Doxorubicin Hydrochloride for Injection USP (Panda Pharmaceuticals) : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

La doxorubicine a été utilisée avec succès à la fois seule ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques anticancéreux homologués en vue d’obtenir la régression d’affections néoplastiques comme la leucémie lymphoblastique aiguë, la leucémie myéloblastique aiguë, la tumeur de Wilms, les neuroblastomes, les sarcomes des tissus mous et des os, le cancer du sein, les cancers gynécologiques, les cancers des testicules, le cancer bronchopulmonaire, la maladie de Hodgkin, le lymphome non hodgkinien, le cancer de la thyroïde, les cancers de la vessie, le cancer spinocellulaire de la tête et du cou et le cancer de l’estomac.

La doxorubicine a également été utilisée en instillations vésicales dans le traitement topique des tumeurs vésicales superficielles.

Plusieurs autres tumeurs solides ont également présenté une certaine réactivité à la doxorubicine seule ou en association avec d’autres médicaments (voir : POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Les études menées à ce jour ont montré que les mélanomes malins, les cancers du rein, les cancers du gros intestin, les tumeurs au cerveau et les métastases vers le système nerveux central ne réagissent pas de façon significative à un traitement par la doxorubicine.

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à tout ingrédient entrant dans sa préparation ou à tout composant du contenant. Pour un liste complète, veuillez vous reporter à la section Présentations, composition et conditionnement de la présente monographie de produit.
• Une hypersensibilité à la doxorubicine ou à tout autre composant du produit, à d’autres anthracyclines ou à d’autres anthracènediones, dont le chlorhydrate d’épirubicine, le chlorhydrate de daunorubicine, la mitoxantrone ou la mitomycine C.
• Une dépression de la fonction médullaire marquée et persistante, consécutive à un traitement antérieur par d’autres antitumoraux ou par la radiothérapie.
• Une insuffisance hépatique grave.
• Une insuffisance myocardique grave.
• Un infarctus du myocarde récent.
• Des arythmies graves.
• Des antécédents de cardiopathie grave.
• Des antécédents thérapeutiques comportant des doses cumulées maximales de doxorubicine, de daunorubicine, d’épirubicine, d’idarubicine et/ou d’autres anthracyclines et anthracènediones (voir : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Contraindication pour usage par voie intravésicale :

• hématurie;
• infections des voies urinaires et
• inflammation de la vessie.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• La doxorubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qui ont de l’expérience dans l’utilisation de traitements cytotoxiques (voir : POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
• Une cardiomyopathie peut apparaître pendant le traitement ou jusqu’à plusieurs années après la fin du traitement et peut inclure une diminution de la FEVG et des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive (ICC). On estime que la probabilité de développer une cardiomyopathie se situe entre 1 et 2 % à une dose totale cumulée de 300 mg/m² de chlorhydrate de doxorubicine, entre 3 et 5 % à une dose de 400 mg/m², entre

Carcinogenèse, mutagenèse et atteinte de la fertilité

La doxorubicine a démontré sa génotoxicité dans le cadre d’une série de tests in vitro ou in vivo. On a observé une augmentation de la fréquence des tumeurs mammaires chez le rat

5 et 8 % à une dose de 450 mg/m² et entre 6 et 20 % à une dose de 500 mg/m², lorsque le chlorhydrate de doxorubicine est administré toutes les 3 semaines. Au-delà de ces doses, le risque de développer une ICC augmente considérablement et il est recommandé de ne pas dépasser une dose maximale cumulée de 550 mg/m² (voir : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; Système cardiovasculaire).

• Malignités secondaires : Des leucémies secondaires ont été signalées chez des patients traités par des anthracyclines, y compris la doxorubicine. Le risque de développer une leucémie myéloïde aiguë (LMA) secondaire et un syndrome myélodysplastique (SMD) secondaire est accru après un traitement par le chlorhydrate de doxorubicine. Le risque d’une leucémie secondaire est plus élevé lorsque ces médicaments sont donnés en association avec des antinéoplasiques pouvant altérer l’ADN, en association avec de la radiothérapie, lorsque les patients ont été lourdement prétraités par des médicaments cytotoxiques ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été augmentées. L’incidence cumulée passe de 0,2 % à cinq ans à 1,5 % à 10 ans dans deux essais distincts portant sur le traitement adjuvant d’un cancer du sein chez la femme. Ces leucémies surviennent habituellement moins de 1 à 3 ans après le traitement (voir : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; Malignités secondaires).
• Extravasation et nécrose tissulaire : L’extravasation de la doxorubicine pendant son administration par voie intraveineuse peut occasionner une douleur locale, des lésions tissulaires graves (boursouflures, ulcération, vésication, cellulite grave) ainsi qu’une nécrose nécessitant une exérèse large de la région affectée et une greffe de la peau. En présence de signes ou symptômes d’extravasation, la perfusion doit être immédiatement interrompe (voir : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; Extravasation).
• Dépression médullaire et séquelles : La doxorubicine peut causer une myélosuppression grave. Les conséquences cliniques d’une myélosuppression grave incluent de la fièvre, des infections (d’origine bactérienne, fongique ou virale, p. ex., sepsis/septicémie, infection pulmonaire, infection des voies urinaires), un choc septique, une hémorragie, une hypoxie tissulaire et la mort (voir : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; Hématologie).
• Insuffisance hépatique : La doxorubicine est éliminée principalement par voie hépatobiliaire. Il ne faut pas administrer de doxorubicine aux patients souffrant d’atteinte hépatique grave. Il convient de procéder à un bilan hépatique (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, bilirubine) avant et pendant le traitement par le chlorhydrate de doxorubicine (voir : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique). et une tendance au ralentissement ou à l’arrêt de la maturation folliculaire chez la chienne.

Chez la femme, l’administration de doxorubicine peut entraîner l’infertilité pendant le traitement. La doxorubicine peut aussi être une cause d’aménorrhée. L’ovulation et les règles semblent reprendre une fois le traitement terminé, mais une ménopause précoce peut s’installer.

La doxorubicine s’est révélée toxique pour les organes reproducteurs mâles dans le cadre d’essais menés sur des animaux, car son emploi a produit une atrophie testiculaire, une dégénérescence diffuse des tubes séminifères et une hypospermie.

La doxorubicine est mutagène et son administration peut entraîner des altérations chromosomiques dans les spermatozoïdes humains.

L’oligospermie ou l’azoospermie peuvent être permanentes; cependant, on a rapporté que le nombre de spermatozoïdes était revenu à la normale dans certains cas. Cela peut survenir plusieurs années après la fin du traitement. Tout homme recevant de la doxorubicine doit utiliser une méthode contraceptive efficace.

