Depo-Medrol : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie.....................................2

Table des matières ...............................................................................................................2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé .......................................4

1 Indications ................................................................................................................4

1.1 Pédiatrie....................................................................................................................6

1.2 Gériatrie....................................................................................................................6

2 Contre-indications.....................................................................................................6

4 Posologie et administration.......................................................................................7

4.1 Considérations posologiques....................................................................................7

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique..............................................8

5 Surdosage ............................................................................................................... 11

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ...................... 13

7 Mises en garde et précautions................................................................................. 14

7.1 Populations particulières........................................................................................21

7.1.1 Femmes enceintes..................................................................................................21

7.1.2 Allaitement .............................................................................................................22

7.1.3 Enfants et adolescents............................................................................................22

7.1.4 Personnes âgées.....................................................................................................23

8 Effets indésirables................................................................................................... 23

8.1 Aperçu des effets indésirables ...............................................................................23

9 Interactions médicamenteuses................................................................................ 25

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...........................................................25

9.3 Interactions médicament-comportement..............................................................25

9.4 Interactions médicament-médicament..................................................................26 9.5 Interactions médicament-aliment..........................................................................29

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .........................................................29

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire................................................30

10 Pharmacologie clinique ........................................................................................... 30

10.1 Mode d’action.........................................................................................................30

10.2 Pharmacodynamie..................................................................................................30

10.3 Pharmacocinétique.................................................................................................30

11 Conservation, stabilité et mise au rebut................................................................... 31

12 Instructions particulières de manipulation du produit.............................................. 31

Partie 2 : Renseignements scientifiques.............................................................................. 32

13 Renseignements pharmaceutiques.......................................................................... 32

14 Études cliniques ...................................................................................................... 32

15 Microbiologie.......................................................................................................... 32

16 Toxicologie non clinique.......................................................................................... 32

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 34 Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

DEPO-MEDROL (acétate de méthylprednisolone) est indiqué pour :

A. ADMINISTRATION INTRAMUSCULAIRE

Lorsque le traitement oral ne peut être employé et que la teneur, la présentation et la voie d’administration du médicament permettent l’utilisation raisonnable du produit dans l’affection à traiter, l’administration de DEPO-MEDROL (acétate de méthylprednisolone) par voie intramusculaire est indiquée pour le traitement des troubles suivants :

1. 1.

   Troubles endocriniens

   Insuffisance corticosurrénale primitive ou secondaire (l’hydrocortisone et la cortisone sont les médicaments de choix, mais les analogues synthétiques peuvent être utilisés de concert avec des minéralocorticoïdes, s’il y a lieu; chez l’enfant, une recharge en minéralocorticoïde est particulièrement importante). Insuffisance corticosurrénale aiguë (l’hydrocortisone et la cortisone sont les médicaments de choix; une recharge en minéralocorticoïde peut être nécessaire, particulièrement avec des analogues synthétiques). Hyperplasie surrénale congénitale, hypercalcémie associée au cancer, thyroïdite non suppurée.

2. 2.

   Affections rhumatismales

   À titre de traitement adjuvant de courte durée pour aider le patient à surmonter une crise ou une poussée dans les cas suivants : arthrose post-traumatique, synovite de l’arthrose, polyarthrite rhumatoïde, y compris la polyarthrite rhumatoïde juvénile (certains cas peuvent nécessiter un traitement d’entretien à faible dose), bursite aiguë et subaiguë, épicondylite, ténosynovite non spécifique aiguë, arthrite goutteuse aiguë, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante.

3. 3.

   Maladies du collagène

   Au cours d’une période d’exacerbation ou comme traitement d’entretien, dans certains cas : lupus érythémateux disséminé, dermatomyosite systémique (polymyosite), cardite rhumatismale aiguë.

4. 4.

   Affections dermatologiques

   Pemphigus, érythème polymorphe sévère (syndrome de Stevens-Johnson), dermatite exfoliatrice, dermatite herpétiforme bulleuse, dermatite séborrhéique sévère, psoriasis sévère, mycose fongoïde.

5. 5.

   États allergiques

   Pour maîtriser des états allergiques sévères ou invalidants, réfractaires aux tentatives appropriées de traitement traditionnel : asthme bronchique, eczéma de contact, dermatite atopique, maladie sérique, réactions d’hypersensibilité aux médicaments, réactions urticariennes de transfusion, œdème laryngé non infectieux aigu (l’épinéphrine est le médicament de premier choix).

6. 6.

   Affections oculaires

   Affections allergiques et inflammatoires sévères de l’œil, aiguës et chroniques : zona ophtalmique, iritis, iridocyclite, choriorétinite, uvéite postérieure (choroïdite) diffuse, névrite optique, réactions d’hypersensibilité aux médicaments, segmentite antérieure, conjonctivite allergique, ulcère marginal de la cornée de nature allergique, kératite.

7. 7.

   Troubles digestifs

   Pour aider le patient dans les phases critiques de colite ulcéreuse (traitement par voie générale) et d’entérite régionale (traitement par voie générale).

8. 8.

   Affections respiratoires

   Sarcoïdose symptomatique, bérylliose, tuberculose pulmonaire fulminante ou disséminée (en association avec une chimiothérapie antituberculeuse appropriée), syndrome de Loëffler ne pouvant être maîtrisé par d’autres moyens, pneumonie par aspiration.

9. 9.

   Troubles hématologiques

   Anémie hémolytique acquise (auto-immune), thrombocytopénie secondaire de l’adulte, érythroblastopénie (anémie érythrocytaire), anémie hypoplastique congénitale.

10. 10.

    Affections néoplasiques

    Pour le traitement palliatif de la leucémie et des lymphomes chez l’adulte ainsi que de la leucémie aiguë chez l’enfant.

11. 11.

    États œdémateux

    Pour provoquer une diurèse ou une rémission de la protéinurie dans le syndrome néphrotique, sans urémie, de type idiopathique ou dû au lupus érythémateux.

12. 12.

    Divers

    Méningite tuberculeuse avec blocage ou menace de blocage sous-arachnoïdien, pendant une chimiothérapie antituberculeuse appropriée, trichinose avec atteinte neurologique ou myocardique.

B. ADMINISTRATION PAR VOIE INTRASYNOVIALE OU DANS LES TISSUS MOUS (y compris les tissus périarticulaires et les séreuses) (VOIR 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

L’administration de DEPO-MEDROL est indiquée comme traitement adjuvant de courte durée pour aider le patient à surmonter une crise ou une poussée dans les cas suivants : synovite de l’arthrose, polyarthrite rhumatoïde, bursite aiguë ou subaiguë, arthrite goutteuse aiguë, épicondylite, ténosynovite non spécifique aiguë et arthrose post-traumatique.

C. ADMINISTRATION INTRALÉSIONNELLE

DEPO-MEDROL est indiqué pour injection dans les lésions dans les cas suivants : chéloïdes, lésions inflammatoires hypertrophiques, infiltrées et localisées : lichen plan, plaques psoriasiques, granulome annulaire et névrodermite circonscrite, lupus érythémateux discoïde, nécrose lipoïdique des diabétiques, pelade.

DEPO-MEDROL peut aussi être utile pour traiter les tumeurs kystiques d’une aponévrose ou d’un tendon (ganglions).

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de DEPO-MEDROL dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux et 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées des études et de l’expérience cliniques laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 4.1 Considérations posologiques).

