Humulin R (Kwikpen) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

HUMULIN (insuline humaine biosynthétique) est indiqué dans le traitement des diabétiques insulinodépendants.

HUMULIN R seulement, mais non HUMULIN N ou les MÉLANGES HUMULIN, doit être utilisé dans les traitements d’urgence comme le coma et le pré-coma diabétiques et chez les diabétiques subissant une intervention chirurgicale.

Il est possible que les patients qui passent d’une insuline de source animale à HUMULIN nécessitent une posologie différente. Dans ce cas, l’ajustement peut être fait dès la première dose ou au cours des semaines suivantes. Tout changement d’insuline doit être effectué avec précaution et seulement sous surveillance médicale.

Des changements dans le raffinage, la pureté, la teneur, la marque, le type ou le procédé de fabrication (ADN recombiné par rapport à insuline de source animale) peuvent nécessiter une modification de la posologie.

CONTRE-INDICATIONS

HUMULIN (insuline humaine biosynthétique) est contre-indiqué durant les épisodes d’hypoglycémie.

HUMULIN est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à l’insuline humaine ou à l’un des excipients contenus dans la préparation (à moins que ce ne soit dans le cadre d’un programme de désensibilisation).

HUMULIN N et les MÉLANGES HUMULIN ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse ni utilisés dans le traitement du coma diabétique.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Mises en garde et précautions importantes

L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par l’insuline. Une surveillance de la glycémie doit donc être effectuée chez tous les patients diabétiques qui sont traités par l’insuline. Les réactions hypoglycémiques ou hyperglycémiques non corrigées peuvent entraîner la perte de connaissance, le coma ou même la mort (voir la section SURDOSAGE, Symptômes et traitement).

Tout changement d’insuline pour passer à HUMULIN ou aux MÉLANGES HUMULIN doit se faire avec prudence et uniquement sous surveillance médicale (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les insulines à action rapide doivent être associées à une insuline à action prolongée ou être administrées à l’aide d’une pompe à insuline afin de maintenir une maîtrise adéquate de la glycémie (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

HUMULIN et les MÉLANGES HUMULIN ne doivent être mélangés à aucune autre insuline à moins d’indications claires en ce sens. Dans un tel cas, le mélange doit être fait sous surveillance médicale (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les MÉLANGES HUMULIN ne doivent en aucun cas être administrés par voie intraveineuse.

Ne pas utiliser HUMULIN N ni les MÉLANGES HUMULIN si la fiole contient des grumeaux, si des particules collent aux parois de la fiole ou si le contenu de la fiole est limpide et demeure limpide après avoir agité la fiole ou l’avoir roulée dans les mains. REMARQUE : Le contenu de la fiole ou de la cartouche d’HUMULIN R doit quant à lui être limpide et ne doit pas être utilisé s’il est trouble.

Quelques patients qui ont manifesté des réactions hypoglycémiques après être passés à HUMULIN (insuline humaine biosynthétique) ont déclaré que les symptômes prémonitoires étaient moins marqués avec HUMULIN qu’avec l’insuline de source animale. Comme pour toutes les préparations d’insuline, la durée d’action d’HUMULIN et des mélanges HUMULIN peut varier d’une personne à une autre, voire chez une même personne, en fonction de la dose, du point d’injection, du débit sanguin, de la température corporelle et de l’intensité de l’activité physique.

L’hypokaliémie est l’un des effets indésirables cliniques possibles associés à l’utilisation d’HUMULIN et de toutes les autres insulinothérapies. Cet effet indésirable possible pourrait se révéler pertinent chez les patients qui prennent des hypokaliémiants ou qui subissent une perte de potassium attribuable à d’autres causes (p. ex., la diarrhée).

Le stress ou une maladie concomitante, particulièrement les infections et les états fébriles, peuvent modifier les besoins en insuline. Dans ces cas, les patients doivent communiquer avec leur médecin et contrôler leur glycémie avec soin (voir la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

Pour éviter la transmission de maladies, une même cartouche ou seringue pré-remplie ne doit être utilisée que par une seule personne.

Le nombre et l’importance des doses quotidiennes, l’heure de l’administration ainsi que le régime alimentaire et l’exercice constituent des problèmes qui nécessitent une surveillance médicale continue. Généralement, le meilleur moment pour injecter l’insuline est avant le déjeuner.

Insuline plus thiazolidinédiones (TZD) : Les TZD, utilisées seules ou en association avec d’autres agents antidiabétiques (y compris l’insuline), peuvent entraîner de l’insuffisance cardiaque et de l’œdème. L’association d’une insuline et d’une TZD n’est pas indiquée dans le traitement du diabète de type 2. Veuillez consulter la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS de la monographie de la TZD en question avant d’administrer une TZD en concomitance avec une insuline, y compris les insulines HUMULIN R, HUMULIN N et HUMULIN 30/70.

