Fludarabine Phosphate for Injection (Fresenius Kabi Canada) : monographie de produit

1 INDICATIONS

Le Phosphate de fludarabine injectable et le Phosphate de fludarabine pour injection (phosphate de fludarabine) sont indiqués :

• en traitement de deuxième intention, soit après l’échec d’autres traitements classiques, chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou de lymphome non hodgkinien (LNH) de faible malignité

1.1 Enfants

Enfants (âgés de < 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Comme on a peu de données sur l’utilisation du phosphate de fludarabine chez les personnes âgées (> 75 ans), la prudence s’impose quand on leur administre du phosphate de fludarabine. La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique, la 2F-ara-A, est en corrélation avec la clairance de la créatinine, ce qui montre que la voie rénale est importante pour l’élimination du composé. Chez des patients dont la fonction rénale était réduite, il y a eu une augmentation de l’exposition corporelle totale (aire sous la courbe [ASC] de la 2F-ara-A). On a peu de données sur les patients présentant une dysfonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 70 mL/min). Comme une insuffisance rénale est souvent présente chez les patients de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée. Si elle se situe entre 30 et 70 mL/min, la dose doit être réduite de jusqu’à 50 % et il faut effectuer une étroite surveillance hématologique pour évaluer la toxicité du traitement. Le traitement par le phosphate de fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min. (voir la rubrique 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et la rubrique 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité au médicament ou à l’un des ingrédients du médicament ou des composants du

  contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

• Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min).
• Anémie hémolytique décompensée.
• Au cours d’un essai clinique sur l’administration concomitante du phosphate de fludarabine et de pentostatine (déoxycoformycine) pour le traitement de la LLC réfractaire, l’incidence de la toxicité pulmonaire mortelle a été inacceptable. Le phosphate de fludarabine est donc contre-indiqué en association à la pentostatine.

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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Chez les patients dont la fonction rénale est réduite (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 mL/min), la dose doit être réduite de jusqu’à 50 %. Le traitement par le Phosphate de fludarabine injectable et le Phosphate de fludarabine pour injection est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min. (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Incompatibilités :

La préparation intraveineuse ne doit pas être mélangée à d’autres médicaments.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose initiale habituelle du Phosphate de fludarabine injectable et du Phosphate de fludarabine pour injection est de 25 mg/m². Le médicament doit être administré par voie intraveineuse pendant une période d’environ 30 minutes, une fois par jour pendant cinq jours tous les 28 jours. La dose peut être réduite en présence de signes de toxicité hématologique ou non hématologique. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

La durée du traitement dépend de la réussite du traitement et de la tolérabilité du médicament. Le traitement intraveineux par phosphate de fludarabine injectable doit être administré jusqu’à ce que la réponse soit maximale (rémission complète ou partielle, en général après 6 cycles), puis être abandonné.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux :

Le Phosphate de fludarabine pour injection par voie parentérale doit se préparer, dans des conditions aseptiques, en ajoutant de l’eau stérile pour injection USP. Après reconstitution avec 2 mL d’eau stérile pour injection USP, chaque mL de la solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et d’hydroxyde de sodium. Le pH de la solution finale est compris entre 7,2 et 8,2.

Pour l’administration intraveineuse à une concentration de 1 mg/mL, le produit peut être dilué de nouveau dans du dextrose injectable à 5 % USP ou dans du chlorure de sodium injectable à 0,9 % USP.

4.4 Administration

Les études chez l’animal ont montré que même administrée par voie paraveineuse, intra-artérielle ou intramusculaire plutôt que par voie intraveineuse, une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine/mL ne produit pas d’irritation locale importante.

On recommande fortement de n’administrer le Phosphate de fludarabine injectable et le Phosphate de fludarabine pour injection que par voie intraveineuse. Aucun cas de grave réaction indésirable locale n’a été signalé après l’administration de phosphate de fludarabine par voie paraveineuse, mais il faut éviter d’administrer le médicament ainsi par inadvertance.

On peut réduire à 1 mg/mL la concentration de la solution pour administration intraveineuse par l’ajout de dextrose injectable à 5 %, USP ou de chlorure de sodium injectable à 0,9 %, USP.

5 SURDOSAGE

L’administration de doses de phosphate de fludarabine plus élevées que la dose recommandée peut être associée à la leucoencéphalopathie, à la leucoencéphalopathie toxique aiguë ou au syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR). Les symptômes de ces maladies peuvent être retardés et irréversibles et comprendre des maux de tête, de la nausée et des vomissements, des convulsions, des troubles de la vue, comme la perte de vision, une modification du sensorium, des lésions neurologiques focales, le coma et la mort. On peut retrouver d’autres effets, citons la névrite optique et la papillite, la confusion, la somnolence, l’agitation, la paraparésie/quadriparésie, la spasticité musculaire et l’incontinence. Les fortes doses sont aussi associées à une dépression médullaire se manifestant par une thrombocytopénie et une neutropénie.

En cas de surdosage, il n’y a pas d’antidote spécifique connu du phosphate de fludarabine. Le cas échéant, il faut abandonner le traitement et administrer des soins de soutien.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Phosphate de fludarabine injectable

Un mL du solution stérile injectable contient 25 mg de phosphate de fludarabine, mannitol, l’eau pour injection, et de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 6,8.

pH : 6,0 –7,1

Présentation : Le Phosphate de fludarabine injectable pour injection intraveineuse est présenté dans une fiole à dose unique de 2 mL conditionnée dans une boîte individuelle.

Phosphate de fludarabine pour injection

Une fiole de poudre lyophilisée stérile pour injection contient 50 mg de phosphate de fludarabine, mannitol et d’hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH à 7,7. La reconstitution avec 2 mL d’eau stérile pour injection USP donne une solution qui contient 25 mg/mL de phosphate de fludarabine destiné à l’administration par voie intraveineuse.

pH : 7,2 - 8,2

Présentation : Le Phosphate de fludarabine pour injection destiné à l’administration par voie intraveineuse est présenté dans une fiole à dose unique conditionnée dans une boîte individuelle.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Le phosphate de fludarabine est un puissant antinéoplasique qui exerce des effets secondaires toxiques pouvant être importants. Les patients traités doivent être suivis de près pour que les signes de toxicité hématologique et non hématologique puissent être décelés. On recommande de faire périodiquement une numération globulaire du sang périphérique pour déceler une neutropénie, une thrombocytopénie, une anémie et une leucopénie.

L’administration de vaccins vivants est à éviter pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine.

Cancérogenèse et mutagenèse

Une évolution et une transformation de la maladie (p. ex., syndrome de Richter) ont souvent été signalées chez des patients atteints de LLC (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le phosphate de fludarabine peut réduire la capacité de conduire ou d’utiliser des machines, car une fatigue, une faiblesse, des troubles de la vue, de la confusion, de l’agitation et des convulsions ont été observés.

Endocrinien/métabolisme

Un syndrome de lyse tumorale associé au traitement par le phosphate de fludarabine a été signalé chez des patients atteints de LLC ayant une importante charge tumorale. Comme la réponse au phosphate de fludarabine peut se manifester dès la première semaine de traitement, il faut prendre des précautions chez les patients exposés à cette complication.

Gastro-intestinal

Au cours des essais cliniques sur l’administration du phosphate de fludarabine par voie orale, des nausées/vomissements et/ou une diarrhée ont été signalés chez environ 38 % des patients. Dans la plupart des cas, ces effets étaient légers ou modérés (selon l’échelle de toxicité de l’OMS). Un traitement n’a été nécessaire que dans une petite proportion des cas, soit environ 1 % des cas de nausées/vomissements et 5 % des cas de diarrhée. Quand les nausées/vomissements et la diarrhée persistent et sont importants sur le plan clinique, il faut surveiller le patient de près afin de prévenir la déshydratation.

Hématologique

Il faut administrer le phosphate de fludarabine avec prudence et après une bonne évaluation des risques et avantages chez les patients dont l’état de santé est mauvais, surtout quand ils présentent une grave altération de la fonction médullaire (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie) ou un déficit immunitaire, ou ont des antécédents d’infection opportuniste. Il faut envisager l’administration d’un traitement prophylactique chez les patients exposés aux infections opportunistes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Comme une dépression médullaire grave, notamment une thrombocytopénie, une anémie, une leucopénie et une neutropénie, peut survenir chez les patients traités par phosphate de fludarabine, une surveillance hématologique étroite s’impose. Au cours d’une étude de phase I menée auprès de porteurs de tumeurs solides, le délai médian d’obtention du nadir a été de 13 jours (écart de 3 à 25 jours) pour le nombre de granulocytes et de 16 jours (écart de 2 à 32 jours) pour le nombre de plaquettes. La plupart des patients présentaient au départ une anomalie hématologique, soit en raison de la maladie, soit en raison d’une thérapie myélodépressive antérieure. La dépression médullaire peut être cumulative. La dépression médullaire provoquée par la chimiothérapie est souvent réversible, mais l’administration de phosphate de fludarabine exige une surveillance hématologique étroite.

Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire touchant les trois lignées et entraînant une pancytopénie parfois mortelle ont été signalés chez des adultes. La durée de la cytopénie d’importance clinique dans les cas signalés a été d’environ deux mois à environ un an. Ces cas intéressaient tant des patients déjà traités que des patients jamais traités.

On a signalé des phénomènes auto-immuns menaçant le pronostic vital et parfois mortels (p. ex., anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, hémophilie acquise et syndrome d’Evans) pendant ou après le traitement par le phosphate de fludarabine chez des patients ayant ou non des antécédents de processus auto-immuns ou chez qui le test de Coombs était positif, que la maladie soit en rémission ou non. Les stéroïdes peuvent ou non être efficaces contre ces épisodes hémolytiques. Une étude a été menée auprès de 31 patients présentant une anémie hémolytique liée à l’administration de phosphate de fludarabine. Comme la réintroduction de phosphate de fludarabine a chez la majorité de ces patients (90 %) produit une reprise du processus hémolytique, elle doit être évitée. Les mécanismes qui prédisposent à l’apparition de cette complication n’ont pas été élucidés. Il faut évaluer et surveiller de près les patients traités par phosphate de fludarabine afin de déceler les signes d’anémie hémolytique auto-immune (une diminution de l’hémoglobine liée à l’hémolyse ou un test de Coombs positif). En cas d’hémolyse, l’arrêt du traitement par le phosphate de fludarabine est recommandé. La transfusion de sang irradié et l’administration de corticostéroïdes sont les traitements les plus courants de l’anémie hémolytique auto-immune.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Il n’y a pas de données sur l’administration de phosphate de fludarabine chez des insuffisants hépatiques. Chez ces patients, le phosphate de fludarabine doit être administré avec prudence et seulement si les avantages escomptés l’emportent sur les risques.

Immunitaire

Une réaction du greffon contre l’hôte liée à la transfusion (réaction contre l’hôte des lymphocytes immunocompétents transfusés) a été observée après la transfusion de sang non irradié à des patients traités par phosphate de fludarabine. On a signalé que cette réaction avait très souvent été mortelle. Pour réduire au minimum le risque de réaction du greffon contre l’hôte liée à la transfusion, il faut donc utiliser seulement du sang irradié quand une transfusion est nécessaire chez un patient qui est ou a déjà été traité par phosphate de fludarabine.

Surveillance et tests de laboratoire

Pendant le traitement, les paramètres hématologiques (surtout les granulocytes neutrophiles et les plaquettes) et sériques doivent faire l’objet d’une surveillance régulière.

Lymphocytotoxicité chez l’homme

La lymphocytotoxicité du phosphate de fludarabine a été évaluée chez 11 patients recevant le médicament expérimental contre un cancer non hématologique réfractaire au traitement standard. Le phosphate de fludarabine a été administré par perfusion intraveineuse à des doses de 18 à 40 mg/m²/jour pendant 5 jours.

Les sous-populations lymphocytaires ont été dénombrées avant le traitement et le cinquième jour du traitement, 4 heures après la perfusion. On a constaté qu’une lymphopénie survenait rapidement mais était réversible. Tous les schémas posologiques ont réduit le nombre total de lymphocytes T, la baisse du nombre absolu moyen de lymphocytes T ayant été de 90 %. Toutes les principales sous-populations lymphocytaires T ont été touchées. La réduction moyenne du nombre de lymphocytes B a été de 50 %. Le phosphate de fludarabine a entraîné une réduction importante de la récupération des cellules mononucléaires totales, des lymphocytes T totaux et des lymphocytes non-T non-B totaux, mais la récupération des lymphocytes B n’a pas été modifiée.

Ces résultats indiquent que les lymphocytes T sont plus sensibles que les lymphocytes B aux effets cytotoxiques du phosphate de fludarabine.

Neurologique

L’administration du phosphate de fludarabine peut être associée à la leucoencéphalopathie, à la leucoencéphalopathie toxique aiguë ou au syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR).

Ces maladies peuvent se produire :

• à la dose recommandée, le plus souvent

  • lorsque le phosphate de fludarabine est administré après ou en association avec des médicaments connus pour être associés à la leucoencéphalopathie, à la leucoencéphalopathie toxique aiguë ou au syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), ou
  • lorsque le phosphate de fludarabine est administré à des patients ayant subi une radioexposition cardiale ou du corps entier, réaction du greffon contre l’hôte, une insuffisance rénale ou suivant une greffe de cellule souche hématopoïétique.
• à des doses plus élevées que la dose recommandée.

Au cours d’études de détermination posologique menées auprès de patients atteints de leucémie aiguë, l’administration de fortes doses de phosphate de fludarabine a produit un syndrome d’apparition tardive caractérisé par la cécité, le coma et la mort. Les symptômes sont survenus de 21 à 60 jours après l’administration du médicament (toutefois, dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas de neurotoxicité ont été observés plus tôt et plus tard qu’au cours des essais cliniques). Une démyélinisation a été observée, surtout dans le cortex occipital. La majorité des cas ont été observés chez des patients ayant reçu par voie intraveineuse des doses environ quatre fois plus élevées (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Une grave neurotoxicité est apparue chez 13 patients sur 36 (36,1 %) qui avaient reçu de fortes doses de phosphate de fludarabine (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours par traitement), mais une toxicité n’a été observée que chez un patient sur 443 (0,2 %) qui avaient reçu de faibles doses du médicament (≤ 40 mg/m²/jour pendant 5 jours par traitement). Chez les patients qui avaient reçu des doses correspondant plus ou moins à la dose recommandée pour le traitement de la LLC et du LNH, les graves effets toxiques sur le système nerveux central ont été rares (coma, convulsions et agitation) ou peu courants (confusion).

Les symptômes de la leucoencéphalopathie, la leucoencéphalopathie toxique aiguë ou du syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) peuvent comprendre des maux de tête, de la nausée et des vomissements, des convulsions, des troubles de la vue, comme une perte de vision, une modification du sensorium et des lésions neurologiques focales. On peut retrouver d’autres effets, citons la névrite optique et la papillite, la confusion, la somnolence, l’agitation, la paraparésie/quadriparésie, la spasticité musculaire, l’incontinence et le coma.

L’apparition de symptômes neurologiques peut être retardée et se produire après avoir cessé la prise de fludarabine. Une encéphalopathie tardive a été signalée jusqu’à 4,8 ans suivant la prise de fludarabine.

La leucoencéphalopathie, la leucoencéphalopathie toxique aiguë ou le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) peuvent être irréversibles, mettre la vie en danger ou être mortels.

On ignore l’effet sur le système nerveux central de l’administration à longue échéance de phosphate de fludarabine. Toutefois, au cours de certaines études, les patients ont toléré la dose recommandée pendant des périodes relativement longues (jusqu’à 26 cycles de traitement).

On recommande de faire périodiquement des évaluations neurologiques. Lorsque l’on soupçonne l’une de ces maladies, il faut cesser le traitement par le phosphate de fludarabine. Les patients doivent être surveillés et doivent subir une imagerie cérébrale en utilisant de préférence l’IRM. Si le diagnostic est confirmé, il faut cesser de manière permanente le traitement par le phosphate de fludarabine.

Rénal

La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique, la 2F-ara-A, est en corrélation avec la clairance de la créatinine, ce qui montre que la voie rénale est importante pour l’élimination du composé. Chez des patients dont la fonction rénale était réduite, il y a eu une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC de la 2F-ara-A). On a peu de données sur les patients présentant une dysfonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 70 mL/min). Par conséquent, chez les patients cliniquement suspectés d’insuffisance rénale ou âgés de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée. Si elle se situe entre 30 et 70 mL/min, la dose doit être réduite de jusqu’à 50 % et il faut effectuer une étroite surveillance hématologique pour évaluer la toxicité du traitement. Le traitement par le phosphate de fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Les études précliniques de toxicologie sur la souris, le rat et le chien ont démontré des effets indésirables liés à la dose sur l’appareil génital mâle. Parmi ces effets, citons la réduction du poids testiculaire moyen chez le chien, et la dégénérescence et la nécrose de l’épithélium spermatogène des testicules chez la souris, le rat et le chien. Les effets indésirables possibles sur la fécondité des hommes et des femmes n’ont pas été convenablement évalués. On recommande donc aux femmes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives pendant le traitement par phosphate de fludarabine et pendant au moins six mois après la fin de ce traitement. Les patients de sexe masculin sexuellement actif doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et être avisés de ne pas concevoir d’enfant pendant qu’ils reçoivent phosphate de fludarabine et pendant au moins six mois après la fin du traitement. Les patients de sexe masculin qui prennent phosphate de fludarabine doivent informer leur partenaire sexuelle féminine de l’utilisation de phosphate de fludarabine et des risques graves potentiels pour un fœtus en développement si une grossesse survient pendant la période de traitement. Avant le traitement par phosphate de fludarabine, les patients doivent demander conseil sur les options de préservation de la fertilité. Après le traitement par phosphate de fludarabine, il est conseillé aux patientes qui prévoient de devenir enceintes de consulter un conseiller en génétique.