2 Contre-indications

DEPO-MEDROL est contre-indiqué :

• chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l’un des ingrédients du produit (voir

  6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT); • chez les patients souffrant d’infections fongiques généralisées;

• chez les patients souffrant de purpura thrombocytopénique idiopathique (si le médicament doit

  être administré par voie intramusculaire);

• chez les patients à qui on administre un vaccin vivant ou vivant atténué alors qu’ils reçoivent des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives;
• chez les patients souffrant d’herpès oculaire, sauf pour un traitement de courte durée ou en situation d’urgence, par exemple pour traiter une réaction d’hypersensibilité aiguë; • chez les patients porteurs du virus de la vaccine ou de la varicelle, sauf pour un traitement de courte durée ou en situation d’urgence, par exemple pour traiter une réaction d’hypersensibilité aiguë;
• pour l’administration péridurale, intrathécale et intravasculaire;
• pour l’injection intra-articulaire dans une articulation instable;
• chez les nourrissons prématurés : l’emploi de DEPO-MEDROL contenant de l’alcool benzylique est contre-indiqué chez les nourrissons prématurés (voir 7.1.3 Enfants et adolescents). Notons toutefois que la préparation DEPO-MEDROL qui contient du chlorure de myristyl-gamma-picolinium peut être employée chez cette population.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

DEPO-MEDROL est offert en deux préparations, une qui contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation et l’autre qui contient du chlorure de myristyl-gamma-picolinium (CMGP).

La préparation DEPO-MEDROL qui contient de l’alcool benzylique est offerte en fioles de 2 mL et de 5 mL et peut servir à l’administration de doses multiples. Soulignons toutefois que le prélèvement de doses multiples de DEPO-MEDROL est déconseillé pour les injections par voie intrasynoviale en raison de préoccupations quant à l’innocuité qui pourraient être soulevées en cas de contamination.

Avant de prélever des doses multiples de DEPO-MEDROL contenant de l’alcool benzylique, il faut prendre des précautions particulières pour éviter toute contamination. Les fioles sont stériles, mais le prélèvement de doses multiples peut entraîner une contamination si la technique employée n’est pas parfaitement aseptique. L’utilisation de seringues et d’aiguilles stériles jetables s’impose. Lors de l’utilisation de fioles à doses multiples, il faut prendre des précautions particulières pour éviter de contaminer la solution. On recommande d’utiliser une solution de povidone iodée ou un produit semblable pour nettoyer le bouchon de la fiole avant d’aspirer la solution.

La préparation DEPO-MEDROL qui contient du CMGP est offerte en fioles à usage unique de 1 mL et ne doit pas servir à l’administration de doses multiples. Après l’administration de la dose voulue, jeter tout reste de suspension.

Vu le risque d’incompatibilité physique, DEPO-MEDROL ne doit pas être dilué ni mélangé à d’autres solutions. Les suspensions destinées à la voie parentérale doivent être examinées avant d’être administrées, dans la mesure où le produit et le contenant le permettent, pour s’assurer de l’absence de particules étrangères et de décoloration.

Afin de réduire au minimum la fréquence d’atrophie dermique ou sous-dermique, il faut prendre soin de ne pas dépasser les doses recommandées. Dans la mesure du possible, il est préférable de faire plusieurs petites injections dans la zone de la lésion. Lors d’injections intrasynoviales ou intramusculaires, il faut veiller à ne pas introduire de médicament ni provoquer de fuite, dans le derme. Éviter d’injecter le produit dans le muscle deltoïde, à cause du risque élevé d’atrophie sous-cutanée. La prudence est aussi de rigueur en présence d’insuffisance rénale, d’hypertension, d’ostéoporose et de myasthénie grave, et ce, peu importe si les corticostéroïdes sont utilisés comme traitement direct ou comme adjuvant.

Certaines situations peuvent nécessiter un réglage de la posologie :

• rémission;
• exacerbation de la maladie;
• réponse du patient au traitement;
• effet de l’exposition du patient à un stress émotionnel ou physique (p. ex., infection grave, chirurgie ou lésion). Il pourrait être nécessaire d’accroître la dose de DEPO-MEDROL pendant et après la situation stressante.

Personnes âgées

En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et amorcer le traitement au début de la gamme posologique, de façon à tenir compte de la fréquence accrue d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, d’ostéoporose, de rétention hydrique (laquelle peut entraîner une hypertension) et d’une affection concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

A. ADMINISTRATION EN VUE D’OBTENIR UN EFFET LOCAL

Le traitement par DEPO-MEDROL peut soulager les symptômes, mais ne guérit pas l’affection et n’a aucun effet sur la cause de l’inflammation. L’hormonothérapie doit être utilisée comme adjuvant au traitement habituel.

1. 1.

   Polyarthrite rhumatoïde et arthrose

   La dose de DEPO-MEDROL pour injection intra-articulaire dépend de la taille de l’articulation et varie selon la gravité de l’affection. Dans les cas chroniques, on peut renouveler les injections à intervalles variant de 1 à 5 semaines ou plus, selon le degré de soulagement obtenu après la première injection. Les doses indiquées dans le tableau ci-dessous peuvent servir de guide.

Méthode : Il est recommandé d’examiner l’articulation touchée avant de procéder à l’injection intra-articulaire. Pour obtenir un effet anti-inflammatoire maximal, il importe d’injecter le produit dans la cavité synoviale. Avec les mêmes précautions d’asepsie que pour une ponction lombaire, introduire rapidement dans la cavité synoviale une aiguille stérile de calibre 20 à 24 (montée sur une seringue vide). L’infiltration de procaïne n’est pas obligatoire. L’aspiration de quelques gouttes de synovie dans la seringue prouve que l’aiguille a bien pénétré la cavité articulaire.

Le point d’injection de chaque articulation est l’endroit où la cavité synoviale est au niveau le plus superficiel et est le plus dépourvue de gros vaisseaux et de nerfs. En laissant l’aiguille en place, remplacer la seringue d’aspiration par une autre contenant la dose choisie de DEPO-MEDROL. Effectuer une deuxième aspiration légère pour s’assurer que l’aiguille est bien restée dans la cavité synoviale, puis injecter le produit. Une fois l’injection terminée, procéder à quelques mouvements de l’articulation pour faciliter le mélange de la synovie et du médicament. Recouvrir ensuite le point d’injection d’un petit pansement stérile.

L’injection intra-articulaire peut se faire dans les genoux, les chevilles, les poignets, les coudes, les épaules, les phalanges et les hanches. Comme il est parfois difficile d’introduire l’aiguille dans l’articulation de la hanche, il faut prendre garde de ne pas transpercer les gros vaisseaux sanguins de cette région. Les articulations qui ne conviennent pas à l’injection sont celles qui sont inaccessibles du point de vue anatomique, comme les articulations de la colonne vertébrale et celles qui n’ont pas de cavité synoviale, telles les articulations sacro-iliaques. Les échecs thérapeutiques sont, la plupart du temps, attribuables au fait qu’on n’a pas pénétré dans la cavité synoviale. L’injection dans les tissus environnants ne donne que peu de résultats bénéfiques, voire aucun. Si, par contre, le traitement échoue même quand la pénétration dans la cavité synoviale est confirmée par l’aspiration de synovie, il est généralement inutile de renouveler l’injection.