Modification de l’insulinothérapie ou changement d’insuline

Lorsque les patients passent d’un type d’insuline à un autre, y compris les insulines de source animale, les symptômes prémonitoires d’hypoglycémie peuvent être différents ou moins marqués que ceux causés par leur insuline précédente. Tout remplacement d’insuline par un nouveau type ou une autre marque doit être effectué seulement sous étroite surveillance médicale. Les changements relatifs à l’insulinothérapie, à la teneur en insuline, au moment d’administration, au fabricant, au type d’insuline (p. ex., insuline régulière, insuline NPH ou analogues de l’insuline) ou au procédé de fabrication (ADN recombiné par rapport à insuline de source animale) peuvent perturber la maîtrise de la glycémie et prédisposer à l’hypoglycémie ou à l’hyperglycémie. Tout changement touchant l’insulinothérapie d’un patient doit être apporté dans le cadre d’une surveillance médicale étroite accompagnée d’une vérification plus fréquente de la glycémie. Il pourrait être nécessaire d’apporter des changements à la dose d’insuline ou d’ajuster le traitement antidiabétique oral concomitant. Si un tel ajustement est nécessaire, il peut être effectué lors de l’administration des premières doses ou au cours des premières semaines ou des premiers mois, et sous surveillance médicale (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Carcinogenèse et mutagenèse

L’insuline humaine est issue de la technologie de l’ADN recombiné. Aucun événement grave n’a été signalé dans les études de toxicologie subaiguë. L’insuline humaine ne s’est pas révélée mutagène dans le cadre d’une série d’épreuves sur la toxicité génétique menée in vitro et in vivo (voir la section TOXICOLOGIE).

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie

L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par l’insuline, y compris HUMULIN. Une hypoglycémie grave peut entraîner une perte transitoire ou permanente de la fonction cérébrale, voire la mort (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

L’hypoglycémie peut se manifester lorsque la dose d’insuline est trop élevée par rapport aux besoins en insuline du patient (voir la section SURDOSAGE).

L’hypoglycémie peut survenir sans égard au type d’insuline utilisé et peut causer les manifestations suivantes : fatigue, sueurs, palpitations, comportement inhabituel, faim, convulsions ou perte de connaissance. Dans les cas extrêmes, la mort peut s’ensuivre même en l’absence de symptômes reconnaissables.

Dans certains cas (p. ex., diabète installé depuis longtemps, neuropathie diabétique, maîtrise accrue du diabète, trouble psychiatrique, âge avancé ou prise de médicaments comme les bêtabloquants), la nature des symptômes prémonitoires d’hypoglycémie (pâleur, sueurs, anxiété, céphalée, tachycardie, faim) peut différer et leur intensité peut être moins marquée.

Les réactions hypoglycémiques survenant après le traitement par HUMULIN sont habituellement légères et faciles à maîtriser.

Des changements apportés à l’insulinothérapie ou au mode de vie (p. ex., régime alimentaire, exercices, activité physique) peuvent exiger une modification de la dose afin d’éviter l’hypoglycémie. L’omission d’un repas ou une activité physique intense et imprévue peuvent causer une hypoglycémie.

Une surveillance de la glycémie est recommandée pour tous les diabétiques qui prennent HUMULIN ou une autre insuline (voir la section Surveillance et épreuves de laboratoire).

La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut être altérée en raison de l’hypoglycémie, ce qui pourrait constituer un risque lorsque ces capacités revêtent une importance particulière (p. ex., conduire une voiture ou faire fonctionner des machines), surtout chez les patients qui perçoivent peu ou pas du tout les signes prémonitoires d’hypoglycémie ou qui ont des épisodes fréquents d’hypoglycémie.

On doit recommander aux patients diabétiques de toujours avoir sur eux des morceaux de sucre, des bonbons ou des biscuits afin de prévenir l’évolution d’une réaction hypoglycémique dont ils pourraient être victimes (voir la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

Hyperglycémie

La prise d’une dose trop faible d’insuline ou l’arrêt du traitement par HUMULIN, surtout chez les patients atteints de diabète de type 1, peut donner lieu à une hyperglycémie. Des épisodes hyperglycémiques non corrigés peuvent ultérieurement provoquer une acidocétose diabétique ou un coma pouvant mener à la mort. En règle générale, les premiers symptômes de l’hyperglycémie apparaissent de façon graduelle en quelques heures ou quelques jours; ils comprennent : polydipsie, polyurie, nausées, douleur abdominale, vomissements, somnolence, vision trouble, sécheresse et rougeur de la peau, perte d’appétit, perte de poids et haleine à odeur d’acétone (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut être altérée en raison de l’hyperglycémie ou d’un trouble visuel induit par l’hyperglycémie, ce qui pourrait constituer un risque lorsque ces capacités revêtent une importance particulière (p. ex., conduire une voiture ou faire fonctionner des machines).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Les besoins en insuline peuvent diminuer en présence d’une insuffisance hépatique.

Système immunitaire

Réactions au point d’injection et réactions allergiques locales

La prise d’insuline, y compris HUMULIN, peut entraîner les réactions suivantes au point d’injection : rougeur, enflure, douleur, inflammation ou démangeaisons (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). La reconnaissance rapide et le traitement approprié des complications allergiques de l’insulinothérapie sont des facteurs importants pour une maîtrise sûre et efficace du diabète sucré.

