité et l’innocuité du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse ont été évaluées dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière, de la rhinite apériodique ainsi que de la douleur et de la pression ressenties dans la région sinusale et associées à la rhinite allergique.

Rhinite allergique saisonnière

L’efficacité et l’innocuité du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière ont été évaluées dans le cadre d’essais cliniques multicentriques, comparatifs avec placebo, à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles menés chez 771 adultes et adolescents âgés d’au moins 12 ans (FLN 203, FLN 204 et FLN 305) et d’essais cliniques multicentriques, comparatifs avec placebo, à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles (FLN_320 et FLN_321) menés chez 499 enfants de 4 à 11 ans.

Modalités et caractéristiques démographiques de l’essai

Tableau 3 Résumé des modalités et des caractéristiques démographiques des essais cliniques déterminants sur l’emploi du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; 2 f.p.j. = 2 fois par jour; 1 f.p.j. = 1 fois par jour.

Résultats chez les adultes et les adolescents

Les études FLN 203, FLN 204 et FLN 305, menées auprès d’adultes et d’adolescents atteints de rhinite allergique saisonnière, ont révélé une amélioration statistiquement significative du score total moyen des symptômes nasaux (STSN : obstruction nasale, rhinorrhée, éternuements et démangeaison nasale) chez les patients traités par le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 200 mcg 1 f.p.j., comparativement aux patients traités par placebo (tableau 4).

Dans l’ensemble, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 100 mcg administré 2 f.p.j. et le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 200 mcg administré 1 f.p.j.

Tableau 4 Résultats des essais cliniques déterminants menés chez des adultes et des adolescents atteints de rhinite allergique saisonnière – score total des symptômes nasaux (STSN)

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; 2 f.p.j. = 2 fois par jour; 1 f.p.j. = 1 fois par jour.

* Valeur de p ≤ 0,001 comparativement au placebo.

† Valeur de p ≤ 0,01 comparativement au placebo.

§ Valeur de p ≤ 0,05.

Les valeurs de p sont fondées sur les différences par rapport aux valeurs initiales (jour 1) d’après le test de van Elteren (les valeurs n’ont pas été corrigées pour tenir compte des comparaisons multiples).

L’étude FLIT18, menée auprès d’adultes et d’adolescents atteints de rhinite allergique causée par l’herbe à poux, a révélé une amélioration statistiquement significative du nombre de jours sans symptômes nasaux (congestion nasale, éternuements, démangeaison nasale; p < 0,001) et symptômes de larmoiement/d’irritation des yeux (p = 0,006), chez les patients traités par le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 200 mcg 1 f.p.j. par comparaison avec ceux traités par le placebo. Dans l’ensemble, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 100 mcg administré 2 f.p.j. et le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 200 mcg administré 1 f.p.j.

L’étude FLNT48, menée auprès d’adultes atteints de rhinite allergique causée par l’herbe à poux, a révélé une hausse significative du pourcentage de jours sans symptômes de démangeaison nasale (p = 0,004) et sans symptômes oculaires (p = 0,004) chez les patients traités par le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 200 mcg 2 f.p.j., comparativement à ceux recevant le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 200 mcg 1 f.p.j. Aucune différence significative n’a été observée entre les différents schémas thérapeutiques pour ce qui est des autres symptômes évalués.

Résultats chez les enfants

Les études FLN 320 et FLN 321 menées chez des enfants atteints de rhinite allergique saisonnière ont révélé une amélioration sur le plan statistique et/ou numérique des scores totaux moyens des symptômes nasaux évalués par le clinicien (congestion nasale, rhinorrhée, éternuements et démangeaison nasale) chez les patients recevant le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse (100 mcg 1 f.p.j. ou 200 mcg 1 f.p.j.), comparativement aux patients recevant le placebo (tableau 5).