Peau

Une aggravation ou une poussée de lésions cutanées cancéreuses préexistantes ainsi que la survenue d’un cancer de la peau ont été signalées pendant et après le traitement intraveineux par phosphate de fludarabine.

Risque tératogène :

Le phosphate de fludarabine peut augmenter le risque d’anomalies génétiques ou de malformations fœtales. Par conséquent, le phosphate de fludarabine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il a été démontré que le phosphate de fludarabine est génotoxique. Il a également été démontré que le phosphate de fludarabine est à la fois embryotoxique, fœtotoxique et tératogène chez les lapins et les rats (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Le phosphate de fludarabine peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Par conséquent, le phosphate de fludarabine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent le phosphate de fludarabine doivent être avisées d’éviter de devenir enceintes et d’informer immédiatement le médecin traitant si cela se produit (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

En raison du risque génotoxique associé au phosphate de fludarabine, les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement. Si la patiente tombe enceinte pendant qu’elle prend ce médicament, elle doit être avertie du danger potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et être avisés de ne pas concevoir d’enfant pendant qu’ils reçoivent phosphate de fludarabine et pendant au moins six mois après la fin du traitement.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si le phosphate de fludarabine est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Il faut éviter de commencer à allaiter pendant le traitement par le phosphate de fludarabine. En raison du potentiel d’effets indésirables chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par le phosphate de fludarabine.

Les données précliniques laissent à penser que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passent du sang au lait maternel.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Comme on a peu de données sur l’utilisation du phosphate de fludarabine chez les personnes âgées (> 75 ans), la prudence s’impose quand on leur administre du phosphate de fludarabine. La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique, la 2F-ara-A, est en corrélation avec la clairance de la créatinine, ce qui montre que la voie rénale est importante pour l’élimination du composé. Chez des patients dont la fonction rénale était réduite, il y a eu une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC de la 2F-ara-A). On a peu de données sur les patients présentant une dysfonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 70 mL/min). Par conséquent, chez les patients cliniquement soupçonnés d’insuffisance rénale ou âgés de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée. Si elle se situe entre 30 et 70 mL/min, la dose doit être réduite de jusqu’à 50 % et il faut effectuer une étroite surveillance hématologique pour évaluer la toxicité du traitement. Le traitement par le phosphate de fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus courants du traitement par le phosphate de fludarabine comprennent la dépression médullaire (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie), qui entraîne une réduction de la résistance aux infections, dont pneumonie, toux, fièvre, fatigue, faiblesse, nausées, vomissements et diarrhée. Les autres effets souvent signalés comprennent frissons, œdème, malaise, neuropathie périphérique, troubles de la vue, anorexie, mucosite, stomatite et éruptions cutanées. Des infections opportunistes graves sont survenues chez des patients traités par phosphate de fludarabine. Des décès imputables à de gravissimes effets indésirables ont été signalés.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Le Tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables selon la classe de système d’organes de la classification MedDRA. Les fréquences viennent des données des essais cliniques, sans égard au rapport de causalité avec le phosphate de fludarabine. Les réactions indésirables rares ont surtout été observées dans le cadre de la pharmacovigilance.

Tableau 2 Effets indésirables du phosphate de fludarabine au cours des essais cliniques (selon la classe de système d’organes de MedDRA)

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants sont basés sur les données de pharmacovigilance, quel que soit le rapport de cause à effet avec le phosphate de fludarabine.

Troubles du sang et du système lymphatique : pancytopénie, dépression médullaire, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, cytopénie, aplasie médullaire touchant les 3 lignées

Troubles cardiaques : œdème, insuffisance cardiaque, arythmie

Troubles oculaires : cécité, névrite optique, neuropathie optique, hémorragie oculaire dont hémorragie rétinienne

Troubles gastro-intestinaux : anorexie

Troubles généraux et liés à l’administration : frissons

Troubles génito-urinaires (PI initial)/Troubles du métabolisme et de la nutrition : hématurie (contexte de SLT), hypocalcémie (contexte de SLT), hyperphosphatémie (contexte de SLT), hyperuricémie, insuffisance rénale (contexte de SLT), calculs uratiques (contexte de SLT), acidose métabolique (contexte de SLT), hyperkaliémie (contexte de SLT)

Troubles hépatobiliaires : anomalie des enzymes hépatiques et pancréatiques

Troubles du système immunitaire : RGCH post-transfusionnelle, purpura thrombocytopénique, syndrome d’Evans, pemphigus, anémie hémolytique auto-immune, hémophilie acquise

Infections et infestations : infections opportunistes, virus du zona, virus d’Epstein-Barr, réactivation d’un virus latent, leucoencéphalopathie multifocale progressive, polyomavirus JC humain (contexte de LEMP), transformation d’une infection par le virus d’Epstein-Barr en LLC

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés : leucémie myéloïde aiguë, syndrome de Richter, syndrome myélodysplasique, LLC progressive, trouble lymphoprolifératif (associé au virus d’Epstein-Barr)

Troubles du système nerveux : convulsions, agitation, confusion, coma; leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toxicité pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, fibrose pulmonaire, dyspnée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : nécrolyse épidermique toxique, éruption cutanée, aggravation de lésions cancéreuses de la peau préexistantes, cancer de la peau, syndrome de Stevens-Johnson

Troubles vasculaires : hémorragie dont hémorragie pulmonaire, gastro-intestinale, cérébrale et des voies urinaires, dont cystite hémorragique et hémorragie cérébrale

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune interaction avec les médicaments n’a été établie.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction avec les comportements n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le dipyridamole et d’autres inhibiteurs du captage de l’adénosine peuvent réduire l’efficacité thérapeutique du phosphate de fludarabine.

Des études cliniques et expériences in vitro ont montré que l’association de phosphate de fludarabine et de la cytarabine pouvait augmenter la concentration d’Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques et l’exposition de ces cellules à l’Ara-CTP. Les concentrations plasmatiques d’Ara-C et la vitesse d’élimination de l’Ara-C n’ont pas été modifiées.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le phosphate de fludarabine est un analogue fluoré de l’adénine qui est relativement résistant à la désamination par l’adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP) est un promédicament hydrosoluble qui est rapidement déphosphorylé en 2-fluoro-ara-A (2F-ara-A) puis phosphorylé à l’intérieur de la cellule par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2-fluoro-ara-ATP (2F-ara-ATP). L’activité antitumorale de ce métabolite résulte de l’inhibition de la synthèse de l’ADN par l’entremise de l’inhibition de la ribonucléotide réductase, des ADN polymérases α, δ et ε, de l’ADN primase et de l’ADN ligase. De plus, il se produit une inhibition partielle de l’ARN polymérase II et une réduction résultante de la synthèse protéique. Bien que certains aspects du mécanisme d’action du 2F-ara-ATP ne soient pas encore élucidés, on croit que les effets sur la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines contribuent tous à l’inhibition de la croissance cellulaire, l’inhibition de la synthèse de l’ADN étant le facteur dominant. Des études in vitro ont en outre montré que l’exposition à la 2F-ara-A des lymphocytes des patients atteints de LLC déclenche une importante fragmentation de l’ADN et une apoptose.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques de phosphate de fludarabine chez les patients atteints de cancer

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Les concentrations maximales de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients atteints de LLC ont été atteintes dans un délai médian de quatre heures et ont beaucoup varié, la concentration maximale médiane ayant été d’environ 20 mcM. Les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été nettement supérieures aux concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A, ce qui témoigne d’une accumulation dans les cellules cibles. L’incubation in vitro de lymphocytes leucémiques a montré qu’il y avait une relation linéaire entre l’exposition extracellulaire à la 2F-ara-A (produit de la concentration de 2F-ara-A et de la durée de l’incubation) et l’augmentation de la concentration intracellulaire de 2F-ara-A. Au cours de deux études indépendantes, la demi-vie d’élimination médiane du 2F-ara-ATP des cellules cibles a été de 15 et 23 heures, respectivement.

Il n’y a pas eu de corrélation nette entre la pharmacocinétique de la 2F-ara-A et l’efficacité du traitement chez les patients cancéreux; toutefois, la survenue d’une neutropénie et les modifications de l’hématocrite ont indiqué que la cytotoxicité du phosphate de fludarabine diminuait l’hématopoïèse de façon liée à la dose.