La plupart de ces réactions mineures disparaissent habituellement en quelques jours ou en quelques semaines. Elles peuvent survenir si l’insuline est mal administrée (substances irritantes contenues dans les nettoyants pour la peau ou mauvaise technique d’injection) ou si le patient est allergique à l’insuline ou à l’un de ses excipients (voir la section CONTRE-INDICATIONS). La rotation des points d’injection dans une même région peut aider à limiter ou à prévenir ces réactions.

Lipodystrophie et amylose cutanée

L’injection sous-cutanée de préparations d’insuline tel HUMULIN peut entraîner une lipoatrophie (régression du tissu adipeux), une lipohypertrophie (augmentation du volume ou épaississement du tissu adipeux) ou une amylose cutanée localisée (bosses sur la peau). Il faut recommander aux patients de consulter leur médecin s’ils remarquent de telles réactions. La rotation continue des points d’injection à l’intérieur d’une région donnée peut aider à réduire ou à prévenir ces réactions.

Il a été signalé que des injections répétées d’insuline dans des régions touchées par une lipodystrophie ou une amylose cutanée localisée provoquaient de l’hyperglycémie; et que le déplacement subit du point d’injection (vers une région non affectée) entraînait une hypoglycémie.

Réactions allergiques généralisées

Les réactions allergiques généralisées sont rares lors de l’insulinothérapie, y compris lors du traitement par HUMULIN. Ces réactions peuvent se traduire par une éruption cutanée généralisée (s’accompagnant de prurit), un essoufflement, une respiration sifflante, un œdème de Quincke et une chute de la tension artérielle (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Les cas graves d’allergie généralisée, notamment la réaction anaphylactique, peuvent mettre la vie du patient en danger (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Production d’anticorps

L’insuline peut déclencher une réponse immunitaire, notamment la production d’auto-anticorps (IgG). En règle générale, la présence d’auto-anticorps n’a aucun effet sur la maîtrise de la glycémie. Dans de très rares cas, les auto-anticorps peuvent causer une hyperglycémie (résistance à l’insuline) ou une hypoglycémie (libération inappropriée d’insuline). Les anticorps anti-insuline ont souvent une activité croisée. Les patients qui ont déjà manifesté une réaction allergique à d’autres insulines pourraient avoir une telle réaction lors du traitement par HUMULIN.

Fonction rénale

Les besoins en insuline peuvent diminuer en présence d’une insuffisance rénale.

Études sur la reproduction

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée au cours de la grossesse et de l’allaitement chez des femmes traitées par HUMULIN (voir la section TOXICOLOGIE).

Renseignements pour les patients

Il faut informer les patients des bienfaits et des inconvénients possibles du traitement par HUMULIN, y compris des effets indésirables éventuels. De plus, les patients doivent recevoir un enseignement continu et des conseils sur l’insulinothérapie, les options concernant les dispositifs d’administration de l’insuline, la prise en charge du mode de vie, l’autosurveillance de la glycémie, les complications de l’insulinothérapie, la fréquence d’administration et les doses à administrer ainsi que des instructions sur le mode d’emploi du dispositif d’injection, la conservation de l’insuline, les déplacements et autres sujets (voir la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

Il faut conseiller aux patientes diabétiques d’informer leur médecin si elles sont enceintes ou souhaitent le devenir. Il est essentiel de surveiller attentivement la glycémie ainsi que l’état de santé général de ces patientes (voir les sections Populations particulières et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

Populations particulières

Femmes enceintes

HUMULIN peut être administré pendant la grossesse si le traitement est indiqué sur le plan clinique. Une bonne maîtrise de la glycémie est essentielle en cas de diabète de grossesse ainsi que durant toute la grossesse dans le cas des patientes atteintes du diabète de type 1 ou de type 2. Les besoins en insuline diminuent habituellement au cours du premier trimestre et augmentent au cours des deuxième et troisième trimestres.

Il faut conseiller aux patientes diabétiques d’informer leur médecin si elles sont enceintes ou souhaitent le devenir.

Femmes qui allaitent

Chez les patientes diabétiques qui allaitent, il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose d’insuline ou le régime alimentaire.

Enfants (< 18 ans)

HUMULIN peut être administré aux enfants et aux adolescents si le traitement est cliniquement indiqué.

Personnes âgées (> 65 ans)

HUMULIN peut être administré aux patients âgés si le traitement est cliniquement indiqué.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Autosurveillance de la glycémie

Lors du traitement par l’insuline, y compris HUMULIN, il faut envisager le recours à l’autosurveillance de la glycémie à intervalles réguliers afin d’obtenir une maîtrise optimale de la glycémie (voir la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR). Le taux d’hémoglobine glyquée doit être mesuré tous les 3 à 4 mois chez tous les patients qui prennent de l’insuline.

EFFETS INDÉSIRABLES

Organisme entier – Réactions allergiques

Les réactions allergiques locales peuvent se manifester chez les patients sous la forme de rougeur, d’enflure ou de démangeaisons au point d’injection. Ces réactions mineures disparaissent habituellement en quelques jours ou en quelques semaines. Dans certains cas, ces réactions peuvent être liées à des facteurs autres que l’insuline, comme des substances irritantes contenues dans les nettoyants pour la peau ou une mauvaise technique d’injection.