Après une corticothérapie par voie intra-articulaire, il importe de ménager l’articulation ayant bénéficié d’une amélioration symptomatique, pour ne pas causer une détérioration de l’articulation et contrecarrer les effets bénéfiques du traitement.

Ne pas faire d’injection dans une articulation instable (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Des injections intra-articulaires répétées peuvent parfois causer une instabilité. On conseille, dans certains cas, d’effectuer un suivi radiographique pour déceler la détérioration.

Si l’on utilise un anesthésique local avant l’injection de DEPO-MEDROL, lire attentivement la notice d’emballage de l’anesthésique et prendre toutes les précautions nécessaires.

1. 2.

   Bursite

   Préparer un champ stérile dans la région de l’injection et faire une papule à cet endroit à l’aide d’une solution à 1 % de chlorhydrate de procaïne. Introduire dans la bourse séreuse une aiguille de calibre 20 à 24, montée sur une seringue vide, et aspirer quelques gouttes de synovie. En laissant l’aiguille en place, enlever la seringue ayant servi à l’aspiration et la remplacer par une petite seringue contenant la dose requise de DEPO-MEDROL. Une fois l’injection terminée, retirer l’aiguille et appliquer un petit pansement stérile sur la région.

2. 3.

   Divers : kyste synovial, tendinite, épicondylite

   Pour le traitement d’affections comme la tendinite et la ténosynovite, il importe d’injecter avec précaution la suspension dans la gaine plutôt que dans le corps du tendon. Celui-ci se palpe facilement quand il est étiré. Pour le traitement d’affections comme l’épicondylite, délimiter avec précision la région la plus sensible et y infiltrer la suspension. Pour les kystes des gaines tendineuses, injecter la suspension directement dans le kyste. Dans bon nombre de cas, il suffit d’une seule injection pour réduire de façon marquée le volume du kyste et, parfois, le faire disparaître.

   Les précautions habituelles d’asepsie doivent être observées pour chaque injection.

   Pour le traitement des divers troubles des tendons et des bourses séreuses cités précédemment, la dose varie de 4 à 30 mg, selon l’affection. Dans le cas d’affections récurrentes ou chroniques, des injections répétées peuvent être nécessaires.

3. 4.

   Injections en vue d’obtenir un effet local dans les dermatoses

   Après un nettoyage minutieux de la région, au moyen d’un antiseptique approprié, comme l’alcool à 70 %, injecter dans la lésion une dose de 20 à 60 mg de DEPO-MEDROL.

   Pour les lésions étendues, il peut être nécessaire de fractionner la dose totale en plusieurs injections locales de 20 à 40 mg. Éviter d’injecter une dose de médicament suffisante pour causer un blêmissement de la peau, car cela risque d’entraîner la formation d’une petite escarre. Le traitement comprend généralement de 1 à 4 injections, séparées par un intervalle qui varie selon le type de lésion et la durée de l’amélioration obtenue après la première injection.

B. ADMINISTRATION EN VUE D’OBTENIR UN EFFET GÉNÉRAL

La dose employée par voie intramusculaire dépend de l’affection à traiter. Pour obtenir un effet prolongé, la dose hebdomadaire à injecter en 1 seule fois, par voie intramusculaire, se calcule en multipliant par 7 la dose orale quotidienne.

Il importe d’individualiser la posologie selon la gravité de l’état et la réponse du patient au traitement. Pour les nourrissons et les enfants, il faut réduire les doses recommandées chez l’adulte; toutefois, la posologie doit être régie par la gravité de l’état plutôt que par l’adhérence stricte aux normes posologiques adaptées selon l’âge et le poids corporel du patient. Lorsque le médicament a été administré pendant quelques jours déjà, il faut diminuer la dose ou cesser le traitement progressivement. Lorsque les malades chroniques entrent en période de rémission spontanée, cesser le traitement. Au cours d’un traitement prolongé, il importe d’effectuer, à intervalles réguliers, les analyses de laboratoire habituelles : analyse d’urine, glycémie 2 heures après un repas, tension artérielle, poids corporel et radiographie thoracique. Dans le cas des patients ayant des antécédents d’ulcère ou de dyspepsie sérieuse, effectuer une radiographie des voies digestives supérieures.

Si l’affection à traiter est accompagnée de symptômes de stress, il faut augmenter la dose du corticostéroïde. Pour obtenir rapidement un effet hormonal maximal, l’administration intraveineuse de succinate sodique de méthylprednisolone très soluble est indiquée.

5 Surdosage

Le traitement du surdosage aigu consiste à prodiguer des soins de soutien et à soulager les symptômes. Pour éviter un surdosage chronique en présence d’une maladie sévère nécessitant une corticothérapie continue, on peut réduire la posologie du corticostéroïde, pourvu que cet ajustement soit temporaire.

La méthylprednisolone est dialysable.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

DEPO-MEDROL est offert en deux préparations, une qui contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation et l’autre qui contient du chlorure de myristyl-gamma-picolinium.

La préparation DEPO-MEDROL qui contient de l’alcool benzylique se présente dans les formats suivants :

teneur de 20 mg/mL offerte en fioles de 5 mL et emballée dans des boîtes contenant 1 fiole; teneur de 40 mg/mL offerte en fioles de 2 mL et de 5 mL et emballée dans des boîtes contenant 5 fioles;

teneur de 80 mg/mL offerte en fioles de 5 mL et emballée dans des boîtes contenant 1 fiole.

Composition par mL :

La préparation DEPO-MEDROL qui contient du chlorure de myristyl-gamma-picolinium se présente dans les formats suivants :

teneur de 40 mg/mL offerte en fioles de 1 mL et emballée dans des boîtes contenant 10 fioles; teneur de 80 mg/mL offerte en fioles de 1 mL et emballée dans des boîtes contenant 5 fioles.

Composition par mL :

Au besoin, on a ajusté le pH des deux préparations DEPO-MEDROL avec de l’hydroxyde de sodium et/ou de l’acide chlorhydrique. Le pH du produit fini demeure dans les limites spécifiées dans la pharmacopée des États-Unis (USP), soit de 3,5 à 7,0.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

L’administration de DEPO-MEDROL ne doit se faire que par les voies mentionnées à la rubrique Indications et usage clinique. Lors de l’administration de DEPO-MEDROL, il est essentiel d’utiliser la technique appropriée et la voie d’administration recommandée.

L’administration de ce médicament par une voie autre que celles qui sont indiquées sous 1 INDICATIONS a été associée à des manifestations cliniques graves.

Il convient d’employer une technique aseptique pour éviter les infections ou la contamination du médicament.

Ce produit contient de l’alcool benzylique, qui peut être toxique si on l’administre localement dans les tissus nerveux.

Les corticostéroïdes qui sont administrés par voie intrasynoviale ou intra-articulaire peuvent passer dans la circulation générale et produire des effets généraux et locaux.

Il importe de faire un examen approprié du liquide synovial pour s’assurer de l’absence de tout processus infectieux. Un accroissement marqué de la douleur, accompagné d’une tuméfaction locale, une plus grande restriction du mouvement de l’articulation, de la fièvre et des malaises peuvent indiquer une arthrite septique. Si cette complication se manifeste et qu’un diagnostic d’infection est confirmé, il faut entreprendre l’antibiothérapie appropriée.

Éviter de faire une injection locale de corticostéroïdes dans une articulation ayant été le siège d’une infection.

Il importe de tenir compte de la vitesse d’absorption, plus lente par la voie intramusculaire.

