Myxredlin : monographie de produit

1 INDICATIONS

Des indications ont été accordées sur la base de la similarité entre MYXREDLIN et le médicament biologique de référence Novolin^®ge Toronto.

MYXREDLIN (insuline humaine dans du chlorure de sodium à 0,9 % injectable) est indiquée pour :

• Le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin

  d’insuline par voie intraveineuse pour maîtriser l’hyperglycémie.

MYXREDLIN, administrée par voie intraveineuse, doit être utilisée pour le traitement d’urgences, par exemple dans les cas de précoma et de coma diabétique, et chez les diabétiques subissant une intervention chirurgicale (voir également la section CONTRE-INDICATIONS).

1.1 Enfants

• Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

1.2 Personnes âgées

• Personnes âgées (≥ 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

2 CONTRE-INDICATIONS

Myxredlin est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• Durant les épisodes d’hypoglycémie.
• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l’insuline humaine ou à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE de la monographie du produit.

3 ENCADRÉ DES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent des produits à base d’insuline. Elle peut survenir à différents moments, comme c’est le cas avec toutes les insulines. Tous les patients diabétiques traités avec de l’insuline doivent donc surveiller leur glycémie (voir la section HYPOGLYCÉMIE ET TRAITEMENT EN CAS DE SURDOSE).
• Une réaction hypoglycémique ou hyperglycémique qui n’est pas prise en charge peut entraîner un évanouissement, un coma et même la mort (voir la section SYSTÈME ENDOCRINIEN ET MÉTABOLISME, HYPOGLYCÉMIE).
• Tout transfert des produits d’insuline doit être effectué avec prudence et uniquement sous surveillance médicale (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Les produits à base d’insuline ne doivent pas être mélangés avec une autre insuline sauf indication contraire. Le cas échéant, ils doivent être mélangés uniquement sous surveillance médicale (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Ce produit ne doit pas être utilisé s’il n’est pas limpide et incolore ou s’il y a présence de particules ou d’une coloration (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Le stress concomitant ou une maladie concomitante, en particulier les conditions infectieuses et fébriles, augmentent généralement les besoins en insuline des patients. Dans ces cas, les patients devraient contacter leur médecin et surveiller leur glycémie de près.

Inspecter visuellement Myxredlin avant son utilisation. Le produit devrait être limpide et incolore. Ne pas l’utiliser si des particules ou une coloration sont observées.

Administrer Myxredlin par voie intraveineuse SEULEMENT sous supervision médicale avec une surveillance étroite de la glycémie et des niveaux de potassium (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Ne pas ajouter d’autres médicaments ou additifs.

Ne pas utiliser dans les raccords en série.

Ne pas agiter. Ne pas congeler. Jeter toute solution inutilisée conformément aux exigences locales.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Les besoins individuels en insuline se situent habituellement entre 0,3 et 1,0 UI/kg/jour. Les besoins quotidiens en insuline peuvent être plus élevés chez les patients présentant une insulinorésistance (p. ex., pendant la puberté chez les jeunes ou en raison de l’obésité) et plus faibles chez les patients ayant une production résiduelle et endogène d’insuline.

Modifications posologiques

• Une altération des fonctions rénale ou hépatique peut réduire les besoins en insuline.

• Une modification de la dose peut également être nécessaire si les patients

  augmentent leur niveau d’activité physique ou s’ils modifient leur régime alimentaire habituel.

• Les besoins quotidiens en insuline des patients résistants à l’insuline,

  notamment les patients obèses ou à l’âge de la puberté, peuvent être sensiblement plus élevés.

4.4 Administration

La solution d’insuline ne doit pas être utilisée si elle n’est pas limpide et incolore.

Myxredlin est administrée par voie intraveineuse sous la forme d’une perfusion. Cela doit être effectué par des professionnels de la santé.

Le débit de perfusion doit être ajusté en fonction des circonstances individuelles et de la glycémie. La glycémie doit donc être mesurée durant une perfusion d’insuline.

5 SURDOSAGE

L’administration d’une quantité excessive d’insuline peut provoquer une hypoglycémie et, particulièrement si elle est administrée par voie intraveineuse, une hypokaliémie. Une hypoglycémie peut se produire à la suite d’une dose excessive d’insuline par rapport aux aliments consommés, à la dépense énergétique ou aux deux. L’omission d’un repas ou une activité physique intense et imprévue peut causer une hypoglycémie. Les symptômes de l’hypoglycémie peuvent apparaître de façon soudaine. Ils peuvent comprendre des sueurs froides, une peau pâle et froide, de la fatigue, de la nervosité et des tremblements, de l’anxiété, un épuisement ou une faiblesse inhabituels, de la confusion, des difficultés de concentration, de la somnolence, une faim excessive, des troubles de la vision, des maux de tête, des nausées et des palpitations. Une hypoglycémie grave peut entraîner un évanouissement ou des convulsions, et se révéler fatale.

Les épisodes d’hypoglycémie légers se traitent par l’administration orale de glucose ou de produits sucrés. Il est par conséquent recommandé aux patients diabétiques de toujours transporter une sucrerie avec eux.