Les réactions allergiques généralisées à l’insuline sont moins fréquentes, mais elles peuvent être plus graves. Elles peuvent se traduire par des éruptions cutanées sur tout le corps, un essoufflement, une respiration sifflante, une chute de la tension artérielle, un pouls rapide ou des sueurs. Les cas graves d’allergie généralisée peuvent mettre la vie du patient en danger.

Peau et annexes cutanées – Lipodystrophie

Des réactions de lipohypertrophie insulinique ont été observées chez des patients recevant HUMULIN. Cette complication a été attribuée aux effets pharmacologiques locaux de l’injection sous-cutanée d’insuline. On a également signalé quelques cas de lipoatrophie et de maladie sérique.

Métabolisme – Hypoglycémie, résistance à l’insuline

L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent chez les diabétiques traités par l’insuline. Une hypoglycémie grave peut causer une perte de connaissance et, dans des cas extrêmes, la mort.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Les besoins en insuline peuvent diminuer lors de la prise d’antidiabétiques oraux, de salicylés, de sulfamides, de certains antidépresseurs (inhibiteurs de la monoamine oxydase), de bêtabloquants, d’alcool, d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de stéroïdes anabolisants.

Certains médicaments peuvent augmenter les besoins en insuline; ces médicaments comprennent, entre autres, les contraceptifs oraux, les diurétiques thiazidiques, les glucocorticoïdes, les hormones thyroïdiennes, les sympathomimétiques et le danazol. L’action hypoglycémiante de l’insuline peut également être entravée par la phénytoïne.

Les besoins en insuline peuvent être augmentés, diminués ou stables chez les patients recevant des diurétiques.

Certaines hormones tendent à neutraliser les effets hypoglycémiants de l’insuline, par exemple, l’hormone de croissance, la corticotrophine, les glucocorticoïdes, les hormones thyroïdiennes et le glucagon. L’adrénaline inhibe non seulement la sécrétion de l’insuline, mais elle stimule également la transformation du glycogène en glucose. Par conséquent, la présence d’acromégalie, du syndrome de Cushing, d’hyperthyroïdisme et d’un phéochromocytome complique le traitement du diabète.

Insuline plus thiazolidinédiones (TZD) : Pour éviter tout risque d’apparition ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque, l’administration d’une TZD en association avec de l’insuline n’est pas indiquée (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interactions médicament-mode de vie

L’hypoglycémie peut être provoquée par un excès d’insuline dans le sang par rapport à la quantité d’aliments consommée ou par une dépense d’énergie trop importante, ou les deux à la fois. L’omission d’un repas ou une activité physique intense et imprévue peuvent causer une hypoglycémie (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et SURDOSAGE).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Nouveaux patients

Chez les patients qui reçoivent de l’insuline pour la première fois, le traitement par HUMULIN (insuline humaine biosynthétique) peut être instauré de la même façon que celui par une insuline de source animale.

On doit surveiller de près les patients durant la période d’ajustement.

Patients qui changent d’insuline

Administrer la même dose et utiliser le même schéma posologique qu’avec l’insuline de source animale chez les patients qui passent à HUMULIN.

Certains patients passant d’une insuline de source animale à HUMULIN nécessiteront une posologie différente. Dans ce cas, l’ajustement pourrait être fait dès la première dose ou au cours des semaines suivantes.

La maîtrise optimale de la glycémie pourrait exiger des modifications de la dose quotidienne totale, du nombre d’injections par jour ou du moment des injections.

Il pourrait s’avérer opportun de diminuer la dose initiale et de surveiller de près un patient qui reçoit des doses élevées d’insuline animale et qui passe à HUMULIN.

Les patients qui souffrent d’allergie généralisée à l’insuline porcine ou bovine peuvent également manifester une réaction à l’insuline humaine. Chez ces patients, des mesures appropriées (test intradermique et, si nécessaire, désensibilisation) doivent être prises avant l’administration de doses thérapeutiques d’insuline humaine.

Quelques patients qui ont eu des réactions hypoglycémiques après être passés à HUMULIN ont signalé que les signes annonciateurs comme nervosité, sueurs et palpitations étaient moins marqués avec HUMULIN qu’avec l’insuline de source animale.

Les préparations d’HUMULIN semblent posséder un début d’action légèrement plus rapide et une durée d’action légèrement plus courte que les préparations correspondantes d’insulines de source animale.

Dose recommandée et ajustement posologique

La dose doit être déterminée par le médecin selon les besoins de chaque patient.

HUMULIN R est une solution limpide et incolore. Il peut être administré par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.

HUMULIN N et les MÉLANGES HUMULIN sont des suspensions. Elles doivent être administrées par voie sous-cutanée seulement.

L’injection sous-cutanée, effectuée de préférence par le patient, doit se faire dans les bras, les cuisses, les fesses ou l’abdomen. On doit faire la rotation des points d’injection, de façon à ne pas utiliser le même point plus de 1 fois par mois environ et ainsi réduire le risque de lipodystrophie et d’amylose cutanée localisée. Ne pas faire d’injection dans des régions touchées par une lipodystrophie ou une amylose cutanée localisée.

Des précautions s’avèrent nécessaires pour éviter d’injecter l’insuline dans un vaisseau sanguin. Il ne faut pas frotter le point d’injection.