Cancérogenèse et mutagenèse

Des cas de sarcome de Kaposi ont été signalés chez des patients sous corticothérapie. L’interruption de la corticothérapie pourrait entraîner une rémission clinique.

Des études menées chez des animaux ont mis en évidence un éventuel pouvoir tumorigène et mutagène des corticostéroïdes (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité et Génotoxicité).

Appareil cardiovasculaire

D’après certains articles publiés dans la littérature médicale, il y aurait un lien entre l’emploi de corticostéroïdes et la rupture de la paroi libre du ventricule gauche chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde. On doit donc faire preuve d’une grande prudence lorsqu’on utilise des corticostéroïdes chez ces patients.

Comme la corticothérapie expose les patients à la rétention sodique ainsi qu’à l’œdème et à la déplétion potassique qui l’accompagnent, on ne doit y avoir recours en présence d’insuffisance cardiaque que si elle s’avère absolument nécessaire, auquel cas il faut faire preuve de prudence. La prudence s’impose également en présence d’hypertension ou d’insuffisance rénale (voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur l’appareil cardiovasculaire, tels que la dyslipidémie et l’hypertension, peuvent prédisposer les patients présentant des facteurs de risque préexistants à des effets cardiovasculaires additionnels, en cas de fortes doses ou d’un traitement prolongé. Par conséquent, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à ces patients; il faut prêter une attention particulière à la modification des facteurs de risque et accroître la surveillance de la fonction cardiaque, le cas échéant.

Des cas de thrombose, y compris de thromboembolie veineuse, ont été signalés avec l’emploi de corticostéroïdes. Par conséquent, la prudence s’impose lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à des patients atteints d’un trouble thromboembolique ou à ceux qui pourraient y être prédisposés.

Système endocrinien et métabolisme

L’administration de corticostéroïdes peut entraîner une suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (insuffisance corticosurrénale secondaire). Le degré et la durée de cette insuffisance corticosurrénale dépendent de la dose, de la fréquence et du moment de l’administration ainsi que de la durée du traitement. Ce genre d’insuffisance relative peut durer plusieurs mois après l’interruption du traitement; c’est pourquoi, si un épisode de stress survient durant cette période, il peut être nécessaire de reprendre la corticothérapie. La sécrétion minéralocorticoïde pouvant être altérée, il peut s’avérer nécessaire d’administrer conjointement du sel ou un minéralocorticoïde. Par ailleurs, l’arrêt soudain du traitement par des glucocorticoïdes peut provoquer une insuffisance surrénale aiguë d’issue mortelle.

Comme les glucocorticoïdes peuvent causer ou aggraver un syndrome de Cushing, leur administration est à proscrire en présence de cette maladie.

Des doses moyennes et élevées de cortisone et d’hydrocortisone peuvent entraîner une hausse de la tension artérielle, une rétention hydrosodée, ainsi qu’une excrétion potassique accrue. Ces effets sont moins susceptibles de se produire avec des dérivés synthétiques, sauf s’ils sont utilisés à fortes doses. Le patient peut devoir restreindre sa consommation de sel et prendre un supplément de potassium. Tous les corticostéroïdes augmentent l’excrétion de calcium (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Les corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone, peuvent accroître la glycémie, exacerber un diabète préexistant et prédisposer au diabète toute personne faisant l’objet d’une corticothérapie prolongée.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients souffrant d’hypothyroïdie. La clairance métabolique des corticostéroïdes diminue en cas d’hypothyroïdie et augmente en cas d’hyperthyroïdie. Tout changement de la fonction thyroïdienne peut donc commander un ajustement de la dose.

On a signalé des cas de crises hypertensives associées à un phéochromocytome après l’administration de corticostéroïdes à action générale, dont la méthylprednisolone. Ces crises peuvent être mortelles. Par conséquent, en présence d’un phéochromocytome présumé ou avéré, on n’aura recours à une corticothérapie que si l’on a soupesé convenablement les risques et les bienfaits associés à un tel traitement.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, des cas de syndrome de lyse tumorale ont été signalés chez des patients atteints d’affections malignes (y compris des hémopathies malignes ou des tumeurs solides) à la suite de l’emploi de corticostéroïdes à action générale, qu’ils aient été utilisés seuls ou associés à des agents de chimiothérapie. Les patients exposés à un risque élevé de syndrome de lyse tumorale, tels que ceux qui présentent une tumeur fortement proliférative, une importante charge tumorale et une grande sensibilité aux agents cytotoxiques, doivent faire l’objet d’une étroite surveillance et des mesures de précaution appropriées.

Appareil digestif

Étant donné que les corticostéroïdes peuvent accroître le risque de perforation, il faut les utiliser avec circonspection comme traitement direct ou comme adjuvant dans les cas de colite ulcéreuse non spécifique, s’il y a risque de perforation imminente, d’abcès ou de toute autre infection pyogène, ainsi qu’en cas de diverticulite, d’anastomoses intestinales récentes ou d’ulcère gastroduodénal évolutif ou latent. Les signes d’irritation péritonéale après une perforation gastro-intestinale chez les patients traités par des corticostéroïdes peuvent être minimes, voire inexistants.

La glucocorticothérapie peut masquer les symptômes d’ulcère gastroduodénal à tel point que la douleur occasionnée par une perforation ou une hémorragie gastroduodénales peut être à peine perceptible. Ce type de traitement peut aussi masquer les manifestations de la péritonite ou encore les signes ou symptômes de troubles gastro-intestinaux tels qu’une perforation, une occlusion ou une pancréatite. L’administration concomitante d’AINS, comme l’aspirine (acide acétylsalicylique), et de corticostéroïdes augmente le risque d’ulcères gastro-intestinaux.

Hématologie

Dans les cas d’hypoprothrombinémie, user de prudence s’il faut administrer de l’aspirine (acide acétylsalicylique) au cours d’une corticothérapie (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients souffrant de cirrhose.

La prise de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite aiguë.

Des cas de troubles hépatobiliaires ont été signalés, mais ils pourraient être réversibles après l’arrêt du traitement. Il faut donc prévoir une surveillance appropriée.

Système immunitaire

Les corticostéroïdes peuvent affaiblir le système immunitaire, masquer certains signes d’infection, exacerber les infections existantes et accroître le risque de réactivation ou d’exacerbation d’infections latentes. Par ailleurs, de nouvelles infections peuvent survenir durant leur utilisation. La corticothérapie peut réduire la résistance du patient à l’infection et la capacité du médecin à délimiter l’étendue de celle-ci. Des infections d’origine virale, bactérienne, fongique, protozoaire ou helminthique, quel qu’en soit le siège, peuvent être associées à l’administration de corticostéroïdes seuls ou en association avec d’autres immunosuppresseurs qui modifient l’immunité cellulaire ou humorale ou qui affectent la fonction des leucocytes neutrophiles. Ces infections peuvent être légères, mais également sévères et parfois mortelles. L’augmentation de la dose de corticostéroïdes accroît le risque de complications infectieuses.

Surveiller l’apparition d’une infection et envisager de cesser d’administrer les corticostéroïdes ou d’en réduire la dose au besoin.

En présence d’infection aiguë, ne pas faire d’injection dans les articulations, les bourses séreuses, ni les tendons pour obtenir un effet local.

