Monographie de produit - Cinryze
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE
Toutes les rubriques – Conversion au modèle de juin 2019; décembre 2020
TABLEAU DES MATIÈRES
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE...................................2
TABLEAU DES MATIÈRES .......................................................................................................2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ..............4
1 INDICATIONS....................................................................................................................4
1.1 Enfants .......................................................................................................................4 1.2 Personnes âgées .........................................................................................................4
2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................4
3 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................4
3.1 Considérations posologiques .....................................................................................4 3.2 Dose recommandée et modification posologique......................................................4 3.3 Administration ...........................................................................................................5 3.4 Reconstitution ............................................................................................................5
4 SURDOSAGE....................................................................................................................7
5 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET EMBALLAGE ................................................................................................................................7
6 DESCRIPTION ..................................................................................................................8
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................8
7.1 Populations particulières............................................................................................9 7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................. 9 7.1.2 Allaitement.......................................................................................................... 10 7.1.3 Enfants................................................................................................................. 10 7.1.4 Personnes âgées................................................................................................... 10
8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................10
8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................10 8.2 Effets indésirables identifiés lors des essais cliniques.............................................10 8.3 Effets indésirables moins fréquents identifiés lors des essais cliniques ..................12
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES....................................................................12
9.1 Aperçu......................................................................................................................12 9.2 Interactions médicament-médicaments....................................................................12 9.3 Interactions médicament-aliments ...........................................................................13 9.4 Interactions médicament-plantes médicinales .........................................................13 9.5 Interactions médicament-tests de laboratoire...........................................................13
10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...........................................13
10.1 Mode d’action ......................................................................................................13 10.2 Pharmacodynamie................................................................................................13 10.3 Pharmacocinétique ...............................................................................................14
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT.....................................................16
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION......................................16
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ...................................................................17
13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES...................................................................17
14 ESSAIS CLINIQUES......................................................................................................18
14.1 Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude...............................18 14.2 Résultats de l’étude ..............................................................................................19
15 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE..................................................................................24
RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT.................................25
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
CINRYZEMD (inhibiteur de C1 estérase [humain]) est indiqué pour :
- La prévention de routine des crises d’angio-œdème chez les adultes et les adolescents souffrant d’angio-œdème héréditaire (AOH).
1.1 Enfants
L’innocuité et l’efficacité de CINRYZE chez l’enfant n’ont pas été établies. Au total, 46 patients ayant reçu CINRYZE au cours des essais cliniques étaient âgés de moins de 18 ans (3 d’entre eux âgés de moins de 6 ans, 17, entre 6 et 11 ans et 26, entre 12 et 17 ans).
1.2 Personnes âgées
Aucune étude particulière n’a été effectuée.
2 CONTRE-INDICATIONS
CINRYZE est contre-indiqué chez les patients qui ont présenté des réactions d’hypersensibilité immédiate au produit menaçant le pronostic vital, y compris l’anaphylaxie, ou qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section « Formes posologiques, concentration, composition et emballage ».
3 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
3.1 Considérations posologiques
CINRYZE peut être administré par un professionnel de la santé ou un aidant, ou le patient lui-même peut se l’auto-administrer. La décision de recourir au traitement à domicile pour un patient relève d’un professionnel de la santé, qui doit veiller à ce que l’aidant ou le patient reçoive une formation appropriée avant l’administration de CINRYZE.
Le patient ne doit pas tenter de s’auto-injecter CINRYZE sans avoir été formé par un professionnel de la santé.
3.2 Dose recommandée et modification posologique
Prévention systématique des crises d’angio-œdème
- 1000 UI de CINRYZE tous les 3 ou 4 jours dans la prévention systématique des crises d’angio-œdème.
Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster l’intervalle entre deux administrations en fonction de la réponse du patient. La nécessité de poursuivre une prophylaxie régulière par CINRYZE doit être réévaluée régulièrement.
L’innocuité et l’efficacité de CINRYZE chez l’enfant n’ont pas été établies (voir les rubriques ESSAIS CLINIQUES, Enfants et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).
3.3 Administration
Reconstitution et administration de CINRYZE
Administrer par voie intraveineuse seulement.
Le produit reconstitué doit être administré par injection intraveineuse à un débit de 1 mL par minute.
Préparation et manipulation
CINRYZE est destiné à être administré par voie intraveineuse après reconstitution avec de l’eau stérile pour injection.
Chaque emballage contient :
Deux flacons de poudre et deux flacons de diluant.
La reconstitution, l’administration du produit et la manipulation des aiguilles doivent être réalisées avec précaution. Il est recommandé d’utiliser une seringue sans silicone pour la reconstitution et l’administration de CINRYZE.
Utiliser soit un dispositif de transfert avec filtre soit une aiguille à deux pointes offerte sur le marché (voir la rubrique FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET EMBALLAGE).
3.4 Reconstitution
Tableau – Reconstitution
| Taille du flacon | Volume de diluent à être ajouté au flacon | Volume disponible approximatif | Concentration nominale par mL |
| 8 mL | 5 mL d’eau stérile pour injection | Après reconstitution, un flacon contient 500 UI d’inhibiteur de C1 (humain) dans 5 mL | 5 mL d’inhibiteur de C1 correspondant à une concentration de 100 UI/mL |
Le contenu de chaque flacon de produit doit être reconstitué avec 5 mL d’eau stérile pour injection.
Il faut utiliser deux flacons de CINRYZE reconstitué pour préparer UNE dose (1000 UI).
- 1. Amener le flacon de poudre et le flacon de diluant à la température ambiante avant la reconstitution (15 – 25 °C).
- 2. Se laver les mains avant d’effectuer les manœuvres qui suivent.
- 3. Les règles d’asepsie doivent être respectées lors de la procédure de reconstitution. 4. Retirer les capuchons en plastique des flacons de poudre et de diluant. 5. Nettoyer la surface des bouchons avec un tampon d’alcool et les laisser sécher avant utilisation.