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

Les études de phase I menées chez l’homme ont démontré que la conversion du phosphate de fludarabine en son métabolite actif, la 2F-ara-A, se fait rapidement, c’est-à-dire dans les quelques minutes qui suivent la perfusion intraveineuse. Par conséquent, les études de pharmacologie clinique ont mis l’accent sur la pharmacocinétique de la 2F-ara-A. Chez des patients cancéreux qui avaient reçu une dose unique de 25 mg de 2F-ara-AMP/m² administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes, une concentration plasmatique maximale moyenne de 2F-ara-A de 3,5 à 3,7 mcmol/L était atteinte à la fin de la perfusion. Selon les concentrations correspondantes de 2F-ara-A après la cinquième dose, il y avait une accumulation modérée, les concentrations maximales moyennes étant de 4,4 à 4,8 mcmol/L à la fin de la perfusion. Au cours d’un cycle de traitement de 5 jours, la concentration plasmatique minimale de 2F-ara-A a presque doublé. Il n’y a pas d’accumulation de la 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement. Après l’atteinte de la concentration maximale, l’élimination de la 2F-ara-A s’est faite en trois phases : une demi-vie initiale d’environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d’environ 20 heures.

Selon une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A issus de diverses études, la clairance plasmatique totale moyenne est de 79 mL/min/ m² (2,2 mL/min/kg) et le volume de distribution (Vd_éé) moyen, de 83 L/ m² (2,4 L/kg). Selon les données, il y avait de grandes variations interindividuelles. Après l’administration de phosphate de fludarabine par voies intraveineuse et orale, les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A et l’aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps ont augmenté de façon linéaire avec la dose, tandis que la demi-vie, la clairance plasmatique et le volume de distribution sont demeurés constants indépendamment de la dose, ce qui témoigne de la linéarité en fonction de la dose.

Après l’administration par voie orale de doses de phosphate de fludarabine, les concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A ont été de 20 à 30 % des concentrations correspondantes à la fin d’une perfusion intraveineuse et ont été atteintes en 1 à 2 heures. La disponibilité systémique moyenne de la 2Fara- A a été de 50 à 65 % après une dose unique et des doses multiples, et a été semblable après l’ingestion d’une solution ou d’un comprimé à libération immédiate. La prise de doses de 2F-ara-AMP par voie orale en même temps que des aliments a produit une légère augmentation (< 10 %) de la disponibilité systémique (ASC) et une légère réduction des concentrations plasmatiques maximales (C_max) de 2F-ara-A, et a retardé l’atteinte de la C_max ; la demi-vie terminale n’a pas été modifiée.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) moyen de la 2F-ara-A au cours d’une étude a été de 96 L/m², ce qui laisse à penser que le degré de liaison tissulaire est important. Une autre étude, au cours de laquelle le Vdss a été de 44 L/m², laisse aussi à penser que le médicament se lie aux tissus.

Selon une analyse compartimentale des données pharmacocinétiques, le facteur limitant de l’élimination par l’organisme de la 2F-ara-A semble être la libération du composé par les tissus auxquels elle est liée. On a montré qu’il y avait une corrélation négative entre la clairance corporelle totale de la 2F-ara-A et le taux de créatinine sérique, ce qui laisse à penser que le composé est éliminé par voie rénale.

Populations et états pathologiques particuliers

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique menée auprès de patients atteints ou non d’insuffisance rénale a révélé que, quand la fonction rénale était normale, entre 40 à 60 % de la dose administrée par voie intraveineuse était éliminée dans l’urine. Des études de bilan massique sur des animaux de laboratoire ayant porté sur le ³H-2F-ara-AMP ont montré que la totalité des substances radiomarquées étaient récupérées dans l’urine. Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, principal métabolite chez le chien, n’a été retrouvé chez l’humain qu’en une infime quantité.

En présence d’insuffisance rénale, la clairance corporelle totale était réduite, ce qui indique qu’une réduction de la dose est nécessaire. On a montré qu’il y avait une corrélation négative entre la clairance corporelle totale de la 2F-ara-A et le taux de créatinine sérique, ce qui donne à penser que le composé est éliminé par voie rénale. Cette observation a été confirmée par une étude de la pharmacocinétique de la 2F-ara-A après l’administration de 2F-ara-AMP à des patients cancéreux dont la fonction rénale était normale ou qui présentaient un degré quelconque d’insuffisance rénale. La clairance corporelle totale du principal métabolite, la 2F-ara-A, est en corrélation avec la clairance de la créatinine, ce qui montre que la voie rénale est importante pour l’élimination du composé. La clairance rénale a en moyenne représenté 40 % de la clairance corporelle totale. Des études in vitro sur des protéines plasmatiques humaines ont montré que la 2F-ara-A n’avait pas de tendance marquée à la liaison aux protéines.

Pharmacocinétique chez l’humain

La pharmacocinétique du phosphate de fludarabine administré par voie intraveineuse a été étudiée chez des patients adultes participant à des essais cliniques de phase I menés dans divers établissements : University of Texas Health Science Center (UT) à San Antonio, University of Texas System Cancer Center du M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) et Ohio State University (OSU). En outre, la pharmacocinétique du phosphate de fludarabine administré par voie intrapéritonéale a été étudiée à la UT et la pharmacocinétique du phosphate de fludarabine administré par voie intraveineuse

à des enfants atteints de leucémie et porteurs de tumeurs solides a été étudiée au Children’s Hospital de Los Angeles, au National Cancer Institute (NCI) et à la clinique Mayo.

D’après les résultats d’études préliminaires non cliniques et d’études de phase I chez l’humain, le phosphate de fludarabine est rapidement converti en 2F-ara-A, soit quelques minutes après la perfusion intraveineuse, puis phosphorylé à l’intérieur de la cellule par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Les études de pharmacologie clinique ont donc mis l’accent sur la pharmacocinétique de la 2F-ara-A.

Les pages suivantes présentent trois importantes études sur les paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A. Malgré les différences entre ces études quant aux doses et aux schémas posologiques utilisés, plusieurs des résultats ont été les mêmes. Deux études ont été menées sur la perfusion du médicament : la demi-vie terminale moyenne a été de 9,2 heures au cours de l’étude de la UT et la demi-vie terminale médiane a été d’environ 8 heures au cours de celle du MDACC. Ces valeurs se comparent favorablement à la demi-vie terminale moyenne de 10,16 heures qu’ont obtenue les investigateurs de l’OSU après l’administration intraveineuse d’importants bolus. La demi-vie terminale de la 2F-ara-A ne semble pas liée à la dose, les doses utilisées au cours de ces études ayant été de 18 à 260 mg/m².

Les disparités entre les études quant au caractère biphasique ou triphasique de l’élimination semblent être attribuables aux différences pour ce qui est de la période d’échantillonnage et de la durée de l’administration intraveineuse.

De plus, la durée de la période d’échantillonnage influe sur le calcul de la demi-vie terminale (t_½γ). Dans la plupart des études de pharmacocinétique, la période d’échantillonnage sanguin est de 24 à 30 heures et le résultat du calcul de la t_½γ est de huit à dix heures. Toutefois, si la période d’échantillonnage est portée à 72 heures, ce qui veut dire que davantage de prélèvements sont effectués, le résultat du calcul de la t½γ peut atteindre 31 heures. Comme la concentration plasmatique maximale de 2F-ara-A est réduite par un facteur de 50 avant cette longue phase d’élimination, les conséquences pour le schéma thérapeutique de la concentration de 2F-ara-A relativement faible toujours présente dans le plasma après 24 heures (< 0,1 pmol/L) demeurent incertaines.

De plus, les investigateurs de la UT et de l’OSU ont constaté qu’il y avait une corrélation positive entre l’aire sous la courbe concentration-temps et le degré de neutropénie, ce qui corrobore l’assertion selon laquelle la toxicité (dépression médullaire) est liée à la dose.

Étude de phase I-II sur l’administration de fludarabine contre les cancers hématologiques (étude T83-1275) menée à l’Université du Texas, San Antonio

Méthodologie

Les paramètres pharmacocinétiques du principal métabolite du phosphate de fludarabine, la 2F-ara-A, ont été déterminés chez sept patients adultes (6 hommes; 1 femme) recevant une fois par jour pendant cinq jours 18 ou 25 mg/m² de phosphate de fludarabine par perfusion intraveineuse de 30 minutes. Les concentrations sanguines et urinaires de 2F-ara-A ont été mesurées par chromatographie liquide à haute performance (CLHP).

Les données sur l’évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps, obtenues par CLHP, ont été analysées par régression des moindres carrés non linéaire en utilisant une vitesse de perfusion d’ordre zéro avec élimination du premier ordre du compartiment central. On a utilisé un modèle à deux compartiments et un modèle à trois compartiments, et c’est au modèle ouvert à deux compartiments que les données ont le mieux correspondu.