Administration

Directives sur le mélange des insulines

L’action rapide de l’insuline HUMULIN R demeure inchangée quand on la mélange avec HUMULIN N, indépendamment de l’intervalle de temps entre les mélanges et l’administration, et de la proportion d’insuline régulière dans les mélanges.

Les effets du mélange d’HUMULIN avec des insulines de source animale n’ont pas été étudiés. Il n’est donc pas recommandé de faire ce mélange.

Directives d’utilisation et de manipulation

Afin de prévenir la transmission possible de maladies, les patients ne doivent jamais partager un même stylo ou une même cartouche HUMULIN R, HUMULIN N ou HUMULIN 30/70, même si l’aiguille sur le dispositif d’injection a été changée.

SURDOSAGE

L’hypoglycémie (faible glycémie, aussi nommée « réaction à l’insuline ») peut être causée par une dose excessive d’insuline, l’omission de repas, surplus de travail ou trop d’exercice juste avant un repas. Une infection ou une maladie, surtout si elles sont accompagnées de diarrhée ou de vomissements, ainsi qu’une modification des besoins de l’organisme en insuline pour d’autres raisons peuvent aussi causer l’hypoglycémie.

Symptômes et traitement

L’hypoglycémie peut survenir chez tout patient recevant de l’insuline et elle se manifeste le plus souvent par la faim, la nervosité, les bouffées de chaleur, la transpiration et les palpitations. Les patients pourront également présenter des maux de tête, de la confusion, de la somnolence, de la fatigue, de l’anxiété, une vision trouble, de la diplopie, un engourdissement des lèvres, du nez ou des doigts. Les manifestations cliniques d’hypoglycémie peuvent être masquées par l’administration concomitante de propranolol ou d’autres agents bêtabloquants.

Si le patient est incapable de prendre des glucides solubles ou du jus de fruits par voie orale, on peut traiter l’hypoglycémie par une injection intraveineuse de 10 à 20 g de dextrose ou l’administration de glucagon par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Pour connaître le traitement d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

L’insuline humaine biosynthétique est une hormone polypeptidique formée d’une chaîne A de 21 acides aminés et d’une chaîne B de 30 acides aminés, liées par deux ponts disulfures. Il a été démontré que, des points de vue chimique, physique, biologique et immunologique, HUMULIN (insuline humaine biosynthétique) équivaut à l’insuline humaine pancréatique qui diffère légèrement de l’insuline porcine ou bovine dans la composition des acides aminés.

Les études indiquent que l’insuline humaine biosynthétique (IHB), fruit de la technologie de l’ADN recombiné, cause vraisemblablement moins de problèmes d’immunogénicité que l’insuline de source animale. L’IHB ne contient aucun des contaminants protéiniques d’origine pancréatique qui existent normalement à l’état de traces dans toutes les insulines d’origine pancréatique. Grâce aux techniques de purification utilisées dans la fabrication de l’IHB, le produit obtenu ne contient pas suffisamment de polypeptides provenant d’E. coli pour le rendre antigénique chez des animaux délibérément sensibilisés. Des dosages radio-immunologiques mis au point pour cette étude n’ont révélé aucun anticorps anti-polypeptide d’E. coli dans des échantillons de sérum de patients.

Mode d’action

L’administration de doses appropriées d’insuline à des patients souffrant de diabète sucré, en plus d’un régime alimentaire surveillé et de l’exercice, rétablit temporairement leur aptitude à métaboliser les glucoses, les graisses et les protéines, à emmagasiner le glycogène dans le foie et à convertir le glucose en graisse. Lorsque l’insuline est administrée en doses appropriées et à intervalles réguliers à un patient atteint de diabète sucré, la glycémie est maintenue à un niveau raisonnable, l’urine demeure relativement exempte de sucre et de corps cétoniques et l’on prévient l’acidose et le coma diabétiques.

Pharmacodynamique

La régulation du métabolisme glucidique constitue la principale activité de l’insuline humaine. De plus, l’insuline exerce plusieurs effets anaboliques et anti-cataboliques sur de nombreux tissus de l’organisme. Dans les muscles et autres tissus (à l’exception du cerveau), l’insuline permet un transport intracellulaire rapide du glucose et des acides aminés, stimule l’anabolisme et inhibe le catabolisme des protéines. Dans le foie, l’insuline favorise l’absorption et le stockage du glucose sous la forme de glycogène, inhibe la gluconéogenèse et stimule la transformation du glucose excédentaire en lipides.

HUMULIN R, insuline humaine biosynthétique (source ADNr) injectable RÉGULIÈRE, est une insuline à action rapide. La durée d’action d’HUMULIN R se situe entre 6 et 8 heures.

HUMULIN N, insuline humaine biosynthétique (source ADNr) isophane NPH, est une insuline à action intermédiaire possédant un début d’action plus lent que l’insuline régulière et une durée d’action plus longue pouvant aller jusqu’à 24 heures.

Le MÉLANGE HUMULIN, insuline injectable et insuline isophane humaines biosynthétiques (source ADNr) 30/70, est un mélange d’insuline à action intermédiaire et d’insuline à action rapide. Le MÉLANGE HUMULIN possède un début d’action plus rapide que l’insuline NPH seule et sa durée d’action peut aller jusqu’à 24 heures.