Système cardiovasculaire

Des arythmies aiguës menaçant le pronostic vital ont été signalées pendant et au cours des heures suivant l’administration de doxorubicine (voir : EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction cardiaque : tout traitement par les anthracyclines comporte un risque de cardiotoxicité pouvant se manifester rapidement (toxicité aiguë) tardivement (toxicité retardée).

Toxicité aiguë : les manifestations immédiates de la cardiotoxicité de la doxorubicine sont surtout la tachycardie sinusale ou des anomalies de l’électrocardiogramme (ECG), comme des altérations non spécifiques du segment ST et de l’onde T.

Des tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées et une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi qu’un bloc auriculoventriculaire et un bloc de branche ont également été rapportés. Ces effets ne permettent habituellement pas de prédire la survenue subséquente de manifestations de toxicité tardive, sont rarement graves sur le plan clinique et ne nécessitent généralement pas un abandon du traitement.

Toxicité tardive : les manifestations de cardiotoxicité tardive surviennent habituellement vers la fin du traitement par la doxorubicine ou dans un intervalle de 2 à 3 mois au terme de celui-ci, mais on a également fait état d’effets tardifs observés de plusieurs mois à quelques années après le traitement. La cardiomyopathie tardive se manifeste par la réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ou des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (IC) comme la dyspnée, l’œdème pulmonaire, l’œdème déclive, la cardiomégalie et l’hépatomégalie, l’oligurie, l’ascite, l’épanchement pleural et le bruit de galop. On a également signalé des effets subaigus comme la péricardite et la myocardite. L’IC menaçant le pronostic vital est la forme la plus grave de cardiomyopathie liée à l’emploi des anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.

La probabilité de développer une IC, estimée 1 ou 2 % après l’administration d’une dose cumulée de 300 mg/m² augmente lentement jusqu’à ce que la dose cumulée se situe entre 450 et 550 mg/m². Par la suite, cette probabilité augmente de manière abrupte (de 3 à 5 % si la dose cumulée est de 400 mg/m²; de 5 à 8 % si elle est de 450 mg/m² et de 6 à 20 % si elle est de 500 mg/m²). IL EST RECOMMANDÉ DE NE PAS DÉPASSER UNE DOSE MAXIMALE CUMULÉE DE 550 MG/M² DE DOXORUBICINE.

On doit déterminer la dose totale de doxorubicine administrée à un patient en tenant compte des traitements antérieurs par des composés apparentés comme l’épirubicine et la daunorubicine ou des dérivés de l’anthracène et/ou par une radiothérapie dirigée vers la région médiastinale.

Les facteurs de risque de cardiotoxicité incluent les maladies cardiovasculaires en évolution ou latentes, les antécédents de radiothérapie ou la radiothérapie concomitante du médiastin ou du péricarde, les antécédents de traitement par d’autres anthracyclines ou anthracènediones et l’emploi concomitant d’autres médicaments ayant le pouvoir de supprimer la contractilité cardiaque ou de médicaments cardiotoxiques. Il ne faut pas administrer d’anthracyclines – y compris de doxorubicine – avec d’autres agents cardiotoxiques sauf si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée.

Les patients qui entreprennent un traitement par des anthracyclines après avoir reçu d’autres agents cardiotoxiques, notamment des agents dotés d’une longue demi-vie comme le trastuzumab, peuvent également être plus exposés aux effets toxiques sur le cœur. La demi-vie rapportée du trastuzumab est d’environ 28 à 38 jours et sa présence peut être détectée dans le sang pendant jusqu’à 27 semaines. C’est pourquoi, dans la mesure du possible, il faut éviter d’administrer des anthracyclines moins de 27 semaines après la fin d’un traitement par le trastuzumab. Sinon, on recommande de surveiller attentivement la fonction cardiaque.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients qui reçoivent des doses cumulées élevées ou en présence de facteurs de risque. Bien que les manifestations de cardiotoxicité puissent se produire à des doses cumulées moins élevées avec ou sans facteurs de risque cardiaque, leur survenue est plus probable après l’administration de faibles doses cumulées quand le patient présente de tels facteurs de risque.

De nouvelles études montrent que le risque de cardiotoxicité tardive est accru chez les enfants et les adolescents ayant reçu de la doxorubicine (jusqu’à 15 ans). Le risque peut être plus élevé chez les filles que chez les garçons. Il est recommandé d’effectuer des évaluations cardiaques de suivi, telles que des mesures de la FEVG par échocardiographie/angiographie isotopique MUGA, pour surveiller cet effet (voir : Surveillance et épreuves de laboratoire).

Effets vasculaires

Une phlébosclérose peut découler du fait de l’injection dans une veine de petit calibre ou dans la même veine à plusieurs reprises. Le respect des recommandations d’administration peut réduire le risque de phlébite ou de thrombophlébite au point d’injection (voir : POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). On a rapporté la survenue de thrombophlébites et d’accidents thromboemboliques, y compris d’embolie pulmonaire (mortelle dans certains cas) après l’emploi de doxorubicine, comme d’autres agents cytotoxiques.

Extravasation

L’extravasation de la doxorubicine pendant son administration par voie intraveineuse peut occasionner une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave) et une nécrose des tissus. Si des signes ou des symptômes d’extravasation se manifestent, il faut immédiatement interrompre l’injection ou la perfusion.

Effets immunosuppresseurs/sensibilité accrue aux Infections

L’administration de vaccins à virus vivants ou à virus vivants atténués à des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapiques, y compris la doxorubicine, peut entraîner des infections graves, voire mortelles. Ces vaccins vivants sont à proscrire chez les patients traités par la doxorubicine. Les vaccins à virus inactivés peuvent cependant leur être administrés. Toutefois, la réponse vaccinale peut dans ces cas être diminuée.

Appareil digestif

La doxorubicine est émétique. La mucosite et la stomatite apparaissent généralement peu de temps après l’administration du médicament et, dans les cas graves, celles-ci peuvent évoluer en ulcération de la muqueuse en l’espace de quelques jours. Chez la plupart des patients, ces effets indésirables disparaissent à la troisième semaine de traitement.

Des cas de colite nécrosante, se manifestant par une typhlite (inflammation du cæcum), des selles sanguinolentes et des infections graves, voire mortelles, ont été liés à l’administration quotidienne de doxorubicine en injection rapide ou bolus intraveineux pendant 3 jours et associée à la perfusion continue de cytarabine durant 7 jours ou plus.

Appareil génito-urinaire

La doxorubicine peut colorer les urines en rouge pendant 1 ou 2 jours après son administration; il faut donc avertir le patient qu’il doit s’attendre à cet effet pendant le traitement.