Paramètres pharmacocinétiques

Les concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A ont été de 0,199 à 0,876 mcg/mL et ont semblé être liées à la dose et à la vitesse de perfusion. Chez les patients recevant 18 mg/m²/jour, la concentration plasmatique moyenne de 2-fluoro-ara-A a été de 0,39 mcg/mL le premier jour et de 0,51 mcg/mL le cinquième jour. Chez les patients recevant 25 mg/m²/jour, la concentration plasmatique moyenne de 2-fluoro-ara-A a été de 0,57 mcg/mL le premier jour et de 0,54 mcg/mL le cinquième jour. Il n’y a pas eu d’accumulation du médicament au cours de la période de traitement de cinq jours.

Le Tableau 4 présente les paramètres pharmacocinétiques issus de cette étude.

Tableau 4 Paramètres cinétiques de la 2F-ara-A

^a Patient exclu du calcul de la moyenne et de l’écart-type (E.-T.)

^b Concentrations du jour 5 déterminées à partir des prélèvements du jour 4

^c Concentrations non déterminées le jour 5

^d Moyenne harmonique de la demi-vie

Le volume de distribution (V_d) moyen dans le compartiment central a été de 37,8 L/m² et le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vd_éé), de 96,2 L/m². La clairance plasmatique moyenne a été de 20,1 L/h/m² et la clairance tissulaire moyenne, de 9,1 L/h/m². La baisse des concentrations plasmatiques a été biexponentielle, la moyenne harmonique de la demi-vie initiale (t_½α) ayant été de 0,6 heure et celle de la demi-vie terminale (t_½β), de 9,2 heures. Comme l’indique le Tableau 5, environ 24 % du composé mère, le phosphate de fludarabine, a été éliminé dans l’urine sous forme de 2F-ara-A pendant les cinq jours de traitement.

Tableau 5 Élimination urinaire de la 2F-ara-A

Corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres cliniques

Comme le montre le Tableau 6, on a observé une corrélation entre la baisse du nombre absolu de granulocytes et l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC). Le coefficient de corrélation de rang de Spearman entre le nombre absolu de granulocytes et l’ASC a été de -0,94, ce qui était statistiquement significatif (p < 0,02). On a aussi calculé le coefficient de corrélation de rang de Spearman entre le nombre absolu de granulocytes et la clairance plasmatique totale (CPT). Celui-ci a été de 0,94, ce qui était aussi statistiquement significatif (p < 0,02). Le coefficient de corrélation entre la clairance de la créatinine et la CPT a été de 0,828 (0,05 < p < 0,1). On n’a pas observé de corrélation entre la CPT et aucun des paramètres de la fonction hépatique.

Tableau 6 Comparaison de l’ASC au nadir du nombre absolu de granulocytes et à la clairance de la créatinine

^a Jours 0 à 5

^b Nombre absolu de granulocytes

Résumé et conclusions

Chez des sujets recevant par voie intraveineuse des doses de 18 et 25 mg/m²/jour pendant cinq jours, la décroissance des concentrations a été biexponentielle, la demi-vie initiale (t_½α) moyenne ayant été de 0,6 heure et la demi-vie terminale (t_½β) moyenne, de 9,2 heures. La clairance plasmatique moyenne a été de 9,1 L/h/m² et la clairance tissulaire moyenne, de 20,1 L/h/m². Le Vd_éé moyen a été de 96,2 L/m², soit environ le double du poids corporel, ce qui donne à penser que le médicament se lie aux tissus. De plus, il y a eu une corrélation négative significative entre l’ASC et le nombre absolu de granulocytes (r = -0,94; p < 0,02), ce qui laisse croire que la dépression médullaire est liée à la dose.

Étude de phase I-II sur l’administration de fludarabine contre les cancers hématologiques (étude T83-1275) menée au M.D. Anderson Cancer Center

Méthodologie

Les paramètres pharmacocinétiques d’un métabolite du phosphate de fludarabine, la 2F-ara-A, ont été déterminés chez 19 patients adultes (12 hommes; 7 femmes) recevant une perfusion de 30 minutes du médicament une fois par jour pendant cinq jours de suite. Dix des patients présentaient un lymphome et neuf, une leucémie. Au cours de cette étude, cinq patients ont reçu des doses de 20 mg/m²/jour, cinq patients ont reçu 25 mg/m²/jour, un patient a reçu 30 mg/m²/jour, quatre patients ont reçu 50 mg/m²/jour, deux patients ont reçu 100 mg/m²/jour et deux patients ont reçu 125 mg/m²/jour. Le profil pharmacocinétique a en général été déterminé après la première dose de phosphate de fludarabine. Les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A et les concentrations intracellulaires de 2F-ara-ATP ont été déterminées par CLHP. Les concentrations intracellulaires ont été déterminées pour les cellules mononucléées provenant d’échantillons de sang et de moelle osseuse. L’incorporation du 2F-ara-ATP dans les acides nucléiques a été mesurée par CLHP et scintillation liquide.

Paramètres pharmacocinétiques

Le phosphate de fludarabine a été indécelable dans le premier échantillon de plasma prélevé. Chez les patients recevant 20 ou 25 mg/m²/jour, des concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A (1,4 et 2,2 mcM) n’ont pu être décelées que chez deux patients et la 2F-ara-A était totalement indécelable trois heures après la fin de la perfusion de phosphate de fludarabine.

Aux doses de phosphate de fludarabine de 50 à 125 mg/m²/jour, l’élimination de la 2F-ara-A a été biphasique et indépendante de la dose, la demi-vie initiale (t_½α) médiane ayant été de 1,41 heure et la demi-vie terminale (t_½β) médiane, d’environ huit heures. Le Tableau 7 présente les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques chez des patients présentant une récidive de leucémie (n = 8 ; patients n^os 5 à 12).

Tableau 7 Caractéristiques pharmacologiques de la 2F-ara-A dans le plasma de patients présentant une récidive de leucémie

^a Demi-vie d’élimination initiale

^b Demi-vie d’élimination terminale

^c Période de calcul de la courbe concentration-temps sur 24 h

^d Comme le premier échantillon a été prélevé après 2 h, cette valeur a été obtenue par extrapolation de la ligne jusqu’à 30 minutes.

^e La valeur médiane exclut les patients 5 et 6, chez qui les taux de créatinine élevés pourraient témoigner d’une altération de la fonction rénale, et donc allonger la t_{½ β}.

Les paramètres pharmacocinétiques du 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes ont beaucoup varié, mais la comparaison des concentrations maximales médianes de 2F-ara-ATP d’après les valeurs de l’ASC pendant 24 heures à chacune des doses (20 ou 25 mg/m², 50 mg/m² et 100 ou 125 mg/m²) a clairement fait ressortir qu’elles étaient liées à la dose (Tableau 8). L’élimination cellulaire n’était pas liée à la dose, la demi-vie ayant été d’environ 15 heures à toutes les doses. Il y a eu une forte corrélation entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques provenant du sang périphérique et celles provenant de la moelle osseuse (r = 0,84; p = 0,01), ce qui donne à penser que rien n’empêchait le passage du médicament dans la moelle osseuse. Les concentrations les plus élevées de 2F-ara-ATP ont été observées chez les patients dont la moelle osseuse était atteinte. De plus, il y a eu un rapport inverse entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes de 12 à 14 heures après la perfusion de phosphate de fludarabine et la capacité qu’avaient les cellules avant le traitement de synthétiser l’ADN. L’inhibition de la synthèse de l’ADN est demeurée maximale (> 80 %) jusqu’à ce que les concentrations cellulaires de 2F-ara-ATP tombent sous le seuil de 90 mcM.

Tableau 8 Caractéristiques pharmacologiques de la 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes

^a Demi-vie d’élimination

^b Période de calcul des courbes concentration-temps sur 24 heures

^c Leucémie lymphoïde chronique

^d Lymphome diffus bien différencié

^e Lymphome diffus à grandes cellules

^f Lymphome nodulaire à cellules mixtes

^g Leucémie myélomonocytaire aiguë

^h Leucémie aiguë myéloblastique

ⁱ Leucémie aiguë lymphoblastique

^j Leucémie myéloïde chronique en crise blastique

Résumé et conclusions

Chez des sujets recevant des doses de 20 à 125 mg/m²/jour par voie intraveineuse, la décroissance des concentrations plasmatiques a été biexponentielle, la demi-vie initiale (t_½α) médiane de la 2F-ara-A ayant été de 1,41 heure et sa demi-vie terminale (t_½β) médiane, d’environ huit heures. La demi-vie intracellulaire médiane du 2F-ara-ATP a été d’environ 15 heures. Les demi-vies terminales de la 2F-ara-A et du 2F-ara-ATP ont été indépendantes de la dose de phosphate de fludarabine. En outre, il y a eu une forte corrélation entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes et dans les cellules médullaires aspirées en même temps. Il y a eu une relation inverse entre la capacité des cellules leucémiques de synthétiser l’ADN et les concentrations intracellulaires de 2F-ara-ATP. Enfin, les concentrations de 2F-ara-ATP ont été trois fois plus élevées dans les cellules médullaires prélevées chez des patients présentant une atteinte médullaire que dans celles provenant de patients sans signe d’atteinte médullaire, ce qui semble indiquer que les cellules tumorales auraient une plus grande capacité d’accumulation et de rétention des analogues nucléosidiques triphosphates que les cellules normales.