Pharmacocinétique

L’entrée en action, l’activité maximale et la durée de l’effet diffèrent selon les préparations d’insuline. Les variations individuelles des profils de réponse glycémique dépendent de facteurs comme la dose, le point d’injection et l’activité physique (pour toutes les préparations d’insuline humaine). L’ajout de protamine à l’insuline, en présence de zinc, produit un complexe stable ayant une action moins intense et de plus longue durée, en raison de la lenteur de sa dissolution.

HUMULIN N peut être mélangé avec HUMULIN R pour répondre aux besoins métaboliques individuels du patient qui ont été déterminés par le médecin.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Avant la première utilisation, l’insuline doit être conservée au froid (2-8 °C), de préférence au réfrigérateur, mais non au congélateur. Ne pas congeler ni exposer directement aux rayons du soleil. La date de péremption est indiquée sur l’étiquette.

Les cartouches, fioles et stylos pré-remplis en cours d’utilisation doivent être conservés à la température ambiante, puis jetés après 28 jours.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Consulter la PARTIE III : RENSEIGNMENTS POUR LE CONSOMMATEUR afin de connaître la technique d’injection lors de l’utilisation de fiole d’insuline et d’obtenir le mode d’emploi des cartouches et des stylos. Consulter également le guide de l’utilisateur du stylo HUMULIN KwikPen.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

HUMULIN est offert dans les présentations suivantes :

HUMULIN R, insuline humaine biosynthétique (source ADNr) injectable RÉGULIÈRE :

• Fiole HI0210, 10 mL, 100 unités/mL
• Fiole HI0213, 3 mL, 100 unités/mL
• Cartouche HI0219, 3,0 mL, 100 unités/mL, 5 cartouches/boîte

HUMULIN R KwikPen, insuline humaine biosynthétique (source ADNr) injectable RÉGULIÈRE :

• Cartouche et stylo pré-rempli HP8804, 3,0 mL, 100 unités/mL, 5 stylos/boîte

HUMULIN N, insuline humaine biosynthétique (source ADNr) isophane NPH :

• Fiole HI0310, 10 mL, 100 unités/mL
• Fiole HI0313, 3 mL, 100 unités/mL
• Cartouche HI0319, 3,0 mL, 100 unités/mL, 5 cartouches/boîte

HUMULIN N KwikPen, insuline humaine biosynthétique (source ADNr) isophane NPH

• Cartouche et stylo pré-rempli HP8805, 3,0 mL, 100 unités/mL, 5 stylos/boîte

HUMULIN 30/70, 30 % d’insuline injectable et 70 % d’insuline humaine biosynthétique (source ADNr) isophane :

• Fiole HI0710, 10 mL, 100 unités/mL
• Cartouche HI0719, 3,0 mL, 100 unités/mL, 5 cartouches/boîte

Les cartouches d’HUMULIN sont conçues pour être utilisées avec les dispositifs d’administration de Lilly.

Les formats et présentations ne sont pas nécessairement tous commercialisés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

HUMULIN (insuline humaine biosynthétique) est une hormone polypeptidique formée d’une chaîne A de 21 acides aminés et d’une chaîne B de 30 acides aminés, liées par deux ponts disulfures. Elle est synthétisée en laboratoire dans une souche particulière d’E. coli non porteuse de maladie qui a été modifiée génétiquement par l’ajout du gène humain de l’insuline.

Formule moléculaire : C₂₅₇H₃₈₃N₆₅O₇₇S₆

Poids moléculaire : 5 807,72

Formule développée :

ESSAIS CLINIQUES

Études chez de nouveaux patients

Cent vingt-neuf (129) patients soumis à l’insulinothérapie pour la première fois ont été traités pendant 1 an. L’instauration de l’insuline humaine biosynthétique (IHB) a amélioré de façon dramatique, quoique prévisible, le contrôle métabolique. On a mesuré l’insuline liée aux anticorps et comparé les résultats à ceux obtenus chez un groupe bien apparié de témoins historiques traités avec des insulines animales. L’IHB était moins immunogène que l’insuline bovine-porcine (IBP) ou l’insuline porcine purifiée (IPP). (Il est possible que l’IHB soit immunogène chez l’humain pour les raisons suivantes : 1) l’administration de cette insuline est sous-cutanée et 2) il y a formation d’agrégats d’insuline.)

Études chez des patients qui changent d’insuline

Lors d’une étude croisée à deux voies, en double insu, on a transféré des patients de l’insuline bovine à l’IPP ou à l’IHB, pour revenir ensuite au traitement original. Les patients traités par l’IHB avaient des taux de glucose sanguin à jeun légèrement plus élevés. De plus, la dose d’IHB du matin pouvait être administrée à un moment plus rapproché du déjeuner qu’on ne pouvait le faire avec les insulines de source animale.