Hématologie

Comme c’est le cas pour d’autres agents cytotoxiques, la doxorubicine peut provoquer une dépression médullaire grave. Il faut effectuer un bilan hématologique, y compris une formule leucocytaire, avant et pendant chaque cycle de traitement par la doxorubicine. Une leucopénie ou une granulocytopénie (neutropénie) liée à la dose administrée et réversible sont les principales manifestations de toxicité hématologique associées à la doxorubicine et constituent les effets toxiques aigus qui marquent le plus souvent le seuil de toxicité aiguë limitant la posologie de ce médicament. La leucopénie et la neutropénie atteignent généralement leur point le plus bas de 10 à 14 jours après le traitement; le nombre de leucocytes et de neutrophiles se normalise habituellement au jour 21. Une thrombopénie et de l’anémie peuvent aussi survenir. Les conséquences cliniques d’une dépression médullaire profonde comprennent la fièvre, l’infection, la septicémie, le choc septique, l’hémorragie, l’hypoxie tissulaire et la mort. Les manifestations de toxicité hématologique peuvent exiger une diminution de la dose, l’interruption du traitement ou le report de celui-ci.

Une dépression profonde et tenace de la fonction médullaire peut se traduire par une surinfection ou une hémorragie.

Dans une étude menée chez des patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15), la fréquence des cas de dépression médullaire grave a été de 0,3 % pour la leucopénie de grade 4, de 3 % pour la leucopénie de grade 3 et de 0,1 % pour la thrombocytopénie de grade 4. La toxicité hématologique associée au chlorhydrate de doxorubicine se manifeste principalement par une neutropénie réversible dont l’intensité est liée à la dose administrée. Lorsque le chlorhydrate de doxorubicine est administré tous les 21 jours, le nombre de neutrophiles atteint son point le plus bas de 10 à 14 jours après l’administration et revient habituellement à une valeur normale vers le 21^e jour. Une anémie peut également survenir.

Malignités secondaires

Des cas de leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique, ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs de la topoisomérase II, notamment des anthracyclines comme la doxorubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque les anthracyclines sont combinées à des antinéoplasiques altérant l’ADN (0,5 %) et/ou à une radiothérapie (2,5 %), le risque étant estimé à 1,5 % après 10 ans. La leucémie secondaire peut se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans et parfois même jusqu’à 10 ans après le traitement. Les enfants sont également exposés au risque de développer une leucémie myéloïde aiguë.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

La doxorubicine est largement métabolisée par le foie et principalement éliminée par voie hépatobiliaire. La toxicité des doses recommandées de doxorubicine est accentuée par l’insuffisance hépatique; il est donc recommandé d’évaluer la fonction hépatique avant et pendant le traitement, à l’aide des paramètres biologiques classiques comme l’ALAT, l’ASAT, les phosphatases alcalines et la bilirubine. La clairance de la doxorubicine peut être plus lente et s’accompagner d’une toxicité globale accrue chez les patients dont le taux de bilirubine est élevé. L’administration de doses plus faibles de doxorubicine est recommandée chez ces patients (voir : POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Il ne faut pas administrer de doxorubicine en cas d’atteinte hépatique grave (voir : CONTRE-INDICATIONS).

Toxicité lors de l’administration concomitante d’antinéoplasiques

La doxorubicine peut potentialiser la toxicité d’autres traitements anticancéreux. On a rapporté des cas d’exacerbation d’une cystite hémorragique causée par le cyclophosphamide et d’augmentation de l’hépatotoxicité de la 6-mercaptopurine. On a rapporté des cas d’accroissement de la toxicité de la radiothérapie pour le myocarde, les muqueuses, la peau et le foie avec l’administration de doxorubicine. Avant de recevoir la doxorubicine, le patient doit s’être remis des effets toxiques aigus de tout traitement cytotoxique antérieur (comme la stomatite, la neutropénie, la thrombopénie et les infections généralisées).

Syndrome de lyse tumorale

La doxorubicine peut entraîner une hyperuricémie comme conséquence de l’important catabolisme des purines qui accompagne la lyse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale) causée par le traitement. Il faut donc vérifier les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de calcium, de phosphate et de créatinine après le traitement initial. Une bonne hydratation, l’alcalinisation des urines et l’emploi prophylactique d’allopurinol en vue de prévenir l’hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Mises en garde et précautions supplémentaires liées aux autres voies d’administration

Instillation intravésicale

L’administration de doxorubicine par voie intravésicale peut entraîner des symptômes de cystite chimique (tels que la dysurie, la polyurie, la nycturie, la strangurie, l’hématurie, des malaises vésicaux et la nécrose de la paroi vésicale) et une constriction vésicale. Une attention particulière doit être portée aux problèmes de cathétérisme vésical (p. ex., une obstruction de l’urètre due à la présence de tumeurs massives dans la vessie).

Populations particulières

Femmes enceintes :

Le pouvoir embryotoxique de la doxorubicine a été confirmé lors de tests in vitro et in vivo. Administrée à des rates avant et pendant la période d’accouplement, la gestation et la lactation, la doxorubicine s’est révélée toxique pour les mères et pour les fœtus.

La doxorubicine a été mise en cause dans les lésions fœtales observées lors de son administration à des femmes enceintes. Si une patiente est enceinte ou le devient au cours du traitement par la doxorubicine, elle doit être informée des risques auxquels le fœtus est exposé.

Femmes qui allaitent :

La doxorubicine est sécrétée dans le lait maternel. Les mères soumises à un traitement de chimiothérapie par la doxorubicine ne doivent pas allaiter.

Enfants : Les enfants présentent un risque accru de leucémie secondaire (y compris de leucémie myéloïde aiguë). Des cas de cardiotoxicité précoce et tardive ont été décrits chez des enfants. Pendant le suivi à long terme, un dysfonctionnement cardiaque infraclinique peut se produire chez plus de 20 % des enfants; en outre, 5 % d’entre eux peuvent développer une insuffisance cardiaque. Cette cardiotoxicité à long terme pourrait être liée à la dose de doxorubicine.

Surveillance de l’étude et analyses de laboratoire

Le premier traitement par la doxorubicine exige la mise en observation du patient et une surveillance biologique exhaustive.

Comme les autres agents cytotoxiques, l’emploi de la doxorubicine peut causer une hyperuricémie consécutive à la lyse rapide des cellules cancéreuses, surtout chez les patients atteints de leucémie. Le médecin doit surveiller la biochimie du sang et le taux d’acide urique sanguin du patient et être prêt à prendre les mesures pharmacologiques et de soutien nécessaires pour corriger ce problème. Une bonne hydratation, l’alcalinisation des urines et l’administration d’allopurinol contribueront à éviter ou à réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Il faut effectuer un bilan hématologique, y compris une numération leucocytaire avant et pendant chaque cycle de traitement par la doxorubicine.