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée quant aux scores totaux des symptômes nasaux (STSN) ou à la réponse globale entre les patients traités par le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 100 mcg 1 f.p.j. et ceux qui prenaient la dose de 200 mcg 1 f.p.j.

Tableau 5 Résultats des essais cliniques déterminants menés chez des enfants atteints de rhinite allergique saisonnière – scores totaux des symptômes nasaux (STSN)

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; 1 f.p.j. = 1 fois par jour.

* Valeur de p ≤ 0,001 comparativement au placebo.

† Valeur de p ≤ 0,01 comparativement au placebo.

‡ Valeur de p ≤ 0,05 comparativement au placebo.

Les valeurs de p sont fondées sur les différences par rapport aux valeurs initiales (jour 1) d’après le test de van Elteren (les valeurs n’ont pas été corrigées pour tenir compte des comparaisons multiples).

Rhinite apériodique

L’efficacité et l’innocuité du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse ont été évaluées dans le cadre d’essais cliniques multicentriques, comparatifs avec placebo, à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles (FLN 310, FLN 311, FLNT 43) menés chez 1453 adultes et adolescents âgés d’au moins 12 ans et d’essais cliniques multicentriques, comparatifs avec placebo, à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles (FLNT60 et FLNT61) menés chez 510 enfants de 4 à 11 ans.

Modalités et caractéristiques démographiques de l’essai

Tableau 6 Résumé des modalités et des caractéristiques démographiques des essais cliniques déterminants sur l’emploi du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse chez des patients atteints de rhinite apériodique

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone, VNADB = vaporisation nasale aqueuse de dipropionate de béclométhasone. Seuls les résultats se rapportant à la VNAPF et au placebo sont présentés.

Résultats chez les adultes et les adolescents

Les études FLN 310 et FLN 311 menées auprès d’adultes et d’adolescents atteints de rhinite allergique apériodique ont montré que les traitements par le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 100 mcg 2 f.p.j. et à 200 mcg 1 f.p.j. ont entraîné une amélioration significative des scores totaux des symptômes nasaux évalués par le clinicien (STSN : congestion nasale, rhinorrhée, éternuements et démangeaison nasale) (tableau 7).

Dans l’ensemble, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 100 mcg administré 2 f.p.j. et le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 200 mcg administré 1 f.p.j.

Tableau 7 Résultats des essais cliniques déterminants menés chez des patients atteints de rhinite apériodique – scores totaux des symptômes nasaux (STSN)

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone.

* Valeur de p ≤ 0,001 comparativement au placebo.

Les valeurs de p sont fondées sur les différences par rapport aux valeurs notées avant le traitement d’après des comparaisons par paires fondées sur la plus petite différence significative (p.p.d.s.) au moyen de l’erreur quadratique moyenne de l’analyse de la variance ou de la covariance. Les valeurs de p n’ont pas été corrigées pour tenir compte des comparaisons multiples.

L’étude FLNT43 a montré que les patients traités par le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 200 mcg 1 f.p.j. ou à 200 mcg 2 f.p.j. présentaient une amélioration significative quant au pourcentage de jours sans symptômes de rhinorrhée (p ≤ 0,002 pour les deux teneurs) et d’éternuements (p ≤ 0,001 pour les deux teneurs) et quant à l’évaluation globale des symptômes (p < 0,05 pour les deux teneurs), comparativement aux patients ayant reçu un placebo. Des différences ont été notées entre les schémas thérapeutiques en ce qui concerne la congestion nasale au réveil et durant le jour.

Résultats chez les enfants

L’étude FLNT_60 menée chez des enfants atteints de rhinite apériodique a révélé que le propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à 100 mcg 1 f.p.j. et à 200 mcg 1 f.p.j. entraînait une amélioration sur le plan statistique et/ou numérique de la maîtrise des symptômes comparativement au placebo (tableau 8).