Dans le cadre d’une autre étude en double insu, des patients sont passés à l’IHB, alors que d’autres ont continué de recevoir le traitement par l’IPP ou l’IBP. Chez les patients ayant passé de l’IBP ou l’IPP à l’IHB, les taux de glucose sanguin à jeun ou après les repas étaient légèrement plus élevés que dans les groupes témoins qui continuaient le traitement par les insulines animales instauré avant l’étude. Une réduction nette de la liaison des anticorps anti-insuline dans le sérum a été observée chez les patients passant de l’IBP à l’IHB. Six mois après le passage de l’IPP à l’IHB, l’insuline liée était nettement moindre chez ces patients; après 24 mois, le taux d’insuline liée était essentiellement le même pour les 2 groupes.

On a analysé d’un point de vue statistique les réponses immunitaires d’un sous-groupe de 142 patients parmi 427 qui sont passés à une autre insuline. Ces patients s’étaient vu assigner au hasard un traitement par l’IHB, l’IPP ou l’IBP. Tenant compte du type de diabète, cette étude a confirmé que l’IHB était l’insuline la moins immunogène.

Utilisation de l’IHB chez des patients présentant des complications liées à l’insulinothérapie

Dans des cas isolés où des patients présentaient des problèmes d’allergie ou de résistance à l’insuline, le succès de l’utilisation de l’IHB était limité.

On a signalé quelques cas où des patients présentant des complications liées à l’insulinothérapie (principalement une lipoatrophie, une allergie et une résistance à l’insuline) ont été traités par l’IHB.

De façon générale, les études cliniques indiquent que l’IHB est une insuline sûre et efficace chez les patients recevant l’insuline pour la première fois et chez ceux qui passent de l’insuline animale à l’IHB. La durée d’action de l’IHB semble toutefois être plus courte que celle de l’insuline animale. Les données provenant de ces études sont insuffisantes pour établir si l’IHB est supérieure à l’IPP pour prévenir ou traiter les complications de l’insulinothérapie. Cependant, on a démontré qu’HUMULIN (insuline humaine biosynthétique) était moins immunogène que l’IBP ou l’insuline porcine purifiée.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie préclinique

L’IHB a été longuement étudiée. Dans presque toutes les études, l’IHB a été comparée avec l’insuline humaine pancréatique naturelle et avec l’IPP. Les résultats de ces études indiquent clairement qu’aux points de vue chimique, physique, biologique et immunologique, l’IHB équivaut à l’insuline pancréatique standard appropriée. L’IHB dérive de la proinsuline, à partir de fermentations d’E. coli en utilisant des plasmides contenant l’ADN recombiné. On a constaté que les séquences des acides aminés des chaînes d’insuline étaient positionnées correctement et que la configuration des ponts disulfures était exacte. Des études chimiques et physiques supplémentaires ont confirmé que la structure normale de la molécule d’insuline humaine était formée intégralement à partir de la proinsuline.

Les dosages radio-immunologiques effectués avec l’insuline confirment que la structure de l’IHB est identique à celle de l’insuline humaine pancréatique. L’IHB et l’insuline humaine pancréatique ont réagi de façon identique lors du dosage radio-immunologique de l’insuline, une méthode sensible aux variations structurelles mineures à l’intérieur de la molécule d’insuline.

L’activité biologique de l’IHB a été étudiée au moyen de nombreuses techniques in vitro; toutes ces techniques ont démontré que l’IHB et l’insuline humaine pancréatique étaient équivalentes à une erreur expérimentale près. De plus, l’essai USP avec les lapins a déterminé que l’IHB avait une activité hypoglycémiante identique à celle des insulines pancréatiques purifiées.

L’IHB n’a pas provoqué de réaction antigénique lorsqu’elle a été administrée à des rats et des cochons d’Inde sensibilisés aux polypeptides provenant d’E. coli. Lors d’une expérience clinique, il a été démontré que les taux d’anticorps polypeptidiques anti-E. coli étaient les mêmes chez 20 nouveaux patients diabétiques, indépendamment d’un traitement à l’IHB ou à l’IPP.

On n’a décelé aucun anticorps polypeptidique spécifique d’E. coli dans le sérum de plus de 1 350 sujets.

Pharmacologie clinique

Des études de pharmacologie clinique avec l’IHB (source ADNr) démontrent que la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’insuline IHB et de l’IPP sont généralement les mêmes. Toutefois, les taux sériques peuvent être plus élevés ou atteints plus rapidement avec l’administration sous-cutanée d’IHB qu’avec l’IPP. On attribue généralement ces différences à la plus grande solubilité de l’IHB, laquelle semble attribuable à la présence de thréonine plutôt que d’alanine à la position B₃₀ de la molécule.

Un mélange d’insuline NPH (70 parties) et d’insuline régulière (30 parties) a produit le même effet que des doses équivalentes des 2 préparations administrées séparément. Les mélanges d’insulines IHB régulière et NPH ont entraîné un léger excès de protamine dans l’IHB NPH, qui en se liant à l’insuline régulière, retarde légèrement l’obtention de concentrations sériques maximales. Les effets de l’IHB sur des substrats et des paramètres autres que le glucose et l’insuline ont été étudiés. La plupart des chercheurs ont signalé que la suppression d’insuline endogène indiquée par les taux sériques de C-peptide était équivalente pour l’IHB et l’IPP.

