Kirsty : monographie de produit

1 INDICATIONS

Les indications ont été accordées en fonction de la similarité entre Kirsty (insuline asparte) et NovoRapid, le médicament biologique de référence.

Kirsty (insuline asparte) est indiqué pour :

• le traitement des patients atteints de diabète qui ont besoin d’insuline pour maîtriser l’hyperglycémie.

Kirsty doit normalement être utilisé dans le cadre d’un traitement comprenant une insuline à action intermédiaire ou prolongée.

Kirsty (fioles de 10 mL) peut également être utilisé pour la perfusion sous-cutanée continue d’insuline à l’aide de systèmes de pompe approuvés au Canada pour la perfusion d’insuline.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (2 à 17 ans) :

Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population pédiatrique ne présente aucune différence en matière d’innocuité ou d’efficacité. Consultez la section 11 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucune différence cliniquement pertinente n’a été notée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes en ce qui a trait à la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’insuline asparte. Consultez les sections 8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 11 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Durant les épisodes d’hypoglycémie;

• Chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de la préparation ou à l’un des composants du récipient. Pour obtenir une liste

  complète des ingrédients, consultez la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

• L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent de l’insulinothérapie. Elle peut survenir à différents moments, comme c’est le cas avec toutes les insulines. Tous les patients diabétiques traités avec de l’insuline doivent donc surveiller leur glycémie (voir les sections HYPOGLYCÉMIE, HYPERGLYCÉMIE et SURDOSAGE).
• Une réaction d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie qui n’est pas prise en charge peut entraîner un évanouissement, un coma et même la mort (voir la section SYSTÈME ENDOCRINIEN ET MÉTABOLISME – HYPOGLYCÉMIE).
• Tout changement d’insuline doit être effectué avec prudence et uniquement sous surveillance médicale (voir la section 8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Certains produits à base d’insuline agissent rapidement et pendant une courte durée. Leur injection doit immédiatement être suivie d’un repas (de 5 à 10 minutes après l’injection) ou avoir lieu tout de suite après le repas (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Les insulines à courte durée d’action doivent être associées à une insuline dont l’action dure plus longtemps ou à l’utilisation d’une pompe à perfusion d’insuline afin d’assurer une maîtrise adéquate de la glycémie (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Les produits à base d’insuline ne doivent pas être mélangés avec une autre insuline

  à moins d’une indication contraire claire et uniquement sous surveillance médicale (voir la section 8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Les produits à base d’insuline ne doivent pas être utilisés s’ils ne sont pas limpides et incolores ou s’il s’est formé un dépôt de particules solides sur la paroi de la fiole ou de la cartouche (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les patients chez lesquels on instaure une insulinothérapie peuvent commencer à prendre Kirsty de la même façon que l’insuline humaine ou d’origine animale.

• Les changements posologiques liés au passage d’une autre insuline à Kirsty doivent

  être réalisés conformément aux directives d’un médecin.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

En raison de son début d’action rapide, Kirsty doit être administré juste avant le repas.

L’injection ne doit pas avoir lieu plus de 5 à 10 minutes avant le début du repas. Si nécessaire, Kirsty peut être administré immédiatement après le repas.

La posologie de Kirsty doit être individualisée et ajustée, selon les conseils du médecin, en fonction des besoins du patient. Les besoins individuels en insuline se situent généralement entre 0,5 et 1,0 unité/kg/jour. Dans le cadre d’un traitement à posologie prandiale, Kirsty peut répondre à 50 à 70 % de ces besoins et le reste peut provenir d’une insuline à action intermédiaire ou prolongée.

La posologie de Kirsty doit être ajustée régulièrement selon la glycémie. Un ajustement de la posologie peut également être nécessaire si les patients augmentent leur niveau d’activité physique ou s’ils modifient leur alimentation. Les activités physiques effectuées immédiatement après un repas peuvent accroître le risque d’hypoglycémie.

4.4 Administration

Kirsty (insuline asparte) est administré par injection sous-cutanée dans la paroi abdominale, la cuisse, le haut du bras, la région deltoïde ou la fesse. On doit faire la rotation des points d’injection dans la même zone, d’une injection à l’autre, afin que le même point ne soit pas utilisé plus d’environ une fois par mois, dans le but de réduire le risque de lipodystrophie et d’amylose cutanée (voir les sections 8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 EFFETS INDÉSIRABLES). L’insuline asparte conserve son début d’action plus rapide et sa durée d’action plus courte, quel que soit le point d’injection utilisé (abdomen, cuisse, haut du bras). Comme pour toutes les insulines, la durée de l’effet varie selon la dose, le point d’injection, le débit sanguin, la température et le niveau d’activité physique.

Il est nécessaire d’inspecter visuellement les médicaments parentéraux avant l’administration pour y déceler la présence de particules ou d’un changement de couleur, lorsque la solution et le contenant le permettent. Kirsty ne doit jamais être utilisé s’il est devenu visqueux (épais) ou trouble; il doit seulement être utilisé si le liquide est limpide et incolore. Kirsty ne doit pas être administré après la date de péremption.

Chez les patients diabétiques, une régulation métabolique optimisée retarde efficacement l’apparition des complications tardives du diabète et en ralentit l’évolution. Par conséquent, il est recommandé d’optimiser la régulation métabolique, notamment par la surveillance de la glycémie.

Kirsty (fioles de 10 mL) peut être utilisé pour la perfusion sous-cutanée continue

d’insuline à l’aide de systèmes de pompe approuvés au Canada pour la perfusion d’insuline. Les patients sous perfusion sous-cutanée continue d’insuline doivent recevoir une formation complète sur l’utilisation du système de pompe. L’ensemble de perfusion et le réservoir doivent être changés conformément aux instructions du fabricant de la pompe. Les patients qui reçoivent Kirsty par perfusion sous-cutanée continue d’insuline doivent disposer d’un dispositif d’injection d’insuline de rechange en cas de défaillance du système de pompe.

Les patients qui prévoient voyager vers une destination qui n’est pas dans le même fuseau horaire devraient consulter leur médecin puisqu’ils devront prendre leurs repas et s’administrer l’insuline à des heures différentes.

Par mesure de précaution, les patients devraient avoir avec eux une seringue de rechange et de l’insuline additionnelle en cas de perte ou de bris du dispositif d’injection d’insuline.

5 SURDOSAGE

L’administration d’une quantité excessive d’insuline peut provoquer une hypoglycémie et, particulièrement si elle est administrée par voie intraveineuse, une hypokaliémie. Une hypoglycémie peut se produire à la suite d’une dose excessive d’insuline par rapport aux aliments consommés, à la dépense énergétique ou aux deux. L’omission d’un repas ou une activité physique intense et imprévue peut causer une hypoglycémie. Les symptômes de l’hypoglycémie peuvent apparaître de façon soudaine. Ils peuvent comprendre des sueurs froides, une peau pâle et froide, de la fatigue, de la nervosité et des tremblements, de l’anxiété, un épuisement ou une faiblesse inhabituel, de la confusion, des difficultés de concentration, de la somnolence, une faim excessive, des troubles de la vision, des maux de tête, des nausées et des palpitations. Une hypoglycémie grave peut entraîner un évanouissement ou des convulsions, et se révéler fatale.

Les épisodes d’hypoglycémie légère se traitent par l’administration orale de glucose ou de produits sucrés. Il est par conséquent recommandé aux patients diabétiques de toujours transporter une sucrerie avec eux.

Les épisodes d’hypoglycémie grave qui entraînent un évanouissement se traitent avec une dose de glucagon (0,5 à 1 mg) administrée par voie intramusculaire ou sous-cutanée par une personne ayant reçu une formation à cet effet, ou avec une injection intraveineuse de glucose administrée par un professionnel de la santé. Il faut également

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

administrer du glucose par voie intraveineuse si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes. Il est recommandé de faire ingérer des glucides au patient dès qu’il a repris connaissance en vue d’éviter une rechute. Il faut prendre les mesures appropriées pour corriger toute hypokaliémie.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET

CONDITIONNEMENT

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l'importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d'autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d'identification numérique de drogue (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

Kirsty (insuline asparte) est offert en fioles multidoses de 10 mL et en stylos préremplis jetables de 3 mL.

Un mL de solution contient 100 unités d’insuline asparte (ce qui équivaut à 3,5 mg).

Le format offert pour les fioles est de 1 x 10 mL.

Les stylos préremplis sont offert en boites de 1 stylo prérempli (1 x 3 mL) et en boites de 5 stylos préremplis (5 x 3 mL).

7 DESCRIPTION

Kirsty (insuline asparte) est un analogue de l’insuline humaine à action rapide qui est produit par recombinaison de l’ADN (technologie utilisant de cellules de la levure Pichia pastoris); il abaisse rapidement la glycémie. Kirsty est un homologue de l’insuline humaine ordinaire sauf que l’acide aminé proline est remplacé par l’acide aspartique à la position B28. En raison de la substitution de cet acide aminé à la position B28, Kirsty a moins tendance à former des hexamères que l’insuline humaine ordinaire. Kirsty est donc absorbé plus rapidement que celle-ci à partir des tissus sous-cutanés.

8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir l’encadré 3 « Mises en garde et précautions importantes » au début de la Partie I : Renseignements pour le professionnel de la santé.

Généralités

Comme pour toutes les insulines, la durée d’action de l’insuline asparte peut varier chez différentes personnes ou chez une même personne en fonction de la dose, du point d’injection, du débit sanguin, de la température et du niveau d’activité physique.

Kirsty diffère de l’insuline humaine ordinaire par son début d’action rapide et sa durée d’action plus courte. À cause de son début d’action rapide, l’injection de Kirsty doit être immédiatement suivie d’un repas. Par ailleurs, en raison de la courte durée d’action de l’insuline asparte, il est possible que les patients atteints de diabète aient également besoin d’une insuline à action prolongée afin d’assurer une meilleure maîtrise de la glycémie.

Les thiazolidinédiones (TZD), prises seules ou en association avec d’autres antidiabétiques (notamment l’insuline), peuvent provoquer une insuffisance cardiaque et un œdème. La prise d’insuline en association avec une TZD n’est pas indiquée pour le traitement du diabète de type 2. Veuillez consulter la monographie de la TZD en question pour connaître les mises en garde et les précautions à prendre dans le cas où vous envisagez de l’administrer en association avec une insuline, notamment l’insuline asparte.

Le stylo prérempli Kirsty ne doit jamais être partagé entre patients, même si l’aiguille a été changée. Le partage présente un risque de transmission de pathogènes à diffusion hématogène.

Prévention des mélanges accidentels et des erreurs de médicaments

On doit aviser les patients de toujours vérifier l’étiquette de l’insuline avant chaque injection afin d’éviter tout mélange accidentel entre l’insuline asparte et d’autres produits à base d’insuline.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la section 18 Toxicologie non clinique.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La prudence est requise lors de la conduite d'un véhicule motorisé ou lors de l'opération d'une machine dangereuse.

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie

L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent lié à la prise de Kirsty, comme c’est le cas pour toute insulinothérapie. La plupart des réactions hypoglycémiques survenant avec l’insuline asparte sont légères et faciles à traiter. La fréquence des réactions hypoglycémiques observées au cours des études cliniques sur l’insuline asparte était semblable à celle observée avec l’insuline humaine ordinaire, mais les études cliniques menées chez des patients atteints de diabète de type 1 ont démontré une réduction du risque d’hypoglycémie nocturne comparativement à l’insuline humaine soluble. Le risque d’hypoglycémie diurne n’a pas augmenté de manière significative.

Des réactions hypoglycémiques peuvent être associées à l’administration de toute préparation d’insuline, y compris Kirsty. Les premiers symptômes de l’hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés dans certaines conditions, notamment un diabète présent depuis longtemps, une neuropathie diabétique, la prise de certains médicaments (par exemple des bêta-bloquants) ou un traitement plus intensif du diabète.