Les épisodes d’hypoglycémie graves qui entraînent un évanouissement se traitent avec une dose de glucagon (0,5 à 1 mg) administrée par voie intramusculaire ou sous-cutanée par une personne ayant reçu une formation à cet effet, ou avec une injection intraveineuse de glucose administrée par un professionnel de la santé. Il faut également administrer du glucose par voie intraveineuse si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes. Il est recommandé de faire ingérer des glucides au patient dès qu’il a repris connaissance en vue d’éviter une rechute. Advenant une hypokaliémie, il faut prendre les mesures appropriées pour la corriger.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET CONDITIONNEMENT

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification numérique de drogue (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Myxredlin pour administration intraveineuse est une solution stérile, sans agent de conservation, apyrogène, claire, aqueuse et incolore fournie dans un contenant GALAXY à dose unique de 100 mL. La plage de pH est de 6,5 à 7,2.

Description

La substance active de Myxredlin est un polypeptide dont la structure est identique à celle de l’insuline humaine naturelle. L’insuline humaine est produite par la technologie de l’ADN recombiné dans Pichia pastoris.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Comme pour tous les produits à base d’insuline, la durée de Myxredlin peut varier d’une personne à l’autre ou chez la même personne en fonction de la dose, du point d’injection, du débit sanguin, de la température et du niveau d’activité physique.

Les thiazolidinédiones (TZD), prises seules ou en association avec d’autres antidiabétiques (notamment l’insuline), peuvent provoquer une insuffisance cardiaque et un œdème. La prise d’insuline en association avec une TZD n’est pas indiquée pour le traitement du diabète de type 2. Veuillez consulter la monographie de produit de la TZD en question pour connaître les MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS dans le cas où vous envisageriez de l’administrer en association avec une insuline, notamment Myxredlin.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la Partie II – Renseignements scientifiques – TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La prudence s’impose lors de la conduite ou de l’utilisation d’un véhicule ou d’une machine potentiellement dangereuse.

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie

L’hypoglycémie est généralement l’effet indésirable le plus fréquent des insulinothérapies. Ces réactions à la suite d’un traitement par Myxredlin sont pour la plupart légères et faciles à prendre en charge.

Comme pour toutes les préparations d’insuline, des réactions hypoglycémiques peuvent être associées à l’administration de Myxredlin. Les symptômes avant-coureurs de l’hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés dans certaines conditions, comme un diabète de longue durée, une neuropathie diabétique, l’utilisation de médicaments comme les bêta-bloquants ou la maîtrise accrue du diabète.

Les patients chez lesquels la maîtrise de la glycémie est grandement améliorée, notamment par une insulinothérapie plus intensive, doivent être informés que les symptômes avant-coureurs de l’hypoglycémie survenant habituellement peuvent être différents. Par ailleurs, ces symptômes peuvent disparaître chez les patients qui sont atteints de diabète depuis longtemps. Une hypoglycémie peut survenir si la dose d’insuline est trop élevée par rapport aux besoins (voir les sections EFFETS INDÉSIRABLES et HYPOGLYCÉMIE ET TRAITEMENT EN CAS DE SURDOSE).

L’omission d’un repas ou une activité physique intense et imprévue peut causer une hypoglycémie. Le stress ou une maladie concomitante, en particulier les conditions infectieuses et fébriles, peuvent modifier les besoins en insuline. Dans ces cas, les patients devraient contacter leur médecin et surveiller leur glycémie de près. Les maladies concomitantes associées aux reins et au foie, et celles qui touchent les glandes surrénales, la glande thyroïde ou l’hypophyse peuvent nécessiter une modification de la dose d’insuline.

L’hypoglycémie peut survenir quel que soit le type d’insuline utilisé et entraîner de la fatigue, des sueurs, des palpitations, une modification du comportement, la faim, des convulsions, un évanouissement, une altération temporaire ou permanente du fonctionnement du cerveau ou, dans des cas extrêmes et sans symptôme reconnaissable, la mort.

Il est possible que certaines personnes ne se rendent pas compte que leur glycémie est faible.

La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut être altérée en raison d’une hypoglycémie. Cela peut constituer un risque dans les situations où ces capacités sont d’une importance particulière (p. ex., conduire une voiture ou faire fonctionner de la machinerie).

Il faut conseiller aux patients de prendre des précautions de façon à éviter une hypoglycémie pendant qu’ils conduisent. Cette consigne est particulièrement importante dans le cas des patients qui sont peu conscients ou inconscients des signes précurseurs d’une hypoglycémie ou qui ont des épisodes d’hypoglycémie fréquents. Il y a lieu de se demander s’il est opportun que ces patients conduisent. Il est recommandé à tous les patients diabétiques de surveiller leur glycémie.

Fonction hépatique, biliaire et pancréatique

Il n’existe pas de données sur le traitement par Myxredlin à des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Comme pour les autres insulines, il est possible que les doses des Myxredlin doivent être ajustées chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE – PHARMACOCINÉTIQUE). Puisqu’ Myxredlin est utilisé pour traiter le diabète, il existe des données sur l’insuffisance pancréatique associée au diabète, mais pas sur les autres types d’insuffisance pancréatique.

