Trurapi : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS .................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS..................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 6

4.4 Administration ................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ................................................................................................................... 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ................. 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 9

7.1 Populations particulières ................................................................................. 13

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 13

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 14

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 14

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 16

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 16

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................... 16

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ....... 18

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .............................................................................. 18

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 18

9.3 Interactions médicament-comportement....................................................... 18

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 19

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 19

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 19

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 19

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................................................... 19

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 19

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 20

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 21

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .................................................................... 25

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ....................................................... 25

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 27

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES............................................................................ 27

14 ESSAIS CLINIQUES ......................................................................................................... 28

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude .......... 28

14.2 Résultats de l’étude ......................................................................................... 31

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................ 31

14.4 Immunogénicité ............................................................................................... 34

14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence ................................ 34

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................... 39

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................ 39

16.1 Pharmacologie et toxicologie non cliniques comparatives ............................. 39

16.1.1 Pharmacodynamique comparative non clinique ............................................. 39

16.1.2 Toxicologie comparative .................................................................................. 39

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................... 44

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 45

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 56

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 67

MODE D’EMPLOI : TRURAPI® SoloSTAR® ............................................................................. 77 Trurapi® (insuline asparte injectable) est un médicament biologique (biosimilaire) semblable à NovoRapid®.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Les indications ont été accordées sur la base de la similarité établie entre Trurapi et le médicament biologique de référence, NovoRapid®.

Trurapi (insuline asparte injectable) est indiqué pour :

• le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d’insuline pour maîtriser l’hyperglycémie.
• Trurapi doit normalement être utilisé dans le cadre d’un traitement comprenant une insuline à action intermédiaire ou prolongée.

Trurapi (fioles de 10 mL) peut aussi être utilisé pour la perfusion sous-cutanée continue d’insuline (PSCI) à l’aide de pompes à insuline homologuées au Canada.

1.1 Enfants

Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit chez les enfants et les adolescents ne présente aucune différence en matière d’innocuité ou d’efficacité. Consultez la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

1.2 Personnes âgées

Aucune différence cliniquement pertinente n’a été notée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes en ce qui a trait à la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’insuline asparte. Veuillez consulter les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

2 CONTRE-INDICATIONS

Trurapi est contre-indiqué :

• chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de la préparation ou à l’un des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, consultez la section FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Trurapi est également contre-indiqué durant les épisodes d’hypoglycémie. 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent de l’insulinothérapie. Elle peut survenir à différents moments, comme c’est le cas avec toutes les insulines. Tous les patients diabétiques traités par de l’insuline doivent donc surveiller leur glycémie (voir les sections Hypoglycémie, Hyperglycémie et 5 SURDOSAGE).
• Une réaction d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie qui n’est pas prise en charge peut entraîner un évanouissement, un coma et même la mort (voir la section SYSTÈME ENDOCRINIEN ET MÉTABOLISME – HYPOGLYCÉMIE).
• Tout changement d’insuline doit être effectué avec prudence et uniquement sous surveillance médicale (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Certains produits à base d’insuline agissent rapidement et pendant une courte durée. Leur injection doit immédiatement être suivie d’un repas (de 5 à 10 minutes après l’injection) ou avoir lieu tout de suite après le repas (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Les insulines à courte durée d’action doivent être associées à une insuline dont l’action dure plus longtemps afin d’assurer une maîtrise adéquate de la glycémie (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Les produits à base d’insuline ne doivent pas être mélangés avec une autre insuline à moins d’une indication contraire claire et uniquement sous surveillance médicale (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Les produits à base d’insuline ne doivent pas être utilisés s’ils ne sont pas limpides et incolores ou s’il s’est formé un dépôt de particules solides sur la paroi de la fiole ou de la cartouche (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Les cartouches Trurapi ne doivent être utilisées qu’avec les stylos suivants :

• JuniorSTAR qui distribue Trurapi par palier de 0,5 unité;
• AllStar PRO qui distribue Trurapi par palier de 1 unité.

Ces cartouches ne doivent pas être utilisées avec d’autres stylos injecteurs réutilisables, car l’exactitude de la dose administrée n’a été établie qu’avec les stylos mentionnés précédemment.

4.1 Considérations posologiques

L’ajout de substances à Trurapi peut provoquer la dégradation de l’insuline asparte.

Ce médicament ne doit pas être dilué ni mélangé avec d’autres produits médicinaux, exception faite des solutions pour perfusion.

• Les patients chez lesquels on instaure une insulinothérapie peuvent commencer à prendre Trurapi de la même façon que l’insuline humaine ou d’origine animale.
• Les changements posologiques liés au passage d’une autre insuline à Trurapi doivent être réalisés conformément aux directives d’un médecin.

• Les fioles de Trurapi peuvent être utilisées pour la perfusion sous-cutanée continue d’insuline

  (PSCI) à l’aide de pompes à insuline.

• Les fioles de Trurapi peuvent aussi être employées par des médecins ou d’autres professionnels de la santé, selon le cas, pour administrer de l’insuline asparte par voie intraveineuse.

Passage du produit de référence à Trurapi

• Le transfert d’un patient de NovoRapid® à Trurapi peut être fait unité pour unité en fonction de la précédente dose d’insuline à action rapide.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

En raison de son début d’action rapide, Trurapi doit être administré juste avant le repas. L’injection ne doit pas avoir lieu plus de 5 à 10 minutes avant le début du repas. Au besoin, Trurapi peut être administré immédiatement après le repas.

La posologie de Trurapi doit être individualisée et ajustée, selon les conseils du médecin, en fonction des besoins du patient. Les besoins individuels en insuline se situent généralement entre 0,5 et 1,0 unité/kg/jour. Dans le cadre d’un traitement à posologie prandiale, Trurapi peut répondre à 50 à 70 % de ces besoins et le reste peut provenir d’une insuline à action intermédiaire ou prolongée.

La posologie de Trurapi doit être ajustée régulièrement selon la glycémie. Un ajustement de la posologie peut également être nécessaire si les patients augmentent leur niveau d’activité physique ou s’ils modifient leur alimentation. Les activités physiques effectuées immédiatement après un repas peuvent accroître le risque d’hypoglycémie.

Changement de l’insuline administrée

Lorsqu’un patient passe d’une insuline à une autre, y compris les insulines animales, les symptômes avant-coureurs de l’hypoglycémie peuvent changer ou être moins prononcés que ceux connus avec l’insuline précédente. Le changement du type ou de la marque d’insuline d’un patient doit uniquement se faire sous surveillance médicale étroite. Les changements en ce qui a trait au dosage, au moment de l’administration, au fabricant, au type d’insuline (p. ex. l’insuline ordinaire, l’insuline NPH ou les analogues de l’insuline) ou à la méthode de fabrication (ADN recombinant par rapport à une source animale) peuvent nécessiter un ajustement de la posologie. Il est également parfois nécessaire d’ajuster le traitement antidiabétique oral concomitant. Si un ajustement est requis, il peut être effectué lors des premières doses ou durant les premières semaines ou les premiers mois, et sous supervision médicale.

4.4 Administration

Trurapi (insuline asparte injectable) doit être administré par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale, la cuisse, le haut du bras, la région deltoïdienne ou la région fessière. Il faut changer de point d’injection dans la même région du corps d’une fois à l’autre de façon à ne pas utiliser le même point plus de 1 fois par mois environ afin de réduire le risque de lipodystrophie ou d’amylose cutanée localisée. Ne pas injecter dans une région présentant une lipodystrophie ou une amylose cutanée localisée (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Trurapi conserve son début d’action plus rapide et sa durée d’action plus courte, quel que soit le point d’injection utilisé (abdomen, cuisse, haut du bras). Comme pour toutes les insulines, la durée de l’effet varie selon la dose, le point d’injection, le débit sanguin, la température et le niveau d’activité physique.

Il est nécessaire d’inspecter visuellement les médicaments parentéraux avant l’administration pour y déceler la présence de particules ou d’un changement de couleur, lorsque la solution et le contenant le permettent. Trurapi ne doit jamais être utilisé s’il est devenu visqueux (épais) ou trouble; il doit seulement être utilisé si le liquide est limpide et incolore. Trurapi ne doit pas être administré après la date de péremption.

Chez les patients diabétiques, une régulation métabolique optimisée retarde efficacement l’apparition des complications tardives du diabète et en ralentit l’évolution. Par conséquent, il est recommandé d’optimiser la régulation métabolique, notamment par la surveillance de la glycémie.

Les patients qui prévoient voyager vers une destination qui n’est pas dans le même fuseau horaire doivent consulter leur médecin puisqu’ils devront prendre leurs repas et s’administrer l’insuline à des heures différentes.

Par mesure de précaution, les patients doivent avoir avec eux un stylo et des aiguilles de rechange ainsi qu’une quantité supplémentaire d’insuline en cas de perte ou de bris.

Perfusion sous-cutanée continue d’insuline (PSCI)

Trurapi peut être administré par PSCI au moyen de pompes à insuline appropriées, auquel cas il doit être administré dans la paroi abdominale, après rotation des points de perfusion.

Lorsqu’il est administré à l’aide d’une pompe pour perfusion d’insuline, Trurapi ne doit être mélangé à aucun autre médicament à base d’insuline.

Les patients ayant recours à la PSCI doivent connaître parfaitement le mode d’emploi de la pompe et se servir du réservoir et de la tubulure qui lui conviennent (voir la section 12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION). Il faut remplacer la trousse de perfusion (tubulure et canule) à la fréquence indiquée dans les instructions fournies par son fabricant.

Les patients qui s’administrent Trurapi par PSCI doivent prévoir un autre système d’administration d’insuline en cas de défaillance de la pompe.

Administration par voie intraveineuse

Si nécessaire, Trurapi peut être administré par voie intraveineuse par un médecin ou un autre professionnel de la santé. Il faut alors surveiller la glycémie pendant toute la durée de la perfusion. En pareil cas, les systèmes perfusant Trurapi à 100 unités/mL dans des solutions pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, de dextrose à 5 % avec 40 mEq de chlorure de potassium et à 0,45 % de chlorure de sodium ou de dextrose à 10 % dans des sacs pour perfusion en polychlorure de vinyle, sont stables pendant 24 heures à la température ambiante.

Même si elle reste stable pendant cette période, une certaine quantité d’insuline sera absorbée par le matériau dont sont faits les sacs pour perfusion.

Administration avec une seringue

Les fioles de Trurapi peuvent être utilisées avec des seringues à insuline munies des graduations correspondantes (voir la section 4.1 Considérations posologiques).

5 SURDOSAGE

L’administration d’une quantité excessive d’insuline peut provoquer une hypoglycémie et, particulièrement si elle est administrée par voie intraveineuse, une hypokaliémie. Une hypoglycémie peut se produire à la suite d’une dose excessive d’insuline par rapport aux aliments consommés, à la dépense énergétique ou aux deux. L’omission d’un repas ou une activité physique intense et imprévue peut causer une hypoglycémie. Les symptômes de l’hypoglycémie peuvent apparaître de façon soudaine. Ils peuvent comprendre des sueurs froides, une peau pâle et froide, de la fatigue, de la nervosité et des tremblements, de l’anxiété, un épuisement ou une faiblesse inhabituels, de la confusion, des difficultés de concentration, de la somnolence, une faim excessive, des troubles de la vision, des maux de tête, des nausées et des palpitations. Une hypoglycémie grave peut entraîner un évanouissement ou des convulsions, et se révéler fatale.

Les épisodes d’hypoglycémie légère se traitent par l’administration orale de glucose ou de produits sucrés. Il est par conséquent recommandé aux patients diabétiques de toujours transporter une sucrerie avec eux.

Les épisodes d’hypoglycémie grave qui entraînent un évanouissement se traitent avec une dose de glucagon (0,5 à 1 mg) administrée par voie intramusculaire ou sous-cutanée par une personne ayant reçu une formation à cet effet, ou avec une injection intraveineuse de glucose administrée par un professionnel de la santé. Il faut également administrer du glucose par voie intraveineuse si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes. Il est recommandé de faire ingérer des glucides au patient dès qu’il a repris connaissance en vue d’éviter une rechute. Il faut prendre les mesures appropriées pour corriger toute hypokaliémie.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biologiques, y compris les médicaments biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner tant le nom commercial que la dénomination commune (ingrédient actif), de même que d’autres identificateurs distinctifs du produit tels que l’identification numérique du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit délivré.

