Fiasp : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................ 2

TABLE DES MATIÈRES ...................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................ 4

1.1 Enfants .................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ..................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ........... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique .................................................. 6

4.4 Administration ........................................................................................................ 7

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE ............................................................................................................ 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET EMBALLAGE ........................................................................................................................ 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................... 10

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 14

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................. 14 7.1.2 Allaitement ........................................................................................................... 14

7.1.3 Enfants ................................................................................................................. 14

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................... 15

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 15

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ........................................... 15

8.2.1 Effets indésirables observés dans les essais cliniques – Enfants ............... 19

8.3 Effets indésirables peu courants observés dans les essais cliniques ..................... 20

8.3.1 Effets indésirables peu courants observés dans les essais cliniques –

Enfants ................................................................................................................. 20

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................... 20

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 20

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 21

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 21

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire...................................................... 21

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.............................................................................. 21

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 21

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 21

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 22

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................. 25

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................... 27

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................ 27

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................... 27

14 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................... 28

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ............ 28

14.2 Résultats des études ........................................................................................ 31

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 38

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................ 38

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................... 39

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .............................. 40

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Fiasp^® (insuline asparte injection) est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants (> 2 ans) atteints de diabète sucré, qui ont besoin d’insuline prandiale pour maîtriser l’hyperglycémie (voir la section ESSAIS CLINIQUES).

En général, Fiasp^® doit être utilisé dans le cadre d’un traitement par une insuline à action intermédiaire ou une insuline à action prolongée (en association avec la metformine dans le traitement du diabète de type 2, selon les recommandations) pour maintenir une maîtrise adéquate de la glycémie (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7] et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION [4]).

Fiasp^® (fioles de 10 mL) peut également être utilisé pour la perfusion sous-cutanée continue d’insuline (PSCI) à l’aide de systèmes de pompe approuvés au Canada pour la perfusion d’insuline. Consultez le manuel d’utilisation du fabricant de la pompe à perfusion d’insuline pour savoir si Fiasp^® peut être utilisé.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Fiasp^® peut être utilisé chez les enfants âgés de 2 ans ou plus. Il n’existe aucune expérience clinique avec l’utilisation de Fiasp^® chez les enfants atteints de diabète de type 1 de moins de 2 ans, ni chez les patients atteints de diabète de type 2 de moins de 18 ans.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : les données probantes sur l’utilisation de Fiasp^® chez les patients âgés atteints de diabète de type 1 sont limitées. Chez les patients âgés atteints de diabète de type 2, aucune différence globale n’a été observée sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité entre les patients âgés et les patients adultes plus jeunes (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées [7]).

2 CONTRE-INDICATIONS

L’insuline asparte est contre-indiquée chez :

• les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation, y compris à l’un des ingrédients non médicinaux ou à l’un des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE [6].

  • durant les épisodes d’hypoglycémie (voir la section MISES EN GARDE ET

    PRÉCAUTIONS [7]).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus courant des produits à base d’insuline. Elle peut survenir à différents moments, comme c’est le cas avec toutes les insulines. Tous les patients atteints de diabète sucré traités par de l’insuline doivent donc surveiller leur glycémie (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypoglycémie, Hyperglycémie [7] et SURDOSAGE [5]).
• Une réaction d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie qui n’est pas prise en charge peut entraîner un évanouissement, un coma ou même la mort (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypoglycémie [7]).
• Tout changement de produit d’insuline doit être effectué avec prudence et uniquement sous surveillance médicale (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION [6]).
• En raison de son début d’action rapide et de sa durée d’action plus courte, Fiasp^® doit être injecté jusqu’à 2 minutes avant le début d’un repas. Lorsque nécessaire, Fiasp^® peut être administré jusqu’à 20 minutes après le début du repas (voir les sections ESSAIS CLINIQUES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• NE PAS diluer ou mélanger Fiasp^® avec tout autre produit ou solution d’insuline, à l’exception de liquides pour perfusion i.v. sous supervision médicale.
• En général, Fiasp^® doit être utilisé dans le cadre d’un traitement par une insuline à action intermédiaire ou une insuline à action prolongée (en association avec la metformine dans le traitement du diabète de type 2, selon les recommandations) ou d’un traitement à l’aide d’une pompe à perfusion d’insuline pour maintenir une maîtrise adéquate de la glycémie (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION [6]).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La puissance des analogues de l’insuline, y compris de Fiasp^®, est exprimée en unités.

  Une (1) unité de Fiasp^® correspond à une (1) unité internationale d’insuline humaine ou à une (1) unité d’autres analogues de l’insuline à action rapide.

• Toujours vérifier l’étiquette de l’insuline avant chaque injection (voir la section MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]).

• Inspecter visuellement le produit pour relever la présence de particules ou une coloration anormale. Il ne faut utiliser Fiasp^® que si la solution a une apparence limpide et incolore.
• Les fioles de Fiasp^® doivent être utilisées pour la perfusion sous-cutanée continue d’insuline (PSCI) ou avec des seringues à insuline dotées de l’échelle des unités correspondante (U-100 ou 100 U/mL).
• Former les patients sur l’utilisation appropriée et la technique d’injection avant l’instauration du traitement par Fiasp^®. Une formation réduit le risque d’erreurs d’administration, comme les piqûres accidentelles et une posologie incomplète.
• Injecter Fiasp^® par voie sous-cutanée dans l’abdomen, le haut des bras ou la cuisse.
• Toujours alterner les points d’injection dans une même région afin de ne pas utiliser le même point plus d’une fois par mois environ pour réduire le risque de lipodystrophie et d’amyloïdose cutanée localisée. Fiasp^® ne doit pas être injecté dans des zones présentant une lipodystrophie ou une amyloïde cutanée localisée (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES [8]).
• NE PAS diluer ou mélanger Fiasp^® avec tout autre produit d’insuline, à l’exception de liquides pour perfusion i.v. sous supervision médicale.
• Le patient doit demander l’avis d’un professionnel de la santé avant de voyager vers des destinations qui se situent dans un autre fuseau horaire, car il devra prendre l’insuline et ses repas à des heures différentes.
• La posologie de Fiasp^® doit être personnalisée. Personnaliser et ajuster la dose de Fiasp^® en fonction des besoins métaboliques du patient, des résultats de glycémie et des objectifs en matière de maîtrise glycémique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]).
• Des ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires lorsqu’une autre insuline est remplacée par Fiasp^®, en présence de certains changements liés à l’activité physique, aux habitudes alimentaires (c.-à-d. le contenu en macronutriments ou l’heure des repas), aux médicaments concomitants, à la fonction rénale ou hépatique, ou en cas de maladie aiguë, afin de minimiser le risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Dose initiale chez les patients n’ayant jamais reçu d’insuline

Diabète sucré de type 1

Fiasp^® doit être utilisé comme insuline prandiale, et une modification posologique individuelle est nécessaire par la suite.

La dose initiale recommandée de Fiasp^® chez les patients adultes atteints de diabète de type 1 n’ayant jamais reçu d’insuline est d’environ 50 % la dose quotidienne totale d’insuline et doit être répartie entre les repas de la journée. Le reste de la dose quotidienne totale d’insuline à administrer doit être constitué d’une insuline à action intermédiaire ou d’une insuline à action prolongée. En règle générale, 0,2 à 0,4 unité d’insuline par kilogramme de poids corporel peut être utilisée pour calculer la dose quotidienne totale initiale d’insuline chez les patients atteints de diabète de type 1 n’ayant jamais reçu d’insuline.

Diabète sucré de type 2

La dose de départ recommandée chez les patients adultes est de 4 unités réparties sur un ou plusieurs repas. Le nombre d’injections et l’augmentation subséquente de la posologie dépendent des cibles glycémiques individuelles.

Enfants

Chez les enfants atteints de diabète de type 1 ou 2 nouvellement diagnostiqués, la posologie de Fiasp^® doit être personnalisée et déterminée en fonction des conseils du médecin, conformément aux besoins du patient. On doit surveiller de près les patients pédiatriques traités par Fiasp^® afin de déceler tout signe d’hypoglycémie.

Passage d’autres insulinothérapies à Fiasp^® chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2

Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée durant le passage d’autres insulines prandiales à Fiasp^® et au cours des premières semaines par la suite.

Lorsqu’une autre insuline prandiale est remplacée par Fiasp^®, le changement peut être fait sur une base unitaire (voir la section ESSAIS CLINIQUES). En raison du début d’action plus rapide de l’insuline, Fiasp^® doit être injecté au début d’un repas. Lorsque nécessaire, Fiasp^® peut être administré jusqu’à 20 minutes après le début du repas (voir la section ESSAIS CLINIQUES).

Tout changement de type, de marque ou de fabricant d’insuline doit se faire sous surveillance médicale et peut nécessiter un ajustement de la posologie.

Les doses et le moment d’administration d’une insuline à action intermédiaire ou d’une insuline à action prolongée concomitante ou d’un autre traitement antidiabétique concomitant peuvent devoir être ajustés.

Patients atteints de diabète sucré de type 2

D’après le Tableau 1, l’ajustement posologique de Fiasp^® peut être envisagé quotidiennement selon les relevés d’autosurveillance de la glycémie à l’heure du repas et à l’heure du coucher du jour précédent.

• La dose de Fiasp^® avant le déjeuner doit être ajustée selon le relevé d’autosurveillance de la glycémie avant le dîner du jour précédent.
• La dose de Fiasp^® avant le dîner doit être ajustée selon le relevé d’autosurveillance de la glycémie avant le souper du jour précédent.
• La dose de Fiasp^® avant le souper doit être ajustée selon le relevé d’autosurveillance de la glycémie à l’heure du coucher du jour précédent.