Hyperglycémie :

L’administration de doses inadéquates ou l’interruption de l’insulinothérapie, en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1, peut entraîner une hyperglycémie et une acidocétose diabétique. En général, les premiers symptômes de l’hyperglycémie apparaissent graduellement sur une période de quelques heures ou de quelques jours. Ils comprennent la soif, une fréquence accrue des mictions, des nausées, des vomissements, un état de somnolence, une peau rouge et sèche, une sécheresse de la bouche, une perte d’appétit ainsi qu’une odeur d’acétone dans l’haleine (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). Le non-traitement des épisodes d’hyperglycémie chez une personne atteinte du diabète de type 1 entraînera à la longue une acidocétose diabétique, qui peut mettre la vie du patient en danger.

Hypokaliémie :

Tous les produits à base d’insuline, y compris Myxredlin, portent le potassium à passer du compartiment extracellulaire au compartiment intracellulaire, ce qui peut mener à une hypokaliémie. Si cette dernière n’est pas traitée, elle peut causer une paralysie respiratoire, une arythmie ventriculaire et le décès. La prudence est de mise chez les patients risquant de présenter une hypokaliémie, notamment chez ceux qui prennent des médicaments hypokaliémiants ou des médicaments sensibles aux taux de potassium sériques, chez ceux qui reçoivent l’insuline par voie intraveineuse ou chez ceux ayant perdu du potassium pour une autre raison, par exemple une diarrhée (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Système immunitaire

Réaction allergique locale :

Comme c’est le cas pour toute insulinothérapie, des réactions (douleur, rougeur, démangeaisons, urticaire, enflure, ecchymose et inflammation) peuvent survenir au point d’injection. Une rotation continue du point d’injection dans une zone donnée peut aider à réduire ou à prévenir ces réactions. Celles-ci disparaissent habituellement après quelques jours ou quelques semaines. Dans de rares cas, les réactions au point d’injection peuvent nécessiter l’arrêt de l’utilisation de Myxredlin.

Réaction allergique systémique :

Comme c’est le cas avec d’autres insulinothérapies, l’administration de Myxredlin a rarement causé des réactions allergiques systémiques. Ces réactions peuvent être caractérisées par des éruptions cutanées généralisées accompagnées de prurit, un essoufflement, une respiration sifflante et une baisse de la tension artérielle. Dans les cas graves, comme une réaction anaphylactique, la vie du patient peut être en danger.

Production d’anticorps :

Des réponses immunitaires peuvent découler de l’administration d’insuline. Elles peuvent être associées à des niveaux élevés d’IgG; toutefois, cela ne semble pas avoir d’incidence sur l’HbA1c.

L’insuline humaine est connue pour être antigénique. De faibles taux d’anticorps sont produits chez la plupart des patients (jusqu’à 80 %). L’effet de ces anticorps sur la pharmacocinétique de l’insuline, notamment la liaison de l’insuline aux IgG dans le sérum, peut retarder l’atteinte des concentrations maximales d’insuline libre. Les anticorps peuvent avoir une réaction croisée avec les différents types d’insuline.

Surveillance et examens de laboratoire

Chez les patients diabétiques, une régulation métabolique optimisée retarde l’apparition des complications d’un diabète avancé et en ralentit l’évolution. Par conséquent, il est recommandé d’optimiser la régulation métabolique, notamment en surveillant la glycémie.

Fonction rénale

Il n’existe pas de données sur l’administration de Myxredlin à des patients présentant une insuffisance rénale. Comme pour les autres insulines, il est possible que les doses de Myxredlin doivent être ajustées chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Santé reproductive : potentiel des femmes et des hommes

• Fonction

Aucune information n’existe sur la tératogénicité des produits à base d’insuline humaine.

• Reproduction

Aucune information n’existe sur la tératogénicité des produits à base d’insuline humaine.

Changement de l’insuline administrée

Lorsqu’un patient passe d’un type d’insuline à un autre, y compris les insulines animales, les symptômes avant-coureurs de l’hypoglycémie peuvent changer ou être moins prononcés que ceux connus avec l’insuline précédente. Le changement du type ou de la marque d’insuline d’un patient doit uniquement se faire sous surveillance médicale étroite. Les changements en ce qui a trait au dosage, au moment de l’administration, au fabricant, au type d’insuline (p. ex., l’insuline ordinaire, l’insuline NPH ou les analogues de l’insuline) ou à la méthode de fabrication (ADN recombinant par rapport à une source animale) peuvent nécessiter une modification de la dose. Il est également parfois nécessaire d’ajuster le traitement antidiabétique oral concomitant. Si une modification est nécessaire, elle peut être effectuée lors des premières doses ou encore durant les premières semaines ou les premiers mois, et sous supervision médicale.

Tout patient dont la dose quotidienne est de plus de 100 unités d’insuline doit être suivi étroitement par un médecin lorsqu’il change de préparation d’insuline, de préférence à l’hôpital.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Pendant la grossesse et l’allaitement, la prise en charge du diabète se révèle parfois difficile. Toutefois, une régulation métabolique optimisée, à la fois pendant la grossesse et avant la conception, réduit le risque d’avortement spontané et de malformation du fœtus. Les besoins en insuline diminuent habituellement durant le premier trimestre et s’accroissent ensuite au cours des deuxième et troisième trimestres. Les femmes diabétiques qui sont enceintes ou qui désirent le devenir devraient consulter leur médecin. L’insuline présente dans le lait maternel n’est associée à aucun risque pour le nourrisson.