Les résultats d’études récentes portent à croire qu’il ne faut pas employer de corticostéroïdes en cas de choc septique (indication non approuvée) et indiquent qu’une hausse de la mortalité peut survenir dans certains sous-groupes de patients exposés à un risque élevé (p. ex., créatininémie élevée [> 2,0 mg/dL] ou infections secondaires).

Infections fongiques

Étant donné que les corticostéroïdes sont susceptibles d’exacerber les infections fongiques généralisées, il ne faut pas les utiliser en présence de telles infections. On a rapporté des cas d’hypertrophie du cœur et d’insuffisance cardiaque par suite de l’emploi concomitant d’amphotéricine B et d’hydrocortisone (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Agents pathogènes particuliers

Une maladie latente peut être activée ou il peut y avoir une exacerbation d’infections intercurrentes causées par certains agents pathogènes, dont les amibes, Candida, Cryptococcus, Mycobacterium, Nocardia, Pneumocystis et Toxoplasma.

Il est recommandé d’écarter toute possibilité d’une amibiase latente ou évolutive avant d’entreprendre une corticothérapie chez les patients qui ont séjourné dans des pays tropicaux ou qui présentent une diarrhée sans cause connue.

De même, les corticostéroïdes devraient être utilisés avec une grande prudence dans les cas d’infestation par Strongyloïdes (un nématode) connue ou soupçonnée. Chez ces patients, l’immunosuppression provoquée par les corticostéroïdes peut entraîner une surinfection et la dissémination de Strongyloïdes, la migration massive des larves s’accompagnant souvent d’une entérocolite sévère et d’une septicémie à organismes Gram− dont l’issue peut être mortelle.

Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés pour le traitement du paludisme cérébral, puisqu’ils n’ont pas encore fait la preuve de leur efficacité dans ce cas.

Tuberculose

L’emploi de corticostéroïdes pour le traitement de la tuberculose évolutive doit se limiter aux cas de tuberculose fulminante ou miliaire, pour lesquels le corticostéroïde doit être utilisé conjointement au traitement antituberculeux approprié.

Si des corticostéroïdes sont indiqués chez des patients atteints de tuberculose latente ou réagissant à la tuberculine, il faut exercer une surveillance étroite, car la maladie peut se manifester de nouveau. Dans le cas d’une corticothérapie prolongée, ces patients doivent être soumis à une chimioprophylaxie.

Vaccination

L’administration d’un vaccin, vivant ou vivant atténué, est contre-indiquée chez les patients recevant des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les vaccins à virus morts ou inactivés peuvent cependant leur être administrés. Toutefois, la réponse vaccinale peut être diminuée dans ces cas. Les vaccinations indiquées peuvent être effectuées chez les patients traités par des corticostéroïdes à des doses non immunosuppressives.

On ne doit pas administrer de vaccin antivariolique aux patients qui suivent une corticothérapie, particulièrement à des doses élevées, ni procéder à d’autres types d’immunisation chez ces patients, en raison du risque de complications d’origine neurologique et de l’absence de réaction immunitaire.

Infections virales

La varicelle et la rougeole peuvent avoir une issue plus grave, voire mortelle, chez les enfants non immunisés et chez les adultes sous corticostéroïdes. Il faut veiller tout particulièrement à ce que les enfants et les adultes qui n’ont jamais contracté ces infections n’y soient pas exposés. On ignore dans quelle mesure l’affection sous-jacente et/ou les corticothérapies antérieures accroissent le risque. Dans le cas d’une exposition à la varicelle, un traitement prophylactique par des immunoglobulines antivaricelle-zona (VZIG) pourrait être indiqué. Dans le cas d’une exposition à la rougeole, un traitement prophylactique par des immunoglobulines (IG) pourrait être indiqué. (Pour obtenir des renseignements thérapeutiques complets sur les VZIG et les IG, veuillez consulter les notices d’emballage respectives de ces agents.) Si la varicelle est contractée, l’utilisation d’antiviraux peut être envisagée.

Surveillance et examens de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

La surveillance des signes et des symptômes éventuels d’une insuffisance corticosurrénale secondaire d’origine médicamenteuse peut devoir se poursuivre jusqu’à un an après l’arrêt d’une corticothérapie prolongée ou par de fortes doses.

Appareil musculosquelettique

On a observé une myopathie aiguë après l’administration de fortes doses de corticostéroïdes, le plus souvent chez des patients souffrant d’anomalies de la transmission neuromusculaire (p. ex., myasthénie grave, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux) ou des patients recevant simultanément des anticholinergiques, notamment des médicaments bloquant la transmission neuromusculaire (p. ex., pancuronium). Cette myopathie aiguë, qui est généralisée, peut affecter les muscles oculaires et respiratoires et entraîner une quadriparésie. Le taux de créatine kinase peut être augmenté. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés. L’amélioration clinique ou le rétablissement de la fonction musculaire après l’arrêt de la corticothérapie peut prendre des semaines, voire des années.

Les corticostéroïdes ralentissent l’ostéogenèse et accélèrent la résorption osseuse en agissant sur la régulation du calcium (diminution de l’absorption et augmentation de l’excrétion du calcium) et en inhibant la fonction des ostéoblastes. Lorsque ces effets sont associés à une diminution de la production d’hormones sexuelles et à une fragilisation de la trame protéique des os secondaire à une augmentation du catabolisme protéique, ils peuvent inhiber la croissance des os chez l’enfant et favoriser l’apparition d’une ostéoporose, quel que soit l’âge du patient. Il faut en tenir compte avant de prescrire une corticothérapie aux patients qui présentent un risque élevé d’ostéoporose (notamment, les femmes ménopausées).

L’ostéoporose est un effet indésirable courant, mais rarement décelé, associé à l’utilisation prolongée de fortes doses de glucocorticoïdes.

Système nerveux

Les résultats d’une étude multicentrique, comparative avec placebo et à répartition aléatoire sur l’hémisuccinate de méthylprednisolone administré par voie intraveineuse ont indiqué une augmentation de la mortalité rapide (2 semaines) ou tardive (6 mois) chez des patients ayant un traumatisme crânien. Ainsi, les corticostéroïdes à action générale, y compris DEPO-MEDROL, ne sont pas indiqués dans le traitement des traumatismes crâniens et ne devraient donc pas être utilisés à cette fin.

Il convient d’utiliser les corticostéroïdes avec prudence en présence de troubles convulsifs.

Il faut utiliser les corticostéroïdes avec prudence en cas de myasthénie grave.

On a signalé des cas de lipomatose épidurale chez des patients sous corticothérapie (y compris chez des enfants).

Fonction visuelle

L’emploi des corticostéroïdes peut causer des cataractes sous-capsulaires postérieures et des cataractes nucléaires (surtout chez l’enfant), une exophtalmie ou une élévation de la pression intraoculaire, ce qui peut se traduire par l’apparition d’un glaucome et d’une éventuelle atteinte du nerf optique. Il peut aussi accroître le risque d’une infection oculaire secondaire d’origine fongique ou virale. Par ailleurs, comme la pression intraoculaire augmente dans certains cas, il faut surveiller ce paramètre chez les patients qui suivent une corticothérapie de plus de 6 semaines. L’emploi de corticostéroïdes à action générale n’est pas recommandé pour le traitement de la névrite optique et peut même accroître le risque de nouveaux épisodes. Compte tenu du risque de perforation de la cornée, on veillera à utiliser les corticostéroïdes avec prudence chez les patients atteints d’herpès oculaire. On ne doit pas administrer de corticostéroïdes aux patients atteints d’herpès oculaire évolutif.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreuse centrale, ce qui peut entraîner un décollement de la rétine

Fonction psychiatrique

Les corticostéroïdes peuvent provoquer des troubles psychiques comme l’euphorie, l’insomnie, des sautes d’humeur, des modifications de la personnalité et même une dépression sévère ou des manifestations psychotiques franches. Ils peuvent aussi aggraver une instabilité émotionnelle existante ou des tendances psychotiques.