En général, aucune différence n’a été relevée en ce qui concerne la maîtrise des symptômes entre les schémas posologiques du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse utilisés dans l’étude FLNT_60 (tableau 8) et ceux utilisés dans l’étude FLNT_61.

Tableau 8 Étude FLNT_60 – pourcentage moyen de jours sans symptômes

(jours 1 à 28)

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone.

* Valeur de p < 0,05 comparativement au placebo.

Douleur et pression ressenties dans la région sinusale dans les cas de rhinite allergique

Deux essais cliniques multicentriques, comparatifs avec placebo, à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles (FNM40184 et FNM40185) ont évalué l’efficacité et l’innocuité du propionate de fluticasone chez des adultes et des adolescents ressentant une douleur et une pression dans la région sinusale associées à une congestion nasale causée par la rhinite allergique.

Modalités et caractéristiques démographiques de l’essai

Tableau 9 Résumé des modalités et des caractéristiques démographiques des essais cliniques déterminants sur l’emploi du propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse chez des patients ressentant une douleur et une pression dans la région sinusale

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; 1 f.p.j. : une fois par jour.

Résultats

Le traitement par le propionate de fluticasone à 200 mcg 1 f.p.j. a entraîné une diminution significative de la douleur et de la pression dans la région sinusale associées à la congestion nasale à la semaine 2 chez des patients atteints de rhinite allergique (tableau 10).

Tableau 10 Études FNM40184 et FNM40185 – score moyen de la douleur et de la pression dans la région sinusale évaluées par les patients, sur une échelle visuelle analogique de 0 à 100

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; 1 f.p.j. : une fois par jour.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mode d’action

Les corticostéroïdes topiques administrés par voie nasale agissent en diminuant les réactions allergiques retardées et la sécrétion de mucus, en inhibant la perméabilité vasculaire, en prévenant la formation d’éicosanoïdes, en inhibant la libération de médiateurs causée par les allergènes et en freinant l’infiltration des éosinophiles et des basophiles dans l’épithélium nasal. L’activité anti-inflammatoire locale du propionate de fluticasone a été corroborée par une réduction du nombre d’éosinophiles et de basophiles dans la muqueuse nasale après 2 semaines de traitement.

Des études ont été menées chez le rongeur afin de quantifier et de comparer l’activité anti-inflammatoire du propionate de fluticasone après administration topique, ainsi que sa capacité à produire des effets stéroïdiens généraux précis après administration locale, orale ou parentérale. L’activité anti-inflammatoire locale a été évaluée chez le rat et la souris par la mesure de la réaction inflammatoire à l’application locale d’huile de croton sur l’oreille. Les résultats ont indiqué que le propionate de fluticasone était essentiellement aussi puissant que l’acétonide de fluocinolone chez le rat et la souris. Les effets généraux secondaires à des applications topiques répétées de propionate de fluticasone ont également été évalués par la mesure du degré d’involution thymique et de réduction de la concentration de corticostérone plasmatique provoquée par le stress (inhibition de l’axe HHS) chez le rat et la souris, et par la mesure de l’atrophie surrénalienne chez le rat. Les résultats ont indiqué que le propionate de fluticasone était de 50 à 100 fois moins puissant que l’acétonide de fluocinolone chez le rat (indice thérapeutique 56 fois supérieur) et 100 fois moins puissant chez la souris (indice thérapeutique relatif de 91). Par conséquent, chez ces deux espèces, la différence entre l’activité anti-inflammatoire topique et l’action générale après application topique a été nettement favorable au propionate de fluticasone.

Pharmacodynamie

Après administration de 1 mg par jour de propionate de fluticasone par inhalation, pendant 3 jours, à deux chiens, on a noté une baisse marquée des concentrations plasmatiques de cortisol et une forte inhibition de la fonction surrénalienne qui n’ont commencé à se rétablir que 7 jours après la dernière dose. La dose totale était d’environ 110 mcg/kg/jour, ce qui est de 17 à 35 fois supérieur à la dose quotidienne recommandée (200 à 400 mcg) et 4 fois supérieur à la dose intranasale maximale administrée à des humains au cours des essais cliniques (1600 mcg).