Étude de phase I sur la pharmacocinétique de la fludarabine (NSC-312887) (étude W83-328) menée à la Ohio State University

Méthodologie

Vingt-six patients ont reçu une perfusion intraveineuse rapide, de 2 à 5 minutes, de phosphate de fludarabine. Sept patients ont reçu une dose de 260 mg/m², un patient a reçu une dose de 160 mg/m², huit patients ont reçu une dose de 120 mg/m², quatre patients ont reçu une dose de 100 mg/m² et six patients ont reçu une dose de 80 mg/m². Le phosphate de fludarabine était indécelable dans le plasma cinq minutes après la perfusion. Les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A, principal métabolite du phosphate de fludarabine, ont été déterminées par CLHP pendant les 30 heures suivant la perfusion. Les données sur l’évolution de la concentration plasmatique en fonction du temps ont été analysées à l’aide du programme d’ordinateur NONLIN et, en utilisant les équations pour la perfusion intraveineuse rapide, on a constaté qu’elles correspondaient à un modèle ouvert à trois compartiments avec élimination de premier ordre au niveau du compartiment central (sang).

Paramètres pharmacocinétiques

La moyenne harmonique des demi-vies, le temps de séjour moyen et la clairance corporelle totale de la 2F-ara-A correspondant à chacune des doses figurent au Tableau 9. La demi-vie initiale (t_½α moyenne) du métabolite a été très courte, soit de 5,42 minutes, la demi-vie intermédiaire (t_½β moyenne) a été de 1,38 heure et la demi-vie terminale (t_½γ moyenne) a été de 10,16 heures. Chez les 26 patients, la demi-vie terminale a été d’entre 4,92 et 19,7 heures. La moyenne harmonique du temps de séjour (Vd_éé/Cl_t) a été de 10,4 heures et la clairance corporelle totale (Cl_t) a été de 26,5 à 120,4 mL/min/m², ayant été en moyenne de 68,98 mL/min/m².

Tableau 9 2F-ara-A – moyenne harmonique des demi-vies, temps de séjour moyen et clairance corporelle totale

CV : coefficient de variation

TSM : temps de séjour moyen

Tableau 10 2F-ara-A – paramètres pharmacocinétiques moyens relatifs au volume

Le Tableau 10 présente pour chacune des doses les paramètres moyens relatifs au volume. Le volume de distribution du compartiment central a été d’environ 20 % du poids corporel (V₁ = 7,30 L/m²). Selon le volume de distribution à l’état d’équilibre, il y avait une liaison significative du médicament aux composantes tissulaires (Vd_éé = 44,22 L/m²). La plus petite des constantes de vitesse microscopique était k₃₁, ce qui indique que la libération du médicament par le compartiment tissulaire profond est le facteur déterminant de l’élimination de la 2F-ara-A de l’organisme. Le Tableau 11 donne les constantes de vitesse microscopique pour les neuf premiers patients étudiés.

Tableau 11 Constantes de vitesse microscopique de la 2F-ara-A (n = 9)

Corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres cliniques

Une fois les études pharmacocinétiques terminées, on a effectué une analyse multivariable de la corrélation entre tous les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres cliniques suivants : bilirubine, créatinine sérique, clairance de la créatinine, azote uréique du sang, aspartate-aminotransférase (AST), alanine-aminotransférase (ALT), lacticodéshydrogénase (LDH), phosphatases alcalines, hémoglobine (Hb), hématocrite (Ht), nombre de leucocytes au départ, nombre de plaquettes au départ, nadir du nombre de leucocytes, nadir du nombre de plaquettes, degré de toxicité leucocytaire, degré de toxicité plaquettaire, intensité des nausées et des vomissements, âge et sexe. Les coefficients de corrélation de Pearson ont été confirmés par les corrélations de Spearman. Malgré le petit nombre de patients, on a observé une bonne corrélation entre la clairance corporelle totale, d’une part, et la clairance de la créatinine et la créatinine sérique, d’autre part, ce qui démontre l’importance de la voie rénale pour l’élimination du médicament de l’organisme. Il y a aussi eu une corrélation entre d’une part les paramètres relatifs au volume, surtout le Vd_éé et le Vd_γ, et d’autre part la clairance de la créatinine et la créatinine sérique (p ≤ 0,011). Il y a eu une corrélation positive entre la Cl_t, d’une part, et le taux d’hémoglobine et l’hématocrite, d’autre part (p ≤ 0,035), ce qui pourrait être attribuable au métabolisme de la 2F-ara-A dans les globules rouges. Enfin, il a semblé y avoir une corrélation entre le Vd_γ et la toxicité leucocytaire (p = 0,025), de même qu’entre la valeur γ et l’hématocrite (p = 0,035). Le Tableau 12 et le Tableau 13 donnent les coefficients de corrélation et les valeurs p pour les corrélations ci-dessus.

Tableau 12 Corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A, d’une part, et la clairance de la créatinine et la créatinine sérique, d’autre part

^a Les coefficients de corrélation de Pearson ont été confirmés par les corrélations de Spearman.

Tableau 13 Corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A et d’autres paramètres cliniques

^a Les coefficients de corrélation de Pearson ont été confirmés par les corrélations de Spearman.

Le classement par ordre d’importance des aires sous la courbe de concentration plasmatique-temps (ASC) pour les neuf premiers patients inscrits à l’étude a mis en évidence une bonne correspondance avec la gravité de la neutropénie chez ces patients (Tableau 14), ce qui montre que la capacité du composé d’inhiber l’hématopoïèse semble être liée à la dose.

Tableau 14 Aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps et degré de neutropénie

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Phosphate de fludarabine injectable

Conserver le Phosphate de fludarabine injectable au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C (36 °F et 46 °F). Comme le Phosphate de fludarabine injectable ne contient pas d’agent de conservation antimicrobien, il faut s’assurer que les solutions préparées demeurent stériles. Jeter toute portion inutilisée.

Il faut inspecter visuellement les médicaments à usage parentéral avant l’administration afin de déceler la présence de particules ou la présence d’une coloration anormale.

Phosphate de fludarabine pour injection

Conserver le Phosphate de fludarabine pour injection au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C (36 °F et 46 °F). Comme le Phosphate de fludarabine pour injection ne contient pas d’agent de conservation antimicrobien, il faut s’assurer que les solutions préparées demeurent stériles. Il est recommandé de jeter tout reliquat de solution 8 heures après la reconstitution.

Il faut inspecter visuellement les médicaments à usage parentéral avant l’administration afin de déceler la présence de particules ou la présence d’une coloration anormale.

12 PARTICULARITÉS RELATIVES À LA MANIPULATION DU PRODUIT

Le Phosphate de fludarabine injectable et le Phosphate de fludarabine pour injection ne doivent pas être manipulés par des femmes enceintes. Une technique appropriée de manipulation et d’élimination est de rigueur, et celle-ci doit tenir compte des lignes directrices sur les médicaments cytotoxiques. Tout produit répandu accidentellement et tout déchet doivent être éliminés par incinération.

La prudence est de rigueur lors de la préparation de la solution de Phosphate de fludarabine injectable ou de la solution de Phosphate de fludarabine pour injection. On recommande le port de gants en latex et de lunettes de protection pour éviter toute exposition au produit en cas de bris du flacon ou de déversement accidentel du produit. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver à fond à l’eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer à grande eau. Il faut éviter l’inhalation du produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : phosphate de fludarabine

Nom chimique : 2-fluoro-9-(5-O-phosphono-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purine-6-amine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C10H13FN5O7P et 365,2

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le phosphate de fludarabine est une poudre blanche. Ses valeurs de pKa sont de 3,2 ± 0,1 et de 5,8 ± 0,1; la substance fond et se décompose à une température comprise entre 195 °C et 202 °C.

