Takhzyro : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 4

1 Indications .............................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ........................................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie ........................................................................................................................... 4

2 Contre-indications ................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ..................................................................................... 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ..................................................... 4

4.4 Administration ................................................................................................................. 5

4.5 Dose oubliée .................................................................................................................... 6

5 Surdose ................................................................................................................... 6

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ...................... 7

7 Mises en garde et précautions ................................................................................. 8

Généralités .............................................................................................................................. 8

Conduite et utilisation de machines ........................................................................................ 8

Santé reproductive .................................................................................................................. 8

Sensibilité et résistance ........................................................................................................... 8

7.1 Populations particulières ................................................................................................. 8

7.1.1 Grossesse ................................................................................................................... 8 7.1.2 Allaitement ................................................................................................................. 8

7.1.3 Enfants et adolescents ............................................................................................... 9

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 9

8 Effets indésirables ................................................................................................... 9

8.1 Aperçu des effets indésirables ......................................................................................... 9

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................................ 9

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

.................................................................................................................................. 11

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ............................................................. 12

9 Interactions médicamenteuses .............................................................................. 12

9.4 Interactions médicament-médicament ......................................................................... 12

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................................. 12

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................................. 12

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ........................................................ 12

10 Pharmacologie clinique ......................................................................................... 12

10.1 Mode d’action ................................................................................................................ 12

10.2 Pharmacodynamie ......................................................................................................... 13

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................................ 13

10.4 Immunogénicité ............................................................................................................. 15

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................. 16

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 18

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................ 18

14 Études cliniques .................................................................................................... 19

14.1 Études cliniques par indication ...................................................................................... 19

15 Microbiologie ........................................................................................................ 24

16 Toxicologie non clinique ........................................................................................ 24

Renseignements destinés aux patient e s (seringue préremplie de 2 mL) ............................. 26

Renseignements destinés aux patient e s (seringue préremplie de 1 mL) ............................. 35

Renseignements destinés aux patient·e·s (stylo prérempli de 2 mL) .................................... 44

Renseignements destinés aux patient e s (flacon) ............................................................... 56

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

TAKHZYRO (lanadélumab injectable) est indiqué pour :

• la prévention systématique des crises d’angio-œdème héréditaire (AOH) chez les adultes et chez les enfants âgés de 2 ans et plus.

TAKHZYRO n’est pas destiné au traitement des crises d’AOH aiguës.

1.1 Pédiatrie

≥ 2 ans : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de TAKHZYRO chez les enfants âgés de 2 ans et plus et pesant au moins 10 kg ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

< 2 ans : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants de ce groupe d’âge n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TAKHZYRO ont été évaluées auprès des sujets âgés de 65 ans et plus (n = 11). Les résultats de l’analyse de sous-groupes par tranches d’âges sont conformes à l’ensemble des résultats de l’étude.

2 Contre-indications

TAKHZYRO (lanadélumab injectable) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus) : La posologie recommandée de TAKHZYRO est de 300 mg administrés toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée. L’administration de 300 mg toutes les 4 semaines peut être envisagée si l’AOH est bien maîtrisé (c.-à-d. absence de crise) depuis plus de 6 mois.

Enfants (âgés de 2 à moins de 12 ans) : La posologie recommandée de lanadélumab dépend du poids corporel (voir Tableau 1).

Tableau 1 – Posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans

Le stylo prérempli n’a pas fait l’objet d’études chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans et ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Les patients pesant de 20 kg à moins de 40 kg dont l’état est stable (c.-à-d. qui ne présentent aucune crise) peuvent poursuivre le traitement à la même dose lorsqu’ils atteignent l’âge de 12 ans.

4.4 Administration

TAKHZYRO doit être administré par voie sous-cutanée seulement.

TAKHZYRO est conçu pour être utilisé sous la supervision d’un professionnel de la santé. Après avoir reçu la formation nécessaire sur la technique d’injection sous-cutanée, le patient peut s’auto-administrer TAKHZYRO, ou l’aidant peut administrer TAKHZYRO au patient, si le professionnel de la santé estime qu’il s’agit d’une pratique appropriée.

• Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus : TAKHZYRO peut être administré par le patient lui-même, par un professionnel de la santé ou par un aidant.
• Enfants âgés de 2 à moins de 12 ans : TAKHZYRO doit être administré par un professionnel de la santé ou un aidant.

TAKHZYRO est présenté sous la forme d’une solution prête à utiliser qui ne nécessite aucune reconstitution ni dilution en vue de l’administration.

Mode d’emploi de la seringue préremplie à usage dose unique ou du stylo prérempli à usage unique

Inspecter la seringue préremplie ou le stylo prérempli pour s’assurer qu’il ou elle n’est pas endommagé(e).

Ne pas utiliser la seringue préremplie ou le stylo prérempli si la solution qu’il ou elle contient présente une coloration anormale ou renferme des particules visibles. Éviter d’agiter vigoureusement la seringue préremplie ou le stylo prérempli.

En ce qui concerne la seringue préremplie de TAKHZYRO, la retirer du réfrigérateur pour la laisser tiédir à la température ambiante environ 15 minutes avant l’injection.

En ce qui concerne le stylo prérempli TAKHZYRO, le retirer du réfrigérateur pour le laisser tiédir à la température ambiante environ 30 minutes avant l’injection.

Injecter TAKHZYRO à l’aide de la seringue préremplie ou du stylo prérempli par voie sous-cutanée dans l’abdomen ou la cuisse. L’injection par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du bras doit être effectuée uniquement par un professionnel de la santé ou un aidant. Les professionnels de la santé, les aidants ou les patients doivent injecter la dose complète prescrite.

Des instructions détaillées sur la préparation et l’administration de TAKHZYRO sont fournies dans les Renseignements destinés aux patient·e·s concernant la seringue préremplie de 1 mL ou de 2 mL ou le stylo prérempli de 2 mL.

Mode d’emploi du flacon à usage unique

Ne pas utiliser le flacon si la solution qu’il contient présente une coloration anormale ou renferme des particules visibles. Éviter d’agiter vigoureusement le flacon.