L’administration d’une corticothérapie à action générale peut s’accompagner de réactions psychiatriques pouvant être sévères. Les symptômes se manifestent généralement dans les quelques jours ou semaines suivant le début du traitement. La plupart des réactions se résorbent après la réduction de la dose ou l’arrêt du médicament, mais un traitement particulier peut s’avérer nécessaire dans certains cas.

Des effets psychologiques ont été rapportés après l’arrêt du traitement par des corticostéroïdes; la fréquence de telles réactions est inconnue. Patients et aidants doivent être avisés de consulter un médecin advenant tout symptôme psychologique, notamment s’ils soupçonnent la présence de dépression ou d’idées suicidaires. Il faut également les mettre en garde contre l’éventuelle survenue de troubles psychiatriques pendant ou immédiatement après l’ajustement de la dose ou l’arrêt des corticostéroïdes.

Fonction rénale

La prudence est de mise chez les patients atteints de sclérose systémique, car une fréquence accrue de crises de sclérodermie rénale a été observée avec l’administration de corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone.

Il faut utiliser les corticostéroïdes avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Les corticostéroïdes peuvent accroître ou réduire le nombre de spermatozoïdes ainsi que la motilité de ceux-ci.

Sensibilité et résistance

De rares réactions cutanées ou anaphylactiques/anaphylactoïdes s’étant manifestées chez des patients soumis à une corticothérapie, il importe de prendre les mesures préventives appropriées, avant l’administration, surtout si le patient a des antécédents d’allergie médicamenteuse.

Appareil cutané

Bien que les cristaux de corticostéroïdes déposés dans le derme suppriment les réactions inflammatoires, leur présence peut provoquer la désintégration d’éléments cellulaires et des modifications biochimiques dans la substance fondamentale du tissu conjonctif. Les rares modifications dermiques et/ou sous dermiques qui en résultent peuvent former un creux au point d’injection.

L’ampleur de la réaction dépend de la dose de corticostéroïde injectée. La régénération est habituellement complète après quelques mois ou une fois tous les cristaux absorbés.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Femmes enceintes :

Les corticostéroïdes traversent facilement la barrière placentaire. Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. L’administration de corticostéroïdes à des animaux gravides peut causer des malformations fœtales (fente palatine, malformations du squelette) et un retard de croissance intra-utérin (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité pour la reproduction et le développement).

Lors d’une étude rétrospective, les bébés des mères sous corticostéroïdes ont été plus nombreux à présenter un faible poids à la naissance. Des cas de cataractes ont été observés chez des nouveau-nés de mères suivant une corticothérapie prolongée durant la grossesse.

Étant donné qu’aucune étude rigoureuse des effets de l’acétate de méthylprednisolone sur la reproduction humaine n’a été effectuée, on doit administrer ce médicament aux femmes enceintes à la plus faible dose possible, seulement si le traitement est absolument nécessaire et si les bienfaits possibles pour la mère l’emportent sur les risques auxquels pourraient être exposés l’embryon ou le fœtus.

Il convient de surveiller attentivement les nouveau-nés de mères ayant reçu des doses considérables de corticostéroïdes durant la grossesse, pour déceler tout signe éventuel d’insuffisance surrénale. Les corticostéroïdes n’ont aucun effet connu sur le travail et l’accouchement.

L’alcool benzylique traverse la barrière placentaire.

7.1.2 Allaitement

Femmes qui allaitent :

Les corticostéroïdes excrétés dans le lait maternel peuvent inhiber la croissance des nouveau-nés allaités et perturber la production endogène de glucocorticoïdes chez ces derniers.

Étant donné qu’un nourrisson qui est exposé à un corticostéroïde durant l’allaitement risque d’avoir des réactions indésirables graves, il convient de peser soigneusement les bienfaits et les risques pour déterminer s’il faut soit interrompre l’allaitement, soit abandonner le traitement, en tenant compte de l’importance de ce dernier pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

L’emploi de DEPO-MEDROL est contre-indiqué chez les nourrissons prématurés. L’alcool benzylique, qui est l’un des ingrédients de DEPO-MEDROL, a été associé, surtout chez l’enfant, à des effets indésirables graves, notamment à des cas de « syndrome du halètement » chez des nouveau-nés et des nourrissons ayant un faible poids à la naissance, ainsi qu’à des décès. Le « syndrome du halètement » est caractérisé par une dépression du système nerveux central, une acidose métabolique, une respiration haletante et des concentrations élevées d’alcool benzylique et de métabolites de ce dernier dans le sang et l’urine. Il peut aussi se manifester par une détérioration progressive de l’état neurologique, des convulsions, une hémorragie intracrânienne, des anomalies hématologiques, des ruptures de l’épiderme, une insuffisance hépatique ou rénale, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire. On ignore quelle est la quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner des effets toxiques. Les nourrissons prématurés, les nourrissons ayant un faible poids à la naissance et les patients qui reçoivent de fortes doses (> 90 mg/kg/jour) de corticostéroïdes pourraient être exposés à un risque de toxicité accru. Tout professionnel de la santé qui administre DEPO-MEDROL en concomitance avec d’autres médicaments qui contiennent de l’alcool benzylique doit tenir compte de l’apport quotidien global d’alcool benzylique provenant de toutes ces sources.

Un traitement de longue durée par les glucocorticoïdes en doses quotidiennes fractionnées peut entraîner un retard de croissance chez l’enfant. Ce type de traitement doit donc être réservé aux indications les plus graves. Les enfants peuvent connaître un ralentissement de leur croissance, lequel s’observe à de faibles doses systémiques et en l’absence de signes cliniques de suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Chez l’enfant, la vitesse de la croissance serait donc un indicateur de l’exposition à des corticostéroïdes à action générale plus sensible que certaines méthodes d’évaluation de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien qui sont utilisées couramment. Afin de réduire au minimum les effets possibles des corticostéroïdes sur la croissance, il faut les employer chez l’enfant à la dose efficace la plus faible.

Lors d’une corticothérapie prolongée, la croissance et le développement des nourrissons et des enfants doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Par ailleurs, il est essentiel de surveiller attentivement un enfant qui reçoit des corticostéroïdes, comme on le ferait pour un adulte, en mesurant fréquemment sa tension artérielle, son poids, sa taille et sa pression intraoculaire, et en le soumettant à des examens cliniques visant à déceler d’éventuels signes d’infection, de troubles psychosociaux, de thromboembolie, d’ulcère gastroduodénal, de cataracte ou d’ostéoporose.

Les nourrissons et les enfants sous corticothérapie prolongée présentent un risque particulier d’hypertension intracrânienne.

La prise de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit une corticothérapie à une personne âgée compte tenu de l’incidence accrue d’affections concomitantes comme un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, le diabète ou l’ostéoporose (voir 4.1 Considérations posologiques).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients traités par DEPO-MEDROL ou d’autres corticostéroïdes (fréquence indéterminée).