Il faut informer les patients chez lesquels la maîtrise de la glycémie est grandement améliorée, notamment par une insulinothérapie plus intensive, que les symptômes précurseurs de l’hypoglycémie survenant habituellement peuvent changer. Par ailleurs, ces symptômes peuvent disparaître chez les patients qui sont atteints de diabète depuis longtemps. Une hypoglycémie peut survenir si la dose d’insuline est trop élevée par rapport aux besoins (consultez les sections 9 EFFETS INDÉSIRABLES, Hypoglycémie et 5 SURDOSAGE).

L’omission d’un repas ou une activité physique intense et imprévue peut causer une hypoglycémie. Il faut veiller à faire correspondre les doses d’insuline (surtout dans les schémas « basal-bolus ») avec la consommation d’aliments, l’activité physique et la glycémie actuelle, afin de minimiser le risque d’hypoglycémie. Cette précaution est particulièrement importante chez les enfants.

Le stress ou les maladies concomitantes, notamment les infections et la fièvre, accroissent généralement les besoins du patient en insuline. Dans les cas décrits ici, les patients doivent contacter leur médecin et surveiller leur glycémie de près pour en assurer la maîtrise. Les maladies concomitantes associées aux reins et au foie, et celles qui touchent les glandes surrénales, la glande thyroïde ou l’hypophyse peuvent nécessiter une modification de la dose d’insuline.

L’hypoglycémie peut survenir quel que soit le type d’insuline utilisé et entraîner de la fatigue, des sueurs, des palpitations, une modification du comportement, la faim, des convulsions, un évanouissement, une altération temporaire ou permanente du fonctionnement du cerveau ou, dans des cas extrêmes et sans symptôme reconnaissable, la mort.

Il est possible que certaines personnes ne se rendent pas compte que leur glycémie est faible.

Il arrive parfois que l’hypoglycémie entrave la capacité du patient de se concentrer et de réagir, ce qui entraîne des risques dans les situations où ces capacités sont particulièrement importantes (par exemple, au volant d’une voiture ou aux commandes de machinerie).

Il faut conseiller aux patients de prendre des précautions de façon à éviter une hypoglycémie pendant qu’ils conduisent. Cette consigne est particulièrement importante dans le cas des patients qui sont peu conscients ou inconscients des signes précurseurs d’une hypoglycémie ou qui ont des épisodes d’hypoglycémie fréquents. Il y a lieu de se demander s’il est opportun que ces patients conduisent.

Il est recommandé à tous les patients diabétiques de surveiller leur glycémie.

Hyperglycémie

L’administration de doses inadéquates ou l’interruption de l’insulinothérapie, en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1, peut entraîner une hyperglycémie et une acidocétose diabétique. En général, les premiers symptômes de

l’hyperglycémie apparaissent graduellement sur une période de quelques heures ou de quelques jours et comprennent la soif, une fréquence accrue des mictions, des nausées, des vomissements, de la somnolence, une peau rouge et sèche, une sécheresse de la bouche, une perte d’appétit ainsi qu’une odeur d’acétone dans l’haleine. Le non-traitement des épisodes d’hyperglycémie chez une personne atteinte du diabète de type 1 entraînera à la longue une acidocétose diabétique, qui peut mettre la vie du patient en danger.

Hypokaliémie

Tous les produits à base d’insuline, y compris Kirsty, portent le potassium à passer du compartiment extracellulaire au compartiment intracellulaire, ce qui peut mener à une hypokaliémie. Si cette dernière n’est pas traitée, elle peut causer une paralysie respiratoire, une arythmie ventriculaire et le décès. La prudence est de mise chez les patients risquant de présenter une hypokaliémie, notamment chez ceux qui prennent des médicaments hypokaliémiants ou des médicaments sensibles aux taux de potassium sériques, chez les patients recevant l’insuline par voie intraveineuse ou chez ceux ayant perdu du potassium pour une autre raison, par exemple une diarrhée (voir la section 9 EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonctions hépatique/ biliaire/pancréatique

La pharmacocinétique de Kirsty n’a pas changé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh moyen : 5,7), modérée (score de Child-Pugh moyen : 7,3) ou grave (score de Child-Pugh moyen : 10,2) comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale (score de Child-Pugh moyen : 0). Comme pour les autres insulines, il est possible que les doses de Kirsty doivent être ajustées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Une étude pharmacocinétique portant sur l’administration d’une dose unique a été réalisée auprès de 24 sujets non diabétiques dont la fonction hépatique variait de normale à gravement altérée. Chez les patients ayant une dysfonction hépatique, le taux d’absorption était réduit et plus variable, le t_max étant d’environ 85 minutes en présence d’une insuffisance hépatique modérée ou grave comparativement à 50 minutes environ pour les sujets normaux. L’ASC, la C_max et la CL/F étaient similaires chez les sujets normaux et les patients dont la fonction hépatique était réduite.

Système immunitaire

Réaction allergique locale

Comme c’est le cas pour toute insulinothérapie, des réactions (douleur, rougeur, démangeaisons, urticaire, enflure, ecchymose et inflammation) peuvent survenir au

point d’injection. La rotation continue des points d’injection dans une région donnée réduit le risque d’apparition de ces réactions. Ces réactions disparaissent habituellement après quelques jours ou quelques semaines. Dans de rares cas, elles peuvent nécessiter l’interruption du traitement avec Kirsty. Des réactions locales et des cas de myalgie généralisée ont été signalés lors de l’injection du métacrésol, qui est l’un des excipients de l’insuline asparte.

Réaction allergique systémique

Aucune réaction allergique systémique n’a été signalée durant la période de développement clinique avec l’insuline asparte. Comme les autres insulines, l’insuline asparte a rarement causé des réactions allergiques systémiques. Ces réactions peuvent être caractérisées par des éruptions cutanées généralisées accompagnées de prurit, un essoufflement, une respiration sifflante et une baisse de la tension artérielle. Dans les cas graves, la vie du patient peut être en jeu, par exemple dans le cas d’une réaction anaphylactique.

Production d’anticorps

L’administration d’insuline peut causer la formation d’anticorps anti-insuline. Dans de rares cas, la présence de tels anticorps peut nécessiter l’ajustement de la dose d’insuline afin de corriger une tendance à l’hyper- ou à l’hypoglycémie.

Au cours du programme de développement clinique, les anticorps spécifiques de l’insuline asparte, de l’insuline humaine ordinaire et ayant une activité croisée ont été étudiés. La production d’anticorps a été surveillée chez 665 patients durant 12 mois. Après une augmentation transitoire statistiquement significative des anticorps à activité croisée pendant les 3 premiers mois de traitement par l’insuline asparte comparativement à l’insuline humaine, les taux d’anticorps à activité croisée sont revenus aux valeurs initiales dans le groupe recevant l’insuline asparte et n’étaient pas différents de ceux du groupe recevant l’insuline humaine. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les patients produisant des anticorps à activité croisée comparativement à ceux qui n’en produisaient pas. Après un traitement de 12 mois, le degré de formation d’anticorps ne présentait pas de corrélation avec la dose d’insuline nécessaire, la maîtrise glycémique atteinte et les effets indésirables signalés. Par ailleurs, aucune réaction allergique systémique n’a été observée.

De faibles taux moyens d’anticorps spécifiques d’insuline asparte (< 3 %) ont été observés lors d’une étude clinique auprès de patientes enceintes (n = 157) atteintes de diabète de type 1 et utilisant l’insuline asparte. La variabilité entre les patientes atteignait 14 % pour l’insuline asparte. La majorité des anticorps étaient des anticorps croisés.

Aucune augmentation des anticorps n’a été observée pendant le traitement avec l’insuline asparte, du début de l’étude jusqu’à la fin du troisième trimestre.

Les observations ont été similaires dans le sang de cordon ombilical. Les taux moyens d’anticorps spécifiques d’insuline asparte étaient faibles (< 1 %). La majorité des anticorps anti-insuline étaient des anticorps croisés, et la variabilité entre les patientes a atteint 17 % pour les anticorps spécifiques d’insuline asparte. Les taux d’anticorps dans le sang de cordon ombilical semblent correspondre aux anticorps maternels, ce qui témoigne du transfert des anticorps croisés maternels à travers la barrière placentaire. Le même phénomène a été observé pour les anticorps spécifiques d’insuline asparte.

Dans une étude clinique portant sur 14 femmes atteintes de diabète gestationnel et auxquelles on a administré de l’insuline asparte, les taux moyens d’anticorps spécifiques d’insuline asparte sont demeurés relativement faibles (fixation de moins de 0,5 %).

Consultez aussi les sections 8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle et reproduction et Populations particulières, Femmes enceintes; 9 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Essais cliniques menés pendant la grossesse; et PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, 17 ESSAIS CLINIQUES, Diabète de type 1.

Mélange d’insulines

Mélanger deux préparations différentes d’insuline peut modifier le profil d’action pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique du produit combiné de façon imprévisible.

Surveillance et examens de laboratoire

Comme pour toute insulinothérapie, quand on utilise Kirsty il faut envisager la nécessité d’une autosurveillance régulière pour obtenir une maîtrise glycémique optimale. Des mesures périodiques de l’hémoglobine glyquée sont recommandées pour la surveillance de la maîtrise glycémique à long terme. Dans le cas de patientes enceintes, un suivi rigoureux est nécessaire tout au long de la grossesse. Ce suivi doit également porter sur les nouveau-nés durant la période périnatale.

Fonction rénale

La pharmacocinétique de l’insuline asparte n’a pas changé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (Cl_cr moyenne : 60,0 mL min^-1), modérée (Cl_cr moyenne : 35,7 mL min^-1) et grave (Cl_cr moyenne : 23,5 mL min^-1) comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale (Cl_cr : > 99,8 mL min^-1). Le degré d’insuffisance rénale

n’a donc pas d’incidence sur la pharmacocinétique de l’insuline asparte. Comme pour les autres insulines, il est possible que les doses d’insuline asparte doivent être réduites chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les doses d’insuline asparte peuvent également devoir être ajustées en présence d’une insuffisance rénale grave.

Une étude pharmacocinétique portant sur l’administration d’une dose unique d’insuline asparte a été réalisée auprès de 18 sujets atteints du diabète de type 1 et dont la fonction rénale variait de normale à gravement altérée. Aucun effet manifeste de la clairance de la créatinine sur l’ASC, la C_max, la CL/F et le t_max de l’insuline asparte n’a été observé. L’étude n’a produit que des données limitées sur les patients dont l’insuffisance rénale était modérée ou grave. Les patients dont l’insuffisance rénale nécessitait la dialyse ont été exclus de l’étude.

Santé sexuelle

Reproduction

Il n’existe pas de renseignements concernant le pouvoir tératogène de l’insuline asparte chez l’humain. Au cours d’essais menés chez le lapin, l’insuline asparte n’a pas eu d’effets indésirables directs sur la fertilité, le rendement à l’accouplement, la capacité reproductrice ou le développement embryonnaire et fœtal, et ne différait pas de l’insuline humaine.

Peau

L’administration sous-cutanée de produits d’insuline, y compris Kirsty, peut entraîner une lipoatrophie (amincissement du tissu adipeux) ou une lipohypertrophie (épaississement du tissu adipeux) ou une amylose cutanée localisée (bosses sur la peau) qui peut affecter l’absorption de l’insuline.

On doit aviser les patients d’effectuer une rotation continue des points d’injection afin de réduire le risque de développer une lipodystrophie et une amylose cutanée. On doit les aviser de consulter leur professionnel de la santé avant de changer de point d’injection si l’une ou l’autre de ces conditions se manifeste. Il y a un risque potentiel de délai d’absorption d’insuline et d’aggravation du contrôle glycémique à la suite d’injections d’insuline aux points qui présentent ces réactions. On a signalé qu’un changement soudain de point d’injection dans une zone qui n’est pas affectée pouvait entraîner une hypoglycémie. Il est recommandé de surveiller la glycémie après avoir changé de point d’injection à partir d’une zone affectée vers une région qui n’est pas affectée, car il pourrait s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie des médicaments antidiabétiques.