- 6. Retirer le film protecteur sur le dessus de l’emballage du dispositif de transfert. Ne pas sortir le dispositif de son emballage afin de préserver la stérilité.
- 7. Remarque : Le dispositif de transfert doit être fixé au flacon de diluant avant d’être fixé au flacon de poudre, de façon que le vide existant dans le flacon de poudre ne soit pas perdu. Placer le flacon de diluant sur une surface plane et insérer l’extrémité bleue du dispositif de transfert dans le flacon de diluant, en enfonçant jusqu’à ce que le perforateur transperce le centre du bouchon du flacon de diluant et que le dispositif s’enclenche. Le dispositif de transfert doit être en position verticale avant de transpercer le bouchon. 8. Retirer l’emballage plastique du dispositif de transfert et le jeter. Veiller à ne pas retirer par mégarde le dispositif de transfert et à ne pas toucher son extrémité exposée. 9. Placer le flacon de poudre sur une surface plane. Retourner le dispositif de transfert et le flacon de diluant contenant l’eau stérile pour injection et insérer l’extrémité transparente du dispositif de transfert dans le flacon de poudre, en enfonçant jusqu’à ce que le perforateur transperce le bouchon en caoutchouc et que le dispositif de transfert s’enclenche. Le dispositif de transfert doit être en position verticale avant de transpercer le bouchon du flacon de poudre. Le vide présent dans le flacon de poudre va aspirer le diluant. S’il n’y a pas de vide dans le flacon, ne pas utiliser le produit.
- 10. Faire doucement tourner le flacon de poudre jusqu’à ce que toute la poudre soit complètement dissoute. Ne pas agiter le flacon de poudre.
- 11. Détacher le flacon de diluant en le faisant tourner dans le sens contraire des aiguilles d’une montre. Ne pas retirer du flacon de poudre l’extrémité transparente du dispositif de transfert.
UN flacon de CINRYZE reconstitué contient 500 UI d’inhibiteur de C1 dans 5 mL, ce qui correspond à une concentration de 100 UI/mL.
DEUX flacons de poudre de CINRYZE doivent être reconstitués afin de préparer une dose (1000 UI/10 mL). Par conséquent, recommencer les étapes 1 à 11 ci-dessus en utilisant un autre dispositif de transfert pour reconstituer le second flacon de poudre. Ne pas réutiliser le dispositif de transfert. CINRYZE doit être administré à température ambiante dans les 3 heures qui suivent la reconstitution.
Procédé d’administration
- 1. Les règles d’asepsie doivent être respectées lors de l’administration. 2. Après reconstitution, les solutions de CINRYZE sont incolores à légèrement bleues et limpides. Ne pas utiliser le produit si les solutions sont troubles ou si elles présentent une coloration anormale.
- 3. Prendre une seringue stérile jetable de 10 mL, et tirer sur le piston pour laisser entrer environ 5 mL d’air dans la seringue. Il est recommandé d’utiliser une seringue sans silicone. 4. Fixer la seringue sur la partie supérieure de l’extrémité transparente du dispositif de transfert en la tournant dans le sens des aiguilles d’une montre.
- 5.
Retourner le flacon et injecter l’air dans la solution; ensuite, aspirer lentement la solution de
CINRYZE reconstituée dans la seringue.
- 6. Détacher la seringue du flacon en la tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre et en la détachant de l’extrémité transparente du dispositif de transfert. 7. Au moyen de la même seringue, recommencer les étapes 3 à 6 avec le deuxième flacon de CINRYZE reconstitué pour obtenir une dose complète de 10 mL. Administrer CINRYZE tout de suite après la préparation dans la seringue, mais ne pas administrer le produit s’il contient des particules ou si la solution est trouble.
- 8. Fixer une aiguille sur la seringue contenant la solution de CINRYZE et l’injecter au patient par voie intraveineuse. Administrer 1000 UI (reconstituées dans 10 mL d’eau stérile pour injection) de CINRYZE par voie intraveineuse à un débit de 1 mL par minute pendant 10 minutes.
Tout déchet ou produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
4 SURDOSAGE
Aucun cas de surdosage de CINRYZE n’a été signalé au cours des études cliniques. La dose maximale administrée aux patients présentant un AOH au cours des études cliniques était de 4000 unités administrées sur une période d’environ 4 heures (une dose moyenne de 57 unités/kg) et de 10 000 unités administrées sur 7 jours.
Des événements thrombotiques ont été signalés avec un autre inhibiteur de C1 à la suite de l’administration de fortes doses en emploi hors indication.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
5 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET EMBALLAGE
Pour aider à veiller à la traçabilité de produits biologiques, incluant de biosimilaires, les praticiens de la santé devraient reconnaître l’importance d’enregistrer la marque nominative et la dénomination commune (l’ingrédient actif), ainsi que d’autres identifiants propres aux produits, comme le numéro d’identification de médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.
Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition, et emballage
CINRYZE est présenté dans un emballage contenant 2 flacons à usage unique renfermant chacun 500 UI d’inhibiteur de C1 humain lyophilisé pour reconstitution et 2 flacons de 5 mL d’eau stérile pour injection (diluant).
Chaque flacon de CINRYZE est destiné à un usage unique seulement et contient 500 UI d’inhibiteur de C1 dans un flacon en verre incolore (Type I), fermé par un bouchon en caoutchouc (Type I) et un opercule en aluminium muni d’un capuchon amovible en plastique. Ingrédients non médicinaux : chlorure de sodium, citrate de sodium, L-alanine, L-thréonine, L-valine et saccharose.
Cinq (5) mL d’eau stérile pour injection sont nécessaires pour la reconstitution. Celle-ci est fournie dans un flacon en verre incolore (Type I) fermé par un bouchon en caoutchouc (Type I) et un opercule en aluminium muni d’un capuchon amovible en plastique.