Tableau 1 Ajustement de la dose en fonction de la glycémie plasmatique à l’heure du repas ou à l’heure du coucher

4.4 Administration

Injection sous-cutanée :

• Fiasp^® est une insuline prandiale qui s’administre par voie sous-cutanée jusqu’à 2 minutes avant le début d’un repas. Lorsque nécessaire, Fiasp^® peut être administré jusqu’à 20 minutes après le début du repas (voir la section ESSAIS CLINIQUES). En général, Fiasp^® (sous forme d’injection sous-cutanée) doit être utilisé dans le cadre d’un traitement par une insuline à action intermédiaire ou une insuline à action prolongée (en association avec la metformine dans le traitement du diabète de type 2, selon les recommandations). Voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]. Les besoins individuels quotidiens totaux en insuline chez les adultes, les adolescents et les enfants peuvent varier et se situent généralement entre 0,5 et 1,0 unité/kg/jour. Dans un schéma « basal-bolus », environ 50 % de ces besoins peuvent être fournis par Fiasp^® et le reste, par une insuline à action intermédiaire ou une insuline à action prolongée.
• On recommande aux patients qui suivent un traitement par insuline basale-bolus et qui oublient de prendre une dose prandiale de vérifier leur glycémie afin de déterminer si une dose d’insuline est requise. Les patients doivent reprendre l’horaire habituel au repas suivant.

Perfusion sous-cutanée continue d’insuline (pompe à perfusion d’insuline) avec la fiole de 10 mL :

• Fiasp^® peut être administré comme PSCI avec une pompe conçue pour ce type de perfusions. Il répondra aux besoins relatifs au bolus d’insuline (environ 50 %) et à l’insuline basale. Il faut utiliser Fiasp^® conformément au mode d’emploi de la pompe à perfusion d’insuline.

• Former les patients qui ont recours à la perfusion sous-cutanée continue d’insuline

  (pompe à perfusion d’insuline) à l’administration d’insuline par injection; les patients doivent avoir un autre traitement par insuline à leur disposition en cas de défaillance de la pompe.

• Administrer Fiasp^® par perfusion sous-cutanée continue dans le tissu sous-cutané de la paroi abdominale. Il convient d’alterner les points de perfusion dans une même région pour réduire le risque de lipodystrophie et d’amyloïdose cutanée localisée (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES [8]).
• Changer le dispositif de perfusion et le point d’insertion du dispositif de perfusion selon le manuel de l’utilisateur du fabricant de la pompe à perfusion d’insuline.
• Changer Fiasp^® dans le réservoir de la pompe au moins tous les 6 jours, ou conformément au manuel de l’utilisateur de la pompe, selon le délai le plus court.
• NE PAS diluer ou mélanger Fiasp^® lorsqu’il est administré par perfusion sous-cutanée continue.
• NE PAS exposer Fiasp^® à des températures supérieures à 37 °C (98,6 °F) dans le réservoir de la pompe.

Perfusion intraveineuse (i.v.) :

• Fiasp^® peut être administré par voie i.v. sous surveillance médicale à des fins de maîtrise glycémique; une surveillance étroite de la glycémie et du taux de potassium est nécessaire pour éviter une hypoglycémie et une hypokaliémie.

• Fiasp^® doit être utilisé à des concentrations d’insuline asparte allant de 0,5 unité/mL à

  1,0 unité/mL dans des systèmes de perfusion dotés de sacs pour perfusion intraveineuse en polypropylène.

• Fiasp^® s’est avéré stable à la température ambiante pendant 24 heures dans des liquides pour perfusion intraveineuse, comme du chlorure de sodium à 0,9 % et du dextrose à 5 %.
• Des précautions doivent être prises afin de s’assurer d’injecter l’insuline dans le sac pour perfusion intraveineuse et non seulement dans l’orifice d’entrée.

4.5 Dose oubliée

On recommande aux patients qui suivent un traitement par insuline basale-bolus et qui oublient de prendre une dose prandiale de vérifier leur glycémie afin de déterminer si une dose d’insuline est requise. Lorsque nécessaire, Fiasp^® peut être administré jusqu’à 20 minutes après le début d’un repas. Les patients doivent reprendre l’horaire habituel au repas suivant.

5 SURDOSAGE

L’administration d’une quantité excessive d’insuline peut provoquer une hypoglycémie et, particulièrement si elle est administrée par voie intraveineuse, une hypokaliémie. Une hypoglycémie et une hypokaliémie graves et mettant la vie en danger peuvent se produire à la suite d’une dose excessive d’insuline par rapport aux aliments consommés, à la dépense énergétique ou aux deux (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]). Les épisodes d’hypoglycémie légère se traitent généralement par l’administration orale de glucose. Des changements en ce qui concerne la dose de médicament, les habitudes alimentaires et l’activité physique peuvent s’avérer nécessaires. Les épisodes d’hypoglycémie plus graves, caractérisés par un coma, des altérations neurologiques ou une crise convulsive, peuvent être traités au moyen de glucagon administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée ou de glucose concentré administré par voie intraveineuse. Un apport soutenu en glucides et une observation continue peuvent s’avérer nécessaires, car l’hypoglycémie peut réapparaître après un rétablissement clinique apparent. Il faut prendre les mesures appropriées pour corriger toute hypokaliémie.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET EMBALLAGE

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification numérique de drogue (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Description

Fiasp^® est une préparation d’insuline asparte prandiale à action rapide. L’insuline asparte est un homologue de l’insuline humaine ordinaire (sauf que l’acide aminé proline est remplacé par l’acide aspartique à la position b28), et elle est produite au moyen d’une technique de l’ADN recombiné, avec Saccharomyces cerevisiae.

Fiasp^® est une solution d’insuline asparte stérile, aqueuse, limpide et incolore.

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Fiasp^® se présente sous la forme d’une solution injectable limpide et incolore dans des fioles de 10 mL, des cartouches Penfill^® de 3 mL et des stylos jetables Fiasp^® FlexTouch^® de 3 mL.

Les cartouches Fiasp^® Penfill^® sont conçues pour être utilisées avec les dispositifs d’injection d’insuline Novo Nordisk ainsi que les aiguilles NovoFine^®, NovoFine^® Plus et NovoTwist^®. Les stylos préremplis Fiasp^® FlexTouch^® sont conçus pour être utilisés avec les aiguilles NovoFine^®, NovoFine^® Plus et NovoTwist^®.

Ingrédients actifs : un mL de solution contient 100 unités d’insuline asparte (ce qui équivaut à 3,5 mg).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter l’encadré « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » à la section 3.

Généralités

Comme pour toutes les insulines, la durée d’action de Fiasp^® peut varier chez différentes personnes ou chez une même personne selon la dose, le point d’injection, le débit sanguin, la température et le niveau d’activité physique.

Le stress ou une maladie concomitante, en particulier les infections et les affections fébriles, peuvent changer les besoins en insuline. Dans les cas décrits ici, les patients doivent contacter leur médecin et surveiller leur glycémie de près pour en assurer la maîtrise.

Les thiazolidinédiones (TZD), prises seules ou en association avec d’autres antidiabétiques (notamment l’insuline), peuvent provoquer une insuffisance cardiaque et un œdème. La prise d’insuline en association avec une TZD n’est pas indiquée dans le traitement du diabète sucré de type 2. Si l’administration d’une TZD en association avec une insuline, notamment Fiasp^®, est envisagée, consulter la monographie de la TZD en question (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]) pour connaître les mises en garde et les précautions à prendre.

L’expérience clinique avec les insulines à action rapide utilisées en association avec un agoniste du récepteur du GLP-1 est limitée.

Fiasp^® FlexTouch^®, Penfill^® ou tout dispositif d’injection d’insuline Novo Nordisk ne doivent pas être partagés entre les patients, même si une nouvelle aiguille est utilisée. Le partage présente un risque de transmission de pathogènes à diffusion hématogène.

Production d’anticorps

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, l’administration d’insuline peut entraîner la formation d’anticorps anti-insuline. La présence de tels anticorps peut nécessiter l’ajustement de la dose d’insuline pour corriger la tendance à l’hyperglycémie ou à l’hypoglycémie.

Dans le cadre d’une étude de 26 semaines contrôlée par traitement actif menée auprès de patients atteints de diabète de type 1 (N = 1 143), la plupart des sujets présentaient des anticorps anti-insuline au départ en raison d’une insulinothérapie antérieure. Le taux moyen d’anticorps anti-insuline asparte totaux était de 14,0 % B/T au départ et de 18,2 % B/T à la fin de l’essai pour Fiasp^® prandial; la variation par rapport au départ était semblable entre les trois groupes de traitement : Fiasp^® prandial, Fiasp^® postprandial et NovoRapid^® prandial.

Dans le cadre d’une étude de 26 semaines contrôlée par traitement actif menée auprès de patients pédiatriques atteints de diabète de type 1 (N = 777), le taux moyen total d’anticorps anti-insuline asparte était de 20,2 % B/T au départ et de 16,8 % B/T à la fin du traitement pour le groupe Fiasp^® prandial; la variation observée par rapport aux valeurs initiales était semblable dans les trois groupes de traitement : Fiasp^® prandial, Fiasp^® postprandial et NovoRapid^® prandial.

Prévention des mélanges accidentels et des erreurs de médicaments On doit aviser les patients de toujours vérifier l’étiquette de l’insuline avant chaque injection afin d’éviter tout mélange accidentel entre Fiasp^® et d’autres produits à base d’insuline. Les patients doivent vérifier visuellement les unités de la dose avant d’administrer Fiasp^®. Ils ont donc une exigence à respecter : ils doivent être en mesure de lire l’échelle de doses pour pouvoir s’autoadministrer le médicament. On doit aviser les patients qui sont aveugles ou qui ont une mauvaise vision de toujours demander l’aide d’une autre personne ayant une bonne vision et ayant reçu une formation pour l’administration d’insulines.