7.1.2 Allaitement

Il n’y a aucune restriction quant au traitement du diabète par Myxredlin pendant l’allaitement. L’insulinothérapie chez les femmes qui allaitent ne présente pas de risque pour le nourrisson. Cependant, la dose de Myxredlin et/ou le régime alimentaire peuvent devoir être ajustés.

7.1.3 Enfants

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

7.1.4 Personnes âgées

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

Autres

Les maladies comme l’acromégalie, le syndrome de Cushing, l’hyperthyroïdie et le phéochromocytome peuvent compliquer la maîtrise du diabète.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

Les profils des effets indésirables aux médicaments signalés dans les études cliniques qui ont comparé Myxredlin au médicament biologique de référence se sont révélés comparables. La description des effets indésirables dans cette section repose sur l’expérience clinique obtenue avec le médicament biologique de référence.

8.1 Aperçu des effets indésirables

Au début de l’insulinothérapie, un œdème et des anomalies de la réfraction oculaire peuvent survenir. Ces effets sont habituellement temporaires.

L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent. Elle peut se produire si la dose d’insuline est trop élevée par rapport aux besoins en insuline. La fréquence des cas d’hypoglycémie, notée lors des essais cliniques et après la commercialisation, varie selon la population de patients et les schémas posologiques. Par conséquent, il est impossible d’indiquer une fréquence de ces cas en particulier. Une hypoglycémie grave peut entraîner une perte de conscience et/ou des convulsions et peut entraîner une altération temporaire ou permanente de la fonction cérébrale, voire la mort. 8.2 Effets indésirables identifiés lors des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui sont observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques d’un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques peuvent être utiles pour la détermination et l’approximation des taux des effets indésirables liés aux médicaments dans le monde réel.

Des événements indésirables ont été signalés dans le cadre de trois études comparatives menées avec le médicament biologique de référence Novolin^®ge. Dans l’une de ces études, un patient faisant partie du groupe traité avec Novolin^®ge a ressenti de la douleur au point d’injection. Dans une autre étude, deux patients du groupe traité avec Novolin^®ge ont semblé présenter une allergie à l’insuline. Cependant, les tests cutanés n’ont montré aucun signe de réponse à Novolin^®ge ou Novolin^®, une insuline semi-synthétique (ss) humaine. Une personne traitée avec Novolin^®ge a dû être hospitalisée en raison d’une acidocétose légère, mais elle s’est complètement rétablie. Dans une étude, sept patients recevant Novolin^®ge et deux patients recevant Novolin^® (ss) ont signalé des maux de tête. Leurs causes précises n’ont pas été établies. En outre, huit patients traités avec Novolin^®ge et un patient traité avec Novolin^® (ss) ont éprouvé une sensation de douleur et de brûlure après l’injection. Ces dernières constatations sont difficiles à interpréter puisqu’on les observe actuellement dans la pratique clinique. Elles n’étaient pas liées à une réaction allergique à l’insuline, sauf dans le cas d’un patient dont le test à la protamine s’est révélé positif.

8.3 Effets indésirables moins fréquents lors des essais cliniques

Aucun essai clinique mené dernièrement n’avait l’insuline humaine comme principal médicament expérimental. Toutefois, l’insuline humaine a été utilisée comme élément de comparaison ou médicament concomitant lors d’essais cliniques portant sur d’autres médicaments expérimentaux.

Le profil général des effets indésirables (fréquence, gravité et type) liés à l’insuline humaine au cours de ces essais cliniques n’a pas soulevé d’inquiétudes sur le plan de l’innocuité. Aucun groupe particulier d’effets indésirables peu fréquents n’a été observé, et il n’a pas été nécessaire de modifier le dossier de pharmacovigilance pour des raisons d’innocuité.

8.5 Effets indésirables identifiés après la mise en marché

Les effets indésirables qui suivent ont été observés après la commercialisation du médicament.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare (<1/1 000)

Modification de la glycémie : hypoglycémie ou hyperglycémie.

Hypoglycémie :

Les symptômes de l’hypoglycémie apparaissent généralement de façon soudaine. Ils peuvent comprendre des sueurs froides, une peau pâle et froide, de la fatigue, de la nervosité et des tremblements, de l’anxiété, un épuisement ou une faiblesse inhabituels, de la confusion, des difficultés de concentration, de la somnolence, une faim excessive, des troubles de la vision, des maux de tête, des nausées et des palpitations. Une hypoglycémie grave peut entraîner une perte de conscience et/ou des convulsions et peut entraîner une altération temporaire ou permanente de la fonction cérébrale, voire la mort.

Hyperglycémie :

En général, les premiers symptômes de l’hyperglycémie apparaissent graduellement sur une période de quelques heures ou de quelques jours. Ils comprennent la soif, une fréquence accrue des mictions, des nausées, des vomissements, un état de somnolence, une peau rouge et sèche, une sécheresse de la bouche, une perte d’appétit ainsi qu’une odeur d’acétone dans l’haleine.