L’augmentation de l’hormone de croissance était aussi équivalente ou légèrement moindre avec l’IHB. La réponse de la prolactine était plus faible avec l’IHB qu’avec l’IPP, alors que la réponse du cortisol à l’hypoglycémie insulinique peut être plus élevée avec l’IHB qu’avec l’IPP. Il n’y avait aucune différence pour ce qui est de la diminution des taux d’acides gras libres ou de glycérol sanguin, de lactate ou de 3-hydroxybutyrate, entre les insulines IHB et IPP.

Alors que les effets de l’IHB sur la suppression du C-peptide humain sont habituellement les mêmes que ceux de l’IPP, il est possible que l’IHB agisse différemment de l’IPP sur d’autres variables. Des études subséquentes seront nécessaires pour évaluer l’importance des différences entre les insulines IHB et IPP sur les taux de prolactine, d’hormone de croissance et de glucagon.

TOXICOLOGIE

Comme l’insuline de porc, l’IHB sera surtout injectée par voie sous-cutanée chez les humains et, par conséquent, la majorité des études animales ont été menées en utilisant cette voie d’administration. Cependant, lors d’études de toxicité aiguë chez les singes et d’étude de toxicité subaiguë chez les chiens, l’insuline a été administrée par voie intraveineuse. Les résultats des études de toxicité aiguë sont présentés au tableau 1 et ceux des études de toxicité subaiguë au tableau 2. Voici le résumé de ces études :

• Le choix des niveaux de doses d’insuline humaine pour les études avec doses uniques ou multiples chez les animaux était limité par l’activité hypoglycémiante puissante de ce produit. Les effets pharmacologiques de l’insuline étant bien connus vu le nombre d’années d’utilisation de ce produit dans le traitement des diabétiques, les études de toxicité visaient à évaluer les effets indésirables causés par la contamination possible de l’insuline par des polypeptides provenant d’E. coli.

• La dose sous-cutanée létale minimale d’IHB chez les rats et souris était supérieure à

  10 unités/kg. Cette dose était nettement supérieure à la dose initiale utilisée dans l’essai clinique chez les humains et beaucoup plus élevée que la dose thérapeutique quotidienne moyenne d’insuline (0,6 unité/kg/jour).

• Les chiens qui ont reçu une dose sous-cutanée unique de 2 unités/kg ou une dose intraveineuse de 0,1 unité/kg d’insuline humaine ont manifesté des signes d’hypoglycémie et des effets pharmacologiques connexes, mais aucun effet toxique significatif.
• Aucun effet toxique associé au produit n’a été observé chez les rats recevant des injections sous-cutanées quotidiennes de 2,4 unités/kg d’IHB pendant 1 mois. Parallèlement, des chiens beagles recevant des injections sous-cutanées quotidiennes de 2 unités/kg ou des injections intraveineuses de 0,1 unité/kg d’insuline humaine pendant 1 mois ont présenté une hypoglycémie marquée, mais aucun effet indésirable n’a été observé quant aux paramètres hématologiques ou sérologiques, et il n’y a eu aucun changement pathologique. On n’a noté aucune lésion ni irritation des tissus au point d’injection chez les rats ou les chiens.
• L’IHB a donné des résultats négatifs lors des épreuves de mutagenèse (test d’Ames modifié, test des hépatocytes chez les rats et test de mutagénicité chez des hamsters chinois).

On peut conclure que l’injection à des animaux de doses d’IHB efficaces d’un point de vue pharmacologique n’a produit aucun effet toxique. On n’a noté aucun résultat qui empêcherait l’utilisation de ce produit chez l’homme.

Tableau 1. Toxicité aiguë

Espèces Nombre

par dose

Voie

d’admin.

Dose

unique

Durée

(jours)

Observations

Rats 10 femelles

10 mâles

SC 10 UI/kg 14 Aucun décès. Dose létale minimale

> 10 UI/kg.

Souris 10 femelles

10 mâles

SC 10 UI/kg 14 Aucun décès. Alopécie chez les femelles sous IHB. Dose létale minimale > 10 UI/kg.

Souris 10 femelles

10 mâles

SC 10 UI/kg 14 Aucun décès. Dose létale minimale

> 10 UI/kg.

Rats 10 femelles

10 mâles

SC 10 UI/kg 14 Tolérance marquée aux doses, sans signes de toxicité.

Chiens 2 femelles

2 mâles

SC 2 UI/kg 14 Tolérance marquée aux doses, sans signes de toxicité.

Singes 2 femelles

2 mâles

IV 1 UI/kg 14 Tolérance marquée aux doses, sans signes de toxicité. Baisse brusque de la glycémie chez tous les sujets, 15-20 min après l’administration.

Tableau 2. Toxicité subaiguë

Espèces Nombre

par dose

Voie

d’admin.

Dose unique

quotidienne

Nombre

de doses

Observations

Rats 15 femelles

15 mâles

SC 2,4 UI/kg/jour 30 Aucun changement toxicologique important.

Chiens 3 femelles

3 mâles

SC 2,0 UI/kg/jour 30 Un mâle sous IHB a présenté des convulsions. Certains cas d’ataxie et d’hypoactivité.

Chiens 4 femelles

4 mâles

IV 0,1 UI/kg/jour 30 Thrombocytopénie. Changements mineurs dans l’activité de l’alanine transaminase.

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