6 DESCRIPTION
CINRYZEMD (inhibiteur de C1 [humain]) est une préparation lyophilisée stérile et stable d’inhibiteur de C1 dérivé du plasma humain. CINRYZE est fabriqué à partir de plasma humain provenant d’un vaste groupe de donneurs, purifié au moyen de procédés de filtration et de chromatographie.
Après reconstitution avec 5 mL d’eau stérile pour injection, chaque flacon contient environ 500 UI d’inhibiteur de C1 fonctionnellement actif. Une UI de CINRYZE équivaut à la quantité moyenne d’inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma frais normal.
Ce produit est préparé à partir de grandes quantités de plasma humain qui peuvent contenir les agents étiologiques de l’hépatite et d’autres maladies virales.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Agents transmissibles
CINRYZE est fabriqué à partir de sang humain et peut comporter un risque de transmission d’agents infectieux, par exemple des virus et, théoriquement, l’agent responsable de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), de même que des virus et d’autres pathogènes émergents ou inconnus.
Traitement à domicile et auto-administration
Voie d’administration | Forme posologique/ concentration (dosage, teneur)/ composition | Ingrédients non médicinaux |
Injection intraveineuse | Poudre pour solution en flacon de 500 UI | Chlorure de sodium, citrate de sodium, L-alanine, L-thréonine, L-valine et saccharose |
Les risques pouvant être associés au traitement à domicile sont liés à l’administration elle-même ainsi qu’à la prise en charge des effets indésirables médicamenteux, notamment les réactions d’hypersensibilité. La décision de recourir au traitement à domicile pour un patient relève du médecin traitant, qui doit veiller à ce que le patient reçoive une formation appropriée et contrôler régulièrement sa technique d’utilisation du médicament.
Cardiovasculaire
Événements thrombotiques :
Des événements thrombotiques ont été signalés chez des patients recevant CINRYZE. Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des facteurs de risque connus d’événement thrombotique.
D’après une étude menée chez l’animal, il existe un seuil de risque thrombogène à des doses supérieures à 200 unités/kg.
Dans une étude ouverte au cours de laquelle 146 sujets ont reçu CINRYZE en prophylaxie de crises d’AOH, cinq événements thrombotiques graves (dont un infarctus du myocarde, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire et deux accidents vasculaires cérébraux) se sont produits. L’investigateur a jugé qu’aucun de ces événements n’était associé au traitement par CINRYZE.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
La prudence est requise lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.
Surveillance et tests de laboratoire
Surveiller les patients présentant des facteurs de risque connus d’événement thrombotique.
Sensibilité/résistance
Hypersenbilité :
Des réactions d’hypersensibilité sévères peuvent se produire. Les réactions d’hypersensibilité peuvent s’accompagner de symptômes ressemblant à ceux des crises d’angio-œdème. Les patients doivent être informés des premiers signes d’une réaction d’hypersensibilité, incluant l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression de la poitrine, le sifflement respiratoire, l’hypotension et l’anaphylaxie, lesquels peuvent se produire durant ou après une injection de CINRYZE. En cas de signes d’hypersensibilité, la perfusion de CINRYZE doit être interrompue et un traitement approprié doit être amorcé.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
On ne sait pas si CINRYZE peut provoquer des effets délétères pour la santé du fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut affecter la capacité de reproduction (voir la rubrique TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). CINRYZE ne doit être administré chez une femme enceinte que si son état clinique le justifie hors de tout doute.
7.1.2 Allaitement
On ne sait pas si l’inhibiteur de C1 est excrété dans le lait humain. Comme un grand nombre de médicaments sont excrétés dans le lait humain, il faut se montrer prudent lorsqu’on administre CINRYZE chez une femme qui allaite.
7.1.3 Enfants
L’innocuité et l’efficacité de CINRYZE chez l’enfant n’ont pas été établies (voir les rubriques ESSAIS CLINIQUES, Enfants et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).
Des événements thrombotiques ont été décrits chez des nouveau-nés et des nourrissons subissant un pontage cardiaque alors qu’ils recevaient de fortes doses en emploi hors indication d’un autre inhibiteur de C1 pour prévenir le syndrome de fuite capillaire.
7.1.4 Personnes âgées
Aucune étude particulière n’a été effectuée.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Lors des études cliniques, 262 sujets ont été exposés à CINRYZE par l’intermédiaire de plus de 14 500 perfusions.
L’effet indésirable le plus souvent observé après la perfusion de CINRYZE lors des essais cliniques a été une éruption cutanée, décrite de manière non spécifique, mais en précisant habituellement qu’elles touchaient les membres supérieurs, la poitrine, l’abdomen ou le point d’injection. Aucun cas grave d’éruption cutanée n’a été signalé et aucun n’a entraîné l’arrêt du médicament.
8.2 Effets indésirables identifiés lors des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques, les taux des effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.
On a estimé la fréquence des effets indésirables en fonction surtout du nombre de fois où ils ont été signalés comme étant liés à CINRYZE dans l’ensemble des 8 études cliniques réalisées chez des sujets présentant un AOH (Tableau 1). Cela comprend les données issues de 2 études contrôlées contre placebo, de 3 études en mode ouvert et de 3 études portant sur un seul sujet recevant le médicament à titre humanitaire. Au total, 262 sujets ont été exposés à CINRYZE par l’intermédiaire de plus de 14 500 perfusions au cours de ces études.
L’effet indésirable le plus souvent observé après la perfusion de CINRYZE lors des essais cliniques a été une éruption cutanée.