Le non-traitement des épisodes d’hyperglycémie chez une personne atteinte du diabète de type 1 entraînera à la longue une acidocétose diabétique, qui peut mettre la vie du patient en danger.

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent (>1/1 000, <1/100) – urticaire, éruption cutanée.

Très rare (<1/10 000) – réactions anaphylactiques.

Les symptômes d’une hypersensibilité généralisée peuvent inclure les suivants : éruption cutanée généralisée, démangeaisons, sueurs, troubles gastro-intestinaux, œdème de Quincke, gêne respiratoire, palpitations, réduction de la tension artérielle et perte de connaissance. Les réactions liées à une hypersensibilité généralisée peuvent mettre en jeu la vie du patient.

Troubles du système nerveux

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100) – neuropathie périphérique.

Une amélioration rapide de l’équilibre glycémique peut être accompagnée d’un état appelé « neuropathie douloureuse aiguë », qui est habituellement réversible.

Troubles de la vue

Très rare (<1/10 000) – rétinopathie diabétique.

Une amélioration de la maîtrise de la glycémie sur une longue période diminue le risque d’évolution de la rétinopathie diabétique. Cependant, l’intensification de l’insulinothérapie, accompagnée d’une amélioration soudaine de la glycémie, peut entraîner une aggravation temporaire de la rétinopathie diabétique.

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100) – troubles de la réfraction.

Des anomalies de la réfraction peuvent apparaître après l’instauration de l’insulinothérapie. Ces symptômes sont généralement de nature transitoire.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquents (> 1/1 000, < 1/100) – lipodystrophie.

Une lipodystrophie peut survenir au point d’injection si on néglige d’effectuer une rotation des points d’injection dans une région donnée.

Troubles généraux et réactions au point d’injection

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100) – réactions au point d’injection/de perfusion. Certaines réactions peuvent survenir au point d’injection/de perfusion en cours d’insulinothérapie (rougeur, enflure, démangeaisons, douleur et hématome au point d’injection/de perfusion). La plupart de ces réactions sont habituellement temporaires et disparaissent lorsque le traitement est continu. Peu fréquent (>1/1 000, <1/100) – œdème.

Un œdème peut apparaître lors de l’instauration de l’insulinothérapie. Ces symptômes sont habituellement de nature temporaire

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Comme avec les autres insulines, l’administration concomitante d’autres médicaments peut avoir une incidence sur les besoins en insuline.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les substances suivantes peuvent faire diminuer les besoins en insuline : antidiabétiques oraux, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêta-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), salicylés, stéroïdes anabolisants, sulfamides et alcool.

Les substances suivantes peuvent faire augmenter les besoins en insuline : contraceptifs oraux, diurétiques thiazidiques, glucocorticostéroïdes, hormones thyroïdiennes, substances sympathomimétiques, hormone de croissance et danazol. Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes d’hypoglycémie et retarder la récupération après une hypoglycémie.

L’octréotide et le lanréotide peuvent faire augmenter ou diminuer les besoins en insuline.

L’alcool peut intensifier ou réduire l’effet hypoglycémique de l’insuline.

Pour éviter le risque de présenter une insuffisance cardiaque ou de l’aggraver, l’utilisation de thiazolidinédiones en association avec Myxredlin n’est pas indiquée (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9.5 Interactions médicament-aliments

Consultez la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Mode d’action, pour les interactions avec les aliments et la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour le moment où il faut consommer des aliments.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec des analyses de laboratoire n’a été établie.

Interactions médicament-mode de vie

Les changements apportés à l’insulinothérapie ou au mode de vie, notamment l’alimentation et les activités physiques, peuvent nécessiter une modification des doses d’insuline.

Les patients doivent être informés des avantages et des désavantages possibles d’un traitement avec Myxredlin, notamment des effets secondaires possibles. Il faut également leur offrir de façon continue de l’information et des conseils sur l’insulinothérapie, la gestion du mode de vie, l’autosurveillance, les complications associées à une insulinothérapie, le moment de l’administration du traitement, l’utilisation des dispositifs d’injection et la conservation de l’insuline.

Il faut envisager la nécessité d’une autosurveillance régulière de la glycémie pour obtenir une maîtrise optimale de celle-ci lorsque Myxredlin est utilisée.

Il faut indiquer aux femmes qui sont enceintes ou qui prévoient le devenir qu’elles doivent en discuter avec leur médecin.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mécanisme d’action

La principale activité de Myxredlin est la régulation du métabolisme du glucose. L’effet hypoglycémiant des insulines, y compris Myxredlin, est dû à la facilité d’absorption du glucose à la suite de la liaison de l’insuline aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses et à l’inhibition simultanée de la production de glucose par le foie.

10.2 Pharmacodynamique

Myxredlin est une insuline à action rapide administrée par perfusion intraveineuse.

Dans une étude à double insu, avec répartition aléatoire, croisée et avec clamp hyperglycémique euglycémique (voir la section ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES), le début d’action moyen, défini comme le début de la perfusion intraveineuse de glucose pendant le clamp, était d’environ 18,5 minutes après le début de l’administration de la perfusion intraveineuse. Le débit de perfusion du glucose a augmenté graduellement jusqu’à une réponse maximale de 12,7 mg/kg/min après 5,4 heures de perfusion d’insuline humaine (voir la section PHARMACOCINÉTIQUE).