Retirer le flacon de TAKHZYRO du réfrigérateur pour le laisser tiédir à la température ambiante environ 15 minutes avant l’injection.

En respectant les techniques aseptiques, prélever du flacon la dose prescrite de TAKHZYRO au moyen d’une aiguille de calibre 18. Remplacer l’aiguille de la seringue par une aiguille pointue de calibre 27 et de 13 mm (0,5 po) ou une autre aiguille convenant à une injection sous-cutanée.

Injecter TAKHZYRO par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras. Les patients doivent s’injecter la dose complète prescrite par un professionnel de la santé.

TAKHZYRO doit être administré au cours des 2 heures qui suivent la préparation de la seringue pour l’injection à la température ambiante. Après avoir été préparée, la seringue peut être mise au réfrigérateur (à une température de 2 à 8 °C) mais doit être utilisée au cours des 8 heures qui suivent.

Jeter toute portion inutilisée du médicament restant dans le flacon et dans la seringue.

Des instructions détaillées sur la préparation et l’administration de TAKHZYRO sont fournies dans les Renseignements destinés aux patient·e·s concernant le flacon.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose de TAKHZYRO,

• Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus : il faut dire au patient de s’administrer la dose oubliée dès que possible s’il reste au moins 10 jours avant la prochaine dose prévue.
• Enfants âgés de 2 à moins de 12 ans pesant 20 kg et plus : il faut dire à l’aidant d’administrer la dose oubliée dès que possible s’il reste au moins 10 jours avant la prochaine dose prévue.
• Enfants âgés de 2 à moins de 12 ans pesant de 10 kg à moins de 20 kg : il faut dire à l’aidant d’administrer la dose oubliée dès que possible s’il reste au moins 24 jours avant la prochaine dose prévue.

5 Surdose

Il n’y a pas d’expérience clinique liée au surdosage de TAKHZYRO. La plus forte dose mise à l’essai durant les études cliniques était de 400 mg.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 2 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

TAKHZYRO (lanadélumab injectable) est une solution limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. La solution a un pH d’environ 6,0 et une osmolalité d’environ 300 mOsm/kg.

TAKHZYRO est une solution stérile sans agent de conservation présentée sous les formes suivantes :

• Seringue préremplie à usage unique (300 mg/2 mL) :

TAKHZYRO est une solution prête à l’emploi présentée dans des seringues préremplies emballées individuellement et munies d’un bouchon en bromobutyl et d’une aiguille fixe de calibre 27 et de 13 mm (0,5 po) recouverte d’un capuchon rigide. Chaque emballage contient une seringue préremplie.

• Seringue préremplie à usage unique (150 mg/1 mL) :

TAKHZYRO est une solution prête à l’emploi présentée dans des seringues préremplies emballées individuellement et munies d’un bouchon en bromobutyl et d’une aiguille fixe de calibre 27 et de 13 mm (0,5 po) recouverte d’un capuchon rigide. Chaque emballage contient une seringue préremplie.

• Stylo prérempli à usage unique (300 mg/2 mL) :

TAKHZYRO est une solution prête à l’emploi présentée dans des stylos préremplis emballés individuellement et munis d’un bouchon en bromobutyl et d’une aiguille fixe de calibre 27 et de 13 mm (0,5 po) recouverte d’un capuchon rigide. Chaque emballage contient un stylo prérempli.

• Flacon à usage unique (300 mg/2 mL) :

TAKHZYRO est une solution prête à l’emploi présentée dans des flacons en verre emballés individuellement et fermés par un bouchon en caoutchouc chlorobutyl et un opercule en aluminium, recouverts d’un capuchon amovible en polypropylène. Chaque flacon contient un léger trop-plein. L’emballage contient un flacon.

Remarque : Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

TAKHZYRO (lanadélumab injectable) ne devrait pas servir à traiter une crise d’AOH aiguë. Le patient et ses aidants doivent toujours être prêts à traiter une éventuelle crise d’AOH aiguë.

Conduite et utilisation de machines

Il faut conseiller aux patients d’éviter de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines s’ils se sentent étourdis après l’injection.

Santé reproductive

• Fertilité

  Aucune étude n’a été menée en vue d’évaluer les effets de TAKHZYRO sur la fertilité humaine.

Sensibilité et résistance

Des réactions d’hypersensibilité ont été observées avec TAKHZYRO. Advenant une réaction d’hypersensibilité grave, il faut cesser l’administration de TAKHZYRO et entreprendre un traitement approprié.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

TAKHZYRO n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes.

Au cours d’une étude approfondie du développement prénatal et postnatal chez des macaques de Buffon gravides, aucun effet indésirable lié au lanadélumab n’a touché le développement prénatal et postnatal des petits. Le lanadélumab traverse la barrière placentaire comme en témoignaient les concentrations mesurées dans le plasma des nourrissons (voir 16 Toxicologie non clinique).

Comme les résultats d’études menées sur des animaux ne permettent pas toujours de se prononcer sur les effets des médicaments chez l’humain, on ignore si l’emploi de TAKHZYRO chez la femme enceinte peut causer du tort au fœtus.

7.1.2 Allaitement

TAKHZYRO n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes qui allaitent.

On ignore si le lanadélumab est excrété dans le lait humain. Il faut faire preuve de prudence, car de nombreux médicaments peuvent passer dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques recueillies au cours d’une étude approfondie sur le développement prénatal et post-natal chez le macaque de Buffon ont démontré la faible excrétion de lanadélumab dans le lait maternel, qui s’est établie à environ 0,2 % de la concentration plasmatique du médicament chez la mère (voir 16 Toxicologie non clinique).

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants (< 2 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TAKHZYRO chez les enfants de moins de 2 ans pesant moins de 10 kg n’ont pas été étudiées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces enfants n’est pas autorisée par Santé Canada.

Enfants et adolescents (≥ 2 ans) : Les mises en garde concernant les adultes sont aussi pertinentes pour l’utilisation pédiatrique.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TAKHZYRO ont été évaluées auprès des sujets âgés de 65 ans et plus (n = 11). Les résultats de l’analyse de sous-groupes par tranches d’âges sont conformes à l’ensemble des résultats de l’étude.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Deux cent cinquante-sept (257) sujets distincts (233 patients atteints d’AOH et 24 participants en bonne santé) ont été exposés à au moins une dose de lanadélumab dans le cadre de 2 essais clinique de phase I et 2 essais cliniques de phase III (l’étude HELP [DX-2930-03] et la phase de prolongation de l’étude HELP [DX-2930-04]).