Caractéristiques du produit :

pH : 2,0 (9 mg/mL dans de l’eau)

Coefficient de partage

(n-octanol/eau) : log P_W = -2,1 (pH 2)

(méthode par agitation en flacon) : log P_OW = < -3,0 (pH 5)

log P_OW = < -3,0 (pH 8)

log P_OW = < -3,0 (pH 9)

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 15 Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques dans le traitement de deuxième intention chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) qui n’ont pas répondu aux autres traitements classiques

Deux études ouvertes à une seule branche sur le phosphate de fludarabine ont été menées auprès de patients atteints de LLC ayant résisté à au moins un traitement standard comportant un alkylant. Au cours d’une de ces études, menée au M.D. Anderson Cancer Center (MDACC), 48 patients ont reçu une dose quotidienne de 22 à 40 mg/m2 pendant cinq jours tous les 28 jours. Au cours de l’autre étude, menée par le Southwest Oncology Group (SWOG), 31 patients ont reçu une dose de 15 à 25 mg/m² pendant cinq jours tous les 28 jours.

Deux études ouvertes sur le phosphate de fludarabine ont été menées auprès de patients atteints de LLC ayant résisté à au moins un traitement standard comportant un alkylant. Le taux global de réponse objective a été de 32 % au cours d’une étude et de 48 % au cours de l’autre, le délai médian de réponse au traitement ayant été de 21 et 7 semaines, respectivement.

14.2 Résultats de l’étude

Table 16 Résultats de l’étude pour les essais cliniques dans le traitement de deuxième intention chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) qui n’ont pas répondu aux autres traitements classiques.

Le taux global de réponse objective au cours des études MDACC et SWOG a été respectivement de 48 et 32 %. Le taux de réponse complète a été de 13 % au cours des deux études et le taux de réponse partielle de 35 % au cours de l’étude du MDACC et de 19 % au cours de celle du SWOG. Les taux de réponse ont été déterminés au moyen des critères de réponse normalisés élaborés par le National Cancer Institute CLL Working Group et obtenus chez des patients qui avaient antérieurement reçu de nombreux traitements. Les taux de réponse significatifs produits par le phosphate de fludarabine en présence de LLC réfractaire semblent indiquer que la résistance croisée avec les médicaments couramment employés contre la LLC est minime.

Le délai de réponse médian a respectivement été de 7 (écart de 1 à 68 semaines) et 21 semaines (écart de 1 à 53 semaines) au cours des études du MDACC et du SWOG, et la durée médiane de la maîtrise de la maladie a été de 91 et 65 semaines, respectivement. La survie médiane de tous les patients atteints de LLC réfractaire traités par le phosphate de fludarabine a été de 43 semaines au cours de l’étude du MDACC et de 52 semaines au cours de l’étude du SWOG. La normalisation de la numération lymphocytaire, une des mesures de la régression de la maladie, est survenue dans un délai médian de 2 semaines (tant chez les patients ayant présenté une réponse complète et que chez ceux ayant présenté une réponse partielle) et de 22 semaines (patients n’ayant pas répondu au traitement).

Chez 7 des 12 patients (58 %) de l’étude du MDACC et 5 des 7 patients (71 %) de l’étude du SWOG ayant répondu au traitement, la maladie, qui était au stade III ou IV de la classification de Rai au départ, avait régressé, en étant au stade II ou à un stade inférieur après le traitement. Selon les résultats réunis des deux études, le taux d’hémoglobine moyen était passé de 9,0 g/dL avant le traitement à 11,8 g/dL au moment de la réponse dans un sous-groupe de patients anémiques. De la même façon, le nombre moyen de plaquettes était passé de 63 500 à 103 300/mm³ au moment de la réponse dans un sous-groupe de patients qui présentaient une thrombocytopénie au départ.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Les pages suivantes présentent les données issues des études de toxicité aiguë (Tableau 17 et Tableau 18) et de toxicité chronique (Tableau 19), ainsi que des études sur le pouvoir mutagène (Tableau 20) et la reproduction (Tableau 21).

Les résultats des études sur l’embryotoxicité de l’administration intraveineuse de phosphate de fludarabine à des rates et des lapines indiquent que le médicament peut tuer les embryons et exercer des effets tératogènes se manifestant par des malformations du squelette, une réduction du poids fœtal et des pertes post-implantation.

En raison de la faible marge de sécurité entre les doses tératogènes chez l’animal et la dose thérapeutique chez l’humain et de l’analogie avec d’autres antimétabolites dont on suppose qu’ils entravent le processus de différenciation, l’utilisation du phosphate de fludarabine à des fins thérapeutiques est associée à des risques pertinents d’effets tératogènes chez l’humain (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 17 Études de toxicité aiguë chez la souris

^a = ½DL₁₀

b = DL10

c = DL50

Tableau 18 Études de toxicité aiguë chez le rat et le chien

MELD = Mouse Equivalent Lethal Dose (dose létale équivalente pour la souris)

^a = 1/10 MELD₁₀

^b = MELD₁₀

^c = 2 fois la MELD₁₀

^d = 3 fois la MELD₁₀

^e = 4 fois la MELD₁₀

Tableau 19 Études de toxicité subchronique – Administration intraveineuse pendant 13 semaines chez le rat et le chien

Tableau 20 Études sur le pouvoir mutagène

Tableau 21 Études sur la reproduction – Toxicité développementale du phosphate de fludarabine administré par voie intraveineuse

Activité antitumorale

Les effets du schéma posologique et de la voie d’administration sur l’activité antitumorale du phosphate de fludarabine ont été examinés au moyen d’un modèle in vivo de leucémie de la souris (cellules leucémiques L1210 implantées). Administré par voie intrapéritonéale, le médicament a été actif, quel que soit le schéma posologique. L’activité antitumorale était près de trois fois plus importante quand le nombre de traitements médicamenteux augmentait. En outre, l’administration quotidienne de plusieurs doses était plus efficace que l’administration d’une seule forte dose.

L’administration d’une dose unique (900 mg/kg) le premier jour a prolongé la durée de vie de 42 %, tandis que l’administration de trois doses plus faibles (250 mg/kg) le premier jour (dose totale de 750 mg/kg) a prolongé la durée de vie de 98 %. L’administration d’une seule dose par jour pendant trois jours (dose totale de 2010 mg/kg) a prolongé la durée de vie de 122 %, mais l’activité la plus marquée a été produite par l’administration d’une moindre dose trois fois par jour pendant trois jours

(dose totale de 1125 mg/kg) : parmi les souris porteuses d’une tumeur, la prolongation de la durée de vie a été de 525 % et six souris ont survécu longtemps (50 jours).

L’administration de trois doses du médicament le premier jour a produit des différences pondérales négatives entre les animaux (changement du poids des animaux traités moins changement du poids des animaux témoins pendant une période de 5 jours) de plus de quatre grammes à la plus forte dose évaluée, ce qui donne à penser que le médicament a une certaine toxicité aiguë. Dans le modèle in vivo de leucémie de la souris, l’administration de trois doses par jour à intervalles de trois heures a été beaucoup plus efficace qu’une dose totale équivalente administrée d’un coup chaque jour du traitement.

L’administration par voie orale d’une seule dose de phosphate de fludarabine le premier jour n’a pas été efficace contre la leucémie L1210. Toutefois, administrée par voie orale une fois par jour pendant cinq jours, la dose non toxique maximale, définie comme la dose associée à la survie pendant 50 jours de sept ou huit des souris normales (soit 800 mg/kg par jour pendant 5 jours), a prolongé la durée de vie d’au maximum 50 %.

Administré par voie intraveineuse, le médicament a été plus efficace quand il était injecté une fois par jour pendant cinq jours que quand il était injecté une seule fois le premier jour. L’administration quotidienne d’une dose non toxique pendant cinq jours a prolongé de 71 % la durée de vie des souris porteuses d’une tumeur et une dose supérieure et plus toxique administrée pendant cinq jours a prolongé la survie de 95 %; par contre, une seule dose administrée par voie intraveineuse le premier jour a prolongé la durée de vie d’au maximum 28 %.

Les cellules leucémiques L1210 implantées par voie intrapéritonéale ont été moins sensibles au phosphate de fludarabine quand il était administré par voie intraveineuse ou orale quand il était administré par voie intrapéritonéale. Une prolongation maximale de 122 % de la durée de vie a été observée après l’administration intrapéritonéale de 266 mg/kg pendant cinq jours. Cette même dose administrée par voie intraveineuse pendant cinq jours a prolongé la durée de vie de 95 %. Toutefois, administrée par voie intrapéritonéale ou intraveineuse, la dose produisant la prolongation maximale de la durée de vie était toxique chez les animaux non porteurs d’une tumeur.

Le phosphate de fludarabine a aussi exercé une activité sur les cellules leucémiques P388 implantées par voie intrapéritonéale. Au cours de deux expériences, l’administration du médicament par voie intrapéritonéale à raison de 200 et 100 mg/kg pendant neuf jours a prolongé la durée de vie des souris porteuses de la leucémie P388 de 115 % et 53 %, respectivement.