On a aussi étudié le propionate de fluticasone pour voir s’il pouvait être associé à divers types d’activité stéroïdienne hormonale et antihormonale. Du propionate de fluticasone a été administré par voie sous-cutanée à des rats et des souris afin d’obtenir des taux importants de médicament dans la circulation générale; aucune activité androgénique, anabolique, œstrogénique ou antigonadotropique n’a été observée. Le propionate de fluticasone a par contre été lié à une certaine activité progestative chez les lapines à peine sevrées et sensibilisées par les œstrogènes, et à une certaine activité antiandrogénique et antiœstrogénique. Une faible activité antianabolique, autre caractéristique des glucocorticostéroïdes puissants, a été observée chez le rat castré. Le propionate de fluticasone n’a entraîné aucune activité minéralocorticoïde, mais a provoqué une diurèse importante et une excrétion urinaire de sodium et de potassium.

Des études chez l’humain ont montré que l’activité anti-inflammatoire du propionate de fluticasone administré par voie intranasale est locale plutôt que générale. Comme dans le cas d’autres glucocorticostéroïdes administrés par voie intranasale, le propionate de fluticasone se dépose surtout dans les voies nasales; une partie est chassée de la muqueuse nasale sous l’action mucociliaire, puis est avalée.

Chez des sujets humains sains, des doses uniques de propionate de fluticasone atteignant 16 mg et administrées par voie orale n’ont eu aucun effet sur l’axe HHS, comme en témoignent les concentrations plasmatiques de cortisol du matin. Au cours d’une étude comparative avec placebo portant sur l’emploi de doses orales croissantes, le cortisol plasmatique du soir a diminué après l’administration de 20 mg par jour (en deux prises) pendant 13 jours, mais aucun effet sur l’axe HHS n’a pu être confirmé par des variations parallèles des concentrations plasmatiques du cortisol du matin ou dans les dosages du cortisol libre dans les urines de 24 heures. Des doses orales de 40 ou de 80 mg par jour administrées durant 10 jours ont inhibé les concentrations plasmatiques du cortisol du matin.

L’administration intranasale de propionate de fluticasone à raison de 2 mg par jour (1 mg deux fois par jour, soit 10 fois la posologie thérapeutique habituelle recommandée) à des volontaires sains durant 7,5 jours n’a eu aucun effet sur la fonction HHS, comme le révèlent les concentrations plasmatiques du cortisol du soir et du matin et l’excrétion de cortisol libre dans les urines de 24 heures. Après l’administration intranasale de propionate de fluticasone à la dose quotidienne recommandée (200 mcg) à des volontaires sains pendant 4 jours, on n’a observé aucune variation significative des concentrations sériques de cortisol/24 heures, comparativement au placebo (rapport de 1,01, IC à 90 % : 0,9-1,14).

Au cours de deux essais cliniques menés auprès de 394 patients recevant des doses intranasales quotidiennes de 50 à 1600 mcg de propionate de fluticasone durant 2 à 4 semaines, les résultats du dosage du cortisol plasmatique du matin, de l’épreuve de stimulation par l’ACTH synthétique et de la mesure du cortisol libre dans les urines de 24 heures ont également révélé que le traitement n’avait aucun effet sur l’axe HHS.

Pharmacocinétique

Les résultats d’études pharmacocinétiques chez le rat, le chien et l’humain indiquent que la clairance est élevée par rapport au débit sanguin hépatique. Par conséquent, le métabolisme de premier passage est important et la biodisponibilité, après administration par voie orale, négligeable.