Il est recommandé d’évaluer la fonction hépatique en dosant les paramètres biologiques habituels comme l’ALAT, l’ASAT, les phosphatases alcalines et la bilirubine.

L’élimination générale de la doxorubicine est plus lente chez les patients obèses (c.-à-d., pesant plus de 130 % de leur poids idéal; voir : POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Autres populations particulières).

Il est recommandé d’évaluer la fonction cardiaque du patient avant d’entreprendre le traitement, puis de surveiller celle-ci pendant toute la durée du traitement afin de réduire au minimum le risque d’atteinte cardiaque grave. Le risque peut être réduit en mesurant régulièrement la FEVG pendant le traitement et par l’arrêt immédiat du traitement par la doxorubicine dès les premiers signes de dysfonction cardiaque.

Des méthodes d’évaluation quantitative convenant à la mesure répétée de la fonction cardiaque (fraction d’éjection ventriculaire gauche) sont, notamment, l’angiographie isotopique par la méthode « multigated » (MUGA) et l’échocardiographie. Il est recommandé d’évaluer la fonction cardiaque au début en jumelant l’ECG à l’angiographie MUGA ou à l’échocardiographie, surtout chez les patients qui présentent des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Il faut évaluer de nouveau la FEVG par angiographie isotopique ou par échocardiographie, surtout si la dose cumulée d’anthracycline est élevée (p. ex., ≥ 450 mg/m²). La technique d’évaluation employée doit être la même pendant toute la durée du suivi.

La doxorubicine n’est pas un agent antimicrobien.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de traitements par le chlorhydrate de doxorubicine :

Système cardiovasculaire : tachycardie sinusale, anomalies de l’ECG, tachyarhythmies, bloc auriculoventriculaire, bloc de branche, réduction asymptomatique de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG), insuffisance cardiaque, arythmies aiguës menaçant le pronostic vital pendant l’administration de la doxorubicine ou dans les quelques heures qui suivent (voir : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire : dose cumulée maximale [550 mg/m²])

Hématologie : leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, hémorragie.

Appareil digestif : anorexie, nausées/vomissements, déshydratation, mucosite/stomatite, hyperpigmentation de la muqueuse buccale, esophagite, douleurs abdominales, érosion de la muqueuse gastrique, saignements du tube digestif, diarrhée, colite.

Fonction hépatique : altérations des taux des transaminases, hyperuricémie.

Système endocrinien : aménorrhée, bouffées de chaleur, oligospermie, azoospermie, prise de poids.

Fonction visuelle : conjonctivite/kératite, larmoiements.

Peau : alopécie, toxicité locale, éruption cutanée/démangeaison, altération de la peau,nécrose tissulaire locale grave lors de l’injection intraveineuse, risque d’extravasation, hyperpigmentation de la peau et des ongles, photosensibilité, hypersensibilité de la peau antérieurement irradiée (réaction de rappel à la radiothérapie), urticaire, érythème des extrémités, érythrodysesthésie.

Appareil circulatoire : phlébite, thrombophlébite, thrombo-embolie.

Appareil urinaire : coloration rouge de l’urine durant 1 à 2 jours après l’administration.

Vessie : douleur, hémorragie et réduction occasionnelle de la capacité vésicale après l’instillation.

Effets locaux : cellulite grave, vésication, nécrose tissulaire due à l’extravasation, traînées érythémateuses le long de la veine à proximité du point d’injection (voir : POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Autres effets : anaphylaxie, infection, sepsis/septicémie, leucémie lymphoblastique aiguë, leucémie myéloïde aiguë, malaise ou asthénie, fièvre, frissons, choc, sensibilité croisée à la lincomycine.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

La doxorubicine est principalement utilisée en association avec d’autres agents cytotoxiques. Le pouvoir toxique de ces agents peut donc s’additionner, surtout en ce qui a trait aux effets sur les fonctions médullaire et hématologique et à ceux sur l’appareil digestif (voir : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’administration de doxorubicine associée à d’autres agents potentiellement cardiotoxiques, de même que l’emploi concomitant d’autres composés agissant sur le cœur (p. ex., les inhibiteurs calciques), exige la surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement. Les altérations de la fonction hépatique consécutives à des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité thérapeutique ou la toxicité de la doxorubicine.

Les interactions médicamenteuses suivantes ont aussi été signalées dans la littérature médicale :

• Une augmentation possible des concentrations plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites à la suite de l’administration préalable de paclitaxel. Cette interaction pharmacocinétique dépend du schéma posologique (horaire et ordre d’administration, dose et durée de la perfusion de même qu’intervalle d’administration). Certaines données indiquent que cet effet est mineur quand cette anthracycline est administrée avant le paclitaxel.
• Une augmentation de l’élimination de la doxorubicine causée par le phénobarbital.
• Une réduction possible des concentrations de phénytoïne causée par la doxorubicine.
• Une inhibition possible de la biotransformation hépatique de la doxorubicine causée par la streptozocine.
• Une exacerbation de la cystite hémorragique causée par le cyclophosphamide.
• Une augmentation de l’hépatotoxicité de la 6-mercaptopurine.
• Une « récidive » de pneumonite aiguë causée par l’administration concomitante d’actinomycine D à divers moments après une radiothérapie locale chez l’enfant.
• Une augmentation de l’ASC de la doxorubicine pouvant atteindre 47 % par suite de l’administration concomitante de sorafénib à des doses de 400 mg deux fois par jour. On ignore l’importance clinique de ces observations. La doxorubicine n’est pas indiquée en association avec le sorafénib.
• La doxorubicine est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P). Des interactions médicamenteuses d’importance clinique avec des inhibiteurs de la gp-P (p. ex., le vérapamil) ayant entraîné des concentrations plasmatiques de doxorubicine jusqu’à 2 fois plus élevées et une dépression médullaire plus importante.
• Une augmentation possible des concentrations plasmatiques de doxorubicine et de son métabolite actif, le doxorubicinol, pouvant atteindre respectivement 55 % et 443 % lors de l’administration concomitante de cyclosporine et vraisemblablement causée par une diminution de la clairance de la molécule mère et un ralentissement du métabolisme du doxorubicinol. Les rapports publiés dans la littérature médicale suggèrent que l’ajout de cyclosporine à la doxorubicine causerait une toxicité hématologique plus profonde et plus prolongée que celle observée avec la doxorubicine employée seule. Des cas de coma et de convulsions ayant causé la mort ont également été observés à la suite de l’administration concomitante de cyclosporine et de doxorubicine.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

CONSULTER LES INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Posologie

Divers schémas posologiques ont été utilisés. Les recommandations qui suivent s’appliquent lorsque l’agent est administré seul.