Tableau 1 – Effets indésirables soupçonnés d’être liés à CINRYZE, tels que signalés par les investigateurs lors des études cliniques
| Classification selon le système ou l’organe | Fréquence* : Effet indésirable |
| Métabolisme et nutrition | Peu fréquent : Hyperglycémie |
| Système nerveux | Peu fréquent : Céphalées, étourdissements |
| Système vasculaire | Peu fréquent : Bouffées vasomotrices, brûlure veineuse, phlébite, thrombose veineuse |
| Appareil respiratoire, thorax et organes médiastinaux | Peu fréquent : Toux |
| Appareil digestif | Peu fréquent : Diarrhée, douleurs abdominales, nausées, vomissements |
| Peau et tissu sous-cutané | Fréquent : Éruption cutanée Peu fréquent : Dermatite de contact, érythème, prurit |
| Appareil locomoteur et tissu conjonctif | Peu fréquent : Arthralgie, enflure des articulations, myalgie |
| Troubles généraux et touchant le point d’administration | Peu fréquent : Douleur au point de perfusion, éruption cutanée/érythème au point d’injection, gêne thoracique, pyrexie |
* Définitions des catégories de fréquence : très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % à < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % à < 1 %), rare (≥ 0,01 % à < 0,1 %) et très rare (< 0,01 %).
8.3 Effets indésirables moins fréquents identifiés lors des essais cliniques
On a signalé des événements thrombotiques après la commercialisation, notamment des thromboses liées au cathéter ainsi que des thromboses veineuses profondes, des accès ischémiques transitoires et des accidents vasculaires cérébraux. Les patients présentant des facteurs de risque connus d’événement thrombotique doivent être surveillés étroitement (voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Événements thrombotiques).
Parmi les autres effets indésirables signalés après la commercialisation, on rapporte de l’anxiété, de la diarrhée, des douleurs abdominales, des douleurs thoraciques, des enflures (de tous genres), des éruptions cutanées, des étourdissements, de la fatigue, de l’hypersensibilité, des malaises, des céphalées, des migraines, des nausées, des douleurs (de tous genres), des réactions locales au point de perfusion (incluant douleur, éruption cutanée, érythème, inflammation ou hématome), des sinusites, de l’urticaire et des vomissements.
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.1 Aperçu
Aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée avec CINRYZE et, à ce jour, aucune interaction de ce type n’est connue.
9.2 Interactions médicament-médicaments
Aucune étude officielle portant sur les interactions médicament-médicaments n’a été réalisée. 9.3 Interactions médicament-aliments
Aucune étude officielle portant sur les interactions médicament-aliments n’a été réalisée.
9.4 Interactions médicament-plantes médicinales
Aucune étude officielle portant sur les interactions médicament-plantes médicinales n’a été réalisée.
9.5 Interactions médicament-tests de laboratoire
Aucune étude officielle concernant les effets du médicament sur les tests de laboratoire n’a été réalisée.
10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
L’inhibiteur de C1 est un constituant normal du sang humain appartenant à la superfamille de protéines de type inhibiteur de la protéase à sérine, ou serpine. La fonction principale des serpines est de réguler l’activité des protéases à sérine. L’inhibiteur de C1 est une glycoprotéine à chaîne unique présente dans le plasma humain, dont la forme mature comporte 478 acides aminés et dont la masse moléculaire est de 105 kilodaltons.
L’inhibiteur de C1 inhibe le système du complément en se liant au C1r et au C1s, deux des sous-unités enzymatiques actives de la première composante du système du complément (C1) dans la voie classique, ainsi qu’aux protéases à sérine associées à la lectine liant le mannose dans la voie des lectines. Le C4 est le principal substrat de l’enzyme C1 activée; une protéine C1 non inhibée entraîne une diminution des taux de C4. Le C1 est l’inhibiteur le plus important de l’activation par contact; il régule le système de contact et la voie intrinsèque de la coagulation en se liant à la kallicréine et au facteur XIIa, ce qui les inactive. Comme ces voies font partie des cascades d’amplification enzymatique, sans l’inhibiteur de C1, l’activation de ces voies, qu’elle soit spontanée ou provoquée par un facteur déclenchant, peut conduire à une activation non compensée et à un œdème.
10.2 Pharmacodynamie
Au cours d’une étude sur le traitement des crises d’AOH aiguës, on a observé une hausse importante des taux systémiques d’inhibiteur de C1 antigénique et fonctionnel dans l’heure suivant l’administration intraveineuse de CINRYZE. L’inhibiteur de C1 fait augmenter les taux sériques et rétablit temporairement la régulation naturelle des systèmes de contact, du complément et de la fibrinolyse, ce qui permet de maîtriser la formation de l’œdème ou la tendance à former des œdèmes.
Effets pharmacodynamiques
Les patients ayant des crises d’AOH peuvent présenter de faibles taux de C4. Le traitement par CINRYZE chez 35 sujets a entraîné une augmentation des taux plasmatiques de C4, qui sont passés d’une valeur moyenne initiale de 8,1 mg/dL à 8,6 mg/dL 12 heures après la perfusion de CINRYZE.
Les taux de complément C4 ont également été mesurés au cours d’une étude pharmacocinétique en mode ouvert, avec répartition aléatoire et groupes parallèles durant laquelle on a administré CINRYZE à des sujets présentant un AOH asymptomatique. Les sujets ont reçu, par voie intraveineuse, soit une dose unique de 1000 unités, soit une dose de 1000 unités suivie d’une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard.
Initialement, les taux moyens de complément C4 étaient respectivement de 6,5 ± 5,39 et de 8,5 ± 6,28 mg/dL dans les groupes dose unique et double dose. Ces taux ont augmenté respectivement à des maximums de 11,2 ± 6,2 et de 16,5 ± 5,8 mg/dL. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations maximales de complément C4 était d’environ 48 heures après le début de la perfusion, et les taux sont redescendus près des valeurs initiales au 7e jour.
10.3 Pharmacocinétique
On a mené une étude pharmacocinétique en mode ouvert, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, durant laquelle on a administré CINRYZE à des sujets présentant un AOH non symptomatique. Les sujets ont reçu, par voie intraveineuse, soit une dose unique de 1000 unités, soit une dose de 1000 unités suivie d’une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard.
À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose unique de CINRYZE à des sujets présentant un AOH, la concentration sérique de l’inhibiteur de C1 fonctionnel a doublé en l’espace de 1 à 2 heures. La concentration sérique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps (ASC) ont paru augmenter entre l’administration de la dose unique et celle de la dose double, cette augmentation n’étant toutefois pas proportionnelle à la dose.