Les résultats d’études cliniques effectuées chez des sujets humains sains ont révélé qu’après administration intranasale de propionate de fluticasone à la dose quotidienne recommandée (200 mcg), les concentrations plasmatiques n’étaient pas quantifiables chez la plupart des sujets (< 0,01 ng/mL). La plus forte C_max observée atteignait 0,017 ng/mL. L’absorption directe par la muqueuse nasale est négligeable en raison de la faible solubilité aqueuse du produit, la dose finissant par être avalée en très grande partie. L’exposition générale au produit après son administration par la voie orale est < 1 % en raison de sa faible absorption et du métabolisme ayant lieu avant l’arrivée du médicament dans la circulation générale. L’absorption générale totale faisant suite à l’absorption nasale et à l’absorption orale de la dose avalée est par conséquent négligeable.

Le propionate de fluticasone a un important volume de distribution à l’état d’équilibre (environ 318 L) et un taux de fixation aux protéines plasmatiques relativement élevé (91 %). Le propionate de fluticasone est rapidement éliminé de la circulation générale, principalement par métabolisme hépatique et transformé par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P₄₅₀ en un métabolite carboxylique inactif. La quantité de propionate de fluticasone qui est avalée subit également un important métabolisme de premier passage.

L’administration par voie intraveineuse de doses uniques de 1 mg du médicament à des volontaires sains a permis de constater que sa vitesse d’élimination était linéaire pour des doses allant de 250 à 1000 mcg et que la clairance plasmatique était élevée (1,1 L/min). Les concentrations plasmatiques maximales étaient réduites d’environ 98 % en moins de 3 ou 4 heures, et seules de faibles concentrations plasmatiques étaient associées à la demi-vie terminale de 7,8 heures. La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (< 0,2 %), et moins de 5 % de la dose est excrétée sous forme de métabolite carboxylique. La principale voie d’élimination du propionate de fluticasone et de ses métabolites est l’excrétion biliaire.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les résultats d’études de toxicité aiguë sur le propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie orale, sous-cutanée ou intraveineuse ont montré une grande marge d’innocuité par rapport à la dose quotidienne maximale chez l’humain (400 mcg/jour). Les DL₅₀ approximatives sont indiquées dans le tableau suivant :

Tableau 11 Toxicité aiguë, voie d’administration et DL₅₀

Des doses aussi élevées que 1 g/kg par voie orale ont été bien tolérées chez la souris et le rat. Les seuls changements (réversibles) observés ont été un ralentissement de la croissance ainsi qu’une altération du cortex thymique visible au microscope chez des animaux sacrifiés trois jours après avoir reçu la dose.

L’administration de 1 g/kg de propionate de fluticasone par voie sous-cutanée à des souris et à des rats a été suivie d’une détérioration de leur état et d’une perte de poids graduelles; les autres effets observés étaient une involution du thymus et diverses lésions associées à une immunodéficience. Des ulcères gastriques d’origine stéroïdienne ont également été notés. Ces changements sont la réponse anticipée à un traitement par les glucocorticostéroïdes. L’absence d’effets réversibles sur le thymus chez les animaux ayant reçu des doses par voie sous-cutanée est vraisemblablement attribuable au dépôt, puis au lessivage de corticostéroïdes insolubles au point d’injection.

Chez les rats ayant reçu des doses de 2 mg/kg par voie intraveineuse, les seuls changements notés étaient une légère passivité immédiatement après le traitement, ainsi qu’une involution réversible du thymus.

Études de toxicité chronique

Des études de toxicité subaiguë ont été menées chez des rats jeunes et adultes durant des périodes allant jusqu’à 35 jours, ainsi que chez des chiens Beagle durant des périodes allant jusqu’à 44 jours. Le propionate de fluticasone a été administré selon les schémas posologiques suivants :

Tableau 12 Posologie du propionate de fluticasone dans les études de toxicité subaiguë

* Dose maximale de propionate de fluticasone administrée.