Trurapi est offert en :

• cartouches de 3 mL (boîtes de 5 ou de 10 cartouches);
• fioles de 10 mL (boîtes de 1 fiole);
• stylos injecteurs jetables Trurapi SoloSTAR (boîtes de 5 stylos préremplis).

Les cartouches Trurapi ne doivent être utilisées qu’avec les stylos suivants :

• JuniorSTAR qui distribue Trurapi par palier de 0,5 unité;
• AllStar PRO qui distribue Trurapi par palier de 1 unité.

Ces cartouches ne doivent pas être utilisées avec d’autres stylos injecteurs réutilisables, car l’exactitude de la dose administrée n’a été établie qu’avec les stylos mentionnés précédemment.

Description

Trurapi (insuline asparte injectable) est un analogue recombinant unique de l’insuline humaine qui est produit par recombinaison de l’ADN et qui abaisse rapidement la glycémie. Trurapi est un homologue de l’insuline humaine ordinaire sauf que l’acide aminé proline est remplacé par l’acide aspartique à la position B28. En raison de la substitution de cet acide aminé à la position B28, Trurapi a moins Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

tendance à former des hexamères que l’insuline humaine ordinaire. Trurapi est donc absorbé plus rapidement que celle-ci à partir des tissus sous-cutanés. L’insuline asparte est obtenue à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant en utilisant une souche de laboratoire d’Escherichia coli (E. coli) comme organisme de production. Les procédés de fermentation, d’isolement, de conversion et de purification de l’insuline asparte sont équivalents à ceux utilisés pour la production d’insuline humaine génétiquement modifiée.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consulter l’encadré Mises en garde et précautions importantes au début de la Partie I : Renseignements pour le professionnel de la santé.

Généralités

Prévention des mélanges accidentels et des erreurs de médicaments

On doit aviser les patients de toujours vérifier l’étiquette de l’insuline avant chaque injection afin d’éviter tout mélange accidentel entre Trurapi et d’autres produits à base d’insuline.

Comme pour toutes les insulines, la durée d’action de Trurapi peut varier chez différentes personnes ou chez une même personne en fonction de la dose, du point d’injection, du débit sanguin, de la température et du niveau d’activité physique.

Trurapi diffère de l’insuline humaine ordinaire par son début d’action rapide et sa durée d’action plus courte. À cause de son début d’action rapide, l’injection de Trurapi doit être immédiatement suivie d’un repas. Par ailleurs, en raison de la courte durée d’action de Trurapi, il est possible que les patients atteints de diabète aient également besoin d’une insuline à action prolongée afin d’assurer une meilleure maîtrise de la glycémie.

Les thiazolidinediones (TZD), prises seules ou en association avec d’autres antidiabétiques (notamment l’insuline), peuvent provoquer une insuffisance cardiaque et un œdème. La prise d’insuline en association avec une TZD n’est pas indiquée pour le traitement du diabète de type 2. Veuillez consulter la monographie de la TZD en question pour connaître les mises en garde et les précautions à prendre dans le cas où vous envisagez de l’administrer en association avec une insuline, notamment Trurapi.

Les stylos Trurapi SoloSTAR et les dispositifs d’injection d’insuline Sanofi ne doivent jamais être partagés. Les stylos et cartouches Trurapi SoloSTAR et les dispositifs d’injection d’insuline Sanofi ne doivent jamais être partagés, même si l’aiguille a été changée. Le partage présente un risque de transmission d’agents pathogènes à diffusion hématogène.

Cancérogenèse et mutagenèse

Consultez la PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES – 10 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La prudence s’impose au volant et lors de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Endocrinien/métabolisme

Hypoglycémie

L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent lié à la prise de Trurapi, comme c’est le cas pour toute insulinothérapie. La plupart des réactions hypoglycémiques survenant avec l’insuline asparte sont légères et faciles à traiter. La fréquence des réactions hypoglycémiques observées au cours des études cliniques sur l’insuline asparte était semblable à celle observée avec l’insuline humaine ordinaire, mais les études cliniques menées chez des patients atteints de diabète de type 1 ont démontré une réduction du risque d’hypoglycémie nocturne comparativement à l’insuline humaine soluble. Le risque d’hypoglycémie diurne n’a pas augmenté de manière significative.

Des réactions hypoglycémiques peuvent être associées à l’administration de toute préparation d’insuline, y compris Trurapi. Les premiers symptômes de l’hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés dans certaines conditions, notamment un diabète présent depuis longtemps, une neuropathie diabétique, la prise de certains médicaments (par exemple des bêta-bloquants) ou un traitement plus intensif du diabète.

Il faut informer les patients chez lesquels la maîtrise de la glycémie est grandement améliorée, notamment par une insulinothérapie plus intensive, que les symptômes précurseurs de l’hypoglycémie survenant habituellement peuvent changer. Par ailleurs, ces symptômes peuvent disparaître chez les patients qui sont atteints de diabète depuis longtemps. L’hypoglycémie peut se manifester lorsque la dose d’insuline est trop élevée par rapport aux besoins en insuline du patient (voir les sections 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Hypoglycémie et 5 SURDOSAGE).

L’omission d’un repas ou une activité physique intense et imprévue peut causer une hypoglycémie. Il faut veiller à faire correspondre les doses d’insuline (surtout dans les schémas « basal-bolus ») avec la consommation d’aliments, l’activité physique et la glycémie actuelle, afin de réduire au minimum le risque d’hypoglycémie. Cette précaution est particulièrement importante chez les enfants.

Le stress ou les maladies concomitantes, notamment les infections et la fièvre, accroissent généralement les besoins du patient en insuline. Dans les cas décrits ici, les patients doivent contacter leur médecin et surveiller leur glycémie de près pour en assurer la maîtrise. Les maladies concomitantes associées aux reins et au foie, et celles qui touchent les glandes surrénales, la glande thyroïde ou l’hypophyse peuvent nécessiter une modification de la dose d’insuline.

L’hypoglycémie peut survenir quel que soit le type d’insuline utilisé et entraîner de la fatigue, des sueurs, des palpitations, une modification du comportement, la faim, des convulsions, un évanouissement, une altération temporaire ou permanente du fonctionnement du cerveau ou, dans des cas extrêmes et sans symptôme reconnaissable, la mort.

Il est possible que certaines personnes ne se rendent pas compte que leur glycémie est faible.

Il arrive parfois que l’hypoglycémie entrave la capacité du patient de se concentrer et de réagir, ce qui entraîne des risques dans les situations où ces capacités sont particulièrement importantes (par exemple, au volant d’une voiture ou aux commandes d’une machine).

Il faut conseiller aux patients de prendre des précautions de façon à éviter une hypoglycémie pendant qu’ils conduisent. Cette consigne est particulièrement importante dans le cas des patients qui sont peu conscients ou inconscients des signes précurseurs d’une hypoglycémie ou qui ont des épisodes d’hypoglycémie fréquents. Il y a lieu de se demander s’il est opportun que ces patients conduisent.

Il est recommandé à tous les patients diabétiques de surveiller leur glycémie.

Hyperglycémie

L’administration de doses inadéquates ou l’interruption de l’insulinothérapie, en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1, peut entraîner une hyperglycémie et une acidocétose diabétique. En général, les premiers symptômes de l’hyperglycémie apparaissent graduellement sur une période de quelques heures ou de quelques jours et comprennent la soif, une fréquence accrue des mictions, des nausées, des vomissements, de la somnolence, une peau rouge et sèche, une sécheresse de la bouche, une perte d’appétit ainsi qu’une odeur d’acétone dans l’haleine. Le non-traitement des épisodes d’hyperglycémie chez une personne atteinte du diabète de type 1 entraînera à la longue une acidocétose diabétique, qui peut mettre la vie du patient en danger.

Hypokaliémie

Tous les produits à base d’insuline, y compris Trurapi, portent le potassium à passer du compartiment extracellulaire au compartiment intracellulaire, ce qui peut mener à une hypokaliémie. Si cette dernière n’est pas traitée, elle peut causer une paralysie respiratoire, une arythmie ventriculaire et le décès. La prudence est de mise chez les patients risquant de présenter une hypokaliémie, notamment chez ceux qui prennent des médicaments hypokaliémiants ou des médicaments sensibles aux taux de potassium sériques, chez les patients recevant l’insuline par voie intraveineuse ou chez ceux ayant perdu du potassium pour une autre raison, par exemple une diarrhée (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Hépatique/biliaire/pancréatique

La pharmacocinétique de l’insuline asparte n’a pas changé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh moyen : 5,7), modérée (score de Child-Pugh moyen : 7,3) ou grave (score de Child-Pugh moyen : 10,2) comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale (score de Child-Pugh moyen : 0). Comme pour les autres insulines, il est possible que les doses de Trurapi doivent être ajustées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Une étude pharmacocinétique portant sur l’administration d’une dose unique a été réalisée auprès de 24 sujets non diabétiques dont la fonction hépatique variait de normale à gravement altérée. Chez les patients ayant une dysfonction hépatique, le taux d’absorption était réduit et plus variable, le tmax étant d’environ 85 minutes en présence d’une insuffisance hépatique modérée ou grave comparativement à 50 minutes environ pour les sujets normaux. L’aire sous la courbe (ASC), la concentration maximale (Cmax) et la clairance apparente (CL/F) étaient similaires chez les sujets normaux et les patients dont la fonction hépatique était réduite.

Immunitaire

Réactions au point d’injection et réactions allergiques locales

Comme c’est le cas pour toute insulinothérapie, des réactions (douleur, rougeur, démangeaisons, urticaire, enflure, ecchymose et inflammation) peuvent survenir au point d’injection. La rotation continue des points d’injection dans une région donnée réduit le risque d’apparition de ces réactions. Ces réactions disparaissent habituellement après quelques jours ou quelques semaines. Dans de rares cas, elles peuvent nécessiter l’interruption du traitement par Trurapi. Des réactions locales et des cas de myalgie généralisée ont été signalés lors de l’injection du métacrésol, qui est l’un des excipients de Trurapi.

Lipodystrophie et amylose cutanée

L’administration par voie sous-cutanée de produits contenant de l’insuline, y compris Trurapi, peut causer une lipoatrophie (petites dépressions de la peau) ou une lipohypertrophie (augmentation de volume ou épaississement du tissu adipeux), ou une amylose cutanée localisée (bosses sous la peau).

Les patients doivent être informés de faire une rotation continue des points d’injection afin de réduire le risque de lipodystrophie ou d’amylose cutanée localisée. Il faut conseiller aux patients de communiquer avec leur professionnel de la santé s’ils remarquent l’une ou l’autre de ces réactions et avant de changer de région anatomique pour faire leurs injections. L’injection d’insuline dans des régions atteintes peut retarder l’absorption de l’insuline et nuire à la maîtrise de la glycémie. Un changement soudain de point d’injection vers une région non atteinte a entraîné une hypoglycémie. Il est recommandé de surveiller la glycémie après tout changement de point d’injection; un ajustement de la dose des médicaments antidiabétiques peut également être envisagé (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Réaction allergique générale

Aucune réaction allergique générale n’a été signalée durant la période de développement clinique de l’insuline asparte. Comme les autres insulines, l’insuline asparte a rarement causé des réactions allergiques générales. Ces réactions peuvent être caractérisées par des éruptions cutanées généralisées accompagnées de prurit, un essoufflement, une respiration sifflante et une baisse de la tension artérielle. Dans les cas graves, la vie du patient peut être en jeu, par exemple dans le cas d’une réaction anaphylactique.

Production d’anticorps

L’administration d’insuline peut causer la formation d’anticorps anti-insuline. Dans de rares cas, la présence de tels anticorps peut nécessiter l’ajustement de la dose d’insuline afin de corriger une tendance à l’hyperglycémie ou à l’hypoglycémie.