Métabolisme : Comme l’inhibiteur de C1 est une protéine plasmatique humaine endogène, il n’est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450, ni assujetti à l’excrétion ou aux interactions médicamenteuses pharmacocinétiques dont font l’objet de nombreux composés de faible masse moléculaire.
La demi-vie moyenne d’élimination de l’inhibiteur de C1 fonctionnel à la suite de l’administration de CINRYZE était de 56 heures pour la dose unique et de 62 heures pour la dose double. <texte>
Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques moyens pour l’inhibiteur de C1 fonctionnel dérivés des données de concentration corrigées en fonction des valeurs initiales sont présentés au Tableau 2.
Tableau 2 – Paramètres pharmacocinétiques moyens pour l’inhibiteur de C1 fonctionnel après l’administration de CINRYZE
| Paramètres | Dose unique (1000 unités*) | Double dose (dose de 1000 unités suivie d’une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) |
| Cinitiale (unités/mL) | 0,31 ± 0,20 (n = 12) | 0,33 ± 0,20 (n = 12) |
| Cmax (unités/mL) | 0,68 ± 0,08 (n = 12) | 0,85 ± 0,12 (n = 13) |
Cmax corrigée en fonction des valeurs initiales (unités/mL) | 0,37 ± 0,15 (n = 12) | 0,51 ± 0,19 (n = 12) |
| tmax (h) [médiane (extrêmes)] | [1,2 (0,3; 26,0)] (n = 12) | [2,2 (1,0; 7,5)] (n = 13) |
| ASC(0-t) (unités*h/mL) | 74,5 ± 30,3 (n = 12) | 95,9 ± 19,6 (n = 13) |
| ASC(0-t) corrigée en fonction des valeurs initiales (unités*h/mL) | 24,5 ± 19,1 (n = 12) | 39,1 ± 20,0 (n = 12) |
| CL (mL/min) | 0,85 ± 1,07 (n = 7) | 1,17 ± 0,78 (n = 9) |
| Demi-vie d’élimination (h) | 56 ± 35 (n = 7) | 62 ± 38 (n = 9) |
n = nombre de sujets évalués
* Une unité est égale à la quantité moyenne d’inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma humain normal.
À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose unique de CINRYZE à des sujets présentant un AOH, la concentration sérique de l’inhibiteur de C1 fonctionnel a doublé en l’espace de 1 à 2 heures. La concentration sérique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps (ASC) ont paru augmenter entre l’administration de la dose unique et celle de la dose double, cette augmentation n’étant toutefois pas proportionnelle à la dose. La demi-vie d’élimination moyenne de l’inhibiteur de C1 fonctionnel après l’administration de CINRYZE était de 56 heures pour la dose unique et de 62 heures pour la dose double.
Comme l’inhibiteur de C1 est une protéine plasmatique humaine endogène, il n’est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450, ni assujetti à l’excrétion ou aux interactions médicamenteuses pharmacocinétiques dont font l’objet de nombreux composés de faible masse moléculaire. Aucune étude particulière n’a été effectuée pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques de CINRYZE chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale.
Populations particulières et états pathologiques
Enfants : L’activité de l’inhibiteur de C1 fonctionnel a été mesurée chez l’enfant dans l’étude ouverte (voir la rubrique ESSAIS CLINIQUES). Dans l’étude LEVP 2006-4, l’augmentation moyenne de l’activité de l’inhibiteur de C1 fonctionnel par rapport aux valeurs initiales, mesurée 1 heure après la dose, était comprise entre 22 % et 46 % chez des enfants âgés de 3 à < 18 ans, et entre 25 % et 32 % chez les adultes.
Personnes âgées : Aucune étude particulière n’a été effectuée.
Insuffisance hépatique : Aucune étude particulière n’a été effectuée pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques de CINRYZE chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale : Aucune étude particulière n’a été effectuée pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques de CINRYZE chez les patients ayant une insuffisance rénale.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Température
Lorsqu’il est entreposé entre 2 et 25 °C, ce produit est stable dans son contenant d’origine. Ne pas congeler. Entreposer le produit dans son emballage d’origine pour le garder à l’abri de la lumière.
Garder en lieu sûr, hors de la portée des enfants.
La solution reconstituée doit être utilisée dans les 3 heures suivant la reconstitution. Après reconstitution, la solution de CINRYZE doit être utilisée immédiatement. Toutefois, on a établi que la stabilité chimique et physique du produit durant l’emploi est de 24 heures à la température ambiante (15 – 25 °C).
Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Tout déchet ou produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES
13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : CINRYZE
Nom chimique : inhibiteur de C1 estérase (humain)
Formule et masse moléculaire : environ 105 kilodaltons (kDa)
Formule de structure : L’inhibiteur de C1 estérase comporte 478 acides aminés : un domaine N terminal de 113 acides aminés et un domaine inhibiteur de protéinase sérine ou « serpine » de 365 acides aminés.
Propriétés physicochimiques : Glycoprotéine à chaîne unique soluble dont les chaînes de glucides représentent entre 26 % et 35 % de la masse
Caractéristiques du produit
CINRYZE (inhibiteur de C1 estérase [humain]) est une préparation lyophilisée stérile et stable d’inhibiteur de C1 dérivé du plasma humain. CINRYZE est fabriqué à partir de plasma humain purifié au moyen de procédés de filtration et de chromatographie. L’activité spécifique de CINRYZE est de 4,0–9,0 UI/mg de protéines. Après reconstitution avec 5 mL d’eau stérile pour injection chaque flacon contient environ 500 UI d’inhibiteur de C1 fonctionnellement actif à un pH se situant entre 6,6 et 7,4, dont l’osmolalité s’établit entre 200 et 400 mOsm/kg. Une UI de CINRYZE équivaut à la quantité moyenne d’inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma frais normal.