Endocrinien/métabolisme

Hypoglycémie

L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent de Fiasp^®, comme c’est le cas pour toute autre insulinothérapie (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES [8]). Les premiers symptômes de l’hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés dans certaines conditions, notamment un diabète présent depuis longtemps, une neuropathie diabétique, la prise de certains médicaments, par exemple des bêta-bloquants, ou une maîtrise intensifiée du diabète.

Il faut informer les patients chez qui la maîtrise glycémique est grandement améliorée (notamment par une insulinothérapie plus intensive) que les symptômes précurseurs habituels de l’hypoglycémie peuvent changer. Par ailleurs, ces symptômes peuvent disparaître chez les patients qui sont atteints de diabète depuis longtemps. Une hypoglycémie peut survenir si la dose d’insuline est trop élevée par rapport aux besoins (voir les sections EFFETS INDÉSIRABLES, Hypoglycémie [8] et SURDOSAGE [5]).

L’omission d’un repas ou une activité physique intense et imprévue peut causer une hypoglycémie.

L’hypoglycémie peut survenir quel que soit le type d’insuline utilisé et entraîner de la fatigue, des sueurs, des palpitations, une modification du comportement, la faim, des convulsions, un évanouissement, une altération temporaire ou permanente du fonctionnement du cerveau ou, dans des cas extrêmes et sans symptôme reconnaissable, la mort.

Certaines personnes pourraient ne pas se rendre compte que leur glycémie est faible.

Le moment auquel survient l’hypoglycémie concorde généralement avec le profil temps-action de la préparation d’insuline administrée. Fiasp^® présente un profil temps-action distinct (voir la section Pharmacocinétique) qui influe sur le moment auquel survient l’hypoglycémie. La pharmacodynamique de Fiasp^® fait en sorte qu’une hypoglycémie peut survenir plus rapidement après une injection de cette insuline qu’avec d’autres insulines prandiales.

Fiasp^® doit être administré jusqu’à 2 minutes avant le début d’un repas. Lorsque nécessaire, Fiasp^® peut être administré jusqu’à 20 minutes après le début du repas (voir la section ESSAIS CLINIQUES); on doit donc tenir compte du début d’action rapide chez les patients qui présentent un retard de la vidange gastrique.

Les maladies concomitantes associées aux reins et au foie, et celles qui touchent les glandes surrénales, la glande thyroïde ou l’hypophyse peuvent nécessiter une modification de la dose d’insuline.

Il arrive parfois que l’hypoglycémie entrave la capacité du patient de se concentrer et de réagir, ce qui constitue un risque dans les situations où ces capacités sont particulièrement importantes (par exemple, au volant d’une voiture ou aux commandes d’une machine). Cette consigne est particulièrement importante dans le cas des patients qui sont peu conscients ou inconscients des signes précurseurs d’une hypoglycémie ou qui ont des épisodes d’hypoglycémie fréquents. Il y a lieu de se demander s’il est opportun que ces patients conduisent.

Hyperglycémie

L’utilisation de doses inadéquates ou l’arrêt du traitement, particulièrement chez des patients qui ont besoin d’insuline, peut entraîner une hyperglycémie ou une acidocétose diabétique, ce qui peut mettre la vie du patient en danger.

Hyperglycémie et acidocétose causées par une défaillance du dispositif de pompe à insuline Des défaillances du dispositif de perfusion ou de la pompe peuvent provoquer rapidement une hyperglycémie et une acidocétose. Une identification et une correction rapide de la cause de l’hyperglycémie ou de la cétose sont nécessaires. Un traitement provisoire par injection sous-cutanée de Fiasp^® peut s’avérer nécessaire. Les patients qui ont recours à la perfusion sous-cutanée continue d’insuline (pompe à perfusion d’insuline) doivent être formés pour administrer l’insuline par injection; les patients doivent avoir un autre traitement par insuline à leur disposition en cas de défaillance de la pompe (voir les sections POSOLOGIE ET ADMINISTRATION [4] et ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT [11]).

Fertilité

Les études sur la reproduction animale n’ont révélé aucune différence entre l’insuline asparte et l’insuline humaine en ce qui concerne la fertilité.

Hypokaliémie

Tous les produits à base d’insuline, y compris Fiasp^®, portent le potassium à passer du compartiment extracellulaire au compartiment intracellulaire, ce qui peut mener à une hypokaliémie. Si cette dernière n’est pas traitée, elle peut causer une paralysie respiratoire, une arythmie ventriculaire et la mort. La prudence est de mise chez les patients qui risquent de présenter une hypokaliémie (notamment ceux recevant des médicaments hypokaliémiants ou des médicaments sensibles aux taux de potassium sériques, ceux recevant l’insuline par voie intraveineuse, ou ceux ayant perdu du potassium d’une autre façon, par exemple une diarrhée) (voir la section SURDOSAGE [5]).

Immunitaire

Réaction allergique locale

Comme c’est le cas pour toute insulinothérapie, une éruption cutanée, de la rougeur, des démangeaisons, un bleu ou de l’inflammation peuvent survenir au point d’injection de Fiasp^® (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES [8]). La plupart de ces réactions disparaissent habituellement après quelques jours ou quelques semaines. Elles peuvent survenir si l’injection n’est pas effectuée de façon appropriée (irritants présents dans l’agent utilisé pour nettoyer la peau ou mauvaise technique d’injection), ou si le patient est allergique à l’insuline ou à l’un des excipients (voir la section CONTRE-INDICATIONS [2]). Des réactions locales et des cas de myalgie généralisée ont été signalés avec le métacrésol, un excipient de Fiasp^®. Dans de rares cas, elles peuvent nécessiter l’interruption du traitement par Fiasp^®.

Lipodystrophie et amyloïdose cutanée

L’administration sous-cutanée de produits d’insuline, y compris Fiasp^®, peut entraîner une lipoatrophie (amincissement du tissu adipeux), une lipohypertrophie (épaississement du tissu adipeux) ou une amyloïdose cutanée localisée (bosses) pouvant modifier l’absorption de l’insuline.

Les patients doivent être informés qu’il faut assurer une rotation continue des points d’injection pour réduire le risque de lipodystrophie et d’amyloïdose cutanée. Il faut conseiller aux patients de consulter leur professionnel de la santé s’ils remarquent l’un de ces symptômes et avant un changement de point d’injection. Il existe un risque potentiel de retard de l’absorption de l’insuline et de détérioration de la maîtrise glycémique à la suite d’injections d’insuline dans des points présentant ces réactions. On a signalé qu’un changement soudain de point d’injection pour un point situé dans une région non touchée entraînait une hypoglycémie. La surveillance de la glycémie est recommandée après le changement du point d’injection d’une région touchée à une région non touchée, et l’ajustement de la dose des médicaments antidiabétiques peut être envisagé.

Réaction allergique systémique

Comme les autres insulinothérapies, Fiasp^® a rarement causé des réactions allergiques systémiques. Ces réactions peuvent être caractérisées par des éruptions cutanées généralisées accompagnées de prurit, un essoufflement, une respiration sifflante et une baisse de la tension artérielle. Dans les cas graves, par exemple dans le cas d’une réaction anaphylactique, la vie du patient peut être en danger. En cas de réactions d’hypersensibilité, il faut interrompre le traitement par Fiasp^®, administrer le traitement de référence et surveiller le patient jusqu’à la disparition des signes et des symptômes.

Instauration de l’insulinothérapie et intensification de la maîtrise glycémique

L’intensification ou l’amélioration rapide de la maîtrise glycémique a été associée aux affections suivantes : trouble de la réfraction oculaire temporaire et réversible, aggravation de la rétinopathie diabétique, neuropathie périphérique douloureuse aiguë et œdème périphérique. Cependant, la maîtrise à long terme de la glycémie diminue le risque de rétinopathie diabétique et de neuropathie.

Surveillance et tests de laboratoire

Comme pour toute insulinothérapie, on doit envisager le besoin d’une autosurveillance régulière de la glycémie lorsqu’on utilise Fiasp^®, afin d’obtenir une maîtrise glycémique optimale. Des mesures périodiques de l’hémoglobine glycosylée sont recommandées pour la surveillance de la maîtrise glycémique à long terme. Dans le cas de patientes enceintes, un suivi rigoureux est nécessaire tout au long de la grossesse. Durant la période périnatale, il faut surveiller étroitement les nouveau-nés de mères diabétiques.

Mélange d’insulines : NE PAS diluer ou mélanger Fiasp^® avec tout autre produit ou solution d’insuline, à l’exception de liquides pour perfusion i.v. sous supervision médicale.

Autre

La présence de maladies comme l’acromégalie, le syndrome de Cushing, l’hyperthyroïdie et le phéochromocytome peut compliquer la maîtrise du diabète sucré.

Insuffisance rénale et hépatique

Une insuffisance rénale ou hépatique peut faire diminuer les besoins en insuline du patient. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, la surveillance de la glycémie doit être accrue et la dose doit être ajustée sur une base individuelle.

Les patients présentant une insuffisance rénale légère et un nombre limité de patients atteints d’une insuffisance rénale modérée ou d’une insuffisance hépatique ont été inclus dans les études cliniques contrôlées. C’est pourquoi les données sur le profil d’innocuité sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou chez ceux atteints d’une insuffisance rénale modérée à grave (voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE [10]).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de Fiasp^® pendant la grossesse n’a pas été étudiée. On doit conseiller aux patientes de discuter avec leur professionnel de la santé si elles souhaitent devenir enceintes ou si elles le deviennent. Fiasp^® ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Voir la section TOXICOLOGIE NON CLINIQUE (16) pour consulter les études effectuées chez l’animal.