Parmi les patients traités par le lanadélumab dans le cadre des essais cliniques de phase III (mis à part la période d’attente comprise dans la phase de prolongation de l’étude HELP), 58,6 % d’entre eux ont eu au moins une crise d’AOH aiguë (voir 14 Études cliniques). La plupart des patients (89,1 %) traités par le lanadélumab ont également éprouvé des effets indésirables autres que des crises d’AOH (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Les effets indésirables liés le plus souvent au lanadélumab chez les patients atteints d’AOH ont été les réactions au point d’injection, notamment la douleur (39,5 %), l’érythème (13,2 %) et les ecchymoses (7,7 %). La plupart de ces effets ont été peu intenses et ont cédé en moins de 1 jour. Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées durant les essais cliniques portant sur le lanadélumab.

Au cours des essais cliniques de phase III, durant lesquels la durée de l’exposition au médicament a atteint jusqu’à 19,6 mois, 2,7 % des sujets ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable autre qu’une crise d’AOH, 12,3 % ont eu des effets indésirables graves et 5,0 % ont eu des effets indésirables sérieux.

Enfants âgés de 2 à moins de 12 ans

L’innocuité du lanadélumab administré à raison de 150 mg (150 mg toutes les 4 semaines chez les patients âgés de 2 à moins de 6 ans ou 150 mg toutes les 2 semaines chez les patients âgés de 6 à moins de 12 ans, avec possibilité d’administrer la même dose toutes les 4 semaines si l’AOH était bien maîtrisé depuis 6 mois) a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique en mode ouvert menée auprès de 21 patients âgés de 2 à moins de 12 ans (étude SPRING). Aucun nouveau signe sur le plan de l’innocuité n’a été observé chez ces patients.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des patients et observés au cours de l’étude HELP, une étude contrôlée par placebo, à double insu à laquelle ont pris part 84 sujets atteints d’AOH, qui ont reçu au moins une dose de lanadélumab, sont résumés au Tableau 3. Cette étude réunissait 70,4 % de femmes, 90,4 % de sujets de race blanche et 8,0 % de sujets de race noire; l’âge moyen des participants était de 40,7 ans (extrêmes de 12 et 73 ans; 10 patients avaient moins de 18 ans) et leur poids moyen était de 80,2 kg. Dans l’ensemble, 90,4 % des patients étaient atteints d’AOH de type I et 9,6 %, de type II. Le nombre moyen de crises d’AOH s’établissait à 3,7 par mois au début de l’étude.

Tableau 3 – Effets indésirables du médicament observés au cours de l’essai clinique pivot (l’étude

HELP [DX-2930-03]) survenus chez > 1 % des patients

N = nombre de sujets, n = nombre de sujets ayant présenté l’événement. Pourcentages établis en fonction de l’ensemble des sujets retenus aux fins d’analyse de l’innocuité. Les pourcentages ont été arrondis. sem. : semaines

Ordre international MedDRA utilisé pour la classification selon le système, l’appareil ou l’organe, et version MedDRA 20.0 utilisée pour les effets indésirables du médicament.

^a Les réactions au site d’injection comprennent : douleur, érythème, ecchymose, inconfort, hématome, hémorragie, prurit, enflure, induration, paresthésie, réaction, chaleur, œdème et rash. ^b L’hypersensibilité comprend : prurit, inconfort et picotement de la langue.

Au cours de l’étude HELP, 1,2 et 2,4 % des sujets recevant respectivement le lanadélumab et le placebo ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables autres qu’une crise d’AOH. On a rapporté des effets indésirables graves et des effets indésirables sérieux chez 9,5 et 4,8 %, respectivement, des sujets recevant le lanadélumab, et chez 9,8 et 0 %, respectivement, des sujets recevant le placebo. Les données sur l’innocuité recueillies chez l’ensemble des adultes et des adolescents qui ont reçu le lanadélumab au cours des essais de phase III (à double insu et en mode ouvert) sur une période atteignant 19,6 mois (moyenne de 10,35 mois) concordent avec les données exposées au Tableau 3, mais on a peu de données sur l’emploi de cet agent sur une longue période (> 12 mois).

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Adolescents (ayant entre 12 et 17 ans) : L’innocuité du lanadélumab a été comparable dans le sous-groupe de 23 adolescents admis aux essais de phase III à double insu et en mode ouvert et chez l’ensemble des participants à ces essais (Tableau 3). On a rapporté des effets indésirables non liés aux crises d’AOH chez environ 85 % des adolescents et des effets indésirables liés au traitement, principalement des réactions au point d’injection, chez environ la moitié d’entre eux. Aucun adolescent n’a abandonné le traitement à l’étude en raison d’un effet indésirable.

Enfants (âgés de 2 à moins de 12 ans) : L’innocuité du lanadélumab administré à raison de 150 mg/mL (150 mg toutes les 4 semaines chez les patients âgés de 2 à moins de 6 ans [N = 4] ou 150 mg toutes les 2 semaines chez les patients âgés de 6 à moins de 12 ans [N=17]) a été évaluée dans le cadre de l’étude SPRING, une étude multicentrique en mode ouvert d’une durée de 52 semaines (deux phases de 26 semaines, soit les périodes de traitement A et B) menée auprès de 21 patients âgés de 2 à moins de 12 ans atteints d’AOH de type I ou de type II. Le plus jeune patient ayant pris part à cette étude avait 3,5 ans. Dans le cas des patients (âgés de 6 à moins de 12 ans) chez qui l’AOH était bien maîtrisé (c.-à-d. absence de crise) et qui recevaient 150 mg toutes les 2 semaines, il était possible de réduire la fréquence d’administration à 150 mg toutes les 4 semaines pendant la période de traitement B (après 26 semaines). Sept patients sont passés à 150 mg toutes les 4 semaines pendant la période de traitement B, et un patient (inscrit dans le groupe d’âge des 2 à moins de 6 ans) a atteint l’âge de 6 ans pendant la période de traitement A et est passé à 150 mg toutes les 2 semaines pendant la période de traitement B après avoir eu des crises récurrentes.