8.1 Changement de l’insuline administrée

Lorsqu’un patient passe d’une insuline à une autre, y compris les insulines animales, les symptômes avant-coureurs de l’hypoglycémie peuvent changer ou être moins prononcés que ceux connus avec l’insuline précédente. Le changement du type ou de la marque d’insuline d’un patient doit uniquement se faire sous surveillance médicale étroite. Les changements en ce qui a trait au dosage, au moment de l’administration, au fabricant, au type d’insuline (p. ex. l’insuline ordinaire, l’insuline NPH ou les analogues de l’insuline) ou à la méthode de fabrication (ADN recombinant par rapport à une source animale) peuvent nécessiter un ajustement de la posologie. Il est également parfois nécessaire d’ajuster le traitement antidiabétique oral concomitant. Si un ajustement est requis, il peut être effectué lors des premières doses ou durant les premières semaines ou les premiers mois, et sous supervision médicale.

8.2 Populations particulières

8.2.1 Femmes enceintes :

Les anomalies congénitales sont de trois à quatre fois plus fréquentes lorsque la femme enceinte est atteinte de diabète, et le taux de mortalité due à une anomalie cardiovasculaire majeure est deux fois plus élevé.

Dans le cadre d’un essai clinique regroupant 157 femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 et traitées avec l’insuline asparte, 9 d’entre elles (5,7 %) ont présenté 10 malformations congénitales. Des malformations cardiaques (n = 7), principalement de nature septale (n = 4), ont été signalées. Les autres problèmes observés chez les foetus des patientes traitées avec l’insuline asparte étaient une anomalie du système nerveux central, une ankyloglossie et un cas de troubles fœtaux.

Parmi les femmes recevant l’insuline asparte, 44 ont été exposées à ce médicament tout le long de la grossesse. Un des fœtus exposés à l’insuline asparte a présenté un œdème au cou, ce qui a entraîné une perte fœtale.

Dans le cadre d’un essai clinique réunissant 14 femmes atteintes de diabète gestationnel et traitées avec de l’insuline asparte, deux nourrissons ont présenté des anomalies, qui ont toutes été jugées non attribuables au traitement.

Consultez aussi les sections 8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire et Populations particulières, Femmes enceintes; 9 EFFETS

INDÉSIRABLES, 9.2 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Essais cliniques menés pendant la grossesse; et PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, 17 ESSAIS CLINIQUES, Diabète de type 1.

L’insuline asparte peut être utilisée par les femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 si le tableau clinique l’indique. Il est essentiel de maintenir une bonne régulation métabolique chez les patientes atteintes du diabète de type 1 avant qu’elles tombent enceintes et pendant leur grossesse. Les besoins en insuline diminuent habituellement durant le premier trimestre et s’accroissent au cours des deuxième et troisième trimestres. Il est nécessaire d’indiquer aux patientes qui sont enceintes ou qui désirent le devenir d’en informer leur professionnel de la santé, puisqu’une surveillance attentive de l’équilibre glycémique est essentielle dans leur cas.

Une étude portant sur 157 femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 et traitées avec l’insuline asparte a été réalisée. Deux tiers de ces patientes (n = 113) étaient déjà enceintes au début de l’étude. Puisque seulement un tiers des patientes (n = 44) n’étaient pas enceintes au début de l’étude, la taille de l’échantillon n’était pas suffisante pour évaluer le risque de malformations congénitales. L’hémoglobine glyquée (A1c) ainsi que l’incidence d’hypoglycémie ont été évaluées lors de cette étude (consultez aussi les sections 9.2 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Essais cliniques menés pendant la grossesse et PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, 17 ESSAIS CLINIQUES, Diabète de type 1).

Les études sur la reproduction effectuées chez le rat et le lapin à des doses atteignant 16 à 32 fois la dose humaine n’ont fourni aucun signe d’altération de la fertilité ou d’atteinte fœtale dues à l’insuline asparte.

8.2.2 Allaitement

On ne sait pas si l’insuline asparte passe en quantité importante dans le lait maternel. Pour cette raison, il faut user de prudence lorsque l’insuline asparte est administrée à une femme qui allaite. La dose d’insuline, l’alimentation ou les deux peuvent devoir être ajustées chez les patientes diabétiques qui allaitent.

8.2.3 Enfants

Enfants (2 à 17 ans) : Les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline asparte injectable et de l’insuline humaine ordinaire ont été examinées chez 18 enfants (6 à 12

ans, n = 9) et adolescents (13 à 17 ans, n = 9) atteints de diabète de type 1. Les différences relatives des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre l’insuline asparte et l’insuline humaine ordinaire chez ces enfants et adolescents présentaient une bonne corrélation avec celles de sujets adultes en santé et d’adultes atteints de diabète de type 1.

L’efficacité et l’innocuité de l’insuline asparte ont été comparées à celles de l’insuline humaine ordinaire. Chacune de ces deux insulines a été combinée à l’insuline NPH dans le cadre d’une étude clinique croisée et à répartition aléatoire d’une durée de 24 semaines (deux traitements de 12 semaines) chez des enfants âgés de 2 à 6 ans (n =

1. 25) et atteints du diabète de type 1. L’insuline asparte, injectée juste avant le repas ou immédiatement après, a produit les mêmes effets que l’insuline humaine ordinaire injectée 30 minutes avant le repas en ce qui a trait à la maîtrise glycémique postprandiale (p = 0,5180) et à la maîtrise glycémique globale (mesurée par le taux d’A1c, 7,7 ± 0,23 % comparativement à 7,56 ± 0,25 %, 0,111 [IC à 95 % : -0,113 à 0,336]). Le profil d’innocuité était comparable à celui de l’insuline humaine ordinaire et ne semblait pas être différent de celui observé chez les adultes atteints de diabète de type 1 et traités avec l’insuline asparte. De plus, comparativement à l’insuline humaine ordinaire, l’insuline asparte n’a pas augmenté le risque d’épisodes hypoglycémiques ni leur fréquence (RR de 1,06 [IC à 95 % : 0,96 à 1,17; p = 0,225]).

L’efficacité et l’innocuité de l’insuline asparte ont aussi été comparées à celles de l’insuline lispro et de l’insuline humaine ordinaire dans le cadre d’une étude clinique ouverte à répartition aléatoire d’une durée de 24 semaines à laquelle participaient 378 enfants âgés de 6 à 18 ans et atteints de diabète de type 1. L’insuline NPH a été utilisée comme insuline basale. Les taux moyens initiaux d’A1c pour l’insuline asparte, l’insuline lispro et l’insuline humaine ordinaire étaient respectivement de 8,3 ± 1,2 %, 8,4 ± 1,2 % et 8,3 ± 1,2 %. À la fin de l’étude, ces moyennes étaient respectivement de 8,4 ± 1,4 %, 8,2 ± 1,2 % et 8,3 ± 1,4 %. Les changements observés par rapport aux valeurs initiales n’étaient pas significatifs dans ces groupes. La glycémie postprandiale obtenue avec l’insuline asparte était semblable à celle obtenue avec l’insuline lispro. La glycémie mesurée après le dîner et le souper a diminué de façon significative avec l’insuline asparte comparativement à l’insuline humaine ordinaire (dîner : 10,2 ± 4,5 mmol/L contre 11,2 ± 4,7 mmol/L, p = 0,009; souper : 10,5 ± 4,4 mmol/L contre 11,6 ± 4,8 mmol/L, p = 0,003). Par ailleurs, l’insuline asparte n’a pas augmenté le risque d’hypoglycémie, et son profil d’innocuité était comparable à ceux de l’insuline humaine ordinaire et de l’insuline lispro.

8.2.4 Personnes âgées

Une étude sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique visant à comparer l’insuline asparte à l’insuline humaine soluble a été menée chez 19 patients âgés atteints de diabète de type 2. Les différences relatives entre les propriétés pharmacodynamiques de l’insuline asparte et de l’insuline humaine chez les personnes âgées correspondaient à celles observées chez des patients diabétiques plus jeunes et des sujets en bonne santé. Toutefois, il peut être nécessaire d’effectuer une surveillance attentive de la glycémie et d’ajuster les doses d’insuline, y compris de l’insuline asparte, chez les patients âgés. Consultez la section 11 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

Dans le programme de développement clinique, 226 patients âgés de 50 ans et plus (35 d’entre eux avaient plus de 65 ans) ont été traités avec l’insuline asparte pendant une période allant jusqu’à 6 mois. Aucune différence en ce qui concerne la dose, l’efficacité ou les effets indésirables n’a été remarquée entre ces patients et les patients plus jeunes.

8.2.5 Autres

Les maladies comme l’acromégalie, le syndrome de Cushing, l’hyperthyroïdie et le phéochromocytome peuvent compliquer la maîtrise du diabète.

8.2.6 Sexe

Aucune différence significative n’a été relevée lors d’une étude sur la pharmacocinétique chez des patients atteints du diabète de type 2. De plus, aucune différence significative sur le plan de l’efficacité, mesurée par l’A1c, n’a été constatée entre les sexes au cours d’une étude portant sur des patients atteints du diabète de type 1.

8.2.7 Obésité

L’influence de l’obésité ou de l’épaisseur de la graisse sous-cutanée sur la pharmacocinétique et la glucodynamique de l’insuline asparte n’a pas été examinée. Des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) atteignant 40 kg/m² ont été traités avec l’insuline asparte. Comparativement à des patients plus maigres, aucune différence d’efficacité et d’innocuité n’a été observée.

8.2.8 Origine ethnique

Aucune différence d’efficacité en ce qui a trait à la maîtrise de la glycémie, mesurée par l’A1c, ou d’innocuité en ce qui a trait aux effets indésirables n’a été relevée entre les patients afro-américains, hispaniques et de race blanche.

8.2.9 Tabagisme

L’effet du tabagisme sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’insuline asparte n’a fait l’objet d’aucune étude. Néanmoins, la régulation métabolique était semblable chez les fumeurs et les non-fumeurs après un traitement de 6 mois par l’insuline asparte dans le cadre du programme de développement clinique.

9 EFFETS INDÉSIRABLES

Les profils des effets indésirables signalés dans les études cliniques qui ont comparé Kirsty au médicament biologique de référence se sont révélés semblables. La description des effets indésirables dans cette section repose sur l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence.

9.1 Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables observés avec l’insuline asparte sont principalement causés par l’effet pharmacologique de l’insuline. L’effet indésirable le plus fréquent observé chez les patients auxquels on administre de l’insuline est un changement de la glycémie. Les études cliniques ont démontré que les épisodes d’hypoglycémie majeure, caractérisés par la nécessité de porter secours aux personnes qui en sont victimes, sont communs (> 1/10) chez les patients dont la glycémie est bien maîtrisée. Les observations effectuées après la commercialisation indiquent que les effets indésirables, notamment l’hypoglycémie, sont rares (> 1/10 000 et < 1/1 000) pendant l’utilisation de produits à base d’insuline.

9.2 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables du médicament qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques sont utiles pour déterminer les effets indésirables d’un médicament et pour en estimer la fréquence.

Les fréquences des effets indésirables qui ont été observés lors des essais cliniques et qui ont été attribués à l’insuline asparte sont indiquées ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit : peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) et rare (> 1/10 000, < 1/1 000). Les cas isolés et spontanés sont présentés comme très rares (< 1/10 000).

Troubles du système immunitaire

Peu fréquents (> 1/1 000, < 1/100) : urticaire, éruptions cutanées

Très rares (> 1/10 000, < 1/1 000) : réactions anaphylactiques :

Les symptômes d’une hypersensibilité généralisée peuvent inclure : éruptions cutanées généralisées, démangeaisons, sueurs, troubles gastro-intestinaux, œdème de Quincke, gêne respiratoire, palpitations et réduction de la tension artérielle. Les réactions d’hypersensibilité généralisée peuvent mettre en jeu la vie du patient.