L’intensification de la maîtrise glycémique et la surveillance des femmes enceintes atteintes de diabète ou ayant des antécédents de diabète de grossesse sont recommandées tout au long de la grossesse ainsi que chez les femmes qui désirent devenir enceintes. Les besoins en insuline diminuent habituellement durant le premier trimestre et s’accroissent au cours des deuxième et troisième trimestres. Après l’accouchement, les besoins en insuline reviennent habituellement rapidement aux valeurs d’avant grossesse. Une surveillance attentive de l’équilibre glycémique est essentielle chez ces patientes.

7.1.2 Allaitement

On ignore si Fiasp^® passe en quantité importante dans le lait humain. Il faut donc faire preuve de prudence lorsque Fiasp^® est administré à une femme qui allaite. Un ajustement de la dose d’insuline, du plan de repas ou des deux peut s’avérer nécessaire chez les femmes diabétiques qui allaitent.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : l’innocuité et l’efficacité de Fiasp^® dans le traitement du diabète sucré ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus. Fiasp^® n’a pas fait l’objet d’études chez les patients pédiatriques atteints de diabète sucré de type 1 âgés de moins de 2 ans ou chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 âgés de moins de 18 ans.

Afin d’éviter une hypoglycémie nocturne, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée si ce médicament est administré après le début du dernier repas de la journée.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) :

Diabète de type 1 :

Les données probantes sur l’utilisation de Fiasp^® chez les patients âgés atteints de diabète de type 1 sont limitées. Dans le cadre d’une étude clinique contrôlée, 58 des 763 patients (0,08 %) sous Fiasp^® atteints de diabète de type 1 étaient âgés de 65 ans ou plus; parmi ces 58 patients, 7 étaient âgés de 75 ans ou plus.

Diabète de type 2 :

Dans le cadre de deux études cliniques contrôlées, 133 des 456 patients (29 %) sous Fiasp^® atteints de diabète de type 2 étaient âgés de 65 ans ou plus; 17 des 456 patients (3,7 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale quant à l’efficacité ou à l’innocuité n’a été observée entre ces patients plus âgés et ces patients plus jeunes.

Comme pour toutes les insulines, on doit faire preuve de prudence lorsque Fiasp^® est administré à des patients âgés. Chez les patients âgés atteints de diabète, on doit déterminer prudemment la dose initiale, les augmentations de dose et la dose d’entretien pour éviter une hypoglycémie. L’hypoglycémie peut être plus difficile à déceler chez les personnes âgées. Voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypoglycémie [7], EFFETS INDÉSIRABLES [8] et ESSAIS CLINIQUES.

Une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique visant à évaluer l’effet de l’âge sur la rapidité d’action de Fiasp^® a été menée (voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE [10]).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont également présentés ailleurs dans la présente monographie :

• hypoglycémie (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]).
• réactions allergiques (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les données présentées dans le Tableau 2 portent sur l’exposition de 763 patients adultes atteints de diabète de type 1 à Fiasp^®. Ces patients participaient à un essai contrôlé par traitement actif de 26 semaines (étude 3852), dont la durée moyenne était de 25,3 semaines La population de patients atteints de diabète de type 1 présentait les caractéristiques suivantes : l’âge moyen était de 44,4 ans et la durée moyenne du diabète était de 19,9 ans; 59 % des patients étaient des hommes, 93,3 % des patients étaient de race blanche, 2,3 % étaient de race afro-américaine et 6,9 % étaient d’origine hispanique. L’IMC moyen était de 26,7 kg/m². Le taux d’HbA_1c moyen était de 7,61 % au départ.

Les données présentées dans le Tableau 3 portent sur l’exposition de 341 patients adultes atteints de diabète de type 2 à Fiasp^®. Ces patients participaient à un essai contrôlé par traitement actif de 26 semaines (étude 3853), dont la durée moyenne était de 24,5 semaines. La population de patients atteints de diabète de type 2 présentait les caractéristiques suivantes : l’âge moyen était de 59,6 ans et la durée moyenne du diabète était de 13,2 ans; 47,2 % des patients étaient des hommes, 80,3 % des patients étaient de race blanche, 6,4 % étaient de race afro-américaine et 7,5 % étaient d’origine hispanique. L’IMC moyen était de 31,5 kg/m². Le taux d’HbA_1c moyen était de 7,96 % au départ.

Tableau 2 Effets indésirables observés chez les patients adultes atteints de diabète de type 1 (fréquence ≥ 1 %)

* L’hypoglycémie confirmée (classification de Novo Nordisk) comprend les épisodes où un sujet était incapable de se traiter et/ou présentait une glycémie < 3,1 mmol/L.

** Hypoglycémie grave (classification de l’American Diabetes Association – ADA) : un épisode nécessitant l’aide d’une autre personne pour administrer activement des glucides, du glucagon ou d’autres mesures de réanimation. *** Taux de fréquence liés aux injections d’insuline basale et en bolus.

Tableau 3 Effets indésirables observés chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 (fréquence ≥ 1 %)

* L’hypoglycémie confirmée (classification de Novo Nordisk) comprend les épisodes où un sujet était incapable de se traiter et/ou présentait une glycémie < 3,1 mmol/L.

** Hypoglycémie grave (classification de l’ADA) : un épisode nécessitant l’aide d’une autre personne pour administrer activement des glucides, du glucagon ou d’autres mesures de réanimation.

Les données présentées dans le Tableau 4 portent sur l’exposition de 236 patients adultes atteints de diabète de type 1 à Fiasp^® administré par perfusion sous-cutanée continue d’insuline (PSCI). Ces patients participaient à un essai contrôlé par traitement actif de 16 semaines (étude 3854), dont la durée moyenne était de 16,0 semaines. La population de patients atteints de diabète de type 1 traitée par PSCI présentait les caractéristiques suivantes : l’âge moyen était de 43,5 ans et la durée moyenne du diabète était de 24,2 ans; 43,0 % des patients étaient des hommes, 88,8 % des patients étaient de race blanche, 1,5 % étaient de race afro-américaine et 2,8 % étaient d’origine hispanique. L’IMC moyen était de 26,33 kg/m². Le taux d’HbA_1c était de 7,49 % au départ.

Tableau 4 Effets indésirables observés chez les patients adultes atteints de diabète de type 1 traités par PSCI (fréquence ≥ 1 %)

* L’hypoglycémie confirmée (classification de Novo Nordisk) comprend les épisodes où un sujet était incapable de se traiter et/ou présentait une glycémie < 3,1 mmol/L.

** Hypoglycémie grave (classification de l’ADA) : un épisode nécessitant l’aide d’une autre personne pour administrer activement des glucides, du glucagon ou d’autres mesures de réanimation.

Les données présentées dans le Tableau 5 portent sur l’exposition de 519 patients pédiatriques atteints de diabète de type 1 à Fiasp^®. Ces patients participaient à un essai contrôlé par traitement actif de 26 semaines (étude 4101), dont la durée moyenne était de 25,7 semaines. La population de patients pédiatriques atteints de diabète de type 1 présentait les caractéristiques suivantes : l’âge moyen était de 11,68 ans et la durée moyenne du diabète était de 4,38 ans; 53,9 % des patients étaient des hommes, 81,3 % des patients étaient de race blanche, 1,9 % étaient de race afro-américaine et 5,8 % étaient d’origine hispanique. L’IMC moyen était de 19,66 kg/m². Le taux d’HbA_1c était de 7,56 % au départ.

Tableau 5 Effets indésirables observés chez les patients pédiatriques atteints de diabète de type 1 (fréquence ≥ 1 %)

* Hypoglycémie grave ou confirmée par test de glycémie : épisode considéré grave selon la classification des lignes directrices de 2014 de l’ISPAD et/ou une valeur de glycémie plasmatique consignée < 3,1 mmol/L (56 mg/dL). ** Hypoglycémie grave : épisode considéré grave selon la classification des lignes directrices de 2014 de l’ISPAD. *** Taux de fréquence liés aux injections d’insuline basale et en bolus.

Hypoglycémie

L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent observé chez les patients sous insuline, y compris Fiasp^® (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]).

Une hypoglycémie peut survenir si la dose d’insuline est trop élevée par rapport aux besoins. Une hypoglycémie grave peut entraîner un évanouissement et/ou des convulsions et peut causer une altération temporaire ou permanente du fonctionnement du cerveau ou même la mort. Les symptômes de l’hypoglycémie surviennent habituellement de façon soudaine. Ils peuvent comprendre les symptômes suivants : sueurs froides, peau pâle et froide, fatigue, nervosité ou tremblements, anxiété, fatigue ou faiblesse inhabituelle, confusion, difficulté à se concentrer, somnolence, faim excessive, changements de la vision, maux de tête, nausées et palpitations.

Les pourcentages de participants randomisés pour recevoir Fiasp^®, ayant présenté au moins un épisode d’hypoglycémie lors d’essais cliniques menés chez des patients adultes atteints de diabète de type 1 ou de type 2, sont présentés dans les Tableaux 2 et 3, respectivement. Le pourcentage de participants randomisés pour recevoir Fiasp^®, ayant présenté au moins un épisode d’hypoglycémie lors d’essais cliniques menés chez des patients adultes atteints de diabète de type 1 traités par PSCI, est présenté dans le Tableau 4. Le pourcentage de participants randomisés pour recevoir Fiasp^®, ayant présenté au moins un épisode d’hypoglycémie lors d’essais cliniques menés chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 1, est présenté dans le Tableau 5. Une hypoglycémie grave a été définie comme étant un épisode nécessitant l’aide d’une autre personne pour administrer activement des glucides, du glucagon ou d’autres mesures de réanimation. Un épisode d’hypoglycémie confirmée a été défini comme étant un épisode d’hypoglycémie grave ou un épisode caractérisé par une glycémie plasmatique, mesurée en laboratoire ou par le patient, inférieure à 3,1 mmol/L (c.-à-d. avec ou sans symptômes d’hypoglycémie).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques généralisées graves, y compris l’anaphylaxie, des réactions cutanées généralisées, un œdème de Quincke, un bronchospasme, une hypotension et un choc peuvent survenir avec toute insuline, y compris Fiasp^®, et peuvent mettre la vie en danger (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]).