10.3 Pharmacocinétique

La demi-vie de l’insuline dans la circulation sanguine est de quelques minutes. Par conséquent, le profil de l’effet en fonction du temps d’une préparation d’insuline est déterminé uniquement par ses caractéristiques d’absorption.

Plusieurs facteurs (dose d’insuline, voie et point d’injection, épaisseur du tissu adipeux sous-cutané, type de diabète) influent sur ce processus. La pharmacocinétique de l’insuline affiche donc une grande variabilité intra-individuelle et inter-individuelle.

Absorption

Comparativement à l’insuline administrée par voie sous-cutanée qui a un effet maximal de 1,5 à 2,5 heures après la dose, les concentrations sériques d’insuline augmentent rapidement immédiatement après l’administration par perfusion intraveineuse.

Distribution :

Aucun lien fort avec les protéines plasmatiques n’a été observé, à l’exception des anticorps anti-insuline en circulation (lorsqu’ils sont présents).

Métabolisme :

L’insuline humaine est dégradée par une protéase ou d’autres enzymes qui dégradent l’insuline, et possiblement par une protéine disulfure isomérase. Un certain nombre de sites de clivage (hydrolyse) ont été proposés sur la molécule d’insuline humaine. Aucun des métabolites produits n’est actif. Élimination

Après l'arrêt de la perfusion intraveineuse, la concentration sérique d'insuline diminue avec une demi-vie médiane de 29 minutes.

Populations particulières et états pathologiques

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique spécifique sur Myxredlin chez des populations particulières de patients. L’indication approuvée couvre le « traitement des personnes diabétiques ayant besoin d’insuline » (voir la section Indications et utilisation clinique) sans égard à l’âge, au sexe ou à l’origine ethnique des patients.

La posologie est déterminée par le médecin en fonction des besoins de chaque patient. Une altération des fonctions rénale ou hépatique peut toutefois réduire les besoins en insuline.

Pharmacologie détaillée

Pharmacologie animale

Le médicament biologique de référence, Novolin^®ge, une insuline biosynthétique humaine, a été testé avec plusieurs modèles pharmacologiques pour exclure les effets indésirables différents de ceux susceptibles d’apparaître avec Novolin^®, une insuline semi-synthétique (ss) humaine. Dans une série de tests similaires, Novolin^® (ss) a été comparé à une insuline porcine de pureté équivalente, à raison de doses allant jusqu’à 50 U/kg. Le tableau qui suit présente les systèmes cibles sur lesquels ont porté les deux comparaisons pour les différents modèles :

Tableau 2 : Modèles pharmacologiques animaux utilisés pour exclure les effets indésirables de Novolin^®ge différents de ceux susceptibles d’apparaître avec Novolin^® (ss)

Des effets ont été observés pour deux des tests (1 et 7) visant à comparer Novolin^®ge et Novolin^® (ss). Des effets ont également été notés dans le test 5 comparant Novolin^® (ss) et l’insuline porcine, en plus des tests 1 et 7. Ces effets s’expliquent peut-être par la dose administrée et par de légères différences dans le protocole expérimental. Dans tous les cas, ces effets ont été les mêmes pour les deux préparations d’insuline comparées. D’autres tests n’ont révélé aucun effet avec les préparations d’insuline. L’immunogénicité de Novolin^®ge a été comparée à celle de Novolin^® (ss). L’immunisation chez les lapins a été réalisée au moyen d’injections de 20 UI dans un adjuvant incomplet de Freund. Aucune différence significative sur le plan statistique n’a été signalée entre l’immunogénicité de Novolin^®ge et celle de Novolin^® (ss).

Pharmacologie humaine

Owens a comparé la biodisponibilité de l’insuline semi-synthétique Novolin-Toronto^® à celle de Novolin^®ge Toronto après une injection sous-cutanée chez 10 hommes volontaires en bonne santé. L’étude a été menée avec des préparations d’insuline de 40 et 100 unités. Les sujets ont participé à quatre journées d’étude, avec une période d’environ une semaine entre chaque journée. Ils ont reçu, selon un ordre aléatoire,

0,1 UI/kg de poids corporel des préparations suivantes : Novolin^®ge Toronto à 40 UI/mL, Novolin^®ge Toronto à 100 UI/mL et les préparations d’insuline Novolin^® (ss) équivalentes. Une période de jeûne de 10 heures a précédé chaque journée d’étude. Seuls les résultats obtenus pour les doses de 100 unités ont été pris en compte. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les profils d’insuline et de glycémie plasmatiques des deux préparations d’insuline à la suite des injections sous-cutanées; les concentrations de glucose et d’insuline immunoréactive étaient pratiquement les mêmes. Par ailleurs, tous les sujets ont bien toléré les deux préparations, et aucun effet indésirable n’a été signalé.

Tableau 3 : Modèle pharmacologique humain utilisé pour exclure les effets indésirables de Novolin^®ge différents de ceux susceptibles d’apparaître avec Novolin^® (ss)

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver Myxredlin au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) dans son emballage d’origine pour la protéger de la lumière. Ne pas l’utiliser après la date de péremption imprimée sur la boîte et l’étiquette du contenant.