Troubles du système nerveux

Rare (> 1/10 000), < 1/1 000) : neuropathie périphérique

Une amélioration rapide de l’équilibre glycémique peut être accompagnée d’un état appelé « neuropathie douloureuse aiguë », habituellement réversible.

Troubles de la vue

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : trouble de la réfraction oculaire

Des anomalies de la réfraction peuvent apparaître après l’instauration de l’insulinothérapie. Ces symptômes sont habituellement temporaires.

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : rétinopathie diabétique

Une amélioration de l’équilibre glycémique sur une longue période diminue le risque d’évolution de la rétinopathie diabétique. Cependant, l’intensification de l’insulinothérapie, accompagnée d’une amélioration soudaine de la maîtrise de la glycémie, peut entraîner une aggravation de la rétinopathie diabétique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : lipodystrophie

Une lipodystrophie (y compris une lipohypertrophie et une lipoatrophie) peut survenir au point d’injection si on néglige d’effectuer une rotation des points d’injection dans une région donnée. La rotation continue des points d’injection dans une région particulière réduit le risque d’apparition de ces réactions.

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : hypersensibilité locale

Des réactions d’hypersensibilité locale (rougeur, enflure et démangeaisons) peuvent survenir aux points d’injection en cours d’insulinothérapie. Ces réactions sont habituellement temporaires et disparaissent en cours de traitement dans la plupart des cas.

Troubles généraux et réactions au point d’injection

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : œdème

Un œdème peut apparaître lors de l’instauration de l’insulinothérapie. Ces symptômes sont habituellement temporaires.

Essais cliniques menés pendant la grossesse

Lors d’une étude clinique comparant l’innocuité et l’efficacité de l’insuline asparte à celles de l’insuline humaine dans le traitement de femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 (n = 322, 157 sous insuline asparte et 165 sous insuline humaine), l’incidence et la gravité des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes. La gravité de la plupart des effets indésirables était légère ou modérée. À l’exception des complications obstétricales, le profil des effets indésirables était similaire, que les patientes soient enceintes ou non. Par ailleurs, aucune différence sur le plan de l’incidence des complications obstétricales n’a été observée entre les deux groupes.

Effets indésirables maternels graves ayant un lien possible ou probable avec le médicament à l’étude

Les effets indésirables graves ayant un lien possible ou probable avec l’insuline asparte ou l’insuline humaine normale, qui ont été signalés chez plus de 1 % des patientes, sont les suivants : hypoglycémie, mauvaise maîtrise du diabète, coma hypoglycémique.

Les effets indésirables maternels graves observés chez moins de 1 % des patientes et ayant un lien possible ou probable avec l’insuline asparte sont les suivants : avortement spontané, rétention fœtale et césarienne. Consultez aussi les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Fonction sexuelle et reproduction et Populations particulières, Femmes enceintes, et PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, 17 ESSAIS CLINIQUES, Diabète de type 1.

9.3 Effets indésirables peu courants du médicament (< 1 %) observés au cours des essais cliniques

De plus, les effets indésirables observés chez moins de 1 % des sujets traités avec l’insuline asparte, attribuables ou non au médicament, sont les suivants : présentation du siège, complication pendant l’accouchement, hyperemesis gravidarum, syndrome

HELLP, accouchement prématuré, acidocétose, cétonurie, bronchite aiguë, hépatite C, amygdalite, trachéite, atonie utérine, asthénie, œdème généralisé, contusion, complications lors d’interventions obstétricales.

Aucune différence pertinente sur le plan clinique n’a été observée lors de l’ensemble des examens de laboratoire ou en ce qui a trait aux signes vitaux, aux ECG ou au rapport albuminurie/créatininurie.

Dans chaque groupe de traitement (insuline asparte et insuline humaine), trois malformations ont causé la perte du fœtus ou le décès de l’enfant. Des effets indésirables graves ont été observés chez 36 % des enfants du groupe traité avec l’insuline asparte et chez 29 % des enfants du groupe traité avec l’insuline humaine ordinaire. Le profil des effets indésirables constaté chez les enfants était semblable à celui normalement observé chez les enfants de mères diabétiques. Une hypoglycémie nécessitant un traitement (glucose ou dextrose administré par voie orale ou intraveineuse, ou alimentation précoce) a eu lieu chez 33,6 % des enfants du groupe traité avec l’insuline asparte et chez 39,7 % des enfants du groupe traité avec l’insuline humaine ordinaire.

Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence de plus de 1 %) lors d’une étude clinique regroupant 27 femmes atteintes de diabète gestationnel étaient l’infection des voies respiratoires supérieures et les réactions hypoglycémiques.

Au cours de cette étude, 71 % des femmes traitées avec l’insuline asparte et 69 % des femmes traitées avec l’insuline humaine ordinaire ont connu un épisode d’hypoglycémie symptomatique. Aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été signalé dans cette étude.

Des complications ont été relevées chez deux nourrissons de chaque groupe, mais elles n’ont pas été attribuées au traitement. Dans le groupe sous insuline asparte, une mort fœtale a eu lieu à la 40^e semaine de grossesse en raison de l’étranglement du fœtus par le cordon ombilical, et un petit pneumothorax accompagné de tachypnée s’est produit, mais a disparu le lendemain.

9.4 Effets indésirables observés depuis la commercialisation

Aperçu des effets indésirables observés durant une étude postcommercialisation sur la perfusion sous-cutanée continue d’insuline

Une étude postcommercialisation d’une durée de 4 mois a été menée à la manière d’un essai de préférence auprès de 511 patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ayant besoin d’insuline, afin d’évaluer le taux de satisfaction d’un traitement par l’insuline asparte ou par l’insuline lispro, administrés par perfusion sous-cutanée continue d’insuline. Les effets indésirables ont été notés après avoir été signalés spontanément par les patients de l’étude. Le seul effet indésirable signalé dont l’incidence atteignait 1 % ou plus était l’infection des voies respiratoires supérieures (incidence de 1,3 % dans le groupe traité avec l’insuline asparte).

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) dans une étude post commercialisation sur la perfusion sous-cutanée continue d’insuline

De plus, dans cette étude, les effets indésirables suivants ont été signalés à une incidence inférieure à 1 % pour l’insuline asparte ou l’insuline lispro (chez plus d’un patient dans chaque groupe de traitement), sans égard à leur relation avec le médicament.

Troubles gastro-intestinaux : vomissements et nausées

Infections et infestations : infection virale, infection urinaire, sinusite, onychomycose, rhinopharyngite, bronchite

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie, hyperglycémie et acidocétose diabétique

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : douleurs aux membres, dorsalgie, arthralgie

Troubles du système nerveux : neuropathie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : congestion nasale

Les effets indésirables graves qui suivent ont été signalés chez plus de 1 patient, mais leur incidence était inférieure à 1 % dans le groupe traité avec l’insuline asparte dans le cadre de l’étude 2190 :

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie (4 épisodes) et acidocétose diabétique (2 épisodes)

Hypoglycémie en tant qu’effet indésirable durant une étude

postcommercialisation sur la perfusion sous-cutanée continue d’insuline

Le signalement de l’hypoglycémie ne constituait pas un critère particulier d’évaluation de l’innocuité dans cette étude. Les épisodes d’hypoglycémie n’étaient notés que s’ils étaient signalés spontanément par les sujets en tant qu’effets indésirables du médicament. Par conséquent, les données d’hypoglycémie tirées de cette étude sont limitées. Seulement 7 épisodes d’hypoglycémie ont été signalés durant les 4 mois de l’essai qui portait sur plus de 500 patients. À ce titre, l’incidence de l’hypoglycémie a été calculée comme étant inférieure à 1 %, tant chez les patients traités par l’insuline asparte que chez ceux traités par l’insuline lispro, ce qui n’est pas représentatif de la fréquence de l’hypoglycémie observée chez les patients diabétiques dans la réalité.

10 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

10.1 Aperçu

Comme avec les insulines en général, l’administration concomitante d’autres médicaments peut avoir un effet sur les besoins en insuline.

10.2 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les réactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Les substances suivantes peuvent faire diminuer les besoins en insuline : antidiabétiques oraux, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), bêta-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), salicylés, stéroïdes anabolisants, sulfamides et alcool.

Les substances suivantes peuvent faire augmenter les besoins en insuline : contraceptifs oraux, diurétiques thiazidiques, glucocorticostéroïdes, hormones thyroïdiennes, substances sympathomimétiques, hormone de croissance et danazol.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes d’hypoglycémie et retarder la récupération après une hypoglycémie.

L’octréotide et le lanréotide peuvent faire augmenter ou diminuer les besoins en insuline.

Pour éviter le risque de présenter une insuffisance cardiaque ou de l’aggraver, l’utilisation de TZD en association avec Kirsty n’est pas indiquée (consultez la section 8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

10.3 Interactions médicament-aliment

Consultez la section 11 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Mode d’action, pour les interactions avec les aliments et la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour le moment où il faut consommer des aliments.

10.4 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

10.5 Interactions médicament-examen de laboratoire

Aucune interaction avec des examens de laboratoire n’a été établie.

10.6 Interactions médicament-mode de vie

L’effet du tabagisme sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’insuline asparte n’a fait l’objet d’aucune étude. Néanmoins, la régulation métabolique était semblable chez les fumeurs et les non-fumeurs après un traitement de 6 mois par l’insuline asparte dans le cadre du programme de développement clinique.

L’influence de l’obésité ou de l’épaisseur de la graisse sous-cutanée sur la pharmacocinétique et la glucodynamique de l’insuline asparte n’a pas été examinée. Des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) atteignant 40 kg/m² ont été traités avec de l’insuline asparte. Comparativement à des patients plus maigres, aucune différence d’efficacité et d’innocuité n’a été observée.

Il faut informer les patients des avantages et désavantages possibles de l’insuline asparte, notamment les effets secondaires possibles. Il faut également leur offrir de façon continue de l’information et des conseils sur l’insulinothérapie, la gestion du mode de vie, l’autosurveillance, les complications associées à une insulinothérapie, le moment de l’administration, l’utilisation des dispositifs d’injection et la conservation de l’insuline.

Pour une maîtrise optimale de la glycémie, l’autosurveillance régulière de la glycémie doit être envisagée pendant l’utilisation de Kirsty.

L’alcool peut intensifier ou réduire l’effet hypoglycémiant de l’insuline.

11 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

11.1 Mode d’action

La principale activité de l’insuline asparte est la régulation du métabolisme du glucose. L’insuline asparte, comme les autres insulines, se lie aux récepteurs de l’insuline sur les cellules musculaires et adipeuses, abaisse la glycémie en facilitant la captation cellulaire du glucose et en inhibant simultanément la production hépatique de glucose.

L’insuline asparte est un analogue de l’insuline humaine, dans laquelle l’acide aminé proline, situé à la position 28, a été remplacé par l’acide aspartique. Cette modification vise à cibler la partie de la molécule responsable de l’auto-association. À cause de la répulsion électrique, l’insuline asparte a moins tendance à s’auto-associer, ce qui favorise une absorption plus rapide et donc une action plus rapide. L’insuline asparte est conçue pour être semblable à l’insuline humaine à tous les autres points de vue. L’insuline asparte présente une efficacité équivalente à l’insuline humaine ordinaire sur une base molaire.

L'insuline asparte procure une action hypoglycémiante plus rapide et plus prononcée que l’insuline humaine ordinaire en raison de son absorption plus rapide à partir du point d’injection.

Lorsqu’elle est administrée immédiatement avant un repas, l’insuline asparte imite plus étroitement la sécrétion d’insuline postprandiale physiologique normale que l’insuline humaine ordinaire utilisée comme traitement substitutif. Cet effet mène à une diminution de la variabilité postprandiale de la glycémie.

Chez les patients diabétiques, la glycémie postprandiale est reconnue comme un indice des taux d’A1c. De plus, une mauvaise maîtrise de la glycémie postprandiale est un facteur de risque indépendant pour la morbidité et la mortalité chez les personnes diabétiques. Cela a été démontré pour la mortalité en général, les maladies cardiovasculaires ainsi que les décès associés à ces maladies. Étant donné que les maladies cardiovasculaires sont la cause de décès la plus fréquente chez les personnes diabétiques, la maîtrise de la glycémie postprandiale est maintenant reconnue comme un critère d’évaluation clinique important du succès d’un traitement du diabète.