Dans le cadre du programme clinique (n = 1 244), des réactions d’hypersensibilité généralisée (se manifestant par des éruptions cutanées généralisées et un œdème au visage) ont été signalées chez 0,2 % des patients adultes sous Fiasp^®. Des réactions allergiques cutanées ont été signalées avec Fiasp^® chez 1,5 % des patients adultes du programme clinique, y compris les suivantes : eczéma, éruptions cutanées, éruptions prurigineuses, urticaire et dermatite.

Dans l’étude sur la PSCI, des réactions allergiques ont été signalées chez 4,2 % des patients adultes atteints de diabète de type 1 traités par Fiasp^®.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Une lipodystrophie (y compris la lipohypertrophie ou lipoatrophie) et une amyloïdose cutanée peuvent survenir au point d’injection et retarder l’absorption locale de l’insuline. Dans le cadre du programme clinique (n = 1 244), une lipodystrophie a été signalée au point d’injection/de perfusion chez des patients sous Fiasp^® (0,5 % p/r à 0,2 % pour le comparateur) (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7]).

Réactions au point d’injection ou de perfusion

Comme pour toute insulinothérapie, les patients peuvent présenter des éruptions cutanées, des rougeurs, de l’inflammation, de la douleur, des ecchymoses ou des démangeaisons au point d’injection ou de perfusion de Fiasp^®. Dans le cadre du programme clinique (n = 1 219), des réactions au point d’injection sont survenues chez 1,5 % des patients adultes sous Fiasp^®. Dans le cadre du programme clinique relatif à l’administration à l’aide d’une pompe, les patients adultes atteints de diabète de type 1 recevant Fiasp^® à l’aide d’une pompe ont signalé 10,0 % de réactions au point de perfusion (p/r à 8,3 % dans le groupe recevant NovoRapid^®).

Gain de poids

Un gain de poids est survenu durant des insulinothérapies, y compris Fiasp^®. Il a été attribué aux effets anaboliques de l’insuline. Dans le cadre du programme clinique, les patients adultes sous Fiasp^® prandial atteints de diabète de type 1 (étude 3852) ont présenté un gain de poids moyen de 0,67 kg, tandis que les patients adultes atteints de diabète de type 2 ont présenté un gain de poids moyen de 2,68 kg après 26 semaines de traitement (voir la section ESSAIS CLINIQUES). Dans la population de patients atteints de diabète de type 2 (étude 3853), l’événement indésirable « gain de poids », évalué par l’investigateur comme étant possiblement ou probablement lié à Fiasp^®, a été signalé chez 7 patients adultes (2,1 %).

8.2.1 Effets indésirables observés dans les essais cliniques – Enfants

L’innocuité et l’efficacité ont été évaluées dans le cadre d’un essai thérapeutique de confirmation mené chez des enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints de diabète sucré de type 1. Dans l’essai, 519 enfants étaient traités par Fiasp^®. Dans l’ensemble, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables survenus chez les enfants n’indiquent aucune différence par rapport à l’expérience de la population adulte. La lipodystrophie (y compris lipohypertrophie, lipoatrophie) au point d’injection a été signalée plus souvent chez les enfants que chez les adultes. Pour les données relatives à la lipodystrophie dans la population de patients pédiatriques, voir le tableau 5.

Il faut surveiller de près la glycémie chez les patients pédiatriques (voir la section ESSAIS CLINIQUES).

8.3 Effets indésirables peu courants observés dans les essais cliniques

En outre, les événements indésirables suivants ont été évalués comme étant possiblement ou probablement liés à Fiasp^® par l’investigateur, à une fréquence de < 1 % dans le cadre du programme clinique.

• Troubles cardiaques : palpitations
• Troubles congénitaux, héréditaires et génétiques : daltonisme
• Troubles de la vue : vision floue
• Troubles gastro-intestinaux : nausées et selles dures
• Troubles généraux et anomalies au point d’injection : ecchymoses, érythème, hématome, hypertrophie et réactions au point d’injection, induration et prurit au point de perfusion, asthénie, fatigue, faim, enflure locale, œdème et œdème périphérique
• Troubles du système immunitaire : hypersensibilité
• Infections et infestations : rhinopharyngite
• Blessures, empoisonnement et complications de l’administration : surdosage accidentel, administration d’une dose supplémentaire et chute
• Examens : augmentation du poids, diminution de la numération plaquettaire, augmentation du ratio albumine/créatinine dans l’urine et résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète sucré, hyperglycémie et surpoids
• Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs : myalgie, enflure des articulations et douleurs musculo-squelettiques

• Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) :

  myxome cardiaque

• Troubles du système nerveux : inconscience hypoglycémique, étourdissements et neuroglycopénie
• Troubles psychiatriques : désorientation et anxiété
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : embolie pulmonaire (avec issue mortelle)
• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit, lipodystrophie acquise, masse cutanée et ecchymoses

8.3.1 Effets indésirables peu courants observés dans les essais cliniques – Enfants

Voir la section 8.2.1 « Effets indésirables observés dans les essais cliniques – Enfants ».

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Un certain nombre de produits médicinaux interagissent avec le métabolisme du glucose. Lorsque Fiasp^® est administré en association avec ces médicaments, il pourrait être nécessaire de surveiller la glycémie plus fréquemment.

Les substances suivantes peuvent faire diminuer les besoins en insuline : agents antidiabétiques (agonistes des récepteurs du GLP-1, inhibiteurs de la DPP-4, inhibiteurs du SGLT2), inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, disopyramide, fibrates, fluoxétine, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), pentoxifylline, pramlintide, propoxyphène, salicylés, analogues de la somatostatine (p. ex. octréotide) et antibiotiques sulfamidés

Les substances suivantes peuvent faire augmenter les besoins en insuline : antipsychotiques atypiques (p. ex. olanzapine et clozapine), corticostéroïdes, danazol, diurétiques, œstrogènes, glucagon, isoniazide, niacine, contraceptifs oraux, phénothiazines, progestogènes (p. ex. dans les contraceptifs oraux), inhibiteurs de la protéase, somatropine, agents sympathomimétiques (p. ex. albutérol, épinéphrine, terbutaline) et hormones thyroïdiennes

Les substances suivantes peuvent faire diminuer ou augmenter les besoins en insuline :

octréotide/lanréotide, alcool, bêta-bloquants, clonidine et sels de lithium; la pentamidine peut causer une hypoglycémie, qui peut parfois être suivie d’une hyperglycémie

Les substances suivantes peuvent masquer les symptômes de l’hypoglycémie : bêta-bloquants, clonidine, guanéthidine et réserpine

Autres :

afin qu’on évite l’apparition ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaque, l’utilisation des thiazolidinédiones (TZD) en traitement d’association avec l’insuline n’est pas indiquée (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS [7])

9.5 Interactions médicament-aliment

Voir la section 10.1 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Mode d’action, pour connaître les interactions avec les aliments et la section 6 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour savoir quand il faut consommer des aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec des tests de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La principale activité de Fiasp^® est la régulation du métabolisme du glucose. Les insulines, y compris l’insuline asparte, l’ingrédient actif de Fiasp^®, exercent leur action particulière en se liant aux récepteurs de l’insuline. L’insuline liée aux récepteurs abaisse la glycémie en facilitant la captation cellulaire du glucose dans les muscles squelettiques et les tissus adipeux et en inhibant la production hépatique de glucose.

10.2 Pharmacodynamie

Selon les résultats pharmacodynamiques des trois essais de clamp euglycémique menés chez des patients adultes atteints de diabète de type 1, le début d’action survient 5 minutes plus tôt, et le délai avant l’atteinte du débit maximal de perfusion du glucose est plus court d’environ 11 minutes avec Fiasp^® qu’avec NovoRapid^®.

La durée d’action de Fiasp^® était plus courte et son effet hypoglycémiant tardif était 10 % moins élevé que celui de NovoRapid^®. L’effet hypoglycémiant total (ASC_{VPG [0-12 h]}) et maximal (VPG_max) était comparable entre Fiasp^® et NovoRapid^®; l’effet hypoglycémiant total et maximal de Fiasp^® a augmenté de façon linéaire avec l’augmentation de la dose dans l’intervalle thérapeutique.

Les fluctuations quotidiennes entre les patients sur le plan de l’effet hypoglycémiant étaient faibles avec Fiasp^®, tant en ce qui concerne l’effet hypoglycémiant précoce (ASC_{VPG, 0-1 h}, CV : ~26 %), l’effet hypoglycémiant total (ASC_{VPG, 0-12 h}, CV : ~18 %) que l’effet hypoglycémiant maximal (VPG_max, CV : 19 %).

Dans le cadre d’essais biologiques normalisés chez la souris et le lapin, une unité de Fiasp^® avait le même effet hypoglycémiant qu’une unité de NovoRapid^®. Chez l’humain, l’effet de Fiasp^® est plus rapide en ce qui concerne l’absorption et le délai d’apparition dans la circulation par rapport à NovoRapid^®, en raison de son absorption plus rapide après l’injection sous-cutanée.