Au cours du programme de développement clinique, les anticorps spécifiques de l’insuline asparte, de l’insuline humaine ordinaire et ayant une activité croisée ont été étudiés. La production d’anticorps a été surveillée chez 665 patients durant 12 mois. Après une augmentation transitoire statistiquement significative des anticorps à activité croisée pendant les 3 premiers mois de traitement par l’insuline asparte comparativement à l’insuline humaine, les taux d’anticorps à activité croisée sont revenus aux valeurs initiales dans le groupe recevant l’insuline asparte et n’étaient pas différents de ceux du groupe recevant l’insuline humaine. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les patients produisant des anticorps à activité croisée comparativement à ceux qui n’en produisaient pas. Après un traitement de 12 mois, le degré de formation d’anticorps ne présentait pas de corrélation avec la dose d’insuline nécessaire, la maîtrise glycémique atteinte et les effets indésirables signalés. Par ailleurs, aucune réaction allergique générale n’a été observée.

De faibles taux moyens d’anticorps spécifiques de l’insuline asparte (< 3 %) ont été observés lors d’une étude clinique auprès de patientes enceintes (n = 157) atteintes de diabète de type 1 et utilisant l’insuline asparte. La variabilité entre les patientes atteignait 14 % pour l’insuline asparte. La majorité des anticorps étaient des anticorps croisés. Aucune augmentation des anticorps n’a été observée pendant le traitement par l’insuline asparte, du début de l’étude jusqu’à la fin du troisième trimestre.

Les observations ont été similaires dans le sang de cordon ombilical. Les taux moyens d’anticorps spécifiques de l’insuline asparte étaient faibles (< 1 %). La majorité des anticorps anti-insuline étaient des anticorps croisés, et la variabilité entre les patientes a atteint 17 % pour les anticorps spécifiques de l’insuline asparte. Les taux d’anticorps dans le sang de cordon ombilical semblent correspondre aux anticorps maternels, ce qui témoigne du transfert des anticorps croisés maternels à travers la barrière placentaire. Le même phénomène a été observé pour les anticorps spécifiques de l’insuline asparte.

Dans une étude clinique portant sur 14 femmes atteintes de diabète gestationnel et auxquelles on a administré de l’insuline asparte, les taux moyens d’anticorps spécifiques de l’insuline asparte sont demeurés relativement faibles (fixation de moins de 0,5 %).

Consultez aussi les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle et reproduction et Populations particulières, Femmes enceintes; 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Essais cliniques menés pendant la grossesse; et PARTIE I : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, 14 ESSAIS CLINIQUES, Diabète de type 1.

Rénal

La pharmacocinétique de l’insuline asparte n’a pas changé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (Clcr moyenne : 60,0 mL min-1), modérée (Clcr moyenne : 35,7 mL min-1) et grave (Clcr moyenne : 23,5 mL min-1) comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale (Clcr > 99,8 mL min-1). Le degré d’insuffisance rénale n’a donc pas d’incidence sur la pharmacocinétique de l’insuline asparte. Comme pour les autres insulines, il est possible que les doses de Trurapi doivent être réduites chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les doses de Trurapi peuvent également devoir être ajustées en présence d’une insuffisance rénale grave.

Une étude pharmacocinétique portant sur l’administration d’une dose unique d’insuline asparte a été réalisée auprès de 18 sujets atteints du diabète de type 1 et dont la fonction rénale variait de normale à gravement altérée. Aucun effet manifeste de la clairance de la créatinine sur l’ASC, la C_max, la CL/F et le t_max de l’insuline asparte n’a été observé. L’étude n’a produit que des données limitées sur les patients dont l’insuffisance rénale était modérée ou grave. Les patients dont l’insuffisance rénale nécessitait la dialyse ont été exclus de l’étude.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fonction reproductive

Il n’existe pas de renseignements concernant le pouvoir tératogène de l’insuline asparte chez l’humain. Au cours d’essais menés chez le lapin, l’insuline asparte n’a pas eu d’effets indésirables directs sur la fertilité, le rendement à l’accouplement, la capacité reproductrice ou le développement embryonnaire et fœtal, et ne différait pas de l’insuline humaine.

Surveillance et tests de laboratoire

Comme pour toute insulinothérapie, quand on utilise Trurapi, il faut envisager la nécessité d’une autosurveillance régulière de la glycémie pour assurer une maîtrise glycémique optimale. Des mesures périodiques de l’hémoglobine glyquée sont recommandées pour la surveillance de la maîtrise glycémique à long terme. Dans le cas de patientes enceintes, un suivi rigoureux est nécessaire tout au long de la grossesse. Ce suivi doit également porter sur les nouveau-nés durant la période périnatale.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les anomalies congénitales sont de trois à quatre fois plus fréquentes lorsque la femme enceinte est atteinte de diabète, et le taux de mortalité due à une anomalie cardiovasculaire majeure est deux fois plus élevé.

Lors d’un essai clinique regroupant 157 femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 traitées par l’insuline asparte, on a répertorié 10 anomalies congénitales chez les fœtus de 9 des femmes (5,7 %). Des malformations cardiaques (n = 7), principalement de nature septale (n = 4), ont été signalées. Les autres problèmes observés chez les fœtus des patientes traitées par l’insuline asparte étaient une anomalie du système nerveux central, une ankyloglossie et un cas de troubles fœtaux.

Parmi les femmes recevant l’insuline asparte, 44 ont été exposées au médicament tout le long de la grossesse. Un des fœtus exposés à l’insuline asparte a présenté un œdème au cou, ce qui a entraîné une perte fœtale.

Dans le cadre d’un essai clinique réunissant 14 femmes atteintes de diabète gestationnel et traitées par l’insuline asparte, deux nourrissons ont présenté des anomalies, qui ont toutes été jugées non attribuables au traitement.

Consultez aussi les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire; 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Essais cliniques menés pendant la grossesse; et PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, ESSAIS CLINIQUES, Diabète de type 1.

Trurapi peut être utilisé par les femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 si le tableau clinique l’indique. Il est essentiel de maintenir une bonne régulation métabolique chez les patientes atteintes de diabète de type 1 avant qu’elles tombent enceintes et pendant leur grossesse. Les besoins en insuline diminuent habituellement durant le premier trimestre et s’accroissent au cours des deuxième et troisième trimestres. Il est nécessaire d’indiquer aux patientes qui sont enceintes ou qui désirent le devenir d’en informer leur professionnel de la santé, puisqu’une surveillance attentive de l’équilibre glycémique est essentielle dans leur cas.

Une étude portant sur 157 femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 et traitées par l’insuline asparte a été réalisée. Les deux tiers de ces patientes (n = 113) étaient déjà enceintes au début de l’étude. Puisque seulement un tiers des patientes (n = 44) n’étaient pas enceintes au début de l’étude, la taille de l’échantillon n’était pas suffisante pour évaluer le risque de malformations congénitales. L’hémoglobine glyquée (HbA1c) ainsi que la fréquence d’hypoglycémie ont été évaluées lors de cette étude (consultez aussi les sections 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Essais cliniques menés pendant la grossesse et PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, 14 ESSAIS CLINIQUES, Diabète de type 1).

Les études sur la reproduction effectuées chez le rat et le lapin à des doses pouvant atteindre 16 à 32 fois la dose humaine n’ont fourni aucun signe d’altération de la fertilité ou d’atteinte fœtale dues à l’insuline asparte.

7.1.2 Allaitement

On ne sait pas si Trurapi passe en quantité importante dans le lait maternel. Par conséquent, il faut user de prudence lorsque Trurapi est administré à une femme qui allaite. La dose d’insuline, l’alimentation ou les deux peuvent devoir être ajustées chez les patientes diabétiques qui allaitent.

7.1.3 Enfants

Les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline asparte injectable et de l’insuline humaine ordinaire ont été étudiées chez 9 enfants âgés de 6 à 12 ans et 9 adolescents âgés de 13 à 17 ans, tous atteints du diabète de type 1. Les différences relatives des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre l’insuline asparte et l’insuline humaine ordinaire chez ces enfants et adolescents présentaient une bonne corrélation avec celles de sujets adultes en bonne santé et d’adultes atteints de diabète de type 1.

L’efficacité et l’innocuité de l’insuline asparte ont été comparées à celles de l’insuline humaine ordinaire. Chacune de ces deux insulines a été combinée à l’insuline NPH dans le cadre d’une étude clinique croisée et à répartition aléatoire d’une durée de 24 semaines (deux traitements de 12 semaines) chez des enfants âgés de 2 à 6 ans (n = 25) et atteints du diabète de type 1. L’insuline asparte, injectée juste avant le repas ou immédiatement après, a produit les mêmes effets que l’insuline humaine ordinaire injectée 30 minutes avant le repas en ce qui a trait à la maîtrise glycémique postprandiale (p = 0,5180) et à la maîtrise glycémique globale (mesurée par le taux d’HbA1c, 7,7 ± 0,23 % comparativement à 7,56 ± 0,25 %, 0,111 [IC à 95 % : −0,113 à 0,336]). Le profil d’innocuité était comparable à celui de l’insuline humaine ordinaire et ne semblait pas être différent de celui observé chez les adultes atteints de diabète de type 1 et traités par l’insuline asparte. De plus, comparativement à l’insuline humaine ordinaire, l’insuline asparte n’a pas augmenté le risque d’épisodes hypoglycémiques ni leur fréquence (RR de 1,06 [IC à 95 % : 0,96 à 1,17; p = 0,225]).

L’efficacité et l’innocuité de l’insuline asparte ont aussi été comparées à celles de l’insuline lispro et de l’insuline humaine ordinaire dans le cadre d’une étude clinique ouverte à répartition aléatoire d’une durée de 24 semaines à laquelle participaient 378 enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans et atteints de diabète de type 1. L’insuline NPH a été utilisée comme insuline basale. Les taux moyens initiaux d’HbA1c pour l’insuline asparte, l’insuline lispro et l’insuline humaine ordinaire étaient respectivement de 8,3 ± 1,2 %, 8,4 ± 1,2 % et 8,3 ± 1,2 %. À la fin de l’étude, ces moyennes étaient respectivement de 8,4 ± 1,4 %, 8,2 ± 1,2 % et 8,3 ± 1,4 %. Les variations observées par rapport aux valeurs initiales ne différaient pas significativement d’un groupe à l’autre. La glycémie postprandiale obtenue avec l’insuline asparte était semblable à celle obtenue avec l’insuline lispro. La glycémie mesurée après le dîner et le souper a diminué de façon significative avec l’insuline asparte comparativement à l’insuline humaine ordinaire (dîner : 10,2 ± 4,5 mmol/L contre 11,2 ± 4,7 mmol/L; p = 0,009; souper : 10,5 ± 4,4 mmol/L contre 11,6 ± 4,8 mmol/L; p = 0,003). Par ailleurs, l’insuline asparte n’a pas augmenté le risque d’hypoglycémie, et son profil d’innocuité était comparable à ceux de l’insuline humaine ordinaire et de l’insuline lispro.

7.1.4 Personnes âgées

Une étude sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie visant à comparer l’insuline asparte à l’insuline humaine soluble a été menée chez 19 patients âgés atteints de diabète de type 2. Les différences relatives entre les propriétés pharmacodynamiques de l’insuline asparte et de l’insuline humaine chez les personnes âgées correspondaient à celles observées chez des patients diabétiques plus jeunes et des sujets en bonne santé. Toutefois, il peut être nécessaire d’effectuer une surveillance attentive de la glycémie et d’ajuster les doses d’insuline, y compris de l’insuline asparte, chez les patients âgés. Consultez la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

Dans le programme de développement clinique, 226 patients âgés de 50 ans et plus (35 d’entre eux avaient plus de 65 ans) ont été traités par l’insuline asparte pendant une période allant jusqu’à 6 mois. Aucune différence en ce qui concerne la dose, l’efficacité ou les effets indésirables n’a été remarquée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Autres

Les maladies comme l’acromégalie, le syndrome de Cushing, l’hyperthyroïdie et le phéochromocytome peuvent compliquer la maîtrise du diabète.

Sexe

Aucune différence significative n’a été relevée lors d’une étude sur la pharmacocinétique chez des patients atteints de diabète de type 2. De plus, aucune différence significative sur le plan de l’efficacité, mesurée par le taux d’HbA_1c, n’a été constatée entre les sexes au cours d’une étude portant sur des patients atteints de diabète de type 1.