Chez les patients diabétiques, une régulation métabolique optimisée retarde l’apparition

des complications tardives du diabète et en ralentit l’évolution. Par conséquent, il est recommandé d’optimiser la régulation métabolique, notamment par la surveillance de la glycémie.

11.2 Pharmacodynamique

L’insuline asparte procure une action régulatrice plus rapide et plus prononcée que l’insuline humaine ordinaire en raison de son début d’action rapide.

Lorsque l’insuline asparte est administrée par injection sous-cutanée, elle commence à agir de 10 à 20 minutes plus tard. Son effet atteint un maximum entre 1 et 3 heures après l’injection et il dure de 3 à 5 heures.

Fig. 1: Glycémie moyenne après une dose sous-cutanée unique préprandiale (0,15 U/kg) d’insuline asparte injectée immédiatement avant un repas (trait continu) ou d’insuline humaine ordinaire administrée 30 minutes avant un repas (trait hachuré) chez 22 patients atteints du diabète de type 1

L’évolution de la glycémie moyenne illustrée dans la figure ci-dessus montre que la maîtrise de la glycémie postprandiale obtenue avec l’insuline asparte est supérieure à celle obtenue avec l’insuline humaine durant les 4 heures suivant l’administration. Cette observation est confirmée par le fait que l’amplitude des oscillations glycémiques postprandiales est significativement moindre avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine ordinaire (p = 0,015).

Gériatrie (> 65 ans)

Une étude croisée, à double insu et à répartition aléatoire a été menée afin de comparer la pharmacodynamique et la pharmacocinétique d’une dose unique d’insuline asparte (IAsp) à celles d’une dose unique d’insuline humaine soluble (IH), toutes deux de 0,3 U/kg par voie sous-cutanée, chez des patients âgés atteints du diabète de type 2 (19 patients de 65 à 83 ans, âge moyen : 70 ans). Les différences relatives entre les propriétés pharmacodynamiques de l’insuline asparte et de l’insuline humaine chez les personnes âgées correspondaient à celles observées chez des sujets en bonne santé et chez des patients diabétiques moins âgés. Toutefois, même si aucun problème lié à l’innocuité n’a été observé, il peut être nécessaire d’effectuer une surveillance attentive de la glycémie et d’ajuster les doses d’insuline, y compris de l’insuline asparte, chez les patients âgés.

Enfants et adolescents (2 à 17 ans)

La maîtrise glycémique à long terme dans cette population de patients était similaire pour l’insuline asparte et l’insuline humaine soluble.

11.3 Pharmacocinétique

En raison de la substitution de l’acide aminé proline par l’acide aspartique à la position B28, l’insuline asparte a moins tendance à former des hexamères que l’insuline humaine soluble.

Par conséquent, l’insuline asparte est absorbée plus rapidement que l’insuline humaine soluble à partir des tissus sous-cutanés.

En moyenne, la concentration maximale est atteinte deux fois plus rapidement qu’avec l’insuline humaine soluble. Une concentration plasmatique maximale moyenne de 492 ± 256 pmol/L a été atteinte 40 minutes (intervalle interquartile : 30 à 40) après une injection sous-cutanée de 0,15 U/kg chez des patients atteints de diabète de type 1. Les concentrations d’insuline sont revenues aux valeurs initiales environ 4 à 6 heures après l’injection. L’absorption était un peu moins rapide chez les patients atteints de diabète de type 2, ce qui s’est traduit par une C_max moins élevée (352 ± 240 pmol/L) et un t_max plus long (60 minutes [intervalle interquartile : 50 à 90]). Par ailleurs, la variabilité intra-individuelle du délai avant la concentration maximale est nettement moindre avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine soluble, mais celle de la C_max est plus grande avec l’insuline asparte.

Le degré d’insuffisance rénale ou hépatique n’a pas d’incidence sur la pharmacocinétique de l’insuline asparte.

Absorption : L’insuline asparte est caractérisée par une absorption plus rapide, un début d’action plus rapide et une durée d’action plus courte que l’insuline humaine ordinaire (voir les figures 1 et 2). La biodisponibilité relative de l’insuline asparte par rapport à l’insuline humaine ordinaire indique que les deux insulines sont absorbées à un degré semblable.

Au cours d’études cliniques menées chez des volontaires en santé et des diabétiques de type 1, l’insuline asparte a invariablement atteint sa concentration sérique maximale au moins deux fois plus rapidement que l’insuline humaine ordinaire. En moyenne, le délai médian pour atteindre la concentration sérique maximale était de 40 à 50 minutes pour l’insuline asparte et de 80 à 120 minutes pour l’insuline humaine ordinaire. La variabilité intra-individuelle du délai de la concentration maximale était nettement moindre avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine ordinaire.

Fig 2 : Concentration moyenne d’insuline sérique après une dose unique sous-cutanée préprandiale (0,15 U/kg de poids corporel) d’insuline asparte injectée immédiatement avant un repas (trait continu) ou d’insuline humaine ordinaire administrée par voie sous-cutanée 30 minutes avant un repas (trait hachuré) chez 22 patients atteints du diabète de type 1

La pharmacocinétique observée après une dose unique de 0,15 U/kg d’insuline asparte injectée immédiatement avant un repas standard et celle de l’insuline humaine ordinaire administrée 30 minutes avant un repas standard ont été comparées chez des patients atteints de diabète de type 1 (figure 2 ci-dessus). L’insuline asparte était rapidement

absorbée après une administration sous-cutanée. Il y avait une différence significative entre les C_max de l’insuline asparte et de l’insuline humaine ordinaire (concentrations maximales moyennes de 82,1 mU/L et de 35,9 mU/L respectivement).

L’absorption était un peu moins rapide pour les patients atteints de diabète de type 2, ce qui s’est traduit par une C_max moins élevée (352 ± 240 pmol/L), et un t_max plus long, soit 60 minutes.

Chez les sujets en santé, les différences pharmacocinétiques entre l’insuline asparte et l’insuline humaine ordinaire étaient maintenues indépendamment du point d’injection (abdomen, cuisse ou région deltoïdienne).

Lorsqu’on la compare à l’insuline humaine ordinaire sur une base équimolaire, l’insuline asparte produit une meilleure maîtrise de la glycémie postprandiale, comme le montre l’évolution de la glycémie durant les 4 premières heures suivant un repas (figure 1). Lorsque l’insuline asparte est administrée par injection dans l’abdomen, elle commence à agir 10 minutes plus tard. Son effet atteint un maximum entre 1 et 3 heures après une injection sous-cutanée. Sa durée d’action est de 3 à 5 heures par comparaison avec 5 à 8 heures pour l’insuline humaine ordinaire. Au cours de cette étude, les patients ont été maintenus sous perfusion à partir du soir précédant l’administration du produit à l’étude pour obtenir une glycémie de 5 à 8 mmol/L.

L’effet de l’insuline asparte, administrée selon une posologie prandiale et avec contrôle glycémique 23 heures sur 24, a été évalué chez 104 patients atteints du diabète de type

1. 1. Après un traitement de 4 semaines, les cas de glycémie à l’extérieur de l’intervalle normal (4 à 7 mmol/L ou 72 à 126 mg/dL) étaient significativement moins nombreux avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine ordinaire.

L’absorption (ASC) et le t_max(ins.) étaient indépendants du point d’injection sous cutanée quand l’insuline asparte était administrée dans l’abdomen, la région deltoïdienne ou la cuisse. Par contre, la C_max(ins.) était significativement plus élevée sur le plan statistique après une injection dans l’abdomen plutôt que dans la cuisse.

Distribution : L’insuline asparte a une faible capacité de fixation aux protéines plasmatiques, soit 0 à 9 %. Une analyse de la fixation compétitive aux récepteurs de cellules HepG2 confluentes a permis d’explorer l’affinité relative de l’insuline asparte et de l’insuline humaine pour le récepteur de l’insuline. Il n’y avait pas de différence dans leur affinité. Celle de l’insuline asparte pour le récepteur de l’insuline se situait à 92,2 % (IC à 95 % : 82,0 à 103,7 %) de celle de l’insuline humaine avec les cellules HepG2 et à

92 % de celle de l’insuline humaine avec les récepteurs solubilisés.

Une très faible affinité de l’insuline asparte pour le récepteur humain de l’IGF-1 sur les cellules HepG2 a aussi été démontrée; elle s’élevait à 68,8 % de celle de l’insuline humaine et à environ un millième de celle de l’IGF-1.

Ces études démontrent que l’insuline asparte possède des propriétés biologiques presque identiques à celles de l’insuline humaine, y compris l’affinité pour le récepteur spécifique de l’insuline, et des vitesses d’association et de dissociation semblables à l’égard de ce récepteur.

Métabolisme : La régulation métabolique à long terme, mesurée par l’A1c, a été évaluée chez 882 et 1 065 patients atteints du diabète de type 1 dans le cadre de deux études différentes avec posologie prandiale. La régulation métabolique à long terme était significativement meilleure avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine ordinaire après un traitement de 6 mois, les valeurs de l’A1c étant de 7,78 ± 0,03 % avec l’insuline asparte et de 7,93 ± 0,05 % (p < 0,01) avec l’insuline humaine ordinaire dans une étude et de 7,88 ± 0,03 % et 8,00 ± 0,04 % (p < 0,02) dans l’autre étude. De plus, cette amélioration a été obtenue sans augmentation du risque d’épisodes hypoglycémiques.

Chez 182 patients atteints du diabète de type 2 et traités avec l’insuline asparte durant 6 mois selon une posologie prandiale, il a été démontré que les propriétés pharmacodynamiques de l’insuline asparte n’étaient pas différentes de celles de l’insuline humaine ordinaire quant à la régulation métabolique, évaluée par la dose d’insuline (injectée à l’heure des repas et NPH).

Selon toute vraisemblance, les produits de dégradation (métabolites) de l’insuline asparte sont des acides aminés naturels et des peptides qui sont par la suite métabolisés ou intégrés à des protéines du patient, comme c’est le cas avec l’insuline humaine. Un certain nombre de sites de clivage (hydrolyse) ont été proposés sur la molécule d’insuline humaine. Aucun des métabolites produits par clivage n’est actif.

Élimination : Après l’administration sous-cutanée, l’insuline asparte était éliminée plus rapidement que l’insuline humaine ordinaire, avec une demi-vie apparente moyenne de 81 minutes comparativement à 141 minutes pour l’insuline humaine ordinaire. L’élimination rapide de l’insuline asparte se traduit par un retour à ses concentrations initiales 4 heures après l’injection, tout au plus.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie : Les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline asparte et de l’insuline humaine ordinaire ont été étudiées chez 9 enfants âgés de 6 à 12 ans et 9 adolescents âgés de 13 à 17 ans, tous atteints du diabète de type 1. Les différences relatives des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre l’insuline asparte et l’insuline humaine ordinaire chez ces enfants et adolescents présentaient une bonne corrélation avec celles de sujets adultes en santé et d’adultes atteints de diabète de type

1.

L’insuline asparte a été absorbée rapidement dans les deux groupes d’âge, avec des t_max semblables à ceux des adultes. Toutefois, la C_max n’était pas la même dans ces groupes, ce qui montre l’importance d’individualiser le traitement avec l’insuline asparte.

Gériatrie : Les différences relatives observées entre les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline asparte et de l’insuline humaine soluble chez des patients âgés de 65 à 83 ans (âge moyen : 70 ans) et atteints de diabète de type 2 étaient semblables à celles observées chez des patients diabétiques plus jeunes et des sujets en bonne santé, c’est-à-dire que la C_max était plus élevée et atteinte plus rapidement avec l’insuline asparte. Comme chez les patients plus jeunes atteints de diabète de type 2, le t_max de l’insuline asparte peut être un peu plus long chez les patients âgés, mais il demeure néanmoins significativement plus court que celui de l’insuline humaine.