La durée d’action de Fiasp^® est de 3 à 5 heures. Fiasp^® peut être administré jusqu’à 20 minutes après le début d’un repas. L’effet maximal survient de 1 à 3 heures après son injection et l’effet dure de 3 à 5 heures.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Après une injection sous-cutanée (0,2 unité/kg) chez des volontaires en bonne santé, la biodisponibilité absolue de l’insuline asparte était d’environ 80 % à la suite de l’administration s.c. d’insuline asparte à action rapide dans l’abdomen (83 %), le deltoïde (77 %) et la région des cuisses (77 %).

Les propriétés pharmacocinétiques de Fiasp^® ont été évaluées chez des volontaires en bonne santé et des patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2.

Fiasp^® est une préparation d’insuline asparte prandiale, dans laquelle la niacinamide (vitamine B₃) permet une absorption initiale plus rapide de l’insuline, ce qui entraîne un plus court délai d’exposition et une plus grande exposition précoce à l’insuline que NovoRapid^®.

Fiasp Temps depuis l’ injection (minutes)

NovoRapid Traitement

Figure 1 Profils moyens d’insuline chez les patients adultes atteints de diabète de type 1 (0 à 2 heures) après une injection sous-cutanée (s.c.)

Selon les résultats pharmacocinétiques de six essais menés chez des patients adultes atteints de diabète de type 1, le délai moyen d’apparition était d’environ 4 minutes avec Fiasp^® et 9 minutes avec NovoRapid^®.

Le Tableau 6 présente les résultats pharmacocinétiques de six essais menés chez des patients adultes atteints de diabète de type 1.

Tableau 6 Rapport « exposition à l’insuline de Fiasp® / exposition à l’insuline de NovoRapid^® »

L’intervalle de confiance à 95 % est indiqué entre []. * En fonction du sérum exempt d’insuline asparte; ASC = aire sous la courbe; C_max = concentration maximale observée

Distribution :

L’insuline asparte a une faible affinité pour les protéines plasmatiques (< 10 %), semblable à celle observée avec l’insuline humaine ordinaire.

Élimination

Après l’administration par voie sous-cutanée, la demi-vie de Fiasp^® est de 57 minutes et est comparable à celle de NovoRapid^®. La dégradation de l’insuline asparte est semblable à celle de l’insuline humaine; tous les métabolites produits sont inactifs.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants

Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 à 18 ans) atteints de diabète de type 1, Fiasp^® a montré un plus court délai d’exposition ainsi qu’une plus grande exposition précoce à l’insuline, tout en maintenant une exposition totale et une concentration maximale semblables comparativement à NovoRapid^®.

Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 à 18 ans) atteints de diabète de type 1, le délai d’exposition et l’exposition précoce à l’insuline associés à Fiasp^® étaient semblables à ceux des patients adultes atteints de diabète de type 1. L’exposition totale de Fiasp^® était plus faible chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes après l’administration d’une dose de 0,2 unité/kg de poids corporel, tandis que la concentration maximale sérique d’insuline asparte était similaire entre les groupes d’âge.

• Personnes âgées

Les propriétés pharmacocinétiques de Fiasp^® et de NovoRapid^® ont été évaluées lors d’une étude à dose unique menée chez 67 sujets (30 patients âgés; 37 patients adultes plus jeunes) atteints de diabète de type 1.

Chez les patients âgés atteints de diabète de type 1, Fiasp^® a montré un plus court délai d’exposition ainsi qu’une plus grande exposition précoce à l’insuline, tout en maintenant une exposition totale et une concentration maximale semblables comparativement à NovoRapid^®.

• Sexe

L’effet du sexe sur la pharmacocinétique de Fiasp^® a été examiné lors d’une analyse d’essais croisés des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Fiasp^® a montré un plus court délai d’exposition et une plus grande exposition précoce à l’insuline comparativement à NovoRapid^®, tout en maintenant une exposition totale et une concentration maximale semblables, à la fois chez les patientes et les patients atteints de diabète de type 1.

• Origine ethnique

L’effet de la race et de l’origine ethnique (afro-américaine p/r à blanche, et origine hispanique p/r à origine non hispanique) sur l’exposition totale à l’insuline de Fiasp^® a été évalué lors d’une analyse d’essais croisés des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, menées chez des patients atteints de diabète de type 1. Avec Fiasp^®, aucune différence quant à l’exposition n’a été observée entre les divers groupes raciaux et ethniques examinés.

• Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de Fiasp^® n’a pas été examiné (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale et hépatique). Toutefois, la substance active dans Fiasp^®, soit l’insuline asparte (NovoRapid^®), a été étudiée. Une dose sous-cutanée unique d’insuline asparte (0,06 unité/kg) a été administrée lors d’une étude ouverte portant sur l’administration d’une seule dose. Cette étude a été menée auprès de 24 sujets (N = 6/groupe), qui présentaient différents degrés d’atteinte hépatique (légère, modérée, grave) et dont les scores sur l’échelle de Child-Pugh allaient de 0 (volontaire en bonne santé) à 12 (insuffisance grave). Dans le cadre de cette étude de petite envergure, il n’y avait aucune corrélation entre le degré d’atteinte hépatique et les paramètres pharmacocinétiques de l’insuline asparte.

• Insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur l’exposition totale à l’insuline de Fiasp^® a été évalué lors d’une analyse d’essais croisés des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, menées chez des patients atteints de diabète de type 1. La fonction rénale a été déterminée à l’aide de la clairance de la créatinine (Cl_cr), comme suit : ≥ 90 mL/min (normale) (N = 546), 60 à 89 mL/min (légère), 30 à 59 mL/min (modérée). Une plus grande exposition totale à l’insuline a été observée en cas de diminution de la fonction rénale avec Fiasp^®. Cependant, chez les patients atteints de diabète de type 1 et présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, on a noté une variabilité entre les sujets sur le plan de l’exposition totale à l’insuline. Comme c’est le cas avec toutes les insulines, il faut donc surveiller la glycémie plus fréquemment et ajuster la dose de Fiasp^® sur une base individuelle chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

• Obésité

L’effet de l’indice de masse corporelle (IMC) sur la pharmacocinétique de Fiasp^® a été examiné lors d’une analyse d’essais croisés des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Chez les patients atteints de diabète de type 1, la plus grande exposition précoce à l’insuline observée avec Fiasp^®, comparativement à NovoRapid^®, a été maintenue pour tous les niveaux d’IMC, et cette différence entre les traitements a augmenté parallèlement à l’augmentation de l’IMC. L’exposition totale et maximale à l’insuline était comparable entre Fiasp^® et NovoRapid^® pour tous les niveaux d’IMC.

L’effet de l’IMC sur l’exposition totale à l’insuline de Fiasp^® a été évalué lors d’une analyse d’essais croisés des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, menées chez des patients atteints de diabète de type 1. Aucune relation entre l’exposition totale à l’insuline de Fiasp^® et l’IMC n’a été observée.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Fiasp^® doit être conservé au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C (entre 36 °F et 46 °F), et non au congélateur ou près du congélateur. Fiasp^® ne doit pas être exposé à la chaleur ou à la lumière. Il ne faut pas congeler Fiasp^® et il ne faut pas utiliser Fiasp^® s’il a été congelé. Fiasp^® ne doit pas être aspiré dans une seringue ni conservé pour une utilisation ultérieure.

Fioles de Fiasp^® :

Après la première utilisation, la fiole peut être conservée à une température inférieure à 30 °C (86 °F) ou au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C (entre 36 °F et 46 °F) jusqu’à 28 jours. Elle doit être conservée à l’abri de la lumière et de la chaleur excessive pendant l’utilisation. N’utiliser le produit que s’il a une apparence limpide et presque incolore.

Les fioles non perforées peuvent être utilisées jusqu’à la date de péremption imprimée sur l’étiquette lorsqu’elles sont conservées au réfrigérateur. Les fioles non utilisées doivent être conservées dans leur emballage afin de les protéger de la saleté et de la lumière.

Fiasp^® Penfill^® :

Après la première utilisation, la cartouche Penfill^® peut être conservée jusqu’à 28 jours. Ne pas conserver la cartouche Penfill^® à une température supérieure à 30 °C (86 °F). La cartouche Penfill^® ne doit pas être réfrigérée. Si la cartouche est transportée comme cartouche de rechange et qu’elle n’est pas utilisée, elle doit être conservée dans son emballage afin d’être protégée de la lumière.

Fiasp^® FlexTouch^® :

Lorsqu’un stylo Fiasp^® FlexTouch^® est perforé, il peut être conservé pendant 28 jours à température ambiante n’excédant pas 30 °C (86 °F) ou au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C (entre 36 °F et 46 °F), sans qu’une aiguille y soit fixée, mais il ne doit pas être exposé à une chaleur excessive ni à la lumière. Un stylo Fiasp^® FlexTouch^® non perforé peut être utilisé jusqu’à la date de péremption imprimée sur l’étiquette si le stylo est conservé au réfrigérateur. Laissez le capuchon sur le stylo afin de le protéger de la lumière. Gardez les stylos Fiasp^® FlexTouch^® inutilisés dans l’emballage afin de les garder propres et de les protéger de la lumière.

Retirez toujours l’aiguille après chaque injection, puis rangez votre stylo Fiasp^® FlexTouch^® sans qu’une aiguille y soit fixée. Cette mesure de précaution aide à prévenir la contamination et/ou l’infection ou les fuites d’insuline, et assure l’administration de la dose exacte. Utilisez toujours une aiguille neuve à chaque injection pour prévenir la contamination.

Les conditions d’entreposage sont résumées au Tableau 7.