Obésité

L’influence de l’obésité ou de l’épaisseur de la graisse sous-cutanée sur la pharmacocinétique et la glucodynamie de l’insuline asparte n’a pas été examinée. Des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) pouvant atteindre 40 kg/m² ont été traités par l’insuline asparte. Comparativement à des patients plus maigres, aucune différence d’efficacité et d’innocuité n’a été observée. Origine ethnique

Aucune différence d’efficacité en ce qui a trait à la maîtrise de la glycémie, mesurée par le taux d’HbA_1c, ou d’innocuité en ce qui a trait aux effets indésirables n’a été relevée entre les patients afro-américains, hispaniques et de race blanche.

Tabagisme

L’effet du tabagisme sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de Trurapi n’a fait l’objet d’aucune étude. Cependant, la régulation métabolique était semblable chez les fumeurs et les non-fumeurs après un traitement de 6 mois par l’insuline asparte dans le cadre du programme de développement clinique.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

Les profils des effets indésirables aux médicaments signalés dans les études cliniques qui ont comparé Trurapi au médicament biologique de référence se sont révélés comparables. La description des effets indésirables dans cette section repose sur l’expérience clinique obtenue avec le médicament biologique de référence.

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables observés avec l’insuline asparte sont principalement causés par l’effet pharmacologique de l’insuline. L’effet indésirable le plus fréquent observé chez les patients auxquels on administre de l’insuline est une variation de la glycémie. Les études cliniques ont démontré que les épisodes d’hypoglycémie majeure, caractérisés par la nécessité de porter secours aux personnes qui en sont victimes, sont courants (> 1/10) chez les patients dont la glycémie est bien maîtrisée. Les observations effectuées après la commercialisation indiquent que les effets indésirables, notamment l’hypoglycémie, sont rares (> 1/10 000 et < 1/1 000) pendant l’utilisation des produits à base d’insuline.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les fréquences des effets indésirables qui ont été observés lors des essais cliniques et qui ont été attribués à l’insuline asparte sont indiquées ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit : peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) et rare (> 1/10 000, < 1/1 000). Les cas isolés et spontanés sont présentés comme très rares (< 1/10 000).

Troubles du système immunitaire

Peu fréquents (> 1/1 000, < 1/100) : urticaire, éruptions cutanées

Très rares (< 1/10 000) : réactions anaphylactiques

Les symptômes d’une hypersensibilité généralisée peuvent inclure : éruptions cutanées généralisées, démangeaisons, sueurs, troubles gastro-intestinaux, œdème de Quincke, gêne respiratoire, palpitations et baisse de la tension artérielle. Les réactions d’hypersensibilité généralisée peuvent mettre en jeu la vie du patient.

Troubles du système nerveux

Rare (> 1/10 000), < 1/1 000) : neuropathie périphérique

Une amélioration rapide de l’équilibre glycémique peut être accompagnée d’un état appelé neuropathie douloureuse aiguë, habituellement réversible.

Troubles de la vue

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : trouble de la réfraction oculaire

Des anomalies de la réfraction peuvent apparaître après l’instauration de l’insulinothérapie. Ces symptômes sont habituellement temporaires.

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : rétinopathie diabétique

Une amélioration de l’équilibre glycémique sur une longue période diminue le risque d’évolution de la rétinopathie diabétique. Cependant, l’intensification de l’insulinothérapie, accompagnée d’une amélioration soudaine de la maîtrise de la glycémie, peut entraîner une aggravation de la rétinopathie diabétique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : lipodystrophie

Une lipodystrophie (y compris une lipohypertrophie et une lipoatrophie) peut survenir au point d’injection si on néglige d’effectuer une rotation des points d’injection dans une région donnée. La rotation continue des points d’injection dans une région particulière réduit le risque d’apparition de ces réactions.

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : hypersensibilité locale

Des réactions d’hypersensibilité locale (rougeur, enflure et démangeaisons) peuvent survenir aux points d’injection en cours d’insulinothérapie. Ces réactions sont habituellement temporaires et disparaissent au cours de traitement dans la plupart des cas.

Troubles généraux et réactions au point d’injection

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : œdème

Un œdème peut apparaître lors de l’instauration de l’insulinothérapie. Ces symptômes sont habituellement temporaires.

Essais cliniques menés pendant la grossesse

Lors d’une étude clinique comparant l’innocuité et l’efficacité de l’insuline asparte à celles de l’insuline humaine dans le traitement de femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 (n = 322, 157 sous insuline asparte et 165 sous insuline humaine), la fréquence et la gravité des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes. La gravité de la plupart des effets indésirables était légère ou modérée. À l’exception des complications obstétricales, le profil des effets indésirables était similaire, que les patientes soient enceintes ou non. Par ailleurs, aucune différence sur le plan de la fréquence des complications obstétricales n’a été observée entre les deux groupes.

Effets indésirables maternels graves ayant un lien possible ou probable avec le médicament à l’étude

Les effets indésirables graves ayant un lien possible ou probable avec l’insuline asparte ou l’insuline humaine normale, qui ont été signalés chez plus de 1 % des patientes, sont les suivants : hypoglycémie, mauvaise maîtrise du diabète, coma hypoglycémique.

Les effets indésirables maternels graves observés chez moins de 1 % des patientes et ayant un lien possible ou probable avec l’insuline asparte sont les suivants : avortement spontané, rétention fœtale et césarienne. Consultez aussi les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Fonction sexuelle et reproduction et Populations particulières, Femmes enceintes, et PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, 14 ESSAIS CLINIQUES, Diabète de type 1.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables suivants, attribuables ou non au médicament, ont été observés chez moins de 1 % des sujets traités par l’insuline asparte : présentation du siège, complication pendant l’accouchement, hyperemesis gravidarum, syndrome HELLP, accouchement prématuré, acidocétose, cétonurie, bronchite aiguë, hépatite C, amygdalite, trachéite, atonie utérine, asthénie, œdème généralisé, contusion, complications lors d’interventions obstétricales.

Aucune différence pertinente sur le plan clinique n’a été observée lors de l’ensemble des examens de laboratoire ou en ce qui a trait aux signes vitaux, aux ECG ou au rapport albuminurie/créatininurie.

Dans chaque groupe de traitement (insuline asparte et insuline humaine), trois malformations ont causé la perte du fœtus ou le décès de l’enfant. Des effets indésirables graves ont été observés chez 36 % des enfants du groupe traité par l’insuline asparte et chez 29 % des enfants du groupe traité par l’insuline humaine ordinaire. Le profil des effets indésirables constatés chez les enfants était semblable à celui normalement observé chez les enfants de mères diabétiques. Une hypoglycémie nécessitant un traitement (glucose ou dextrose administré par voie orale ou intraveineuse, ou alimentation précoce) a eu lieu chez 33,6 % des enfants du groupe traité par l’insuline asparte et chez 39,7 % des enfants du groupe traité par l’insuline humaine ordinaire.

Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence de plus de 1 %) lors d’une étude clinique regroupant 27 femmes atteintes de diabète gestationnel étaient l’infection des voies respiratoires supérieures et les réactions hypoglycémiques.

Au cours de cette étude, 71 % des femmes traitées par l’insuline asparte et 69 % des femmes traitées par l’insuline humaine ordinaire ont connu un épisode d’hypoglycémie symptomatique. Aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été signalé durant cette étude.

Des complications ont été relevées chez deux nourrissons de chaque groupe, mais elles n’ont pas été attribuées au traitement. Dans le groupe sous insuline asparte, une mort fœtale a eu lieu à la 40^e semaine de grossesse en raison de l’étranglement du fœtus par le cordon ombilical, et un petit pneumothorax accompagné de tachypnée s’est produit, mais a disparu le lendemain.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Comme avec les insulines en général, l’administration concomitante d’autres médicaments peut avoir un effet sur les besoins en insuline.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’effet du tabagisme sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’insuline asparte n’a fait l’objet d’aucune étude. Cependant, la régulation métabolique était semblable chez les fumeurs et les non-fumeurs après un traitement de 6 mois par l’insuline asparte dans le cadre du programme de développement clinique.

L’influence de l’obésité ou de l’épaisseur de la graisse sous-cutanée sur la pharmacocinétique et la glucodynamie de l’insuline asparte n’a pas été examinée. Des patients ayant un IMC atteignant 40 kg/m² ont été traités par l’insuline asparte. Comparativement à des patients plus maigres, aucune différence d’efficacité et d’innocuité n’a été observée.

Il faut informer les patients des avantages et inconvénients possibles de Trurapi (insuline asparte injectable), notamment les effets secondaires éventuels. Il faut également leur offrir de façon continue de l’information et des conseils sur l’insulinothérapie, la gestion du mode de vie, l’autosurveillance, les complications associées à une insulinothérapie, le moment de l’administration, l’utilisation des dispositifs d’injection et la conservation de l’insuline.

Pour une maîtrise optimale de la glycémie, l’autosurveillance régulière de la glycémie doit être envisagée pendant l’utilisation de Trurapi.

L’alcool peut intensifier ou réduire l’effet hypoglycémiant de l’insuline.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les produits énumérés ci-dessous ont été mis en cause dans des interactions rapportées dans des exposés de cas ou des comptes rendus d’études, ou pourraient causer des interactions importantes et graves (constituant des contre-indications).

Les substances suivantes peuvent faire diminuer les besoins en insuline : antidiabétiques oraux, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), bêta-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), salicylés, stéroïdes anabolisants, sulfamides et alcool.

Les substances suivantes peuvent faire augmenter les besoins en insuline : contraceptifs oraux, diurétiques thiazidiques, glucocorticostéroïdes, hormones thyroïdiennes, substances sympathomimétiques, hormone de croissance et danazol.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes d’hypoglycémie et retarder la récupération après une hypoglycémie.

L’octréotide et le lanréotide peuvent faire augmenter ou diminuer les besoins en insuline.

Pour éviter le risque de présenter une insuffisance cardiaque ou de l’aggraver, l’utilisation de TZD en association avec Trurapi n’est pas indiquée (consultez la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9.5 Interactions médicament-aliment

Consultez la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Mode d’action, pour connaître les interactions avec les aliments et la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour savoir quand il faut consommer des aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec des examens de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La principale activité de Trurapi est la régulation du métabolisme du glucose. Comme les autres insulines, Trurapi se lie aux récepteurs de l’insuline sur les cellules musculaires et adipeuses pour abaisser la glycémie en facilitant la captation cellulaire du glucose, et inhibe simultanément la production hépatique de glucose.

L’insuline asparte est un analogue de l’insuline humaine, dans laquelle l’acide aminé proline situé à la position 28 a été remplacé par l’acide aspartique. Cette modification vise à cibler la partie de la molécule responsable de l’auto-association. À cause de la répulsion électrique, l’insuline asparte a moins tendance à s’auto-associer, ce qui favorise une absorption plus rapide et donc une action plus rapide. L’insuline asparte est conçue pour être semblable à l’insuline humaine à tous les autres points de vue. Trurapi présente une efficacité équivalente à l’insuline humaine ordinaire sur une base molaire.

Trurapi procure une action hypoglycémiante plus rapide et plus prononcée que l’insuline humaine ordinaire en raison de son absorption plus rapide à partir du point d’injection.

Lorsqu’il est administré immédiatement avant un repas, Trurapi imite plus étroitement la sécrétion d’insuline postprandiale physiologique normale que l’insuline humaine ordinaire utilisée comme traitement substitutif. Cet effet mène à une diminution de la variabilité postprandiale de la glycémie.

Chez les patients diabétiques, la glycémie postprandiale est reconnue comme un indice des taux d’HbA_1c. De plus, une mauvaise maîtrise de la glycémie postprandiale est un facteur de risque indépendant pour la morbidité et la mortalité chez les personnes diabétiques. Cela a été démontré pour la mortalité en général, les maladies cardiovasculaires ainsi que les décès associés à ces maladies. Étant donné que les maladies cardiovasculaires sont la cause de décès la plus fréquente chez les personnes diabétiques, la maîtrise de la glycémie postprandiale est maintenant reconnue comme un critère d’évaluation clinique important du succès d’un traitement du diabète.

Chez les patients diabétiques, une régulation métabolique optimisée retarde l’apparition des complications tardives du diabète et en ralentit l’évolution. Par conséquent, il est recommandé d’optimiser la régulation métabolique, notamment par la surveillance de la glycémie.