Au besoin, Myxredlin peut être retiré de la boîte d’origine et conservé à température ambiante jusqu’à 25 °C pendant une période maximale de 25 jours, mais sans dépasser la date de péremption initiale. Une fois conservé à température ambiante, ne pas remettre le produit au réfrigérateur. Jeter Myxredlin conformément aux exigences locales après 25 jours en cas d’entreposage à la température ambiante.

Ne pas congeler et ne pas utiliser Myxredlin si elle a été congelée (voir la section INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

À usage unique seulement. Le produit doit être utilisé immédiatement après l’insertion du dispositif de perfusion dans la poche.

Les préparations d’insuline qui ont été congelées ne doivent pas être utilisées.

Les solutions d’insuline ne doivent pas être utilisées si elles ne sont pas limpides et incolores.

Ne pas utiliser Myxredlin si des particules ou une coloration sont observées.

Ne pas utiliser si la poche de perfusion est endommagée. En cas de fuite, jeter conformément aux exigences locales.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : insuline humaine

Nom chimique : à confirmer

Formule moléculaire et masse moléculaire : C257 H383 N65 O77 S6, environ 5 808 daltons

Formule de structure :

Figure 1. Insuline humaine – structure moléculaire.

Description :

Myxredlin pour administration intraveineuse est une solution stérile, sans agent de conservation, apyrogène, claire, aqueuse et incolore fournie dans un contenant GALAXY à dose unique de 100 mL. Il contient 100 unités d’insuline humaine ordinaire dans 100 millilitres de chlorure de sodium injectable à 0,9 %. Chaque millilitre de solution contient une unité d’Insuline humaine, USP; 0,412 mg de phosphate de sodium dibasique anhydre, USP; 0,290 mg de phosphate de sodium monobasique monohydraté, USP; 9.0 mg de chlorure de sodium, USP; et eau pour injection, USP. La plage de pH va de 6,5 à 7,2.

Norme pharmaceutique :

Étalon de référence d’Insuline humaine, USP.

Caractéristiques du produit

Insuline humaine est une hormone polypeptidique et est produite par la technologie de l’ADN recombinant, utilisant Pichia pastoris (une levure) comme organisme de production. Durant la fermentation, cet organisme sécrète un précurseur de l’insuline à une seule chaîne peptidique, directement dans le milieu de croissance. Le précurseur de l’insuline est ensuite converti en insuline humaine, puis purifié à un degré élevé.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Les études cliniques qui ont servi à appuyer la similarité entre Myxredlin et le médicament biologique de référence comprenaient une étude comparative de biodisponibilité à double insu et à répartition aléatoire menée chez des sujets de sexe masculin adultes en bonne santé.

L’étude CEL-HI-203 a été menée avec Myxredlin et Actrapid (provenant de l’UE), lesquels ont été considérés comme un substitut approprié du médicament biologique de référence canadien, Novolin ge Toronto.

Tableau 4 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques

14.2 Résultats de l’étude

Voir la section 14.3 Études de biodisponibilité comparatives.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

14.5 Essais cliniques – médicament biologique de référence

Aucun essai clinique n’a été réalisé sur l’insuline humaine depuis 2002.

Données démographiques et conception de l’essai

Les études cliniques ont été conçues non seulement pour comparer l’innocuité et l’efficacité des insulines Novolin^®ge et Novolin^® (ss), mais aussi pour dépister la formation d’anticorps dirigés contre S. cerevisiae.Afin d’y parvenir, une technique ELISA très sensible a été mise au point. L’évaluation du sérum de 216 volontaires en bonne santé sans antécédent d’atopie a été utilisée pour établir un intervalle de référence des anticorps anti-levure et pour servir d’élément de comparaison avec les échantillons obtenus lors des essais cliniques avec Novolin^®ge.

Quatorze études cliniques sur l’innocuité et l’efficacité de Novolin^®ge ont été menées. La durée de toutes les études était de 12 mois. Au total, 396 patients diabétiques, tous traités auparavant avec Novolin^® (ss), ont terminé leur étude respective. L’une de ces études était non contrôlée et séquentielle. Douze études ouvertes, à répartition aléatoire et avec groupes parallèles ont comparé de façon asymétrique Novolin^®ge et les préparations Novolin^® (ss) correspondantes à partir d’un protocole similaire. Une étude multicentrique, à double insu, à répartition aléatoire et avec groupes parallèles a comparé de façon asymétrique Novolin^®ge et les préparations Novolin® (ss) correspondantes.

L’innocuité et l’efficacité d’un ensemble de préparations d’insuline prémélangée Novolin^®ge Toronto et Novolin^®ge NPH ont été comparées à celles de mélanges individuels d’insuline biosynthétique humaine produits par Eli Lilly dans une étude croisée de 12 semaines, menée auprès de 38 personnes diabétiques ayant besoin d’insuline. Le contrôle métabolique (indiqué par le taux d’HbA1c), les profils de glycémie en 8 points (suivi en laboratoire ou à la maison), la glycémie à jeun, la fréquence et la gravité des épisodes d’hypoglycémie ainsi que les symptômes ont été enregistrés à des intervalles prédéterminés.