Les résultats cliniques ont été semblables pour toutes les voies d’administration chez les deux espèces; un ralentissement du gain pondéral et une dégradation générale de l’état des animaux ont été observés. L’inhalation chez le chien a entraîné des signes cliniques typiques des glucocorticostéroïdes puissants et correspondant aux symptômes du syndrome de Cushing canin.

Les changements typiques du surdosage de glucocorticostéroïdes ont été observés dans les paramètres hématologiques et biologiques. Plus précisément, les paramètres érythrocytaires ont été modifiés et une leucopénie typique consécutive à une lymphopénie accompagnée d’une neutrophilie est apparue. La production de cortisol et de corticostérone endogènes a été inhibée chez le chien et le rat respectivement.

Des anomalies microscopiques typiques des glucocorticostéroïdes puissants ont été observées, comme une atrophie surrénalienne et thymique ainsi qu’une diminution du nombre de cellules lymphoïdes chez le rat et le chien, et une vacuolisation glycogénique du foie chez le chien. Aucun changement ou irritation attribuable au propionate de fluticasone au niveau des voies respiratoires n’a été observé dans les études faisant appel à l’administration par inhalation.

Aucun effet spécifique sur la maturation des jeunes rats n’a été observé après administration sous-cutanée du médicament.

Par ailleurs, des études de toxicité chronique ont été menées chez des rats exposés à des inhalations de propionate de fluticasone par le museau, durant une période maximale de 18 mois. Au cours de deux études de 6 mois, des rats ont reçu des doses allant jusqu’à 80 mcg/kg/jour; la dose quotidienne maximale au cours de l’étude de 18 mois était de 57 mcg/kg. Les changements observés dans les paramètres hématologiques, biochimiques et urinaires étaient typiques d’un surdosage de glucocorticostéroïdes. Les anomalies histologiques comprenaient une diminution du nombre de cellules lymphoïdes ainsi qu’une atrophie du thymus et des surrénales. Les changements dans les paramètres cliniques se sont estompés au moins en partie pendant ou après le traitement. Ces changements ont été considérés comme directement ou indirectement liés à l’activité immunomodulatrice ou physiologique des corticostéroïdes, à toutes les doses, et n’ont pas été jugés importants du point de vue pathologique.

Des études sur le propionate de fluticasone administré en inhalation durant des périodes allant jusqu’à 12 mois ont été menées chez le chien. Dans une de ces études, les chiens ont reçu des doses de 60, 150 ou 450 mcg/jour pendant 6 mois; dans une autre étude, ils ont reçu des doses de 68, 170 ou 510 mcg/jour, et dans une troisième étude, ils ont reçu 7,5, 18 ou 50,7 mcg/jour pendant 12 mois.

Les signes cliniques le plus fréquemment observés en fonction de la dose étaient caractéristiques des effets des corticostéroïdes, comme une dégradation de l’état du pelage ou de la peau, une augmentation de la chute des poils, des selles molles, une distension de l’abdomen et une obésité.

Les paramètres hématologiques et biochimiques étaient typiques d’un surdosage de glucocorticostéroïdes; ils révélaient une leucopénie et une lymphopénie modérée à grave et un accroissement du nombre d’érythrocytes, des enzymes sériques, des protéines et du cholestérol.

Des altérations histopathologiques liées à la dose ont été observées et consistaient en une involution thymique, une atrophie surrénalienne, une déplétion des cellules lymphoïdes des ganglions lymphatiques et de la rate et une infiltration glycogénique dans le foie. Aucune modification histopathologique n’a été observée au niveau des voies respiratoires après inhalation du propionate de fluticasone.

La plupart des changements provoqués par le propionate de fluticasone ont rétrocédé rapidement après l’arrêt du traitement par inhalation. Certains symptômes ont persisté durant la période de rétablissement après administration sous-cutanée, probablement à cause de la libération prolongée du propionate de fluticasone à partir des dépôts sous-cutanés.