10.2 Pharmacodynamie

L’insuline asparte procure une action régulatrice plus rapide et plus prononcée de la glycémie que l’insuline humaine ordinaire en raison de son début d’action rapide.

Lorsque l’insuline asparte est administrée par injection sous-cutanée, elle commence à agir de 10 à 20 minutes plus tard. Son effet atteint un maximum entre 1 et 3 heures après l’injection et il dure de 3 à 5 heures.

Figure 1 : Glycémie moyenne après une dose sous-cutanée unique (0,15 U/kg) d’insuline asparte injectée immédiatement avant un repas (trait continu) ou d’insuline humaine ordinaire administrée 30 minutes avant un repas (trait hachuré) chez 22 patients atteints de diabète de type 1.

L’évolution de la glycémie moyenne illustrée dans la figure ci-dessus montre que la maîtrise de la glycémie postprandiale obtenue avec l’insuline asparte est supérieure à celle obtenue avec l’insuline humaine durant les 4 heures suivant l’administration. Cette observation est confirmée par le fait que l’amplitude des oscillations glycémiques postprandiales est significativement moindre avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine ordinaire (p = 0,015).

Personnes âgées (> 65 ans) :

Une étude croisée, à double insu et à répartition aléatoire a été menée afin de comparer la pharmacodynamie et la pharmacocinétique d’une dose unique d’insuline asparte (Iasp) à celles d’une dose unique d’insuline humaine soluble (IH), toutes deux de 0,3 U/kg par voie sous-cutanée, chez des patients âgés atteints du diabète de type 2 (19 patients de 65 à 83 ans, âge moyen : 70 ans). Les différences relatives entre les propriétés pharmacodynamiques de l’insuline asparte et de l’insuline humaine chez les personnes âgées correspondaient à celles observées chez des sujets en bonne santé et chez des patients diabétiques moins âgés. Toutefois, même si aucun problème lié à l’innocuité n’a été observé, il peut être nécessaire d’effectuer une surveillance attentive de la glycémie et d’ajuster les doses d’insuline, y compris de l’insuline asparte, chez les patients âgés.

Enfants et adolescents (2 à 17 ans) :

La maîtrise glycémique à long terme dans cette population de patients était similaire avec l’insuline asparte et l’insuline humaine soluble.

10.3 Pharmacocinétique

En raison de la substitution de l’acide aminé proline par l’acide aspartique à la position B28, l’insuline asparte a moins tendance à former des hexamères que l’insuline humaine soluble.

Par conséquent, l’insuline asparte est absorbée plus rapidement que l’insuline humaine soluble à partir des tissus sous-cutanés.

En moyenne, la concentration maximale est atteinte deux fois plus rapidement qu’avec l’insuline humaine soluble. Une concentration plasmatique maximale moyenne de 492 ± 256 pmol/L a été atteinte 40 minutes (intervalle interquartile : 30 à 40) après une injection sous-cutanée de 0,15 U/kg chez des patients atteints de diabète de type 1. Les concentrations d’insuline sont revenues aux valeurs initiales environ 4 à 6 heures après l’injection. L’absorption était un peu moins rapide chez les patients atteints de diabète de type 2, ce qui s’est traduit par une C_max moins élevée (352 ± 240 pmol/L) et un t_max plus long (60 minutes [intervalle interquartile : 50 à 90]). Par ailleurs, la variabilité intra-individuelle du délai d’atteinte de la concentration maximale est nettement moindre avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine soluble, mais celle de la C_max est plus grande avec l’insuline asparte.

Le degré d’insuffisance rénale ou hépatique n’a pas d’incidence sur la pharmacocinétique de l’insuline asparte.

Absorption

L’insuline asparte est caractérisée par une absorption plus rapide, un début d’action plus rapide et une durée d’action plus courte que l’insuline humaine ordinaire (voir la FFigure 1 et la FFigure 2). La biodisponibilité relative de l’insuline asparte par rapport à l’insuline humaine ordinaire indique que les deux insulines sont absorbées à un degré semblable.

Au cours d’études cliniques menées chez des volontaires sains et des diabétiques de type 1, l’insuline asparte a invariablement atteint sa concentration sérique maximale au moins deux fois plus rapidement que l’insuline humaine ordinaire. En moyenne, le délai médian pour atteindre la concentration sérique maximale était de 40 à 50 minutes pour l’insuline asparte et de 80 à 120 minutes pour l’insuline humaine ordinaire. La variabilité intra-individuelle du délai d’atteinte de la concentration maximale était nettement moindre avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine ordinaire.

Figure 2 : Concentration sérique moyenne d’insuline après une dose unique sous-cutanée (0,15 U/kg de poids corporel) d’insuline asparte injectée immédiatement avant un repas (trait continu) ou d’insuline humaine ordinaire administrée par voie sous-cutanée 30 minutes avant un repas (trait hachuré) chez 22 patients atteints de diabète de type 1.

La pharmacocinétique observée après une dose unique de 0,15 U/kg d’insuline asparte injectée immédiatement avant un repas standard et celle de l’insuline humaine ordinaire administrée 30 minutes avant un repas standard ont été comparées chez des patients atteints de diabète de type 1 (voir FFigure 2 ci-dessus). L’insuline asparte était rapidement absorbée après une administration sous-cutanée. Il y avait une différence significative entre les C_max de l’insuline asparte et de l’insuline humaine ordinaire (concentrations maximales moyennes de 82,1 mU/L et de 35,9 mU/L, respectivement).

L’absorption était un peu moins rapide pour les patients atteints de diabète de type 2, ce qui s’est traduit par une C_max moins élevée (352 ± 240 pmol/L) et un t_max plus long, soit 60 minutes.

Chez les sujets en bonne santé, les différences pharmacocinétiques entre l’insuline asparte et l’insuline humaine ordinaire étaient maintenues indépendamment du point d’injection (abdomen, cuisse ou région deltoïdienne).

Lorsqu’on la compare à l’insuline humaine ordinaire sur une base équimolaire, l’insuline asparte produit une meilleure maîtrise de la glycémie postprandiale, comme le montre l’évolution de la glycémie durant les 4 premières heures suivant un repas (Figure 1). Lorsque l’insuline asparte est administrée par injection dans l’abdomen, elle commence à agir 10 minutes plus tard. Son effet atteint un maximum entre 1 et 3 heures après une injection sous-cutanée. Sa durée d’action est de 3 à 5 heures par comparaison avec 5 à 8 heures pour l’insuline humaine ordinaire. Au cours de cette étude, les patients ont été maintenus sous perfusion à partir du soir précédant l’administration du produit à l’étude pour obtenir une glycémie de 5 à 8 mmol/L.

L’effet de l’insuline asparte administrée selon une posologie prandiale et avec contrôle glycémique 23 heures sur 24 a été évalué chez 104 patients atteints du diabète de type 1. Après un traitement de 4 semaines, les cas de glycémie à l’extérieur de l’intervalle normal (4 à 7 mmol/L ou 72 à 126 mg/dL) étaient significativement moins nombreux avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine ordinaire.

L’absorption (ASC) et le t_max(ins.) étaient indépendants du point d’injection sous-cutanée quand l’insuline asparte était administrée dans l’abdomen, la région deltoïdienne ou la cuisse. Par contre, la C_max(ins.) était significativement plus élevée sur le plan statistique après une injection dans l’abdomen plutôt que dans la cuisse.

Distribution :

L’insuline asparte a une faible capacité de fixation aux protéines plasmatiques, soit de 0 à 9 %. Une analyse de la fixation compétitive aux récepteurs de cellules Hepg2 confluentes a permis d’explorer l’affinité relative de l’insuline asparte et de l’insuline humaine pour le récepteur de l’insuline. Il n’y avait pas de différence dans leur affinité. Celle de l’insuline asparte pour le récepteur de l’insuline se situait à 92,2 % (IC à 95 % : 82,0 à 103,7 %) de celle de l’insuline humaine avec les cellules Hepg2 et à 92 % de celle de l’insuline humaine avec les récepteurs solubilisés.

Une très faible affinité de l’insuline asparte pour le récepteur humain de l’IGF-1 sur les cellules Hepg2 a aussi été démontrée; elle s’élevait à 68,8 % de celle de l’insuline humaine et à environ un millième de celle de l’IGF-1.

Ces études démontrent que l’insuline asparte possède des propriétés biologiques presque identiques à celles de l’insuline humaine, y compris l’affinité pour le récepteur spécifique de l’insuline, et des vitesses d’association et de dissociation semblables à l’égard de ce récepteur.

Métabolisme :

La régulation métabolique à long terme, mesurée par le taux d’HbA_1c, a été évaluée chez 882 et 1065 patients atteints de diabète de type 1 dans le cadre de deux études différentes avec posologie prandiale. La régulation métabolique à long terme était significativement meilleure avec l’insuline asparte qu’avec l’insuline humaine ordinaire après un traitement de 6 mois, les valeurs de l’HbA_1c étant de 7,78 ± 0,03 % avec l’insuline asparte et de 7,93 ± 0,05 % (p < 0,01) avec l’insuline humaine ordinaire dans une étude et de 7,88 ± 0,03 % et 8,00 ± 0,04 % (p < 0,02) dans l’autre étude. De plus, cette amélioration a été obtenue sans augmentation du risque d’épisodes hypoglycémiques.

Chez 182 patients atteints du diabète de type 2 et traités par l’insuline asparte durant 6 mois selon une posologie prandiale, il a été démontré que les propriétés pharmacodynamiques de l’insuline asparte n’étaient pas différentes de celles de l’insuline humaine ordinaire quant à la régulation métabolique, évaluée par la dose d’insuline (prandiale et NPH).

Selon toute vraisemblance, les produits de dégradation (métabolites) de l’insuline asparte sont des acides aminés naturels et des peptides qui sont par la suite métabolisés ou intégrés à des protéines du patient, comme c’est le cas avec l’insuline humaine. Un certain nombre de sites de clivage (hydrolyse) ont été proposés sur la molécule d’insuline humaine. Aucun des métabolites produits par clivage n’est actif.

Élimination

Après l’administration sous-cutanée, l’insuline asparte était éliminée plus rapidement que l’insuline humaine ordinaire, avec une demi-vie apparente moyenne de 81 minutes comparativement à 141 minutes pour l’insuline humaine ordinaire. L’élimination rapide de l’insuline asparte se traduit par un retour à ses concentrations initiales 4 heures après l’injection, tout au plus. Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants :

  Les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline asparte et de l’insuline humaine ordinaire ont été étudiées chez 9 enfants âgés de 6 à 12 ans et 9 adolescents âgés de 13 à 17 ans, tous atteints du diabète de type 1. Les différences relatives des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre l’insuline asparte et l’insuline humaine ordinaire chez ces enfants et adolescents présentaient une bonne corrélation avec celles de sujets adultes en bonne santé et d’adultes atteints de diabète de type 1.

  L’insuline asparte a été absorbée rapidement dans les deux groupes d’âge, avec des t_max semblables à ceux des adultes. Toutefois, la C_max n’était pas la même dans ces groupes, ce qui montre l’importance d’individualiser le traitement par l’insuline asparte.

• Personnes âgées :

  Les différences relatives observées entre les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline asparte et de l’insuline humaine soluble chez des patients âgés de 65 à 83 ans (âge moyen : 70 ans) et atteints de diabète de type 2 étaient semblables à celles observées chez des patients diabétiques plus jeunes et des sujets en bonne santé, c’est-à-dire que la C_max était significativement plus élevée et atteinte plus rapidement avec l’insuline asparte. Comme chez les patients plus jeunes atteints de diabète de type 2, le t_max de l’insuline asparte peut être un peu plus long chez les patients âgés, mais il demeure néanmoins significativement plus court que celui de l’insuline humaine.

• Sexe :

  Aucune différence significative n’a été relevée lors d’une étude sur la pharmacocinétique chez des patients atteints de diabète de type 2. De plus, aucune différence significative sur le plan de l’efficacité, mesurée par le taux d’HbA_1c, n’a été constatée entre les sexes au cours d’une étude portant sur des patients atteints du diabète de type 1.

• Origine ethnique :

  Aucune différence d’efficacité en ce qui a trait à la maîtrise de la glycémie, mesurée par le taux d’HbA_1c, ou d’innocuité en ce qui a trait aux effets indésirables n’a été relevée entre les patients afro-américains, hispaniques et de race blanche.