Réactions allergiques : œdème angioneurotique

Système hématopoïétique et lymphatique : leucocytose

Système cardiovasculaire : bradycardie, arrêt cardiaque, arythmie, hypertrophie cardiaque, collapsus circulatoire, insuffisance cardiaque congestive chez les patients vulnérables, embolie graisseuse, bouffées vasomotrices, hypertension, hypotension, cardiomyopathie hypertrophique chez les nourrissons prématurés, rupture myocardique faisant suite à un infarctus du myocarde, œdème pulmonaire, syncope, tachycardie, thromboembolie, thrombophlébite, thrombose, vascularite.

Peau : acné, panniculite, dermatite allergique, dessèchement et desquamation de la peau, ecchymoses et pétéchies, œdème périphérique, érythème, hyperpigmentation, hypopigmentation, mauvaise cicatrisation, éruption cutanée, abcès stérile, stries cutanées, suppression des réactions aux tests cutanés, atrophie cutanée, perte de cheveux, urticaire, œdème angioneurotique, prurit, hyperhidrose, réactions au point d’injection et infection au point d’injection. Des cas de sarcome de Kaposi ont été signalés chez des patients sous corticothérapie.

Système endocrinien : diminution de la tolérance aux glucides, état cushingoïde, faciès lunaire, gain pondéral, distribution anormale des graisses corporelles, glycosurie, hirsutisme, hypertrichose, augmentation des besoins en insuline (ou en hypoglycémiants oraux chez les diabétiques), intolérance au glucose, règles irrégulières, suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, retard de croissance, syndrome de « retrait stéroïdien », hausse de la calciurie, élévation du taux d’azote uréique dans le sang.

Un syndrome de « retrait stéroïdien », apparemment non lié à l’insuffisance corticosurrénale, peut également s’observer après l’interruption brusque du traitement par les glucocorticoïdes. Ce syndrome se manifeste par les symptômes suivants : anorexie, nausées, vomissements, léthargie, céphalées, fièvre, douleur articulaire, desquamation, myalgie, perte de poids et/ou hypotension. Ces effets seraient imputables à une variation soudaine du taux de glucocorticoïdes plutôt qu’à une faible concentration de corticostéroïdes.

Déséquilibres hydroélectrolytiques : rétention sodée, rétention hydrique, insuffisance cardiaque chez les patients prédisposés, déplétion potassique, alcalose hypokaliémique, hypertension.

Appareil digestif : distension abdominale, douleur abdominale, dysfonctionnement intestinal/vésical, nausées, pancréatite, ulcère gastroduodénal (accompagné d’un risque de perforation et d’hémorragie gastroduodénales), perforation intestinale (en particulier chez les patients qui sont atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin), œsophagite ulcéreuse, œsophagite, diarrhée, dyspepsie, hémorragie gastrique, péritonite (il pourrait s’agir du premier signe ou symptôme évoquant un trouble gastro-intestinal comme une perforation, une occlusion ou une pancréatite).

Foie : élévation du taux d’alanine-transaminase, élévation du taux d’aspartate-transaminase, élévation du taux de phosphatases alcalines. Des cas d’hépatomégalie ont également été observés.

Système immunitaire : infections, diminution de la résistance aux infections, infections opportunistes, hypersensibilité au médicament, réaction anaphylactoïde, réaction anaphylactique, suppression des réactions aux tests cutanés.

Métabolisme : bilan azoté négatif (dû au catabolisme protéique), dyslipidémie, lipomatose, augmentation de l’appétit (pouvant entraîner un gain pondéral), acidose métabolique.

Appareil musculosquelettique : ostéonécrose, calcinose (après une injection par voie intra-articulaire ou intralésionnelle), arthropathie neurogène (de type Charcot), atrophie musculaire, faiblesse musculaire, malaise, ostéoporose, fractures pathologiques, poussée inflammatoire consécutive à une injection intra-articulaire ou périarticulaire ou dans la gaine tendineuse, myopathie, rhabdomyolyse, rupture de tendons (particulièrement du tendon d’Achille), fractures par tassement des vertèbres, arthralgie, myalgie.

Système nerveux/facultés mentales : convulsions, céphalées, augmentation de la pression intracrânienne (avec œdème papillaire [syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne] survenant en général après l’arrêt du traitement), vertiges, névrite, neuropathie, paresthésie, amnésie, troubles cognitifs, étourdissements, lipomatose épidurale, instabilité émotionnelle, insomnie, sautes d’humeur, modifications de la personnalité, troubles affectifs (labilité affective, humeur dépressive, humeur euphorique, dépendance psychologique, idées suicidaires), troubles psychotiques (manie, délire, hallucination, [aggravation de la] schizophrénie), confusion, troubles psychiatriques, anxiété, comportement anormal, irritabilité.

Yeux : cataractes, augmentation de la pression intraoculaire, glaucome, exophtalmie, choriorétinopathie séreuse centrale

Appareil reproducteur : augmentation ou diminution du nombre de spermatozoïdes et de la motilité de ceux-ci

Autres : hoquet, fatigue, embolie pulmonaire

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La méthylprednisolone, un substrat des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), est métabolisée essentiellement par la CYP3A4. Cette dernière est l’isoenzyme prédominante de la sous-famille de CYP majoritairement présente dans le foie de l’adulte. Elle catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, réaction de phase I essentielle à la biotransformation des corticostéroïdes tant endogènes que synthétiques. De nombreuses molécules (médicamenteuses ou non) sont des substrats de la CYP3A4; certaines d’entre elles agissent sur la biotransformation des glucocorticoïdes par induction (régulation positive) ou inhibition de la CYP3A4.

INHIBITEURS DE LA CYP3A4 – Les médicaments qui inhibent l’activité de la CYP3A4 réduisent habituellement la clairance hépatique et accroissent la concentration plasmatique des substrats de la CYP3A4 (comme la méthylprednisolone). Lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur de la CYP3A4, il convient de réduire la dose de méthylprednisolone pour éviter tout effet toxique.

INDUCTEURS DE LA CYP3A4 – Les médicaments qui induisent l’activité de la CYP3A4 accroissent habituellement la clairance hépatique, d’où une diminution de la concentration plasmatique des substrats de la CYP3A4. Ainsi, lors de l’administration concomitante, il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose de méthylprednisolone pour obtenir l’effet escompté.

SUBSTRATS DE LA CYP3A4 – En présence d’un autre substrat de la CYP3A4, la clairance hépatique de la méthylprednisolone peut être modifiée; la posologie doit donc être ajustée en conséquence. Il est possible que les effets indésirables de chacun des médicaments soient plus susceptibles de se manifester au cours d’une administration concomitante.

EFFETS NON TRIBUTAIRES DE LA CYP3A4 – D’autres interactions pouvant survenir durant le traitement par la méthylprednisolone sont décrites dans le tableau suivant.

9.3 Interactions médicament-comportement

Étourdissements, vertiges, troubles visuels et fatigue sont des effets indésirables possibles de la corticothérapie. S’ils se produisent, le patient doit s’abstenir de conduire ou de faire fonctionner des machines.