Deux chiens ont succombé à des infections à germes opportunistes faisant suite à une immunodéficience attribuable à la dose excessive de corticostéroïdes (groupe ayant reçu

510 mcg/jour durant 26 semaines.

Mutagénicité

Le propionate de fluticasone n’a pas entraîné de mutation génique dans les cellules microbiennes procaryotiques. Aucun signe de toxicité ou d’activité de mutation génique n’a été observé dans les cellules eucaryotiques de hamsters chinois, in vitro. La substance n’a pas causé de mutation ponctuelle au cours de l’épreuve de fluctuation, ni d’activité de conversion génique dans les levures. Aucun effet clastogène significatif n’a été observé dans les cultures de lymphocytes périphériques humains, in vitro; le test sur micronoyau de souris ayant reçu de fortes doses de propionate de fluticasone par voie orale ou sous-cutanée n’a pas révélé d’effets clastogènes. De plus, le médicament n’a pas retardé la division érythroblastique dans la moelle osseuse.

Tératogénicité et reproduction

Des études sur le propionate de fluticasone administré par voie sous-cutanée chez la souris et le rat, à raison de 150 et de 100 mcg/kg/jour respectivement, ont révélé une toxicité pour le fœtus et la mère, caractéristique des glucocorticostéroïdes puissants, et qui s’est manifestée par une diminution du gain pondéral chez la femelle gestante, un retard de croissance embryonnaire, une augmentation de la fréquence de retard d’ossification crânienne, et une augmentation de la fréquence d’hernie ombilicale et de fissures palatines chez le rat et la souris, respectivement.

Chez la lapine, la gestation n’a pu être menée à terme à partir des doses sous-cutanées de 30 mcg/kg/j; un tel effet n’est pas surprenant, étant donné la sensibilité particulière de cette espèce aux glucocorticostéroïdes.

Ces doses parentérales sont approximativement 10 à 100 fois supérieures aux doses intranasales recommandées chez l’humain (200 mcg/j).

L’administration de propionate de fluticasone par voie orale à des lapines, à des doses atteignant 300 mcg/kg, n’a entraîné aucun effet chez la femelle gestante ni d’accroissement de la fréquence des anomalies externes, viscérales ou squelettiques du fœtus. Une infime partie de la dose (< 0,005 %) a traversé la barrière placentaire chez des rates et des lapines ayant reçu par voie orale des doses de 100 mcg/kg/jour et 300 mcg/kg/jour, respectivement.

Cancérogénicité

Aucun effet attribuable au médicament n’a été observé relativement au type ou à la fréquence des néoplasies dans le cadre d’une étude de 18 mois menée sur des souris qui ont reçu des doses par voie orale (gavage) atteignant 1 mg/kg/jour. Toutefois, au cours d’une étude de 2 ans (la vie durant) réalisée sur des rats auxquels du propionate de fluticasone a été administré en inhalation par le museau seulement à des doses allant jusqu’à 57 mcg/kg/jour, une augmentation de la fréquence des tumeurs de la glande mammaire, du foie et du pancréas a été observée. Toutefois, celles-ci n’ont pas été considérées comme un effet oncogène attribuable au propionate de fluticasone, étant donné que l’accroissement de la fréquence des tumeurs n’était pas significatif sur le plan statistique et compte tenu des données antérieures sur la fréquence des tumeurs.

Tolérance locale

L’administration intranasale de propionate de fluticasone en suspension aqueuse à des singes cynomolgus durant 28 jours, à raison de 400 mcg/jour, n’a pas causé d’irritation locale au niveau des fosses nasales ou des voies respiratoires, ni de toxicité générale.

L’administration de propionate de fluticasone micronisé n’a pas entraîné d’irritation oculaire chez le lapin selon les résultats de l’épreuve de Draize modifiée; chez le cobaye, l’épreuve de sensibilité de contact à l’adjuvant incomplet a donné des résultats entièrement négatifs.

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