• Insuffisance hépatique :

  Certaines études sur l’insuline humaine ont montré des taux sanguins d’insuline accrus chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Dans une étude ouverte portant sur l’administration d’une seule dose d’insuline à 24 patients dont les scores sur l’échelle de Child-Pugh allaient de 0 (volontaire en bonne santé) à 12 (insuffisance grave), aucune corrélation n’a été établie entre le degré d’insuffisance hépatique et la pharmacocinétique de l’insuline asparte. Toutefois, il peut être nécessaire d’effectuer une surveillance attentive de la glycémie et d’ajuster les doses d’insuline, y compris de Trurapi, chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Consultez la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique.

• Insuffisance rénale :

  Certaines études sur l’insuline humaine ont montré des taux sanguins d’insuline accrus chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans le cadre d’une étude, une dose unique d’insuline asparte a été administrée par voie sous-cutanée à 18 patients ne nécessitant pas d’hémodialyse et dont les valeurs de clairance de la créatinine allaient de « normales » à moins de 30 mL/min. Aucun effet manifeste de la clairance de la créatinine sur l’ASC et la C_max n’a été observé pour l’insuline asparte. Toutefois, l’étude ne comptait que deux patients atteints d’une insuffisance rénale grave (< 30 mL/min). Il peut être nécessaire d’effectuer une surveillance attentive de la glycémie et d’ajuster les doses d’insuline, y compris de Trurapi, chez les patients présentant une insuffisance rénale. Consultez la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Les cartouches de Trurapi, les stylos Trurapi SoloSTAR et les fioles de Trurapi neufs (non ouverts) doivent être conservés au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C), pas au congélateur. Ne pas utiliser Trurapi si cette préparation a gelé.

Les cartouches de Trurapi, les stylos Trurapi SoloSTAR et les fioles de Trurapi en cours d’utilisation (ouverts) doivent être conservés à la température ambiante (entre 15 et 30 °C), et être utilisés dans les 28 jours; si tel n’est pas le cas, ils doivent être jetés, et ce même s’ils contiennent encore de l’insuline. À protéger de la chaleur directe et de la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il faut examiner la solution Trurapi avant chaque injection. Trurapi ne doit être utilisé que si la solution est claire, incolore et exempte de particules solides en suspension, et qu’elle a la viscosité de l’eau.

Il faut examiner TRURAPI avant de l’utiliser. TRURAPI ne doit être utilisé que si la solution est claire, incolore et exempte de particules solides visibles et que si elle a la consistance de l’eau.

Trurapi ne doit pas être employé s’il a gelé.

Il NE faut PAS diluer ni mélanger Trurapi lorsqu’il est administré par perfusion sous-cutanée continue.

Solution injectable Trurapi dosée à 100 unités/mL présentée en fioles

Pour prévenir toute transmission possible d’une maladie, chaque fiole doit être réservée à l’usage d’un seul et même patient, même si l’aiguille est remplacée.

Trurapi en fioles peut être administré par voie sous-cutanée à l’aide d’une pompe à insuline (PSCI) conformément aux instructions données à la section 4.4 Administration. Après évaluation, les tubulures dont la paroi interne est faite de polyéthylène se sont révélées compatibles avec les pompes à insuline.

Trurapi en fioles peut être administré par voie intraveineuse conformément aux instructions données à la section 4.4 Administration.

Il faut remplacer l’aiguille à chaque injection.

Les seringues et les aiguilles ne sont pas fournies avec le produit.

Il faut aviser les patients de lire attentivement le mode d’emploi du stylo prérempli SoloSTAR et d’utiliser le stylo injecteur conformément à ces instructions, car s’ils ne les suivent pas toutes, ils pourraient s’administrer trop ou trop peu d’insuline.

Les cartouches de Trurapi ne devraient être utilisées qu’avec les stylos suivants :

• JuniorSTAR qui distribue Trurapi par palier de 0,5 unité;
• AllStar PRO qui distribue Trurapi par palier de 1 unité.

Ces cartouches ne doivent pas être utilisées avec d’autres stylos injecteurs réutilisables, car l’exactitude de la dose administrée n’a été établie qu’avec les stylos mentionnés précédemment. Les patients doivent se reporter au mode d’emploi décrit dans le feuillet fourni avec les stylos JuniorSTAR et AllStar PRO.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : insuline asparte

Nom chimique : Analogue de l’insuline humaine ordinaire asp B28 (analogue recombiné de l’insuline humaine)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅₆H₃₈₁N₆₅O₇₉S₆ et 5 825,8 g/mole

L’insuline asparte est un analogue de l’insuline humaine dans lequel l’acide aminé proline à la position B28 a été remplacé par l’acide aspartique.

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre amorphe blanche ou presque blanche

Solubilité :

• Pratiquement insoluble dans les solvants organiques comme l’éthanol et le méthanol
• Pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses dont le pH est près du point isoélectrique de 5,1
• Solubilité de 25 mg/mL ou plus dans les solutions aqueuses dont le pH est inférieur à 3,5 ou supérieur à 6,5

Absorption :

• Substance hygroscopique; elle absorbe rapidement une grande quantité d’eau dans un milieu humide.

1 U (6 nmol = 1 unité) d’insuline asparte est équimolaire à 1 UI (unité internationale) d’insuline humaine ordinaire.

Caractéristiques du produit :

L’insuline asparte est obtenue à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant en utilisant une souche de laboratoire d’Escherichia coli comme organisme de production. La fabrication de ce médicament s’effectue en trois étapes importantes : la fermentation, la récupération et la purification. Dans la phase de récupération, le bouillon de fermentation contenant les cellules inactivées et les corps d’inclusion est récolté par centrifugation continue.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Les études cliniques qui ont servi à appuyer la similarité entre Trurapi et le médicament biologique de référence comprennent :

• PDY12695, une étude avec répartition aléatoire menée auprès de patients atteints de diabète sucré de type 1 (DT1) visant à démontrer la similarité entre Trurapi et NovoLog®/NovoRapid® sur les plans de l’exposition pharmacocinétique et de l’activité pharmacodynamique.
• EFC15081 (GEMELLI 1), une étude avec répartition aléatoire menée auprès de patients atteints de DT1 et de patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2) comparant l’innocuité et l’efficacité de Trurapi à celles de NovoRapid®/NovoLog®.

Un aperçu des conceptions des études et des caractéristiques démographiques des patients participant à chacune des études cliniques est présenté dans le Tableau 1.

Tableau 1 – Résumé de la conception des essais et des données démographiques sur les patients

Tableau 1 – Résumé de la conception des essais et des données démographiques sur les patients

Tableau 1 – Résumé de la conception des essais et des données démographiques sur les patients

14.2 Résultats de l’étude

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Pharmacocinétique

Tableau 2 – Données pharmacocinétiques comparatives avec Trurapi par rapport au produit de référence chez des patients souffrant de DT1 après administration d’une dose unique

Insuline asparte

(0,3 U/kg)

À partir des données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% de CV)

* Fabricant de NovoRapid® : NovoNordisk; pays d’origine : Union européenne ^a Médiane (de la valeur minimale à la valeur maximale)

^b Moyenne arithmétique (% de CV)

Profils évaluables : n = 29 pour le produit expérimental Trurapi; n = 30 pour le produit de référence. Les valeurs d’ASC_finale, d’ASC et de C_max transformées en logarithmes ont fait l’objet d’une analyse avec un modèle linéaire à effets mixtes, suivies d’une transformation en valeurs anti-log des estimations ponctuelles et des intervalles de confiance.

Pharmacodynamie

Tableau 3 – Données pharmacodynamiques comparatives avec Trurapi par rapport au produit de référence chez des patients souffrant de DT1 après administration d’une dose unique

* Fabricant de NovoRapid® : NovoNordisk; pays d’origine : Union européenne Profils évaluables : n = 29 pour le produit expérimental Test; n = 30 pour le produit de référence NovoRapid®.

Les valeurs de VPG-ASC_0-12h et de VPG_max transformées en logarithmes ont fait l’objet d’une analyse avec un modèle linéaire à effets mixtes, suivies d’une transformation en valeurs anti-log des estimations ponctuelles et des intervalles de confiance. Le paramètre VPG-t_max a été analysé par la méthode de Hodges-Lehmann avec un intervalle de confiance de Moses.

Les valeurs de VPG_max et de VPG-t_max sont basées sur des profils de VPG lissés (technique de lissage LOESS avec facteur de 0,06).

ASC_0-12h : aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, de 0 à 12 h après l’administration;

é.-t. : écart-type; IC : intervalle de confiance; VPG : vitesse de perfusion du glucose

Études comparatives sur l’innocuité et l’efficacité

Efficacité

L’efficacité et l’innocuité de Trurapi ont été comparées à celles du produit de référence dans le cadre d’une étude ouverte de 26 semaines, contrôlée par un agent actif, avec répartition aléatoire et 2 groupes parallèles, qui a été menée auprès de 597 patients atteints de DT1 ou de DT2.

Le paramètre d’efficacité principal était la variation du taux d’HbA_1c entre le début et la 26^e semaine de l’étude (marge de non-infériorité de 0,3 %). L’évaluation de l’innocuité comprenait une analyse de l’immunogénicité de Trurapi et de celle de NovoLog®/NovoRapid®.

Des patients ayant un taux d’HbA_1c compris entre 7 et 10 % ont participé à cette étude visant à comparer les effets hypoglycémiants de Trurapi à ceux du produit de référence. Ces deux insulines étaient administrées en association avec l’insuline glargine (100 U/mL). Avant la répartition aléatoire, 41,7 % des patients recevaient l’insuline lispro (100 U/mL), 55,5 % recevaient le produit de référence et 2,9 % recevaient l’insuline lispro et le produit de référence. Les patients ont ensuite changé pour Trurapi ou le produit de référence avec une conversion unité pour unité de la dose d’insuline lispro ou du produit de référence prise avant l’essai ou avec une dose à la discrétion du chercheur, tout en tenant compte de la maîtrise de la glycémie lors de la répartition aléatoire. Trurapi ou le produit de référence ont été administrés par injection sous-cutanée immédiatement (soit de 5 à 10 minutes) avant le début des repas.

En tout, 497 des 597 patients ayant fait l’objet de la répartition aléatoire avaient un DT1 (83,2 %) et les 100 autres avaient un DT2 (16,8 %, États-Unis seulement). L’âge moyen des patients était de 48 ans, et la durée moyenne de leur diabète, de 19,5 ans; 59,6 % étaient des hommes, 82,6 % étaient blancs, 3,2 % étaient noirs ou afro-américains et 12,5 % étaient asiatiques. L’IMC moyen des patients était de 27,45 kg/m² et 45,9 % d’entre eux avaient un débit de filtration glomérulaire ≥ 90 mL/min/1,73 m².

À la 26^e semaine, l’insulinothérapie par Trurapi avait entraîné une réduction moyenne du taux d’HbA_1c non inférieure à celle entraînée par le produit de référence. La glycémie à jeun avait baissé dans les deux groupes de traitement entre le début et la 26^e semaine de l’étude, et aucune différence n’a été observée entre eux quant au pourcentage de patients ayant atteint le taux d’HbA_1c cible (< 7 %). Les nombres totaux de doses quotidiennes de Trurapi et du produit de référence étaient similaires, tout comme les fréquences des épisodes d’hypoglycémie grave observées dans les deux groupes de traitement.

Tableau 4 – Adultes atteints de DT1 ou de DT2 (Trurapi + insuline glargine à 100 U/mL vs produit de référence + insuline glargine à 100 U/mL)

Personnes âgées

Dans un essai clinique contrôlé mené auprès d’adultes (n = 597, population de l’analyse de l’innocuité), 99 patients (16,5 % de la population de l’analyse de l’innocuité) atteints de DT1 ou de DT2 étaient âgés de ≥ 65 ans et 14 autres (2,3 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucune différence n’a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes sur le plan de l’efficacité ou de l’innocuité. Obésité

Lors d’un essai clinique contrôlé mené auprès d’adultes (n = 597, population de l’analyse de l’innocuité), 416 patients (69,7 % de la population de l’analyse de l’innocuité) atteints de DT1 ou de DT2 avaient un IMC < 30 kg/m² et les 181 autres (30,3 %) avaient un IMC ≥ 30 kg/m². Les analyses des sous-groupes définis en fonction de l’IMC n’ont mis en évidence aucune différence entre Trurapi et le produit de référence sur le plan de l’efficacité ou de l’innocuité.