Administration par voie intraveineuse (i.v.)

La dose totale de chlorhydrate de doxorubicine administrée pendant un cycle peut varier selon le schéma posologique (par ex., si le produit est administré seul ou en association avec d’autres agents cytotoxiques) et selon l’indication.

Le schéma posologique le plus souvent utilisé comporte une injection i.v. unique de 60 à 75 mg/m² à intervalles de 21 jours. On a rapporté qu’un autre schéma posologique comportant l’administration hebdomadaire d’une dose de 20 mg/m² pouvait entraîner une moins grande fréquence d’insuffisance cardiaque. On a également administré le médicament 3 jours de suite en doses de 30 mg/m², à intervalles de 4 semaines.

Insuffisance hépatique : il faut réduire la dose de doxorubicine comme suit en présence d’élévation de la bilirubinémie : Si le taux de bilirubine se situe entre 1,2 et 3,0 mg/dL, la dose de départ recommandée doit être réduite de moitié; si le taux de bilirubine est > 3 mg/dL, il faut administrer le quart de la dose de départ recommandée. La doxorubicine ne doit pas être administrée aux patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir : CONTRE-INDICATIONS).

Autres populations particulières : il peut être nécessaire de considérer l’administration de doses de départ plus faibles ou d’allonger l’intervalle entre les cycles si le patient a déjà reçu de lourds traitements, s’il s’agit d’un enfant, d’une personne âgée, d’un patient obèse ou d’un patient dont a moelle osseuse est envahie (voir : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Incompatibilité médicamenteuse : la doxorubicine ne doit ps être mélangée au fluorouracile (p. ex., dans le même sac à perfusion i.v. ou au point de raccord en Y d’une tubulure de perfusion i.v.), car on a constaté que ces deux agents sont incompatibles à un point tel qu’un précipité peut se former. Si un traitement concomitant par la doxorubicine et le fluorouracile est nécessaire, on recommande de rincer la tubulure de perfusion intraveineuse entre l’administration de ces deux médicaments.

Instillation intravésicale

L’instillation intravésicale n’est pas appropriée pour traiter les tumeurs de la vessie qui ont envahi la couche musculaire de la paroi vésicale. Lorsque la doxorubicine est administrée par instillation dans le traitement du cancer superficiel de la vessie, la dose habituelle se situe généralement entre 50 et 80 mg en solution dans 50 à 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 %, USP, et le temps de contact est de 1 à 2 heures. On doit veiller à ce que la pointe de la sonde se trouve bien dans la cavité vésicale avant d’instiller la solution de doxorubicine. L’instillation est répétée toutes les semaines pendant 4 semaines, puis tous les mois. Le traitement peut se poursuivre pendant 1 an ou davantage, puisqu’aucun effet toxique général important n’a été rapporté. Il faut prendre des précautions particulières pour la manipulation et l’élimination des urines excrétées (voir : DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION). Il faut notamment porter des gants en chlorure de polyvinyle (PVC) et inactiver les urines par décoloration en y ajoutant au moins 10 mL d’une solution d’hypochlorite de sodium (eau de Javel).

D’autres modes d’administration ont également été explorés, comme l’administration par voie intra-artérielle et la perfusion continue ou de longue durée réalisée au moyen d’une pompe à perfusion appropriée.

Les résultats des études cliniques corroborent l’efficacité d’emploi de la doxorubicine en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Voici une liste des types de tumeurs et des médicaments utilisés en concomitance avec la doxorubicine :

Leucémie lymphoblastique aiguë chez l’adulte : doxorubicine avec vincristine et prednisone ou avec cytosine arabinoside, vincristine et prednisone.

Leucémie lymphoblastique aiguë chez l’enfant : doxorubicine avec L-asparaginase, vincristine et prednisone.

Leucémie aiguë non lymphoblastique : doxorubicine avec cytosine arabinoside ou avec cytosine arabinoside, vincristine et prednisone.

Cancer du sein : la doxorubicine est utilisée dans le traitement du cancer du sein précoce ou évolué en association avec 5-fluorouracile et/ou cyclophosphamide ou avec vincristine avec ou sans cyclophosphamide, ou avec taxanes.

Cancer bronchopulmonaire, non à petites cellules : doxorubicine avec cyclophosphamide, méthotrexate et procarbazine ou avec cyclophosphamide et cisplatine.

Cancer bronchopulmonaire à petites cellules : doxorubicine avec vincristine ou étoposide (VP-16) et cyclophosphamide.

Maladie de Hodgkin : doxorubicine avec bléomycine, vincristine et dacarbazine.

Lymphome non hodgkinien : doxorubicine avec cyclophosphamide, vincristine et prednisone, ou bléomycine, cyclophosphamide, vincristine et prednisone.

Cancer de l'ovaire : doxorubicine avec cisplatine.

Sarcome des tissus mous : doxorubicine avec dacarbazine ou avec dacarbazine, cyclophosphamide et vincristine.

Cancer de la vessie : doxorubicine avec méthotrexate, viblastine et cisplatine ou cisplatine et cyclophosphamide ou avec 5-fluorouracile.

Cancer de l'estomac : doxorubicine avec 5-fluorouracile et mitomycine C.

Mode d'administration

Administration par voie intraveineuse (i.v.)

L’administration prudente de la doxorubicine permettra de réduire au le risque d’infiltration périveineuse. Elle peut également réduire le risque de réactions localisées telles que l’urticaire et les traînées érythémateuses. Au cours de l’administration de la doxorubicine par voie i.v., une extravasation peut survenir, accompagnée ou non d’une sensation de picotement ou de brûlure, même s’il y a un bon retour de sang dans la tubulure de perfusion quand on tire le piston de la seringue. Il faut interrompre immédiatement l’injection ou la perfusion en présence de signes ou de symptômes d’extravasation et la reprendre dans une autre veine.

En cas d’extravasation sous-cutanée connue ou soupçonnée, il est recommandé de suivre les étapes suivantes :

1. 1. Tenter d’aspirer la solution de doxorubicine infiltrée.
2. 2. Appliquer localement de la glace de façon intermittente pendant une période pouvant atteindre 3 jours.
3. 3. Surélever le membre atteint.
4. 4. Surveiller étroitement la lésion.
5. 5. Consulter un chirurgien plasticien expérimenté dans le traitement des extravasations médicamenteuses si la douleur locale persiste ou que les altérations cutanées évoluent après 3 ou 4 jours. L’exérèse large de la région atteinte doit être considérée sans tarder si une ulcération apparaît.