Après reconstitution avec 5 mL d’eau stérile pour injection, CINRYZE contient les excipients suivants : 4,1 mg/mL de chlorure de sodium, 21 mg/mL de saccharose, 2,6 mg/mL de citrate de sodium, 2,0 mg/mL de L-valine, 1,2 mg/mL de L-alanine et 4,5 mg/mL de L-thréonine.
Inactivation des virus
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux – dont des virus et autres agents pathogènes inconnus ou émergents – ne peut pas être totalement écarté.
CINRYZE est un concentré de l’inhibiteur de C1 humain hautement purifié, soumis à une inactivation virale et à une nanofiltration, qui a été développé expressément pour réduire davantage le risque de transmission d’agents infectieux comparativement aux générations antérieures des inhibiteurs de C1. Le procédé de fabrication employé pour l’extraction de CINRYZE du plasma humain comprend 3 étapes d’inactivation/élimination virale : la précipitation au PEG, la pasteurisation et la nanofiltration. Ces procédés entraînent une réduction d’au moins 16,7 log10 pour les virus enveloppés contrôlés (VIH, BVDV, PRV) et d’au moins 8,8 log10 pour les virus non enveloppés (VHA, CPV), et une réduction > 10 log10 des matières semblables au prion. Les mesures prises sont considérées efficaces pour les virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC), ainsi que pour les virus non enveloppés tels que le virus de l’hépatite A (VHA) et le parvovirus B19. Plus de 14 000 doses de CINRYZE ont été administrées chez plus de 260 patients lors de l’ensemble des études cliniques contrôlées et en mode ouvert ayant été réalisées. Tous les patients évalués ont obtenu des résultats négatifs pour la séroconversion au parvovirus B19, à l’hépatite B, à l’hépatite C et au VIH.
14 ESSAIS CLINIQUES
14.1 Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude
Les données d’un essai avec répartition aléatoire, à double insu, contrôlé contre placebo (LEVP 2005-1/B) et d’un essai en mode ouvert (LEVP 2006-4) ont démontré l’efficacité de CINRYZE pour la prévention des crises d’angio-œdème chez les sujets présentant un angio-œdème héréditaire (AOH).
CINRYZE pour la prévention de routine des crises d’AOH
Tableau 3 – Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux essais cliniques sur l’emploi de CINRYZE pour la prévention des crises d’AOH
| No de l’étude | Conception de l’essai | Posologie, voie d’administration et durée | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (tranche) | Sexe |
| LEVP 2 005-1/B | Répartition aléatoire, à double insu, contrôlé contre placebo, avec permutation | 1000 unités/placebo par voie i.v. (N = 11) Placebo/1000 unités par voie i.v. (N = 11) Les sujets étaient traités tous les 3 à 4 jours pendant 12 semaines au cours de chacune des périodes de traitement. | 22 | 1000 unités / placebo : 40,0 (14-73) Placebo/ 1000 unités : 35,0 (9-64) | 1000 unités / placebo : 2 H / 9 F Placebo/ 1000 unités : 0 H / 11 F |
| LEVP 2 006-4 | Mode ouvert | 1000 unités par voie i.v. Les sujets étaient traités tous les 3 à 7 jours pendant toute la durée de l’étude. | 146 | 36,0 (3-82) | 34 H / 112 F |
L’étude LEVP 2005-1/B a été menée avec répartition aléatoire, à double insu, contrôlée contre placebo et avec permutation de traitement. Les patients ont fait l’objet d’une sélection durant laquelle le diagnostic d’AOH et les antécédents de crises d’AOH (au moins deux par mois) ont été confirmés. Vingt-quatre patients (moyenne d’âge de 38,5 ans avec extrêmes de 9 et 73 ans) ont été randomisés dans l’un de deux groupes de traitement : soit une prophylaxie par CINRYZE pendant 12 semaines suivie d’une prophylaxie par placebo de 12 semaines, soit une prophylaxie par placebo de 12 semaines suivie d’une prophylaxie par CINRYZE de 12 semaines. L’administration de CINRYZE en mode ouvert pour le traitement des crises d’AOH au cours de l’une ou l’autre des périodes de permutation était permise. Deux sujets ont abandonné l’étude (un dans chacun des groupes de traitement); 22 patients ont accédé à la seconde période de traitement à l’issue de la permutation et ont été inclus dans l’analyse d’efficacité.
Les patients ont reçu des injections en aveugle (CINRYZE ou placebo) tous les 3 ou 4 jours, environ 2 fois par semaine. Les patients ont consigné quotidiennement tous leurs symptômes d’angio-œdème. Une crise était définie comme le signalement par le sujet d’une enflure à n’importe quel endroit à la suite d’un rapport d’absence d’enflure le jour précédent.
L’efficacité a été déterminée en fonction du nombre de crises survenues au cours de la période de 12 semaines de traitement par CINRYZE par rapport au nombre de crises survenues au cours de la période de traitement par le placebo.
Comme le montre le Tableau 4, l’efficacité de la prophylaxie par CINRYZE pour la réduction du nombre de crises d’AOH était variable selon les sujets.