Perfusion sous-cutanée continue d’insuline (PSCI)

Au cours d’une étude croisée menée en mode ouvert et avec répartition aléatoire chez des patients atteints de diabète de type 1 (n = 45) traités pendant 2 périodes de 4 semaines, les chercheurs ont évalué la fréquence d’occlusion de la tubulure de perfusion chez les patients traités par Trurapi et chez les témoins ayant reçu Novolog®.

Les résultats de leur étude ne laissent entrevoir aucune différence cliniquement significative pour ce qui est du nombre de patients dont la tubulure s’est obstruée au moins une fois pendant qu’ils recevaient Trurapi (n = 14/43; 32,6 %) ou Novolog® (n = 12/43; 27,9 %) par PSCI.

Innocuité

Les types, la fréquence et la gravité des effets indésirables du biosimilaire et du médicament biologique de référence étaient comparables. La fréquence d’hypoglycémie symptomatique documentée a été similaire dans les deux groupes de traitement [≤ 3,9 mmol/L : 87,7 % avec Trurapi contre 84,8 % avec le produit de référence; < 3,0 mmol/L : 68,4 % avec Trurapi contre 65,2 % avec le produit de référence]. La fréquence d’hypoglycémie grave a été similaire dans les deux groupes de traitement [4 % avec Trurapi contre 3,4 % avec le produit de référence]. Aucun épisode d’acidocétose diabétique n’a été signalé parmi les effets indésirables graves dans le groupe produit de référence, alors qu’il y en a eu 2 dans le groupe Trurapi.

14.4 Immunogénicité

Les résultats des études comparant Trurapi au produit de référence présentaient des similarités au chapitre de la production d’anticorps à l’insuline asparte.

14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence

Maîtrise de la glycémie générale et postprandiale : Chez les patients diabétiques, NovoRapid® diminue la glycémie postprandiale et améliore l’équilibre glycémique global en réduisant de façon significative le taux d’HbA_1c, comme le montrent les résultats de deux études multicentriques, ouvertes, à répartition aléatoire et avec groupes parallèles, d’une durée de 6 mois. La régulation métabolique, mesurée par le taux d’HbA_1c, a été évaluée chez 882 et 1065 patients atteints de diabète de type 1 dans le cadre de deux études différentes avec posologie prandiale. La régulation métabolique était significativement meilleure avec NovoRapid® qu’avec l’insuline humaine ordinaire après un traitement de 6 mois, les valeurs de l’HbA_1c étant de 7,78 ± 0,03 % avec NovoRapid® et de 7,93 ± 0,05 % (p < 0,01) avec l’insuline humaine ordinaire dans une étude et de 7,88 ± 0,03 % et 8,00 ± 0,04 % (p < 0,02) dans l’autre étude. L’amélioration de la maîtrise de la glycémie avec NovoRapid® était accompagnée d’une baisse significative de la glycémie postprandiale après chaque repas, comparativement à l’insuline humaine ordinaire, sans augmentation du risque de réactions hypoglycémiques.

De plus, NovoRapid® a produit une baisse significative de l’élévation glycémique prandiale (définie comme la différence moyenne entre la glycémie mesurée 90 minutes après chacun des trois repas et la glycémie mesurée juste avant ceux-ci) comparativement à l’insuline humaine ordinaire, la baisse étant de −1,46 mmol/L dans la première étude et de −1,15 mmol/L dans l’autre; p < 0,0001. Les données recueillies lors de la prolongation de l’une de ces études (n = 598) ont montré un maintien de l’effet de NovoRapid® sur l’HbA_1c pendant 3 ans (taux de 7,97 ± 0,11 %) sans augmentation du risque de réactions hypoglycémiques.

Diabète de type 1

Perfusion sous-cutanée continue d’insuline (PSCI) — pompe :

L’administration de NovoRapid® par perfusion sous-cutanée continue (PSCI) à l’aide d’une pompe externe a été comparée à celle de Humalog® (insuline lispro) dans le cadre d’une étude de 16 semaines menée en mode ouvert, avec répartition aléatoire et groupes parallèles de patients atteints de diabète de type 1[n = 118]. Il en est ressorti un équilibre glycémique (mesuré d’après le taux d’HbA_1c) et des taux d’hypoglycémie comparables. Des patients atteints de diabète de type 2 ont aussi fait l’objet d’une étude menée en mode ouvert, avec répartition aléatoire et groupes parallèles (24 semaines [n = 127]). L’administration de NovoRapid® par PSCI a été comparée à celle d’un schéma « basal-bolus » d’injections de NovoRapid® préprandiales et de Novolin® ge NPH utilisé comme insuline basale. Les baisses des taux d’HbA_1c et d’hypoglycémie se sont révélées comparables. Lors de l’étude opposant NovoRapid® à Humalog®, le taux d’occlusion ou de blocage était similaire pour les deux produits.

Femmes enceintes

L’innocuité et l’efficacité d’une insulinothérapie intensive avec NovoRapid® ont été examinées lors d’une étude ouverte menée chez 157 femmes enceintes atteintes de diabète de type 1. Soixante-douze pour cent (72 %) d’entre elles (113) étaient déjà enceintes au début de l’étude et 28 % (44) ne l’étaient pas. Le critère d’inclusion pour l’HbA_1c était différent pour ces deux groupes de femmes (< 8 % contre < 12 %, respectivement). Les femmes qui n’étaient pas enceintes au départ étaient retirées de l’étude si leur taux d’HbA_1c était supérieur à 8 % au moment de la conception. Par conséquent, dans ce sous-groupe, les paramètres d’efficacité et d’innocuité n’ont été évalués que chez les femmes qui sont devenues enceintes et qui avaient alors un taux d’HbA_1c inférieur à 8 %. Les proportions de patientes qui ont atteint différentes valeurs cibles d’HbA_1c avec NovoRapid® sont indiquées dans le tableau suivant.

Tableau 5 – Résumé des taux d’HbA_1c (%) selon l’état de grossesse au moment de la sélection – Population IDT enceinte

Nombre de patientes

Enceintes à la

sélection

113

Enceintes après la

sélection

44

Population IDT enceinte

157

P N % P N % P N %

Visite P2 (semaine 12) HbA_1c ≤ 6,0 % 108 36 33,3 31 9 29,0 * * * HbA_1c ≤ 6,5 % 108 70 64,8 31 21 67,7 * * * HbA_1c ≤ 7,0 % 108 98 90,7 31 26 83,9 * * * Visite P3 (semaine 24) HbA_1c ≤ 6,0 % 102 66 64,7 31 13 41,9 133 79 59,4 HbA_1c ≤ 6,5 % 102 83 81,4 31 27 87,1 133 110 82,7 HbA_1c ≤ 7,0 % 102 96 94,1 31 30 96,8 133 126 94,7 Visite P4 (semaine 36) HbA_1c ≤ 6,0 % 96 53 55,2 26,7 26,9 122 60 49,2 HbA_1c ≤ 6,5 % 96 77 80,2 26 18 69,2 122 95 77,9 Tableau 5 – Résumé des taux d’HbA_1c (%) selon l’état de grossesse au moment de la sélection – Population IDT enceinte

Nombre de patientes

Enceintes à la

sélection

113

Enceintes après la

sélection

44

Population IDT enceinte

157

HbA_1c ≤ 7,0 % 96 90 93,8 26 26 100,0 122 116 95,1 Visite de suivi (6 semaines

après l’accouchement) HbA_1c ≤ 6,0 % 104 35 33,7 36 8 22,2 140 43 30,7 HbA_1c ≤ 6,5 % 104 58 55,8 36 20 55,6 140 78 55,7 HbA_1c ≤ 7,0 % 104 80 76,9 36 26 72,2 140 106 75,7 P : Nombre de patientes pour lesquelles une mesure de l’HbA_1c a été effectuée lors de la visite N : Nombre de patientes ayant la valeur d’HbA_1c donnée lors de la visite

% : Proportion de patientes ayant la valeur d’HbA_1c donnée lors de la visite

Les taux d’hypoglycémie majeure et mineure par trimestre pour les femmes enceintes lors de la sélection et celles qui ne l’étaient pas sont présentés dans le tableau qui suit.

Tableau 6 – Tous les épisodes d’hypoglycémie survenus en cours de traitement durant la grossesse, selon le traitement, l’état de grossesse au moment de la sélection et le trimestre – Population IDT enceinte

Iasp + NPH P N % É Taux Majeure Enceintes à la sélection

1^er trimestre 113 19 (16,80) 34 5,2 2^e trimestre 113 22 (19,50) 44 1,3 3^e trimestre 113 9 (8,00) 20 1 Enceintes après la sélection

1^er trimestre 44 5 (11,40) 7 0,8 2^e trimestre 44 5 (11,40) 7 0,7 3^e trimestre 44 1 (2,30) 1 0,2 Toutes les femmes

1^er trimestre 157 24 (15,30) 41 2,7 2^e trimestre 157 27 (17,20) 51 1,2 3^e trimestre 157 10 (6,40) 21 0,8 Mineure Enceintes à la sélection

1^er trimestre 113 97 (85,80) 907 139,4 2^e trimestre 113 98 (86,70) 2992 90,9 3^e trimestre 113 85 (75,20) 1639 83,7 Enceintes après la sélection 1^er trimestre 44 40 (90,90) 607 69,3 2^e trimestre 44 33 (75,00) 672 68,1 Tableau 6 – Tous les épisodes d’hypoglycémie survenus en cours de traitement durant la grossesse, selon le traitement, l’état de grossesse au moment de la sélection et le trimestre – Population IDT enceinte

Iasp + NPH P N % É Taux

3^e trimestre 44 27 (61,40) 380 67,4 Toutes les femmes 1^er trimestre 157 137 (87,30) 1514 98,9 2^e trimestre 157 131 (83,40) 3664 85,7 3^e trimestre 157 112 (71,30) 2019 80,1

Symptômes

seulement Enceintes à la sélection 1^er trimestre 113 32 (28,30) 154 23,5 2^e trimestre 113 40 (35,40) 407 12,4 3^e trimestre 113 34 (30,10) 256 13,1 Enceintes après la sélection 1^er trimestre 44 24 (54,50) 85 9,7 2^e trimestre 44 15 (34,10) 118 12 3^e trimestre 44 11 (25,00) 35 6,2 Toutes les femmes 1^er trimestre 157 56 (35,70) 39 15,6 2^e trimestre 157 55 (35,00) 525 12,3 3^e trimestre 157 45 (28,70) 291 11,5

Inclassable Enceintes à la sélection 1^er trimestre 113 4 (3,50) 11 1,7 2^e trimestre 113 9 (8,00) 58 1,8 3^e trimestre 113 6 (5,30) 34 1,7 Enceintes après la sélection 1^er trimestre 44 4 (9,10) 6 0,7 2^e trimestre 44 4 (9,10) 6 0,6 3^e trimestre 44 3 (6,80) 27 4,8 P : Nombre de patientes dans la population

N : Nombre de patientes présentant des épisodes d’hypoglycémie

% : Proportion de patientes dans la population présentant des épisodes d’hypoglycémie É : Nombre d’épisodes d’hypoglycémie

Taux : Nombre d’épisodes d’hypoglycémie divisé par le nombre d’années d’exposition des patientes de la population dans le trimestre donné

Les résultats observés dans le groupe témoin sous insuline humaine de l’étude clinique sur NovoRapid® sont conformes à ceux des études publiées sur le traitement du diabète de type 1 par l’insuline humaine dans un contexte clinique similaire.

Diabète de type 2

Une étude croisée, multicentrique, à double insu et à répartition aléatoire a été réalisée sur deux périodes chez des patients atteints de diabète de type 2. Cette étude a montré que la fluctuation glycémique postprandiale en 4 heures chez 37 patients (IMC de 27,05 ± 4,02, tour de taille de 97,1 ± 11,7 cm) était 20 % plus faible après une injection unique de NovoRapid® (effectuée immédiatement avant l’épreuve prandiale) qu’après une seule injection d’insuline humaine ordinaire (effectuée 30 minutes avant l’épreuve prandiale; p = 0,034), quel que soit l’IMC. La concentration maximale d’insuline (C_max) était significativement plus élevée chez les patients recevant NovoRapid® (p = 0,023) et était atteinte 27 minutes plus tôt (p = 0,039), même si l’injection de NovoRapid® avait lieu 30 minutes après celle de l’insuline humaine.