L’exposition totale au lanadélumab pendant toute la durée du traitement (y compris les patients ayant changé de schéma posologique) était de 5,55 patients-années dans le groupe recevant une dose toutes les 4 semaines et de 14,47 patients-années dans le groupe recevant une dose toutes les 2 semaines.

Les seuls effets indésirables liés au lanadélumab étaient les réactions au site d’injection, notamment douleur (28,6 %), érythème (14,3 %), enflure (4,8 %), douleur au site d’administration (4,8 %) et réaction au site d’injection (4,8 %). La plupart de ces effets étaient d’intensité légère et n’ont pas duré plus de 30 minutes suivant l’administration de la dose. Un patient a connu plusieurs épisodes d’érythème de diamètre supérieur à 50 mm au site d’injection, qui se sont résorbés en moins d’une heure.

Aucun patient n’a abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable.

Aucun nouveau signe sur le plan de l’innocuité n’a été observé chez ces patients. Les résultats relatifs à l’innocuité et à la tolérabilité chez les enfants (âgés de 2 à moins de 12 ans) étaient conformes à l’ensemble des résultats de l’étude. On dispose de très peu de données sur les patients âgés de 2 à moins de 6 ans.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Un adulte du groupe recevant le lanadélumab à raison de 300 mg toutes les 4 semaines dans le cadre de l’étude HELP s’est retiré de l’essai à cause d’une hausse simultanée et marquée, asymptomatique et passagère des taux d’aspartate aminotransférase (portant ce taux à 4,1 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et d’alanine aminotransférase (portant ce taux à 3,5 fois la LSN).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables du médicament suivants, dont la fréquence est inconnue, ont été mentionnés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation :

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : urticaire au site d’injection

9 Interactions médicamenteuses

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

Au cours de l’analyse pharmacocinétique de population, l’utilisation d’analgésiques, d’antibactériens, d’antihistaminiques, d’anti-inflammatoires et d’antirhumatismaux n’a pas semblé avoir d’effet sur la clairance et le volume de distribution de TAKHZYRO.

Pour les crises d’AOH perthérapeutiques, l’utilisation de médicaments de secours tels qu’un inhibiteur de C1, l’icatibant ou l’écallantide n’a pas semblé avoir d’effet sur la clairance et le volume de distribution de TAKHZYRO.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

L’allongement du temps de céphaline activé (TCA) est un effet indirect de l’inhibition de la kallikréine plasmatique et un résultat de laboratoire qui n’est pas lié à l’altération de l’hémostase in vivo. Au cours des essais cliniques menés chez des adultes recevant le lanadélumab, le TCA s’est révélé plus long dans le groupe recevant TAKHZYRO plutôt que le placebo, mais il est resté dans la plage normale chez la majorité des patients traités. Le TCA s’est allongé de façon passagère pour atteindre ≥ 1,5 fois la LSN chez un seul patient qui recevait simultanément une héparinothérapie. L’allongement du TCA n’a été associé dans aucun cas à des saignements anormaux.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le lanadélumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (de type IgG1/ chaîne légère κ) qui se lie à la kallicréine plasmatique et en inhibe l’activité protéolytique. La kallicréine plasmatique est une protéase qui scinde le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) et la bradykinine, un puissant vasodilatateur qui augmente la perméabilité vasculaire, entraînant l’enflure et la douleur caractéristiques de l’AOH. Chez les patients atteints d’AOH dû à un déficit quantitatif ou fonctionnel en inhibiteur de la C1 (C1-INH), l’intensification effrénée de l’activité de la kallicréine plasmatique entraîne des crises d’angio-œdème. En diminuant l’activité de la kallicréine plasmatique, le lanadélumab limite la production de bradykinine chez les patients atteints d’AOH.

10.2 Pharmacodynamie

Chez les adultes et les adolescents (ayant entre 12 et moins de 18 ans), l’inhibition liée à la concentration de la kallicréine plasmatique, mesurée d’après la réduction des taux de KHPM clivé, a été démontrée après l’administration sous-cutanée de lanadélumab aux doses de 150 mg toutes les 4 semaines, de 300 mg toutes les 4 semaines ou de 300 mg toutes les 2 semaines chez des sujets atteints d’AOH.

Chez les enfants âgés de 2 à moins de 6 ans (dose de 150 mg toutes les 4 semaines) et chez ceux âgés de 6 à moins de 12 ans (dose de 150 mg toutes les 2 semaines), la variation moyenne (en pourcentage) des taux de KHPM clivé observée par rapport au début de l’étude a été semblable à celle observée chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) [dose de 300 mg toutes les 2 semaines ou de 300 mg toutes les 4 semaines].

Électrophysiologie cardiaque

Le lanadélumab n’a pas allongé l’intervalle QT/QTc.

10.3 Pharmacocinétique

Analyse pharmacocinétique de population

Les renseignements fournis à la section 10.3 Pharmacocinétique se fondent sur une analyse pharmacocinétique de population.

Le comportement pharmacocinétique du lanadélumab est à peu près proportionnel à la dose pour les doses de 150 mg et 300 mg administrées toutes les 4 semaines, et la dose de 300 mg administrée toutes les 2 semaines. L’état d’équilibre devrait être atteint au bout d’environ 70 jours chez le patient atteint d’AOH. Les propriétés pharmacocinétiques et les données d’exposition à l’état d’équilibre du lanadélumab chez les patients atteints d’AOH qui ont reçu cet agent par voie sous-cutanée aux doses de 150 mg toutes les 4 semaines, de 300 mg toutes les 4 semaines et de 300 mg toutes les 2 semaines (étude pivot HELP) sont présentées au Tableau 4.