La doxorubicine doit être injectée lentement dans une tubulure où coule librement une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, USP ou de dextrose à 5 %, USP en sacs de perfusion PVC et DEHP gratuits. La tubulure doit être raccordée à une aiguille à ailettes ou à un autre dispositif équivalent et mise en place de préférence dans une grosse veine. Si possible, éviter d’administrer le produit dans une veine située dans une articulation ou dans un membre où le retour veineux ou lymphatique est mauvais. La vitesse d’administration dépend du calibre de la veine et de la dose; toutefois, la perfusion doit durer plus de 3 minutes et pas plus de 10 minutes si l’on veut réduire le risque de thrombose ou d’extravasation périveineuse. Des traînées érythémateuses locales sur le trajet de la veine ainsi que des bouffées vasomotrices peuvent indiquer une administration trop rapide. L’injection directe en bolus est déconseillée à cause du risque d’extravasation, qui peut survenir même s’il y a un bon retour de sang dans la tubulure quand on tire le piston de la seringue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Il est déconseillé de mélanger la doxorubicine à d’autres médicaments, sauf s’il existe des données précises sur la compatibilité de ces produits. L’ajout de 5-fluorouracile ou d’héparine entraîne la formation d’un précipité.

Instillation intravésicale

La doxorubicine doit être instillée au moyen d’une sonde et demeurer dans la vessie pendant 1 ou 2 heures. On doit veiller à ce que la pointe de la sonde se trouve bien dans la cavité vésicale avant d’instiller la solution de doxorubicine. Pendant l’instillation, il faut tourner le patient afin de s’assurer que la solution entre en contact étroit avec les muqueuses de la vessie. Pour éviter la dilution de la solution dans l’urine, il faut dire au patient de ne boire aucun liquide pendant les 12 heures qui précèdent l’instillation. À la fin de l’instillation, il faut dire au patient d’aller uriner.

Reconstitution :

Produits parentéraux :

Reconstituer le chlorhydrate de doxorubicine pour Injection USP, à approximativement 2 mg/mL de chlorhydrate de doxorubicine avec de l’eau stérile pour préparations injectables, une solution injectable de dextrose à 5 % ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %, comme suit :

Remarque : La reconstitution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % prendra considérablement plus de temps qu’une reconstitution utilisant les autres solutions de reconstitution.

Les solutions reconstituées demeurent chimiquement stables pendant jusqu’à 24 heures à température ambiante ou pendant 72 heures, lorsque réfrigérées, dans des contenants de verre ou dans des seringues en plastique à usage unique, sous un éclairage fluorescent.

Il a été démontré que d’autres solutions diluées de chlorhydrate de doxorubicine préparées pour instillation vésicale à une concentration de 0,8 mg/mL dans une solution à 0,9 % de chlorure de sodium en sacs de plastique étaient chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante en milieu éclairé ou pendant 72 heures lorsque réfrigérées.

Les solutions reconstituées ne contenant aucun agent de conservation ne doivent pas être conservées pendant plus de 24 heures à température ambiante ou 72 heures si réfrigérées en raison du risque de contamination microbienne pendant la préparation. Il faut éliminer la partie non utilisée.

Avertissement : Comme avec tous les médicaments à usage parentéral, les mélanges pour injection i.v. doivent être examinés visuellement (transparence, présence de particules, précipité, changement de couleur et fuite) avant l’administration, chaque fois que la solution et son contenant le permettent. Les solutions brouillées ou qui présentent des particules, un précipité, une décoloration ou des fuites ne doivent pas être utilisées.

SURDOSAGE

Le surdosage aigu de doxorubicine augmente les effets toxiques de la mucosite, de la leucopénie et de la thrombopénie. Le traitement du surdosage aigu comprend l’hospitalisation du patient en cas de dépression médullaire profonde, l’administration d’antibiotiques, la transfusion de plaquettes et de granulocytes et le traitement symptomatique de la mucosite.

Le surdosage chronique consécutif à l’administration d’une dose cumulée > 550 mg/m² augmente le risque de myocardiopathie et, par conséquent, d’insuffisance cardiaque. Le traitement énergique de l’insuffisance cardiaque comporte l’administration de préparations digitaliques et de diurétiques. L’emploi de vasodilatateurs périphériques a été recommandé.

En cas de surdose soupçonnée du médicament, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

Bien qu’il n’ait pas été pleinement élucidé, le mode d’action de la doxorubicine est lié à la capacité de cet agent à se lier à l’ADN et à inhiber la synthèse des acides nucléiques.

Pharmacodynamie

Des études portant sur des cultures cellulaires ont permis de constater que cet agent pénètre rapidement les cellules, se lie à la chromatine périnucléolaire, inhibe rapidement l’activité mitotique et la synthèse des acides nucléiques, a un pouvoir mutagène et cause des aberrations chromosomiques. Des études menées sur des animaux ont démontré l’activité de la doxorubicine contre une grande diversité de tumeurs expérimentales, ses propriétés immunodépressives et cancérogènes chez les rongeurs, ainsi que divers effets toxiques incluant une toxicité cardiaque évolutive et retardée, une dépression médullaire chez toutes les espèces étudiées et une atrophie des testicules chez le rat et le chien. Chlorhydrate de Doxorubicine pour Injection USP Page 19 sur 48

Pharmacocinétique

Les résultats des études pharmacocinétiques montrent que l’administration par voie intraveineuse d’une préparation ordinaire ou radiomarquée de doxorubicine est rapidement éliminée du plasma et se lie fortement aux tissus. On a pu mesurer par des techniques fluorimétriques qu’environ de 4 à 5 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines en l’espace de 5 jours. L’excrétion biliaire est la principale voie d’élimination et de 40 à 50 % de la dose administrée sont récupérés dans la bile ou les selles en l’espace de 7 jours. L’altération de la fonction hépatique entraîne le ralentissement de l’excrétion et, par conséquent, l’augmentation de la rétention de la doxorubicine et son accumulation dans le plasma et les tissus. La doxorubicine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver les ampoules de Chlorhydrate de Doxorubicine pour Injection USP à une température allant de 15 à 25 C, à l’abri de la lumière et dans leur emballage d’origine jusqu’à l’emploi.

Les solutions reconstituées restent chimiquement stables jusqu'à 24 heures lorsqu'elles sont stockées à température ambiante ou pendant 72 heures lorsqu'elles sont stockées au réfrigérateur, dans des récipients en verre ou dans des seringues plastiques jetables, sous une lumière fluorescente.