Sexe : Aucune différence significative n’a été relevée lors d’une étude sur la pharmacocinétique chez des patients atteints du diabète de type 2. De plus, aucune différence significative sur le plan de l’efficacité, mesurée par l’A1c, n’a été constatée entre les sexes au cours d’une étude portant sur des patients atteints du diabète de type

1.

Insuffisance hépatique : Certaines études sur l’insuline humaine ont montré des taux sanguins d’insuline accrus chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Dans une étude ouverte portant sur l’administration d’une seule dose d’insuline à 24 patients dont les scores sur l’échelle de Child-Pugh allaient de 0 (volontaire en bonne santé) à 12 (insuffisance grave), aucune corrélation n’a été établie entre le degré d’insuffisance hépatique et la pharmacocinétique de l’insuline asparte. Toutefois, il peut être nécessaire d’effectuer une surveillance attentive de la glycémie et d’ajuster les doses d’insuline, y compris d’insuline asparte, chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Consultez la section 8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique.

Insuffisance rénale : Certaines études sur l’insuline humaine ont montré des taux sanguins d’insuline accrus chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans le cadre d’une étude, une dose unique d’insuline asparte a été administrée par voie sous-cutanée à 18 patients ne nécessitant pas d’hémodialyse et dont les valeurs de clairance de la créatinine allaient de « normales » à moins de 30 mL/min. Aucun effet manifeste de la clairance de la créatinine sur l’ASC et la C_max n’a été observé pour l’insuline asparte. Toutefois, l’étude ne comptait que deux patients atteints d’une insuffisance rénale grave (< 30 mL/min). Il peut être nécessaire d’effectuer une surveillance attentive de la glycémie et d’ajuster les doses d’insuline, y compris d’insuline asparte, chez les patients présentant une insuffisance rénale. Consultez la section 8 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale.

12 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Garder hors de la portée et de la vue des enfants. Gardez Kirsty à l’abri de la chaleur ou de la lumière.

N’utilisez pas Kirsty après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage.

Fiole de 10 mL :

Avant l’ouverture : Conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, loin de l’élément réfrigérant. Ne le congelez pas. Entreposer à l’abri de la lumière.

Lors de l’utilisation ou lorsque transporté à titre de rechange : Conserver en-deçà de 30 °C. Le produit peut être conservé pendant un maximum de 4 semaines. Ne le réfrigérez pas. Ne le congelez pas.

Ne jetez pas Kirsty dans les eaux usées ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien quelle est la façon adéquate d’éliminer les médicaments dont vous n’avez plus besoin. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

Stylo prérempli :

Avant l’ouverture : Lorsque vous n’êtes pas prêt à l’utiliser, conservez le stylo prérempli Kirsty au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), loin de l’élément réfrigérant. Ne le congelez pas.

Lors de l’utilisation ou lorsque transporté à titre de rechange : Vous pouvez transporter votre stylo prérempli Kirsty avec vous et le conserver à une température inférieure à 30 °C ou au réfrigérateur (entre 2 ˚C et 8 ˚C) pendant un maximum de quatre semaines. Si vous le conservez au réfrigérateur, placez-le loin de l’élément réfrigérant. Ne le congelez pas.

Après 4 semaines, même s’il reste de l’insuline dedans, le stylo prérempli Kirsty que vous utilisez doit être jeté. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur l’étiquette.

13 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Les stylos préremplis Kirsty ne doivent jamais être partagés, même si l’aiguille a été changée. La cartouche ne doit pas être remplie de nouveau. Le patient doit être informé qu’il doit jeter l’aiguille après chaque injection.

Kirsty ne doit pas être utilisé s’il n’a pas une apparence limpide et incolore.

Kirsty ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.

Kirsty peut être utilisé dans une pompe à perfusion d’insuline (perfusion sous-cutanée continue d’insuline). L’évaluation des tubulures dont la surface interne est en polyéthylène ou en polyoléfine indique qu’elles peuvent être utilisées avec ce type de pompe.

PART II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

14 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Insuline asparte

Nom chimique : 28^B-L-acide aspartique-insuline (humaine) analogue

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅₆H₃₈₁N₆₅O₇₉S₆ et 5825,56 Da

L’insuline asparte est un peptide à deux chaînes contenant 51 acides aminés. La chaîne A est composée de 21 acides aminés et la chaîne B est composée de 30 acides aminés. Sa structure primaire est identique à l’insuline humaine, sauf que l’acide aminé proline à la position B28 de la chaîne B a été remplacé par l’acide aspartique. À l’instar de l’insuline humaine, l’insuline asparte présente des liaisons disulfures, soit 2 inter-chaîne (A7:B7 et A20:B19) et 1 intra-chaîne (A6:A11).

Formule de structure : Insuline asparte

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre blanche ou presque blanche

Solubilité :

Pratiquement insoluble dans l’éthanol (96 %), dans le méthanol et dans les solutions aqueuses dont le pH est près de 5.1. La solubilité est de 25 mg/mL ou plus dans les solutions aqueuses dont le pH est inférieur à 3,5 ou supérieur à 6,5.

1 U (6 nmol = 1 unité) d’insuline asparte est équimolaire à 1 IU (unité internationale) de la norme d’insuline humaine.

Caractéristiques du produit

La fabrication de ce médicament s’effectue en trois étapes importantes : la fermentation, la récupération et la purification. Pendant la phase de fermentation, la protéine précurseur de l’insuline asparte est introduite dans le milieu de fermentation. Après la récupération, le précurseur est isolé, converti en molécule active d’insuline asparte et purifié au moyen de différentes étapes chromatographiques au cours des phases du processus en aval.

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15 ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS

15.1 Conception de l’essai comparatif et aspects démographiques de l’étude

Les études cliniques menées pour étayer la similitude entre Kirsty et le produit biologique de référence comprennent :

• MYL-1601D-1001, une étude randomisée menée auprès de participants en santé dans le but de démontrer la similitude de l’exposition pharmacocinétique et de l’activité pharmacodynamique entre Kirsty et NovoRapid/NovoLog
• MYL-1601D-3001, une étude clinique randomisée menée en groupes parallèles auprès de patients atteints de diabète de type 1 dans le but de comparer l’innocuité et l’efficacité de Kirsty et de NovoLog

Un aperçu de la conception des études et des données démographiques sur les patients participant à chacune des études cliniques est présenté dans le tableau 2.

Tableau 2 – Résumé de la conception de l’essai et des données démographiques sur les patients

Monographie de Kirsty^MD

Monographie de Kirsty^MD

Insuline asparte (1 x 0,2 U/kg p.c.) À partir de données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV en %) 15.2 Résultats de l’étude comparative

15.2.1 Études de biodisponibilité comparative

15.2.1.1 Pharmacocinétique

Donnée pharmacocinétique comparative de l’étude MYL-1601D-1001

¹ MYL-1601D (Kirsty - Solution injectable d’insuline asparte de Biocon Biologics Canada Inc., 100 U/mL) ² NovoRapid^®, 100 U/mL, NovoNordisk A/S (acheté en Allemagne)

³Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

N=67 pour chaque période d’administration des produits à l’étude et de référence. Les principaux paramètre pharmacocinétiques, soit l’ASC et la C_max, ont été analysés à l’aide de données transformées par logarithmes. Les analyses des variances étaient fondées sur un modèle linéaire général (sas proc GLM).

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Glycémie

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV en %) 15.2.1.2 Pharmacodynamique

Donnée pharmacodynamie comparative de l’étude MYL-1601D-1001

¹ MYL-1601D (Kirsty - Solution injectable d’insuline asparte de Biocon Biologics Canada Inc., 100 U/mL) ² NovoRapid^®, 100U/mL, NovoNordisk A/S (acheté en Allemagne)

³Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

N=67 pour chaque période d’administration des produits à l’étude et de référence. Les principaux paramètre pharmacocinétiques, soit l’ASC_{(DPG 0-dern)} et la DPG_max, ont été analysés à l’aide de données transformées par logarithmes. Les analyses des variances étaient fondées sur un modèle linéaire général (sas proc GLM).

Innocuité et efficacité comparatives

15.2.1.1 Innocuité

Les types, la fréquence et la gravité des effets indésirables étaient comparables entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence.

L’étude MYL-1601D-3001 était une étude multicentrique, ouverte, en groupes parallèles et à répartition aléatoire, de phase 3 menée auprès de sujets atteints de diabète sucré de type 1 visant à comparer l’innocuité et l’efficacité de MYL-1601D par rapport à NovoLog. Après une période de sélection de jusqu’à 3 semaines, tous les sujets ont reçu des doses croissantes de NovoLog au cours d’une période de rodage de 4 semaines et sont passés de leur insuline basale actuelle à Lantus, l’insuline à l’étude. Après une période de rodage, les sujets ont été répartis : 1 groupe a reçu MYL-1601D, tandis que l’autre groupe a reçu NovoLog pendant 24 semaines. Une visite de suivi par téléphone a été prévue dans les 4 semaines suivant la dernière dose de MYL-1601D.

La population en intention de traiter (ITT) se composait en tout de 478 patients (238 dans le groupe MYL-1601D et 240 dans le groupe NovoLog). L’analyse principale d’efficacité et les autres analyses ont été menées avec la population ITT.

Monographie de Kirsty^MD

Dans le groupe MYL-1601D, l’âge moyen (É.-T.) était de 44,5 (13,33) ans, 54,2 % des sujets étaient de sexe masculin, et 45,8 % de sexe féminin. La majorité des sujets (210 [88,2 %] sujets) était de race blanche et 23,9 % des sujets étaient d’origine hispanique ou latino-américaine. Dans le groupe NovoLog, l’âge moyen (É.-T.) était de 44,2 (13,91) ans, 55,0 % des sujets étaient de sexe masculin, et 45,0 % de sexe féminin. La majorité des sujets (210 [87,5 %] sujets) était de race blanche et 18,8 % des sujets étaient d’origine hispanique ou latino-américaine. La durée moyenne (É.-T.) du diabète en début d’étude était de (22,3 (13,71) ans dans le groupe MYL-1601D et de 21,3 (12,91) ans dans le groupe NovoLog. Dans l’ensemble, les caractéristiques de la maladie en début d’étude dans les 2 groupes de traitement étaient semblables.

L’étude a rencontré le principal paramètre démontrant que l’immunogénicité, tel qu’évaluée par le taux de réponse aux anticorps attribuable au traitement (RAAT), était la même pour les traitements sur 24 semaines des groupes MYL-1601D et NovoLog. Le taux de RAAT positive était semblable pour le groupe MYL-1601D (59 [24,9 %] sujets) et le groupe NovoLog (67 [27,8 %] sujets). La différence entre les traitements (IC à 90 %) était de -2,86 (-9,71, 3,99) et se situait à l’intérieur de la marge d’équivalence prédéfinie de ± 12 %.

15.2.1.2 Immunogénicité

Dans l’étude MYL-1601D, le nombre cumulatif d’échantillons identifiés comme porteurs d’AAM à n’importe quelle visite à partir du début de l’étude (inclusivement) jusqu’à la 24^e semaine, était de 210 (88,2 %) sujets dans le groupe MYL-1601D et de 202 (84,2 %) sujets dans le groupe NovoLog. Parmi ces échantillons porteurs d’AAM, des AcN ont été observés chez 33 (13,9 %) sujets dans le groupe MYL-1601D et 30 (12,5 %) sujets dans le groupe NovoLog. À la visite en début d’étude, avant d’entamer le traitement par MYL-1601D, 189 (79,4 %) et 170 (70,8 %) sujets étaient porteurs d’AAM dans les groupes MYL-1601D et Novolog respectivement. De ces sujets 15 (6,3 %) et 17 (7,1 %) sujets étaient porteurs d’AcN en début d’étude dans les groupes MYL-1601D et Novolog, respectivement.