Résultats de l’étude

Aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes en ce qui a trait aux profils moyens de glycémie en 8 points (suivi en laboratoire ou à la maison), à la glycémie à jeun ou à la fréquence des épisodes d’hypoglycémie aux semaines 6 et 12 (permutation et fin). La régulation métabolique, indiquée par le taux d’HbA1c, est demeurée la même dans les deux groupes, indépendamment de l’ordre des traitements, et aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes aux semaines 6 et 12.

Deux études menées auprès de 12 volontaires en bonne santé ont permis d’évaluer la bioéquivalence de quatre préparations d’insuline prémélangée Novolin^®ge et de mélanges frais de Novolin^®ge Toronto et de Novolin^®ge NPH aux proportions similaires. Dans chacune de ces études, les concentrations sériques d’insuline immunoréactive, de peptide C et de glucose ont été comparées après une injection sous-cutanée de 12 unités d’insuline, selon un modèle croisé à 4 permutations réalisé avec répartition aléatoire. On a conclu que la bioéquivalence existait entre les quatre préparations de Novolin^®ge prémélangées et les mélanges comparables de Novolin^®ge Toronto et de Novolin^®ge NPH, selon le Tmax, la Cmax et l’ASC.

Lors de ces deux études, certains patients ont connu des épisodes d’hypoglycémie après l’injection d’insuline, notamment dans l’étude portant sur Novolin^®ge 40/60 et Novolin^®ge 50/50. Toutefois, aucune différence n’a été notée en ce sens entre les insulines prémélangées et les mélanges frais. Il ne s’agissait pas d’une surprise étant donné la proportion d’insuline normale administrée et le fait que les sujets étaient à jeun.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

16.1 Pharmacologie et toxicologie non cliniques comparatives

La comparabilité pharmacodynamique et toxicologique non clinique entre la Myxredlin et le médicament biologique de référence (Actrapid-EU et/ou Novolin R-US) a été étudiée dans le cadre d’études in vitro et in vivo. Actrapid-EU (comparable à Novolin R-US) était un substitut approprié pour le médicament biologique de référence canadien, Novolin ge Toronto.

16.1.1 Pharmacodynamique comparative non clinique

Études in vitro

L’ensemble des données pharmacodynamiques non cliniques avec Myxredlin a étudié les aspects suivants par rapport à Actrapid-EU :

• La liaison comparative aux récepteurs sur les deux récepteurs de l’insuline humaine (IR-A et IR-

  B), y compris la cinétique activée et désactivée.

  • Études de liaison à l’insuline par résonance plasmonique de surface (SPR; formes longue et courte)

• Activité biologique traitant de l’autophosphorylation des récepteurs et de l’activité métabolique de l’insuline :

  • Phosphorylation des récepteurs de l’insuline (IR-A et IR-B)
  • Adipogenèse
  • Inhibition de la lipolyse
  • Captage du glucose

• Effets médiés par la réactivité du facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1) avec l’insuline :

  • Test de liaison aux récepteurs IGF-1
  • Activité mitogène

Dans l’ensemble, l’évaluation in vitro de la pharmacodynamique de Myxredlin a montré que les profils de liaison aux récepteurs de l’insuline (IR-A et IR-B) et au récepteur du facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1), l’activité biologique (adipogenèse, inhibition de la lipolyse et de l’absorption du glucose) et l’activité mitogène étaient similaires à ceux du médicament biologique de référence.

16.1.2 Toxicologie comparative

Une étude comparative de toxicologie chez le rat en perfusion intraveineuse continue de 14 jours (incluant une analyse toxicocinétique) a été menée avec Myxredlin contenant jusqu’à 10 % de substances désamidées liées à l’insuline et le médicament biologique de référence (Novolin R-US, Insulin Human 100 U/mL).

Les rats auxquels on a administré du Myxredlin contenant jusqu’à 10 % de substances désamidées liées à l’insuline n’ont pas présenté de résultats toxicologiques particuliers par rapport aux rats auxquels on a administré le médicament biologique de référence.

16.2 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – Produits biologiques de référence

Toxicité animale

Tableau 6 : Détails des études de toxicité animale

L’irritation locale chez les lapins après une injection intermusculaire d’insuline biosynthétique humaine était semblable à celle causée par une solution saline isotonique.

Il a été démontré que l’insuline biosynthétique humaine est exempte de substance pyrogène.

Cancérogénicité

Les données précliniques découlant des études traditionnelles sur le potentiel cancérogène ont révélé que l’insuline biosynthétique humaine ne présente aucun danger particulier pour l’humain.

Mutagénicité

Selon les résultats d’une série de tests sensibles conçus pour évaluer l’activité mutagène, l’insuline biosynthétique humaine s’est avérée non mutagène. Les données précliniques découlant des études traditionnelles sur la génotoxicité ont révélé que l’insuline biosynthétique humaine ne présente aucun danger particulier pour l’humain.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1– Novolin^®ge (insuline biosynthétique humaine), solution et suspension injectables, numéro de contrôle de la présentation : 251302, monographie de produit, Novo Nordisk Canada. (12 août 2021).