D'autres solutions diluées de chlorhydrate de doxorubicine préparées pour l'instillation de la vessie à une concentration de 0,8 mg / mL dans du chlorure de sodium à 0,9% dans des sacs en plastique ont été déterminées comme étant chimiquement stables pendant 24 heures lorsqu'elles sont conservées à température ambiante en présence de lumière ou pour 72 heures en réfrigération.

Les solutions reconstituées non conservées ne doivent pas être stockées pendant plus de 24 heures à température ambiante ou 72 heures sous réfrigération, en raison de la possibilité de contamination microbienne pendant la préparation. Jeter la partie inutilisée.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Préparation et manipulation

1. 1. Le personnel doit avoir reçu la formation nécessaire quant aux bonnes techniques de reconstitution et de manipulation du produit. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.
2. 2.

   La préparation des solutions antinéoplasiques doit se faire sous une hotte à flux Chlorhydrate de Doxorubicine pour Injection USP Page 20 sur 48

   laminaire vertical (enceinte de sécurité biologique de classe II). En outre, le plan de travail doit être recouvert de papier absorbant jetable, doublé de plastique.

3. 3. Le personnel qui prépare la solution de doxorubicine doit porter des gants de PVC, des lunettes de sécurité et des vêtements protecteurs comme un masque et une blouse jetables. En cas de contact entre la doxorubicine et la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la région touchée à l’eau et au savon ou au bicarbonate de soude. Ne pas frotter la peau avec une brosse et toujours se laver les mains après avoir retiré les gants.
4. 4. En cas de contact avec les yeux, tenir la paupière de l’œil touché ouverte et rincer abondamment à l’eau claire pendant au moins 15 minutes, puis consulter immédiatement un médecin.
5. 5. Le personnel régulièrement amené à préparer et à manipuler des antinéoplasiques devrait subir des examens hématologiques sur une base régulière.

Élimination

1. 1. Évitez tout contact avec la peau et l’inhalation de particules aériennes en utilisant des gants de PVC et des masques et blouses à usage unique.
2. 2. Toutes les aiguilles, seringues, ampoules et autres matières entrées en contact avec la doxorubicine doivent être déposées dans des sacs de plastique distincts qui seront scellés et porteront la mention « Déchets dangereux ». Incinérer à une température d’au moins 1000 C. Les contenants scellés peuvent exploser s’ils sont fermés hermétiquement.
3. 3. S’il n’est pas possible d’incinérer les déchets, la doxorubicine peut être neutralisée par l’ajout d’une solution d’hypochlorite de sodium (eau de Javel) au contenu de l’ampoule; la quantité de solution ajoutée doit être suffisante pour que la doxorubicine se décolore, et il faut prendre soin de purger l’ampoule pour éviter l’accumulation de pression due à la libération du chlore gazeux. Les ampoules neutralisées doivent être mises au rebut de manière sûre.

Aiguilles, seringues, équipement à usage unique ou réutilisable

Rincer l’équipement avec suffisamment de solution d’hypochlorite de sodium. Mettre la solution et l’équipement jetable au rebut de façon sûre. Bien laver l’équipement réutilisable à l’eau et au savon.

Déversement ou contamination

Enfiler des gants, un masque et des vêtements protecteurs. Traiter la poudre ou le liquide déversé avec une solution diluée d’hypochlorite de sodium (teneur de 1 % en chlore actif). Bien absorber la solution avec des compresses ou des serviettes, laver la surface contaminée à l’eau et l’essuyer encore une fois avec des serviettes ou des compresses que l’on dépose ensuite dans un sac de polyéthylène; sceller le sac, le déposer dans un deuxième sac et indiquer qu’il s’agit de déchets dangereux. Éliminer ces déchets en les incinérant ou par d’autres méthodes approuvées pour les produits dangereux. Le personnel qui a participé à la décontamination doit se laver à l’eau et au savon. PRÉSENTATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Le Chlorhydrate de Doxorubicine pour Injection USP est offert en pain ou en poudre lyophilisée stérile de couleur rouge; chaque ampoule contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine et 250 mg de lactose.

Le Chlorhydrate de Doxorubicine pour Injection USP est offert en ampoules à usage unique contenant 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine et conditionnées en boîtes de 1 ampoule.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Dénomination commune: Chlorhydrate de doxorubicine

Nom chimique : (1) 5,12-naphthacènedione,10-[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-7,8,9,10-tétrahydro-6,8,11-trihydroxy-8-(hydroxylacétyl)-1-méthoxy-chlorhydrate (8S.-cis)-;

Chlorhydrate de (8S.,10S.)-10-[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-glycoloyl-7,8,9,10-tétrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-méthyoxy-5,12-naphthacènedione.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₇H₂₉NO₁₁.HCl; 579,99

Formule développée:

Propriétés physicochimiques :Chlorhydrate de doxorubicine est le sel chlorhydrate d'un glycoside antibiotique produit par S.peucetius var. cæsius. Il s’agit d’une poudre hygroscopique de couleur rouge orangé presque inodore dont la température de fusion est de 205 °C, soluble dans l’eau et les alcools dilués. Le pH d’une solution de 5 mg/mL se situe entre 4,0 et 5,5.

ESSAIS CLINIQUES

Des études cliniques ont montré que la doxorubicine possède un large spectre d’activité antitumorale contre les tumeurs solides et les cancers du sang chez l’adulte et l’enfant lorsqu’elle est administrée comme agent cytotoxique en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments. Les résultats thérapeutiques les plus importants obtenus dans le traitement de divers cancers par le chlorhydrate de doxorubicine sont résumés ci-après.

Des taux de rémission complète (RC) ont été enregistrés lorsque la doxorubicine a été employée comme seul agent cytotoxique : 38 % pour les sarcomes, environ 40 % pour le cancer de l’endomètre, résultats médiocres de 15 à 20 % pour le cancer du poumon selon le type de cellules, de 5 à 8 % pour le cancer de l’œsophage, de 22 à 25 % pour le cancer de l’estomac, de 25 % pour le carcinome hépatocellulaire, de moins de 5 % pour le cancer colorectal et de 8 à 10 % pour le cancer du pancréas. La doxorubicine en monothérapie a été associée à un taux de réponse objective globale d’environ 30 % dans les cas de cancer de la thyroïde et à un taux de réponse globale d’environ 20 % dans les cas d’épithéliomes spinocellulaires de la tête et du cou.