Chez 182 patients atteints de diabète de type 2 et traités par NovoRapid® durant 6 mois selon une posologie prandiale, il a été démontré que les propriétés pharmacodynamiques de NovoRapid® n’étaient pas différentes de celles de l’insuline humaine ordinaire quant à la régulation métabolique, évaluée par la dose d’insuline (prandiale et NPH).

Personnes âgées : Une étude croisée, à double insu et à répartition aléatoire a été menée afin de comparer la pharmacodynamie et la pharmacocinétique d’une dose unique d’insuline asparte (Iasp) et d’une dose unique d’insuline humaine soluble (IH), toutes deux de 0,3 U/kg et administrées par voie sous-cutanée, chez 19 patients âgés de 65 à 83 ans (âge moyen : 70 ans). L’Iasp a été absorbée rapidement et le t_max a été atteint 90 minutes plus tôt que dans le cas de l’IH (p = 0,0089). La C_max était en moyenne 132 % plus élevée avec l’Iasp qu’avec l’IH (p < 0,0001). De plus, l’ampleur de l’exposition avec l’Iasp était plus importante que pour l’IH jusqu’à environ 300 minutes après l’injection, mais elle avait tendance à être plus faible qu’avec l’IH de 300 à 600 minutes après l’injection. La réponse pharmacodynamique à une dose unique d’Iasp et à une dose unique d’IH, toutes deux de 0,3 U/kg, a été évaluée durant un clamp euglycémique lors d’une étude croisée. Conformément aux résultats pharmacocinétiques, le maximum de l’activité pharmacodynamique, déterminé par la valeur maximale sur le profil de la vitesse de perfusion du glucose (VPG), a été significativement plus élevé (p = 0,0039) et a eu lieu environ 83 minutes plus tôt avec l’Iasp qu’avec l’IH (p < 0,0001). L’aire sous les profils de VPG au cours des 120 premières minutes était en moyenne deux fois plus importante avec l’Iasp qu’avec l’IH, et cette différence était significative sur le plan statistique (p < 0,0001). Dans l’ensemble, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’Iasp demeurent les mêmes chez les patients âgés atteints de diabète de type 2, même si un temps légèrement plus long pour atteindre la concentration maximale d’insuline a été observé comparativement aux patients plus jeunes atteints également de diabète de type 2.

Association avec un analogue de l’insuline basale à action prolongée : Dans le cadre d’une étude ouverte, avec groupes parallèles et à répartition aléatoire réunissant 595 patients atteints de diabète de type 1, NovoRapid® en association avec l’insuline détémir a amélioré de façon significative la maîtrise de la glycémie comparativement à un traitement basé sur l’insuline humaine ordinaire et l’insuline NPH. Après 18 semaines de traitement, les taux moyens d’HbA_1c étaient respectivement de 7,88 ± 0,05 % et de 8,11 ± 0,05 % (IC à 95 % : −0,34 à −0,10; p < 0,001). De plus, la moyenne générale de la glycémie postprandiale était significativement moins élevée avec l’association NovoRapid®/insuline détémir qu’avec l’association insuline humaine ordinaire/insuline NPH (7,81 mmol/L contre 7,87 mmol/L; p < 0,001), avec une variabilité intra-individuelle de la glycémie significativement moindre (p < 0,001). L’amélioration de la maîtrise de la glycémie était accompagnée d’une baisse significative du risque d’épisodes d’hypoglycémie nocturnes (le risque relatif a diminué de 55 %; IC à 95 % : 0,35 à 0,58; p < 0,001) et du poids corporel (p < 0,001).

Hypoglycémie : Dans le cadre d’une étude multinationale croisée, à double insu, à répartition aléatoire et d’une durée de 16 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 1 (n = 156, HbA_1c ≤ 9,0 %), la fréquence des épisodes d’hypoglycémie majeure nocturnes était 72 % plus faible avec NovoRapid® qu’avec l’insuline humaine ordinaire (0,067 contre 0,225 épisode/mois, risque relatif de 0,28 [IC à 95 % : 0,13 à 0,59]; p = 0,001). L’insuline NPH était utilisée comme insuline basale et administrée une ou deux fois par jour, selon les besoins. En outre, NovoRapid® a réduit de façon significative (de 7 %) la fréquence des épisodes d’hypoglycémie mineure comparativement à l’insuline humaine ordinaire (2,98 contre 3,186 épisodes/mois, risque relatif de 0,93 [IC à 95 % : 0,87 à 1,00]; p = 0,048). Par contre, la différence entre les fréquences des épisodes d’hypoglycémie majeure n’était pas significative. NovoRapid® a permis de réduire la fréquence des épisodes d’hypoglycémie tout en assurant une maîtrise glycémique globale. Le taux moyen d’HbA_1c est demeuré constant, soit 7,69 % pour NovoRapid® et 7,65 % pour l’insuline humaine ordinaire (NS). NovoRapid® a également permis d’obtenir des valeurs de glycémie significativement moins élevées qu’avec l’insuline humaine ordinaire 90 minutes après le déjeuner (p = 0,0001) et 90 minutes après le souper (p = 0,023).

Dans une autre étude (n = 1065), nettement moins de patients (62 % de moins) ont présenté une hypoglycémie nocturne majeure avec NovoRapid® qu’avec l’insuline humaine ordinaire (1,3 contre 3,4 % des patients; p < 0,005).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

16.1 Pharmacologie et toxicologie non cliniques comparatives

Les réponses pharmacodynamiques et toxicologiques à Trurapi (insuline asparte, aussi appelée SAR341402) et à l’insuline asparte de référence (NovoRapid® dans l’Union européenne et NovoLog® aux États-Unis) ont été comparées au cours d’études in vitro et in vivo.

16.1.1 Pharmacodynamique comparative non clinique

Études in vitro

Dans les études pharmacodynamiques in vitro, le SAR341402 et l’insuline asparte de référence ont eu une affinité de liaison et une cinétique de liaison comparables avec les récepteurs de l’insuline (IR-A et IR-B) et de l’IGF-1. L’activité biologique (p. ex., activation de l’IR-A, de l’IR-B et de l’IGF-1), l’activité métabolique (p. ex., inhibition de la lipolyse, stimulation de l’absorption du glucose et régulation génique de la glucose-6-phosphatase) et le pouvoir mitogène du SAR341402 et de l’insuline asparte ont aussi été comparables. Le SAR341402 n’a fait l’objet d’aucune étude pharmacodynamique in vivo.

16.1.2 Toxicologie comparative

Le SAR341402 a été évalué chez le rat par deux études d’un mois sur la toxicité de doses répétées où il a été comparé à l’insuline asparte NovoRapid® ou NovoLog® à des doses de 0, 5, 25 ou 100 U/kg, administrées par injection sous-cutanée deux fois par jour (soit des doses de 0, 10, 50 et 200 U/kg/jour).

Par rapport à l’insuline asparte, le SAR341402 a entraîné une réduction similaire de la glycémie dans la période de 1 à 4 heures suivant l’administration et une augmentation du poids corporel et de la consommation de nourriture. Au total, 2 morts prématurées liées au traitement sont survenues chez les 168 animaux traités dans l’une des études; les morts ont été attribuées à l’hypoglycémie. L’un des animaux avait reçu l’insuline asparte à 50 U/kg/jour et l’autre, le SAR341402 à 200 U/kg/jour. L’hypoglycémie, l’augmentation du poids corporel et la consommation accrue de nourriture ont été considérées comme étant des réactions pharmacologiques indirectes à l’administration d’insuline.

Les animaux traités par le SAR341402 ont présenté des anticorps antimédicament dans une plus forte proportion que les animaux ayant reçu la dose correspondante d’insuline asparte. Sur le plan de la toxicité ou de la tolérabilité, le SAR341402 n’a en général soulevé aucune préoccupation différente de ce qui est observé avec l’insuline asparte de référence.

Une étude de tolérance locale d’une dose unique chez des lapins blancs mâles de Nouvelle-Zélande a démontré la similarité du SAR341402 et de l’insuline asparte à une dose de 10 U par injection sous-cutanée.

Les anomalies macroscopiques et microscopiques ont été attribuées seulement à la technique d’administration, sans différences importantes entre les solutions d’insuline asparte et la solution témoin de chlorure de sodium à 0,9 %. Par conséquent, le SAR341402 a été jugé bien toléré après des administrations sous-cutanées, sans irritation locale.

Dans l’ensemble, les études non cliniques menées chez les rats et les lapins ont démontré la similarité du SAR341402 et de l’insuline asparte de référence pour ce qui est de l’activité pharmacologique, du profil de toxicité et de la tolérabilité locale.

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE

Toxicité aiguë

Les résultats des tests de toxicité aiguë chez les rongeurs sont dominés par des rapports de convulsions non mortelles et de ptose, toutes deux attribuées à l’hypoglycémie. Les effets observés étaient ceux prévus pour des doses élevées d’insuline.

Tableau 7 – Résultats des études sur la toxicité aiguë de l’insuline asparte

Espèce, souche,

voie

d’administration

(M+F)

Animaux par

groupe

Doses (U/kg) Résultats

Souris NMRI

SC 5 + 5 0; 62,5; 250; 1000; 4000

Dose non mortelle la plus élevée : 4000 U/kg chez les mâles et 250 U/kg chez les femelles

Mouse CD1

SC 5 + 5 0; 62,5; 250; 1000; 4000 Dose non mortelle la plus élevée : 4000 U/kg

Mouse NMRI

IV 5 + 5 0; 62,5; 250; 1000; 4000

Dose non mortelle la plus élevée : 4000 U/kg chez les mâles et 1000 U/kg chez les femelles

Rat S.D.

SC 5 + 5 0; 62,5; 250; 1000; 4000 Dose non mortelle la plus élevée : 4000 U/kg

Rat S.D.

SC 5 + 5 0; 62,5; 250; 1000; 2000 Dose non mortelle la plus élevée : 2000 U/kg

Rat S.D.

SC 5 + 5 0; 62,5; 250; 1000; 4000 Dose non mortelle la plus élevée : 4000 U/kg

Tableau 7 – Résultats des études sur la toxicité aiguë de l’insuline asparte

Espèce, souche,

voie

d’administration

(M+F)

Animaux par

groupe

Doses (U/kg) Résultats

Rat S.D.

IV 5 + 5 0; 62,5; 250; 1000; 4000 Dose non mortelle la plus élevée : 4000 U/kg

Chien beagle,

SC 1 + 1 4; 8; 16; 32; 64

64 (ancien processus)

Dose non mortelle la plus élevée : 64 U/kg

À part l’hypoglycémie, aucun signe ou changement associé au traitement

Toxicité à long terme

Tableau 8 – Résultats des études sur la toxicité à long terme de l’insuline asparte

Tableau 8 – Résultats des études sur la toxicité à long terme de l’insuline asparte

Tableau 8 – Résultats des études sur la toxicité à long terme de l’insuline asparte

Cancérogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité de NovoRapid® (insuline asparte). Une série d’études animales de longue durée (notamment un traitement de 52 semaines chez le rat et le chien) a démontré qu’aucun des effets observés avec NovoRapid® ne différait de ceux observés avec l’insuline humaine ordinaire. Des études in vitro ont démontré que l’activité mitogène de NovoRapid® ne diffère pas de celle observée avec l’insuline humaine ordinaire. Par ailleurs, des études animales sur le potentiel mutagène de NovoRapid® et de l’insuline humaine ordinaire n’ont pas révélé de différence entre les deux produits.

Mutagénicité

Un éventail complet d’études expérimentales ont été effectuées et ont donné des résultats négatifs pour l’insuline asparte et l’insuline humaine. On en a conclu que l’insuline asparte n’est pas génotoxique.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   Monographie de NovoRapid® solution injectable, 100 unités/mL; numéro de contrôle : 211441.

   Novo Nordisk Canada Inc.; 6 avril 2018.