14.2 Résultats de l’étude
Tableau 4 – Résumé des résultats de l’essai clinique par sujet : Ensemble des données d’efficacité (LEVP 2005-1/B)
| Sujet | Crises sous INH C1 | Durée de la période sous INH C1 (jours) | Crises sous placebo | Durée de la période sous placebo (jours) | Pourcentage de réduction du nombre de crises | Pourcentage de réduction de la fréquence des crises |
| 1 | 0 | 81 | 6 | 85 | 100 % | 100,0 % |
| 2 | 0 | 34 | 7 | 96 | 100 % | 100,0 % |
| 3 | 0 | 81 | 14 | 82 | 100 % | 100,0 % |
| 4 | 0 | 83 | 14 | 80 | 100 % | 100,0 % |
| 5 | 2 | 84 | 22 | 96 | 91 % | 89,6 % |
| 6 | 1 | 82 | 9 | 86 | 89 % | 88,3 % |
| 7 | 2 | 81 | 13 | 83 | 85 % | 84,2 % |
| 8 | 2 | 81 | 12 | 85 | 83 % | 82,5 % |
| 9 | 2 | 81 | 9 | 81 | 78 % | 77,8 % |
| 10 | 2 | 85 | 8 | 82 | 75 % | 75,9 % |
| 11 | 8 | 81 | 20 | 82 | 60 % | 59,5 % |
| 12 | 10 | 85 | 19 | 86 | 47 % | 46,7 % |
| 13 | 7 | 82 | 14 | 93 | 50 % | 43,3 % |
| 14 | 7 | 82 | 10 | 67 | 30 % | 42,8 % |
| 15 | 11 | 81 | 17 | 85 | 35 % | 32,1 % |
| 16 | 13 | 81 | 19 | 82 | 32 % | 30,7 % |
| 17 | 6 | 80 | 8 | 80 | 25 % | 25,0 % |
| 18 | 12 | 82 | 15 | 81 | 20 % | 21,0 % |
| 19 | 12 | 82 | 14 | 86 | 14 % | 10,1 % |
| 20 | 6 | 85 | 6 | 84 | 0 % | 1,2 % |
| 21 | 17 | 81 | 16 | 82 | -6 % | -7,6 % |
| 22 | 15 | 86 | 8 | 85 | -88 % | -85,3 % |
Tableau 5 – Résumé des résultats de l’essai clinique par période de traitement prophylactique : Ensemble des données d’efficacité (LEVP 2005-1/B)
| Statistiques | CINRYZE (N = 22) | Placebo (N = 22) | |
| Nombre de crises | moyenne ± é.-t. | 6,1 ± 5,4 | 12,7 ± 4,8 |
| médiane (extrêmes) | 6 (0 – 17) | 13,5 (6 – 22) | |
| Résultats de l’analyse par les GEE* | |||
| Effet évalué | Valeur de p | ||
| Effet de traitement | < 0,0001 | ||
| Effet de séquence | 0,3347 | ||
| Effet de période | 0,3494 | ||
* GEE : équations estimantes généralisées Tableau 6 – Paramètres secondaires de l’étude LEVP 2005-1/B : Ensemble des données d’efficacité
Ensemble des données d’efficacité | CINRYZE (N = 22) | Placebo (N = 22) | IC à 95 % pour l’effet de traitement (placebo moins CINRYZE) | Valeur de pa |
Gravité des crises Moyenne ± é.-t. 1,3 ± 0,85 1,9 ± 0,35 0,58 Extrêmes 0 – 3b 1 – 3 (0,19; 0,97) | 0,0008 | |||
Durée des crises (journées) Moyenne ± é.-t. 2,1 ± 1,13 3,4 ± 1,39 1,23 Extrêmes 0 – 4c 2 – 8 (0,49; 1,96) | 0,0004 | |||
Journées d’enflure Moyenne ± é.-t. 10,1 ± 10,73 29,6 ± 16,90 19,5 Extrêmes 0 – 38 8 – 67 (11,94; 27,06) | < 0,0001 | |||
Nombre de perfusions de CINRYZE en mode ouvert pour les crises perthérapeutiques Moyenne ± é.-t. Extrêmes | 4,7 ± 8,66 15,4 ± 8,41 10,68 0 – 36 2 – 34 (7,09; 14,28) | < 0,0001 | ||
a : Le seuil de signification (seuil alpha) utilisé pour les paramètres secondaires est 0,0125, après ajustement a posteriori en fonction des comparaisons multiples au moyen de la méthode de Bonferroni.
b : La gravité moyenne des crises a été fixée à 0 lorsqu’il ne s’est pas produit de crise au cours d’une période thérapeutique.
c : La durée moyenne des crises a été fixée à 0 lorsqu’il ne s’est pas produit de crise au cours d’une période thérapeutique.
Dans l’étude LEVP 2006-4 menée en mode ouvert, 146 sujets ont reçu CINRYZE en prophylaxie de l’AOH sur des périodes allant de 8 jours à environ 32 mois (durée médiane de 8 mois). Les sujets avaient entre 3 et 82 ans; 77 % étaient des femmes et 23 % étaient des hommes, et 83 % étaient caucasiens. Avant leur admission à l’étude, les sujets signalaient un taux mensuel médian de 3,0 crises d’AOH (extrêmes : 0,08; 28,0); pendant le traitement prophylactique par CINRYZE, ce taux était de 0,21 (extrêmes : 0; 4,56), et 86 % des sujets ont connu en moyenne ≤ 1 crise par mois. Chez les sujets recevant une prophylaxie par CINRYZE pendant au moins 1 an, le taux mensuel de crises par sujet est demeuré constamment faible (0,34 crise par mois) par rapport aux taux observés avant l’étude.
Au moment de leur admission à l’étude, 42 sujets (28,8 %) prenaient régulièrement des androgènes en prophylaxie. Pendant l’étude, 23 sujets (54,8 %) ont cessé de prendre des androgènes, 6 sujets (14,3 %) ont arrêté la prise régulière et sont passés à une utilisation au besoin, 5 sujets (11,9 %) ont réduit leur dose d’androgènes et 8 sujets (19,0 %) sont restés à la même dose.
Neuf (9) sujets ne prenant pas d’androgènes au moment de leur admission à l’étude ont reçu des androgènes au cours de leur participation à l’étude. Parmi ceux-ci, 5 sujets ont reçu des androgènes en traitement prophylactique de courte durée et les 4 autres ont commencé un traitement régulier par des androgènes.
Enfants
Prévention (LEVP 2006-4) : Avant leur admission à l’étude, 23 enfants (de 3 à 17 ans) signalaient un taux mensuel médian de 3,0 crises d’AOH (extrêmes : 0,5; 28,0). Au cours de l’étude, durant laquelle ils recevaient la prophylaxie par CINRYZE, les enfants des divers sous-groupes d’âge ont présenté un taux mensuel médian de 0,4 crise d’AOH (extrêmes : 0; 3,4), et 87 % des enfants ont signalé en moyenne ≤ 1 crise par mois; ces résultats étaient comparables à ceux obtenus chez les adultes.