Tableau 4 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du lanadélumab chez les adultes atteints d’AOH

CL/F : clairance apparente, V/F : volume de distribution apparent, ASC_tau,éé : aire sous la courbe pendant l’intervalle posologique à l’état d’équilibre, C_max,éé : concentration maximale à l’état d’équilibre, C_min,éé : concentration minimale à l’état d’équilibre, T_max : temps écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale, t_1/2 : demi-vie d’élimination terminale, sem. : semaines.

Absorption

Après l’administration sous-cutanée de lanadélumab, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d’environ 5 jours, la vitesse d’absorption étant de 0,0208/heure. Le site de l’injection sous-cutanée (cuisse, bras ou abdomen) n’a pas influencé l’absorption du lanadélumab.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen (écart-type) du lanadélumab chez les patients atteints d’AOH est de 14,5 (4,53) litres.

Métabolisme

Tout comme d’autres anticorps monoclonaux, le lanadélumab est vraisemblablement dégradé en petits peptides et acides aminés par l’intermédiaire des enzymes protéolytiques.

Élimination

La clairance corporelle totale moyenne (écart-type) du lanadélumab est de 0,0297 (0,0124) litre/heure et sa demi-vie d’élimination terminale est d’environ 14 jours.

Populations et états pathologiques particuliers

D’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge, le sexe et la race du sujet ne semblent pas avoir d’incidence sur le comportement pharmacocinétique du lanadélumab après correction pour le poids corporel. Le poids corporel a été reconnu comme une importante covariable qui explique la variabilité de l’élimination et du volume de distribution; cependant, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose au poids corporel chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus étant donné que l’efficacité et l’innocuité du produit se sont révélées uniformes chez l’ensemble des participants à l’étude. Il peut être envisagé d’adapter la dose chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du lanadélumab chez les enfants (de 2 à moins de 12 ans) et les adolescents (de 12 à 17 ans)

• Enfants : Après l’administration sous-cutanée de doses de 150 mg toutes les 4 semaines

  (enfants pesant de 10 kg à moins de 20 kg) ou de 150 mg toutes les 2 semaines (enfants pesant de 20 kg à moins de 40 kg), l’exposition globale prédite par le modèle (c.-à-d. la concentration moyenne à l’état d’équilibre) au lanadélumab a été semblable à celle observée chez les adultes ayant reçu une dose de 300 mg de lanadélumab toutes les 2 semaines (les ratios par rapport aux adultes étaient de 0,76 et 0,96 pour les sujets âgés de 2 à moins de 12 ans pesant de 10 kg à moins de 20 kg et de 20 kg à moins de 40 kg, respectivement).

• Adolescents : D’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, l’ASC_tau,éé moyenne consécutive à l’administration de 300 mg de TAKHZYRO toutes les 2 semaines est plus élevée d’environ 37 % chez l’adolescent (ayant entre 12 et 17 ans) que chez l’adulte, vraisemblablement en raison du poids moins élevé des jeunes sujets. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose chez l’adolescent étant donné que l’efficacité et l’innocuité du produit se sont révélées semblables chez les adultes et les adolescents (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents et 14 Études cliniques).
• Insuffisance hépatique : Aucune étude n’a visé expressément à évaluer le comportement pharmacocinétique du lanadélumab chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : Aucune étude n’a visé expressément à évaluer le comportement pharmacocinétique du lanadélumab chez des patients atteints d’insuffisance rénale. D’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, l’atteinte rénale bénigne (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] allant de 60 à 89 mL/min/1,73 m²) et modérée (DFGe allant de 30 à 59 mL/min/1,73 m²) n’a pas semblé avoir d’effet sur l’élimination et le volume de distribution du lanadélumab.

10.4 Immunogénicité

Toutes les protéines administrées à des fins thérapeutiques sont potentiellement immunogènes.

La détection de la formation d’anticorps dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de dosage utilisée. De plus, la fréquence observée de résultats positifs aux épreuves de détection des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) lors d’un dosage peut dépendre de plusieurs facteurs, notamment la méthodologie utilisée, la façon de manipuler les échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, la prise concomitante d’autres médicaments et la maladie sous-jacente. C’est pourquoi il pourrait être trompeur de comparer l’incidence de la formation d’anticorps dirigés contre TAKHZYRO relevée dans les études décrites ci-dessous à l’incidence de la formation d’anticorps anti-médicament relevée dans d’autres études portant sur TAKHZYRO ou d’autres produits.

Au cours de l’étude HELP, 10 adultes traités par le lanadélumab (12 %) et 2 adultes sous placebo (5 %) ont eu au moins un échantillon dans lequel des anticorps anti-médicament (AAM) ont été dépistés durant la période de traitement de 26 semaines. Deux sujets traités à raison de 150 mg toutes les 4 semaines présentaient d’anticorps considérés comme neutralisants.

Dans le cadre de l’étude SPRING, menée en mode ouvert chez des enfants âgés de 2 à moins de 12 ans, 3 (15 %) des 20 patients traités par le lanadélumab ont produit des AAM pendant la période de traitement de 52 semaines; tous étaient âgés de 6 à moins de 12 ans. Aucun de ces patients n’avait d’anticorps préexistants et la réponse relative aux AAM observée a été passagère chez les 3 patients. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez un seul patient.

La formation d’AAM, y compris d’anticorps neutralisants, dirigés contre le lanadélumab n’a pas semblé avoir d’effet défavorable sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l’innocuité ou la réponse clinique chez les patients étudiés. En raison du nombre limité de patients pédiatriques évalués, il est difficile de tirer des conclusions définitives concernant les effets des AAM, y compris les anticorps neutralisants, dirigés contre le lanadélumab sur la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité chez les enfants (âgés de 2 à moins de 12 ans).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Température :

Garder TAKHZYRO (lanadélumab injectable) au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.

Les seringues préremplies ou les stylos préremplis retirés du réfrigérateur doivent être gardés à une température de moins de 25 °C et utilisés dans un délai de 14 jours. Ne retournez pas les seringues préremplies ou les stylos préremplis au réfrigérateur après leur entreposage à température ambiante.

Les flacons retirés du réfrigérateur doivent être gardés à une température de moins de 25 °C et utilisés dans un délai de 14 jours. Après conservation à température ambiante, les flacons non ouverts peuvent être replacés dans le réfrigérateur. La durée cumulée totale hors du réfrigérateur et à température ambiante ne doit pas dépasser 14 jours.