16 PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE COMPARATIVE

16.1 Pharmacodynamie non clinique comparative

La réponse pharmacodynamique à Kirsty (insuline asparte) (également appelée MYL-1601D) et l’insuline asparte de référence (NovoLog-ÉU et/ou NovoRapid-UE) a été comparé dans le cadre d’études et d’expériences in vitro.

Pendant la période de développement de Kirsty, une évaluation non clinique complète de la pharmacodynamie comparative a été menée avec MYL-1601D et insulineasp asparte de référence. Ces études ont été conçues en tenant compte du mode d’action de l’insuline asparte et comprenaient les épreuves in vitro suivantes :

• Cinétique de liaison des récepteurs-A de l’insuline
• Cinétique de liaison des récepteurs-B de l’insuline
• Phosphorylation des récepteurs-A de l’insuline
• Phosphorylation des récepteurs-B de l’insuline

• Essais cellulaires sur l’activité métabolique

  • Absorption cellulaire du glucose

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• Inhibition de la lipolyse stimulée
• Adipogenèse
• Cinétique de liaison des récepteurs du facteur de croissance à l'insuline-1 (IGF-1r)
• Essai cellulaire sur l’activité mitogène

Les résultats de chaque étude in vitro démontrent que MYL-1601D était semblable à insuline asparte de référence.

16.2 Toxicologie comparative

Deux études de toxicologie comparative ont été menées avec MYL-1601D et insuline asparte de référence. La première étude évaluait le potentiel de toxicité systémique après une dose intraveineuse unique 4.4, 8.8, or 17.5 mg/kg chez le rat sur une période d’observation de 14 jours. Tous les animaux traités par MYL-1601D ou insuline asparte de référence ont présenté de légers tremblements et une respiration modérée immédiatement après l’administration. De plus, chez tous les animaux traités par le médicament à l’étude, on a observé de la somnolence entre une demi-heure et une heure après la dose. Ces signes phénotypiques étaient attribués à l’hypoglycémie, un effet pharmacodynamique attendu. Aucun autre signe clinique ou effet toxique n’a été observé.

Dans une étude comparative à dose répétée portant sur la toxicité, on a administré à des rats des doses de MYL-1601D ou d’insuline asparte de référence à raison de 0,105, 0,315, et de 1,05 mg/kg deux fois par jour (équivalant 0,21, 0,63, et 2,1 mg/kg par jour) par injection sous-cutanée pendant 28 jours avec une période de récupération de 14 jours. Un autre groupe de rats a reçu uniquement le véhicule.

Les rates qui ont reçu MYL-1601D ou l’insuline asparte de référence ont démontré une activité motrice réduite, possiblement en raison d’une hypoglycémie, ce qui correspond à l’activité pharmacologique de l’insuline asparte. Globalement, les rats auxquels on a administré MYL-1601D ou l’insuline asparte de référence ont présenté une toxicité et une tolérabilité locale semblables, sans qu’on observe d’effets indésirables systémiques ni de toxicités uniques en lien avec MYL-1601D.

MYL-1601D et insuline asparte de référence ont démontré une efficacité semblable pour réduire la glycémie, l’effet pharmacodynamique anticipé. La réduction du glucose sérique était d’ampleur et de durée comparables, tant chez les animaux traités par MYL-1601D que chez ceux traités par insuline asparte de référence, à toutes les posologies. Le développement d’anticorps anti-médicament n’a pas été évalué.

17 ÉTUDES CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE

Maîtrise de la glycémie générale et postprandiale : Chez les patients diabétiques, l’insuline asparte diminue la glycémie postprandiale et améliore l’équilibre glycémique global en réduisant de façon significative le taux d’A1c, comme le montrent les résultats de deux études multicentriques, ouvertes, à répartition aléatoire et avec groupes parallèles, d’une durée de six Monographie de Kirsty^MD

mois. La régulation métabolique, mesurée par l’A1c, a été évaluée chez 882 et 1 065 patients atteints du diabète de type 1 dans le cadre de deux études différentes avec posologie prandiale. Après six mois de traitement, l’insuline asparte a amélioré de façon significative la régulation métabolique comparativement à l’insuline humaine ordinaire. Dans le cadre de la première étude, les taux d’A1c étaient de 7,78 ± 0,03 % avec l’insuline asparte et de 7,93 ± 0,05 % (p < 0,01) pour l’insuline humaine ordinaire. Dans l’autre étude, ils étaient respectivement de 7,88 ± 0,03 % et de 8,00 ± 0,04 % (p < 0,02). L’amélioration de la maîtrise de la glycémie avec l’insuline asparte était accompagnée d’une baisse significative de la glycémie postprandiale après chaque repas, comparativement à l’insuline humaine ordinaire, sans augmentation du risque de réactions hypoglycémiques.

De plus, l’insuline asparte a produit une baisse significative de l’élévation glycémique prandiale (définie comme la différence moyenne entre la glycémie mesurée 90 minutes après chacun des trois repas et la glycémie mesurée juste avant ceux-ci) comparativement à l’insuline humaine ordinaire, la baisse étant de -1,46 mmol/L dans la première étude et de -1,15 mmol/L dans l’autre; p < 0,0001.

Les données recueillies lors de la prolongation de l’une de ces études (n = 598) ont montré un maintien de l’effet de l’insuline asparte sur l’A1c pendant 3 ans (taux de 7,97 ± 0,11 %) sans augmentation du risque de réactions hypoglycémiques.

Diabète de type 1

Perfusion sous-cutanée continue d’insuline – Pompe

Une étude ouverte, à répartition aléatoire, avec groupes parallèles et d’une durée de 16 semaines (n = 118) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 14 dans le but de comparer l’utilisation de l’insuline asparte et d’Humalog® (insuline lispro) au cours d’une perfusion sous-cutanée continue d’insuline à l’aide d’une pompe externe. La maîtrise de la glycémie (mesurée par l’A1c) et les taux d’hypoglycémie étaient comparables. Les patients atteints de diabète de type 2 ont également été étudiés dans le cadre d’une étude clinique ouverte, à répartition aléatoire, avec groupes parallèles et d’une durée de 24 semaines (n = 127). Lors de cette étude, l’administration d’insuline asparte par perfusion sous-cutanée continue d’insuline a été comparée à un traitement suivant un schéma « basal-bolus » composé d’injections préprandiales d’insuline asparte et d’injections « basales » de Novolin^®ge NPH. La réduction de l’A1c et les taux d’hypoglycémie étaient comparables. Dans cette étude où l’on comparait l’insuline asparte à Humalog^®, les taux d’événements liés à une obturation ou un blocage étaient similaires.

Grossesse

L’innocuité et l’efficacité d’une insulinothérapie intensive avec l’insuline asparte ont été examinées lors d’une étude ouverte menée chez 157 femmes enceintes atteintes de diabète de type 1. Soixante-douze pour cent d’entre elles (113) étaient déjà enceintes au début de l’étude et 28 % (44) ne l’étaient pas. Le critère d’inclusion pour l’A1c était différent pour ces deux groupes de femmes (< 8 % contre < 12 % respectivement). Les femmes qui n’étaient pas enceintes au départ étaient retirées de l’étude si leur taux d’A1c était supérieur à 8 % au moment de la conception. Par conséquent, dans ce sous-groupe, les paramètres d’efficacité et d’innocuité n’ont été évalués que chez les femmes qui sont devenues enceintes et qui avaient alors un taux d’A1c inférieur à 8 %. Les proportions de patientes qui ont atteint différentes valeurs cibles d’A1c avec l’insuline asparte sont indiquées dans le tableau 3 suivant. Monographie de Kirsty^MD

Tableau 3 : Résumé des taux d’A1c (%) selon l’état de grossesse au moment de la sélection – Population (ITT enceinte)

Nombre de patientes

Enceintes à la

sélection

113

Enceintes après la sélection

44

Population ITT enceinte

157

P N % P N % P N % Visite P2 (semaine

12)

A_1c ≤6,0 % 108 36 33,3 31 9 29,0 * * * A_1c ≤6,5 % 108 70 64,8 31 21 67,7 * * * A_1c ≤7,0 % 108 98 90,7 31 26 83,9 * * * Visite P3 (semaine

24)

A_1c ≤6,0 % 102 66 64,7 31 13 41,9 133 79 59,4 A_1c ≤6,5 % 102 83 81,4 31 27 87,1 133 110 82,7 A_1c ≤7,0 % 102 96 94,1 31 30 96,8 133 126 94,7 Visite P3 (semaine

36)

A_1c ≤6,0 % 96 53 55,2 26 7 26,9 122 60 49,2 A_1c ≤6,5 % 96 77 80,2 26 18 69,2 122 95 77,9 A_1c ≤7,0 % 96 90 93,8 26 26 100,0 122 116 95,1 Visite de suivi (6

semaines après

l’accouchement)

A_1c ≤6,0 % 104 35 33,7 36 8 22,2 140 43 30,7 A_1c ≤6,5 % 104 58 55,8 36 20 55,6 140 78 55,7 A_1c ≤7,0 % 104 80 76,9 36 26 72,2 140 106 75,7 P : Nombre de patientes pour lesquelles une mesure de l’A1c a été prise lors de la visite N : Nombre de patientes ayant la valeur d’A1c donnée lors de la visite

% : Proportion de patientes ayant la valeur d’A1c donnée lors de la visite

Les taux d’hypoglycémie majeure et mineure par trimestre pour les femmes enceintes lors de la sélection et celles qui ne l’étaient pas sont présentés dans le tableau 4 qui suit.

Tableau 4 : Tous les épisodes d’hypoglycémie survenus en cours de traitement durant la grossesse, selon le traitement, l’état de grossesse au moment de la sélection et le trimestre – Population ITT enceinte

IAsp + NPH P N % É Taux Majeure Enceintes à la sélection

1. 1. trimestre 113 19 (16,80) 34 5,2
2. 2. trimestre 113 22 (19,50) 44 1,3
3. 3.

   trimestre 113 9 (8,00) 20 1 Monographie de Kirsty^MD

   IAsp + NPH P N % É Taux

Enceintes après la

sélection

1. 1. trimestre 44 5 (11,40) 7 0,8
2. 2. trimestre 44 5 (11,40) 7 0,7
3. 3. trimestre 44 1 (2,30) 1 0,2

Toutes les femmes

1. 1. trimestre 157 24 (15,30) 41 2,7
2. 2. trimestre 157 27 (17,20) 51 1,2
3. 3. trimestre 157 10 (6,40) 1 0,8

Mineure Enceintes à la sélection

1. 1. trimestre 113 97 (85,80) 907 139,4
2. 2. trimestre 113 98 (86,70) 2992 90,9
3. 3. trimestre 113 85 (75,20) 1639 83,7

Enceintes après la

sélection

1. 1. trimestre 44 40 (90,90) 607 69,3
2. 2. trimestre 44 33 (75,00) 672 68,1
3. 3. trimestre 44 27 (61,40) 380 67,4

All Toutes les femmes

1. 1. trimestre 157 137 (87,30) 1514 98,9
2. 2. trimestre 157 131 (83,40) 3664 85,7
3. 3. trimestre 157 112 (71,30) 2019 80,1

Symptômes Enceintes à la sélection

seulement

1. 1. trimestre 113 32 (28,300 154 23,5
2. 2. trimestre 113 40 (35,40) 407 12,4
3. 3. trimestre 113 34 (30,10) 256 13,1

Enceintes après la

sélection

1. 1. trimestre 44 24 (54,50) 85 9,7
2. 2. trimestre 44 15 (34,10) 118 12
3. 3. trimestre 44 11 (25,00) 35 6,2

Toutes les femmes

1. 1. trimestre 157 56 (35,70) 39 15,6
2. 2. trimestre 157 55 (35,00) 525 12,3
3. 3. trimestre 157 45 (28,70) 291 11,5

Inclassable Enceintes à la sélection

1. 1.

   trimestre 113 4 (3,50) 11 1,7 Monographie de Kirsty^MD

   IAsp + NPH P N % É Taux

2. 2. trimestre 113 9 (8,00) 58 1,8
3. 3. trimestre 113 6 (5,0) 34 1,7

Enceintes après la

sélection

1. 1. trimestre 44 4 (9,10) 6 0,7
2. 2. trimestre 44 4 (9,10) 6 0,6
3. 3. trimestre 44 3 (6,80) 27 4,8 P : Nombre de patientes dans la population

N : Nombre de patientes présentant des épisodes d’hypoglycémie

% : Proportion de patientes dans la population présentant des épisodes d’hypoglycémie E : Nombre d’épisodes d’hypoglycémie

Taux : Nombre d’épisodes d’hypoglycémie divisé par le nombre d’années d’exposition des patientes de la population dans le trimestre donné

Les résultats observés dans le groupe témoin sous insuline humaine de l’étude clinique sur l’insuline asparte sont conformes à ceux des études publiées sur le traitement du diabète de type 1 par l’insuline humaine dans un contexte clinique similaire.