Dans l’étude LEVP 2006-4, l’administration de CINRYZE a produit une hausse des taux d’inhibiteur de C1 antigénique et fonctionnel après la perfusion par rapport aux valeurs avant la perfusion, et des tendances similaires ont été observées chez les enfants et les adultes. Prévention (LEVP 2006-4) : Avant leur admission à l’étude, 23 enfants (de 3 à
17 ans) signalaient un taux mensuel médian de 3,0 crises d’AOH (extrêmes : 0,5; 28,0). Au cours de l’étude, durant laquelle ils recevaient la prophylaxie par CINRYZE, les enfants des divers sous-groupes d’âge ont présenté un taux mensuel médian de 0,4 crise d’AOH (extrêmes : 0; 3,4), et 87 % des enfants ont signalé en moyenne ≤ 1 crise par mois; ces résultats étaient comparables à ceux obtenus chez les adultes.
Dans l’étude LEVP 2006-4, l’administration de CINRYZE a produit une hausse des taux d’inhibiteur de C1 antigénique et fonctionnel après la perfusion par rapport aux valeurs avant la perfusion, et des tendances similaires ont été observées chez les enfants et les adultes (voir la rubrique Pharmacologie détaillée, Population pédiatrique).
Dans l’étude LEVP 2006-4 menée en mode ouvert, 146 sujets ont reçu CINRYZE en prophylaxie de l’AOH sur des périodes allant de 8 jours à environ 32 mois (durée médiane de 8 mois). Les sujets avaient entre 3 et 82 ans; 77 % étaient des femmes et 23 % étaient des hommes, et 83 % étaient caucasiens. Avant leur admission à l’étude, les sujets signalaient un taux mensuel médian de 3,0 crises d’AOH (extrêmes : 0,08; 28,0); pendant le traitement prophylactique par CINRYZE, ce taux était de 0,21 (extrêmes : 0; 4,56), et 86 % des sujets ont connu en moyenne ≤ 1 crise par mois. Chez les sujets recevant une prophylaxie par CINRYZE pendant au moins 1 an, le taux mensuel de crises par sujet est demeuré constamment faible (0,34 crise par mois) par rapport aux taux observés avant l’étude.
Au moment de leur admission à l’étude, 42 sujets (28,8 %) prenaient régulièrement des androgènes en prophylaxie. Pendant l’étude, 23 sujets (54,8 %) ont cessé de prendre des androgènes, 6 sujets (14,3 %) ont arrêté la prise régulière et sont passés à une utilisation au besoin, 5 sujets (11,9 %) ont réduit leur dose d’androgènes et 8 sujets (19,0 %) sont restés à la même dose.
Neuf (9) sujets ne prenant pas d’androgènes au moment de leur admission à l’étude ont reçu des androgènes au cours de leur participation à l’étude. Parmi ceux-ci, 5 sujets ont reçu des androgènes en traitement prophylactique de courte durée et les 4 autres ont commencé un traitement régulier par des androgènes.
Dans l’étude LEVP 2006-4 menée en mode ouvert, 146 sujets ont reçu CINRYZE en prophylaxie de l’AOH sur des périodes allant de 8 jours à environ 32 mois (durée médiane de 8 mois). Les sujets avaient entre 3 et 82 ans; 77 % étaient des femmes et 23 % étaient des hommes, et 83 % étaient caucasiens. Avant leur admission à l’étude, les sujets signalaient un taux mensuel médian de 3,0 crises d’AOH (extrêmes : 0,08; 28,0); pendant le traitement prophylactique par CINRYZE, ce taux était de 0,21 (extrêmes : 0; 4,56), et 86 % des sujets ont connu en moyenne ≤ 1 crise par mois. Chez les sujets recevant une prophylaxie par CINRYZE pendant au moins 1 an, le taux mensuel de crises par sujet est demeuré constamment faible (0,34 crise par mois) par rapport aux taux observés avant l’étude.
Au moment de leur admission à l’étude, 42 sujets (28,8 %) prenaient régulièrement des androgènes en prophylaxie. Pendant l’étude, 23 sujets (54,8 %) ont cessé de prendre des androgènes, 6 sujets (14,3 %) ont arrêté la prise régulière et sont passés à une utilisation au besoin, 5 sujets (11,9 %) ont réduit leur dose d’androgènes et 8 sujets (19,0 %) sont restés à la même dose. Neuf (9) sujets ne prenant pas d’androgènes au moment de leur admission à l’étude ont reçu des androgènes au cours de leur participation à l’étude. Parmi ceux-ci, 5 sujets ont reçu des androgènes en traitement prophylactique de courte durée et les 4 autres ont commencé un traitement régulier par des androgènes.
15 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Aucune expérimentation animale n’a été effectuée pour évaluer les effets de CINRYZE sur la carcinogenèse, la mutagenèse ou l’altération de la fécondité.
Les études de toxicologie menées chez les animaux, ayant duré jusqu’à 14 jours, n’ont démontré aucun effet toxique lié au traitement. Des anticorps contre la protéine humaine ont été produits, cependant ils ne démontraient pas d’activité neutralisante et n’influaient d’aucune façon sur l’activité de l’inhibiteur de la C1 estérase.
D’après une étude menée chez l’animal, il existe un seuil de risque thrombogène à des doses de CINRYZE supérieures à 200 unités/kg.
Dans une étude portant sur le développement embryofœtal du rat (administration de l’inhibiteur de C1 durant la période de l’organogenèse), on n’a décelé aucune toxicité maternelle ou fœtale à des doses atteignant 400 unités/kg, ce qui représente une exposition semblable à celle d’un humain qui aurait reçu une dose de 1000 unités.