Tableau 7 Conditions d’entreposage pour la fiole Fiasp^®, Penfill^® et FlexTouch^®

^* En cas d’utilisation dans une pompe à perfusion d’insuline, la durée totale d’entreposage du médicament ouvert est de 28 jours; cette durée comprend les 6 jours que le médicament passe dans la pompe.

Entreposage de Fiasp^® dans des pompes à perfusion d’insuline :

Pour éviter la dégradation de l’insuline, il faut remplacer Fiasp^® dans le réservoir de la pompe :

• au moins tous les 6 jours, ou conformément au manuel de l’utilisateur de la pompe, selon le délai le plus court.
• après une exposition à des températures supérieures à 37 °C.

Le dispositif de perfusion et le point d’insertion du dispositif de perfusion doivent être changés selon le manuel de l’utilisateur du fabricant.

Entreposage de Fiasp^® dans des liquides pour perfusion :

Les sacs pour perfusion, préparés comme l’indique la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, sont stables à la température ambiante pendant 24 heures.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Penfill^®/FlexTouch^® : les aiguilles et Fiasp^® Penfill^®/FlexTouch^® ne doivent pas être partagés. La cartouche ne doit pas être remplie de nouveau.

Fiasp^® ne doit pas être utilisé s’il n’a pas une apparence limpide et incolore.

Fiasp^® ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.

Penfill^®/FlexTouch^® : le patient doit être informé qu’il doit jeter l’aiguille après chaque injection.

Penfill^®/FlexTouch^® : en cas d’urgence (hospitalisation ou mauvais fonctionnement d’un stylo), un dispositif d’injection d’insuline de rechange ainsi que Penfill^® ou FlexTouch^® et de nouvelles aiguilles doivent être transportés avec vous.

Fiole : Fiasp^® peut être utilisé dans une pompe à perfusion d’insuline (perfusion sous-cutanée continue d’insuline). L’évaluation des tubulures dont la surface interne est en polyéthylène ou en polyoléfine indique qu’elles peuvent être utilisées avec ce type de pompe.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : insuline asparte injection

Nom chimique : analogue de l’insuline humaine ordinaire asp B28

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅₆H₃₈₁N₆₅O₇₉S₆ et 5 825,8 g/mole

Formule de structure :

Figure 2 Formule de structure de l’insuline asparte

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

L’efficacité de Fiasp^® (administré au début d’un repas ou après un repas chez des patients adultes atteints de diabète de type 1, et utilisé en association avec une insuline basale administrée une ou deux fois par jour) a été évaluée dans le cadre d’un essai randomisé et contrôlé par témoin actif, visant à traiter les patients jusqu’à l’obtention des valeurs cibles.

L’efficacité de Fiasp^® (administré au début d’un repas chez des patients adultes atteints de diabète de type 2, et utilisé en association avec la metformine et une insuline basale administrées une fois par jour) a été évaluée dans le cadre de deux essais randomisés et contrôlés par témoin actif, visant à traiter les patients jusqu’à l’obtention des valeurs cibles.

L’efficacité de Fiasp^® (administré par perfusion sous-cutanée continue d’insuline [PSCI] à l’aide d’une pompe externe), comparativement à celle de NovoRapid^®, a été évaluée auprès de 472 adultes atteints de diabète de type 1.

L’efficacité de Fiasp^® a également été évaluée dans le cadre d’une étude randomisée et contrôlée par traitement actif de 26 semaines, visant à traiter les patients pédiatriques (âgés de 2 ans ou plus) atteints de diabète de type 1 jusqu’à l’obtention des valeurs cibles.

Insuline asparte Tableau 8 Résumé des essais cliniques chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2

14.2 Résultats des études

Injections quotidiennes sous-cutanées chez les adultes atteints de diabète de type 1

Étude 3852 : Fiasp^® administré dans le cadre d’un schéma basal-bolus en association avec de l’insuline détémir administrée une ou deux fois par jour

Un essai multinational de 26 semaines, contrôlé par témoin actif, visait à traiter les patients jusqu’à l’obtention des valeurs cibles. Son objectif était le suivant : comparer l’efficacité et l’innocuité de Fiasp^® prandial (N = 381) à celles de NovoRapid^® prandial (N = 380), et comparer l’efficacité et l’innocuité de Fiasp^® postprandial (N = 382) à celles de NovoRapid^® prandial, dans le cadre d’un schéma « basal-bolus » en association avec de l’insuline détémir administrée une ou deux fois par jour. Les injections prandiales de Fiasp^® et de NovoRapid^® ont été effectuées 0 à 2 minutes avant le repas, et l’injection postprandiale de Fiasp^® a été effectuée 20 minutes après le début du repas. Durant la période de traitement, la cible glycémique préprandiale était de 4 à 6 mmol/L.

L’âge moyen des sujets randomisés était de 44,4 ans, et la durée moyenne du diabète était de 19,9 ans. Au total, 58,8 % des sujets étaient des hommes; 93,3 % étaient de race blanche, 2,3 % étaient de race afro-américaine et 6,9 % étaient d’origine hispanique. L’IMC moyen était de 26,7 kg/m².

À la semaine 26, la différence entre Fiasp^® prandial et NovoRapid^® sur le plan de la réduction du taux d’HbA_1c par rapport au départ était de -0,15 %, avec un intervalle de confiance à 95 % [-0,23 %; -0,07 %]; cette différence a atteint la marge de non-infériorité prédéfinie (0,4 %). À la semaine 26, la différence entre Fiasp^® postprandial et NovoRapid^® sur le plan de la réduction du taux d’HbA_1c par rapport au départ était de 0,04 %, avec un intervalle de confiance à 95 % de [-0,04 %; 0,12 %]; la non-infériorité a été confirmée. Voir le Tableau 9.

Dans le groupe sous Fiasp^® prandial, l’hyperglycémie postprandiale (HGPP) après 2 heures (épreuve du repas standardisé) était de 6,1 mmol/L au départ, et de 5,9 mmol/L à la fin de l’essai. Dans le groupe sous NovoRapid^®, l’HGPP après 2 heures était de 6,2 mmol/L au départ, et de 6,6 mmol/L à la fin de l’essai. À la semaine 26, la différence estimée entre Fiasp^® prandial et NovoRapid^® quant à la variation de l’HGPP par rapport au départ était de -0,67 mmol/L, avec un intervalle de confiance à 95 % [-1,29; -0,04].

Tableau 9 Administration de Fiasp^® par voie sous-cutanée chez des patients atteints de diabète de type 1 (26 semaines; N = 1 143)

statistique semblable.

Injections quotidiennes sous-cutanées chez les adultes atteints de diabète de type 2 Étude 3853 : Fiasp^® administré dans le cadre d’un schéma basal-bolus en association avec de l’insuline basale et de la metformine, chez des patients n’ayant jamais reçu d’insuline en bolus

Un essai multinational, multicentrique et randomisé de 26 semaines, mené avec groupes parallèles, contrôlé par traitement actif et à double insu, visait à traiter les patients jusqu’à l’obtention des valeurs cibles. Son objectif était le suivant : comparer l’efficacité et l’innocuité de Fiasp^® prandial (N = 345) à celles de NovoRapid^® prandial (N = 344) chez des sujets atteints de diabète de type 2 n’ayant jamais reçu d’insuline en bolus. Les deux traitements ont été administrés en association avec de l’insuline glargine et de la metformine (≥ 1 000 mg) à prise uniquotidienne dans le cadre d’un schéma basal-bolus. Fiasp^® ou NovoRapid^® ont été injectés de 0 à 2 minutes avant le repas. Durant la période de traitement, la cible glycémique préprandiale était de 4 à 6 mmol/L. Les patients inscrits à cette étude devaient présenter une maîtrise inadéquate de la glycémie malgré un traitement uniquotidien actuel par l’insuline basale et la metformine à ≥ 1 000 mg, avec ou sans un autre antidiabétique oral (ADO), pendant au moins 3 mois avant la visite de sélection.

L’âge moyen des sujets randomisés était de 59,5 ans, et la durée moyenne du diabète était de 12,7 ans. Au total, 48,4 % des sujets étaient des hommes; 81 % étaient de race blanche, 5,8 % étaient de race afro-américaine et 6,4 % étaient d’origine hispanique. L’IMC moyen était de 31,2 kg/m².

À la semaine 26, la différence entre Fiasp® et NovoRapid^® sur le plan de la réduction du taux d’HbA_1c par rapport au départ était de -0,02 %, avec un intervalle de confiance à 95 % [-0,15 %; 0,10 %]; cette différence a atteint la marge de non-infériorité prédéfinie (0,4 %). Voir le Tableau 10.

Dans le groupe sous Fiasp^®, l’hyperglycémie postprandiale (HGPP) après 2 heures (épreuve du repas standardisé) était de 7,6 mmol/L au départ, et de 4,6 mmol/L à la fin de l’essai. Dans le groupe sous NovoRapid^®, l’HGPP après 2 heures était de 7,3 mmol/L au départ, et de 4,9 mmol/L à la fin de l’essai. À la semaine 26, la différence estimée entre Fiasp^® et NovoRapid^® quant à la variation de l’HGPP après 2 heures par rapport au départ était de -0,36 mmol/L, avec un intervalle de confiance à 95 % [-0,81; 0,08].