Lumière :

Laisser la seringue préremplie, le stylo prérempli ou le flacon dans sa boîte d’origine pour protéger TAKHZYRO de la lumière.

Autre :

Ne pas agiter.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants de moins de 12 ans.

Mise au rebut :

Jeter les seringues préremplies, les stylos préremplis et les flacons (avec l’aiguille encore à l’intérieur) utilisés dans un contenant pour objets pointus et tranchants conformément aux règlements locaux. Jeter toute portion inutilisée du médicament restant dans la seringue ou le flacon.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : lanadélumab

Nom chimique : lanadélumab (dénomination USAN et dénomination commune internationale [DCI])

Formule moléculaire et masse moléculaire : D’après la séquence des acides aminés, la masse moléculaire du lanadélumab non glycosylé est d’environ 146 kDa. La masse moléculaire calculée de la chaîne légère à l’état réduit est d’environ 23 kDa. La masse moléculaire calculée de la chaîne lourde à l’état réduit et non glycosylé est d’environ 49 kDa.

Structure : Les séquences des acides aminés des chaînes légère et lourde sont montrées ci-dessous. Les séquences des acides aminés (code à une lettre) sont fondées sur la traduction de la séquence d’ADN confirmée dans un vecteur d’expression. Le résidu souligné dans la séquence de la chaîne lourde est un site prévu de N-glycosylation.

Chaîne légère :

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPD DFATYYCQQYNTYWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Chaîne lourde :

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYIMMWVRQAPGKGLEWVSGIYSSGGITVYADSVKGRFTISRDNSKNT LYLQMNSLRAEDTAVYYCAYRRIGVPRRDEFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

Propriétés physicochimiques : TAKHZYRO (lanadélumab injectable) est une solution limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. La solution a un pH d’environ 6,0 et une osmolalité d’environ 300 mOsm/kg.

Caractéristiques du produit :

Le lanadélumab est un anticorps monoclonal entièrement humain, non dérivé du plasma et recombinant (de type IgG1/ chaîne légère κ) produit à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant en culture de cellules ovariennes de hamster chinois.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Prévention des crises d’angio-œdème héréditaire (AOH)

Tableau 6 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur la prévention des crises d’angio-œdème héréditaire

^a Les sujets ayant pris part à l’étude antérieure (étude DX-2930-03) ont reçu leur première dose en mode ouvert le Jour 0, et leur deuxième dose leur a été administrée au moment de leur première crise d’AOH. Par la suite, les sujets ayant pris part à l’étude antérieure ont reçu le lanadélumab toutes les 2 semaines. ^b Les nouveaux participants (sujets n’ayant pas pris part à l’étude DX-2930-03) ont reçu le lanadélumab toutes les 2 semaines.

^c Chez 7 patients, la fréquence d’administration a été réduite, passant d’une dose administrée toutes les 2 semaines à une dose administrée toutes les 4 semaines, après une période sans crise de plus de 26 semaines. Le traitement de l’un des patients a été modifié, passant d’une dose administrée toutes les 4 semaines à une dose administrée toutes les 2 semaines, en raison de crises récurrentes. Ces patients ont tous été inclus dans les deux schémas thérapeutiques.

L’efficacité et l’innocuité de TAKHZYRO dans la prévention des crises d’AOH aiguë de type I ou de type II chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus) ainsi que chez les enfants (âgés de 2 à moins de 12 ans) ont été évaluées dans le cadre de l’étude HELP(DX-2930-03) et de l’étude SPRING (SHP643-301), respectivement. L’étude HELP a été suivie d’un volet de prolongation non comparatif en mode ouvert (prolongation de l’étude HELP; DX-2930-04).

Adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus) atteints d’AOH

L’étude pivot HELP, une étude multicentrique contrôlée par placebo à répartition aléatoire et à double insu, avec groupes parallèles a été menée auprès d’adultes (n = 115, 92,0 %) et d’adolescents (n = 10, 8,0 %) atteints d’AOH de type I ou II qui ont eu au moins une crise d’AOH confirmée par le chercheur durant la phase préliminaire de 4 semaines. À l’issue d’une répartition aléatoire, les sujets ont été affectés à l’un de quatre groupes de traitement parallèles, stratifiés en fonction de la fréquence initiale de crises, dans un rapport de 3:2:2:2 (placebo, lanadélumab à 150 mg toutes les 4 semaines, lanadélumab à 300 mg toutes les 4 semaines ou lanadélumab à 300 mg toutes les 2 semaines, par injection sous-cutanée) pour une période de traitement d’une durée de 26 semaines. La stratification a été effectuée en fonction de la fréquence initiale de crises observée au cours de la période préliminaire dans les groupes suivants : de 1 à moins de 2 crises par période de 4 semaines; de 2 à moins de 3 crises par période de 4 semaines; et de 3 crises ou plus par période de 4 semaines. Les patients devaient cesser de prendre d’autres médicaments destinés à la prophylaxie à long terme contre l’AOH avant d’être admis à la phase préliminaire de l’étude. L’utilisation de médicaments de secours pour le traitement des crises d’AOH aiguës, y compris les inhibiteurs de la C1 estérase, était permise durant l’étude.

Pendant l’étude, les sujets (ou leurs aidants dans le cas de sujets âgés de moins de 18 ans) ont reçu pour instruction de rapporter les détails de toute crise d’AOH au personnel du centre participant moins de 72 heures après le début de la crise. Parmi les détails que les sujets devaient fournir figuraient la gravité de la crise et la nécessité de traiter celle-ci ponctuellement.

Le paramètre d’efficacité principal était le nombre de crises d’AOH confirmées par le chercheur pendant la phase de traitement (du jour 0 au jour 182). Les paramètres secondaires clés incluaient le nombre de crises d’AOH confirmées par le chercheur qui avaient exigé un traitement ponctuel au cours du traitement, et le nombre de de crises d’AOH modérées ou graves confirmées par le chercheur au cours du traitement (du jour 0 au jour 182).