Cytotoxicité du phosphate de fludarabine

Le phosphate de fludarabine exerce une activité antitumorale importante sur les cellules de leucémie murine L1210 implantées par voie intrapéritonéale et sur la xénogreffe tumorale LX-1 du poumon chez l’humain. On a montré que le médicament était modérément actif contre l’épithélioma mammaire murin CD8F₁ implanté par voie sous-cutanée et la leucémie lymphoïde P388 implantée par voie intrapéritonéale. Le phosphate de fludarabine n’a pas été actif contre le mélanome B16 implanté par voie intrapéritonéale, la tumeur du côlon implantée par voie sous-cutanée, ni l’épithélioma pulmonaire de Lewis implanté par voie intraveineuse, et n’a pas non plus été efficace contre les xénogreffes tumorales humaines CX-1 du côlon ou MX-1 du sein sous la capsule rénale.

Effets sur la survie des cellules médullaires et sur la sensibilité des cellules tumorales

Les effets du phosphate de fludarabine ont été évalués au moyen d’un test in vitro de survie des cellules médullaires et d’un test de sensibilité des cellules tumorales chez l’humain. La sensibilité d’unités formatrices de colonies en culture de granulocytes-macrophages (GM-CFUC) humaines normales s’est traduite par une simple courbe exponentielle négative caractérisée par une diminution logarithmique de la survie en fonction de la concentration de médicament. La DL₆₃ du phosphate de fludarabine a été de 0,51 mcg/mL pour les GM-CFUC humaines normales. Dans le test de sensibilité des cellules tumorales, les DL₄₀ et DL₇₈ du phosphate de fludarabine ont été de 0,26 et 0,77 mcg/mL, respectivement.

Les échantillons de sang et de moelle osseuse prélevés chez des patients présentant une récidive de leucémie et de lymphome après un traitement par une seule dose de 20 à 125 mg/m² de phosphate de fludarabine ont révélé que l’aire sous la courbe de concentration-temps de la 2F-ara-A et du 2F-ara-ATP augmentait avec la dose. Il y a eu une forte corrélation entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes et dans les cellules médullaires aspirées en même temps. Il y a eu une relation inverse entre la capacité des cellules leucémiques de synthétiser l’ADN et la concentration de 2F-ara-ATP. Les concentrations de 2F-ara-ATP ont été trois fois plus élevées dans les cellules médullaires prélevées chez des patients présentant une atteinte médullaire lymphomateuse que dans celles provenant de patients sans signe d’atteinte médullaire.

Une relation dose-réponse a été observée entre la concentration de phosphate de fludarabine et l’inhibition de la synthèse de l’ADN dans les cellules leucémiques et les cellules médullaires en culture. Des cellules progénitrices médullaires prélevées chez un sujet normal et 10 patients porteurs de tumeurs solides sans métastases médullaires ont été traités par le phosphate de fludarabine et d’autres médicaments cytotoxiques dans une culture sur gélose molle réalisée selon la technique de la double couche. L’effet in vitro des médicaments sur les cellules progénitrices médullaires prélevées a été moins toxique que prévu compte tenu du pouvoir de dépression médullaire observé in vivo. Dans le cas du phosphate de fludarabine, on a avancé que ces observations pourraient être liées à la phosphorylation in vitro incomplète en triphosphate, le 2F-ara-ATP.

Modulation de la fonction des lymphocytes T par le phosphate de fludarabine

Les effets du phosphate de fludarabine sur la croissance et la fonction de cellules mononucléées médullaires et du sang périphérique (CMSP) provenant de patients cancéreux ont été évalués. La toxicité du médicament dépendait de la durée de l’incubation et de la concentration de phosphate de fludarabine. Après trois heures d’incubation des CMSP avec 1 mcg/mL de phosphate de fludarabine, il n’y avait pas d’effet sur le nombre de cellules, mais après 48 heures, le nombre de cellules correspondait à 59 % du nombre de cellules témoins (non traitées). Par contre, après une incubation de trois et 48 heures des CMSP avec 100 mcg/mL de phosphate de fludarabine, le nombre de cellules correspondait respectivement à 65,7 % et 63 % du nombre de cellules témoins.

Les sous-populations lymphocytaires des CMSP normales ont été évaluées après le traitement in vitro par le phosphate de fludarabine pendant 72 heures. Une réduction liée à la dose du nombre total de lymphocytes T a été observée. L’incubation avec 1 mcg/mL de phosphate de fludarabine a réduit le nombre de lymphocytes T de 16,7 % et l’incubation avec 100 mcg/mL a réduit le nombre de lymphocytes T de 42 %. La sous-population de lymphocytes T la plus touchée a été les lymphocytes T auxiliaires, dont le nombre a été réduit de 53,5 % par l’incubation avec 100 mcg/mL de phosphate de fludarabine. Le nombre de lymphocytes B, de monocytes et de cellules tueuses naturelles n’a pas été réduit, mais a plutôt augmenté par rapport aux cellules témoins. Le phosphate de fludarabine a aussi produit une inhibition liée à la dose et au temps de la réponse des CMSP aux mitogènes.

Évaluation in vitro du phosphate de fludarabine dans des cultures de cellules de gliomes

On a évalué les effets inhibiteurs du phosphate de fludarabine sur la croissance de cellules de gliomes humains isolées à partir d’échantillons prélevés chez des patients. Les cellules ont été traitées par 1 à 10 mcM de phosphate de fludarabine à compter de quatre jours après leur mise en culture. Après trois autres jours d’incubation, le nombre de cellules a été déterminé. L’inhibition de la croissance cellulaire a été liée à la dose et environ égale à celle observée après le traitement par les mêmes concentrations de 5-fluorouracile. L’incubation de cultures de cellules de gliomes avec 1 à 1000 UI/mL d’interféron-bêta a aussi produit une inhibition liée à la dose de la croissance cellulaire. L’association du phosphate de fludarabine au 5-fluorouracile ou à l’interféron-bêta a produit des effets inhibiteurs additifs, mais il n’y a pas eu d’effet synergique.

Pharmacocinétique chez l’animal

La pharmacocinétique, la distribution et l’élimination du phosphate de fludarabine et de ses métabolites ont été étudiées chez la souris, le chien, le porc miniature et le singe.

Chez la souris, le chien et le singe, la pharmacocinétique du phosphate de fludarabine et de son principal métabolite, la 2F-ara-A, était en général bicompartimentale après l’administration par voie intraveineuse, la clairance étant rapide et les volumes de distribution, relativement élevés.

Les paramètres pharmacocinétiques du phosphate de fludarabine et de ses métabolites sont présentés au Tableau 22 et au Tableau 23, ci-après.

Distribution tissulaire, métabolisme et élimination chez l’animal

Des études sur la distribution tissulaire et l’élimination du phosphate de fludarabine ont été menées chez la souris, le chien et le singe avec des doses allant de 30 à 500 mg/m².

Chez la souris et le singe, le phosphate de fludarabine est métabolisé en 2F-ara-A et, dans une moindre mesure, en 2F-ara-HX, tandis que chez le chien, la 2F-ara-A et la 2F-ara-HX sont toutes deux des métabolites importants. La majeure partie du composé administré est métabolisée puis éliminée dans l’urine dans les 24 heures suivant l’administration.

Les données précliniques chez le rat ont démontré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites traversaient la barrière fœto-placentaire (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Les données sur le métabolisme, la distribution et l’élimination figurent au Tableau 23, ci-après.

Allaitement

Les données précliniques obtenues chez des rates donnent à penser qu’après l’administration intraveineuse, le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passent du sang au lait maternel. Au cours d’une étude de toxicité pour le développement péri- et postnatal, le phosphate de fludarabine a été administré par voie intraveineuse à des rates tard au cours de la gestation et pendant l’allaitement à des doses de 1, 10 et 40 mg/kg/jour. Chez les petits des rates recevant la plus forte dose, on a observé, quatre jours après la mise bas, une réduction de la prise de poids et de la viabilité ainsi qu’un retard de maturation du squelette. Il ne faut toutefois pas oublier que la période d’administration du médicament comprenait aussi le stade tardif du développement prénatal.

Tableau 22 Paramètres pharmacocinétiques du phosphate de fludarabine et de la 2F-ara-A

CLHP : chromatographie liquide à haute performance

CCM : chromatographie sur couche mince

Tableau 23 Paramètres pharmacocinétiques du phosphate de fludarabine et de ses métabolites

C_max : concentration maximale

i.p. : intrapéritonéale

Tableau 24 Métabolisme, distribution et élimination du phosphate de fludarabine

i.p. : intrapéritonéale

i.v. : intraveineuse

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE

1. 1. ^PrFludara^MD pelliculé, 10 mg, numéro de contrôle : 268846, monographie du produit, sanofi-aventis Canada Inc. (13 septembre 2023).