Tableau 10 Administration de Fiasp^® par voie sous-cutanée chez des patients atteints de diabète de type 2 (26 semaines; N = 689)

Étude 4049 : Fiasp^® administré dans le cadre d’un schéma basal-bolus comparativement à l’insuline basale administrée en association avec de la metformine chez des patients n’ayant jamais reçu d’insuline en bolus

Un essai d’innocuité et d’efficacité ouvert, randomisé, avec groupes parallèles et d’une durée de 18 semaines, visant à comparer Fiasp^® prandial dans le cadre d’un schéma basal-bolus complet (N = 116) à un traitement par insuline basale (N = 120), a été mené chez des sujets adultes atteints de diabète de type 2. Les insulines basales utilisées dans les deux groupes étaient l’insuline glargine et l’insuline détémir ou NPH. Tous les sujets recevaient également un traitement par metformine (≥ 1 000 mg). Fiasp^® a été injecté de 0 à 2 minutes avant le repas. Durant la période de traitement, la cible glycémique préprandiale était de 4 à 6 mmol/L. Les patients inscrits à cette étude devaient présenter une maîtrise inadéquate de la glycémie malgré un traitement uniquotidien actuel par l’insuline basale et la metformine à ≥ 1 000 mg, avec ou sans un autre antidiabétique oral (ADO), pendant au moins 3 mois avant la visite de sélection.

L’âge moyen de la population de l’essai était de 57,4 ans, et la durée moyenne du diabète était de 11,3 ans. Au total, 48,3 % des sujets étaient des hommes; 69,9 % étaient de race blanche, 3,8 % étaient de race afro-américaine et 37,3 % étaient d’origine hispanique. L’IMC moyen était de 30,8 kg/m².

Au départ, le taux d’HbA_1c était de 7,9 % dans les deux groupes de traitement. À la semaine 18, la réduction du taux d’HbA_1c par rapport au départ était de -1,16 % dans le groupe sous Fiasp^® + schéma basal-bolus, et de -0,22 % dans le groupe sous schéma basal-bolus uniquement. La différence relative à la réduction du taux d’HbA_1c par rapport au départ (entre le groupe sous Fiasp^® + schéma basal-bolus et le groupe sous schéma basal-bolus uniquement) était de -0,94 %, avec un intervalle de confiance à 95 % [-1,17; -0,72].

Dans le groupe sous Fiasp^®, 58,3 % des patients ont présenté une hypoglycémie grave (épisode nécessitant l’aide d’une autre personne) ou une hypoglycémie confirmée par test de glycémie (épisodes confirmés par une glycémie plasmatique inférieure à 3,1 mmol/L), comparativement à 25 % des patients du groupe sous schéma basal-bolus uniquement. Le poids corporel moyen estimé a augmenté de 1,83 kg dans le groupe sous Fiasp^® + schéma basal-bolus et de 0,17 kg dans le groupe sous schéma basal-bolus.

La dose médiane totale de bolus d’insuline est passée de 0,23 unité/kg/jour au départ à 0,48 unité/kg/jour à la semaine 18 dans le groupe sous Fiasp^® + schéma basal-bolus, tandis que la dose médiane totale d’insuline basale est demeurée identique pour la durée de l’essai (0,5 unité/kg/jour dans le groupe sous Fiasp^® + schéma basal-bolus et 0,6 unité/kg/jour dans le groupe sous schéma basal-bolus).

Perfusion sous-cutanée continue d’insuline (PSCI) chez des patients adultes atteints de diabète de type 1

Étude 3854 : Fiasp^® administré par perfusion sous-cutanée continue d’insuline (PSCI) chez des adultes atteints de diabète sucré de type 1

L’efficacité et l’innocuité de Fiasp^® et de NovoRapid^® administrés par PSCI chez des patients adultes atteints de diabète sucré de type 1 (N = 472) ont été comparées dans le cadre d’une étude multicentrique, multinationale, randomisée, avec groupes parallèles et contrôlée par témoin actif, visant à traiter les patients jusqu’à l’obtention des valeurs cibles (une période de préinclusion de 4 semaines et une période de traitement de 16 semaines).

L’âge moyen des sujets randomisés était de 43 ans, et la durée moyenne du diabète était de 24 ans. Au total, 43 % des sujets étaient des hommes; 89 % étaient de race blanche, 1 % des sujets étaient de race noire ou afro-américaine, 1 % des sujets étaient d’origine asiatique et 3 % étaient d’origine hispanique. L’IMC moyen était de 26,3 kg/m².

À la semaine 16, la différence entre Fiasp^® et NovoRapid^® sur le plan de la variation du taux d’HbA_1c par rapport au départ était de 0,09 %, avec un intervalle de confiance à 95 % [0,01 %; 0,17 %]; cette différence a atteint la marge de non-infériorité prédéfinie (0,4 %). Voir le Tableau 11.

Les doses d’insuline étaient semblables dans les deux groupes de traitement à la fin de l’étude.

Dans le groupe sous Fiasp^®, l’hyperglycémie postprandiale (HGPP) après 1 heure (épreuve du repas standardisé) était de 4,67 mmol/L au départ, et de 3,74 mmol/L à la fin de l’essai. Dans le groupe sous NovoRapid^®, l’HGPP après 1 heure était de 4,62 mmol/L au départ, et de 4,70 mmol/L à la fin de l’essai.

Tableau 11 Administration de Fiasp^® par perfusion sous-cutanée continue d’insuline chez des patients adultes atteints de diabète de type 1 (16 semaines; N = 472)

Injections quotidiennes sous-cutanées chez des patients pédiatriques de 2 ans ou plus atteints de diabète de type 1

Étude 4101 : Fiasp^® administré en association avec de l’insuline dégludec chez des patients pédiatriques de 2 ans ou plus atteints de diabète sucré de type 1.

L’efficacité de Fiasp^® chez les patients pédiatriques a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique, multinationale, randomisée, avec 3 groupes parallèles et contrôlée par témoin actif, visant à traiter les patients jusqu’à l’obtention des valeurs cibles. Cette étude de 26 semaines a été menée chez 777 patients pédiatriques atteints de diabète de type 1. Les patients ont été randomisés dans l’un des groupes suivants : Fiasp^® prandial (à l’insu) (N = 260), NovoRapid^® prandial (à l’insu) (N = 258) ou Fiasp^® postprandial (ouvert) (N = 259), tous en association avec de l’insuline dégludec une fois par jour. Les injections prandiales de Fiasp^® ou de NovoRapid^® ont été effectuées 0 à 2 minutes avant le repas, et l’injection postprandiale de Fiasp^® a été effectuée 20 minutes après le début du repas.

L’âge moyen des sujets au départ était de 11,7 ans, et la durée moyenne du diabète était de 4,4 ans; 54 % étaient des garçons, 81 % étaient de race blanche, 16 % étaient d’origine asiatique et 2 % étaient de race noire ou afro-américaine. L’IMC moyen était de 19,7 kg/m².

À la semaine 26, la différence sur le plan de la variation du taux d’HbA_1c par rapport au départ entre les groupes (administration prandiale de Fiasp^® et administration prandiale de NovoRapid^®) était de -0,17 %, avec un intervalle de confiance à 95 % [-0,30 %; -0,03 %]; cette différence a atteint la marge de non-infériorité prédéfinie (0,4 %). Voir le Tableau 12.

Le rapport du taux estimé d’épisodes d’hypoglycémie grave ou confirmée par test de glycémie était de 1,11 [0,90; 1,37] _{(IC à 95 %)} dans le groupe Fiasp^® prandial et le groupe Fiasp^® postprandial comparativement au groupe NovoRapid^® prandial. Le rapport du taux estimé d’épisodes d’hypoglycémie nocturne grave ou confirmée par test de glycémie était de 1,29 [0,93; 1,79] _{(IC à 95 %)} dans le groupe Fiasp^® prandial comparativement au groupe sous NovoRapid^®. Dans le groupe Fiasp^® postprandial (comparativement au groupe sous NovoRapid^®), un taux plus élevé d’épisodes d’hypoglycémie nocturne grave ou confirmée par test de glycémie a été signalé; le rapport du taux estimé était de 1,50 [1,09; 2,08] _{(IC à 95 %)}.

Tableau 12 Administration de Fiasp^® par voie sous-cutanée chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 1 (26 semaines; N = 777)

Les valeurs initiales sont basées sur la moyenne des dernières valeurs observées accessibles avant la randomisation.

* Évaluation pour la non-infériorité

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Aucune étude de carcinogénicité standard de deux ans n’a été menée chez l’animal afin d’évaluer le potentiel carcinogène de Fiasp^®.

Dans le cadre d’études de 52 semaines, des rats Sprague-Dawley ont reçu des doses sous-cutanées d’insuline asparte à 10, 50 et 200 unités/kg/jour (environ 2, 8 et 32 fois la dose humaine sous-cutanée de 1,0 unité/kg/jour, selon les unités/la surface corporelle, respectivement). À une dose de 200 unités/kg/jour, l’insuline asparte a augmenté la fréquence des tumeurs des glandes mammaires chez les femelles, comparativement aux témoins non traités. La fréquence des tumeurs des glandes mammaires observée avec l’insuline asparte était peu différente de celle observée avec l’insuline humaine ordinaire. La pertinence de ces observations chez l’humain est inconnue. L’insuline asparte ne s’est pas révélée génotoxique lors des épreuves suivantes : test d’Ames, test de mutation directe des lymphomes chez la souris, essai d’aberration chromosomique sur lymphocytes du sang périphérique humain, test du micronoyau in vivo chez la souris, test ex vivo sur la synthèse non programmée d’ADN dans les hépatocytes de rat. Au cours d’études portant sur la fertilité menées chez des rats mâles et femelles, aucun effet indésirable direct n’a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur la capacité de reproduction générale des animaux à des doses sous-cutanées maximales de 200 unités/kg/jour (environ 32 fois la dose humaine sous-cutanée, selon les unités/la surface corporelle).

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

Monographie de NovoRapid^® (solution, 100 unités/mL, administration par voie sous-cutanée), numéro de contrôle de la présentation : 211441, Novo Nordisk Canada Inc. (6 avril 2018)