Dans l’ensemble, 90,4 % des patients étaient atteints d’AOH de type I. Des antécédents de crises d’AOH laryngées ont été signalés chez 64,8 % (81/125) des sujets, et 56,0 % (70/125) des sujets étaient sous traitement prophylactique de longue durée. Durant la phase préliminaire de l’étude, une fréquence mensuelle de 3 crises ou plus a été observée chez 52,0 % (65/125) des sujets.

Dans tous les groupes de traitement par TAKHZYRO, des réductions statistiquement significatives de la fréquence moyenne de crises d’AOH par rapport au placebo ont été signalées pour l’ensemble des paramètres d’évaluation principaux et des paramètres secondaires clés dans la population en intention de traiter (IDT) [Tableau 7].

Tableau 7 – Résultats de l’analyse des paramètres d’efficacité principaux et secondaires clés chez les sujets atteints d’AOH dans le cadre de l’étude HELP – Population en IDT

Nombre de crises d’AOH nécessitant un traitement de crise aiguë du Jour 0 au Jour 182

Fréquence mensuelle de crises

moyenne (moindres carrés; IC à

95 %)^b

1,64 (1,34, 2,00)

0,31 (0,18, 0,53)

0,42 (0,28, 0,65)

0,21

(0,11, 0,40)

IC = intervalle de confiance; IDT = intention de traiter.

Les résultats sont issus d’un modèle de régression de Poisson tenant compte d’une surdispersion; on a utilisé comme effets fixes le groupe de traitement (catégoriel) et la fréquence initiale des crises normalisée (continu), et on a utilisé comme variable de correction l’algorithme du temps (en jour) au cours duquel chaque sujet a été observé durant la période de traitement.

^a Paramètre d’efficacité principal.

^b Fréquence des crises d’AOH durant la période de traitement selon le modèle (nombre de crises/4 semaines). ^c Calculé de la façon suivante : 1 moins le rapport entre les fréquences des crises d’AOH durant la période de traitement selon le modèle (lanadélumab/placebo), multiplié par 100.

^d Les valeurs de p ont été corrigées pour les tests multiples. Une méthode générale de contrôle hiérarchique avec familles pour la comparaison entre chaque groupe de traitement actif et le groupe placebo a été utilisée pour limiter le taux d’erreur de type 1 total par famille à 0,05. À l’intérieur des familles, les hypothèses ont été testées à un niveau de signification de α/3 ou 0,0167.

Il y avait d’autres paramètres exploratoires prédéterminés, notamment la proportion de sujets ayant présenté une réduction préétablie de la fréquence des crises d’AOH confirmées par le chercheur par rapport à la période préliminaire (analyses des répondeurs). La proportion de répondeurs ayant obtenu une réduction égale ou supérieure à 50 % de la fréquence des crises d’AOH durant la période de traitement de 26 semaines s’établissait à 100 % dans le groupe de patients traités à 300 mg toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines, comparativement à 31,7 % dans le groupe placebo. La proportion de répondeurs ayant obtenu une réduction de 100 % de la fréquence des crises d’AOH (c.-à-d. n’ayant eu aucune crise) durant la période de traitement de 26 semaines s’établissait à 44,4 % chez les patients traités à 300 mg toutes les 2 semaines, à 31,0 % chez les patients traités à 300 mg toutes les 4 semaines, et à 2,4 % chez les sujets du groupe placebo.

La proportion de sujets ayant présenté une amélioration de la qualité de vie mesurée en fonction du questionnaire sur la qualité de vie en présence d’angio-œdème (AE-QoL) [la différence minimale cliniquement importante (DMCI)] étant définie comme une variation d’au moins 6 points du score total au questionnaire AE-QoL) s’est établie à 80,8 % et à 63,0 % dans les groupes TAKHZYRO à 300 mg toutes les 2 semaines et TAKHZYRO à 300 mg toutes les 4 semaines, respectivement, et à 36,8 % dans le groupe placebo.

Étude de prolongation à long terme (DX-2930-04)

La phase de prolongation de l’étude HELP était non contrôlée; elle a été menée en mode ouvert dans le but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme de TAKHZYRO pour la prévention des crises d’AOH.

Au total, 212 sujets adultes et adolescents (≥ 12 ans) ont reçu au moins une dose de 300 mg toutes les 2 semaines de TAKHZYRO au cours de la phase de prolongation de l’étude HELP. Parmi ceux-ci, 109 sujets avaient pris part à l’étude HELP menée antérieurement. Ces derniers, peu importe le groupe auquel ils avaient été affectés dans le cadre de l’étude HELP, ont reçu une dose unique de TAKHZYRO à 300 mg au moment de leur admission et n’ont pas reçu d’autre traitement avant la survenue d’une crise d’AOH. Après avoir subi leur première crise d’AOH, tous les sujets ont reçu, en mode ouvert, un traitement par TAKHZYRO à 300 mg toutes les 2 semaines. La majorité des patients prenaient de 10 à 60 secondes (64,4 % d’un total de 929 injections) pour s’auto-administrer TAKHZYRO.

Quatre semaines après l’administration de la dose initiale, 80,0 % des sujets qui avaient fait partie du groupe de traitement à 300 mg toutes les 2 semaines (n = 25) de l’étude HELP n’avaient toujours pas eu de crise. Ces résultats exploratoires doivent être interprétés avec prudence, car ils ont été obtenus auprès d’une cohorte de patients ayant été exposés au lanadélumab durant 26 semaines (étude HELP) et admis sélectivement à la phase de prolongation de l’étude.

Enfants (âgés de 2 à moins de 12 ans) atteints d’AOH

L’innocuité et l’efficacité de TAKHZYRO dans la prévention des crises d’AOH chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans ont été évaluées dans le cadre de l’étude SPRING, une étude pivot multicentrique de phase III menée en mode ouvert.

Cette étude a porté sur 21 sujets pédiatriques présentant un diagnostic confirmé d’AOH de type I ou de type II et chez lesquels le nombre initial de crises s’établissait à ≥ 1 par période de 12 semaines. La durée totale du traitement était de 52 semaines, structurée en deux périodes égales de 26 semaines (A et B).