Diabète de type 2

Une étude croisée, multicentrique, à double insu et à répartition aléatoire a été réalisée sur deux périodes chez des patients atteints de diabète de type 2. Elle a montré que la fluctuation glycémique postprandiale en quatre heures chez 37 patients (IMC de 27,05 ± 4,02, tour de taille de 97,1 ± 11,7 cm) était 20 % plus faible après une injection unique d’insuline asparte (effectuée immédiatement avant l’épreuve prandiale) qu’après une seule injection d’insuline humaine ordinaire (effectuée 30 minutes avant l’épreuve prandiale; p = 0,034), quel que soit l’IMC. La concentration maximale d’insuline (C_max) était significativement plus élevée chez les patients recevant l’insuline asparte (p = 0,023) et était atteinte 27 minutes plus tôt (p = 0,039), même si l’injection d’insuline asparte avait lieu 30 minutes après celle de l’insuline humaine.

Chez 182 patients atteints du diabète de type 2 et traités avec l’insuline asparte durant 6 mois selon une posologie prandiale, il a été démontré que les propriétés pharmacodynamiques de l’insuline asparte n’étaient pas différentes de celles de l’insuline humaine ordinaire quant à la régulation métabolique, évaluée par la dose d’insuline (injectée à l’heure des repas et NPH).

Gériatrie : Une étude croisée, à double insu et à répartition aléatoire a été menée afin de comparer la pharmacodynamique et la pharmacocinétique d’une dose unique d’insuline asparte (IAsp) et d’une dose unique d’insuline humaine soluble (IH), toutes deux de 0,3 U/kg et administrées par voie sous-cutanée, chez 19 patients âgés de 65 à 83 ans (âge moyen : 70 ans) et atteints du diabète de type 2. L’IAsp a été absorbée rapidement et le t_max a eu lieu 90 minutes plus tôt que dans le cas de l’IH (p = 0,0089). La C_max était en moyenne 132 % plus élevée avec l’IAsp qu’avec l’IH (p < 0,0001). De plus, l’ampleur de l’exposition avec l’IAsp était plus importante que pour l’IH jusqu’à environ 300 minutes après l’injection, mais elle avait tendance à être plus faible qu’avec l’IH de 300 à 600 minutes après l’injection. La réponse pharmacodynamique à une dose unique d’IAsp et à une dose unique d’IH, toutes deux de Monographie de Kirsty^MD

0,3 UI/kg, a été évaluée durant un clamp euglycémique lors d’une étude croisée. Conformément aux résultats pharmacocinétiques, le maximum de l’activité pharmacodynamique, déterminé par la valeur maximale sur le profil de la vitesse de perfusion du glucose (VPG), a été significativement plus élevé (p = 0,0039) et a eu lieu environ 83 minutes plus tôt avec l’IAsp qu’avec l’IH (p < 0,0001). L’aire sous les profils de VPG au cours des 120 premières minutes était en moyenne deux fois plus importante avec l’IAsp qu’avec l’IH, et cette différence était significative sur le plan statistique (p < 0,0001). Dans l’ensemble, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’IAsp demeurent les mêmes chez les patients âgés atteints du diabète de type 2, même si un temps légèrement plus long pour atteindre la concentration maximale d’insuline a été observé comparativement aux patients plus jeunes atteints également du diabète de type 2.

Association avec un analogue de l’insuline basale à action prolongée : Dans le cadre d’une étude ouverte, avec groupes parallèles et à répartition aléatoire réunissant 595 patients atteints de diabète de type 1, l’insuline asparte en association avec l’insuline detemir a amélioré de façon significative la maîtrise de la glycémie comparativement à un traitement basé sur l’insuline humaine ordinaire et l’insuline NPH. Après 18 semaines de traitement, les taux moyens d’A1c étaient respectivement de 7,88 ± 0,05 % et de 8,11 ± 0,05 % (IC à 95 % : -0,34 à -0,10, p < 0,001). De plus, la moyenne générale de la glycémie postprandiale était significativement moins élevée avec l’association insuline asparte/insuline detemir qu’avec l’association insuline humaine ordinaire/insuline NPH (7,81 mmol/L contre 7,87 mmol/L; p < 0,001), avec une variabilité intra-individuelle de la glycémie significativement moindre (p < 0,001). L’amélioration de la maîtrise de la glycémie était accompagnée d’une baisse significative du risqué d’épisodes d’hypoglycémie nocturnes (le risque relatif a diminué de 55 %; IC à 95 % : 0,35 à 0,58; p < 0,001) et du poids corporel (p < 0,001).

Hypoglycémie : Dans le cadre d’une étude multinationale croisée, à double insu, à répartition aléatoire et d’une durée de 16 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 1 (n = 156, A1c ≤ 9,0 %), la fréquence des épisodes d’hypoglycémie majeure nocturnes était 72 % plus faible avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine ordinaire (0,067 contre 0,225 épisode/mois, risque relatif de 0,28 [IC à 95 % : 0,13 à 0,59]; p = 0,001). L’insuline NPH était utilisée comme insuline basale et administrée une ou deux fois par jour, selon les besoins. En outre, l’insuline asparte a réduit de façon significative (de 7 %) la fréquence des épisodes d’hypoglycémie mineure comparativement à l’insuline humaine ordinaire (2,98 contre 3,186 épisodes/mois, risque relatif de 0,93 [IC à 95 % : 0,87 à 1,00]; p = 0,048). Par contre, la différence entre les fréquences des épisodes d’hypoglycémie majeure n’est pas significative. L’insuline asparte a permis de réduire la fréquence des épisodes d’hypoglycémie tout en assurant une maîtrise glycémique globale. Le taux moyen d’A1c est demeuré constant, soit 7,69 % pour l’insuline asparte et 7,65 % pour l’insuline humaine ordinaire (NS). L’insuline asparte a également permis d’obtenir des valeurs de glycémie significativement moins élevées qu’avec l’insuline humaine ordinaire 90 minutes après le déjeuner (p = 0,0001) et 90 minutes après le souper (p = 0,023).

Dans une autre étude (n = 1 065), nettement moins de patients (inférieur de 62 %) ont présenté une hypoglycémie nocturne majeure avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine ordinaire (1,3 contre 3,4 % des patients, p < 0,005).

Monographie de Kirsty^MD

18 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Données animales

L’activité biologique de l’insuline asparte a été évaluée in vivo chez la souris, le lapin et le porc, et in vitro au moyen d’un dosage dans des cellules adipeuses libres.

Au cours d’une étude comparative de l’activité hypoglycémiante de l’insuline asparte et de l’insuline humaine chez la souris ob/ob diabétique, l’insuline asparte a diminué une hyperglycémie modérée à un degré semblable à celui d’une dose équimolaire d’insuline humaine.

L’activité molaire de l’insuline asparte a été comparée à celle de l’insuline humaine standard à l’aide du dosage de la glycémie chez la souris selon la pharmacopée européenne et chez le lapin selon la pharmacopée des États-Unis. Chez la souris, l’activité de trois lots différents d’insuline asparte a été de 104,4 % (IC à 95 % : 96,1 à 113,4 %), 105,4 % (93,8 à 118,3 %) et 104,8 % (94,3 à 116,5 %) relativement à la première norme internationale pour l’insuline humaine. Ainsi, l’activité de l’insuline asparte n’est pas significativement différente de celle de l’insuline humaine selon le dosage de la glycémie chez la souris. L’activité molaire de l’insuline asparte est définie comme suit : 1 U = 6 nmol. Les estimations de l’activité de l’insuline asparte à l’aide du dosage de la glycémie chez le lapin équivalaient à celles obtenues chez la souris.

Des études menées chez le porc révèlent que des quantités équimolaires d’insuline asparte et d’insuline humaine ont des effets semblables sur la glycémie après une administration intraveineuse et que l’insuline asparte a un début d’action plus rapide après une administration sous-cutanée.

Un dosage biologique dans des cellules adipeuses libres a permis d’établir que l’activité de l’insuline asparte était de 102,7 % (intervalle de confiance à 95 % : 99,6 à 105,8 %) relativement à celle de l’insuline humaine standard. Ainsi, l’activité de l’insuline asparte n’est pas significativement différente de celle de l’insuline humaine dans les cellules adipeuses libres.

Les dosages biologiques effectués démontrent que l’activité de l’insuline asparte est égale à celle de l’insuline humaine

Des études cardiovasculaires effectuées chez des rats et des porcs anesthésiés, un éventail d’essais standard sur le comportement et sur la fonction des organes et des études d’interaction ont été menés. Les doses utilisées chez les rongeurs étaient jusqu’à 100 fois supérieures à la dose thérapeutique prévue de 1 U/kg pour l’humain. Chez le chat et le porc, la dose la plus élevée était 4 fois supérieure à la dose thérapeutique humaine prévue, à cause de la plus grande sensibilité de ces espèces.

Monographie de Kirsty^MD

Monographie de Kirsty^MD

Aucune différence significative n’a été relevée lors d’une étude sur la pharmacocinétique chez des patients atteints du diabète de type 2. Aucune différence significative sur le plan de l’efficacité, mesurée par l’A1c, n’a été observée entre les deux sexes lors d’une étude portant sur des patients atteints du diabète de type 1.

Aucune différence d’efficacité en ce qui a trait à la maîtrise de la glycémie, mesurée par l’A1c, ou d’innocuité en ce qui a trait aux effets indésirables n’a été relevée entre les patients afro-américains, hispaniques et de race blanche.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

Tableau 5 : Résultats des études sur la toxicité aiguë de l’insuline asparte

Monographie de Kirsty^MD

Les résultats des tests de toxicité aiguë chez les rongeurs sont dominés par des rapports de convulsions non mortelles et de ptose, les deux attribués à l’hypoglycémie. Les effets observés étaient ceux prévus pour des doses élevées d’insuline.

Toxicité à long terme :

Tableau 6 : Résultats des études sur la toxicité à long terme de l’insuline asparte

Monographie de Kirsty^MD

Monographie de Kirsty^MD

Cancérogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité de l’insuline asparte n’a été effectuée. Une série d’études animales de longue durée (notamment un traitement de 52 semaines chez le rat et le chien) a démontré qu’aucun des effets observés avec l’insuline asparte ne différait de ceux observés avec l’insuline humaine ordinaire. Des études in vitro ont démontré que l’activité mitogène d’insuline asparte ne diffère pas de celle observée avec l’insuline humaine ordinaire. Par ailleurs, des études animales sur le potentiel mutagène de l’insuline asparte et de l’insuline humaine ordinaire n’ont pas révélé de différence entre les deux produits.

Mutagénicité

Un éventail complet d’études expérimentales ont été effectuées et ont donné des résultats négatifs pour l’insuline asparte et l’insuline humaine. On en a conclu que l’insuline asparte n’est pas génotoxique.

Monographie de Kirsty^MD

19 MONOGRAPHIES DE PRODUITS DE RÉFÉRENCE

1. 1. NovoRapid^® (Solution injectable, 100 Unités / mL), no de contrôle 251029, Monographie de produit, Novo Nordisk Canada Inc. Le 12 août, 2021