9.4 Interactions médicament-médicament

9.5 Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur de la CYP3A4 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, INHIBITEURS de la CYP3A4).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies. 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

10 Pharmacologie clinique

10.1Mode d’action

Les corticostéroïdes se lient aux récepteurs intracellulaires des glucocorticoïdes. Le complexe corticoïde-récepteur est un médiateur de changements dans l’expression génique qui entraînent de multiples effets en aval pendant des heures ou des jours. L’action des corticostéroïdes inhibe les signaux pro-inflammatoires et favorise les signaux anti-inflammatoires. Les glucocorticoïdes inhibent l’apoptose et la démargination des neutrophiles; ils inhibent la phospholipase A2, ce qui réduit la formation de dérivés de l’acide arachidonique; ils inhibent d’autres facteurs de transcription inflammatoires et favorisent des gènes de molécules anti-inflammatoires comme l’interleukine 10.

De faibles doses de corticostéroïdes produisent un effet anti-inflammatoire, tandis que de fortes doses ont un effet immunosuppresseur. Les glucocorticoïdes pris à des doses élevées pendant une longue période se lient aux récepteurs minéralocorticoïdes, faisant augmenter les taux de sodium et diminuer les taux de potassium.

10.2 Pharmacodynamie

DEPO-MEDROL est une suspension aqueuse stérile d’acétate de méthylprednisolone, un glucocorticoïde de synthèse. Il a un effet anti-inflammatoire, immunosuppressif et antiallergique puissant et prolongé. DEPO-MEDROL peut être administré par voie intramusculaire pour une action générale prolongée et in situ pour un traitement local. L’activité prolongée de DEPO-MEDROL s’explique par la libération lente de la substance active.

10.3Pharmacocinétique

Absorption : Dans le cadre d’une étude interne menée auprès de huit volontaires, on a déterminé les caractéristiques pharmacocinétiques d’une dose intramusculaire unique de 40 mg de DEPO-MEDROL. La moyenne des concentrations plasmatiques maximales observées chez chacun des sujets s’est établie à 14,8 ± 8,6 ng/mL, le temps moyen écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale (T_max) chez chacun des sujets, à 7,25 ± 1,04 heures et l’aire sous la courbe (ASC) moyenne, à 1354,2 ± 424,1 ng/mL x h (jour 1-21).

Distribution : La méthylprednisolone se distribue largement dans les tissus, traverse la barrière hémato-encéphalique et est excrétée dans le lait maternel. Son volume de distribution apparent est d’environ 1,4 L/kg. Chez l’humain, elle se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 77 %.

Métabolisme : Chez l’humain, la méthylprednisolone est transformée dans le foie en métabolites inactifs, dont les principaux sont la 20α-hydroxyméthylprednisolone et la

20β-hydroxyméthylprednisolone. La biotransformation hépatique est essentiellement tributaire de la CYP3A4 (voir la liste des interactions médicamenteuses découlant de la biotransformation par la CYP3A4 sous 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La méthylprednisolone, à l’instar de nombreux autres substrats de la CYP3A4, peut également être un substrat de la glycoprotéine P – de la superfamille des transporteurs ABC (pour ATP-binding cassette) –, ce qui influe sur la distribution tissulaire de l’agent et ses interactions avec certains autres médicaments modulées par la glycoprotéine P.

Élimination : La demi-vie d’élimination moyenne de la méthylprednisolone totale est de l’ordre de 1,8 à 5,2 heures. La clairance totale est d’environ 5 à 6 mL/min/kg.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Préparation contenant de l’alcool benzylique : Conserver à une température ambiante contrôlée de 15 à 30 °C, à l’abri du gel.

Préparation contenant du chlorure de myristyl-gamma-picolinium (CMGP) : Conserver entre 20 et 25 °C; écarts permis entre 15 et 30 °C. Craint le gel.

Garder les produits en lieu sûr, hors de la vue et de la portée des enfants.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : acétate de méthylprednisolone

Nom chimique : (1) (6α, 11β)-21-(acétyloxy)-11,17-dihydroxy-6-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione; (2) 21-acétate de la 11β,17,21-trihydroxy-6α-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₃₂O_6, et 416,51

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’acétate de méthylprednisolone est le dérivé 6-méthyl de la prednisolone. C’est une poudre cristalline inodore blanche ou blanchâtre qui fond entre 205 et 208 °C, en se décomposant quelque peu. L’acétate de méthylprednisolone est soluble dans le dioxane, peu soluble dans l’acétone, l’alcool, le chloroforme et le méthanol, et légèrement soluble dans l’éther. Il est pratiquement insoluble dans l’eau. Son coefficient de partage (c log P) est de 1,467.

14 Études cliniques

Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Des études conventionnelles sur l’innocuité, la pharmacologie et la toxicité de doses multiples de succinate sodique de méthylprednisolone ont été menées; le médicament a été administré par voie intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée, intramusculaire et orale à des souris, des rats, des lapins et des chiens. Les effets toxiques observés lors des études à doses multiples sont ceux auxquels on s’attend lors d’une exposition continue à des glucocorticoïdes exogènes.

Cancérogénicité

On n’a pas mené d’études chez les rongeurs afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de la méthylprednisolone. L’évaluation de la cancérogénicité d’autres glucocorticoïdes chez la souris et le rat a entraîné des résultats variables. Toutefois, selon les données publiées, plusieurs glucocorticoïdes apparentés à la méthylprednisolone (notamment le budésonide, la prednisolone et l’acétonide de triamcinolone) peuvent accroître l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles qui ont ingéré le médicament avec leur eau. Ces effets tumorigènes se sont produits à des doses (en mg/m²) inférieures à celles utilisées normalement en pratique clinique.

Génotoxicité

La génotoxicité de la méthylprednisolone n’a pas été évaluée.

Cependant, le sulfonate de méthylprednisolone, qui présente une structure similaire à celle du succinate sodique de méthylprednisolone, ne s’est pas révélé mutagène pour les souches de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique, ni pour les cellules de mammifères (cellules ovariennes du hamster chinois) ayant fait l’objet d’une analyse de mutagenèse. Le suleptanate de méthylprednisolone n’a pas induit de synthèse d’ADN non programmée sur des cultures primaires d’hépatocytes de rat. De plus, selon une revue des données publiées, le farnésylate de prednisolone, qui présente une structure similaire à celle de la méthylprednisolone, ne s’est pas révélé mutagène pour les souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, avec ou sans activation métabolique. Dans une lignée cellulaire de fibroblastes du hamster chinois, le farnésylate de prednisolone a légèrement accru l’incidence d’aberrations chromosomiques structurelles (avec activation métabolique) à la plus forte concentration testée.

Toxicité pour la reproduction et le développement

L’administration de corticostéroïdes chez le rat a entraîné une baisse de la fertilité. Des rats mâles ayant reçu de la corticostérone à raison de 0, 10 et 25 mg/kg/jour par injection sous-cutanée 1 fois par jour pendant 6 semaines ont été accouplés à des femelles non traitées. La dose la plus élevée a été ramenée à 20 mg/kg/jour après le jour 15. On a observé une diminution des bouchons copulatoires, phénomène qui pourrait découler d’une baisse de poids des organes accessoires. Il y a eu moins d’implantations et de fœtus vivants chez les femelles non traitées accouplées aux mâles qui avaient reçu des doses de 10 et de 25 mg/kg/jour.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. Dans le cadre d’études sur la reproduction animale, on a montré que les glucocorticoïdes, comme la méthylprednisolone, accroissent l’incidence de malformations (fente palatine, malformations du squelette), de mortalité embryofœtale (augmentation du nombre de résorptions, par exemple) et de retard de croissance intra-utérin.