Au cours de la période de traitement A, les sujets âgés de 2 à moins de 6 ans (n = 4) et ceux âgés de 6 à moins de 12 ans (n = 17) ont reçu 150 mg de lanadélumab toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 2 semaines, respectivement. Un participant du groupe recevant 150 mg toutes les 4 semaines n’a pas terminé l’étude en raison du retrait de son parent/tuteur. Au cours de la période de traitement B, les sujets âgés de 2 à moins de 6 ans ont poursuivi leur traitement (soit 150 mg de lanadélumab toutes les 4 semaines), tandis que ceux ayant de 6 à moins de 12 ans ont été autorisés à passer à une dose de 150 mg toutes les 4 semaines si l’AOH avait été bien maîtrisé (c.-à-d. absence de crise) au moyen du lanadélumab au cours des 26 semaines précédentes.

Parmi les participants à l’étude, l’âge médian (min., max.) était de 8,7 ans (3,5, 10,9), 57,1 % étaient des filles, 95,2 % étaient de race blanche, 95,2 % avaient reçu un diagnostic d’AOH de type I; l’âge médian (min., max.) au moment de l’apparition de l’AOH était de 2,0 ans (0, 9); 23,8 % avaient des antécédents de crises d’AOH laryngées et 23,8 % avaient déjà suivi un traitement prophylactique de longue durée au moyen d’un inhibiteur de la C1 (C1-INH).

Les résultats relatifs à l’efficacité obtenus lors de l’étude SPRING, à la fin de la période de traitement A (d’une durée de 26 semaines) sont résumés au Tableau 8.

Tableau 8 – Réduction de la fréquence des crises chez les enfants (âgés de 2 à moins de 12 ans)

atteints d’AOH dans le cadre de l’étude SPRING (statistiques descriptives)*

* Données tirées de l’ensemble de l’analyse de l’innocuité.

^a Traitement réellement reçu pendant la période donnée.

^b Il est convenu qu’un mois correspond à 28 jours. La fréquence des crises (confirmée par l’investigateur) au début de l’étude et au cours du traitement a été calculée durant la période d’observation de 4 à 12 semaines et durant la période de traitement A (d’une durée de 26 semaines), respectivement.

Au total, 7 sujets âgés de 6 à moins de 12 ans sont passés à une dose de 150 mg administrée toutes les 4 semaines pendant la période de traitement B, et un sujet (inscrit dans le groupe d’âge des 2 à moins de 6 ans) a atteint l’âge de 6 ans pendant la période de traitement B et est passé à une dose de 150 mg administrée toutes les 2 semaines après avoir eu des crises récurrentes.

Des résultats comparables ont été observés tout au long de la période de traitement de 52 semaines.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Lors d’une étude à doses répétées ayant pour but d’évaluer l’administration de lanadélumab une fois par semaine par injection sous-cutanée à des macaques de Buffon, d’une durée de 6 mois, le lanadélumab a été bien toléré à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg (la plus élevée des doses étudiées), et aucun organe ayant subi des effets toxiques n’a été décelé. À la dose sans effet nocif observable (DSENO) de 50 mg/kg, les expositions étaient environ 15 fois et 20 fois plus élevées que les expositions simulées observées chez l’adolescent et l’adulte humains (ASC) à la dose de 300 mg toutes les 2 semaines, respectivement.

Génotoxicité

Aucune étude n’a été menée en vue d’évaluer le potentiel génotoxique du lanadélumab.

Cancérogénicité

Aucune étude n’a été menée chez l’animal en vue d’évaluer le potentiel cancérogène du lanadélumab. Toxicité pour la reproduction et le développement

Les effets du lanadélumab sur la fertilité ont été évalués chez des macaques de Buffon ayant atteint la maturité sexuelle. Au cours d’une étude de 13 semaines, l’administration une fois par semaine par voie sous-cutanée n’a pas provoqué d’effet indésirable lié à l’administration du lanadélumab sur les paramètres de la fertilité chez les mâles ou les femelles aux doses de 10 et de 50 mg/kg (la plus élevée des doses étudiées). Le lanadélumab n’a pas eu d’effet sur le poids de l’échantillon de sperme, la numération totale, la densité, le pourcentage de motilité et la morphologie des spermatozoïdes, les mesures testiculaires ou la durée du cycle menstruel. Par ailleurs, on n’a pas relevé d’effets indésirables liés au lanadélumab sur les organes reproducteurs, notamment en ce qui a trait aux observations histopathologiques. À la DSENO de 50 mg/kg, l’exposition était environ 19 fois plus élevée que l’exposition simulée observée chez l’adulte humain (ASC) à la dose de 300 mg toutes les 2 semaines, respectivement.

Les effets du lanadélumab ont été évalués dans le cadre d’une étude de toxicité approfondie sur le développement prénatal et post-natal. Au cours de cette étude, des macaques de Buffon gestantes ont reçu, par voie sous-cutanée, du lanadélumab à des doses de 10 ou de 50 mg/kg (la plus élevée des doses étudiées) à partir du 20^e jour de la gestation et une fois par semaine ensuite jusqu’à la parturition. On n’a pas relevé d’effets liés au lanadélumab sur la gestation, la parturition et le développement embryo-fœtal, ni sur la survie, la croissance et le développement post-natal des petits jusqu’à l’âge de 3 mois. À la DSENO de 50 mg/kg, l’exposition était environ 29 fois plus élevée que l’exposition simulée observée chez l’adulte humain (ASC) à la dose de 300 mg toutes les 2 semaines, respectivement. Le lanadélumab a été décelé dans le plasma des nourrissons, ce qui indique qu’il traverse la barrière placentaire; les concentrations de lanadélumab mesurées dans le plasma des nourrissons étaient environ la moitié de celles mesurées dans le plasma de la mère 7 et 21 jours après la naissance, et environ équivalentes aux concentrations plasmatiques mesurées chez la mère 90 jours après la naissance. De faibles concentrations de lanadélumab ont également été décelées dans le lait à des concentrations représentant environ 0,2 % de la concentration plasmatique maternelle.

Toxicité juvénile

Aucune étude de toxicité juvénile n’a été menée avec le lanadélumab.