D’une manière générale, la doxorubicine a fourni de meilleurs taux de RC et de réponse objective dans les cas de carcinomes sensibles aux anthracyclines lorsqu’elle a été associée à d’autres antitumoraux comme le cyclophosphamide, les corticostéroïdes (prednisone et dexaméthasone), la bléomycine, la vinblastine, la dacarbazine, le méthotrexate, la vincristine, le fluorouracil, le platine, l’étoposide, les taxanes, l’actinomycine D, les dérivés de la nitroso-urée, la mitomycine C et l’hydroxyurée.

Les schémas thérapeutiques comprenant la doxorubicine ont augmenté les taux de RC jusqu’à des valeurs d’environ 75 % pour la maladie de Hodgkin, de 60 à 82 % pour la leucémie myéloïde aiguë et de 70 à 80 % pour le cancer du sein.

Il est possible de minimiser la toxicité cardiaque de la doxorubicine, des données révèlent en effet que l’administration hebdomadaire d’une faible dose (20 mg/m²) est moins cardiotoxique que celle d’une forte dose (de 60 à 75 mg/m²) toutes les 3 semaines. Ces résultats ont également été confirmés pour l’emploi concomitant de doxorubicine et d’autres médicaments. On doit déterminer la dose totale de doxorubicine administrée à un patient en tenant compte des traitements antérieurs par des composés apparentés comme l’épirubicine et la daunorubicine ou des dérivés de l’anthracène et/ou par une radiothérapie dirigée vers la région médiastinale. Fait le plus important, il est recommandé de ne pas dépasser une dose cumulée maximale de doxorubicine de 550 mg/m² et de surveiller de près la fonction cardiaque des patients recevant une dose cumulée > 450 mg/m² (voir : MISES EN GARDE ETPRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La doxorubicine, lorsqu’elle est administrée par voie i.v., est rapidement éliminée du plasma des rongeurs et se concentre dans le foie, la rate, les reins, les poumons et le cœur. L’excrétion du médicament est lente et s’effectue surtout par l’intermédiaire du foie.

Chez l’homme, l’élimination plasmatique de la doxorubicine est également rapide et l’importance du volume de distribution suggère que la doxorubicine est largement distribuée dans les tissus. L’excrétion urinaire est minime, car, d’après les résultats du dosage fluorimétrique, seulement 5 % de la dose administrée est excrétée dans les urines au cours des 5 premiers jours, ce qui laisse croire que la liaison tissulaire est de longue durée. Après l’injection de 1,5 mg/kg de doxorubicine marquée au tritium, environ 50 % de la dose est récupérée dans les selles en l’espace de 7 jours, mais ce pourcentage n’est que de 20 % chez les patients qui présentent une atteinte fonctionnelle hépatique. La doxorubicine est métabolisée principalement dans le foie et est convertie en adriamycinol ainsi qu’en plusieurs dérivés aglycones; environ la moitié de la dose de doxorubicine est excrétée dans la bile sous forme inchangée, tandis que 30 % de la dose l’est sous forme conjuguée. On a mesuré l’excrétion biliaire de la doxorubicine chez 1 patient. En 1 semaine, 40 % de la dose administrée a ainsi été récupérée dans la bile sous forme de substance fluorescente.

Les principales substances fluorescentes récupérées dans les urines et la bile étaient la doxorubicine, suivie de l’adriamycinol. Les résultats des études pharmacocinétiques menées chez des sujets atteints de dysfonction hépatique indiquent la présence de taux élevés et persistants de métabolites de la doxorubicine dans le sang ainsi qu’une cytotoxicité clinique excessive. La nécessité de diminuer les doses administrées en présence d’une atteinte fonctionnelle hépatique se fonde sur ces observations. Ni la doxorubicine ni ses métabolites fluorescents n’ont été détectables dans le liquide céphalorachidien humain prélevé à divers moments après l’administration du médicament à divers patients dont certains étaient atteints de leucémie méningée et porteurs de métastases cérébrales alors qu’on aurait pu s’attendre à ce que la barrière hémato-encéphalique soit altérée dans de tels cas.

TOXICOLOGIE

La toxicité aiguë de la doxorubicine chez la souris suisse varie énormément selon la voie d’administration. La dose létale moyenne (DL₅₀ ) s’établit à 8,5 mg/kg si la doxorubicine est administrée par voie intrapéritonéale, à 21,1 mg/kg par voie intraveineuse et à plus de 750 mg/kg par voie orale.

On a étudié la toxicité chronique de la doxorubicine chez le lapin et le chien. L’administration quotidienne de doxorubicine par voie i.v. à raison de 0,125 mg/kg de poids corporel pendant 3 mois n’a entraîné la mort d’aucun animal, ni d’altération morphologique ou fonctionnelle mesurable chez les animaux de ces deux espèces. L’emploi quotidien de la dose de 0,25 mg/kg a produit quelques lésions chez le lapin, causé des lésions plus graves chez le chien et entraîné la mort de 30 % des animaux de cette espèce. L’administration de 0,5 mg/kg par jour de doxorubicine a causé la mort de 40 % des lapins traités en l’espace de 2 mois et de tous les chiens traités en 10 jours. Parmi les structures touchées, mentionnons la muqueuse gastro-intestinale, les tissus hématopoïétiques et les testicules chez les animaux des 2 espèces, les reins chez le lapin et la peau (alopécie et mélanose) chez le chien.

Tératologie

L’administration par voie i.v. de doxorubicine à des rates gestantes à raison de 0,8 mg/kg par jour pendant l’organogenèse s’est traduite par l’augmentation de la fréquence de résorption fœtale et de malformations des os et des tissus mous chez les fœtus. L’emploi de doses d’au moins 1 mg/kg par jour par voie intrapéritonéale chez les rates gestantes a également causé des malformations des os et des tissus mous chez les fœtus. L’administration par voie i.v. de doxorubicine à des lapines gestantes à des doses de 0,1 mg/kg par jour a nui à l’implantation des ovules fécondés et a entraîné des résorptions fœtales, tandis que celle de doses de 0,6 mg/kg par jour a eu un effet abortif. De plus, l’emploi chez les lapines de fortes doses uniques de 2 ou 4 mg/kg le 3^e jour de la gestation a empêché l’implantation, l’administration de telles doses le 7^e jour de la gestation a eu des effets embryotoxiques et a eu un effet abortif quand on l’a effectuée les 11^e, 15^e ou 20^e jours de la gestation.

Cancérogénicité

La doxorubicine s’est révélée cancérogène chez le rat. Des adénomes fibreux se sont formés dans les glandes mammaires en 33 semaines, en moyenne, après l’administration du médicament à 6 des 25 rats qui avaient reçu une seule dose de 8 mg/kg par voie i.v. Un adénocarcinome mammaire est apparu chez un autre rat.

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